CN102675205B - 一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用。本发明的优点在于，吡唑肟醚类化合物具有抑制人源宫颈癌Hela细胞增殖的作用，因此本发明的吡唑肟醚类化合物可做潜在的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用。
背景技术
吡唑是一种重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉具有镇痛消炎及退热作用被发现以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗炎外其他方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性。
近期研究发现依赖于细胞周期蛋白激酶（Cyclin-dependent-kinase,CDK）是细胞周期进程中一种非常重要的蛋白。已成为人们开发抗肿瘤药物以及其它细胞异常增殖相关疾病的重要靶蛋白。以吡唑环为母核，开展合理分子设计，以肟醚键做桥，接入不同的取代芳香化合物，即开发出具有广阔前景且对人类、生态更安全的新型吡唑肟醚类化合物。
吡唑肟醚类衍生物作为医药的前景十分值得关注。对其进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型吡唑肟醚类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用。
本发明的技术方案如下：
一种吡唑肟醚类衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R1为H，R2为4-CH3、4-OCH3、4-F、4-Cl中的任意一个，R3为H、2-F、2-Cl、2,4-2Cl中的任意一个。
一种制备上述的吡唑肟醚衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1：在有机溶剂中依次加入取代苯乙酮、取代盐酸苯肼，搅拌使之溶解，再加入过量的无水乙酸钠，于50～60℃加热回流反应1～3h，其中取代苯乙酮、取代盐酸苯肼、无水乙酸钠的物质的量的比为1：1～1.25：1.25～1.5，充分反应后蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后得固体；
步骤2：将步骤1合成的固体溶于DMF，冰浴至0～5℃，滴加POCl3至上述混合液中，恢复常温搅拌1h，至20-100℃搅拌反应5-8h，其中，步骤1合成的固体、DMF、POCl3的物质的量的比为：1：3～4：3～9，冷却至常温后，倒入冰水中，用无机碱溶液调PH至7～9，真空抽滤，并水洗若干遍，经柱层析或重结晶，再烘干后得固体；
步骤3：将步骤2合成的固体溶于有机溶剂，加入适量取代苄氧胺盐酸盐和无水乙酸钠于50℃加热反应3～8h，其中步骤2合成的固体、取代苄氧胺盐酸盐、无水乙酸钠物质的量的比为：1：1～1.5：1～1.5，待充分反应后，蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后即得吡唑肟醚衍生物。
进一步地，所述方法中使用的有机溶剂均为无水乙醇。
进一步地，所述步骤1中使用的有机萃取剂为乙酸乙酯。
进一步地，所述步骤3中使用的有机萃取剂为石油醚。
进一步地，所述步骤1中，取代苯乙酮、取代盐酸苯肼和无水乙酸钠的物质的量的比最优为1：1.25：1.5。
进一步地，所述步骤1中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热回流反应的充分反应，所述步骤3中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热反应的充分反应。
本发明的吡唑肟醚类化合物具有抑制人源宫颈癌Hela细胞增殖的作用。因此本发明的吡唑肟醚类化合物可做潜在的抗肿瘤药物。
具体实施方式
本发明公开了一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用，其中，吡唑肟醚类衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R1为H、4-CH3、4-OCH3、4-F、4-Cl中的任意一个，R2为4-CH3、4-OCH3、4-F、4-Cl中的任意一个，R3为H、2-F、2-Cl、2,4-2Cl中的任意一个。
一种制备上述的吡唑肟醚衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1：在有机溶剂中依次加入取代苯乙酮、取代盐酸苯肼，搅拌使之溶解，再加入过量的无水乙酸钠，于50～60℃加热回流反应1～3h，其中取代苯乙酮、取代盐酸苯肼、无水乙酸钠的物质的量的比为1：1～1.25：1.25～1.5，充分反应后蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后得固体；
步骤2：将步骤1合成的固体溶于DMF，冰浴至0～5℃，滴加POCl3至上述混合液中，恢复常温搅拌1h，至20-100℃搅拌反应5-8h，其中，步骤1合成的固体、DMF、POCl3的物质的量的比为：1：3～4：3～9，冷却至常温后，倒入冰水中，用无机碱溶液调PH至7～9，真空抽滤，并水洗若干遍，经柱层析或重结晶，再烘干后得固体；
步骤3：将步骤2合成的固体溶于有机溶剂，加入适量取代苄氧胺盐酸盐和无水乙酸钠于50℃加热反应3～8h，其中步骤2合成的固体、取代苄氧胺盐酸盐、无水乙酸钠物质的量的比为：1：1～1.5：1～1.5，待充分反应后，蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后即得吡唑肟醚衍生物。
进一步地，所述方法中使用的有机溶剂均为无水乙醇。
进一步地，所述步骤1中使用的有机萃取剂为乙酸乙酯。
进一步地，所述步骤3中使用的有机萃取剂为石油醚。
进一步地，所述步骤1中，取代苯乙酮、取代盐酸苯肼和无水乙酸钠的物质的量的比最优为1：1.25：1.5。
进一步地，所述步骤1中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热回流反应的充分反应，所述步骤3中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热反应的充分反应。
实施例一：(E)-1,3-二苯基-4-吡唑甲醛-O-苄基肟醚（化合物1）的制备
于250ml单口圆底烧瓶中加入苯乙酮（20mmol）、盐酸苯肼（25mmol）、无水乙酸钠（30mmol）和100ml乙醇，磁力搅拌，50-60℃反应3h（TLC检测反应进行程度）。反应完毕后将反应液旋干，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得固体1。将合成的固体1（10mmol）溶于DMF（30mmol），冰浴至0-5℃，滴加POCl3（60mmol）至上述混合液中，恢复常温搅拌1h，至60℃搅拌反应8h，冷却至常温后，倒入冰水中，用40%氢氧化钠溶液调PH至7-9，真空抽滤，并水洗3遍，乙醇重结晶，烘干后得固体2，取1mmol所得固体2溶于乙醇（5ml），加入苄氧胺盐酸盐（1mmol）和乙酸钠（1.2mmol），50℃反应8h（TLC检测反应进行程度）。反应完毕后蒸去无水乙醇，加适量水于剩余物中，石油醚萃取（3×5mL），无水Na2SO4干燥，旋干有机层，再减压蒸干溶剂即得到固体物。无水乙醇重结晶或过柱纯化固体物可得到纯净的化合物1。产率80%,Mp73-75℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.34(s,2H);7.30-7.53(m,11H);7.66(d,J=6.39Hz,2H);7.78(d,J=7.83Hz,2H);8.36(s,1H);8.84(s,1H).MS(ESI):354.5(C23H19N3O,[M+H]+).Anal.Calcdfor C23H19N3O:C,78.18;H,5.46;N,11.92;Found:C,78.16;H,5.42;N,11.89%.
实施例二：(E)-1,3-二苯基-4-吡唑甲醛-O-（2-氟苄基）肟醚（化合物2）的制备
制备方法同实施例一。以2-氟苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率73%,Mp55-57℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.40(s,2H);7.15(m,1H);7.31-7.52(m,9H);7.65(d,J=7.68Hz,2H);7.76(d,J=7.68Hz,2H);8.35(s,1H);8.86(s,1H).MS(ESI):372.8(C23H18FN3O,[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18FN3O:C,74.42;H,4.83;N,11.40;Found:C,74.38;H,4.88;N,11.31%.
实施例三：(E)-1,3-二苯基-4-吡唑甲醛-O-（2-氯苄基）肟醚(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。以2-氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率80%,Mp74-76℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.45(s,2H);7.27(m,1H);7.33-7.53(m,9H);7.66(d,J=6.39Hz,2H);7.78(d,J=7.50Hz,2H);8.36(s,1H);8.93(s,1H).MS(ESI):388.9(C23H18ClN3O,[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18ClN3O:C,72.35;H,4.72;N,10.96;Found:C,71.22;H,4.68;N,10.83%.
实施例四：(E)-1,3-二苯基-4-吡唑甲醛-O-（2，4-二氯苄基）肟醚(化合物4)的制备
制备方法同实施例一。以2，4-二氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率87%,Mp103-104℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.40(s,2H);7.24(d,J=2.01Hz,1H);7.28-7.52(m,8H);7.65(d,J=6.42Hz,2H);7.77(d,J=7.68Hz,2H);8.34(s,1H);8.91(s,1H).MS(ESI):422.7(C23H17Cl2N3O,[M+H]+).Anal.Calcd for(C23H17Cl2N3O:C,65.57;H,4.12;N,10.03;Found:C,65.41;H,4.06;N,9.95%.
实施例五：(E)-1-苯基-3-(4-甲苯基)-4-吡唑甲醛-O-苄基肟醚(化合物5)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲基苯乙酮代替例一中的苯乙酮。得到白色晶体状目标化合物。产率79%,Mp70-72℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.42(s,3H);5.34(s,2H);7.27-7.57(m,10H);7.73(d,J=8.25Hz,2H);7.78(d,J=8.04Hz,2H);8.35(s,1H);8.83(s,1H).MS(ESI):368.3(C24H21N3O,[M+H]+).Anal.Calcd forC24H21N3O:C,78.55;H,5.77;N,11.56;Found:C,78.45;H,5.76;N,11.44%.
实施例六：(E)-1-苯基-3-(4-甲苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氟苄基)肟醚(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲基苯乙酮代替例一中的苯乙酮，2-氟苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率69%,Mp40-42℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.47(s,3H);5.19(s,2H);7.23(m,1H);7.30-7.60(m,8H);7.88(d,J=8.40Hz,2H);7.94(d,J=8.40Hz,2H);8.26(s,1H);8.90(s,1H).MS(ESI):386.9(C24H20FN3O,[M+H]+).Anal.Calcd for C24H20FN3O:C,74.84;H,5.00;N,11.15;Found:C,74.79;H,5.23;N,10.90%.
实施例七：(E)-1-苯基-3-(4-甲苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氯苄基)肟醚(化合物7)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲基苯乙酮代替例一中的苯乙酮，2-氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率79%,Mp56-58℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):2.48(s,3H);5.24(s,2H);7.28(m,1H);7.30-7.61(m,8H);7.89(d,J=8.22Hz,2H);7.95(d,J=8.22Hz,2H);8.32(s,1H);8.87(s,1H).MS(ESI):403.0(C24H20ClN3O,[M+H]+).Anal.Calcd for C24H20ClN3O:C,71.82;H,4.98;N,10.62;Found:C,71.73;H,5.02;N,10.46%.
实施例八：(E)-1-苯基-3-(4-甲苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2,4-二氯苄基)肟醚(化合物8)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲基苯乙酮代替例一中的苯乙酮，2，4-二氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率85%,Mp103-104℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.42(s,3H);5.39(s,2H);7.25(d,J=2.02Hz,1H);7.27-7.52(m,7H);7.55(d,J=7.68Hz,2H);7.77(d,J=7.86Hz,2H);8.32(s,1H);8.87(s,1H).MS(ESI):437.2(C24H19Cl2N3O,[M+H]+).Anal.Calcd for(C24H19Cl2N3O:C,66.28;H,4.19;N,9.75;Found:C,66.06;H,4.39;N,9.63%.
实施例九：(E)-1-苯基-3-(4-甲氧苯基)-4-吡唑甲醛-O-苄基肟醚(化合物9)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲氧基苯乙酮代替例一中的苯乙酮。得到白色晶体状目标化合物。产率82%,Mp78-80℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.86(s,3H);5.34(s,2H);6.99(t,J=8.79Hz,2H);7.30-7.61(m,8H);7.73(d,J=7.68Hz,2H);7.77(d,J=7.89Hz,2H);8.35(s,1H);8.82(s,1H).MS(ESI):384.3(C24H21N3O2,[M+H]+).Anal.Calcd for C24H21N3O2:C,75.33;H,5.65;N,11.06;Found:C,75.18;H,5.52;N,10.96%.
实施例十：(E)-1-苯基-3-(4-甲氧苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氟苄基)肟醚(化合物10)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲氧基苯乙酮代替例一中的苯乙酮，2-氟苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率70%,Mp88-90℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.86(s,3H);5.40(s,2H);6.99(t,J=8.40Hz,2H);7.15(m,1H);7.32-7.50(m,6H);7.59(d,J=8.61Hz,2H);7.75(d,J=7.68Hz,2H);8.28(s,1H);8.84(s,1H).MS(ESI):402.7(C24H20FN3O2,[M+H]+).Anal.Calcd forC24H20FN3O2:C,71.92;H,5.00;N,10.63;Found:C,71.81;H,5.02;N,10.47%.
实施例十一：(E)-1-苯基-3-(4-甲氧苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氯苄基)肟醚(化合物
11)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲氧基苯乙酮代替例一中的苯乙酮，2-氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率78%,Mp79-81℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.87(s,3H);5.44(s,2H);7.02(t,J=8.58Hz,2H);7.28(m,1H);7.32-7.47(m,6H);7.67(d,J=8.68Hz,2H);7.80(d,J=8.58Hz,2H);8.42(s,1H);8.91(s,1H).MS(ESI):418.7(C24H20ClN3O2,[M+H]+).Anal.Calcd for C24H20ClN3O2:C,69.03;H,4.78;N,10.16;Found:C,68.98;H,4.82;N,10.06%.
实施例十二：(E)-1-苯基-3-(4-甲氧苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2,4-二氯苄基)肟醚(化合物12)的制备
制备方法同实施例一。以4-甲氧基苯乙酮代替例一中的苯乙酮，2，4-二氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率87%,Mp108-110℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.86(s,3H);5.39(s,2H);7.00(t,J=8.76Hz,2H);7.27(m,1H);7.31-7.50(m,5H);7.59(d,J=7.38Hz,2H);7.77(d,J=7.50Hz,2H);8.30(s,1H);8.86(s,1H).MS(ESI):452.7(C24H19Cl2N3O2,[M+H]+).Anal.Calcd for(C24H19Cl2N3O2:C,63.87;H,4.09;N,9.36;Found:C,63.73;H,4.23;N,9.29%.
实施例十三：(E)-1-苯基-3-(4-氟苯基)-4-吡唑甲醛-O-苄基肟醚(化合物13)的制备
制备方法同实施例一。以4-氟苯乙酮代替例一中的苯乙酮。得到白色晶体状目标化合物。产率81%,Mp73-75℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):5.13(s,2H);7.28(t,J=8.97Hz,2H);7.34-7.55(m,8H);7.75(q,J=5.67Hz,2H);7.94(t,J=8.04Hz,2H);8.28(s,1H);8.88(s,1H).MS(ESI):372.8(C23H18FN3O2,[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18FN3O2:C,74.42;H,4.65;N,11.46;Found:C,74.38;H,4.88;N,11.31%.
实施例十四：(E)-1-苯基-3-(4-氟苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氟苄基)肟醚(化合物14)的制备
制备方法同实施例一。以4-氟苯乙酮代替例一中的苯乙酮,2-氟苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率65%，Mp89-90℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):5.18(s,2H);7.20(m,1H);7.25(t,J=8.79Hz,2H);7.32-7.59(m,6H);7.72(d,J=8.68Hz,2H);7.94(d,J=7.68Hz,2H);8.28(s,1H);8.87(s,1H).MS(ESI):390.7(C23H17F2N3O,[M+H]+).Anal.Calcd forC23H17F2N3O:C,71.02;H,4.23;N,10.83;Found:C,70.94;H,4.40;N,10.79%.
实施例十五：(E)-1-苯基-3-(4-氟苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氯苄基)肟醚(化合物15)的制备
制备方法同实施例一。以4-氟苯乙酮代替例一中的苯乙酮,2-氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率78%，Mp75-77℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):5.22(s,2H);7.29(t,J=8.58Hz,2H);7.37(m,3H);7.47-7.55(m,4H);7.77(d,J=6.75Hz,2H);7.94(d,J=7.47Hz,2H);8.33(s,1H);8.88(s,1H).MS(ESI):407.2(C23H17ClFN3O,[M+H]+).Anal.Calcd forC23H17ClFN3O:C,68.14;H,4.37;N,10.46;Found:C,68.07;H,4.22;N,10.35%.
实施例十六：(E)-1-苯基-3-(4-氟苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2,4-二氯苄基)肟醚(化合物16)的制备
制备方法同实施例一。以4-氟苯乙酮代替例一中的苯乙酮,2，4-二氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率81%，Mp135-136℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.39(s,2H);7.17(t,J=8.58Hz,2H);7.27(m,1H);7.35-7.51(m,5H);7.63(d,J=8.61Hz,2H);7.76(d,J=7.50Hz,2H);8.31(s,1H);8.87(s,1H).MS(ESI):441.9(C23H16Cl2FN3O,[M+H]+).Anal.Calcdfor(C23H16Cl2FN3O:C,62.82;H,3.50;N,9.61;Found:C,62.74;H,3.66;N,9.54%.
实施例十七：(E)-1-苯基-3-(4-氯苯基)-4-吡唑甲醛-O-苄基肟醚(化合物17)的制备
制备方法同实施例一。以4-氯苯乙酮代替例一中的苯乙酮。得到白色晶体状目标化合物。产率83%,Mp82-84℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):5.13(s,2H);7.32(t,J=7.50Hz,2H);7.34-7.58(m,8H);7.75(d,J=8.40Hz,2H);7.94(d,J=8.04Hz,2H);8.30(s,1H);8.88(s,1H).MS(ESI):389.4(C23H18FN3O2,[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18ClN3O2:C,71.29;H,4.75;N,11.02;Found:C,71.22;H,4.68;N,10.83%.
实施例十八：(E)-1-苯基-3-(4-氯苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氟苄基)肟醚(化合物18)的制备
制备方法同实施例一。以4-氯苯乙酮代替例一中的苯乙酮,2-氟苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率65%，Mp75-77℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.24(s,2H);7.15(m,1H);7.32(t,J=7.50Hz,2H);7.40-7.51(m,6H);7.62(d,J=7.11Hz,2H);7.75(d,J=7.50Hz,2H);8.32(s,1H);8.85(s,1H).MS(ESI):407.2(C23H17ClFN3O,[M+H]+).Anal.Calcd forC23H17F2N3O:C,68.16;H,4.07;N,10.51;Found:C,68.07;H,4.22;N,10.35%.
实施例十九：(E)-1-苯基-3-(4-氯苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2-氯苄基)肟醚(化合物19)的制备
制备方法同实施例一。以4-氯苯乙酮代替例一中的苯乙酮,2-氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到黄色晶体状目标化合物。产率80%，Mp82-84℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):5.22(s,2H);7.35(t,J=6.45Hz,2H);7.43(m,3H);7.47-7.59(m,4H);7.74(d,J=8.61Hz,2H);7.94(d,J=7.68Hz,2H);8.35(s,1H);8.89(s,1H).MS(ESI):423.6(C23H17Cl2N3O,[M+H]+).Anal.Calcd forC23H17Cl2N3O:C,65.51;H,4.23;N,10.07;Found:C,65.41;H,4.06;N,9.95%.
实施例二十：(E)-1-苯基-3-(4-氯苯基)-4-吡唑甲醛-O-(2,4-二氯苄基)肟醚(化合物20)的制备
制备方法同实施例一。以4-氟苯乙酮代替例一中的苯乙酮,2，4-二氯苄氧胺盐酸盐代替例一中的苄氧胺盐酸盐。得到白色晶体状目标化合物。产率85%，Mp147-149℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.39(s,2H);7.35-7.49(m,8H);7.61(d,J=8.61Hz,2H);7.74(d,J=7.50Hz,2H);8.31(s,1H);8.88(s,1H).MS(ESI):458.4(C23H16Cl3N3O,[M+H]+).Anal.Calcd for(C23H16Cl3N3O:C,60.56;H,3.61;N,9.33;Found:C,60.48;H,3.53;N,9.20%.
实施例二十一：吡唑肟醚类化合物对肿瘤抑制活性的研究
采用MTT[3-(4,5)-双甲基-2-噻唑-(2,5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定计算吡唑苯胺类化合物对人源宫颈癌细胞Hela半数抑制浓度（IC50）。
（1）培养液（每升）的配制：①悬浮细胞：RPMI-1640培养粉一袋（10.4g），新生牛血清100ml，青霉素溶液（20万U/ml）0.5ml，链霉素溶液（20万U/ml）0.5ml，加三蒸水溶解后，用5.6%的NaHCO3溶液调pH值至7.2-7.4，最后定容至1000ml。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO32.00g,HEPES2.38g。
（2）D-Hanks缓冲液（每升）的配制：NaCl8.00g,KCl0.40g,Na2HPO4·12H2O0.06g,KH2PO40.06g,NaHCO30.35g。高压灭菌。
（3）胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5%胰蛋白酶液。过滤除菌。
（4）实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05%-0.1%。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
（5）宫颈癌细胞Hela的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内（含10%小牛血清、100U/ml链霉素），置37℃、5%CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时先弃去原培养液，再用D-Hanks缓冲液洗涤；然后用0.5%胰蛋白酶消化30秒左右，加入少量新鲜培养液终止消化；吹打，使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来；移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积（培养液体积约为培养瓶容量的1/10）。
（6）细胞孵育：取对数生长期的上述肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为2×104个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃，5%CO2培养箱中培养24h。24h后，分别按设计加入药液。
（7）加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组（分别加入不同浓度的测试药）、阳性对照组（加Colchicine）、阴性对照组（只加培养液和细胞，不加测试药）和空白组（只加培养液，不加细胞和测试药）。将加药后的96孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养48h。按照测试样品的方法测定。
（8）存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT200μl（用200μl PBS配成0.5mg/ml的MTT）。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μlDMSO30min后利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度（OD值）。
半数抑制浓度（IC50）定义为当50%的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度（OD值），制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
表1.化合物1-20对Hela细胞增值的抑制作用
Claims (7)
1.一种吡唑肟醚类衍生物，其特征在于，其通式为：
结构式中R1为H，R2为4-CH3、4-OCH3、4-F、4-Cl中的任意一个，R3为H、2-F、2-Cl、2,4-2Cl中的任意一个。
2.一种制备如权利要求1所述的吡唑肟醚衍生物的方法，其特征在于，步骤包括：
步骤1：在有机溶剂中依次加入取代苯乙酮、取代盐酸苯肼，搅拌使之溶解，再加入过量的无水乙酸钠，于50～60℃加热回流反应1～3h，其中取代苯乙酮、取代盐酸苯肼、无水乙酸钠的物质的量的比为1：1～1.25：1.25～1.5，充分反应后蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后得固体；
步骤2：将步骤1合成的固体溶于DMF，冰浴至0～5℃，滴加POCl3至上述混合液中，恢复常温搅拌1h，至20～100℃搅拌反应5～8h，其中，步骤1合成的固体、DMF、POCl3的物质的量的比为：1：3～4：3～9，冷却至常温后，倒入冰水中，用无机碱溶液调pH至7～9，真空抽滤，并水洗若干遍，经柱层析或重结晶，再烘干后得固体；
步骤3：将步骤2合成的固体溶于有机溶剂，加入适量取代苄氧胺盐酸盐和无水乙酸钠于50℃加热反应3～8h，其中步骤2合成的固体、取代苄氧胺盐酸盐、无水乙酸钠物质的量的比为：1：1～1.5：1～1.5，待充分反应后，蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后即得吡唑肟醚衍生物。
3.根据权利要求2所述的吡唑肟醚衍生物的方法，其特征在于，所述方法中使用的有机溶剂均为无水乙醇。
4.根据权利要求2所述的吡唑肟醚衍生物的方法，其特征在于，所述步骤1中使用的有机萃取剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求2所述的吡唑肟醚衍生物的方法，其特征在于，所述步骤3中使用的有机萃取剂为石油醚。
6.根据权利要求2所述的吡唑肟醚衍生物的方法，其特征在于，所述步骤1中，取代苯乙酮、取代盐酸苯肼和无水乙酸钠的物质的量的比最优为1：1.25：1.5。
7.根据权利要求2所述的吡唑肟醚衍生物的方法，其特征在于，所述步骤1中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热回流反应的充分反应，所述步骤3中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热反应的充分反应。
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| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Lv Xianhai Inventor after: Zhu Hailiang Inventor after: Cao Haiqun Inventor after: Sun Jian Inventor before: Lv Xianhai Inventor before: Zhu Hailiang Inventor before: Chao Haiqun Inventor before: Sun Jian |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: LV XIANHAI ZHU HAILIANG CHAO HAIQUN SUN JIAN TO: LV XIANHAI ZHU HAILIANG CAO HAIQUN SUN JIAN |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140820 Termination date: 20150525 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |