CN110734367A - 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用 - Google Patents

一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110734367A
CN110734367A CN201911019065.XA CN201911019065A CN110734367A CN 110734367 A CN110734367 A CN 110734367A CN 201911019065 A CN201911019065 A CN 201911019065A CN 110734367 A CN110734367 A CN 110734367A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethan
chalcone
1mmol
methoxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911019065.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110734367B (zh
Inventor
王广成
彭知云
王亚静
李勇军
马雪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou Medical University
Original Assignee
Guizhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou Medical University filed Critical Guizhou Medical University
Priority to CN201911019065.XA priority Critical patent/CN110734367B/zh
Publication of CN110734367A publication Critical patent/CN110734367A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110734367B publication Critical patent/CN110734367B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法及应用，本发明通过将1‑(2‑氟‑4‑甲氧基苯基)乙‑1‑酮、3,4,5‑三甲氧基苯酚、氢氧化钾置于反应瓶中，加入二甲基亚砜，反应制得1‑(4‑甲氧基‑2‑(3,4,5‑三甲氧基苯氧基)苯基)乙‑1‑酮；然后再将产物与取代苯甲醛置于反应瓶中，加入甲醇和50％氢氧化钾水溶液，搅拌反应，制得二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂。本发明制备的二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂具有良好的抑制微管蛋白聚合活性，并且对人乳腺癌MCF‑7细胞、人肝癌HepG2细胞、人结肠癌HCT116细胞具有抑制增殖活性，可以作为新型的抗癌先导化合物。

Description

一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，更具体的说是涉及一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用。
背景技术
微管蛋白是真核生物细胞骨架的重要组成部分，由α-微管蛋白和β-微管蛋白以非共价键堆积而成的异二聚体，具有聚合和解聚的动力学特性。微管蛋白在细胞分裂、细胞信号传导、细胞形态的维持等方面具有非常重要的作用。
通过化学药物干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学过程，可以干扰纺锤体形成，使肿瘤细胞停滞在细胞的有丝分裂的G2/M期，诱导肿瘤细胞发生凋亡，起到抗肿瘤的效果。由于微管蛋白在细胞有丝分裂中的重要作用，抑制微管蛋白可以起到较好的抗肿瘤效果，目前微管蛋白已经成为重要的抗肿瘤药物研究靶点之一。
目前，紫杉醇类和长春碱类微管蛋白抑制剂已在临床上获得了广泛的应用，其中代表药物紫杉醇，用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和胃癌等疾病，是多种临床常见肿瘤的一线治疗药物。然而，临床使用的这些微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物也有许多缺点，例如耐药性、副作用大、结构复杂难以合成制备等。
因此，如何提供一种高效、低毒、制备方法简单的微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物，是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂，其特征在于，该化合物具有如式(I)所示结构：
Figure BDA0002246616780000021
其中，通式I中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、二乙基胺基或二甲基胺基中的任意一种。
上述所述的一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮、3,4,5-三甲氧基苯酚、氢氧化钾置于反应瓶中，加入二甲基亚砜，在100-150℃下反应8-24h，制得1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮；
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮、取代苯甲醛置于反应瓶中，加入甲醇，再将50％氢氧化钾水溶液加入到反应瓶中，加入完毕后室温搅拌24-48h，制备得到通式(I)化合物。
优选的，所述步骤1中1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮、3,4,5-三甲氧基苯酚、氢氧化钾的摩尔比例为1:1-2:2-5；二甲基亚砜溶剂量为每1mmol 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮，溶剂量为1-10ml。
优选的，所述步骤2中1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮、取代苯甲醛的摩尔比例为1:1-2。
优选的，所述步骤2中50％氢氧化钾的用量为每1mmol 1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮，用量为1-3ml。
优选的，所述步骤2中甲醇溶剂量为每1mmol 1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮，溶剂量为1-10ml。
本发明的另一个目的在于提供上述二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂在抗肿瘤药物方面的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：
1、本发明提供的二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法简单，反应环境温和，对设备要求低，适用于大规模生产；
2、本发明所提供的二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂具有良好的抑制微管蛋白聚合的作用和抑制肿瘤细胞(人乳腺癌MCF-7细胞、人肝癌HepG2细胞、人结肠癌HCT116细胞等等)增殖的作用，可以作为新型的抗肿瘤药物研究先导化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明的制备二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的流程图；
图2附图为本发明提供的二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂对微管蛋白聚合影响的实验结果。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：(E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1)的制备
Figure BDA0002246616780000041
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、对氯苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率63％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.73(s,6H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),6.23(s,2H),6.43(d,1H,J＝1.6Hz),6.71(dd,1H,J＝8.4Hz,1.6Hz),7.27(d,2H,J＝8.4Hz),7.39(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(d,1H,J＝16.0Hz),7.56(d,1H,J＝16.0Hz),7.82(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.7,56.2,61.1,96.7,104.8,109.4,123.8,127.1,129.1,129.5,133.0,133.8,134.7,136.0,141.1,152.6,154.1,157.9,164.1,189.4；HRMS(ESI)calcdfor[M-H]-C25H22ClO6 -:453.1110found453.1143.
以下实施例的制备方法与实施例一类似。
实施例二：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(2)的制备
Figure BDA0002246616780000051
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、对甲氧基苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率52％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.73(s,6H),3.78(s,3H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),6.24(s,2H),6.44(d,1H,J＝2.4Hz),6.71(dd,1H,J＝8.8Hz,2.4Hz),6.83(d,2H,J＝8.4Hz),7.34(d,1H,J＝16.0Hz),7.43(d,2H,J＝8.4Hz),7.60(d,1H,J＝16.0Hz),7.80(d,1H,J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.4,55.7,56.2,61.1,96.7,104.9,109.3,114.4,124.4,124.5,128.0,130.1,132.8,134.6,142.8,152.8,154.1,157.6,161.5,163.8,189.9；HRMS(ESI)calcd for[M-H]-C26H25O7 -:449.1606 found 449.1693.
实施例三：(E)-3-(4-二乙胺基苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)的制备
Figure BDA0002246616780000061
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、对二乙胺基苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率46％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.16(t,6H,J＝6.8Hz),3.34(q,4H,J＝6.8Hz),3.74(s,6H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),6.26(s,2H),6.45(d,1H,J＝2.0Hz),6.57(d,2H,J＝8.4Hz),6.71(dd,1H,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.22(d,1H,J＝15.6Hz),7.37(d,2H,J＝8.4Hz),7.60(d,1H,J＝15.6Hz),7.78(d,1H,J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:12.7,44.6,55.7,56.2,61.1,96.6,104.9,109.1,111.3,121.1,122.1,125.0,130.7,132.7,134.3,144.5,149.5,153.0,154.0,157.3,163.3,190.2.
实施例四：(E)-3-(4-二甲胺基苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4)的制备
Figure BDA0002246616780000062
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、对二甲胺基苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率66％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.00(s,6H),3.75(s,6H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),6.26(s,2H),6.45(d,1H,J＝2.0Hz),6.34(d,2H,J＝8.0Hz),6.71(dd,1H,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.26(d,1H,J＝15.6Hz),7.40(d,2H,J＝8.8Hz),7.61(d,1H,J＝15.6Hz),7.79(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:40.4,55.7,56.2,61.1,96.6,104.8,109.1,112.0,121.8,124.8,130.3,132.7,134.3,144.2,152.9,154.0,157.4,163.4,190.2.
实施例五：(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(5)的制备
Figure BDA0002246616780000071
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率55％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.74(s,6H),3.78(s,6H),3.80(s,6H),3.84(s,3H),6.26(s,2H),6.47(s,1H),6.70(s,2H),6.75(d,1H,J＝8.8Hz),7.35(d,1H,J＝15.6Hz),7.55(d,1H,J＝15.6Hz),7.84(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.1,56.2,61.1,96.4,105.0,105.3,109.7,124.2,126.0,130.8,132.9,134.4,140.0,142.8,152.9,153.4,154.1,157.7,164.0,189.6.
实施例六：(E)-3-苯基-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(6)的制备
Figure BDA0002246616780000081
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率53％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.73(s,6H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),6.24(s,2H),6.46(d,1H,J＝2.4Hz),6.73(dd,1H,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.33-7.34(m,3H),7.47-7.51(m,3H),7.63(d,1H,J＝15.6Hz),7.83(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.2,61.1,96.7,104.9,109.4,124.1,126.7,128.4,128.9,130.2,133.0,134.6,135.3,142.8,152.7,154.1,157.8,164.0,189.9.
实施例七：(E)-3-(2-氟苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(7)的制备
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、邻氟苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率47％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.75(s,6H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),6.26(s,2H),6.44(d,1H,J＝1.6Hz),6.72(dd,1H,J＝8.4Hz,1.6Hz),7.03-7.12(m,2H),7.28(q,1H,J＝6.8Hz,14.0Hz),7.50(t,1H,J＝8.0Hz),7.57(d,1H,J＝15.6Hz),7.74(d,1H,J＝15.6Hz),7.82(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.2,61.1,96.9,104.5,109.2,116.1(d,1C,J＝21.9Hz),123.3(d,1C,J＝11.5Hz),123.7,124.4(d,1C,J＝3.4Hz),129.1(d,1C,J＝6.8Hz),129.5(d,1C,J＝2.5Hz),131.5(d,1C,J＝8.6Hz),133.0,134.7,135.3,152.4,154.1,158.1,160.4(d,1C,J＝252.7Hz),164.1,190.0；HRMS(ESI)calcd for[M-H]-C25H22FO6 -:437.1406 found 437.1411.
实施例八：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)的制备
Figure BDA0002246616780000101
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、对溴苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率62％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.74(s,6H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),6.24(s,2H),6.44(d,1H,J＝2.4Hz),6.72(dd,1H,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.34(d,2H,J＝8.8Hz),7.45-7.50(m,3H),7.56(d,1H,J＝16.0Hz),7.84(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.3,61.1,96.7,104.8,109.4,123.8,124.4,127.2,129.7,132.1,133.0,134.3,134.7,141.2,152.5,154.2,158.0,164.2,189.5；HRMS(ESI)calcd for[M-H]-C25H22BrO6 -:497.0605found499.0612.
实施例九：(E)-3-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(9)的制备
Figure BDA0002246616780000111
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、对氟苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率66％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.74(s,6H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),6.24(s,2H),6.44(d,1H,J＝2.4Hz),6.72(dd,1H,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.03(t,2H,J＝8.8Hz),7.41(d,1H,J＝16.0Hz),7.47(d,1H,J＝8.8Hz),7.49(d,1H,J＝8.8Hz),7.60(d,1H,J＝16.0Hz),7.83(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.2,61.1,96.6,104.8,109.4,116.0(d,2C,J＝21.7Hz),123.9,126.3,130.2(d,2C,J＝8.2Hz),131.6(d,1C,J＝3.1Hz),133.0,134.6,141.5,152.6,154.1,157.9,162.6(d,1C,J＝249.8Hz),164.1,189.6.
实施例十：(E)-3-(3-氟苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(10)的制备
Figure BDA0002246616780000112
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、间氟苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率54％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.75(s,6H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),6.25(s,2H),6.45(d,1H,J＝2.4Hz),6.73(dd,1H,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.01-7.06(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.49(d,1H,J＝16.0Hz),7.59(d,1H,J＝16.0Hz),7.86(d,1H,J＝8.8Hz)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.2,61.1,96.6,104.8,109.5,114.2(d,1C,J＝21.7Hz),116.9(d,1C,J＝21.3Hz),123.7,124.5,127.8,130.4(d,1C,J＝8.1Hz),133.1,134.6,137.6(d,1C,J＝7.6Hz),141.0,152.6,154.2,157.9,161.8(d,1C,J＝244.9Hz),164.2,189.3；HRMS(ESI)calcd for[M-H]-C25H22FO6 -:437.1406found437.1440.
实施例十一：(E)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(11)的制备
Figure BDA0002246616780000121
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、2,3,4-三甲氧基苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率55％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.75(s,6H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),6.27(s,2H),6.42(d,1H,J＝2.4Hz),6.63(d,1H,J＝8.8Hz),6.71(dd,1H,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.22(d,1H,J＝8.8Hz),7.81(d,1H,J＝8.8Hz),7.47(d,1H,J＝16.0Hz),7.85(d,1H,J＝16.0Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.7,56.1,56.2,60.9,61.1,61.4,97.0,104.6,107.7,109.1,122.4,123.7,124.4,125.8,132.8,134.6,138.3,142.5,152.7,153.8,154.1,155.6,157.8,163.7,190.3.
实施例十二：(E)-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(12)的制备
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、3-硝基-4-甲氧基苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率39％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.76-3.80(m,12H),3.97(s,3H),6.26(s,2H),6.43(s,1H),6.73(d,1H,J＝8.8Hz),7.05(d,1H,J＝8.8Hz),7.24(d,1H,J＝2.0Hz),7.51(d,1H,J＝2.0Hz),7.58-7.64(m,2H),7.85(d,1H,J＝8.0Hz),8.04(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.3,56.8,61.1,96.7,104.6,109.5,113.9,123.6,124.7,127.1,128.1,133.0,134.2,134.7,139.4,139.9,152.4,154.0,154.2,158.1,164.3,189.0；HRMS(ESI)calcd for[M-H]-C26H24NO6 -:494.1457 found 494.1505.
实施例十三：(E)-3-(3-氯苯基)-1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(13)的制备
Figure BDA0002246616780000141
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酚(1mmol)、氢氧化钾(2mmol)，加入二甲基亚砜10ml，100℃下反应8小时，冷却到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末。
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮(1mmol)、间氯苯甲醛(1mmol)、甲醇(10ml)置于圆底烧瓶中，加入50％氢氧化钾水溶液3ml，温搅拌48小时，停止反应，倒入水中，用稀盐酸调节pH至中性，过滤，干燥，乙醇重结晶得固体粉末，收率64％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.74(s,6H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),6.24(s,2H),6.45(s,1H),6.72(d,1H,J＝8.8Hz),7.23-7.34(m,3H),7.46-7.57(m,3H),7.83(d,1H,J＝8.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:55.8,56.2,61.1,96.4,104.8,109.6,123.7,126.8,127.8,127.9,130.0,130.2,133.1,134.6,134.8,137.2,140.8,152.6,154.2,157.9,164.2,189.3；HRMS(ESI)calcd for[M-H]-C25H22ClO6 -:453.1110 found 453.1170.
实施例十四：在肿瘤细胞生长处于对数期时，用0.25％胰酶消化、收集细胞。根据细胞生长速度，使用含10％胎牛血清的相应培养基配成4000-10000个/ml的细胞悬液，均匀接种于96孔板中，每孔加入200μL，放入37℃，5％CO2培养箱中培养24h。吸掉培养基，加入含有不同浓度的待测化合物或阳性药的培养基，空白对照组加入等体积的含有DMSO(终浓度不大于0.1％)的培养基，每组设3个平行孔，每个测试样品设置6个浓度，于37℃，5％CO2培养箱中培养24-48h。小心的吸去上清液，加入新鲜配制的含0.5mg/mL MTT的无血清培养基，每孔200μL。37℃继续培养4h，小心吸去上清液，并加入DMSO溶解沉淀，每孔150μL，在经振荡器混匀、溶解后，在酶标仪上以检测波长为570nm的光密度值，同时参照波长450nm处的测定光密度值。结果见表1。
表1.二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的抑制肿瘤细胞增殖活性(IC50)。
Figure BDA0002246616780000151
Figure BDA0002246616780000161
注：化合物1对应实施例1的产物，其它同理。
由表1可以看出大部分二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的活性，其中化合物2活性最好，对肿瘤细胞MCF-7、HepG2、HCT116的抑制IC50分别为3.44±0.19μM、4.64±0.23μM、6.31±0.27μM，相比于阳性对照抗肿瘤药物顺铂具有更好的抑制肿瘤细胞增殖活性，顺铂对肿瘤细胞MCF-7、HepG2、HCT116的抑制IC50分别为14.76±0.61μM、5.12±0.32μM、8.35±0.44μM。
实施例十五：将微管蛋白(来源于猪脑)和不同浓度的候选化合物加入到含有1mMGTP和5％甘油的PEM缓冲液中(100mM PIPES、1mM MgCl2和1mM EGTA)。将混合物立即置于37℃恒温酶标仪中，于340nM波长处测定吸光度的变化，每分钟测定1次，连续测定20分钟。将吸光度与时间做曲线，观察候选化合物对微管蛋白聚合的影响，处理数据，实验结果如图2所示。
由图2可以看出，实施例2所制备的化合物2具有抑制微管蛋白聚合的活性，与阳性药物秋水仙碱相似，是一种新型的微管蛋白抑制剂。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂，其特征在于，该化合物具有如式(I)所示结构：
其中，通式I中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、二乙基胺基或二甲基胺基中的任意一种。
2.如权利要求1所述的一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮、3,4,5-三甲氧基苯酚、氢氧化钾置于反应瓶中，加入二甲基亚砜，在100-150℃下反应8-24h，制得1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮；
步骤2：将1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮、取代苯甲醛置于反应瓶中，加入甲醇，再将50％氢氧化钾水溶液加入到反应瓶中，加入完毕后室温搅拌24-48h，制备得到通式(I)化合物。
3.根据权利要求2所述的一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1中1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮、3,4,5-三甲氧基苯酚、氢氧化钾的摩尔比例为1:1-2:2-5；二甲基亚砜溶剂量为每1mmol 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮，溶剂量为1-10ml。
4.根据权利要求2所述的一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2中1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮、取代苯甲醛的摩尔比例为1:1-2。
5.根据权利要求2所述的一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2中50％氢氧化钾的用量为每1mmol 1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮，用量为1-3ml。
6.根据权利要求2所述的一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2中甲醇溶剂量为每1mmol 1-(4-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮，溶剂量为1-10ml。
7.如权利要求1所制备的一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201911019065.XA 2019-10-24 2019-10-24 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用 Active CN110734367B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911019065.XA CN110734367B (zh) 2019-10-24 2019-10-24 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911019065.XA CN110734367B (zh) 2019-10-24 2019-10-24 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110734367A true CN110734367A (zh) 2020-01-31
CN110734367B CN110734367B (zh) 2022-06-24

Family

ID=69271304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911019065.XA Active CN110734367B (zh) 2019-10-24 2019-10-24 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110734367B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233766A (zh) * 2020-02-10 2020-06-05 贵州医科大学 一种萘环-吡唑型化合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
CN102093191A (zh) * 2010-12-09 2011-06-15 江苏天晟药业有限公司 白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法
CN103880623A (zh) * 2014-02-28 2014-06-25 天津科技大学 4，2′，4′-三甲氧基-5′取代查尔酮类衍生物及其制备方法以及应用
WO2015109963A1 (zh) * 2014-01-23 2015-07-30 中山大学 邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
CN102093191A (zh) * 2010-12-09 2011-06-15 江苏天晟药业有限公司 白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法
WO2015109963A1 (zh) * 2014-01-23 2015-07-30 中山大学 邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用
CN103880623A (zh) * 2014-02-28 2014-06-25 天津科技大学 4，2′，4′-三甲氧基-5′取代查尔酮类衍生物及其制备方法以及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANYANG BAO等: ""Copper(0)/Selectfluor System-Promoted Oxidative Carbon–Carbon Bond Cleavage/Annulation of o-Aryl Chalcones: An Unexpected Synthesis of 9,10-Phenanthraquinone Derivatives"", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
张应鹏: ""N-乙酰基吡唑啉衍生物和二苯醚基N-乙酰基双吡唑啉衍生物的合成及体外抗肿瘤活性"", 《有机化学》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233766A (zh) * 2020-02-10 2020-06-05 贵州医科大学 一种萘环-吡唑型化合物及其制备方法与应用
CN111233766B (zh) * 2020-02-10 2022-07-01 贵州医科大学 一种萘环-吡唑型化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN110734367B (zh) 2022-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2014017515A1 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法
CN113599380A (zh) 小檗碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN102503842B (zh) 一种姜黄素衍生物及其制备方法和用途
CN110551070A (zh) 樟脑基嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性
CN110734367B (zh) 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用
JPS60255760A (ja) 新規置換ビス‐（４‐アミノフエニル）‐スルホン
CN114369011A (zh) 一种制备2-二芳基甲基取代-1-萘酚类化合物的绿色新方法
CN107118215A (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
JP7205059B2 (ja) エボジアミンの製造方法
WO2000078729A1 (en) Crystalline forms of lansoprazole
CN108033913A (zh) 一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN110804035B (zh) 一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，制备方法及其应用
CN111233766B (zh) 一种萘环-吡唑型化合物及其制备方法与应用
CN111454217A (zh) 阿普替尼中间体的制备方法
EP1814858B1 (en) Novel crystalline forms of nelfinavir mesylate
RU2138264C1 (ru) Способ получения лекарственного препарата галавит
CN110467605B (zh) 一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用
CN113861127B (zh) 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法
CN107337672B (zh) 一类青藤碱衍生物及其制备方法与应用
CN107325097B (zh) 青藤碱衍生物及其制备方法与应用
CN112920133B (zh) (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途
CN108558878B (zh) 一种喹叨啉及其衍生物的合成工艺
CN115028582B (zh) 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品
WO2005016937A1 (fr) Procede de synthese de 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2h-thienol(2,3-e)-1,2-thiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
JPS6354371A (ja) 置換ベンズイミダゾリルチオメチルベンゾチアゾ−ル及びその塩、その製造方法、並びに薬物としてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant