CN109970721B - 3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种3‑苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，将芳醛、2‑氰甲基苯并咪唑、5,5‑二甲基‑1,3‑环己二酮、吡啶和溶剂放入一反应器中，在回流条件下反应；反应结束后，将反应体系冷却至室温以使产物析出，抽滤得粗品；粗品洗涤后得到3‑苯并咪唑色烯衍生物纯品。本发明的反应结束后，只需要抽滤和洗涤，即可得到纯品，操作简单，后处理方便，生产成本低。

Description

3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术
3-苯并咪唑色烯类化合物是一类优良的Rho激酶抑制剂(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2008,18,6390；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20,1939)。发展简便高效的方法合成该类化合物对新药的开发与研究具有十分重要的意义。
目前，文献报道的3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，主要有以下两种：
1)以邻苯二胺和苯并二氢吡喃-3-甲酸为原料，首先在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N'-二异丙基乙胺作用下缩合，得到酰胺中间体。随后在醋酸作用下环化得到3-苯并咪唑色烯衍生物。
Figure BDA0001978725120000011
该方法需要预先制备苯并二氢吡喃-3-甲酸中间体，且反应分步进行，需要使用大量的催化剂和添加剂，操作步骤繁琐，产生大量的废弃物，对环境危害较大。
2)以邻苯二胺和苯并二氢吡喃-3-甲腈衍生物为原料，乙醇为溶剂，在0.5当量的哌啶存在下，回流30小时，以44％的产率得到3-苯并咪唑色烯衍生物。
Figure BDA0001978725120000012
该方法需要预先制备苯并二氢吡喃-3-甲腈衍生物，碱的用量较大，反应时间较长且产率偏低。
发明内容
为克服上述现有技术中的不足，本发明目的在于提供一种3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供的技术方案是：一种3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，将芳醛、2-氰甲基苯并咪唑、5,5-二甲基-1,3-环己二酮、吡啶和溶剂放入一反应器中，在回流条件下反应；反应结束后，将反应体系冷却至室温以使产物析出，抽滤得粗品；粗品洗涤后得到3-苯并咪唑色烯衍生物纯品。
优选的技术方案为：所述溶剂为乙醇。
优选的技术方案为：所述芳醛选自2,3-二氯苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛和4-溴苯甲醛。
优选的技术方案为：所述芳醛、2-氰甲基苯并咪唑、5,5-二甲基-1,3-环己二酮和吡啶之间的摩尔比为0.8-1.2：0.8-1.2：0.8-1.2：0.08-0.12。
优选的技术方案为：回流反应时间为1-3小时。
优选的技术方案为：粗品用乙醇洗涤。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有的优点是：
1、本发明的催化剂成本低，用量少，可循环利用。
2、本发明的底物适用范围广，易于纯化，收率高。
3、本发明的反应结束后，只需要抽滤和洗涤，即可得到纯品，操作简单，后处理方便，生产成本低。
附图说明
附图1为2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(2,3-二氯苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮的核磁共振氢谱。
附图2为2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-7,7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮的核磁共振氢谱。
附图3为2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(4-甲氧基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮的核磁共振氢谱。
附图4为2-(1H-苯并[d]咪唑)-3-(2-氰基苯基)-丙烯腈，2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(4-氯苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮的核磁共振氢谱。
附图5为2-(1H-苯并[d]咪唑)-3-(3-硝基苯基)-丙烯腈，2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(4-溴苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
参见附图1-5。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1：3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法
步骤1)在25mL圆底烧瓶中加入2-氰甲基苯并咪唑(1.0mmol)、2,3-二氯基苯甲醛(1.0mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮(1.0mmol)、吡啶(0.1mmol)以及无水乙醇2mL，加热回流反应2小时；加热时，使溶剂沸腾即可。
步骤2)反应结束后，冷却至室温，产品大量析出，抽滤，粗品用乙醇洗涤，得纯品2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(2,3-二氯苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮，结构式如下：
Figure BDA0001978725120000031
产率：79％；浅黄色固体；核磁共振氢谱(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):11.48(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,2H),7.40-7.24(m,4H),7.06-7.00(m,2H),5.32(s,1H),2.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.47(d,J＝18.0Hz,1H),2.32(d,J＝16.0Hz,1H),2.10(d,J＝16.4Hz,1H),1.07(s,3H),0.95(s,3H)。
实施例2：3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法
步骤1)在25mL圆底烧瓶中加入2-氰甲基苯并咪唑(1.0mmol)、3-硝基苯甲醛(1.0mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮(1.0mmol)、吡啶(0.1mmol)以及无水乙醇2mL，在回流条件下反应1小时；
步骤2)反应结束后，冷却至室温，产品大量析出，抽滤，粗品用乙醇洗涤，得纯品2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-7,7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮，结构式如下：
Figure BDA0001978725120000041
产率：85％；黄色固体；核磁共振氢谱(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):11.29(s,1H),8.36(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),5.19(s,1H),2.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.51(d,J＝16.4Hz,1H),2.35(d,J＝16.0Hz,1H),2.14(d,J＝16.0Hz,1H),1.06(s,3H),0.86(s,3H)。
实施例3：3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法
步骤1)在25mL圆底烧瓶中加入2-氰甲基苯并咪唑(0.8mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0.8mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.8mmol)、吡啶(0.08mmol)以及无水乙醇2mL，在回流条件下反应3小时；
步骤2)反应结束后，冷却至室温，产品大量析出，抽滤，粗品用乙醇洗涤，得纯品2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(4-甲氧基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮，结构式如下：
Figure BDA0001978725120000042
产率：56％；浅黄色固体；核磁共振氢谱(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):11.76(s,1H),7.80(s,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.05-7.00(m,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.93(s,1H),3.63(s,3H),2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.46(d,J＝17.6Hz,1H),2.32(d,J＝16.0Hz,1H),2.10(d,J＝16.0Hz,1H),1.06(s,3H),0.89(s,3H)。
实施例4：3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法
步骤1)在25mL圆底烧瓶中加入2-氰甲基苯并咪唑(1.0mmol)、4-氯苯甲醛(1.0mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮(1.0mmol)、吡啶(0.1mmol)以及无水乙醇2mL，在回流条件下反应2小时；
步骤2)反应结束后，冷却至室温，产品大量析出，抽滤，粗品用乙醇洗涤，得纯品2-(1H-苯并[d]咪唑)-3-(2-氰基苯基)-丙烯腈，2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(4-氯苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮，结构式如下：
Figure BDA0001978725120000051
产率：79％；黄色固体；核磁共振氢谱(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):11.81(s,1H),7.89(s,2H),7.44-7.42(m,3H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,2H),7.06-7.00(m,2H),5.01(s,1H),2.59(d,J＝17.6Hz,1H),2.46(d,J＝17.6Hz,1H),2.34(d,J＝16.0Hz,1H),2.11(d,J＝16.0Hz,1H),1.06(s,3H),0.87(s,3H)。
实施例5：3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法
步骤1)在25mL圆底烧瓶中加入2-氰甲基苯并咪唑(1.2mmol)、4-溴苯甲醛(1.2mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮(1.2mmol)、吡啶(0.12mmol)以及无水乙醇2mL，在回流条件下反应2小时；
步骤2)反应结束后，冷却至室温，产品大量析出，抽滤，粗品用乙醇洗涤，得纯品2-(1H-苯并[d]咪唑)-3-(3-硝基苯基)-丙烯腈，2-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑)-4-(4-溴苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-4H-色烯-5(6H)-酮，结构式如下：
Figure BDA0001978725120000052
产率：85％；黄色固体；核磁共振氢谱(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):11.80(s,1H),7.88(s,2H),7.42-7.35(m,5H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),4.98(s,1H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.49-2.32(m,2H),2.11(d,J＝16.0Hz,1H),1.06(s,3H),0.88(s,3H)。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (5)

1.一种3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，其特征在于：将芳醛、2-氰甲基苯并咪唑、5,5-二甲基-1,3-环己二酮、吡啶和溶剂放入一反应器中，在回流条件下反应；反应结束后，将反应体系冷却至室温以使产物析出，抽滤得粗品；粗品洗涤后得到3-苯并咪唑色烯衍生物纯品，所述芳醛选自2, 3-二氯苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛和4-溴苯甲醛中的一种。
2.根据权利要求1所述的3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，其特征在于：所述芳醛、2-氰甲基苯并咪唑、5,5-二甲基-1,3-环己二酮和吡啶之间的摩尔比为0.8-1.2：0.8-1.2：0.8-1.2：0.08-0.12。
4.根据权利要求1所述的3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，其特征在于：回流反应时间为1-3小时。
5.根据权利要求1所述的3-苯并咪唑色烯衍生物的制备方法，其特征在于：粗品用乙醇洗涤。
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