CN110467605B - 一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用 - Google Patents

一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110467605B
CN110467605B CN201810470630.3A CN201810470630A CN110467605B CN 110467605 B CN110467605 B CN 110467605B CN 201810470630 A CN201810470630 A CN 201810470630A CN 110467605 B CN110467605 B CN 110467605B
Authority
CN
China
Prior art keywords
novel
preparation
dmso
triarylpyrazoline
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810470630.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110467605A (zh
Inventor
朱海亮
许建飞
李红林
杨雨顺
杨冰
张旭萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing University
Original Assignee
Nanjing University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing University filed Critical Nanjing University
Priority to CN201810470630.3A priority Critical patent/CN110467605B/zh
Publication of CN110467605A publication Critical patent/CN110467605A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110467605B publication Critical patent/CN110467605B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一类新型三芳基吡唑啉衍生物制备方法及应用。本发明属于药物化学领域。本发明的化合物都显示了强效的BRAFV600E抑制活性，在减弱BRAFWT抑制效应方面有可喜的变化，因此本发明的一类新型三芳基吡唑啉衍生物可以应用于制备抗癌药物。

Description

一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中 的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种选择性抑制BRAFV600E突变的新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用。
背景技术
经典的MAPK通路参与了重要的细胞过程，如增殖和存活，并被认为在30％的人类癌症中被过度激活。通过它的RAS-RAF-MEK-ERK级联，RAF参与激活突变的报道最多。尽管在甲状腺癌和卵巢癌中有这样的例子，但黑色素瘤因为其不容忽视的高相关性最令人关注。对于最常发生突变的同类型激酶BRAF，其在癌症中近90％的激活突变是因为GLU替代VAL(V600E，正式定义为V599E)，其次是V600K。随后的结果是，在野生型BRAF(BRAFWT)上增加了500倍的MEK磷酸化基础率，从而刺激肿瘤生长和血管内皮生长因子的分泌。因此，在不干扰BRAFWT的情况下抑制不良的BRAF突变已成为潜在的热点。
以前的报道鼓励我们从FDA批准的BRAF抑制剂Vemurafenib(维莫非尼)中寻找替代的骨架，以避免7-氮杂吲哚的可能的副作用。特别是对三芳基吡唑衍生物SB-590885的修饰说明了与PHE583(正式定义为PHE582)的相互作用的重要性。因此，我们构建并讨论了1、3、5-三芳基吡唑啉系列BRAF抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用。
技术方案：一类新型三芳基吡唑啉衍生物，其结构如式所示：
Figure BSA0000163930280000011
其中，R选自：
Figure BSA0000163930280000021
一类新型三芳基吡唑啉衍生物的合成过程，它有如下通式：
Figure BSA0000163930280000022
其中，R选自：
Figure BSA0000163930280000023
具体实施方式
本发明的一个详细实施方式如下：
步骤一：将多种取代的芳香酮(1mmol)和化合物A(1mmol)溶于5mL乙醇溶液中，溶解后加入0.5mL 50％NaOH，TLC跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，用乙醇洗涤，烘干后得到化合物B，
Figure BSA0000163930280000031
其中，R选自：
Figure BSA0000163930280000032
步骤二：将化合物B(1mmol)溶于5mL乙醇溶液中，逐滴加入水合肼(2mmol)，回流条件下搅拌4小时。将反应液真空旋干，残留物用甲醇重结晶得到化合物C1-C16，
Figure BSA0000163930280000033
其中，R选自：
Figure BSA0000163930280000034
步骤三：将化合物C(1mmol)和异硫氰酸苯酯(2mmol)加入无水乙醇中回流条件下搅拌4-6小时，过滤，用石油醚洗涤，用甲醇重结晶，得到化合物Y1-Y16，
Figure BSA0000163930280000041
其中，R选自：
Figure BSA0000163930280000042
实施例一：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N，3-二苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000043
将苯乙酮(1mmol)和化合物A(1mmol)溶于5mL乙醇溶液中，溶解后加入0.5mL50％NaOH，TLC跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，用乙醇洗涤，烘干后得到化合物B1。再将化合物B1(1mmol)溶于5mL乙醇溶液中，逐滴加入水合肼(2mmol)，回流条件下搅拌4小时。将反应液真空旋干，残留物用甲醇重结晶得到化合物C1。将化合物C(1mmol)和异硫氰酸苯酯(2mmol)加入无水乙醇中回流条件下搅拌4-6小时，过滤，用石油醚洗涤，用甲醇重结晶，得到化合物Y1。得到橘黄色粉末，熔点135-137℃；产率：77％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝6.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.12(dd，J＝11.4，3.1Hz，1H)，4.25(s，4H)，3.85(dd，J＝17.7，11.4Hz，1H)，3.24(dd，J＝17.6，3.2Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.81，155.95，143.65，142.55，141.24，140.00，136.42，130.75，128.52，128.42，128.00，127.78，125.27，118.21，117.60，114.38，64.51，64.42，63.12，42.62；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C24H22N3O2S416.1354，Found416.1352.
实施例二：
3-(4-氟苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000051
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点186-187℃；产率：66％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.07(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36(t，J＝1.6Hz，2H)，7.33(t，J＝4.9Hz，2H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67-6.65(m，2H)，5.93(dd，J＝11.2，2.9Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.90(dd，J＝18.1，11.4Hz，1H)，3.21(dd，J＝18.1，3.1Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.11，155.04，143.65，142.87，139.97，136.22，130.38，130.32，128.49，127.94，127.86，127.69，125.36，118.68，117.63，116.33，116.19，114.48，64.55，64.44，63.34，42.55；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C24H21FN3O2S 434.1260，Found434.1262.
实施例三：
3-(4-氯苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000052
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点189-190℃；产率：75％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝2.0Hz，2H)，7.55(d，J＝2.0Hz，2H)，7.35(t，J＝7.7Hz，2H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝11.5，2.0Hz，2H)，5.95(dd，J＝11.3，3.2Hz，1H)，4.20(s，4H)，3.90(dd，J＝18.4，11.4Hz，1H)，3.24(dd，J＝17.6，3.2Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.02，157.24，143.24，142.63，140.01，139.14，136.46，130.08，128.88，128.51，127.16，125.48，125.32，118.68，117.63，115.55，64.55，64.44，63.22，42.33；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd forC24H21ClN3O2S 450.0964，Found450.0963.
实施例四：
3-(4-三氟苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000061
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点171-173℃；产率：72％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝2.6Hz，1H)，5.94(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.20(s，4H)，3.90(dd，J＝18.1，11.4Hz，1H)，3.19(dd，J＝18.1，3.4Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.17，154.94，143.65，142.89，139.94，136.18，132.15，130.59，129.81，128.50，125.92，125.37，124.71，118.69，117.63，114.48，64.55，64.44，63.42，42.29；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C24H21BrN3O2S 494.0459，Found494.0461.
实施例五：
3-(4-溴苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000062
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点144-146℃；产率：75％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.64(d，J＝1.9Hz，1H)，5.93(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，4.20(s，4H)，3.96(dd，J＝18.0，9.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝18.1，3.3Hz，1H)，2.37(s，3H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.91，156.05，143.64，142.85，141.24，140.01，136.29，129.75，128.53，128.46，127.89，125.77，125.27，118.67，117.61，114.46，64.55，64.44，63.12，42.52，21.58；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C25H24N3O2S 430.1511，Found430.1513.
实施例六：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基3-(对甲苯基)-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000071
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点164-165℃；产率：64％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4，2.0Hz，2H)，7.55(d，J＝7.7Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.66(m，2H)，5.98(dd，J＝11.7，3.3Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.88(dd，J＝18.2，11.5Hz，1H)，3.24(dd，J＝18.2，3.4Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.56，154.39，143.67，142.92，139.91，136.14，135.32，128.53，128.51，126.05，126.00，125.98，125.54，125.42，123.62，118.71，117.65，114.51，64.55，64.44，63.59，42.33，40.52；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C24H21F3N3O2S 484.1228，Found484.1226.
实施例七：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-3-(4-(甲硫基)苯基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000072
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点165-167℃；产率：75％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36-7.33(m，4H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1，Hz，1H)，6.67(d，J＝7.7Hz，2H)，5.94(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)，4.20(s，4H)，3.87(dd，J＝18.0，11.4Hz，1H)，3.17(dd，J＝17.9，2.3Hz，1H)，2.53(s，3H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.87，155.64，143.65，142.86，142.56，139.99，136.27，128.48，128.27，127.41，125.79，125.31，118.68，117.62，114.48，64.56，64.44，63.19，42.43，40.48；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C25H24N3O2S2462.1231，Found462.1232.
实施例八：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-3-(4-硝基苯基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000081
制备方法参考实施例一。得红色粉末，熔点183-184℃；产率：56％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.31(d，J＝9.2Hz，2H)，8.25(d，J＝9.1Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68-6.66(m，2H)，5.99(dd，J＝11.5，3.42Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.96(dd，J＝18.2，11.6Hz，1H)，3.26(dd，J＝18.1，3.5Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.99，154.36，143.92，142.87，139.93，136.22，135.44，128.33，128.31，126.21，126.00，125.98，125.26，125.20，123.82，118.54，117.26，114.33，64.55，64.44，63.29，42.33；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd forC24H21N4O4S 461.1205，Found461.1206.
实施例九：
3-(2-溴苯基)5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000082
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点147-149℃；产率：71％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，7.90(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(t，J＝11.1Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，2H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73-6.71(m，2H)，5.96(dd，J＝11.3，3.2Hz，1H)，4.22(s，4H)，4.09(dd，J＝18.2，11.5Hz，1H)，3.25(dd，J＝18.2，3.4Hz，1H)；13CNMR(151MHz，DMSO)δ174.55，153.99，143.42，142.86，139.80，136.24，135.32，128.63，128.51，126.02，126.00，125.88，125.52，125.48，123.53，118.68，117.66，114.52，64.42，64.40，63.58，42.60；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C24H21BrN3O2S 494.0459，Found494.0461.
实施例十：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-3-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000091
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点164-166℃；产率：74％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.26(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝4.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝1.9Hz，1H)，5.89(dd，J＝11.2，3.1Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.96(dd，J＝18.7，11.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.22(dd，J＝18.7，3.2Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.90，158.86，155.34，143.63，142.82，140.02，136.46，132.84，129.88，128.46，125.66，125.22，121.05，119.83，118.60，117.63，114.38，112.91，64.55，64.43，63.09，56.21，46.09；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C25H24N3O3S 446.1460，Found446.1459.
实施例十一：
3-(3-氯苯基)5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000101
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点142-146℃；产率：63％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.35(s，1H)，7.87(d，J＝6.3Hz，1H)，7.68(d，J＝6.4Hz，1H)，7.54(d，J＝6.3Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.36(s，2H)，7.18(s，1H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(s，2H)，5.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.20(s，4H)，3.88(dd，J＝17.2，12.1Hz，1H)，3.22(d，J＝17.7，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.22，154.31，143.46，142.88，140.34，136.24，135.52，128.51，128.06，126.25，126.00，125.97，125.54，125.46，123.22，118.35，117.55，114.21，64.64，64.34，63.58，42.36；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C24H21ClN3O2S450.0964，Found450.0966.
实施例十二：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000102
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点136-138℃；产率：70％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.60(t，J＝1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝8.04Hz，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，5.94(dd，J＝11.2，3.1Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.89(dd，J＝18.1，11.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.21(dd，J＝18.0，3.3Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.22，159.92，155.89，143.65，142.86，140.00，136.26，132.61，130.28，128.51，126.16，125.48，120.53，118.68，117.63，117.35，114.46，112.50，64.56，64.44，63.27，55.84，42.55；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C25H24N3O3S446.1460，Found446.1463.
实施例十三：
3-(3，4-二氯苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000111
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点169-171℃；产率：78％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66-6.64(m，2H)，5.95(dd，J＝11.3，3.3Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.56(dd，J＝18.2，11.5Hz，1H)，3.24(dd，J＝18.2，3.4Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.54，154.91，143.42，142.62，139.65，136.52，135.59，128.45，128.05，126.06，126.02，125.88，125.67，125.18，123.48，118.50，117.69，114.49，64.55，64.43，63.50，42.30；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C24H20C12N3O2S 484.0575，Found484.0574.
实施例十四：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-3-(3，4-二甲苯基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000112
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点162-164℃；产率：72％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，7.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，5.93(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，4.20(s，4H)，3.87(dd，J＝17.9，11.3Hz，1H)，3.17(dd，J＝18.0，3.2Hz，1H)，2.28(s，6H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.56，154.39，143.67，142.92，139.91，136.14，135.32，128.53，128.51，126.05，126.00，125.98，125.54，125.42，123.62，118.71，117.65，114.51，64.55，64.44，63.59，42.33，40.52，40.49；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C26H26N3O2S 444.1667，Found444.1665.
实施例十五：
5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-3-(4-苄氧基苯基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000121
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点203-205℃；产率：56％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.4Hz，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，3H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(t，J＝2.5Hz，2H)，5.94(dd，J＝10.1，2.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.20(s，4H)，3.85(dd，J＝17.9，11.3Hz，1H)，3.16(dd，J＝17.9，2.9Hz，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.92，159.32，157.00，151.72，148.73，148.52，138.55，133.12，129.56，129.01，128.99，128.42，128.40，127.96，127.41，127.39，126.52，126.48，121.80，118.93，118.60，117.81，117.62，117.52，111.98，109.54，64.56，64.43，63.42，42.33；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C30H28N3O3S 522.1851，Found522.1847.
实施例十六：
3-(4-(环戊醇-1，3-二亚乙基三胺-1-基)苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-3-(3，4-二甲苯基)-N-苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：
Figure BSA0000163930280000122
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点183-184℃；产率：76％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，7.82(d，J＝4.9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝2.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝4.9，3.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68-6.66(m，2H)，5.98(dd，J＝11.2，3.0Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.94(dd，J＝17.8，11.2Hz，1H)，3.20(dd，J＝17.8，3.1Hz，1H)；13CNMR(151MHz，DMSO)δ174.12，155.62，148.74，148.54，135.50，133.12，129.01，128.48，128.42，127.23，126.99，126.52，125.24，123.80，125.62，117.82，115.93，109.52，65.23，64.44，62.20，42.66；HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C22H20N3O2S2 438.0946，Found438.0942.
上述三芳基吡唑啉衍生物的体外活性研究进展
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定新型三芳基吡唑啉衍生物对人黑色素瘤A375细胞，WM2664，WM1361，人类结肠癌细胞HT29的抑制率达到50％时的药物浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)
(1)培养液的配制：DMEM(基础培养基)89％，胎牛血清10％，青霉素链霉素溶液(10000IU/mL，10000μg/mL)1％。
(2)四种贴壁癌细胞的培养：利用上述培养液(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)，在37℃，5％CO2培养箱中培养，根据癌细胞的生长状态判断传代时间。
(3)不同浓度药物的配制：利用三蒸水(少量DMSO助溶)配制储备液，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％-0.1％；用三蒸水把储备液稀释至六个浓度梯度(100μmol，50μmol，10μmol，1μmol，0.1μmol，0.01μmol)；保存于-20摄氏度冰箱中备用。
(4)细胞孵育：取对数生长期肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5×105/mL，混匀后加入96孔培养板中(100μL/孔)，在37摄氏度，5％CO2培养箱中培养24h。
(5)加药：将稀释好的不同浓度梯度的药物分别加入到96孔培养板中，每个浓度梯度设3个平孔，继续培养48h。实验分为实验组(培养液、细胞、药物)、对照组(培养液和细胞)和空白组(只有培养液)。
(6)存活细胞检测：在培养了48h后的96孔板中，加MTT(5mg/mL)10μL/孔；在37摄氏度放置4h后，移除上清液，加DMSO 150μL/孔，振荡至formazan结晶全部溶解；利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示实验组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示空白组的平均光密度)。
根据药物浓度-细胞生长抑制率的标准曲线，求其IC50。
本发明所列新型三芳基吡唑啉衍生物对癌细胞的抑制IC50值(μmol/mL)见下表
Figure BSA0000163930280000141
如上表所示：本系列的大多数化合物都显示了强效的BRAFV600E抑制活性，在减弱BRAFWT抑制效应方面有可喜的变化。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (3)

1.一类新型三芳基吡唑啉衍生物，其结构如式所示：
Figure FSA0000163930270000011
其中，R选自：
Figure FSA0000163930270000012
。
2.权利要求1中所述一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法， 包括如下步骤：
步骤一：将1mmol多种取代的芳香酮和1mmol 2，3-二氢苯并1，4二恶英-6-甲醛溶于5ml乙醇溶液中，溶解后加入0.5ml 50％NaOH，TLC跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，用乙醇洗涤，烘干后得到第一步产物；
步骤二：将第一步产物溶于5mL乙醇溶液中，逐滴加入2mmol水合肼，回流条件下搅拌4小时，将反应液真空旋干，残留物用甲醇重结晶得到第二步产物；
步骤三：第二步产物和2mmol异硫氰酸苯酯加入无水乙醇中回流条件下搅拌4-6小时，过滤，用石油醚洗涤，用甲醇重结晶，得到终产物。
3.权利要求1中所述的新型三芳基吡唑啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
CN201810470630.3A 2018-05-11 2018-05-11 一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用 Active CN110467605B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810470630.3A CN110467605B (zh) 2018-05-11 2018-05-11 一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810470630.3A CN110467605B (zh) 2018-05-11 2018-05-11 一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110467605A CN110467605A (zh) 2019-11-19
CN110467605B true CN110467605B (zh) 2022-07-29

Family

ID=68504582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810470630.3A Active CN110467605B (zh) 2018-05-11 2018-05-11 一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110467605B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077911A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007076474A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
CN103304546A (zh) * 2012-03-06 2013-09-18 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物及其制法与用途
CN104961735A (zh) * 2015-07-20 2015-10-07 武汉理工大学 吡唑啉衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的用途
CN105949124A (zh) * 2016-05-11 2016-09-21 汕头大学医学院 一种吡唑啉衍生物及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077911A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007076474A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
CN103304546A (zh) * 2012-03-06 2013-09-18 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物及其制法与用途
CN104961735A (zh) * 2015-07-20 2015-10-07 武汉理工大学 吡唑啉衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的用途
CN105949124A (zh) * 2016-05-11 2016-09-21 汕头大学医学院 一种吡唑啉衍生物及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Design, biological evaluation and 3D QSAR studies of novel dioxincontaining triaryl pyrazoline derivatives as potential B-Raf inhibitors";Yu-Shun Yang et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20160512;第24卷;第3052-3061页 *
"以BRAF为靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成、优化及生物学研究";李青山;《中国优秀博士学位论文全文数据库（电子期刊）》;20130815(第8期);B016-174页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110467605A (zh) 2019-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60019577T2 (de) 4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolderivate als antitumormittel
EP3312163A1 (en) Deuterium-substituted dehydrophenylahistin-like compound, preparation method thereof and use in preparation of antitumor drug
ÖZDEMİR et al. Novel analogues of 2-pyrazoline: synthesis, characterization, and antimycobacterial evaluation
CN115197225B (zh) 一种五元杂环并喹唑啉酮类化合物及其制备方法
CN103333119A (zh) 1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途
CN110467605B (zh) 一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用
CN111153889B (zh) 2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
US20040254196A1 (en) Cinnamaldehyde derivatives inhibiting growth of tumor cell and regulating cell cycle, preparations and pharmaceutical compositions thereof
CN107973807B (zh) 一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN106631976A (zh) 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN107200731B (zh) 一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和应用
CN107001284B (zh) 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN112679409B (zh) 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用
CN108395428B (zh) 一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物及其合成和用途
CN109748871B (zh) 一类苯磺酰二氢吡唑衍生物的制备及应用
CN110734367A (zh) 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用
CN111825608A (zh) 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途
CN111533696A (zh) 苯并咪唑衍生物、苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用
CN112920133B (zh) (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途
CN105523961B (zh) 一类含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性评价
CN104016963B (zh) 一种2,5-二氨基-3,4-噻吩二羧酸乙酯衍生物的制备方法和用途
EP1633754B1 (en) Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN109020888B (zh) 一种含吡唑啉结构的微管聚合抑制剂及其应用
CN111961049B (zh) 含1,3-二甲基-5-芳氧基吡唑的β-咔啉衍生物及其制备方法和用途
CN108658889B (zh) 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物及其制法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant