CN107337672B - 一类青藤碱衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一类青藤碱衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：R具体可为H、3,4‑二氯、2,4‑二氯、2‑氯、4‑氟、3,4‑二甲氧基、2‑甲基、3‑氯或4‑甲氧基。所述青藤碱衍生物可用于制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或制备预防和/或治疗肿瘤药物。本发明提供的青藤碱衍生物对人胃癌细胞株、人肺癌细胞株、人胃癌细胞株及人胎盘绒毛癌细胞有明显的抑制作用。

Description

一类青藤碱衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类青藤碱衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性，用于治疗类风湿性关节炎及心律失常等疾病。青藤碱对光、热不稳定，且用药剂量偏大，具有白细胞减少及胃肠道反应等副作用，因此，对其结构进行修饰与优化研究具有实际的应用价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种青藤碱衍生物。
本发明所提供的青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：
上述式I中，R具体可为H、3,4-二氯、2,4-二氯、2-氯、4-氟、3,4-二甲氧基、2-甲基、3-氯或4-甲氧基。
上述式I所示的青藤碱衍生物是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
使式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵反应，得到上述式I所示的青藤碱衍生物；
式II中，R具体可为H、3,4-二氯、2,4-二氯、2-氯、4-氟、3,4-二甲氧基、2-甲基、3-氯或4-甲氧基。
上述方法中，式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵的摩尔比依次可为1：0.5-2.0：5.0-20.0，具体可为1:1:10。
所述反应在乙酸中进行。
所述反应在微波作用下进行。
所述反应的温度可为80-150度，具体可为120度；时间可为1-15min，具体可为4min、8min。
本发明的另一目的是提供上述式I所示的青藤碱衍生物的应用。
本发明所提供的式I所示的青藤碱衍生物的应用是其在下述方面的应用：
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
上述应用中，所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；
所述癌细胞可为胃癌细胞、肺癌细胞和胎盘绒毛癌细胞；
所述胃癌细胞具体可为人胃癌细胞株SGC-7901或人胃癌细胞株(HGC-27)；所述肺癌细胞具体可为人肺癌细胞株(H446)；所述胎盘绒毛癌细胞具体可为人胎盘绒毛癌细胞(Bewo)。
所述肿瘤为癌；所述癌为胃癌、肺癌和胎盘绒毛癌。
本发明还提供一种真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤药物，其包含式I所示的青藤碱衍生物。
本发明提供了一种新型的青藤碱衍生物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的青藤碱衍生物显示一定的抗人胎盘绒毛癌、抗人胃癌和抗人肺癌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物1-3a的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的式III所示二酮原料化合物由青藤碱在6N盐酸作用下，于100℃反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2011,(19),3096–3104.)。
本发明所使用的式II所示的原料酰肼由相应的芳香乙酸酯类化合物和水合肼在乙醇溶剂中，于回流反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&MedicinalChemistry,2012,(20),903–909)。
实施例1、的制备
1-3a:(6S,6aS,12aR)-10-benzyl-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
根据附图1的化合物1-3a的合成路线图制备化合物1-3a。
将原料二酮2(式III所示二酮化合物，0.0743g，0.2356mmol)，苯乙酰肼1-2a(0.035g，0.2431mmol)，醋酸铵(0.1815g，2.3546mmol)，乙酸15ml加到50ml圆底烧瓶中，微波下反应4min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3a(0.03937g，39％)。Rf＝0.33(vCH2Cl2：vCH3OH＝15：1)。
结构确证数据：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.29(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.20～7.17(m，2H，Ar)，7.14～7.09(m，1H，Ar)，6.67～6.68(m，2H，Ar)，4.90(d，J＝18.0Hz，1H)，4.29(d，J＝13.8Hz，1H)，4.21(d，J＝13.8Hz，1H)，3.59(s，3H，CH3)，3.20～3.15(m，2H)，3.04～2.85(m，3H)，2.71(d，J＝18.0Hz，1H)，2.51～2.40(m，2H)，2.33(s，3H，CH3)，2.20～2.12(m，1H)，2.03(d，J＝12.5Hz，1H)，1.83(td，J＝12.5，4.1Hz，1H)。
实施例2、的制备
1-3c：(6S,6aS,12aR)-10-(3,4-dichlorobenzyl)-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(1.3334g，4.2279mmol)，3,4-二氯苯乙酰肼1-2c(1.0060g,4.5789mmol)，醋酸铵(4.3383g，0.05628mol)乙酸30ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应8min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压蒸馏，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3c(0.6519g，31％)。
结构确证数据：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.37～7.35(m，1H)，7.17～7.16(m，2H)，6.17(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.80(d，J＝18Hz，1H)，4.44(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.36～3.15(m，5H)，3.14～2.97(m，2H)，2.90(s，3H，CH3)，2.75～2.66(m，2H)，2.26～2.12(m，2H)。
实施例3、的制备
1-3d：(6S,6aS,12aR)-10-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(0.6624g，2.1003mmol)，2,4-二氯苯乙酰肼1-2d(0.5574g，2.5443mmol)，醋酸铵(1.6189g，0.02100mol)，乙酸20ml加到50ml圆底烧瓶中，微波下反应7min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压蒸馏，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3d(0.3447g，33％)。
结构确证数据：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.39～7.37(m，1H，Ar)，7.18(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H，Ar)，7.17(s，1H，Ar)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.07(s，1H)，4.81(d，J＝18.0Hz，1H)，4.46(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.43(dd，J＝19.8，6.7Hz，1H)，3.33(dd，J＝18.0，6.5Hz，1H)，3.17～3.02(m，3H)，2.95～2.88(m，2H)，2.85(s，3H,，CH3)，2.69～2.50(m，3H)，2.19(d，J＝13.0Hz，1H)。
实施例4、的制备
1-3e：(6S,6aS,12aR)-10-(2-chlorobenzyl)-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(0.9874g，3.1138mmol)，邻氯苯乙酰肼1-2e(0.5785g，3.1334mmol)，醋酸铵(2.4156g，0.03133mol)，乙酸30ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应8min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压蒸馏，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3e(0.3500g，25％)。
结构确证数据：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.38～7.34(m，1H，Ar)，7.20～7.19(m，3H，Ar)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.81(d，J＝18.0Hz，1H)，4.50(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.50～3.24(m，5H)，3.08～2.94(m，2H)，2.87(s，3H,，CH3)，2.69～2.57(m，3H)，2.21～2.18(m，1H)。
实施例5、的制备
1-3f：(6S,6aS,12aR)-10-(4-fluorobenzyl)-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(0.5900g，1.8707mmol)，对氟苯乙酰肼1-2f(0.3149g，1.8725mmol)，醋酸铵(2.0037g，0.02599mol)，乙酸25ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应9min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压蒸馏，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3f(0.3090g，37％)。
结构确证数据：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.34～7.30(m，2H，Ar)，6.97～6.93(m，2H，Ar)，6.64～6.61(m，2H，Ar)，6.11(s，1H)，4.80(d,J＝18.0Hz，1H),4.31(d,J＝13.9Hz，1H),4.25(d,J＝13.9Hz，1H)，3.76(s，3H，CH3)，3.21～3.16(m，2H)，3.07(d，J＝18.8Hz，1H)，2.95～2.87(m，2H)，2.73(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(dd，J＝12.8，2.4Hz，1H)，2.45(s，3H，CH3)，2.43～2.39(m，1H)，2.18(td，J＝12.4，3.0Hz，1H)，2.03(dt，J＝12.8，2.4Hz，1H)，1.84(td，J＝12.8，4.7Hz，1H)。
实施例6、的制备
1-3i：(6S,6aS,12aR)-10-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(0.2704g，0.8573mmol)，3,4-二甲氧基苯乙酰肼1-2i(0.1903g,0.9051mmol)，醋酸铵(0.6700g，8.6922mmol)，乙酸30ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应6min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压蒸馏，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3i(0.1140g，29％)。
结构确证数据：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝6.94(td，J＝11.8，1.9Hz，2H，Ar)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，6.66～6.61(m，2H，Ar)，5.99(s，1H)，4.83(d，J＝18.1Hz，1H)，4.30(d，J＝13.6Hz，1H)，4.22(d，J＝13.6Hz，1H)，3.85(s,3H)，3.84(s,3H)，3.78(s，3H，CH3)，3.21～3.16(m，2H)，3.07(d，J＝18.8Hz，1H)，2.96～2.91(m，2H)，2.75(d，J＝8.2Hz，1H)，2.62～2.60(m，1H)，2.48(s，3H，CH3)，2.33～2.19(m，2H)，2.06～2.04(m，1H)，1.91～1.86(m，1H)。
实施例7、的制备
1-3p：(6S,6aS,12aR)-2-methoxy-15-methyl-10-(2-methylbenzyl)-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(1.5000g，4.7561mmol)，邻甲基苯乙酰肼1-2p(0.7810g，4.7563mmol)，醋酸铵(3.6660g，0.04756mol)，乙酸35ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应6min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3p(0.4209g，20％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.21～7.19(m，1H，Ar)，7.16～7.10(m，3H，Ar)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，5.99(s，1H)，4.78(d，J＝18.0Hz，1H)，4.36(d，J＝14.6Hz，1H)，4.32(d，J＝14.6Hz，1H)，3.79(s，3H，CH3)，3.21～3.16(m，2H)，3.08(d，J＝18.8Hz，1H)，2.95～2.88(m，2H)，2.74(d，J＝18.0Hz，1H)，2.60～2.57(m，1H)，2.47(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，2.20(td，J＝12.4，2.8Hz，1H)，2.05～2.03(m，1H)，1.87(td，J＝12.8，4.6Hz，2H)。
实施例8、的制备
1-3q：(6S,6aS,12aR)-10-(3-chlorobenzyl)-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(1.8483g，5.8605mmol),间氯苯乙酰肼1-2q(1.0819g，5.8601mmol)，醋酸铵(4.5173g，0.05860mol),乙酸35ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应9min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3q(0.6511g，24％)。
结构确证数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.35(s，1H，Ar)，7.22～7.19(m，3H，Ar)，6.72～6.66(m，2H，Ar)，6.15(s，1H)，4.84(d，J＝18.0Hz，1H)，4.35～4.28(m，2H)，3.79(s，3H，CH3)，3.49～3.25(m，4H)，3.10～3.06(m，3H)，2.87(s，3H,，CH3)，2.69～2.55(m，3H)，2.20(d，J＝12.9Hz，1H)。
实施例9、的制备
1-3r：(6S,6aS,12aR)-2-methoxy-10-(4-methoxybenzyl)-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol
将原料二酮2(1.5200g，04.8195mmol)，对甲氧基苯乙酰肼1-2r(0.9246g，0.5131mmol)，醋酸铵(4.3774g，0.05678mol)，乙酸30ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应10min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3r(0.2230g，12％)。
结构确证数据：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.29(d，J＝8.7Hz，2H，Ar)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H，Ar)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.05(s，1H)，4.81(d，J＝18.1Hz，1H)，4.30(d，J＝13.8Hz，1H)，4.23(d，J＝13.8Hz，1H)，3.78(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，CH3)，3.20～3.15(m，2H)，3.07(d，J＝18.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝16.9，4.7Hz，2H)，2.74(d，J＝18.1Hz，1H)，2.60～2.58(m，1H)，2.47(s，3H，CH3)，2.33～2.18(m，2H)，2.05～2.01(m，1H)，1.86(td，J＝12.8，4.7Hz，1H)。
实施例10、体外抑制肿瘤细胞生长筛选实验
实验材料
我们选取了四种癌细胞株分别为：人胃癌细胞株(SGC-7901)，人肺癌细胞株(H446)，人胃癌细胞株(HGC-27)，人胎盘绒毛癌细胞(Bewo)检测青藤碱衍生物的抗癌活性。其原理为细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的蓝紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
Table 1实验试剂
Table 2实验仪器
实验步骤
1样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2细胞的培养
(1)培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
(2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成5×104/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后弃去原培养基，加入含样品的培养基，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)。
实验结果与讨论
我们以人胃癌细胞株SGC-7901等四株肿瘤细胞为模型，以顺铂为阳性对照品，测定了15个样品体外对肿瘤细胞生长的抑制作用。实验结果显示，本实验中顺铂对SGC-7901等肿瘤细胞有较强的抑制作用，IC50值与文献报道相当，模型成立(Table 3)。
Table3样品对肿瘤细胞生长的抑制作用(IC50:ug/mL)

Claims (6)

1.一种青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：
式I中，R为H、3,4-二氯、2,4-二氯、2-氯、4-氟、3,4-二甲氧基、2-甲基、3-氯或4-甲氧基。
2.制备权利要求1中式I所示青藤碱衍生物的方法，包括：
使式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵反应，得到式I所示的青藤碱衍生物；
式II中，R为H、3,4-二氯、2,4-二氯、2-氯、4-氟、3,4-二甲氧基、2-甲基、3-氯或4-甲氧基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法中，式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵的摩尔比依次为1：0.5-2.0：5.0-20.0；
所述反应在乙酸中进行；
所述反应在微波作用下进行；
所述反应的温度为80-150度，时间可为1-15min。
4.权利要求1中式I所示的青藤碱衍生物在下述方面的应用：
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用；
所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为胃癌细胞、肺癌细胞和胎盘绒毛癌细胞；
所述肿瘤为癌，所述癌为胃癌、肺癌和胎盘绒毛癌。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述胃癌细胞为人胃癌细胞株SGC-7901或人胃癌细胞株HGC-27；
所述肺癌细胞为人肺癌细胞株H446；
所述胎盘绒毛癌细胞为人胎盘绒毛癌细胞Bewo。
6.一种真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物，
所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为胃癌细胞、肺癌细胞和胎盘绒毛癌细胞；
所述肿瘤为癌；所述癌为胃癌、肺癌和胎盘绒毛癌；
其包含权利要求1中式I所示的青藤碱衍生物。
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