CN102250040A - N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物的制备方法 - Google Patents

N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物的制备方法 Download PDF

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段绍亮
邹志芹
罗婷
邓泽军
马红梅
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Abstract

本发明涉及一种N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物的制备方法，其主要步骤是：由3-芳(环)基丙烯醛与4-乙酰氧基-L-脯氨酸在N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂或1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐等离子液体中，于100-180℃反应(经脱羧-氧化还原胺化-脱乙酸芳构化)，制得目标物。本发明具有原料廉价易得、操作简便易行及收率高等优点。

Description

N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种N-取代吡咯衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物的制备方法。
背景技术
吡咯是常见的药效基团，很多药物和天然产物分子中都含有吡咯结构。N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物是重要的中间体，其合成方法的研究具有重要的意义。
文献采用3-吡咯啉与肉桂醛在苯甲酸催化下于甲苯中回流反应6h，N-烃化-芳构化得到N-(3’-苯基烯丙基)吡咯，收率50％(J.Am.Chem.Soc.2009，131：16626-16627)：
Figure BSA00000509419500011
或采用Wittig反应由Wittig试剂与苯甲醛以及吡咯在氢化钠作用下得到N-(3’-苯基烯丙基)吡咯，收率51％(Heterocycles，1983，20(9)，1737-40；J.Org.Chem，1966，31(2)，467-471.)：
Figure BSA00000509419500012
上述方法中所用3-吡咯啉、Wittig试剂以及吡咯等价格昂贵且难以得到，而且不稳定，反应条件苛刻。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种经济、高效及实用的制备N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物的方法，克服现有技术中存在的不足。
本发明所要制备的N-(3’-苯基烯丙基)吡咯衍生物，其结构如式I所示：
Figure BSA00000509419500013
式I中，Ar为C6～C10芳(环)基，C4～C10杂环基，取代的C6～C10芳(环)基或取代的C4～C10杂环基；
其中，所述的杂环基的杂原子选自：N、O或S中一种或二种以上(含二种)，杂原子数为1～3的整数；
所述的取代的C6～C10芳(环)基或C4～C10杂环基的取代基选自：卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(-NO2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)或C1～C6烷氧基中一种或二种以上(含二种)。
本发明所提供的制备式I所示化合物的方法，其主要步骤是：由式II所示化合物与4-乙酰氧基-L-脯氨酸(其结构如式III所示)在反应介质中，于100℃～180℃反应，制得目标物(式I所示化合物)。
其中，Ar的定义与前文所述相同，Ac为乙酰基，C-2和C-4的构型为R型或S型中一种。
本发明所述的制备N-(3’-苯基烯丙基)吡咯衍生物的方法，其具有原料来源广泛，廉价易得、操作简便易行及收率高等优点。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，Ar为6元芳(环)基，5元杂环基，取代的6元芳(环)基或取代的5元杂环基；
其中：所述的杂环基的杂原子为S或O，杂原子数为1～2的整数；
所述的取代的5元杂环基或6元芳(环)基的取代基选自：F、Cl、Br、-NO2、-OH、-CN或C1～C3烷氧基中一种或二种以上(含二种)。
在一个更优选的技术方案中，Ar为苯基、呋喃基、噻吩基或取代的苯基；
所述的取代的苯基取代基选自：F、Cl、Br、-NO2、-OH、-CN或甲氧基中一种或二种以上(含二种)。
最佳的Ar为苯基、2-氟苯基、2-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩或3-噻吩基。
在本发明另一个优选技术方案中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1.0∶(0.8～10.0)；
更优选的技术方案是：式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1.0∶(1.0～2.5)。
在本发明又一个优选的技术方案中，所说的反应介质是有机溶剂或离子液体，如(但不限于)：甲苯、二甲苯、乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]Br)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmIm]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmIm]PF6)等；
本发明推荐使用的有机溶剂是：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜(DMSO)；
所述有机溶剂的建议用量为10mL～20mL/g·式II所示化合物，即：每克式II所示化合物需用10mL～20mL所述的有机溶剂。
在本发明所述的制备方法中，可采用薄层层析(TLC)判断制备反应的终点(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))；而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶或柱层析等现有常规的纯化方法进行纯化(柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))。
下面通过实施例对本发明进一步阐述，目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所列实施例并不限制本发明的保护范围：
实施例1
N-(3-苯基烯丙基)吡咯的制备：
Figure BSA00000509419500031
将肉桂醛(0.66g，0.63ml，5mmol)及4-乙酰氧基-L-脯氨酸(1.37g，7.5mmol)悬浮于10mL重蒸过的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌加热至125℃反应4h，反应液自然冷却，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))得到N-苯丙烯基-1H-吡咯0.65g，黄色液体，收率：71％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.27(5H，m)，6.68(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.83Hz)，6.28(1H，td，J＝15.77，6.10，6.10Hz)，6.18(2H，s)，4.58(2H，d，J＝6.00Hz)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)ppm 136.34，132.60，128.67，127.96，126.58，125.57，120.70，108.49，51.62；
MS，m/z(relative intensity)：183.1(69.1)，117.1(100)，184.1(7.44)，182.1(4.8)，143.1(2.6)，128.1(2.6)，118.1(7.9)，116.1(6.9)，115.1(37.3)。
实施例2
N-(3-苯基烯丙基)吡咯的制备：
除将4-乙酰氧基-L-脯氨酸用量由(1.37g，7.5mmol)改为(0.913g，5mmol)外，其它同实施例1，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))硅胶柱层析分离得到N-苯丙烯基-1H-吡咯0.50g，黄色液体，收率：54.6％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.27(5H，m)，6.68(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.83Hz)，6.28(1H，td，J＝15.77，6.10，6.10Hz)，6.18(2H，s)，4.58(2H，d，J＝6.00Hz)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)ppm 136.34，132.60，128.67，127.96，126.58，125.57，120.70，108.49，51.62；
MS，m/z(relative intensity)：183.1(69.1)，117.1(100)，184.1(7.44)，182.1(4.8)，143.1(2.6)，128.1(2.6)，118.1(7.9)，116.1(6.9)，115.1(37.3)。
实施例3
N-(3-苯基烯丙基)吡咯的制备：
Figure BSA00000509419500042
将肉桂醛(0.66g，0.63ml，5mmol)及4-乙酰氧基-L-脯氨酸(1.37g，7.5mmol)悬浮于10mL[bmIm]BF4中，搅拌加热至125℃反应12h，反应液自然冷却，反应液自然冷却后倾入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))得到N-苯丙烯基-1H-吡咯0.58g，黄色液体，收率：63.4％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.27(5H，m)，6.68(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.83Hz)，6.28(1H，td，J＝15.77，6.10，6.10Hz)，6.18(2H，s)，4.58(2H，d，J＝6.00Hz)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)ppm 136.34，132.60，128.67，127.96，126.58，125.57，120.70，108.49，51.62；
MS，m/z(relative intensity)：183.1(69.1)，117.1(100)，184.1(7.44)，182.1(4.8)，143.1(2.6)，128.1(2.6)，118.1(7.9)，116.1(6.9)，115.1(37.3)。
实施例4
N-(3-苯基烯丙基)吡咯的制备：
除将反应溶剂由10mL重蒸过的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)改为10mL二甲苯外，其它同实施例1，硅胶柱层析分离得到N-苯丙烯基-1H-吡咯0.59g，黄色液体，收率：64.5％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.27(5H，m)，6.68(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.83Hz)，6.28(1H，td，J＝15.77，6.10，6.10Hz)，6.18(2H，s)，4.58(2H，d，J＝6.00Hz)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)ppm 136.34，132.60，128.67，127.96，126.58，125.57，120.70，108.49，51.62；
MS，m/z(relative intensity)：183.1(69.1)，117.1(100)，184.1(7.44)，182.1(4.8)，143.1(2.6)，128.1(2.6)，118.1(7.9)，116.1(6.9)，115.1(37.3)。
实施例5
除将反应加热方式改为微波600W，温度120℃，时间3分钟外，其它同实施例1，硅胶柱层析分离得到N-苯丙烯基-1H-吡咯，收率84％。
实施例6
N-(3’-(对氯苯基)烯丙基)吡咯的制备：
除了以对氯肉桂醛(0.83g，5mmol)替代肉桂醛(0.66g，0.63ml，5mmol)外，其它同实施例1，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))分离得到N-(3’-(对氯苯基)烯丙基)吡咯0.85g，黄色液体，收率：78.2％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm7.58(4H，m)，7.07(2H，bs)，6.64(1H，d，J＝15.62Hz)，6.28(1H，m)，6.02(2H，bs)，4.62(2H，d，J＝6.14Hz)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)ppm 136.77，134.04，128.48，127.90，126.32，123.84，107.34，5196；MS，m/z(relative intensity)：217.1(71.2)，151.0(100)219.1(14.2)。

Claims (9)

1.一种制备如式I所示化合物的方法，其主要步骤是：由式II所示化合物与式III所示化合物在反应介质中，于100℃～180℃反应，制得目标物；
其中，Ar为C6～C10芳(环)基，C4～C10杂环基，取代的C6～C10芳(环)基或取代的C4～C10杂环基；
所述的杂环基的杂原子选自：N、O或S中一种或二种以上，杂原子数为1～3的整数；
所述的取代的C6～C10芳(环)基或C4～C10杂环基的取代基选自：卤素、硝基、羟基、氰基或C1～C6烷氧基中一种或二种以上；
Ac为乙酰基，C-2和C-4的构型为R型或S型中一种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中Ar为6元芳(环)基，5元杂环基，取代的6元芳(环)基或取代的5元杂环基；
其中：所述的杂环基的杂原子为S或O，杂原子数为1～2的整数；
所述的取代的5元杂环基或6元芳(环)基的取代基选自：F、Cl、Br、-NO2、-OH、-CN或C1～C3烷氧基中一种或二种以上。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中Ar为苯基、呋喃基、噻吩基或取代的苯基；
所述的取代的苯基取代基选自：F、Cl、Br、-NO2、-OH、-CN或甲氧基中一种或二种以上。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中Ar为苯基、2-氟苯基、2-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩或3-噻吩基。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，其中式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1.0∶(0.8～10.0)。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，其中式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1.0∶(1.0～2.5)。
7.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，其中所说的反应介质为有机溶剂或离子液体。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中所述的有机溶剂是：甲苯、二甲苯、乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或环丁砜。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中所述的离子液体是：溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
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