CN112574070B - 一种取代脲类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代脲类化合物的合成方法，该方法将醛、N‑芳基脲、三氯氢硅和路易斯碱于有机溶剂中在‑20℃～室温搅拌反应，后处理，得到取代脲类化合物；所述醛和N‑芳基脲的摩尔比为1：(1～2)；所述醛和路易斯碱的摩尔比为1：(0.01～5)；所述醛和三氯氢硅的摩尔比为1：(1～2)。其中，R1为C1～C5的饱和烷基、无取代或取代芳香环；R2为H、吸电子取代基或供电子取代基。本发明的方法以小分子路易斯碱催化三氯氢硅，实现脲的还原烷基化，一锅法即可合成，操作简单，反应时间短，底物毒性小，且低廉易得，反应条件温和，安全性高。

Description

一种取代脲类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种取代脲类化合物的合成方法。
背景技术
脲及脲类衍生物在天然有机化合物和药物化学中有着重要的应用，通过对分子中脲类化合物的氮原子加以修饰从而得到不同用途的化合物，此类化合物在医药、农药、材料、组合化学以及在催化剂方面有着广泛的应用。
目前，制备脲类衍生物的方法主要是通过胺和光气或市售异氰酸酯制备，虽然这类原料都具有毒性、危险性比较高等特点，但在工业化中仍在广泛使用。
三氯氢硅是重要的有机硅单体，主要用于有机硅烷和烷基、芳基以及有机官能团氯硅烷的合成，是生产有机硅烷偶联剂和多晶硅的主要原料、是氯碱企业平衡氯碱的一个主要耗氯产品。同时也是一种氢源，常用于亚胺、烯胺、酮、不饱和双键的还原，制备手性胺、手性醇等化合物。但目前并未被作为氢源用于制备脲类衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种取代脲类化合物的合成方法，解决了现有方法采用光气或异氰酸酯较危险的问题，其底物毒性相对较小，反应条件温和。
为了达到上述目的，本发明提供了一种取代脲类化合物的合成方法，该方法采用以下合成路线：
Figure BDA0002221674960000011
将醛、N-芳基脲、三氯氢硅和路易斯碱于有机溶剂中在-20℃～室温搅拌反应，后处理，得到取代脲类化合物；所述醛和N-芳基脲的摩尔比为1：(1～2)；所述醛和路易斯碱的摩尔比为1：(0.01～5)；所述醛和三氯氢硅的摩尔比为1：(1～2)。
其中，R1为C1～C5的饱和烷基、无取代或取代芳香环；R2为H、吸电子取代基或供电子取代基。
优选地，所述无取代或取代芳香环包含：无取代或取代苯基、无取代或取代萘基、无取代或取代富电子五元杂环、烯基；所述供电子取代基包含：烷氧基、C1～C5的饱和烷基；所述吸电子取代基包含：卤代、氰基、硝基、酯基。
优选地，所述取代苯基包含：4-取代苯基；所述取代富电子五元杂环包含：5-取代富电子五元杂环；所述烯基包含：苯乙烯基。
优选地，所述富电子五元杂环包含：呋喃环、噻吩环。
优选地，所述富电子五元杂环包含：5-苯基取代的呋喃环和噻吩环。具体地，可以为
Figure BDA0002221674960000021
其中，R包含：酯基。
优选地，所述取代包含：卤代、烷氧基、C1～C5的饱和烷基、氰基、硝基、酯基。
优选地，所述卤代包含：氯代、溴代、氟代；所述烷氧基包含：甲氧基、乙氧基；所述C1～C5的饱和烷基包含：甲基、乙基等。
优选地，所述路易斯碱包含：HMPA、DMF和吡啶中的任意一种。
优选地，所述反应时间为2～25h；所述有机溶剂包含：二氯甲烷、甲苯、乙腈和氯仿中任意一种。
优选地，所述后处理为，用水淬灭反应，调节pH为7～8，有机溶剂萃取，经柱层析得到取代脲类化合物。
本发明的取代脲类化合物的合成方法，解决了现有方法采用光气或异氰酸酯较危险的问题，具有以下优点：
本发明的制备方法以小分子路易斯碱催化三氯氢硅，实现脲的还原烷基化，以三氯氢硅为氢源，相对于传统的氢源，它具有无毒、反应条件温和、化学选择性高等优点。本发明的方法一锅法即可合成，操作简单，反应时间短，底物毒性小，且低廉易得，反应条件温和，安全性高。此外，本发明的制备方法对底物具有普适性高的特点，为后续脲的还原烷基化提供了一条切实可行的合成路径。
附图说明
图1为本发明在不同路易斯碱下反应产率结果图。
图2为本发明在不同摩尔比的苯甲醛和路易斯碱下反应产率结果图。
图3为本发明在不同反应时间下反应产率结果图。
图4为本发明在不同反应温度下反应产率结果图。
图5为本发明在不同用量的三氯氢硅下反应产率结果图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种取代脲类化合物的合成方法，该方法将芳香醛、N-芳基脲、三氯氢硅、路易斯碱于有机溶剂中，-20℃～室温搅拌反应到一定时间后用硅胶柱进行柱层析后，最终得产品。
具体地，按照上述合成的方法，芳香醛和N-苯基脲的摩尔比为1：1，苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.2，温度为室温，反应时间为12h，在不同路易斯碱的作用下，如图1所示，表明以HMPA(0.2eq)为催化剂反应效果最佳。
具体地，按照上述合成的方法，芳香醛和N-苯基脲的摩尔比为1：1，以HMPA为路易斯碱，温度为室温，反应时间为12h，采用不同摩尔比的苯甲醛和路易斯碱，结果如图2所示，表明当苯甲醛和路易斯碱摩尔比为1：0.1时为最好。
具体地，按照上述合成的方法，芳香醛和N-苯基脲的摩尔比为1：1，以HMPA为路易斯碱，温度为室温，苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.1，采用不同反应时间，如图3所示，表明随着时间从2h逐渐增加到12小时收率从原来的20％逐渐提高到95％，当反应时间到达24h后收率变化不大。
具体地，按照上述合成的方法，芳香醛和N-苯基脲的摩尔比为1：1，以HMPA为路易斯碱，苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.1，反应时间为12h，采用不同反应温度，如图4所示，表明反应温度为0℃时反应效果最佳。
具体地，按照上述合成的方法，芳香醛和N-苯基脲的摩尔比为1：1，以HMPA为碱，苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.1，反应时间为12h，反应温度为0度，采用不同用量的三氯氢硅，如图5所示，表明以1.2eq的三氯氢硅的反应效果最佳。
为了对本发明提供的取代脲类化合物的合成方法进行详细的阐述，以下通过实施例1～为例进行具体说明。
实施例1
Figure BDA0002221674960000041
依次向反应试管中加入0.2mmol(1eq)N-苯基脲，200μL干燥的二氯甲烷，然后加14.4μL(0.1eq)的HMPA于该试管中，再加入0.2mmol(1eq)的苯甲醛，于冰浴下反应10min后加入1.2eq的三氯硅烷，反应12h后监测反应情况。
待反应完全后，用水淬灭未反应的三氯硅烷后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为7～8，随后将反应液移入分液漏斗中用乙酸乙酯萃取，取上层清液用无水Na2SO4干燥后过滤。减压除去溶剂后经层析柱层析，得N-苄基-N’-苯基脲，白色固体。
N-苄基-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.56(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.38–7.29(m,4H),7.24(m,J＝8.4,7.2,1.8Hz,3H),6.96–6.84(m,1H),6.62(t,J＝6.0Hz,1H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H)。
N-苄基-N’-苯基脲的熔点为：M.p 118.5～119.1℃。
实施例2
Figure BDA0002221674960000042
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-氟苯甲醛，得到的产物为N-(4-氟苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(4-氟苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.57(s,1H),7.41(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.38–7.32(m,2H),7.27–7.11(m,4H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(t,J＝6.0Hz,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H)。
N-(4-氟苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 158.9～160.2℃。
实施例3
Figure BDA0002221674960000051
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-氯苯甲醛，得到的产物为N-(4-氯苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(4-氯苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.60(s,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.1Hz,4H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.27–7.19(m,2H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.66(t,J＝6.0Hz,1H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H)。
N-(4-氯苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 139.8～139.9℃。
实施例4
Figure BDA0002221674960000052
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-溴苯甲醛，得到的产物为N-(4-溴苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(4-溴苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.62(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.19(m,4H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),6.67(t,J＝5.8Hz,1H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H)。
N-(4-溴苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 181.1～182.3℃。
实施例5
Figure BDA0002221674960000061
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-硝基苯甲醛，得到的产物为N-(4-硝基苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(4-硝基苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.73(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.76,149.38,146.81,140.80,129.13,128.45,123.97,121.72,118.28,42.81。
N-(4-硝基苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 198.8～199.5℃。
实施例6
Figure BDA0002221674960000062
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为3-氯苯甲醛，得到的产物为N-(3-氯苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(3-氯苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.63(s,1H),7.39(dd,J＝17.9,7.6Hz,4H),7.27(m,J＝22.4,8.3Hz,4H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.70(t,J＝5.9Hz,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H)。
N-(3-氯苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 158.1～158.8℃。
实施例7
Figure BDA0002221674960000063
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为2-溴苯甲醛，得到的产物为N-(2-溴苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(2-溴苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.72(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.48–7.34(m,4H),7.28–7.18(m,3H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.68(t,J＝5.9Hz,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H)。
N-(2-溴苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 172.5～173.1℃。
实施例8
Figure BDA0002221674960000071
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-甲基苯甲醛，得到的产物为N-(4-甲基苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(4-甲基苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.53(s,1H),7.44–7.37(m,2H),7.2–7.10(m,6H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.55(t,J＝5.9Hz,1H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),2.29(s,3H)。
N-(4-甲基苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 183.5～184.8℃。
实施例9
Figure BDA0002221674960000072
与实施例1的制备过程相同，溶剂换为氯仿，采用的醛为4-甲氧基苯甲醛，得到的产物为N-(4-甲氧基苄基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(4-甲氧基苄基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.50(s,1H),7.40(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.30–7.17(m,4H),7.01–6.75(m,3H),6.52(t,J＝5.8Hz,1H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),3.74(s,3H)。
N-(4-甲氧基苄基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 158.3～158.6℃。
实施例10
Figure BDA0002221674960000073
与实施例1的制备过程相同，溶剂换为甲苯，采用的醛为4-甲酰基苯甲酸甲酯，得到的产物为4-(3-苯基脲基-1-甲基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
4-(3-苯基脲基-1-甲基)苯甲酸甲酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.66(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(dd,J＝13.8,8.2Hz,4H),7.23(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.73(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H)。
4-(3-苯基脲基-1-甲基)苯甲酸甲酯的熔点为：M.p 175.4～176.6℃。
实施例11
Figure BDA0002221674960000081
与实施例1的制备过程相同，溶剂换为乙腈，采用的醛为2-萘甲醛，得到的产物为N-(萘基-2-甲基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(萘基-2-甲基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.63(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,3H),7.80(s,1H),7.54–7.36(m,5H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.74(t,J＝5.8Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H)。
N-(萘基-2-甲基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 181.0～181.3℃。
实施例12
Figure BDA0002221674960000082
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为3-苯基丙烯醛，得到的产物为N-肉桂基-N’-苯基脲，为白色固体。
N-肉桂基-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.54(s,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,4H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.28–7.19(m,3H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.45–6.22(m,2H),3.91(t,J＝6.2Hz,2H)。
N-肉桂基-N’-苯基脲的熔点为：M.p 134.8～135.9℃。
实施例13
Figure BDA0002221674960000083
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为2-噻吩甲醛，得到的产物为N-(噻吩-2-甲基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(噻吩-2-甲基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1HNMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.56(s,1H),7.52–7.33(m,3H),7.23(t,J＝7.9Hz,2H),7.04–6.95(m,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.66(t,J＝5.9Hz,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H)。
N-(噻吩-2-甲基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 166.3～167.4℃。
实施例14
Figure BDA0002221674960000091
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为2-呋喃甲醛，得到的产物为N-(呋喃-2-甲基)-N’-苯基脲，为白色固体。
N-(呋喃-2-甲基)-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.52(s,1H),7.60(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.54(t,J＝5.6Hz,1H),6.41(dd,J＝2.8,1.9Hz,1H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H)。
N-(呋喃-2-甲基)-N’-苯基脲的熔点为：M.p 114.2～114.9℃。
实施例15
Figure BDA0002221674960000092
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，得到的产物为4-(5-(3-苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为绿色固体。
4-(5-(3-苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.60(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.67(t,J＝5.7Hz,1H),6.45(d,J＝3.3Hz,1H),4.39(d,J＝5.7Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
4-(5-(3-苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p188.2～189.0℃。
实施例16
Figure BDA0002221674960000101
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-对甲苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-对甲苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为白色固体。
4-(5-(3-对甲苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1HNMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.47(s,1H),8.08–7.94(m,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(t,J＝5.6Hz,1H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),4.42–4.34(m,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),2.22(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,4H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.84,155.50,155.19,151.44,138.20,134.79,130.39,129.54,128.52,123.53,118.35,109.73,61.18,36.87,20.77,14.67。
4-(5-(3-对甲苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p167.3～168.2℃。
实施例17
Figure BDA0002221674960000102
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-间氯苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-间氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为米黄色粉末。
4-(5-(3-间氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.83(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(t,J＝1.8Hz,1H),7.36–7.15(m,2H),7.10(d,J＝3.2Hz,1H),6.95(m,J＝35.6,18.6,16.8Hz,1H),6.78(dd,J＝14.6,8.8Hz,1H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.83,155.23,154.91,151.48,142.33,134.77,133.60,130.74,130.33,128.54,123.54,121.32,119.73,117.60,116.62,109.76,61.18,36.88,14.67。
4-(5-(3-间氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p181.4～182.1℃。
实施例18
Figure BDA0002221674960000111
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-邻氯苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-邻氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为米黄色粉末。
4-(5-(3-邻氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.33–8.10(m,2H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(t,J＝5.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.37–7.21(m,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),6.98(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.50(d,J＝3.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.83,155.06,154.59,151.65,136.99,134.74,130.33,129.57,128.60,127.95,123.59,123.18,121.83,121.37,110.02,109.75,61.19,36.85,14.67。
4-(5-(3-邻氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p184.4～185.4℃。
实施例19
Figure BDA0002221674960000121
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-对氯苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-对氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为米黄色粉末。
4-(5-(3-对氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.21–8.05(m,1H),8.03(t,J＝16.8Hz,2H),7.89–7.74(m,2H),7.29–7.00(m,4H),7.03–6.85(m,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.83,155.12,154.71,151.60,134.74,130.33,128.58,124.89,124.86,123.57,122.35,122.27,120.78,115.40,115.21,109.86,109.75,61.19,36.85,14.67。
4-(5-(3-对氯苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p171.3～171.5℃。
实施例20
Figure BDA0002221674960000122
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-对氟苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-对氟苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为红色固体。
4-(5-(3-对氟苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.80(d,J＝32.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),7.09(d,J＝3.4Hz,1H),6.85–6.69(m,1H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.83,155.30,154.98,151.48,139.78,134.76,130.32,128.97,128.54,125.20,123.53,119.73,109.75,61.18,36.88,14.67。
4-(5-(3-对氟苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p183.8～184.6℃。
实施例21
Figure BDA0002221674960000131
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-对氰基苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-对氰基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为淡黄色固体。
4-(5-(3-对氰基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.75(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.48–7.42(m,2H),7.31–7.25(m,2H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),6.73(t,J＝5.8Hz,1H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.83,155.30,154.98,139.78,134.77,130.32,128.97,128.54,126.20,123.53,119.73,109.75,61.18,36.88,14.67。
4-(5-(3-对氰基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p172.8～173.5℃。
实施例22
Figure BDA0002221674960000132
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-对硝基苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-对硝基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯得到黄色固体。
4-(5-(3-对硝基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.45(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝9.2Hz,2H),7.17–6.97(m,2H),6.48(d,J＝3.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.83,154.77,154.56,151.56,147.44,141.07,134.74,130.33,128.57,125.61123.56,117.48,109.99,109.76,61.19,36.93,14.67。
4-(5-(3-对硝基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p211.3～212.3℃。
实施例23
Figure BDA0002221674960000141
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为N-邻甲基苯基脲，得到的产物为4-(5-(3-邻甲基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，为白色固体。
4-(5-(3-邻甲基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.88–7.80(m,3H),7.77(s,1H),7.09(m,J＝22.8,10.6,6.5Hz,4H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),6.48(d,J＝3.3Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.19(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.84,155.62,155.11,152.83,151.53,138.45,134.78,130.57,130.34,128.56,127.43,126.57,123.57,122.61,121.09,109.84,109.81,61.20,55.39,36.90,18.35,14.68。
4-(5-(3-邻甲基苯基脲-1-甲基)-2-呋喃基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p176.3-177.5℃。
实施例24
Figure BDA0002221674960000151
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯，采用的N-芳基脲为4-脲基苯甲酸乙酯，得到的产物为4-((5-对乙酯基苯基呋喃)-2-甲基脲基)苯甲酸乙酯，为浅黄色固体。
4-((5-对乙酯基苯基呋喃)-2-甲基脲基)苯甲酸乙酯的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.04(s,1H),8.02–7.96(m,2H),7.87–7.78(m,4H),7.57–7.51(m,2H),7.10(d,J＝3.3Hz,1H),6.84(t,J＝5.7Hz,1H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),4.41(d,J＝5.7Hz,2H),4.29(dq,J＝22.1,7.1Hz,4H),1.32(dt,J＝11.9,7.1Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO–d6)δ165.94,165.83,155.02,154.80,151.52,145.37,134.75,130.79,130.32,128.55,123.54,122.66,117.32,109.99,109.75,61.18,60.67,36.88,14.72,14.66。
4-((5-对乙酯基苯基呋喃)-2-甲基脲基)苯甲酸乙酯的熔点为：M.p171.8～172.5℃。
实施例25
Figure BDA0002221674960000152
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为正丙醛，得到的产物为N-丙基-N’-苯基脲，为白色固体。
N-丙基-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.39(s,1H),7.38(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.28–7.15(m,2H),6.88(t,J＝7.2Hz,1H),6.13(t,J＝5.8Hz,1H),3.04(q,J＝6.8Hz,2H),1.44(q,J＝7.2Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
N-丙基-N’-苯基脲的熔点为：M.p 112.7～113.7℃。
实施例26
Figure BDA0002221674960000153
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为苯甲醛、脲为N-甲基-N-苯基脲，得到的产物为N-甲基-N-苯基-N’-苯基脲，为无色液体。
N-甲基-N-苯基-N’-苯基脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.32–7.17(m,8H),6.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),3.17(s,3H)。
实施例27
Figure BDA0002221674960000161
与实施例1的制备过程相同，采用的醛为苯甲醛、脲为对甲苯磺酰脲，得到的产物为N-苄基-N’-对甲苯磺酰脲，为白色固体。
N-苄基-N’-对甲苯磺酰脲的核磁数据表征为：
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(dd,J＝13.6,4.6Hz,3H),7.30–7.19(m,3H),7.12(d,J＝6.9Hz,2H),7.00(t,J＝5.8Hz,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),2.40(s,3H)。
N-苄基-N’-对甲苯磺酰脲：M.p 176.2-176.7℃。
以上实施例1～25制备的化合物的收率，见下表1。
表1本发明实施例1～25制备的化合物的收率
Figure BDA0002221674960000162
Figure BDA0002221674960000171
注：A表示收率≥90％；B表示80％≤收率<90％；C表示70％≤收率<80％；D表示60％≤收率<70％；E表示20％≤收率<60％；F表示20％≤收率<40％；J表示收率<20％；N表示没有产物。
由表1可以看出，醛/取代脲的芳香环上不管供电子取代还是吸电子取代，与N-苯基脲反应产物收率都较好；杂环、萘、链状烷烃和α,β-不饱和的醛与N-苯基脲反应也都取得了较好的收率。
实施例15制备的产物为SIRT5抑制剂的中间体，探究不同脲上的取代基对收率的影响，收率也达到了中等以上，表明本发明的方法对底物具有普适性高等特点，为后续脲的还原烷基化提供了一条切实可行的合成路径。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (4)

1.一种取代脲类化合物的合成方法，其特征在于，该方法采用以下合成路线：
Figure FDA0003802596130000011
将醛、N-芳基脲溶于反应瓶中，加入路易斯碱后搅拌10min，然后将三氯氢硅加入后在-20℃～室温搅拌反应，后处理，得到取代脲类化合物；其中，所述路易斯碱选自六甲基磷酰三胺；
所述醛和N-芳基脲的摩尔比为1：(1～2)；所述醛和路易斯碱的摩尔比为1：(0.01～5)；所述醛和三氯氢硅的摩尔比为1：(1～2)；
其中，R1为C1～C5的饱和烷基、苯乙烯基、苯基、萘基、呋喃环、噻吩环、4-取代苯基、取代的萘基、
Figure FDA0003802596130000012
其中，所述取代为卤代、烷氧基、C1～C5的饱和烷基、氰基、硝基或酯基取代；R选自酯基；
R2为H、吸电子取代基或供电子取代基；所述供电子取代基选自烷氧基或C1～C5的饱和烷基；所述吸电子取代基选自卤代、氰基、硝基、酯基；
所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；所述C1～C5的饱和烷基选自甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的取代脲类化合物的合成方法，其特征在于，所述卤代选自氯代、溴代或氟代。
3.根据权利要求1或2所述的取代脲类化合物的合成方法，其特征在于，反应时间为2～25h；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯仿中任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的取代脲类化合物的合成方法，其特征在于，所述后处理为，用水淬灭反应，调节pH为7～8，有机溶剂萃取，经柱层析得到取代脲类化合物。
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