CN102093191A - 白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一类新型抑制肿瘤细胞增殖的白藜芦醇查耳酮衍生物，它有如下通式：
式中R为：
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术
白藜芦醇(resveratrol)是一种非黄酮多酚类天然产物，属于植物抗毒素的一种，是高等植物遭受到病原体侵害以及在外部恶劣环境下产生的一种自我保护物质。抗癌作用是白藜芦醇最引人注目的生理活性。各种研究证实白藜芦醇对鼻咽癌、肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌及白血病等多种肿瘤均有显著的抑制作用。白藜芦醇主要通过抑制环加氧酶(COX)的活性来抑制肿瘤细胞的增殖，因为环加氧酶可以促使花生四烯酸转变成前列腺素等一些致癌物质的前体，这些致癌物质的前体可以刺激肿瘤细胞的增殖，并且能抑制免疫系统发挥作用。白藜芦醇作为化学预防剂主要抑制COX-1，而对COX-2具有组织特异性，它在癌症的起始、促进和发展三个阶段均有抑制作用：通过抗氧化、抗突变和诱导第二期药代酶的作用发挥抗起始作用；通过抗炎、抑制环加氧酶和过氧化物酶的活性而在癌的促进阶段起抑制作用；能诱导人早幼粒白血病细胞的分化而抑制癌的发展。白藜芦醇可诱导多种肿瘤细胞包括肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、上皮癌细胞、白血病细胞以及前列腺癌细胞等的凋亡，而且对不同的癌细胞所用的剂量作用和效果不同。
查耳酮类化合物的主要结构为1，3-二苯基丙烯酮，以该结构为母核的天然化合物广泛存在于甘草、红花等植物中，是植物体内合成黄酮类化合物的前体物质，具有多种药理作用。已有研究证实查耳酮类化合物能抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶、细胞周期蛋白激酶等的活性，同时具有抗炎、抗氧化和促进抑癌基因表达等作用；在体外、体内药理筛选实验中显著抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，对正常细胞毒性轻微。因此，近几年有关查耳酮类化合物抗肿瘤作用的研究受到国内外专家、学者的广泛关注。因此，对其进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型白藜芦醇查耳酮类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类白藜芦醇查耳酮类衍生物，它具有如下通式：
式中R为：
一种制备上述白藜芦醇查耳酮类衍生物的方法，它包括如下步骤：
步骤1.在乙腈中加入白藜芦醇，逐滴加入二甲基甲酰胺，冰浴下搅拌0.5h，逐滴加入三氯氧磷，滴加完毕后室温反应1～1.5h，待反应完全后，倒入大量水中，60℃下搅拌3h，抽滤，滤饼用水洗两遍后再用乙醇重结晶，得到黄色固体；
所述的二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇用0.5ml二甲基甲酰胺；
所述的三氯氧磷的用量为每毫摩尔白藜芦醇用1.2～1.5mmol三氯氧磷。
步骤2.将第一步得到的固体溶于丙酮溶液中，加入无水碳酸钾，搅拌，缓慢滴加碘甲烷，80℃下加热回流12～24h，第一步得到的固体与碘甲烷的摩尔比为1∶3.6～4.5，待反应物完全反应后，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后得到目标产物；
所述的无水碳酸钾的用量为每毫摩尔反应物用6～9mmol无水碳酸钾；
步骤3.将第二步得到的固体和等摩尔量的芳香酮(RCOCH3)依次加入到无水乙醇中，搅拌，缓慢滴加40％的NaOH溶液，常温下剧烈搅拌，反应6～12h，待反应物完全反应后，反应液倒入大量水中，4℃下静置过夜，过滤，得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后得到目标产物，其中R的定义与上述通式中R相同；
所述的40％NaOH溶液的用量为每毫摩尔反应物用1～2ml 40％NaOH溶液。
上述的制法，步骤1中，所述的乙腈用量为每毫摩尔白藜芦醇用4～5ml乙腈。
上述的制法，步骤2中，所述的丙酮的用量为每毫摩尔反应物用4～5ml丙酮。
上述的制法，步骤3中，所述的无水乙醇的用量为每毫摩尔反应物用4～5ml无水乙醇。
实验结果表明，本发明的白藜芦醇查耳酮衍生物对人体口腔上表皮癌细胞株(KB)和人白血病细胞株(K562)有明显的抑制生长作用，因此可以用于制备抗肿瘤药物的先导化合物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：(E)-5-[2-(4-甲氧苯基)-乙烯基]-1，3-甲氧基-2-甲酰基苯的制备
于50ml单口圆底烧瓶中加入15ml乙腈，搅拌下加入白藜芦醇(2.28g，10mmol)，逐滴滴加DMF(5ml)，冰浴下搅拌0.5h，逐滴加入三氯氧磷(1.53g，10mmol)，滴加完毕后室温反应1～1.5h，待反应完全后，倒入大量水中，60℃下搅拌3h，抽滤，滤饼用水洗两遍后再用乙醇重结晶，干燥得到的黄色固体溶于20ml丙酮中，加入无水K2CO3(4.14g，30mmol)和CH3I(5.68g，40mmol)，回流12～24h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体，用无水乙醇重结晶。干燥后得到目标化合物3，5，4’-三甲氧基-2-甲酰基白藜芦醇。产率82％，mp：108～109℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.78(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，6.63(s，1H)，6.91(s，1H)，6.97(d，2H，J＝7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝16.2Hz)，7.50(d，2H，J＝7.9Hz)，7.95(d，1H，J＝16.2Hz)，10.41(s，1H).MS(ESI)：299.3(C18H18O4，[M+H]+).Anal.Calc for C18H18O4：C，72.74；H，6.08％.Found：C，72.56；H，6.11％.
实施例二：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-苯丙-2-烯-1-酮(化合物1)的制备
于50ml单口圆底烧瓶中加入15ml无水乙醇，依次加入苯乙酮(0.132g，1.1mmol)和3，5，4’-三甲氧基-2-甲酰基白藜芦醇(0.298g，1mmol)，搅拌0.5h后，逐滴加入1.5ml 40％氢氧化钠溶液，室温反应6～12h。待反应完全后，反应液倒入50ml水中，4℃静置过夜，真空抽滤，滤饼先用水洗(各100ml)两遍后再用乙醇重结晶，待干燥后得到目标产物化合物1。产率92％，mp：118～120℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，2H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.43～7.51(d，J＝8.0，4H)，7.54(dd，J＝8.0，1H)，7.60(d，J＝16.0，1H)，8.00(d，J＝7.2，2H)，8.21(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：401.17(C26H24O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H24O4：C，77.98；H，6.04％；Found：C，78.25；H，6.06％.
实施例三：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-甲氧基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物2)的制备
制备方法同实施例1。以对甲氧基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-甲氧基苯)丙-2-烯-1-酮。产率94％，mp：136～138℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.93(s，6H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：431.18(C27H26O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H26O5：C，75.33；H，6.09％；Found：C，75.13；H，6.11％.
实施例四：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-乙氧基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物3)的制备
制备方法同实施例1。以对乙氧基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-乙氧基苯)丙-2-烯-1-酮。产率89％，mp：131～133℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.46(t，J＝6.8，3H)，3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，4.11(q，J1＝14.0，J2＝7.2，2H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.91(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.38(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，7.99(d，J＝8.8，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：445.19(C28H28O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H28O5：C，75.65；H，6.35％；Found：C，76.19；H，6.37％.
实施例五：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-丁氧基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物4)的制备
制备方法同实施例1。以对丁氧基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-丁氧基苯)丙-2-烯-1-酮。产率78％，mp：109～111℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.01(t，3H，J＝7.2)，1.50～1.55(m，2H)，1.77～1.84(m，2H)，3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，4.04(t，2H，J＝6.8)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：473.22(C30H32O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C30H32O5：C，76.25；H，6.83％；Found：C，76.51；H，6.86％.
实施例六：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-[4-(1-甲基丁氧基)苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物5)的制备
制备方法同实施例1。以对甲基丁氧基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-[4-(1-甲基丁氧基)苯基]丙-2-烯-1-酮。产率86％，mp：76～78℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.98(t，3H，J＝7.2)，1.04(d，3H，J＝6.8)，1.54～1.65(m，4H)，1.86～1.95(m，1H)，3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，4.04(t，2H，J＝6.8)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：487.24(C31H34O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C31H34O5：C，76.52；H，7.04％；Found：C，76.33；H，7.07％.
实施例七：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-己氧基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物6)的制备
制备方法同实施例1。以对己氧基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-己氧基苯)丙-2-烯-1-酮。产率76％，mp：99～101℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.93(t，3H，J＝7.2)，1.35～1.38(m，4H)，1.47～1.50(m，2H)，1,78～1.85(m，2H)，3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，4.03(t，2H，J＝6.8)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：501.26(C32H36O5[M+H]+).Anal.Calcd for C32H36O5：C，76.77；H，7.25％；Found：C，76.59；H，7.28％.
实施例八：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-十二烷氧基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物7)的制备
制备方法同实施例1。以对十二烷基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-十二烷氧基苯)丙-2-烯-1-酮。产率82％，mp：82～84℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，3H，J＝7.2)，1.29～1.34(m，16H)，1.44～1.51(m，2H)，1.78～1.85(m，2H)，3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，4.02(t，2H，J＝6.8)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：585.35(C38H48O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C38H48O5：C，78.05；H，8.27％；Found：C，78.32；H，8.25％.
实施例九：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-甲基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
制备方法同实施例1。以对甲基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-甲基苯)丙-2-烯-1-酮。产率78％，mp：112～114℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.43(s，3H)，3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.8，2H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.25(d，J＝8.0，2H)，7.38(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.4，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，7.91(d，J＝8.0，2H)，8.19(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：415.18(C27H26O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H26O4：C，78.24；H，6.32％；Found：C，78.51；H，6.34％.
实施例十：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)的制备
制备方法同实施例1。以对氟苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。产率94％，mp：138～140℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.87(s，3H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.93(d，J＝8.0，2H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.36(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.4，2H)，7.57(d，J＝16.0，1H)，7.85(d，J＝8.0，2H)，8.02(d，J＝8.8，2H)，8.21(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：419.16(C26H23FO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H23FO4：C，74.63；H，5.54％；Found：C，74.87；H，5.53％.
实施例十一：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物10)的制备
制备方法同实施例1。以对溴苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮。产率95％，mp：159～161℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.87(s，3H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.46(s，1H)，6.75(s，1H)，6.93(d，J＝8.0，2H)，6.96(d，J＝16.0，1H)，7.34(d，J＝16.0，1H)，7.48(d，J＝8.0，2H)，7.54(d，J＝16.0，1H)，7.58(d，J＝8.8，2H)，7.85(d，J＝8.0，2H)，8.21(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：479.08(C26H23BrO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H23BrO4：C，65.14；H，4.84％；Found：C，65.37；H，4.86％.
实施例十二：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)的制备
制备方法同实施例1。以对氯苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。产率93％，mp：147～149℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.87(s，3H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.93(d，J＝8.0，2H)，6.96(d，J＝16.0，1H)，7.34(d，J＝16.0，1H)，7.42(d，J＝8.0，2H)，7.48(d，J＝8.4，2H)，7.55(d，J＝16.0，1H)，7.93(d，J＝8.0，2H)，8.21(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：435.13(C26H23ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H23ClO4：C，71.80；H，5.33％；Found：C，72.06；H，5.35％.
实施例十三：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)的制备
制备方法同实施例1。以对羟基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮。产率64％，mp：211～213℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.83(s，3H)，3.91(s，6H)，6.45(s，1H)，6.76(s，1H)，6.91(d，J＝8.0，4H)，6.95(d，J＝16.0，1H)，7.35(d，J＝16.0，1H)，7.44(d，J＝8.0，2H)，7.56(d，J＝16.0，1H)，7.99(d，J＝8.0，2H)，8.16(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：417.16(C26H24O5，[M+H]+).Anal.Calcd forC26H24O5：C，74.98；H，5.81％；Found：C，74.81；H，5.83％.
实施例十四：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)的制备
制备方法同实施例1。以对硝基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮。产率68％，mp：214～216℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.83(s，3H)，3.91(s，6H)，6.45(s，1H)，6.76(s，1H)，6.91(d，J＝8.0，4H)，6.95(d，J＝16.0，1H)，7.35(d，J＝16.0，1H)，7.44(d，J＝8.0，2H)，7.56(d，J＝16.0，1H)，7.99(d，J＝8.0，2H)，8.16(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：446.15(C26H23NO6，[M+H]+).Anal.Calcd forC26H23NO6：C，70.10；H，5.20；N，3.14％；Found：C，70.32；H，5.22；N，3.15％.
实施例十五：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-氨基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)的制备
制备方法同实施例1。以对氨基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-氨基苯基)丙-2-烯-1-酮。产率82％，mp：198～200℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.86(s，3H)，3.92(s，6H)，4.11(s，2H)，6.27(s，1H)，6.64(d，J＝8.4，2H)，6.76(s，1H)，6.91(d，J＝8.4，2H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.38(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.4，2H)，7.55(d，J＝16.0，1H)，7.89(d，J＝8.4，2H)，8.15(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：416.18(C26H25NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H25NO4：C，75.16；H，6.06；N，3.37％；Found：C，74.99；H，6.08；N，3.38％.
实施例十六：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-二乙氨基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物15)的制备
制备方法同实施例1。以4-二乙氨基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-二乙氨基苯基)丙-2-烯-1-酮。产率74％，mp：148～150℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.2，6H)，3.44(q，J1＝14.4，J2＝7.2，4H)，3.86(s，3H)，3.92(s，6H)，4.11(s，2H)，6.46(s，1H)，6.65(d，J＝8.4，2H)，6.76(s，1H)，6.91(d，J＝8.4，2H)，7.14(d，J＝16.0，1H)，7.40(d，J＝16.0，1H)，7.50(d，J＝8.4，2H)，7.57(d，J＝16.0，1H)，7.95(d，J＝8.4，2H)，8.13(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：472.24(C30H33NO4[M+H]+).Anal.Calcd forC30H33NO4：C，76.64；H，7.07；N，2.97％；Found：C，76.41；H，7.05；N，2.98％.
实施例十七：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-三氟甲基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物16)的制备
制备方法同实施例1。以4-三氟甲基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-三氟甲基苯)丙-2-烯-1-酮。产率90％，mp：178～180℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.87(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，6.48(s，1H)，6.76(s，1H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，6.96(d，J＝16.4，1H)，7.34(d，J＝16.0，1H)，7.48(d，J＝8.4，2H)，7.59(d，J＝16.0，1H)，7.71(d，J＝8.0，2H)，8.07(d，J＝8.0，2H)，8.23(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：469.15(C27H23F3O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H23F3O4：C，69.22；H，4.95％；Found：C，69.46；H，4.93％.
实施例十八：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(2-甲基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物17)的制备
制备方法同实施例1。以对2-甲基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(2-甲基苯)丙-2-烯-1-酮。产率78％，mp：106～108℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.46(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，6.44(s，1H)，6.72(s，1H)，6.90(d，J＝16，1H)，6.92(d，J＝8.4，2H)，7.19(d，J＝16.4，1H)，7.25(d，J＝16.0，1H)，7.27(d，J＝8.0，2H)，7.34(d，J＝7.6，2H)，7.39(d，J＝8.4，2H)，7.50(d，J＝7.6，1H)，7.86(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：395.0(C27H26O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H26O4：C，78.24；H，6.32％；Found：C，78.50；H，6.30％.
实施例十九：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物18)的制备
制备方法同实施例1。以对3-溴苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮。产率94％，mp：125～127℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.93(d，J＝8.0，2H)，6.96(d，J＝16.0，1H)，7.32(d，J＝8.0，1H)，7.34(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，7.55(dd，J＝8.0，1H)，7.67(s，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1H)，7.98(d，J＝16.0，1H)，8.21(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：479.18(C26H23BrO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H23BrO4：C，65.14；H，4.84％；Found：C，64.90；H，4.86％.
实施例二十：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物19)的制备
制备方法同实施例1。以对3-氯苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。产率82％，mp：121～123℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.82(s，3H)，3.94(s，6H)，6.24(s，1H)，6.47(s，1H)，6.60(d，J＝8.0，2H)，6.82(d，J＝16.0，1H)，7.24(d，J＝8.0，1H)，7.34(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，7.56(dd，J＝8.0，1H)，7.67(s，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1H)，7.99(d，J＝16.0，1H)，8.22(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：435.13(C26H23ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H23ClO4：C，71.80；H，5.33％；Found：C，72.04；H，5.31％.
实施例二十一：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物20)的制备
制备方法同实施例1。以对3-甲氧基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。产率74％，mp：94～96℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.4，2H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1H)，7.34(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.4，2H)，7.55(d，J＝8.4，2H)，7.59(d，J＝7.2，1H)，8.21(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：431.18(C27H26O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H26O5：C，75.33；H，6.09％；Found：C，75.07；H，6.11％.
实施例二十二：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物21)的制备
制备方法同实施例1。以对2，4-二甲基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。产率79％，mp：112～114℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.42(s，1H)，6.78(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，3H)，7.00(d，J＝16.0，1H)，7.07(s，1H)，7.22(d，J＝16.0，1H)，7.41(d，J＝8.4，1H)，7.53(d，J＝8.4，2H)，7.88(d，J＝16.0，1H)，8.08(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：429.20(C28H28O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H28O4：C，78.48；H，6.59％；Found：C，78.23；H，6.61％.
实施例二十三：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3，4-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物22)的制备
制备方法同实施例1。以对3，4-二甲基苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3，4-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。产率74％，mp：111～113℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，3.79(s，3H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，6.63(s，1H)，6.84(s，1H)，6.98(d，J＝8.8，3H)，7.09(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.38(d，J＝16.0，1H)，7.57(d，J＝8.4，2H)，7.92(d，J＝8.8，2H)，7.98(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：429.20(C28H28O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H28O4：C，78.48；H，6.59％；Found：C，78.24；H，6.62％.
实施例二十四：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物23)的制备
制备方法同实施例1。以对3，4-二氯苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮。产率86％，mp：140～142℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.87(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.47(s，1H)，6.75(s，1H)，6.93(d，J＝8.0，2H)，6.96(d，J＝16.0，1H)，7.33(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.4，3H)，7.53(d，J＝16.0，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，8.07(s，1H)，8.23(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：469.09(C26H22Cl2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H22Cl2O4：C，66.53；H，4.72％；Found：C，66.32；H，4.70％.
实施例二十五：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-苯基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物24)的制备
制备方法同实施例1。以对4～苯代苯乙酮代替苯乙酮，反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-苯基苯)丙-2-烯-1-酮。产率85％，mp：173～175℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.26(d，J＝8.0，2H)，7.43～7.51(dd，3H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：477.20(C32H28O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C32H28O4：C，80.65；H，5.92％；Found：C，80.35；H，5.90％.
实施例二十六：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-吗啉基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物25)的制备
制备方法同实施例1。以对4-吗啉苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-吗啉基苯)丙-2-烯-1-酮。产率87％，mp：167～169℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.33(t，J＝4.8，4H)，3.86(s，3H)，3.90(t，J＝4.8，4H)，3.93(s，6H)，6.49(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.38(d，J＝16.4，1H)，7.50(d，J＝8.4，2H)，7.57(d，J＝15.6，1H)，7.98(d，J＝8.4，2H)，8.17(d，J＝15.6，1H).MS(ESI)：486.22(C30H31NO5，[M+H]+).Anal.Calcd for C30H31NO5：C，74.21；H，6.43；N，2.88％；Found：C，73.95；H，6.45；N，2.87％.
实施例二十七：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-咪唑基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物26)的制备
制备方法同实施例1。以对4-咪唑苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-咪唑基苯)丙-2-烯-1-酮。产率82％，mp：221～223℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，6.32(dd，1H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.09(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.4)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.45(d，1H，J＝8.2)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J＝16.0，1H)，7.96(s，1H)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：467.19(C29H26N2O4，[M+H]+).Anal.Calcd forC29H26N2O4：C，74.66；H，5.62；N，6.00％；Found：C，74.91；H，5.60；N，5.98％.
实施例二十八：反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-吡唑基苯)丙-2-烯-1-酮(化合物27)的制备
制备方法同实施例1。以对4-吡唑苯乙酮代替苯乙酮，得到反-3-[(2，4-二甲氧基)-6-(反-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]-1-(4-吡唑基苯)丙-2-烯-1-酮。产率87％，mp：246～248℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.86(s，3H)，3.93(s，6H)，6.32(dd，1H)，6.47(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝8.0，4H)，6.97(d，J＝16.0，1H)，7.37(d，J＝16.0，1H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.54(d，1H，J＝8.4)，7.58(d，J＝16.0，1H)，7.96(d，1H，J＝7.6)，8.01(d，J＝8.0，2H)，8.18(d，J＝16.0，1H).MS(ESI)：467.19(C29H26N2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C29H26N2O4：C，74.66；H，5.62；N，6.00％；Found：C，74.42；H，5.64；N，6.02％.
实施例二十九：新型白藜芦醇查耳酮类衍生物的体外抗肿瘤活性研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定硫脲类衍生物对人体口腔上表皮癌细胞株(KB)和人白血病细胞株(K562)的最低抑菌浓度(minimal inhibitoryconcentration，MIC)。
(1)培养液(每升)的配制：①悬浮细胞：RPMI-1640培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100ml，青霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，链霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调PH值至7.2～7.4，最后定容至1000ml。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO32.00g，HEPES 2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl 8.00g，KCl 0.40g，Na2HPO4·12 H2O 0.06g，KH2PO4 0.06g，NaHCO3 0.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％～0.1％。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)人白血病细胞K562的培养：为悬浮生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3～4天传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃去原培养液，加入等量新鲜培养液，吹打均匀，移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)人体口腔上表皮癌细胞KB的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置37℃、5％ CO2培养箱中培养，每隔3～4天传代一次。传代时先弃去原培养液，再用D-Hanks缓冲液洗涤；然后用0.5％胰蛋白酶消化30秒左右，加入少量新鲜培养液终止消化；吹打，使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来；移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(7)细胞孵育：取对数生长期的2种肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1～1.5×105个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃，5％ CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(8)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
(9)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μl(用D-Hanks缓冲液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μl DMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示对照组的平均光密度)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表1所示。
表1 本发明所列白藜芦醇查耳酮衍生物对肿瘤细胞的抑制IC50值(μM)
Claims (6)
1.一类白藜芦醇查耳酮类衍生物，其特征是它具有如下通式：
式中R为：
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇查耳酮类衍生物，其特征在于在临床上可作为制备抗肿瘤药物的先导化合物。
3.一种制备权利要求1所述白藜芦醇查耳酮类衍生物的方法，其特征是它包括如下步骤：
步骤1.在乙腈中加入白藜芦醇，逐滴加入二甲基甲酰胺，冰浴下搅拌0.5h，逐滴加入三氯氧磷，滴加完毕后室温反应1～1.5h，待反应完全后，倒入大量水中，60℃下搅拌3h，抽滤，滤饼用水洗两遍后再用乙醇重结晶，得到黄色固体，所述的二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇用0.5ml二甲基甲酰胺；所述的三氯氧磷的用量为每毫摩尔白藜芦醇用1.2～1.5mmol三氯氧磷；
步骤2.将第一步得到的固体溶于丙酮溶液中，加入无水碳酸钾，搅拌，缓慢滴加碘甲烷，80℃下加热回流12～24h，第一步得到的固体与碘甲烷的摩尔比为1∶3.6～4.5，待反应物完全反应后，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后得到目标产物，所述的无水碳酸钾的用量为每毫摩尔反应物用6～9mmol无水碳酸钾；
步骤3.将第二步得到的固体和等摩尔量的芳香酮(RCOCH3)依次加入到无水乙醇中，搅拌，缓慢滴加40％的NaOH溶液，常温下剧烈搅拌，反应6～12h，待反应物完全反应后，反应液倒入大量水中，4℃下静置过夜，过滤，得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后得到目标产物，所述的40％NaOH溶液的用量为每毫摩尔反应物用1～2ml 40％NaOH溶液，其中R与权利要求1中的R定义相同。
4.根据权利要求3所述的制法，其特征是：步骤1中，所述的乙腈用量为每毫摩尔白藜芦醇用4～5ml乙腈。
5.根据权利要求3所述的制法，其特征是：步骤2中，所述的丙酮的用量为每毫摩尔反应物用4～5ml丙酮。
6.根据权利要求3所述的制法，其特征是：步骤3中，所述的无水乙醇的用量为每毫摩尔反应物用4～5ml无水乙醇。
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