JP2007502265A - 新規のピロールに基づいたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

新規のピロールに基づいたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤 Download PDF

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Abstract

抗高コレステロール血症及び抗高脂血症化合物として有用な式（Ｉ）のＨＭＧＣｏ−Ａ還元酵素阻害化合物が提供される。前記化合物の医薬組成物も提供される。前記化合物を作製する方法及び使用する方法もまた提供される。
【化１】

Description

本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）節に基づいて、米国仮出願第６０／４９４，２１６号、２００３年８月１１日提出、の優先権を主張する。
本発明は、抗高コレステロール血症剤及び抗高脂血症剤として有用な化合物及び医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、酵素、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素」）の特定の強力な阻害剤に関する。本発明はさらに、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アルツハイマー病、良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）、骨粗鬆症及びアテローム性動脈硬化症を罹患した、ヒトを含んだ対象を処置するために、こうした化合物及び組成物を使用する方法に関する。
高レベルの血液コレステロール及び血液脂質は、アテローム性動脈硬化症の発症に関係する状態である。メバロン酸へのＨＭＧ−ＣｏＡの変換は、コレステロール生合成経路における初期のそして律速段階である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素がこの変換を触媒することを阻害する。そのようであるので、スタチンは集団として強力な脂質低下剤である。それ故、スタチンは多くの脂質障害の管理のための最初の選択である。代表的なスタチンには、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンが含まれる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤は、ヒトにおいて、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿レベルを低下させることにおいて有効であることが知られている。（M. S. Brown and J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, No. 9,515-517 (1981) を参照されたい）。ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることは、冠動脈心疾患の保護を与えることが確立されている（Journal of the American Medical Association, 251, No. 3,351-374 (1984) を参照されたい）。さらに、メバロン酸の特定の誘導体（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンタン酸）及び対応する閉環ラクトン形、メバロノラクトンは、コレステロールの生合成を阻害することが知られている（F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper.Biol. Med., 102: 370 (1959) and F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146: 422 (1971) を参照されたい）。米国特許第3,983, 140; 4,049, 495及び4,137, 322 号は、コレステロールの生合成の阻害効果を有している天然の産物（現在はコンパクチンと称されている）の発酵産生を開示している。コンパクチンは、メバロノラクトン部分を含む複雑な構造を有していることが示されている（Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165 ）。Ｏｋａらによる米国特許第4,255,444 号は、抗高脂血症活性を有しているメバロノラクトンのいくつかの合成誘導体を開示している。Ｍｉｔｓｕｅらによる米国特許第4,198,425 及び4,262,013 号は、高脂血症の処置において有用である、メバロノラクトンのアラルキル誘導体を開示している。
Ｗｉｌｌａｒｄらによる米国特許第4,375,475 号は、４（Ｒ）−トランス−立体異性体形でコレステロールの生合成の阻害剤である、特定の置換４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンを開示している。
公開されたＰＣＴ出願番号WO 84/01231 は、抗高リポタンパク質血症剤及び抗動脈硬化剤としての有用性を有しているメバロノラクトンの特定のインドール類似体及び誘導体を開示している。
アトルバスタチン及びその医薬として受容可能な塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の選択的、競合的阻害剤である。そのようであるので、アトルバスタチンカルシウムは強力な脂質低下化合物であり、そしてそれ故、抗高脂血症剤及び／又は抗高コレステロール血症剤として、ならびに骨粗鬆症及びアルツハイマー病の処置において有用である。アトルバスタチンを開示している多数の特許が公布されている。これらには：米国特許第4,681,893; 5,273,995 及び5,969,156 号、これらは本明細書において援用される、が含まれる。
全てのスタチンは、程度の差はあれ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によるＨＭＧ−ＣｏＡのコレステロール前駆体メバロン酸への変換を妨害する。これらの薬剤は多くの特色を共有しているが、臨床有用性における相違及び冠動脈心疾患の脂質危険因子を修飾することにおける有効性に寄与することができる、薬理学的特性における相違も示している。（Clin. Cardiol. Bol. 26 (Suppl. III), III-32-III-38 (2003) ）。スタチン療法における、いくつかの望まれる薬理学的特色には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の強力な可逆的阻害、ＬＤＬ−Ｃ及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非−ＨＤＬ−Ｃ）の大きな減少を生み出す能力、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させる能力、組織選択性、最適な薬物動態、１日１回投与の利用可能性、そして薬剤−薬剤相互作用の低い可能性が含まれる。また、循環超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を低下させる能力ならびにトリグリセリドレベルを低下させる能力も望まれる。
現在のところ、最も強力なスタチンは、精製ヒトＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素触媒ドメイン調製物を使用するインビトロＩＣ５０値で、約５．４から約８．０ｎＭを示している。Am J. Cardiol 2001; 87 (suppl) : 28B-32B; Atheroscer Suppl. 2002 ; 2: 33-37 。一般に、最も強力なＬＤＬ−Ｃ低下スタチンはまた、最も強力な非ＨＤＬ−Ｃ低下スタチンでもある。それ故、最大の阻害活性が望まれる。ＨＤＬ−Ｃに関しては、既知のスタチンは一般にＨＤＬ−Ｃの中程度の増加のみしか生み出さない。従って、ＨＤＬ−Ｃのより大きな増加を達成する能力が、同様に有利であろう。
組織選択性に関しては、相対的親油性あるいは親水性におけるスタチン間の相違が、薬剤動態及び組織親和性に影響することができる。相対的に親水性の薬剤は、低い受動的拡散及び選択的有機イオン輸送を通した増加した相対的肝細胞取り込みの結果として、非肝細胞への減少した到達を示すことができる。加えて、薬剤の相対的水溶解性は、広範なチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素代謝に対する必要性を減少させることができる。既知のスタチンを含む多くの薬剤は、ＣＹＰ３Ａ４酵素系により代謝される。Arch Intern Med 2000; 160: 2273-2280; J Am Phann Assoc 2000; 40: 637-644 。それ故、スタチン療法では、相対的に親水性が望ましい。
スタチンの二つの重要な薬物動態学的変数は、生物学的利用能そして除去半減期である。全身的副作用のどのような潜在的危険性も最小にするため、限定された全身的利用能のスタチンを有し、一方、同時に任意の多面的効果が観察可能でありそしてスタチン処置を最大にするために十分な全身的利用能を有していることが有利であろう。これらの多面的効果には、内皮機能を改良する及び回復させること、アテローム斑の安定性を増進させること、Ｃ−反応性タンパク質のごとき炎症の特定のマーカーの血漿レベルの減少、酸化的ストレスを減少させること、そして血管炎症を減少させることが含まれる。Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1712-1719; Heart Dis 5 (1): 2-7,2003 。さらに、ＬＤＬ−Ｃを低下させることの有効性を最大にするため、十分に長い除去半減期のスタチンを有することが有利であろう。
最後に、スタチンが他の薬剤と組み合わせて投与された場合、薬剤−薬剤相互作用のどのような潜在的危険性も最小化するため、ＣＹＰ３Ａ４系により代謝されないか又は最小限に代謝されるスタチンを有していることが有利であろう。
従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにおける高い効力、ＬＤＬ−Ｃ及び非高密度リポタンパク質コレステロールの大きな減少を生み出す能力、ＨＤＬコレステロールを増加させる能力、肝細胞における効果又は取り込みの選択性、最適な全身生物学的利用能、延長された除去半減期、そしてＣＹＰ３Ａ４系を経た代謝の非存在又は最小限の代謝、を含む望ましい特性の組み合わせを有するスタチンを提供することが最も有益であろう。
発明の要旨
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、新規な一連のＮ−アルキルピロールを提供する。本発明の化合物は、コレステロール生合成の強力な阻害剤である。従って、本化合物は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及びアテローム性動脈硬化症を処置するための療法剤としての有用性が見いだせる。より具体的には、本発明は式Ｉ、
Figure 2007502265
を有する化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；フェニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで場合により置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；そして、Ｒ３及びＲ４の他方は、Ｈ、Ｉ、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−又はＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ６及びＲ７の一方は、ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８であり；そして、Ｒ６及びＲ７の他方は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ８は、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり；Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＮで場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；又は、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を場合により含んでいる４〜１１員環を形成し、前記環は場合により、＝Ｏ、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’、Ｒ’ＯＲ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；そして、ｎは０〜２である。
本発明は化合物：（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２、３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−メチルスルファモイル−ピロール−１−イル］−３、５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−ベンジルスルファモイル−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルスルファモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；４−［１−（（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−スルホニルアミノ］安息香酸；１−［１−（（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−スルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（３−メトキシカルボニル−プロピルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−カルバモイル−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノカルボニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；４−｛［１−（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝アミノ｝−安息香酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−シアノ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；４−｛［１−（（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝−安息香酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−ナフタレン−２−イル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨ−ド−５−イソプロピル−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ジエチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−メチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−３−ピリジン−４−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−カルバモイル−フェニルスルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−３−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−スルファモイル−フェニルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジイソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェネチル−３−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−ベンジルカルバモイル−２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−メチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−ｐ−トリル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジメチル−３−ナフタレン−２−イル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−メチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−エチル−５−メチル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−フェニル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−２−メチル−４−フェニル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−２−メチル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−５−メチル−３−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−２−メチル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジメチル−３−フェネチルカルバモイル−４−フェニル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソブチルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−フェニル−ピロール−１−イル−ヘプタン酸）；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソブチルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−エチル−４−イソブチルカルバモイル−５−メチル−３−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジメチル−３−フェネチルカルバモイル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−ベンジル−５−メチル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−


ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨ−ド−５−イソプロピル−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−カルバモイル−フェニルスルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−スルファモイル−フェニルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［３−（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−スルホニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［３−ジフェニルスルファモイル−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［３−（１，１−ジオキソ−１）６−チオモルホリン−４−スルホニル］−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミドを提供する。
さらに、本発明は式１０
Figure 2007502265
を有する化合物を作製するためのプロセスを提供し、式中、Ｒ９は、場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；そして、Ｒ３は、場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；以下の工程を含んでなる：１）式１
Figure 2007502265
を有する化合物と、Ｒ９−置換２，４，６−トリメトキシベンジルアニリン（式中、Ｒ９は前に定義した通りである）を反応させて式８
Figure 2007502265
の化合物を形成させ（式中、ＭｅはメチルでありそしてＲ９は前に定義した通りである）；
２）式８の化合物と式Ｒ３ＣＯＯＭｅ（式中、Ｒ３及びＭｅは前に定義した通りである）を有する化合物を、ｎ−ＢｕＬｉ中で反応させて式９
Figure 2007502265
の化合物を形成させ（式中、ＭｅはメチルでありそしてＲ３及びＲ９は前に定義した通りである）；そして
３）化合物９を２−クロロ Ｎ−メチルピリジニウムヨージド及びトリエチルアミンと接触させて化合物１０を形成させる。
本発明はさらに式１５
Figure 2007502265
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか：又は、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、４〜７員環を形成し、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含んでおり、前記環は場合により、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’、又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；そして、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成する）を有する化合物を提供する。
本発明はまた、式Ｃ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；Ｒ３は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；そして、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；場合によりハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＮで置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；又は、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を場合により含んでいる４〜１１員環を形成し、前記環は場合により、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’、又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜１１員環を形成し；そして、ｎは０〜２である。）を有する化合物も提供する。
本発明はまた、式
Figure 2007502265
を有する化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；Ｒ３は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；そして、Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルである。
本発明はまた式
Figure 2007502265
を有する化合物を提供し、式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；そして、Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルである。
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ、
Figure 2007502265
を有する化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；フェニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ３及びＲ４の他方は、Ｈ、Ｉ、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−又はＳＯ２ＮＲ９Ｒ’Ｏであり；Ｒ６及びＲ７の一方は、ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８であり；そして、Ｒ６及びＲ７の他方は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ８は、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり；Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；場合によりハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＮで置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；又は、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を場合により含んでいる４〜１１員環を形成し、前記環は場合により、＝Ｏ、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’、Ｒ’ＯＲ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜１１員環を形成し；そしてｎは０〜２である。
さらに提供されるのは、Ｒ２がフェニル又は置換フェニルである、上記の化合物である。さらに提供されるのは、Ｒ２がハロゲンで置換されたフェニルである、上記の化合物である。さらに提供されるのは、Ｒ２がパラ−フルオロフェニルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ３がインドリル、フェニル、ビフェニル又は置換フェニル、ピリジル又は置換ピリジル、低級アルキル又はナフチルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ３がシクロヘキシル−、シクロペンチル−、シクロブチル−、シクロプロピル−、メチル−、エチル−、イソプロピル−、ジフルオロメチル、トリフルオロ−メチル又は一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されたフェニルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ３がパラ−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、パラ−シアノフェニル又はパラ−メチルフェニルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキルである、上記の化合物である。さらに提供されるのは、Ｒ５がＣ１−３アルキルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ４がＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ９及びＲ１０が各々独立してＨ、メチル、フェニル又はＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又は一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されたフェニル；又はベンジル又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されたベンジルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ５がイソプロピル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ５がイソプロピルであり、そしてＲ２がパラ−フルオロフェニルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、塩がナトリウム塩又はカルシウム塩である、上記の化合物の医薬として受容可能な塩である。
さらに提供されるのは、（３Ｒ，５Ｒ）−異性体を含んでなる、上記の化合物の立体異性体である。
さらに提供されるのは、（３Ｓ，５Ｒ）−異性体を含んでなる、上記の化合物の立体異性体である。
さらに提供されるのは、（３Ｒ，５Ｓ）−異性体を含んでなる、上記の化合物の立体異性体である。
さらに提供されるのは、（３Ｓ，５Ｓ）−異性体を含んでなる、上記の化合物の立体異性体である。
さらに提供されるのは、エステルがメチルエステルである、上記の化合物の医薬として受容可能なエステルである。
さらに提供されるのは、Ｒ５がイソプロピルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ２及びＲ３が各々独立してフェニル又は置換フェニルであり、そしてＲ５がＣ１〜Ｃ４アルキルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ４がＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である、化合物である。さらに提供されるのは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９及びＲ１０が各々独立してＨ、Ｍｅ、及びＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されたフェニル、ベンジル又はＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されたベンジルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｒ８がフェニル又は置換フェニルである、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を場合により含んでいる４〜７員環を形成し、前記環は場合により、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；そしてＲ’及びＲ”は各々独立してＨ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成する、上記の化合物である。
さらに提供されるのは、本発明の化合物の医薬組成物である。
さらに提供されるのは、コレステロール生合成の阻害を必要としている哺乳動物において、コレステロール生合成を阻害する方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに提供されるのは、哺乳動物においてＬＤＬコレステロールを低下させる方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに提供されるのは、哺乳動物においてＨＤＬコレステロールを上昇させる方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに提供されるのは、哺乳動物における高脂血症を処置する、予防する又は制御する方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに提供されるのは、哺乳動物における高コレステロール血症を処置する、予防する又は制御する方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに提供されるのは、哺乳動物における高トリグリセリド血症を処置する、予防する又は制御する方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに提供されるのは、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を処置する、予防する又は制御する方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに提供されるのは、哺乳動物におけるアルツハイマー病、ＢＰＨ、糖尿病又は骨粗鬆症を処置する、予防する又は制御する方法であり、それを必要としている哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明の化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる。
さらに、本発明は式１０
Figure 2007502265
を有する化合物を作製するためのプロセスを提供し、式中、Ｒ９は、場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；そして、Ｒ３は、場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；前記プロセスは以下の工程から成っている：
１）式１
Figure 2007502265
を有する化合物と、Ｒ９−置換２，４，６−トリメトキシベンジルアニリン（式中、Ｒ９は前に定義した通りである）を反応させて式８
Figure 2007502265
の化合物を形成させ（式中、ＭｅはメチルでありそしてＲ９は前に定義した通りである）；
２）式８の化合物と式Ｒ３ＣＯＯＭｅ（式中、Ｒ３及びＭｅは前に定義した通りである）を有する化合物を、ｎ−ＢｕＬｉ中で反応させて式９
Figure 2007502265
の化合物を形成させ（式中、ＭｅはメチルでありそしてＲ３及びＲ９は前に定義した通りである）；そして
３）化合物９を２−クロロ Ｎ−メチルピリジニウムヨージド及びトリエチルアミンと接触させて化合物１０を形成させる。
本発明はさらに式１５
Figure 2007502265
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり：又は、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、４〜７員環を形成し、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含んでおり、前記環は場合により、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’、又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；そして、Ｒ’及びＲ”は、各々独立してＨ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成する）を有する化合物を提供する。
さらに提供されるのは、式１５
Figure 2007502265
（式中、Ｒ、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）を有する化合物を作製するためのプロセスであり、以下の工程を含んでなる：１）式１
Figure 2007502265
の化合物とＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）を反応させて、式１３
Figure 2007502265
（式中、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）の化合物を形成し；２）化合物１３とＲＣＯＯＭｅ（式中、Ｒは前に定義した通りであり、そしてＭｅはメチルである）を、ｎ−ＢｕＬｉ中で反応させて対応するβ−ケトスルホンアミドを形成させ；３）前記対応するβ−ケトスルホンアミドとHunig 塩基を反応させて化合物１５を形成させる。
さらに提供されるのは、式
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）を有する化合物を作製するためのプロセスであり、以下の工程を含んでなる：
１）式ａ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ３、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）の化合物を、溶媒中で式５
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２及びＲ５は前に定義した通りである）の化合物と反応させて式ｂ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）の化合物を形成させ；
２）化合物ｂに対応するラクトンを形成させ；そして３）ラクトンを加水分解して化合物ｃｃを形成させる。
さらに提供されるのは、式１２ａ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、請求項１で定義した通りであり、そして、Ｒ９は、場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）を有する化合物を作製するためのプロセスであり、以下の工程を含んでなる：
１）式５
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２及びＲ５は前に定義した通りである）の化合物と式１０
Figure 2007502265
（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｒ３及びＲ９は前に定義した通りである）の化合物を反応させて、２，４，６−トリメトキシベンジル保護基を含んでなる、化合物１１
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は前に定義した通りである）の化合物を形成させ、
２）化合物１１に対応するラクトンを形成させ；３）保護基を除去し；そして４）ラクトンを加水分解して化合物１２を生成させる。
本発明はまた、式Ｃ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；Ｒ３は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；そして、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；場合によりハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＮで置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；又は、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を場合により含んでいる４〜７員環を形成し、前記環は場合により、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；そして、ｎは０〜２である。）を有する化合物も提供する。
本発明はさらに、式Ｃ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）を有する化合物を作製するためのプロセスを提供し、以下の工程を含んでなる：
１）化合物Ａ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前に定義した通りである）を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ中、ＨＳＯ３Ｃｌと反応させて化合物Ｂ
Figure 2007502265
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前に定義した通りである）を形成させ；そして２）化合物ＢをＤＭＦ中、ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は前に定義した通りである）と反応させ、化合物Ｃを形成させる。
本発明はまた、式
Figure 2007502265
を有する化合物又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；Ｒ３は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；そして、Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルである。
本発明はまた式
Figure 2007502265
を有する化合物を提供し、式中、Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルである。また提供されるのは、式中、Ｒ５がイソプロピルである、前記の化合物である。また提供されるのは、式中、Ｒ５がイソプロピルであり、そしてＲ２がパラ−フルオロフェニルである、前記の化合物である。
また提供されるのは、式１の化合物を含んでなる、ラセミ体混合物である。
特に記載しない限り、以下の定義を使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖及び分枝鎖の両方を意味している；しかし「プロピル」のごとき個々の基に関する場合は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のごとき分枝鎖異性体は特別に列挙されている。
本明細書において、用語「アルキル」は、１から１１の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含んでいる。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることが可能である。有用なアルキル基は１から６の炭素原子を有している（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。
本明細書において用語「低級アルキル」とは、アルキルのサブセットを指し、それは１から６の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味しており、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含んでいる。場合により、低級アルキルは「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と呼ばれる。
本明細書において、用語「ハロアルキル」とは、少なくとも一つのハロゲン置換基を有している、前に定義したような低級アルキル基を指しており、例えば、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル又は１，１，１−トリフルオロエチルなどが含まれる。ハロアルキルはまた、低級アルキル基のすべての水素がフッ素原子で置き換えられている、過フルオロアルキルも含むことが可能である。
用語「アルケニル」とは、２から１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどを含んでいる。
用語「アルキニル」とは、少なくとも一つの三重結合を有し、２から１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどを含んでいる。
本明細書において、用語「アルキレン」とは、二つの水素原子の除去により、１から１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導された二価の基を指しており、例えば、メチレン、１、２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなどが含まれる。本発明のアルキレン基は、場合により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることが可能である。有用なアルキレン基は１から６の炭素原子を有している（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）。
本明細書において、用語「ヘテロ原子」とは、特に指示しない限り、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）、ならびにスルホキシル又はスルホニル（ＳＯ又はＳＯ２）を表している。
本明細書において、用語「炭化水素鎖」とは、２から６の炭素原子の直鎖炭化水素を指している。炭化水素鎖は場合により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。
本明細書において、用語「炭化水素−ヘテロ原子鎖」とは、一つ又はそれより多くの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている炭化水素鎖を指している。炭化水素−ヘテロ原子鎖は場合により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。
本明細書において、用語「ヘテロアルキレン」とは、炭素鎖中又は炭素鎖終端に、酸素、硫黄又は窒素（原子価が水素又は酸素により満たされて）のごとき、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含む、前に定義したようなアルキレン基を指している。
本明細書において、用語「低級アルコキシ」及び「低級チオアルコキシ」とは、「低級アルキル」で前に定義したような、１から６の炭素原子のＯ−アルキル又はＳ−アルキルを指している。
本明細書において、用語「アリール」とは、置換されていない又は場合により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４から７員環を形成する、から選択される１から４の置換基で置換されている芳香環を指している。例には、限定するわけではないが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルなどが含まれる。さらに、用語「アリール」は、５から１２の炭素原子を有し、そして置換されていない又はアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に列挙された置換基で４つまで置換されている環状又は多環状芳香環を意味している。
本明細書において、用語「アラルキル」とは、アルキル基へ結合された、上に定義したようなアリールを意味している。
用語「ヘテロアリール」は、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含んでいる芳香環を意味している。ヘテロアリールは場合により、アリールで列挙された一つ又はそれより多くの基で置換されている。ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルなどが含まれる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１〜４）ヘテロ原子を取り込んでいる、芳香族の単、二又は多環式環を意味しており、その単、二又は多環式環は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシド又はＣ１−６アルキルで置換されている。例にはさらに、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１−、３−又は５−トリアゾリル、１−、２−又は３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−又は２−ピペラジニル、２−、３−又は４−モルホリニルが含まれる。適した二環式ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、そして１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニルが含まれる。
本明細書において、用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキル基へ結合された、上に定義したようなヘテロアリールを意味している。
用語「ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１〜４）ヘテロ原子を取り込んでいる、飽和の単又は多環式（即ち、二環式）環を意味している。ヘテロ環は場合により、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシド又はＣ１−６アルキルで置換されていることが理解される。適した単環式ヘテロ環には、限定するわけではないが、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環を意味する。さらに、用語「シクロアルキル」は、３から１２の炭素原子を含んでいる炭化水素環を意味している、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピラニル及びアダマンチル。シクロアルキル環は、置換されていなくとも、又はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ−、−ＣＯ−ＮＨＲ−、−ＣＯ２Ｒ−、−ＣＯＲ−、アリール又はヘテロアリール、ここにおいて、アルキル、アリール又はヘテロアリールは本明細書に定義した通りである、から選択される１から３の置換基により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメチルシクロヘキシル及び３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
用語「シクロアルケニル」は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味している。例には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエンなどが含まれる。
用語「異性体」は、以下に定義するように「立体異性体」及び「幾何異性体」を意味している。
用語「立体異性体」は、一つ又はそれより多くのキラル中心を有する化合物を意味しており、中心はＲ又はＳコンフィギュレーションで存在することができる。立体異性体はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形、ならびにラセミ化合物及びその混合物を含んでいる。
用語「幾何異性体」は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（entgegen ）（Ｅ）及びツーザムメン（zusammen ）（Ｚ）形で存在することができる化合物を意味している。
記号「＝」は二重結合を意味している。
記号「∩」は、４から８員環が形成される、基への結合を意味している。典型的には、この記号は対で現れるであろう。
置換基への結合が、環内の２つの原子を連結している結合に交わって示されている場合、原子がその原子価に違反することなく置換基を受容するであろうならば、こうした置換基は環の任意の原子に結合されることができる。置換基のいくつかの原子が環原子へ結合することができる場合、環へ結合されるのは、記載された置換基の最初の原子である。
置換基からの結合が、置換基がついた環内の２原子を連結している結合に交わって示されている場合、こうした置換基は、利用可能である環内の任意の原子から結合されることができる。
結合が「−−−」のごとき線により示されている場合、生じる化合物が安定でありそして満足のいくような原子価であるならば、結合は非存在である、又は存在することができることを示すつもりである。もし不斉炭素がこうした結合により作り出されるとすれば、特定の立体化学が意味されるべきではない。
本明細書において、以下の用語は規定の意味を有している：ＲＴは室温を意味する。ＭＰは融点を意味する。ＭＳは質量分析法を意味する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。［Ｓ］ａｔ．は飽和を意味する。［Ｃ］ｏｎｃ．は濃縮を意味する。ＴＢＩＡはｔｅｒｔ−ブチルイソプロピリデンアミンを意味する。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、それは塩化メチレンと互換的に使用される。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味する。「ｈ」は時間を意味する。「ｖ／ｖ」は容量比又は「容量当たりの容量」を意味する。Ｒｆは保持因子を意味する。Ｔｆ２Ｏは「無水トリフリック酸」を意味する。Ａｃ２Ｏは無水酢酸を意味する。「［Ｔ］ｒｉｆｌｕｏｒｏｔｏｌ」はトリフルオロトルエンを意味する。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味する。
用語「患者」は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味している。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
「治療的有効量」とは、患者に投与された場合、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又はアテローム性動脈硬化症の症状を寛解する、本発明の化合物の量である。
本明細書において、用語「医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ」とは、適切な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを起こすことなく患者の組織との接触に使用するために適しており、合理的に利点／危険比が釣り合っており、そしてそれらの意図された使用に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形を指している。用語「医薬として受容可能な塩」とは、相対的に無毒の、本発明の化合物の無機及び有機酸又は塩基付加塩を指している。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、その場所で、あるいは、遊離形の精製化合物と適した有機又は無機酸又は塩基を別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより製造することが可能である。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが含まれる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのごときアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、ならびに、限定するわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。（例えば、本明細書において援用される、Berge S.M.,et al.,Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.,1977;66:1-19 、を参照されたい）。遊離塩基は、塩形を塩基と接触させることにより再生させることができる。遊離塩基は、溶解性のごとき物理的性質に関して塩形とは異なっているが、本発明の目的のためには、塩は各々の遊離塩基と均等である。
本発明の化合物の医薬として受容可能な、無毒のエステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。受容可能なエステルにはまた、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびに、限定するわけではないが、ベンジルのごときアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用法に従って製造することができる。
本発明の化合物の医薬として受容可能な、無毒のアミドの例には、アミン、一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン及び二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。二級アミンの場合、アミンはまた、一つの窒素原子を含んでいる５−又は６−員のヘテロ環の形であることができる。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル一級アミン及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用法に従って製造することができる。
「プロドラッグ」は、インビボで、式Ｉに従った活性親薬剤を放出する、任意に共有結合で結合された坦体を含むつもりである。さらに、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変換されて前式の親化合物を得る化合物を指している。詳細な議論が、A. C. S. Symposium Series のT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 、両方が本明細書において援用される、に提供されている。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中に存在するアルコール及びアミンの酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が含まれる。
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することができる。すべての互変異性体は式Ｉ内に含まれており、そして本発明により提供される。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形ならびに水和形を含む溶媒和形で存在することが可能である。一般に、水和形を含む溶媒和形は非溶媒和形と均等であり、そして本発明の範囲内に包含されるべきことが意図されている。
本発明の特定の化合物は、一つ又はそれより多くのキラル中心を所有しており、そして各中心はＲ又はＳコンフィギュレーションで存在することができる。本発明はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形ならびにその適切な混合物を含んでいる。立体異性体は、望むなら、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離により、そしてキラル合成によるような、当該技術分野では周知の方法により得ることができる。加えて、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）及びツーザムメン（Ｚ）異性体ならびにその適切な混合物を含んでいる。
本発明の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化及び高トリグリセリド血症の処置、制御あるいは予防のために患者へ投与するのに適している。用語「処置」、「処置する」、「制御する」、「予防する」などは、こうした用語が応用された疾患又は状態、又はこうした疾患又は状態の一つ又はそれより多くの症状の進行を逆行させる、緩和する又は抑制することを指している。本明細書において、これらの用語はまた、患者の状態に依存し、前記疾患又は状態による苦痛に先立って、疾患又は状態又はこれらに関連する症状の重度を軽減することを含んで、疾患又は状態の、又は疾患又は状態に関連する症状の発症を予防することも包含する。こうした苦痛に先立った予防又は軽減は、疾患又は状態で苦しんでいる時の投与ではない、対象への本発明の化合物の投与を指している。「予防する」とはまた、疾患又は状態又はこれらに関連する症状の再発を予防することも包含する。
従って、本発明の化合物は、単独で、又は賦形剤、希釈剤及び坦体（これらのすべては当該技術分野ではよく知られている）のごとき他の成分を含む組成物の一部として、患者へ投与することが可能である。組成物は、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、脳槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局所（散剤、軟膏又は滴剤）で、又は頬側又は鼻内スプレーとして、ヒト及び動物へ投与することが可能である。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、そして滅菌注射可能溶液又は分散液内での再構築のための滅菌散剤を含むことができる。適した水性及び非水性坦体、希釈剤、溶剤又は媒質には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のごとき）そしてオレイン酸エチルのごとき注射可能有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンのごときコーティングの使用により、分散液の場合における必要とされる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により維持することが可能である。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のごとき補助剤も含むことができる。微生物の活動の防止は、多様な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、により確実にすることが可能である。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることも望ましいであろう。吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン、の使用により、注射可能医薬形の延長された吸収をもたらすことが可能である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのごとき少なくとも一つの不活性な慣例の賦形剤、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例としては、カルボキシメチルセルロース、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；（ｃ）保水剤、例としては、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例としては、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例としては、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例としては、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸収剤、例としては、カオリン及びベントナイト；そして（ｉ）潤滑剤、例としては、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物、と混合する。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形はまた緩衝化剤も含むことができる。
類似の型の固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟及び硬充填カプセルにおける充填剤としても用いることができる。
こうした錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤のごとき固体剤形は、殻をコーティングすることで調製することが可能である（例えば、腸溶コーティング及び当該技術分野でよく知られているその他のごとき）。それらは乳白剤を含むことができ、そしてまた、活性化合物又は化合物類を腸管の特定の部位において、遅延された様式で放出する組成物であることも可能である。使用することが可能な包埋組成物の例は、多量体化物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切であれば、一つ又はそれより多くの前記賦形剤による、マイクロ被包性形であることも可能である。
経口投与のための液体剤形には、医薬として受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水又は他の溶剤のごとき当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
こうした不活性希釈剤の他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤のごとき補助剤を含むことが可能である。
懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁剤、例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は座剤ワックス（これらは通常温度では固体であるが体温では液体であり、そしてそれ故、直腸又は膣腔中で融解し、そして活性成分を放出する）のごとき適した非刺激性賦形剤又は坦体を混合することにより調製することが可能である座剤である。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、生理学的に受容可能な坦体、及び必要とされるような任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼処方、眼軟膏、散剤及び液剤もまた、本発明の範囲内であることが企図されている。
本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約２，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することが可能である。約７０キログラムの体重を有している通常のヒト成人に対しては、１日当たり、体重キログラム当たりで約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が好ましい。しかしながら、具体的用量は変化することが可能である。例えば、用量は、患者の要求、処置されている状態の重度、そして使用されている化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存することが可能である。特定の患者に対する至適用量の決定は、当業者にはよく知られている。
本発明の化合物の製造
本発明は、有機合成の当業者にはなじみの多数の方法で合成することが可能である化合物を含んでいる。本明細書に概説した化合物は、以下に記載する方法に加えて、合成化学者が典型的に利用する方法、及び合成化学の当業者には一般的に周知である、これらの方法の組み合わせ及び変法に従って合成することが可能である。本発明における化合物の合成経路は、以下に概説した方法には限定されない。本発明で特許請求した化合物を合成するために、当業者は以下に概説したスキームを使用することが可能であろうと想定される。個々の化合物は、多様な官能基に適応させるために条件の操作を必要としてもよい。当業者には一般に知られている、多様な保護基を必要としてもよい。必要ならば、精製は適切な有機溶媒系で溶離するシリカゲルカラムにより達成することが可能である。また、逆相ＨＰＬＣ又は再結晶化を用いることもできる。
スキーム１は式Ｉの化合物の製造を示しており、式中、Ｒ２及びＲ３は各々パラフルオロフェニルであり、Ｒ４はＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ５はイソプロピルである。
Figure 2007502265
化合物Ａを、ジクロロメタン中、クロロスルホン酸で処理すると化合物Ｂを得、それをＤＭＦ中、目的のアミンと反応させるとスルホンアミドＣを与える。ラクトンの加水分解は、Ｒ９及びＲ１０基の化学的性質に依存して、所望の化合物Ｄのナトリウム塩あるいは二ナトリウム塩を与える。あるいは、酸性条件下で後処理して、対応する遊離酸を単離することができる。出発物質Ａの製造はスキーム１ａに示されている。
Figure 2007502265
Bruce et al (J. Med. Chem. 1991,34, 357-366) により記載されている方法と同様の方法により製造されたジケトン１を、酸性条件下、アミン２（合成はUS005149837A を参照されたい）と反応させると、化合物３を得る。アセトナイド３の酸触媒加水分解、続いてのＮａＯＨ水溶液を使用するエステルのケン化はジ−ヒドロキシ酸を与える。ジ−ヒドロキシ酸の酸触媒ラクトン化は化合物Ａを与える。
本発明の化合物を製造するための別法をスキーム２及びスキーム２ｉに示した。
Figure 2007502265
類似の化合物を、例えば、スキームａ２及びスキーム２ａｉに示したように、スキーム２及びスキーム２ｉを使用して作製することができる：
Figure 2007502265
スキーム２ａにおいて、無水酢酸及び化合物５からその場所でMunchnone 中間体が形成され、そしてこの中間体とアルキニルスルホンアミド４の続いての［３＋２］付加環化は、所望の位置異性体６を高収率で与える。ＴＦＡによる６の処理によりラクトンを得、それは順にＮａＯＨにより加水分解して最終化合物７を得る。
反応スキームａ２及び２ａｉのための出発物質は、以下のスキーム２ｂ、２ｃ及び２ｃｉに示したように作製することができる。
Figure 2007502265
合成スキーム２、２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｃの主たる利点は二つの部分から成る：第一に、化合物４への効率のよい経路、第二に、正しい位置異性体（例えば、化合物６）を高収率で達成すること。スキーム２ｂにおいて、メタンスルホニルクロリド（１）とＮ−メチルアニリンの反応は、対応するスルホンアミド（２）を高収率で提供する。４−フルオロ安息香酸メチルエステルによる、２の続いてのアルキル化で、所望のβ−ケトスルホンアミド３を得る。Mukiyama 反応条件（例えば、２−クロロ Ｎ−メチルピリジニウム ヨージド、トリエチルアミン）を３の脱水に用いると、対応するアルキニルスルホンアミド４を得る。本明細書において、「Mukiyama 反応条件」とは、β−ケトスルホンアミドの脱水を達成する反応条件を意味する。
スキーム２ｃはMunchnone 前駆体５の形成を記述している。４−フルオロ安息香酸エステル化から出発してメチルエステルを作製し、触媒量のＨＢｒ及びＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）による続いてのブロム化は、ブロモメチルエステル５ｂを生じる。塩基（トリエチルアミン）存在下でのアミン（ＴＢＩＡ）による単純な求核置換反応は、５ｃを高収率で提供する。この二級アミンを、例えば、イソブチリルクロリド（Ｉ−ＰｒＣ（Ｏ）Ｃｌ）でアシル化すると、所望のメチルエステル生成物を得る。メチルエステルを、塩基ＬｉＯＨで加水分解すると、Munchnone 前駆体５を得る。
Figure 2007502265
スキーム３は本発明の化合物の製造を記述しており、式中、Ｒ９又はＲ１０の一つはＨであり、そして他の一つは単に「Ｒ」として示されている。スキーム３はスキーム１と同様に以下の利点を有している。二級又は一級スルホンアミドは、Munchnone 反応におけるピロール形成の代わりに、予期されないアミドを与えることができる。本明細書において、「二級スルホンアミド」とは、Ｒ９及びＲ１０の一つが水素である場合を意味する。本明細書において、「一級スルホンアミド」とは、Ｒ９及びＲ１０の両方が水素である場合を意味する。このことを回避するため、スルホンアミド８へ一時的に保護基（２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド）を付加させる。スキーム３は、本発明の化合物の製造のための代替合成法を提供し、より少ない反応工程そして以前の方法よりも高い全収率という利点を有している。
Figure 2007502265
スキーム３ａは一つの例を示している。
Figure 2007502265
スキーム１及び３に示した両方の合成経路とも、アリール−置換アルキンスルホンアミド（化合物４及び１０）を含んでいる。非アリール、例えば、アルキル基を有するβ−ケトスルホンアミドの変換は、Mukiyama 反応条件（２−クロロ Ｎ−メチルピリジニウム ヨージド及びトリエチルアミン）では困難であろう。例えば、スキーム４において、非アリール基はイソプロピルであり、そしてＮＲ９Ｒ１０は一緒になってモルホリノ−である。β−ケトスルホンアミドの脱水のためのＴｆ２Ｏ−Hunig 塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＥＡ）条件の使用は、この問題を克服する。本明細書において、「Hunig 塩基」とはβ−ケトスルホンアミドの脱プロトン化が可能な任意の有機強塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、を含むことができる。
スキーム４は非アリール又はアルキル置換β−ケトスルホンアミドの対応するアルキンへの脱水を示している。スキーム４ａは一つの例を示している。
Figure 2007502265
スキーム４において、限定されるわけではないが、以下にリストしたものを含む多様なメチルエステルを使用することができる。適したメチルエステルは、所望の最終生成物を生じるであろうメチルエステルである。同様に、以下にリストしたものを含む多様な二級アミンを使用することができる。
スキーム４、メチルエステルの例；
Figure 2007502265
スキーム４、二級アミンの例；
Figure 2007502265
スキーム５は、Munchnone 反応を経たMunchnone 前駆体５‘ ＊及び化合物１５の付加環化を示している。スキーム５に示した反応スキームの利点は、所望の特異的異性体、例えば、１７が高収率で得られることである。
Figure 2007502265
スキーム６は、例えば、式Ｉの化合物の製造を示しており、式中、Ｒ２及びＲ３は各々パラフルオロフェニルであり、Ｒ４はＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ６及びＲ７の一つはＨであり、そしてＲ６及びＲ７の他の一つはＳＯ２Ｒ８である）であり、そしてＲ５はイソプロピルである（化合物６）。スキーム６はまた、Ｒ４がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｃ）Ｏ−であり、そしてＲ６及びＲ７の一つはＨであり、そしてＲ６及びＲ７の他の一つはＳＯ２ＮＨＲ８である化合物（化合物４）の製造も示している。さらに、スキーム６は、Ｒ４がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｃ）Ｏ−であり、そしてＲ６及びＲ７が各々Ｈである化合物（化合物３）の製造も示している。
スキーム６において、化合物１（アセトナイドの製造はスキーム１ａを参照されたい）とスルホニルイソシアナート５の縮合反応は化合物６を与え；化合物１とクロロスルホニルイソシアナートの縮合反応は化合物２を与える。アリールアミドによる化合物２の処理は化合物４を与える。化合物２をベンジルアミンと反応させた場合、化合物３を単離することができる。
Figure 2007502265
スキーム７において、アセトナイド官能基はメタノール中、ＨＣｌ（１Ｎ）を使用して加水分解され、そしてエステルの加水分解は、Ｒ４基の化学的性質に依存して、所望の生成物のナトリウム塩又は二ナトリウム塩を与える。
Figure 2007502265
以下の非制限的実施例は、本発明をどのように実施するのかを示している。本発明の化合物の合成経路は、以下に概説した方法に制限されるわけではない。本発明で特許請求した化合物を合成するため、当業者は以下に概説したスキームを使用できるであろうことが推定される。
実施例１は式Ｉの化合物の製造を示しており、式中、Ｒ２及びＲ３は各々パラフルオロフェニルであり、Ｒ３はイソプロピルであり、そしてＲ４はＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である。実施例１において、Ｒ９及びＲ１０の一つはＨであり、そしてＲ９及びＲ１０の他の一つはフェニルである。Ｒ９及びＲ１０と差異を有する化合物は、同様の反応スキームを使用して作製し、そして実施例に続く表Ｉに、特徴づけデータと共に示されている。
Figure 2007502265
実施例１
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルスルファモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸一ナトリウム塩
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
製造：
上記出発物質Ａ及び上記出発物質Ｂのヘプタン／トルエン（９／１、ｖ／ｖ）溶液に、トリメチル酢酸を加えた。生じる反応混合物を、Ｎ２下で１６時間還流した。形成された水はDean-Stark トラップで除去した。除去された水の総量は１．９２ｍＬであった（理論的には１．９１ｍＬ）。反応混合物をＲＴまで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で連続的に洗浄し、真空下で濃縮すると褐色シロップを得た。褐色シロップを８０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、氷浴で冷却すると黄色固形物が沈殿し、所望の生成物を濾過して単離した（２４．６５ｇ）、MP 88-91 ℃。
（Ｃ３３Ｈ４１Ｆ２ＮＯ４．０．１５ＣＨ３ＯＨ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｂ
Figure 2007502265
製造：
工程Ａからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ懸濁液（８．８８ｍＬ／ミリモル，３０８ｍＬ）に１Ｎ ＨＣｌ（２０．８ｍＬ）を加えた。生じた混合物は、機械式攪拌機を使用して２４時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，５５．５ｍＬ）を添加した。反応混合物はさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ヘキサンで洗浄し（２ｘ２００ｍＬ）、そして濃ＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とした。白色沈殿が形成され、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、そして合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると２つの相が形成され、水を分離して除き、そして有機相を濃縮するとベージュ色の固形物を得た（１４．５ｇ）、MP 195-196 ℃；MS,APCI+ 440.2(M-18+H) 。
［Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２ＮＯ４］としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｃ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｂからの上記出発物質Ａのトルエン懸濁液（２００ｍＬ）に濃ＨＣｌ（３滴）を加えた。生じた混合物は、５時間還流した。形成された水はDean-Stark トラップで、連続的に系から除去した。残った固形物を熱濾過して除去し、濾液をＲＴまで冷却し、形成された白色結晶を濾過して単離した（１２．２９７０ｇ）。MS,APCI+ 440.2(M+H) ；Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｄ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｃからの上記出発物質Ａのジクロロメタン懸濁液（９．０ｍＬ）に１２．０ｍＬのクロロスルホン酸を添加した。褐色の反応溶液が得られた。反応混合物は、ＲＴで３時間３５分撹拌した。反応混合物を−６０℃へ冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして−６０℃へ冷却した。ＲＴの酢酸エチル２００ｍＬを加えた。溶液を２２℃まで温め、氷上へ注いだ。氷が存在した時、２相が分離した（水層は約２５ｍＬであった）。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（１ｘ２０ｍＬ）、そして合わせた有機相を再び氷上へ注いだ。熱水浴で混合物の温度を２２℃近辺に維持した。氷が融解した時、２相が分離した（水層は約３０ｍＬであった）。有機相を再び食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、良好な相分離のために混合物を２０分放置し、そして次ぎに２相を分離した。有機相を最初にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次ぎに溶液中に残留する酸を中和するために固体ＮａＨＣＯ３を加えた。５分後、混合物を濾過した。濾液は真空下で濃縮した。容量が約１５０ｍＬへ減少した時、溶液は混濁し始めた。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の生成物を淡黄色発泡体として得（３．７２４７ｇ）、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｄからの上記出発物質ＡのＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液へ、０．６６６ｍＬのアニリンを加えた。反応混合物を、窒素下、ＲＴで３時間撹拌した。３時間後、反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色発泡体として単離した（０．２６８５ｇ）。MP,93-101 ℃。
［Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ．０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２（酢酸エチル）］としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｆ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｅからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ溶液へ、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。生じた反応溶液は、ＲＴで４０分間撹拌し、そして次ぎに真空下で濃縮した。残渣を溶解させるために２ｍＬのＭｅＯＨを加え、１０ｍＬのトルエンを加え、そして次ぎに蒸発させて水を共沸的に除去した。白色固形物が得られるまで、このプロセスを繰り返した（２回）。白色固形物を非常に少量のＭｅＯＨに溶解し、次ぎに２０ｍＬの５％ＭｅＯＨ含有塩化メチレンで希釈した。混濁溶液が得られた。０．５時間放置した後、固形物（過剰のＮａＯＨ、ナトリウム塩は５％ＭｅＯＨ含有塩化メチレンに可溶である）を除去するために混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を与え、それをエーテル中で摩砕すると、白色沈殿が形成した。濾過により所望の生成物をベージュ色の固形物として得た（０．１８８５ｇ），MS(APCI+) 613.2;MP 130-134 ℃（分解）。
（Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ２ＮａＯ６Ｓ．Ｃ４Ｈ１０．１．５Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
Ｒ９及びＲ１０に差異を有する化合物（そのナトリウム塩）は、実施例１と同様の反応スキームを使用して作製し、特徴づけデータと共に以下の表Ｉに、示されている。
Figure 2007502265
Figure 2007502265
Figure 2007502265
Figure 2007502265
実施例２〜１７において、化合物を指している番号はスキーム２、２ａ、２ｂ、２ｃ、３、３ａ、４、４ａ又は５に示されている。
実施例２
Figure 2007502265
メタンスルホニルクロリド（１０ｇ、０．０８７モル）を含んでいるＤＣＭ溶液（１２５ｍＬ）へ、０℃にて、Ｎ−メチルアニリン（１．２５当量）を加え、続いてトリエチルアミン（１．２５当量）を滴加した。反応混合物は、０℃で１時間撹拌し、そして徐々に室温まで温めた。ＴＬＣの結果は、メタンスルホンアミド２のスポットからスポットへの変換（Ｒｆ＝０．０２から０．３、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中）を示した。後処理：反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして溶液のｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣＬ水溶液を加えた。所望の化合物はＥｔＯＡｃを使用して抽出し（２５ｍＬｘ２）、有機相を水（２０ｍＬｘ２）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を次ぎに減圧下で蒸発させると、淡黄色固形物を得た（粗生成物１４．２ｇ、ＭｅＯＨからの再結晶で８８％又は１２．０ｇ。MS M+H=186 実測値：186 、１H NMRで構造を確認した）。
実施例３
Figure 2007502265
メタンスルホンアミド２（２．５ｇ）を含んでいるＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）へ、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液を１０．３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を次ぎに０℃まで温め、そしてｐ−フルオロ安息香酸メチル（２．５ｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液）を加える前に−７８℃へ冷却し戻した。ドライアイス浴を除去した後、反応混合物を１時間撹拌した。後処理：反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして生じた懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。酸性化したら、反応混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。有機相を水で洗浄し（１０ｍＬｘ２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を次ぎに減圧下で蒸発させると、白色固形物を得た（４．４７ｇ、MS M+H=308 実測値：308 ,１H NMR で構造を確認した）。
実施例４
Figure 2007502265
β−ケトスルホンアミド３（４６０ｍｇ，１．５ミリモル）及び２−クロロ Ｎ−メチルピリジニウム ヨージド（５１１ｍｇ，２．０ミリモル）を含んでいるＤＣＭ溶液（５ｍＬ）へ室温で、乾燥トリエチルアミン（３ｍＬ）を徐々に加えた。懸濁液を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣを測定するため、試料の少量の一定分量を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相のＴＬＣスポットを測定した。後処理：２日後、懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で５分間処理した。次ぎにそれをＤＣＭで抽出した（２０ｍＬｘ２）。この有機相を、１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液は次ぎに塩基性アルミナの短いカラムを通過させた。得られたＤＣＭ溶液を次ぎに減圧下で蒸発させると、黄色固形物を得た（２８２ｍｇ，０．９７５ミリモル，６５％）。
実施例５
Figure 2007502265
４−フルオロフェニル酢酸５ａ（５ｇ，０．０３２４モル）を含んでいる乾燥ＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）へ、触媒量の４−トルエンスルホン酸（０．３２４ミリモル，６１ｍｇ）を加えた。溶液を４時間還流した。得られた溶液を減圧下で蒸発させると、淡黄色シロップを得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（１Ｍ，５ｍＬ）で中和した。有機相を次ぎにＨ２Ｏ（１０ｍＬｘ２）、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮すると、淡黄色液体を得た（５．３３ｇ、３１．７５ミリモル、９８％、MS M+H=169 実測値：169,１H NMR で構造を確認した）。
メチルエステル（２．０ｇ、１１．９ミリモル）は次ぎに、ＮＢＳ（２．３３ｇ、１３．０９ミリモル）を含んでいるＣＣｌ４溶液（１００ｍＬ）へ添加した。反応混合物を８０℃で３時間還流すると、ブロム化メチルエステル５ｂを得た。過剰のスクシンイミドを除去するため、冷却した溶液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、そして生じた物質はさらに精製することなく次の反応へ移した。
Figure 2007502265
アミンを含んでいるアセトニトリル溶液（ＴＢＩＡ，２．４４ｇ（８．９４ミリモル）／１５ｍＬ ＡＣＮ）へ、化合物５ｂ（およそ２ｇ）を加えた。反応混合物を撹拌しながらトリエチルアミン（１．７０ｍＬ，１２．２ミリモル，１．５当量）を滴加した。反応混合物は室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏで処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、化合物５ｃ、３．２９ｇを得た。
化合物５ｃ（２．０ｇ，４．５４ミリモル）を含んでいる、冷却ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）へ、塩化イソブチリル（０．５３ｍＬ，４．９９ミリモル，５ｍＬ ＤＣＭ溶液）を滴加した。反応混合物を撹拌しながらトリエチルアミン（１．２７ｍＬ，２当量，５ｍＬ ＤＣＭ溶液）を滴加した。反応混合物を、２時間で室温まで温まるように激しく撹拌した。反応完了後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で処理した。有機相は次ぎに水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、淡黄色シロップを与えた。この物質は、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物の濃度勾配（ＥｔＯＡｃを０から２５％へ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離されたメチルエステルの収量は２．１０ｇ、４．１３ミリモル、９０．９％、であった。
Figure 2007502265
メチルエステル（２５０ｍｇ，０．５０ミリモル）をＬｉＯＨ溶液（１Ｍ，ＴＨＦ：水（５：１）混合物）に溶解し、３時間激しく撹拌した。反応混合物は、１Ｎ ＨＣｌ溶液で滴定することによりｐＨ７へ中和した。所望の生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、白色無定型物質５を得た（２００ｍｇ，０．４０ミリモル，８０％，MS M+H=496 実測値：496,１H NMR で構造を確認した）。
実施例６
Figure 2007502265
化合物４（０．３８ｇ，１．３０ミリモル）及び５（０．４５０ｇ，０．９１ミリモル）を含んでいるトルエン溶液（５ｍＬ）へ、無水酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させると、黒ずんだ無定型物質を得、それから、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物の濃度勾配（ＥｔＯＡｃを０から２０％へ）を使用するカラムクロマトグラフィーを通して、所望の生成物（化合物６，４９９ｍｇ，０．６９０ミリモル，７６％）を単離した。
実施例７
Figure 2007502265
ピロールスルホンアミド６を含んでいるＤＣＭ溶液（５ｍＬ）へ、１０（ｖ／ｖ）％ＴＦＡのＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を室温で一度に加えた。反応が完了するように反応混合物を１時間撹拌し、そして減圧下で蒸発させると、淡黄色無定型物質を得た（収量：０．２５ｇ，９９％，MS M+H=609 実測値：609，１H NMR で構造を確認した）。
ラクトン（２５０ｍｇ，０．４１１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４００μＬ）を加えた。２時間後、ほとんどのラクトンはＴＬＣ（Ｒｆ＝０．１１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３混合物において）で消失し、ベースラインスポットを与えた。追加のＮａＯＨ溶液（１１μＬ）を滴加した。溶液をさらに１時間撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。生じた固形物を水に再溶解して凍結し、そして一夜凍結乾燥すると白色固形物７を得た（０．２１１ｇ，０．３２５ミリモル，７９％,MS M+H=649 実測値：649，１H NMRで構造を確認した）。
実施例８
Figure 2007502265
メタンスルホニルクロリド１（１．６１４ｇ，１４．１ミリモル）を含んでいるＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）へ、０℃にて、２，４，６−トリメトキシベンジルアニリン（３．５０ｇ，１３ミリモル）を加え、続いてトリエチルアミン（２．６８ｍＬ，１９．２ミリモル）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして室温まで徐々に温めた。後処理：反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして溶液のｐＨが中性になるまで１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。所望の生成物はＥｔＯＡｃを使用して抽出し（２５ｍＬｘ２）、有機相を水（２０ｍＬｘ２）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、淡黄色固形物を得た。生成物は、熱ＭｅＯＨを使用して再結晶した。収量：粗生成物：３．８０ｇ、８４％、再結晶：３．１１ｇ。
実施例９
Figure 2007502265
８（１．５ｇ）を含んでいるＴＨＦ溶液（７．５ｍＬ）へ、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液を０．４１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を次ぎに０℃まで温め、そしてｐ−フルオロ安息香酸メチル（０．１５８ｇ、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液）を加える前に−７８℃へ冷却し戻した。ドライアイス浴を除去した後、反応混合物を１時間撹拌した。後処理：反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。酸性化したら、反応混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。有機相を水で洗浄し（５ｍＬｘ２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を次ぎに減圧下で蒸発させると、白色固形物を得た（１．５２７ｇ，７１．９％）。
実施例１０
Figure 2007502265
β−ケトスルホンアミド９（７２１ｍｇ，１．５２ミリモル）及び２−クロロ Ｎ−メチルピリジニウム ヨージド（５８０ｍｇ，２．３ミリモル）を含んでいるＤＣＭ溶液（５ｍＬ）へ室温で、乾燥トリエチルアミン（５ｍＬ）を徐々に加えた。懸濁液を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣを測定するため、試料の少量の一定分量を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相のＴＬＣスポットを測定した。後処理：２日後、懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で５分間処理した。次ぎにそれをＤＣＭで抽出した（２０ｍＬｘ２）。この有機相を、１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液は次ぎに塩基性アルミナの短いカラムを通過させた。得られたＤＣＭ溶液を次ぎに減圧下で蒸発させると、黄色固形物を得た（５２０ｍｇ、７５％）。
実施例１１
Figure 2007502265
化合物１０（０．３４２ｇ，１．１０ミリモル）及び５（０．５６０ｇ，０．７５１ミリモル）を含んでいるトルエン溶液（５ｍＬ）へ、無水酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させると、黒ずんだ無定型物質を得、それから、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物の濃度勾配（ＥｔＯＡｃを０から２０％へ）を使用するカラムクロマトグラフィーを通して、所望の生成物（化合物１１，５４０ｍｇ，０．６０７ミリモル，８０．９％）を単離した。
実施例１２
Figure 2007502265
ピロールスルホンアミド１１（０．３５０ｇ，０．３９４ミリモル）を含んでいるＤＣＭ溶液（５ｍＬ）へ、１０（ｖ／ｖ）％ＴＦＡのＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を室温で一度に加えた。反応が完了するように反応混合物を１時間撹拌し、そして減圧下で蒸発させると、淡黄色無定型物質を得た（収量：０．１９９ｇ，８５％，MS M+H=595 実測値：595，１H NMR で構造を確認した）。
ラクトン（９０７７７ｘ０４８，６９．７ｍｇ，０．１１７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００μＬ）を加えた。２時間後、ほとんどのラクトンはヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３混合物でのＴＬＣにおいて消失し、ベースラインスポットを与えた。追加のＮａＯＨ溶液（１７μＬ）を滴加した。溶液をさらに１時間撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。生じた固形物を水に再溶解して凍結し、そして一夜凍結乾燥すると白色固形物１２を得た（７０ｍｇ，０．１１４ミリモル，９７％，MS M+H-Na+=612 実測値：612，１H NMR で構造を確認した）。
実施例１３
Figure 2007502265
メタンスルホニルクロリドを含んでいるＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）へ、０℃にて、モルホリンを加え、続いてトリエチルアミンを滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして室温まで徐々に温めた。ＴＬＣの結果は、モルホリンのスポットからスポットへの変換（Ｒｆ＝０．０２から０．２、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中、ヨウ素チャンバー）を示した。後処理：反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして溶液のｐＨが酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。所望の生成物はＥｔＯＡｃを使用して抽出し（２５ｍＬｘ２）、有機相を水（２０ｍＬｘ２）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、淡黄色固形物を得た（８．０６ｇ，５６％）。
実施例１４
Figure 2007502265
モルホリノ メタンスルホンアミド（２．０ｇ）を含んでいるＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）へ、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液を６．４ｍＬ）を滴加した。反応混合物を次ぎに０℃まで温め、そしてイソ酪酸メチル（１．０８１ｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液）を加える前に−７８℃へ冷却した。ドライアイス浴を除去した後、反応混合物を１時間撹拌した。後処理：反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、次ぎに減圧下で濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を次ぎに減圧下で蒸発させると、淡黄色液体を得た（１．８７ｇ，粗生成物）。粗物質を次ぎにカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃの４：１混合物）により精製すると、透明な液体を得た（１．１６ｇ）。
実施例１５
Figure 2007502265
β−ケトスルホンアミド１４（１５０ｍｇ，０．６３８ミリモル、３ｍＬ ＤＣＭ溶液）を含んでいるＤＣＭ溶液へ、０℃でHunig 塩基（３３３μＬ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３３μＬ）を加えた。その温度で反応混合物を２４時間撹拌した。後処理：反応混合物を１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、そして水相をＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生じた粗生成物は、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃの３０％までの濃度勾配）を行うと、所望のアルキンスルホンアミド１５を得た（７５ｍｇ，０．３４３ミリモル，５４％，MS M+H=217 実測値：217，１HNMR で構造を確認した，ＩＲ＝２１９３ｃｍ−１）。
実施例１６
Figure 2007502265
化合物５' ＊ （０．５５４ｇ，２．５当量）及び化合物１５（０．１００ｇ，０．４６ミリモル）を含んでいるトリフルオロトルエン（５ｍｌ）及び無水酢酸（１００μＬ）をマイクロ波条件下（１８０℃、１０分）で処理した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮すると、黒ずんだ褐色無定型物質を得た。化合物を精製及び構造分析にかけた。ＭＳ分析は生成物の望まれる質量を与えた（M+H 637 実測値 637 ）。
実施例１７
Figure 2007502265
１６（３２０ｍｇ，０．５０２５ミリモル）を含んでいるＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）へ、０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。３０分後に氷浴を除去した。２時間後に反応が完了し、得られた溶液を減圧下で蒸発させると、淡黄色無定型物質を得た。後処理：無定型物質を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、５ｍＬの１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、続いて水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相は次ぎにＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると淡黄色無定型物質を得、それから、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）所望の物質を単離した。単離収量：０．１９０ｇ，７２．３％。ラクトン（１２０ｍｇ，０．２２３ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００μＬ）を加えた。２時間後、ほとんどのラクトンはＴＬＣ（Ｒｆ＝０．１１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：８混合物において）で消失し、ベースラインスポットを与えた。追加のＮａＯＨ溶液（２０μＬ）を滴加した。溶液をさらに１時間撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。生じた固形物を水に再溶解しそして溶液を凍結し、そして一夜凍結乾燥すると白色固形物を得た（１２９ｍｇ，０．２２３ミリモル：収率，９９．８％）。
下記のスキーム７は、中間体１〜１０の製造及び実施例１８に関する。
Figure 2007502265
中間体１
Figure 2007502265
１００ｇ（０．６４モル）の４−フルオロフェニル酢酸、０．５ｇ（２．６ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液（６００ｍｌ）を撹拌しながら３時間還流した。冷却後、反応液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると１０１．５グラムの透明な液体を得た。MS AP+ 169.0(M+1)、AP- 167.0(M-1) 。
中間体２
Figure 2007502265
２５．５ｇ（０．１５モル）の中間体１を５０ｍｌの四塩化炭素へ溶解した溶液を、２９．７ｇ（０．１６７モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを５０ｍｌの四塩化炭素に溶解した溶液で処理した。混合物へ１２滴のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０％）を加え、２時間還流温度で撹拌した。さらに５ｇ（０．０３モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、そして２時間還流温度で撹拌した。冷却し、反応液を硫酸マグネシウム／シリカゲル（１：１）の混合物を通して濾過した。濃縮すると、３６．８９ｇの液体を得た。
中間体３
Figure 2007502265
４４．８７ｇ（０．１６４モル）のアミン（ＴＢＩＡ）を１８０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を、３６．８９ｇ（０．１４９モル）の中間体２を９０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液で処理した。混合物に３１．２ｍｌ（０．２２４モル）のトリエチルアミンを滴加し、室温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄した（２ｘ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、およそ６９ｇの粘稠な油状物を得た。MS APCI+ 440.2(M+1) 。
中間体４
Figure 2007502265
中間体３（６９ｇ，０．１４９モル）を３２０ｍｌの冷ジクロロメタンに溶解した氷冷溶液へ、１７．３ｍｌ（０．１６４モル）のイソブチリルクロリドを１６０ｍｌの冷ジクロロメタンに溶解した溶液を滴加した。混合物を５分間撹拌し、４１．６ｍｌ（０．２９９モル）のトリエチルアミンを５０ｍｌの冷ジクロロメタンに溶解した溶液を滴加した。氷浴中で１時間撹拌し、室温まで放置して温めた。４時間後、反応液へ４００ｍｌのジクロロメタン及び１５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加えて、迅速に分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、約７８ｇの粘稠な油状物を得た。その一部３０ｇについて、酢酸エチル／ヘキサン（５〜５０％）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、１９．４６ｇの粘稠な油状物を得た。MS APCI+ 510(M+1) 。
中間体５
Figure 2007502265
１０．９１ｇ（２１．４ミリモル）の中間体４を１５０ｍｌのメタノールに溶解した溶液へ、５０ｍｌの１Ｎ ＬｉＯＨを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を３０ｍｌの水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜７に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると、１０．０２ｇの発泡体を得た。MS APCI- 494.1(M-1) 。
中間体６
Figure 2007502265
６．７７ｍｌ（０．０８６モル）の塩化メシルを１２５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した氷冷溶液へ、１４．４ｍｌ（０．１０８モル）のＮ−ベンジルメチルアミンを徐々に加え、そして次ぎに１５．２ｍｌ（０．１０８モル）のトリエチルアミンを徐々に加えた。氷浴中で０．５時間撹拌し、そして室温で０．５時間撹拌して濃縮した。残渣に酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣｌを加え、そして分離した。有機相を水（２ｘ）及び食塩水（１ｘ）で洗浄し、次ぎに硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると、１７．５４ｇの液状物を得た。MS APCI+ 200.1(M+1) 。
中間体７
Figure 2007502265
３．２３ｇ（１６．２ミリモル）の中間体６を２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液へ、−７８℃で、６．６ｍｌ（１６．５ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴加した。反応液を氷浴中で０．５時間撹拌し、次ぎに再び−７８℃に冷却した。２．０９ｍｌ（１６．２ミリモル）の４−フルオロ安息香酸メチルを滴加した。室温で１時間撹拌した。濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜３に調整し、１０ｍｌの水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると、４．３４ｇの油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、１．０６ｇの油状物を得た。MS APCI+ 322.0(M+1),APCI- 320.1(M-1) 。
中間体８
Figure 2007502265
０．８８ｇ（２．７５ミリモル）の中間体７及び１．３２ｇ（５ミリモル）の２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨージドを５．５ｍｌのジクロロメタンに加えた混合物へ、８ｍｌ（０．０６モル）のトリエチルアミンを滴加し、キャップをして室温で３日間撹拌した。８．２５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加え、５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、５ｇのアルミナを通して濾過した。濃縮すると、０．７２ｇの固形物を得た。MS AP+ 304.0(M+1) 。
中間体９
Figure 2007502265
０．５ｇ（１．６５ミリモル）の中間体８及び０．８３ｇ（１．６８ミリモル）の中間体５を６ｍｌのトルエンに加えた混合物へ、０．３６ｍｌの無水酢酸を加え、６０℃で撹拌した。２時間後、ＴＬＣは反応が完了していないことを示した。新たな０．０５ｇ（０．１ミリモル）の中間体５を加え、２時間加熱しながら撹拌を続けた。濃縮して残渣を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると薄膜を得、それを酢酸エチル／ヘキサン（０〜２５％）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、０．７１ｇの発泡体を得た。MS APCI+ 737.1(M+1) 。
中間体１０
Figure 2007502265
０．３５ｇ（０．４７ミリモル）の中間体９へ１０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：９）を加え、室温で１．５時間撹拌した。濃縮して残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮すると３１９ｍｇの発泡体を得た。MS APCI+ 623.1(M+1) 。
実施例１８
Figure 2007502265
２４２．５ｍｇ（０．３９ミリモル）の中間体１０を８．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液へ、３３４μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。反応は完了していなかった。新たな６０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、１時間撹拌した。濃縮して残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。０．２７６ｇの白色固形物を採取した。MS(親)APCI+ 641.1(M+1) 。元素分析：２．５Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，５７．６９；Ｈ，５．９８；Ｎ，３．９６ 実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．７９。
下記スキーム８は中間体１１〜１５の製造及び実施例１９に関する。
Figure 2007502265
中間体１１
Figure 2007502265
１９．２ｍｌ（０．１０８モル）の４−ベンジルピペリジンを使用し、中間体６のような方法で２１．６５ｇの黄色固形物を得た。MS APCI+ 254.1(M+1) 。
中間体１２
Figure 2007502265
４．３１ｇ（１７．０１ミリモル）の中間体１１及び６．８ｍｌ（１７．０１ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を使用し、中間体７のような方法で６．２３ｇの固形物を得、それをメタノールから再結晶すると、２．９６ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 376.0(M+1),APCI- 374.1(M-1) 。
中間体１３
Figure 2007502265
１．０３ｇ（２．７５ミリモル）の中間体１２を使用し、中間体８のような方法で０．９ｇの薄膜を得た。MS AP+ 358.1(M+1) 。
中間体１４
Figure 2007502265
０．９ｇ（１．８２ミリモル）の中間体５及び０．５９ｇ（１．６５ミリモル）の中間体１３を使用した中間体９のような方法。クロマトグラフィーにより０．６１ｇの薄膜を得た。MS APCI+ 791.1(M+1) 。
中間体１５
Figure 2007502265
０．４ｇ（０．５１ミリモル）の中間体１４を使用し、中間体１０に基づいて使用された方法により、０．３５ｇの薄膜を得た。MS APCI+ 677.1(M+1) 。
実施例１９
Figure 2007502265
０．２９ｇ（０．４３ミリモル）の中間体１５を９．５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、３７４μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。反応は完了していなかった。新たな６６μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えて１時間撹拌したが、まだ完了していなかった。２０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、反応が完了するまで０．５時間撹拌した。濃縮して残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。３１９ｍｇの白色固形物を採取した。MS(親)APCI+ 695.1(M+1),APCI- 693.1(M-1) 。元素分析：３．０Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．３６；Ｎ，３．６３ 実測値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，５．８９；Ｎ，３．１２。
下記スキーム９は、中間体１６〜１９及び実施例２０に関する。
Figure 2007502265
中間体１６
Figure 2007502265
３．３９ｇ（１７．０１ミリモル）の中間体６、６．８ ｍｌ（１７．０１ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び２．４６ｇ（１６．２ミリモル）の４−メチル安息香酸メチルを使用し、中間体７のような方法で６．１１ｇの固形物を得た。メタノールから再結晶すると、２．１１ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 318.1(M+1),APCI- 316.0(M-1) 。
中間体１７
Figure 2007502265
０．８７ｇ（２．７５ミリモル）の中間体１６を使用し、中間体８のような方法で０．７７ｇの固形物を得た。MS AP+ 300.1(M+1) 。
中間体１８
Figure 2007502265
０．９ｇ（１．８２ミリモル）の中間体５及び０．４９ｇ（１．６５ミリモル）の中間体１７を６ｍｌのトルエンに加えた混合物に、０．３６ｍｌの無水酢酸を加え、６０℃で４時間撹拌した。濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（０〜２５％）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、０．７５ｇの固形物を得た。MS APCI+ 733.1(M+1) 。
中間体１９
Figure 2007502265
０．３５ｇ（０．４８ミリモル）の中間体１８を使用し、中間体１０のような方法で発泡体を得、酢酸エチル／ヘキサンの混合物（５０％混合物から７５％混合物への濃度勾配）を使用し、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、０．２９ｇの薄膜を得た。MS APCI+ 619.1(M+1) 。
実施例２０
Figure 2007502265
０．２３ｇ（０．３７ミリモル）の中間体１９を９ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液へ、３２２μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。反応は完了しておらず、新たな６０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、１時間撹拌した。濃縮して残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。２５４ｍｇの白色固形物を採取した。MS(親)APCI+ 637.1(M+1),APCI-635.1(M-1) 。元素分析：４．１８Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，５７．２７；Ｈ，６．６４；Ｎ，３．８２ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．８８；Ｈ，６．０３；Ｎ，３．３２。
下記スキーム１０は、中間体２０〜２３及び実施例２１に関している。
Figure 2007502265
中間体２０
Figure 2007502265
３．３９ｇ（１７．０１ミリモル）の中間体６、６．８ｍｌ（１７．０１ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び３．１０ｇ（１６．２ミリモル）の２−ナフトエ酸メチルを使用し、中間体７のような方法で、６．２５ｇの粘稠な油状物を得た。メタノールから再結晶すると、２．６２ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 354.0(M+1), APCI- 352.0(M-1) 。
中間体２１
Figure 2007502265
０．９７ｇ（２．７５ミリモル）の中間体２０を使用し、中間体８のような方法で、０．８８ｇの固形物を得た。MS AP+ 336.1(M+1) 。
中間体２２
Figure 2007502265
０．９ｇ（１．８２ミリモル）の中間体５及び０．５５ｇ（１．８２ミリモル）の中間体２１を６ｍｌのトルエンに加えた混合物に、０．３６ｍｌの無水酢酸を加え、６０℃で６時間撹拌した。濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（０〜２５％）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、０．７７ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 769.1(M+1) 。
中間体２３
Figure 2007502265
０．４０ｇ（０．５２ミリモル）の中間体２２を使用し、中間体１０のような方法で発泡体を得、酢酸エチル／ヘキサンの混合物（５０％混合物から７５％混合物への濃度勾配）を使用し、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、０．３１ｇの薄膜を得た。MS APCI+ 655.1(M+1) 。
実施例２１
Figure 2007502265
０．２５８ｇ（０．３９ミリモル）の中間体２３を８ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液へ、３３８μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。反応は完了しておらず、新たな５０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、１時間撹拌した。濃縮して残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。２７８ｍｇの白色固形物を採取した。MS(親)APCI+ 673.1(M+1), APCI- 671.1(M-1) 。元素分析：２．８１Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，６．１６；Ｎ，３．７６ 実測値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，５．７７；Ｎ，３．４２。
下記スキーム１２は、中間体２４〜２７及び実施例２２に関している。
Figure 2007502265
中間体２４
Figure 2007502265
４．０５ｇ（１６．０ミリモル）の中間体１１、６．４ｍｌ（１６．０ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び１．８ｍｌ（１４．５ミリモル）の安息香酸メチルを使用し、中間体７のような方法で固形物を得た。メタノールから再結晶すると、２．７４ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 358.1(M+1), APCI- 356.0(M-1) 。
中間体２５
Figure 2007502265
０．９８ｇ（２．７５ミリモル）の中間体２４を使用し、中間体８のような方法で、０．８８ｇの薄膜を得た。MS AP+ 340.1(M+1) 。
中間体２６
Figure 2007502265
０．９ｇ（１．８２ミリモル）の中間体５及び０．５６ｇ（１．６５ミリモル）の中間体２５を使用する、中間体９のような方法。クロマトグラフィーを行うと、０．７４ｇの発泡体を得た。MS APCI+ 773.2(M+1) 。
中間体２７
Figure 2007502265
０．３８ｇ（０．４９ミリモル）の中間体２６を使用し、中間体１０のような方法で発泡体を得、それをシリカゲル及び酢酸エチル／ヘキサンの混合物（５０％混合物から７５％混合物への濃度勾配）を使用するクロマトグラフィーにより単離すると、２３３ｍｇの薄膜を得た。MS APCI+ 659.1(M+1) 。
実施例２２
Figure 2007502265
０．１７７ｇ（０．２７ミリモル）の中間体２７を６ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液へ、２３０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。反応は完了しておらず、新たな４５μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、１時間撹拌した。濃縮し、残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。０．１９ｇの白色固形物を採取した。MS(親)APCI+ 677.1(M+1), APCI-675.1(M-1) 。元素分析：３．０７Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，６．７０；Ｎ，３．７１ 実測値：Ｃ，６０．１３；Ｈ，６．２６；Ｎ，３．４７。
下記スキーム１３は、中間体２８〜３１及び実施例２３に関する。
Figure 2007502265
中間体２８
Figure 2007502265
４．０５ｇ（１６．０ミリモル）の中間体１１、６．４ｍｌ（１６．０ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び２．７８ｇ（１４．５ミリモル）の２−ナフトエ酸メチルを使用し、中間体７のような方法で固形物を得た。メタノール／エタノールから再結晶すると、２．８０ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 408.0(M+1) 。
中間体２９
Figure 2007502265
１．１２ｇ（２．７５ミリモル）の中間体２８を使用し、中間体８のような方法で、１．０４ｇの薄膜を得た。MS AP+ 390.1(M+1) 。
中間体３０
Figure 2007502265
０．９ｇ（１．８２ミリモル）の中間体５及び０．６４ｇ（１．６５ミリモル）の中間体２９を使用する、中間体９のような方法。クロマトグラフィーを行うと、０．７４ｇの薄層を得た。MS APCI+ 823.2(M+1) 。
中間体３１
Figure 2007502265
０．４７ｇ（０．５７ミリモル）の中間体３０を使用し、中間体１０のような方法で発泡体を得、それをシリカゲル及び酢酸エチル／ヘキサンの混合物（５０％から７５％）を使用するクロマトグラフィーにより単離すると、２９８ｍｇの薄膜を得た。MS APCI+ 709.1(M+1) 。
実施例２３
Figure 2007502265
０．２３８ｇ（０．３４ミリモル）の中間体３１を８ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液へ、２９０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。反応は完了しておらず、新たな２５μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、１時間撹拌した。濃縮し、残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。０．２５ｇの白色固形物を採取した。MS(親)APCI+ 727.1(M+1) 。元素分析：２．９７Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，６．５２；Ｎ，３．４９ 実測値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，６．２５；Ｎ，３．１９。
下記スキーム１４は、中間体３２〜３５及び実施例２４に関する。
Figure 2007502265
中間体３２
Figure 2007502265
４．０５ｇ（１６．０ミリモル）の中間体１１、６．４ｍｌ（１６．０ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び２．２０ｇ（１４．５ミリモル）の４−メチル安息香酸メチルを使用し、中間体７のような方法で油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０〜３５％）を使用する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、２．２７ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 372.1(M+1) 。
中間体３３
Figure 2007502265
１．０２ｇ（２．７５ミリモル）の中間体３２を使用し、中間体８のような方法で、０．８３ｇの薄膜を得た。MS APCI+ 354.1(M+1) 。
中間体３４
Figure 2007502265
０．９ｇ（１．８２ミリモル）の中間体５及び０．５８ｇ（１．６５ミリモル）の中間体３３を使用する、中間体９のような方法。クロマトグラフィーを行うと、０．４６ｇの薄層を得た。MS APCI+ 787.2(M+1) 。
中間体３５
Figure 2007502265
０．４４ｇ（０．５６ミリモル）の中間体３４を使用し、中間体１０のような方法で発泡体を得、シリカゲル及び酢酸エチル／ヘキサンの混合物（５０％混合物から７５％混合物への濃度勾配）を使用するクロマトグラフィーにより単離すると、２００ｍｇの薄膜を得た。MS APCI+ 673.1(M+1) 。
実施例２４
Figure 2007502265
０．１６２ｇ（０．２４ミリモル）の中間体３５を５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液へ、２３０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。濃縮し、残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。０．１６７ｇの白色固形物を採取した。MS(親)APCI+ 691.1(M+),APCI- 689.1(M-1) 。元素分析：２．８４Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，６．８２；Ｎ，３．６７ 実測値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，６．３４；Ｎ，３．３７。
下記スキーム１５は、中間体３６〜３９及び実施例２５に関する。
Figure 2007502265
中間体３６
Figure 2007502265
３．３９ｇ（１７．０ミリモル）の中間体６、６．８ｍｌ（１７．０ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び２．０２ｍｌ（１４．５ミリモル）の安息香酸メチルを使用し、中間体７のような方法で油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０〜３５％）を使用する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、２．４７ｇの白色固形物を得た。MS APCI+ 304.1(M+1) 。
中間体３７
Figure 2007502265
０．８３ｇ（２．７５ミリモル）の中間体３６を使用し、中間体８のような方法で、０．７５ｇの薄膜を得た。MS AP+ 286.0(M+1) 。
中間体３８
Figure 2007502265
０．９ｇ（１．８２ミリモル）の中間体５及び０．４７ｇ（１．６５ミリモル）の中間体３７を使用する、中間体９のような方法。クロマトグラフィーを行うと、０．７２ｇの薄層を得た。MS APCI+ 719.1(M+1) 。
中間体３９
Figure 2007502265
０．７１ｇ（０．９９ミリモル）の中間体３８に２０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：９）を加え、室温で１時間攪拌した。濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解して飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮すると発泡体を得、それをシリカゲル及び酢酸エチル／ヘキサンの混合物（５０％混合物から７５％混合物への濃度勾配）を使用するクロマトグラフィーにより単離すると、０．５ｇの薄膜を得た。MS APCI+ 605.1(M+1) 。
実施例２５
Figure 2007502265
０．３７８ｇ（０．６２５ミリモル）の中間体３９を１３ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液へ、５４０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、室温で２時間撹拌した。反応は完了しておらず、新たな５０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、１時間撹拌した。濃縮し、残渣を水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。０．４１４ｇの白色固形物を採取した。MS(親) APCI+ 623.1(M+1), APCI- 621.1(M-1) 。元素分析：２．１５Ｈ２ＯをともなったＣＨＮ計算値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，６．２４；Ｎ，４．１０ 実測値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．９９；Ｎ，３．７６。
実施例２６
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
製造：
上記出発物質ＢのＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を、実施例１、工程ＡからのＡのＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）溶液へ、Ｎ２下、２分以上かけて加えた。反応混合物をさらに１時間攪拌しても、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）はＡが完全に消費されていないことを示した。さらにＢを加えた（２ｘ０．０８３ｍＬ）。さらに３時間攪拌後、反応液を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。白色固形物が形成し、それは濾過して除去した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中、５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製すると、所望の化合物を白色発泡体として得た、０．１１６４ｇ。MS APCI- 749.3(M-H) ; MP 79-88 ℃。［Ｃ４１Ｈ４８Ｆ２Ｎ２Ｏ７Ｓ．０．１Ｈ２Ｏ］としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｂ
Figure 2007502265
製造：
工程Ａからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ懸濁液（８．８８ｍＬ／ミリモル，２ｍＬ）へ、１Ｎ ＨＣｌ（０．１００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を５時間攪拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると油状物を得、それはクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。所望の生成物が単離された。（７４ｍｇ）。MS APCI+, 711.2(M+H) MP 80-91 ℃。（Ｃ３８Ｈ４４Ｆ２Ｎ２Ｏ７Ｓ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｃ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｂからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ懸濁液（２ｍＬ）へ１Ｎ ＮａＯＨを加えた。生じた反応溶液は、ＲＴで２．５時間攪拌した。ＭＳは、Ａが消費されそして生成物（６５５．１，酸＋Ｈ）が形成されていることを示した。反応混合物は次に真空下で濃縮した。２ｍＬのＭｅＯＨを加えて残渣を溶解し、そして５ｍＬのトルエンを加え、次に蒸発させて水を共沸的に除去した。白色固形物が得られるまで、このプロセスを繰り返した（２回）。白色固形物を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次ぎに混濁溶液が得られるまで塩化メチレンを滴加した（最終溶液は塩化メチレン中におよそ１５〜２０％のＭｅＯＨを含んでいた）。０．５時間放置した後、固形物（過剰のＮａＯＨ、二ナトリウム塩は１５％ＭｅＯＨ含有塩化メチレンに可溶である）を除去するために混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を与え、それをエーテル中で摩砕すると、白色沈殿が形成した。濾過により白色固形物を得た、（０．０２６７ｇ）、所望の生成物。ＮＭＲ及びＭＳは酸−エステルピークを示した、APCI+ (655.2, 酸+H)。 MP >240 ℃（分解）。（Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ７Ｓ．２．２５ＮａＯＨ．２．１Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例２７
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
製造：
実施例１、工程Ｅからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ、１Ｎ ＮａＯＨ（２．９ｍＬ）を加えた。生じた反応溶液をＲＴで２時間撹拌し、そして次ぎに真空下で濃縮した。５ｍＬのＭｅＯＨを加えて残渣を溶解し、２０ｍＬのトルエンを加え、そして次ぎに蒸発させて水を共沸的に除去した。白色固形物が得られるまで、このプロセスを繰り返した（２回）。白色固形物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次ぎに４０ｍＬの塩化メチレンで希釈した。混濁溶液が得られた。０．５時間放置した後、固形物（過剰のＮａＯＨ、ナトリウム塩は２０％ＭｅＯＨ含有塩化メチレンに可溶である）を除去するために混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると固形物を与え、それをエーテル中で摩砕すると、白色沈殿を得た。濾過すると白色固形物を得た。固形物を再び２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次ぎに２８ｍＬのジクロロメタンで希釈した（６％のＭｅＯＨを含むジクロロメタン溶液）。溶液は混濁し始め、ＲＴで１０分放置し、その後濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を与え、それをエーテル中で摩砕した。黄色ゲルが得られた。エーテルを除去すると、黄色発泡体が得られた（０．３１ｇ、所望の生成物）。ＮＭＲ（生成物＋Ｈ２Ｏ＋Ｅｔ２Ｏ）及びＭＳは酸ピークAPCI+ (458, 酸+H)を示した。MP 215-220 ℃（分解）。（Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ２ＮａＯ６Ｓ．Ｃ４Ｈ１０Ｏ．１．５Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例２８
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−スルファモイル−フェニルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸二ナトリウム塩
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
製造：
実施例１、工程Ｄからの上記出発物質ＡのＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液へ、スルファニルアミドを加えた。反応混合物を、窒素下、ＲＴで３．５時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ３０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物は、クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をベージュ色の発泡体として単離した、（０．１６１５ｇ）。MS APCI+ 674.1(M+H), MP, 111-115 ℃。［Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ７Ｓ２．１．０Ｃ４Ｈ８Ｏ２（酢酸エチル）］としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｂ
Figure 2007502265
製造：
工程Ａからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。生じた反応溶液は、ＲＴで２．０時間攪拌した。ＭＳはピーク692.2 (酸+H) を示した。反応混合物は次に真空下で濃縮した。２ｍＬのＭｅＯＨを加えて残渣を溶解し、５ｍＬのトルエンを加え、そして次ぎに蒸発させて水を共沸的に除去した。白色固形物が得られるまで、このプロセスを繰り返した（２回）。白色固形物を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次ぎに１６ｍＬの塩化メチレンで希釈した（全溶液では塩化メチレン中２０％のＭｅＯＨである）。混濁溶液が得られた。０．５時間放置した後、固形物（過剰のＮａＯＨ、ナトリウム塩は２０％ＭｅＯＨ含有塩化メチレンに可溶である）を除去するために混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると固形物を与え、それをエーテル中で摩砕すると、白色固形物を得た。濾過すると白色固形物を得た（０．１２４８ｇ、所望の生成物）。ＮＭＲ及びＭＳは酸ピークAPCI+ (692.3, 酸+H) を示した。MP 205-207 ℃（分解）。（Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｎａ２Ｏ８Ｓ２．２．５Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例２９
３，５−ジヒドロキシ−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−ナフタレン−１−イル−２−ナフタレン−１−イルメチル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド 二ナトリウム塩
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
製造：
上記出発物質ＢのＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、実施例１、工程Ａからの出発物質ＡのＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液へ、Ｎ２下、５分以上かけて加えた。反応混合物をさらに１０分撹拌し、真空下で濃縮した。黄色発泡体を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次ぎの工程で使用した。
工程Ｂ
Figure 2007502265
製造：
工程Ａからの上記出発物質ＡのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ、Ｎ２下、アニリン（０．１８９ｍＬ）を加えた。即時に白色沈殿が形成した。反応混合物はさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物は真空下で濃縮した。粗生成物は、クロマトグラフィー（ヘキサン中、５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物が黄色発泡体として単離され、ＮＭＲ及びＭＳにより特徴づけた（０．３７ｇ，二工程で７１％）。MP 79-85 ℃; MS, APCI- 750.4(M-H) 。［Ｃ４０Ｈ４７Ｆ２Ｎ３Ｏ７Ｓ．０．２Ｈ２Ｏ］としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｃ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｂからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ懸濁液（８．８８ｍＬ／ミリモル，４ｍＬ）へ、１Ｎ ＨＣｌ（０．１５１７ｍＬ）を加えた。生じた混合物は６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると白色発泡体を与えた。ＮＭＲ及びＭＳに基づき、かなり純粋な所望の生成物（１２２９ｇ）は、さらに精製することなく次ぎの工程で使用した。
工程Ｄ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｃからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ溶液（８．８８ｍＬ／ミリモル，４ｍＬ）へ、１Ｎ ＮａＯＨ（０．３５９６ｍＬ）を加えた。生じた混合物は６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製した。０．１のＲｆ値を有する化合物を、白色固形物として単離した、（４１．１ｍｇ）。
工程Ｅ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｄからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１２５４ｍＬ）を加えた。生じた混合物は１０分間撹拌した。反応混合物は真空下で濃縮した。残渣をトルエンと混合し、そして濃縮した。残渣を５ｍＬのＭｅＯＨと混合し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏと摩砕すると白色固形物を得、それを単離した。（４３．３ｍｇ、所望の生成物）MS APCI+ 656.1 (M+H 親)。 MP >240 ℃。［Ｃ３３Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｎａ２Ｏ７Ｓ．０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２（酢酸エチル）．０．３０Ｈ２Ｏ．１．８５ＮａＯＨ］としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３０
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−カルバモイル−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸一ナトリウム塩
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
製造：
上記出発物質ＢのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、実施例２９、工程Ａからの上記出発物質ＡのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ、Ｎ２下、１分以上かけて加えた。即時に白色沈殿が形成した。反応混合物はさらに１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると所望の生成物を得た。生成物を再び精製すると（ヘキサン中、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、ＭＳ及びＮＭＲに基づき、１７０ｍｇの純粋な生成物Ｄを得た。MP: 76-84 ℃; MS, APCI+ 597.2 (M+H) 。［Ｃ３４Ｈ４２Ｆ２Ｎ２Ｏ５．１．０Ｈ２Ｏ］としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｂ
Figure 2007502265
製造：
工程Ａからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ懸濁液（８．８８ｍＬ／ミリモル，２ｍＬ）へ、１Ｎ ＨＣｌ（０．１３３ｍＬ）を加えた。生じた混合物は５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、白色発泡体の、ＮＭＲ及びＭＳ(APCI+, 557.2 M+H) に基づき、純粋な所望の生成物を得た（０．０７７ｇ）。MP 73-78 ℃。（Ｃ３１Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ５）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
工程Ｃ
Figure 2007502265
製造：
工程Ｂからの上記出発物質ＡのＭｅＯＨ懸濁液（２ｍＬ）へ、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。生じた反応溶液は、ＲＴで２時間攪拌した。ＭＳは、Ａが消費されそして生成物が形成された(501.2 (酸+H) ことを示した。反応混合物は次に真空下で濃縮した。２ｍＬのＭｅＯＨを加えて残渣を溶解し、５ｍＬのトルエンを加え、そして次ぎに蒸発させて水を共沸的に除去した。白色固形物が得られるまで、このプロセスを繰り返した（２回）。白色固形物を０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次ぎに９．５ｍＬの塩化メチレンで希釈した（全溶液では塩化メチレン中５％のＭｅＯＨであろう）。混濁溶液が得られた。０．５時間放置した後、固形物（過剰のＮａＯＨ、ナトリウム塩は５％ＭｅＯＨ含有塩化メチレンに可溶である）を除去するために混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮すると固形物を与え、それをエーテル中で摩砕すると、白色沈殿を得た。濾過すると白色固形物を得た、０．０３０３ｇ、ＮＭＲに基づくと所望の生成物）。ＭＳは酸−エステルピークAPCI+ (501.2, 酸+H) を示した。MP 195-198 ℃（分解）。（Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ２ＮａＯ５．０．３ＮａＯＨ．２．４０Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３０
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
キラルアミン（出発物質Ａ）及びα−ケトエステル（出発物質Ｂ）を１５０ｍｌのＤＣＥ中で混和した。ＲＴで１時間撹拌後、固体トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」）を加え、生じた混合物をＲＴで４８時間撹拌した。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で反応停止した。水層をＫＯＨでｐＨ＞１０に調整した。有機層をジクロロメタンで希釈し、分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると粗黄色油状物を得た。ＴＬＣは、出発アミン及び出発ケトンならびに所望の生成物［Ｒｆ＝０．４８、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ＫＭｎＯ４］及び還元されたケトエステル［Ｒｆ＝０．６７、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ＫＭｎＯ４］を含むいくつかの主成分を示した。
この物質を、ヘキサン／酢酸エチル混合物の濃度勾配［ヘキサン／酢酸エチル（９５：５から７０：３０）］で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３．８５ｇの所望の生成物Ｃを、軽質な油状物として得た。
・ループLC-MS [M+H]＋ = 464 。
・１H NMR は、予測される生成物と一致したが、〜１当量のベンジルアルコールが混入しているようである。
・得られた物質Ｃはさらなる精製を行わずに次の反応に使用されるであろう。
工程Ｂ
Figure 2007502265
ｐ−フルオロベンゾイルクロリドを、アミン（工程Ａからの生成物Ｃ）及び２，６−ルチジンのα，α，α−トリフルオロトルエン（１０ｍＬ）ＲＴ溶液へ滴加した。超音波処理後（３分）、ＴＬＣは痕跡のみの出発物質、新規のより極性が低い成分及び酸クロリドを示した。反応液をＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンで処理した。１５分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして希ＨＣｌ（ｐＨ＜１）、１Ｎ ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると油状物を得た。
・ＴＬＣはベースライン物質及び一つの主成分を示した：［ヘキサン／酢酸エチル（３：１；Ｒｆ＝０．２７；ＵＶ，ＫＭｎＯ４）］。
・フラッシュＳｉＯ２−ゲルクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル ９０：１０から５０：５０］は、透明な固形物として生成物を提供する。
・LC-MS [M+H]＋ = 586, (ベースピーク= 528) 。
水素化
・ベンジルエステルを水素化のためにHigh Pressure Lab にかけた。
・回収した試料を濃縮し、高真空下で乾燥すると、無色固形物を得た。
・ループLC-MS [M-H]−= 494 。
・１H NMR(CD３CN) は、所望の生成物と一致していると思われる。
・得られた物質Ｃはさらなる精製を行わずに次の反応に使用する。
工程Ｃ
Figure 2007502265
Munchnone 前駆体（１７６ｍｇ，０．３５５ミリモル）、（工程Ｂからの化合物Ｃ）及び出発物質Ｂ（８９．３ｍｇ，０．３５５ミリモル）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、無水酢酸（２００μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして減圧下で蒸発させると、淡黄色シロップを得た。シリカゲルプラグを使用し、溶離液として３０％のＥｔＯＡｃを含有するヘキサンを使用することにより、ほとんどの極性夾雑物を除去した。質量分析計と組み合わせた液体クロマトグラフィー（「ＬＣＭＳ」）の結果は、両方の位置異性体の存在を示した：要求値６８４．２、実測値６８５．２。２．８７２分及び３．０４０分の保持時間のピークは、各々８％及び３３％であった（％＝２１４ｎｍでのＵＶ比）。３．０４０分の保持時間を有するピークが所望の化合物Ｃとして同定された。１Ｈ ＮＭＲにより構造を確認した。
工程Ｄ
Figure 2007502265
工程Ｃからの化合物Ｃ（１２５ｍｇ，０．５０２５ミリモル）を含んでいるＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）へ、０℃にてＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物がよく混合された後に氷浴を除去した。３時間後、反応は完了した。生じた溶液を減圧下で蒸発させると、淡黄色の無定型物質を得た。後処理：無定型物質を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、５ｍＬの１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、続いて水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、淡黄色の無定型物質を得、それからカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）により、所望の物質を単離した。所望のラクトン化合物Ｂの単離収量：９４．４ｍｇ，９０．２７％：ＬＣＭＳ結果（保持時間：２．０６５分（１：１ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）、表面積＝２１４ｎｍで１００％；要求値 ５７０，実測値 Ｍ＋Ｈ＝５７１）；１Ｈ ＮＭＲにより構造を確認した。
ラクトンＢをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４５０μＭ）を加えた。２時間後、ほとんどのラクトンは消失し、ＴＬＣでベースラインスポットを与えた。追加のＮａＯＨ溶液（２０μＬ）を滴加した。溶液をさらに１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生じた固形物を次ぎに水に再溶解して凍結した。これを一夜凍結乾燥すると、Ｃの白色固形物を得た：６０．５５ｍｇ，９９．９％；ＬＣＭＳ結果（保持時間：１．５９７５分（１：１ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）、表面積＝２１４ｎｍで１００％；要求値 ５８７，実測値 Ｍ＋Ｈ＝５８８）；１Ｈ ＮＭＲにより構造を確認した。
実施例３２
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（アゼチジン−１−スルホニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
Figure 2007502265
工程Ａ
Figure 2007502265
２−（アゼチジン−１−スルホニル）―１−フェニル−エタノン
アゼチジン メタンスルホンアミド（２．０ｇ）を含むＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）へ、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（６．４ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液）を滴加した。反応混合物を次ぎに０℃まで温め、そして安息香酸メチル（２．０１ｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液）を加える前に−７８℃へ冷却し戻した。ドライアイス浴を除去した後、反応混合物を１時間撹拌した。後処理：反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、次ぎに減圧下で濃縮した。生じた物質はＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を次ぎに減圧下で蒸発させると、淡黄色液体を得た（２．９５ｇ，粗収量）。粗物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃの４：１混合物）により精製すると、透明な液体を得た（２．３０ｇ）。MS, APCI+ 240.0 (M+H) ;１H NMR スペクトル(400 MHz, CDCl３) δ 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H),4.13 (dd, J= 7.9 Hz, J= 7.80 Hz, 4H), 2.75 (s, 2H), 1.730 (m, 2H) 。
工程Ｂ：
Figure 2007502265
１−（２−フェニル−エチンスルホニル）−アゼチジン
乾燥トリエチルアミン（７．５ｍＬ）を、工程Ａからのケトスルホンアミド及びＮ−メチルピリジニウム ヨージドを含んでいるＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）へ、室温で徐々に加えた。懸濁液は室温で２日間撹拌した。ＴＬＣを測定するため、試料のごく一部を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。ＴＬＣスポットは有機層からとられた。後処理：２日後、懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で５分間処理した。次ぎにそれをＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。この有機相を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液は次ぎに塩基性アルミナの短いカラムを通過させた。得られたＤＣＭ溶液を減圧下で蒸発させると、黄色固形物を得た。MS, APCI+ 222.1 (M+H) ;１H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl３)δ 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.13 (dd, J= 7.9 Hz, J= 6.80 Hz, 4H), 2.30 (q, J= 6.8 Hz, 2H) 。
工程Ｃ
Figure 2007502265
（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［３−（アゼチジン−１−スルホニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル―酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Munchnone 酸（１．２３ｇ）、工程Ｂからのアルキニルアゼチジンスルホンアミド（０．５０ｇ，２．２６ミリモル）及び無水酢酸（２．３ミリモル，３００μＬ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、６０℃に３時間加熱した。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で蒸発させると黒ずんだ黄色の無定型物質を得た。所望の生成物は、各々、０から３０％（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ及びヘキサンの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより単離した。MS, APCI+ 655.3 (M+H) ;１H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl３) δ 7.24-7.05 (m, 7H), 6.90 (dd, J= 8.5 Hz, 8.6 Hz, 2H), 4.20-4.01 (m Hz, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.48 (m,4H), 2.33 (dd, J= 7.1, 6.8 Hz 1H), 2.18 (dd, 6.1, 6.4 Hz, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (d, 6H) 。
工程Ｄ
Figure 2007502265
（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［３−（アゼチジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
ＴＦＡ溶液（３０％（ｖ／ｖ），１５ｍＬ）を、工程Ｃからの保護ピロール（１．５０９ミリモル）へ室温で加えた。反応は３０分以内に完了し、ＴＬＣにおける新規スポット（Ｒｆ＝０．１１、７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物）により示される。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして生じた黄色無定型物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）で処理し、水（５ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。有機層は次ぎにＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を続いて減圧下で蒸発させると、淡黄色物質を得た（０．７２２ｇ，粗収量）。所望のラクトンは、各々、６：４から８：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物の濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより得た：０．５０３ｇ。MS, APCI+ 541.2 (M+H) ;１H NMR スペクトル (400 MHz, CD３0D) δ 7.24-7.05 (m, 7H), 6.98 (dd, J= 8.5 Hz, 8.6 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.63-2.44 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (2s, 6H) 。
工程Ｅ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（アゼチジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
工程Ｄからのラクトン（０．６７０ミリモル、１０ｍＬ ＴＨＦ溶液）を含んでいる溶液へ、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（６６９．７５μＬ，１当量）を滴加した。反応混合物を、全てのラクトンが消失するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２ｍＬ）に再溶解した。これを一夜凍結乾燥すると白色固形物を得た（３７７．９ｍｇ）。MS, APCI+ 559.2 (M+H);（Ｃ２９Ｈ３４Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ ０．７４Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
前の実施例に記載されたような同様の反応スキームに従って、以下の化合物が合成された追加の最終化合物の代表的例である。
実施例３３
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 619.0 (M+H);
（Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ ２．０５Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３４
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 587.2 (M+H);
（Ｃ３１Ｈ３８Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ １．８１Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３５
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピロールｌ−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 573.2 (M+H);
（Ｃ３０Ｈ３６Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ １．９０Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３６
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル−２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 623.3 (M+H);
（Ｃ３４Ｈ３８Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ ２．６８Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３７
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 601.3 (M+H);
（Ｃ３２Ｈ４０Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ ２．２９Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３８
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 588. 1 (M+H);
（Ｃ３０Ｈ３７Ｆ１Ｎ３Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ ２．７５Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例３９
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 587. 1 (M+H);
（Ｃ３１Ｈ３８Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ ２．０８Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例４０
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−スルホニル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 587.3 (M+H);
（Ｃ３１Ｈ３８Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ １．１３Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例４１
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 601. 3 (M+H);
（Ｃ３２Ｈ４０Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ １．２７Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例４２
Figure 2007502265
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS, APCI+ 601.3 (M+H);
（Ｃ３２Ｈ４０Ｆ１Ｎ２Ｏ６Ｓ１Ｎａ１ １．７５Ｈ２Ｏ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例４３
Figure 2007502265
７−［３−（アダマンタン−２−イルスルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS APCI+ 671.2 (酸+1)
Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ２Ｎａ１Ｏ６Ｓ１．２．０６Ｈ２Ｏ１としての分析：
Figure 2007502265
実施例４４
Figure 2007502265
７−［３−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS APCI+ 647.1 (酸+1)
Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ３Ｎａ１Ｏ７Ｓ１．０４０Ｈ２Ｏ１としての分析：
Figure 2007502265
実施例４５
Figure 2007502265
７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS APCI+ 705.1 (酸+1)
Ｃ３４Ｈ３７Ｆ２Ｎ２Ｎａ１Ｏ８Ｓ２．０．１７Ｃ１Ｈ２Ｃ１２としての分析：
Figure 2007502265
実施例４６
Figure 2007502265
７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS APCI+ 621.2 (酸+1)
Ｃ３１Ｈ３７Ｆ２Ｎ２Ｎａ１Ｏ７Ｓ１．２．３５Ｈ２Ｏ１としての分析：
Figure 2007502265
実施例４７
Figure 2007502265
７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS APCI+ 635.2 (酸+1)
Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ２Ｎａ１Ｏ７Ｓ１．１．２９Ｈ２Ｏ１としての分析：
Figure 2007502265
実施例４８
Figure 2007502265
７−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS APCI+ 706.2 (酸+1)
Ｃ３５Ｈ４４Ｆ２Ｎ３Ｎａ１Ｏ８Ｓ１．２．０７Ｈ２Ｏ１としての分析：
Figure 2007502265
実施例４９
Figure 2007502265
７−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
MS APCI+ 706.1 (酸+1)
Ｃ３５Ｈ４４Ｆ２Ｎ３Ｎａ１Ｏ８Ｓ１．０．９６Ｈ２Ｏ１としての分析：
Figure 2007502265
実施例５０
Figure 2007502265
MP: 140-143℃
（Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ２Ｎａ１Ｏ６Ｓ１．０．３５Ｃ４Ｈ１０Ｏ１（酢酸エチル）．１．７Ｈ２Ｏ１）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
実施例５１
Figure 2007502265
ＭＳは二−酸ピークを示したAPCI+ (671.2, 酸+H) 。MP>250 ℃。
（Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ８Ｓ１．４．０Ｈ２Ｏ１．１．６０ＮａＯＨ）としての燃焼分析：
Figure 2007502265
製剤
本明細書で例示された、及び式Ｉのすべての化合物を含む本発明の化合物、以後“化合物”と称される、は、単独で又は一つ又はそれより多くの治療剤と組み合わせて投与することが可能である。これらには、例えば、異脂肪血症、非インスリン依存性糖尿病、肥満症、高血糖、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症又は高インスリン血症を処置する、予防する、あるいは制御するための他の剤が含まれる。
化合物はこのように、こうした障害の予防及び処置のため、哺乳動物への好都合な投与のための処方に十分適している。
以下の実施例はさらに、本発明により提供される化合物の典型的な製剤を例示している。
製剤１
Figure 2007502265
上記の成分を混合し、そして患者へのｉｖ投与のために食塩水に溶解する。
製剤２
Figure 2007502265
成分を均一になるまで混和し、そして患者への経口投与に十分適している錠剤に圧縮する。
製剤３
Figure 2007502265
成分を合わせ、そして患者へ投与される硬ゼラチンカプセルを充填するために適した物質を与えるように粉砕する。
製剤４
Figure 2007502265
成分を融解することにより合併し、そして２．５ｇの総重量となるような鋳型へ注ぐ。
本発明の態様を例示及び説明してきたが、これらの態様が、本発明のすべての可能な形を例示及び説明することは意図されていない。むしろ、本明細書で使用された単語は、限定というより説明の単語であり、そして本発明の精神及び範囲から離れることなく多様な変形を行えることが理解されている。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、当業者により普通に用いられる標準アッセイにおいて、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害を示した。（例えば、J. of Lipid Research 1998; 39: 75-84; Analytical Biochemistry, 1991; 196: 211- 214; RR 740-01077 Pharmacology 8-Nov-82 、を参照されたい）。従って、こうした化合物及びこうした化合物を含んでなる処方は、哺乳動物において、中でも高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症又はアテローム性動脈硬化を処置する、制御する、あるいは予防するために有用である。
Ａ）インビトロアッセイ
ラット肝臓ミクロソーム単離法：
オスCharles River Sprague-Dawley ラットは殺す前に５日間、２．５％コレスチラミンを含むラット固形飼料食餌を給餌した。肝臓を刻み、そして氷浴上で１０回、スクロースホモジナイズ化溶液中でホモジナイズした。ホモジネートを２００ｍＬの最終容量に希釈し、Sorvall 遠心機を用い、５℃、１０，０００ｒｐｍ（１２，０００ｘＧ）で１５分遠心分離した。上部の脂質層を除去し、上清を新しいチューブ内へデカントした。この工程をもう一度繰り返した後、上清を超遠心チューブ内へ移し、３６，０００ｒｐｍ（１０５，０００ｘＧ）、５℃で１時間遠心分離した。生じた上清を捨て、ペレットを総量で１５ｍｌの０．２Ｍ ＫＨ２ＰＯ４へ加えた。ペレットを手により約１０回穏やかにホモジナイズした。試料をプールし、そして総量で６０ｍＬの緩衝液へ希釈した。ホモジネートのタンパク質濃度をPierce Chemical Company からのＢＣＡキットを使用して、ローリー法により決定した。ミクロソームは１ｍＬづつ液体窒素中に凍結させて保存した。
ＨＭＧＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ）還元酵素アッセイ：
材料及び方法：
［３−１４Ｃ］−ＨＭＧＣｏＡ（５７．０ｍＣｉ／ミリモル）はAmersham Biosciences, UK. から購入した。ＨＭＧＣｏＡ、メバロノラクトン、ＮＡＤＰＨはSigma Chemical Co. から購入した。ＡＧ １−８Ｘ樹脂はBio-Rad Laboratory から購入した。
１μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は０．１ｎＭから１ｍＭの間の最終アッセイ濃度を与えるのに十分な濃度で試験化合物を含んでいる１μＬのＤＭＳＯをCorning ９６ウェルプレートの各ウェル内へ加えた。５０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを含んでいる３４μＬ容量の緩衝液（１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭイミダゾール及び１０ｍＭ ＥＤＴＡ）を各ウェルへ加えた。氷上で３０分インキュベートした後、１５ｍＭ ＮＡＤＰＨ、２５ｍＭ ＤＴＴを含む１５μＬの１４Ｃ−ＨＭＧＣｏＡ（０．０２４μＣｉ）を加え、３７℃でさらに４５分インキュベートした。反応を１０μＬのＨＣｌの添加により終結させ、続いて５μＬのメバロノラクトンを添加した。プレートを室温で一夜インキュベートして、メバロナートのメバロノラクトンへのラクトン化を起こさせる。インキュベートした試料を、Corning フィルタープレート中に３００μＬのＡＧ １−Ｘ８アニオン交換樹脂を含んでいるカラムへ応用した。溶離液をCorning ９６ウェル捕捉プレート内に集めた。シンチレーションカクテル（Ultima-Flo-M ）を各ウェル内へ加え、そしてTrilux Microbeta Counter で計数した。ＩＣ５０値はGraphPad ソフトウェアー(Prism) で計算した。
方法：
１．１μＬのＤＭＳＯ又は化合物を、プロトコールに従って各ウェル内へ加え
２．ラットミクロソームを含んだ３５μＬのインキュベーション緩衝液を各ウェル内へ加え
３．１５μＬの１４Ｃ−ＨＭＧＣｏＡを加え、３７℃で４５分インキュベートし
４．１０μＬのＨＣＬ停止試薬を加え
５．５μＬのメバロノラクトンを加え、室温で一夜インキュベートし
６．Corning フィルタープレート中のＡＧ １−Ｘ８アニオン交換樹脂内へ内容物を適用し
７．Corning 捕捉プレート内へ溶離液を集め
８．シンチレーションカクテルUltima-Flo-M を加え
９．Trilux Microbeta Counter で計数し
１０．ＩＣ５０値を計算する。
本発明の化合物は、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明の好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明のより好ましい化合物は、約２０ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。
Ｂ）細胞アッセイ
ラット肝臓細胞におけるステロール生合成のためのプロトコール
細胞培養、化合物処理及び細胞標識：
XenoTech （カタログ番号 N400572 ）から購入した凍結ラット肝臓細胞を、１０５細胞／ウェルの密度で、６−ウェルコラーゲンＩ被覆プレートへ蒔いた。細胞は、１０％ＦＢＳ及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Gibco # 15630-080) を含んでいるＤＭＥＭ培地(Gibco, #11054-020) 中で、２４時間増殖させた。細胞を化合物と４時間前もってインキュベートし、次ぎに１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ酢酸を含んでいる培地中、さらに４時間インキュベートすることにより標識した。標識後、細胞を１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含んでいる５ｍＭ ＭＯＰＳ溶液で洗浄し、１０％ＫＯＨ及び８０％（容量）エタノールを含んでいる溶解緩衝液に集めた。
コレステロール抽出及びデータ分析：
標識比コレステロール脂質から標識コレステロールを分離するため、細胞溶解物を６０℃で２時間のケン化にかけた。溶解物を、０．５容量のＨ２Ｏ及び２容量のヘキサンと合わせ、続いて３０分激しく振盪した。２相の分離後、上相の溶液を集め、５容量のシンチレーションカクテルと合わせた。１４Ｃコレステロールを液体シンチレーション計数により定量した。ＩＣ５０値はGraphPad ソフトウェアー(Prism 3.03) で計算した。
本発明の化合物は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明の好ましい化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007502265
     を有する化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩［式中：
    Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで場合により置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＲ３及びＲ４の他方は、Ｈ、Ｉ、ＣＯＯＲ’、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−又はＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり；
    Ｒ６及びＲ７の一方は、ＳＯ２ＮＨＲ８又はＳＯ２Ｒ８であり；そしてＲ６及びＲ７の他方は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ８は、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＮで場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；又は、
    Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を場合により含んでいる４〜１１員環を形成し、前記環は場合により、＝Ｏ、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’、Ｒ’ＯＲ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；
    Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；そして
    ｎは０〜２である］。
  2. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−メチルスルファモイル−ピロール−１−イル］−３、５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−ベンジルスルファモイル−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルスルファモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；４−［１−（（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−スルホニルアミノ］安息香酸；１−［１−（（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−スルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（３−メトキシカルボニル−プロピルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−カルバモイル−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノカルボニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
  3. ４−｛［１−（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝アミノ｝−安息香酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−シアノ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；４−｛［１−（（３Ｒ，５Ｒ）−６−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝−安息香酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−ナフタレン−２−イル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
  4. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨ−ド−５−イソプロピル−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ジエチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−メチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−３−ピリジン−４−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−カルバモイル−フェニルスルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−３−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−スルファモイル−フェニルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
  5. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジイソプロピル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェネチル−３−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−ベンジルカルバモイル−２−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
  6. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−メチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−ｐ−トリル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジメチル−３−ナフタレン−２−イル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−５−メチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−３−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−エチル−５−メチル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−フェニル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−２−メチル−４−フェニル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−２−メチル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−エチル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−５−メチル−３−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
  7. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ベンジルカルバモイル−５−エチル−２−メチル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジメチル−３−フェネチルカルバモイル−４−フェニル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソブチルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−フェニル−ピロール−１−イル−ヘプタン酸）；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソブチルカルバモイル−２，５−ジメチル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−エチル−４−イソブチルカルバモイル−５−メチル−３−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジメチル−３−フェネチルカルバモイル−４−ｐ−トリル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−ベンジル−５−メチル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル）−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
  8. 請求項１の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド、又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩；及び医薬として受容可能な坦体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  9. 式１５
    Figure 2007502265
     を有する化合物（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか：又は、Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含んでおり、前記環は場合により、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；そして、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成する）。
  10. （３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨ−ド−５−イソプロピル−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−カルバモイル−フェニルスルファモイル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（４−スルファモイル−フェニルスルファモイル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−３−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−ナフタレン−２−イル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
  11. 式Ｃ
    Figure 2007502265
     を有する化合物［式中：
    Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで場合により置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＮで場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はＯＨ、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；又は
    Ｎ、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を場合により含んでいる４〜７員環を形成し、前記環は場合により、ＯＨ、ベンジル、フェニル、ＣＯ２Ｒ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており；
    Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、又は一緒になって４〜７員環を形成し；そして
    ｎは０〜２である］。
  12. 式
    Figure 2007502265
     を有する化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩［式中：
    Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで場合により置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ；場合により置換されているアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルである］。
  13. 式
    Figure 2007502265
     を有する化合物［式中：Ｒ２は、場合により置換されているベンジル、ナフチル又はシクロヘキシル；又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで場合により置換されているフェニル；ピリジニル、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されているピリジニル；又は１から７の炭素原子のアルキルであり；及び、Ｒ５は、場合によりハロゲンで置換されている１から４の炭素原子のアルキルである］。
  14. 請求項１の化合物を含んでなる、ラセミ体混合物。
  15. ７−［３−（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−スルホニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［３−ジフェニルスルファモイル−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［３−（１，１−ジオキソ−１）６−チオモルホリン−４−スルホニル］−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−スルホニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、から成る群より選択される化合物、及びその医薬として受容可能な塩、エステル及びアミド。
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