MXPA06001721A - Inhibidores de hmg-coa reductasa basados en pirrolo. - Google Patents

Inhibidores de hmg-coa reductasa basados en pirrolo.

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Abstract

Se proveen compuestos inhibidores de la HMGCo-A reductasa de la formula (I) (ver formula (I)) utiles como compuestos hipocolesterolemicos e hipolipidemicos; tambien se proveen composiciones farmaceuticas de los compuestos; asimismo se proveen metodos de elaboracion y metodos para uso de los compuestos.

Description

INHIBIDORES DE H G-CoA REDUCTASA BASADOS EN PIRROLO La presente solicitud reivindica la prioridad según 35 U.S.C. sección 119(e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos con Número de Serie 60/494,216, presentada el 11 de agosto de 2003.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones farmacéuticas útiles como agentes hipocolesterolémicos e hipolipidémicos. Más específicamente, la presente invención se refiere a ciertos inhibidores potentes de la enzima 3-hidroxi-3-met¡IglutariI-coenzima A reductasa ("HMG-CoA Reductasa"). La invención se refiere además a procedimientos para usar tales compuestos y composiciones para tratar sujetos incluyendo, seres humanos, que padecen hiperlipidemia, hipercolesteroiemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de Alzheimer, hipertrofia prostética benigna (BPH), osteoporosis y aterosclerosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los niveles elevados de colesterol en sangre y lípidos en sangre son afecciones implicadas en el comienzo de la aterosclerosis. La conversión de HMG-CoA en mevalonato es una etapa temprana y limitante de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben HMG-CoA reductasa para que no catalice esta conversión. Como tales, la estatinas son agentes colectivamente potentes que disminuyen el nivel de lipidos. De esta forma, las estatinas son los fármacos de primera elección para el tratamiento de muchos trastornos lipidíeos. Las estatinas representativas incluyen atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. Se sabe que los inhibidores de HMG-CoA reductasa son eficaces en la disminución de los niveles plasmáticos en sangre del colesterol lipoproteico de baja densidad (LDL-C), en seres humanos, (cf. M.S. Brown y J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, N° 9, 515-517 (1981 )). Se ha establecido que la disminución de los niveles de LDL-C produce la protección frente a la enfermedad cardíaca coronaría (cf. Journal of the American Medical Association, 251 , N° 3, 351-374 (1984)). Además, se sabe que ciertos derivados del ácido mevalónico (Acido 3,5-dihidroxi-3-metilpentanoico) y la correspondiente lactona de anillo cerrado, mevalonolactona, inhiben la biosíntesis del colesterol (cf. F.M. Singer y col., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102: 370 (1959) y F.H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146: 422 (1971 )). Las patentes de Estados Unidos N° 3,983,140; 4,049,495 y 4,137,322 describen la producción fermentativa de un producto natural, denominado en la actualidad compactina, que tiene un efecto inhibidor en la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que la compactina tiene una estructura compleja que incluye un resto mevalonolactona (Brown y col., J.
Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165). La Patente de Estados Unidos N° 4,255,444 de Oka y col. describe varios derivados sintéticos de mevalonolactona que tienen actividad antilipidémica. Las Patentes de Estados Unidos N° 4,198,425 y 4,262,013 de Mitsue y col. describen derivados aralquilo de mevalonolactona que son útiles en el tratamiento de la hiperlipidemia. La Patente de Estados Unidos N° 4,375,475 de Willard y col. describe ciertas 4-hidroxitetrahidropiran-2-onas sustituidas que, en la forma 4(,R)-frans-estero¡somér¡ca, son inhibidores de la biosíntesis del colesterol. La solicitud PCT publicada N° WO 84/01231 describe ciertos análogos de indol y derivados de mevalonolactona que tienen utilidad como agentes hipolipoproteinémicos y antiateroscleróticos. La atorvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma son inhibidores selectivos competitivos de HMG-CoA reductasa. Como tal, la atorvastatina cálcica es un potente compuesto que disminuye los niveles de lípidos y de esta forma es útil como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico, así como en el tratamiento de la osteoporosis y la enfermedad de Alzheimer. Se han presentado diversas patentes que describen atorvastatina. Estas incluyen: las Patentes de Estados Unidos N° 4,681 ,893; 5,273,995 y 5,969,156, que se incorporan en este documento como referencia. Todas las estatinas interfieren, en diversos grados, con la conversión de HMG-CoA en el mevalonato precursor de colesterol por la HMG-CoA reductasa. Estos fármacos comparten muchas características, aunque también muestran diferencias en atributos farmacológicos que pueden contribuir a diferencias en la utilidad y eficacia clínica en la modificación de los factores de riesgo lipidíeos para una enfermedad cardíaca coronaria. (Clin. Cardioi. Bol. 26 (Supl. III), 111-32-111-38(2003)). Algunas de las características farmacológicas deseables con la terapia de estatina incluyen una potente inhibición reversible de HMG-CoA reductasa, la capacidad de producir grandes reducciones en los niveles de LDL-C y de colesterol no asociado a la lipoproteína de alta densidad (no-HDL-C), la capacidad de aumentar el nivel de colesterol HDL (HDL-C), selectividad de tejidos, farmacocinética óptima, disponibilidad de una dosis una vez al día y un potencial bajo para interacciones fármaco-fármaco. También es deseable la capacidad de disminuir la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) circulante así como la capacidad de disminuir los niveles de triglícéridos. En la actualidad, las estatinas más potentes muestran valores de Cl50 ¡n Vitro, usando preparaciones de dominio catalítico de HMG-CoA reductasa humana purificada, de entre aproximadamente 5.4 y aproximadamente 8.0 nM. Am. J. Cardioi 2001 ; 87 (supl): 28B-32B; Atheroscer Suppl. 2002; 2:33-37. Generalmente, las estatinas más potentes que disminuyen el nivel de LDL-C también son las estatinas más potentes que disminuyen el nivel de no-HDL-C. De esta forma, es deseable la actividad inhibidora máxima. Con respecto a HDL-C, la estatinas conocidas generalmente sólo producen aumentos moderados en el nivel de HDL-C. Por lo tanto, la capacidad de realizar mayores aumentos en el nivel de HDL-C también sería ventajoso. Con respecto a la selectividad del tejido, las diferencias entre las estatinas en lipofilicidad o hidrofilicidad relativa pueden influir en la cinética del fármaco y en la selectividad del tejido. Los fármacos relativamente hidrófilos pueden mostrar un acceso reducido a células no hepáticas como resultado de una difusión pasiva baja y un aumento de la captación relativa en células hepáticas a través del transporte selectivo de iones orgánicos. Además, la solubilidad acuosa relativa de un fármaco puede reducir la necesidad del metabolismo enzimático considerable por el citocromo P450 (CYP). Muchos fármacos, incluyendo las estatinas conocidas, se metabolizan mediante el sistema de la enzima CYP3A4. Arch Intem Med 2000; 160: 2273-2280; J. Am Pharm Assoc 2000; 40:637-644. De esta forma, es deseable la hidrofilicidad relativa con la terapia de estatina. Dos variables farmacocinéticas importantes para las estatinas son la biodisponibilidad y la semivida de eliminación. Sería ventajoso tener una estatina con disponibilidad sistémica limitada para minimizar cualquier riesgo potencial de efectos adversos sistémicos, teniendo al mismo tiempo suficiente disponibilidad sistémica para que puedan observarse efectos pleiotrópicos y puedan maximizarse con el tratamiento con estatina. Estos efectos pleiotrópicos incluyen la mejora o restauración de la función endotelial, mejora de la estabilidad de las placas ateroscleróticas, reducción de los niveles plasmáticos en sangre de ciertos marcadores de inflamación tales como la proteína reactiva C, disminución del estrés oxidativo y reducción de la inflamación vascular. Arteríoscler Thromb Vasc Biol. 2001 ; 21 :1712-1719; Heart Dis 5(1): 2-7, 2003. Además, sería ventajoso tener una estatina con una semivida de eliminación suficientemente larga para maximizar la eficacia para disminuir el nivel de LDL-C. Finalmente, sería ventajoso tener una estatina que no se metabolizase o que se metabolizase mínimamente por los sistemas CYP 3A4 para minimizar cualquier riesgo potencial de interacciones fármaco-fármaco cuando las estatinas se dan en combinación con otros fármacos. Por consiguiente, sería más beneficioso proporcionar una estatina que tuviese una combinación de propiedades deseables incluyendo alta potencia en la inhibición de HMG-CoA reductasa, la capacidad de producir grandes reducciones en el nivel de LDL-C y del colesterol no asociado a la lipoproteína de alta densidad, la capacidad de aumentar el nivel de colesterol HDL, la selectividad del efecto o captación en células hepáticas, biodisponibilidad sistémica óptima, semivida de eliminación prolongada y ausencia o metabolismo mínimo mediante el sistema CYP3A4.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una nueva serie de /V-alquilpirroles como inhibidores de HMG-CoA reductasa. Los compuestos de la invención son inhibidores potentes de la biosíntesis del colesterol. Por consiguiente, los compuestos encuentran utilidad como agentes terapéuticos para tratar la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis. Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una Fórmula I, CO2 H Fórmula I. o una sal, éster, amida, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; fenilo o fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; uno de R3 y R4 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo C-i-C8 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C8; y el otro de R3 y R4 es H, I, COOR', R6R7NC(0)- o S02NR9R1°; uno de R6 y R7 es S02NHR8 o S02R8; y el otro de R6 y R7 es H o alquilo C-i-C4; R8 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; cada uno de R9 y R 0 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con halógeno, OR\ (CH2)nCONR'R", (CH2)nS02NR'R", (CH2)nS02R' o CN; alquilo d-do no sustituido o sustituido con OH, C02R' o CONR'R"; o N, R9 y R10 tomados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con =0, OH, bencilo, fenilo, C0 R', R'OR", (CH2)nS02R' o CONR'R"; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros; y n es 0-2. La presente invención proporciona los compuestos: ácido (3 5/?)-7-[2,3-j /s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropiI-4-metilsulfamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-£i/s-(4-fiuoro-fen¡l)-5-¡sopropil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?,5R)-7-[3-bencilsulfamoil-4,5-i /s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-j /s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidroxi-fenilsulfamoil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5R)-7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilsulfamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido 4-[1-((3R,5R)-6-carboxi-3,5-dihidroxi-hexil)-4,5-j /s-(4-fluoro-fenil)-2-isoprop¡l-1/-/-pirrolo-3-sulfonilaminoj-benzoico; ácido 1-[1-((3R,5f?)-6-carboxi-3,5-dihidroxi-hexil)-4,5-b/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-1H-pirrolo-3-sulfonil]-piperidin-4-carboxilico; ácido (3f?,5f?)-7-[2,3-i /s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2-metoxicarbonil-etilsulfamoil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?,5 ?)-7-[2,3-£>/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(3-metoxicarbonil-propilsulfamoil)-pirrol-1-¡l]-3,5- dihidroxi-heptanoico; ácido (3R;5R)-7-[3-(2,4-difluoro-fenilsulfamoil)-4,5-ib/s-(4-fluoro-fenil)-2-isoprop¡l-pirrol-1-il]-3,5-d¡hidroxi-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[3-carbamoil-4,5-£>/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropiI-p¡rrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-i /s-(4-fluoro-fenii)-5-isopropil-4-(tolueno-4-suIfonilaminocarbonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 5R)-7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidrox¡-et¡lsuIfamoil)-5-isopropiI-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 4-{[1 -((3R,5R)-6-carboxi-3,5-dihidroxi-hexil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenii-1 H-pirroio-3-carbonil]-amino}-benzo¡co; ácido (3 5R)-7-[3-(4-ciano-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fen¡lcarbamo¡I-pirrol-1-¡I]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-bromo-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico¡ ácido (3R,5R)-7-[3-(3,4-dif!uoro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fen¡lcarbamoil-pirrol-1-iI]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 4-{[1-((3R,5R)-6-carbox¡-3,5-dihidroxi-hexil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenil-1/-/-pirrolo-3-carbonil]-amino}-benzoico; ácido (3f?,5R)-7-[2,3-£)/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidroxi-fenilsulfamoil)-5-isopropiI-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-naftalen-2-il-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-dimetilcarbamoil-fenilcarbamoil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-feniI-p¡rrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-5-isopropil-3-fenil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-dieti[carbamo?l-fenilcarbamoil)-5-( -fluoro-fenI?)-2-isoprop??-4-fenI?-pirrol-1-??]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-(4-metilcarbamoil-fenilcarbamoil)-3-fenii-pirrol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fiuoro-fenil)-5-isopropiI-4-fenilcarbamoil-3-piridin-4-il-pirroI-1-i 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?I5f?)-7-[4-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-il3-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3/:?,5/:?)-7-[2,3-/b/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-fluoro-fenilsulfamoil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5R)-7-[2,3-j s-(4-fluoro-fen¡l)-4-(3-hidroxi-fenilsulfamoil)-5-isopropil-pirrol-1-ii]-3,5-dih¡droxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-carbamoil-fenilsulfairioil)-4,5-i s-(4-fluoro-feniI)-2-isopropil-pirrol-1-il3-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ,5R)-7-[2-Etil-5-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-3-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5/?)-7-[2,3-ib/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropii-4-(4-suIfamoil-fenilsuIfamoil)-pirrol-1--il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-3,5-d¡isopropil-4-fenilcarbamoiI-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-etil-5-(4-fIuoro-fenil)-4-fenetil-3-fenilcarbamoil-pirrol-1-iI]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5R)-7-[3-bencilcarbamoiI-2-etil-5-(4-fluoro-fen¡l)-4-isoprop¡l-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(morfolin-4-sulfonil)-3-fenil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R;5R)-7-[3-(bencii-metiI-sulfamoil)-4,5-j /s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (SR.SR^-IS-íbencil-metil-sulfamoil^S^-fluoro-fenil)^-isopropil-4-p-tolil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (SR^R^-P-(benc¡l-metil-sulfamoil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-¡sopropil-4-naftalen-2-il-pirroI-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?,5R)-7-[3-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-5-(4- fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (S S^-Z-p-etil-S-metii^-iS-metil-piridin^-ilcarbamoi -S-p-tolil-pirrol-l-ilj-S^-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(2,5-dimetiI-3-naftalen-2-il-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-etiI-5-metil-4-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-3-naftalen-2-iI-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3^5/^)-7-(2-????-5-G?ß???-3-????-4-?T???3^3????-??GG??-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3RJ5R)-7-(3-bencilcarbamoil-2,5-dimet¡l-4-fen¡l-pirrol-1-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-bencilcarbamoil-2,5-dimetil-4-p-tolil-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-bencilcarbamoil-2,5-dimetil-4-naftaIen-2-il-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-benci!carbamoil-5-etil-2-metiI-4-fenii-pirrol-1-il)-3l5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-etil-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-benciicarbamoil-5-etil-2-metil-4-p-toliI-pirrol-1-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-etil-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-5-metil-3-naftalen-2-il-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-bencilcarbamoil-5-etii-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-benciicarbamoil-5-etil-2-metil-4-naftalen-2-il-pirroI-1-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(2,5-dimetil-3-fenetilcarbamoil-4-fenil-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(3-isobutilcarbamoil-2,5-dimetil-4-fenil-pirrol-1 -il)-heptanoico; ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(3-isobutilcarbamoil-2,5-dimetil-4-p-tolil-pirrol-1 -il)-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(2-8til-4-isobutilcarbamoíl-5-meti!-3-p-tolil-pirroi-1-ii)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5f?)-7-(2,5-dimetil-3-fenetilcarbamoil-4-p-tolil-p¡rrol-1-il)-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido (3f?,5R)-7-(2-bencil-5-metil-3-fenii-4-fen¡lcarbamoil-pirroi-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-cloro-fenil)-5-isopropiI-2-met¡l-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(2-metil-4,5-difenil-3-fenilcarbamoil-pirrol-1 -il)-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-5-isopropil-3-fenil-pirrol-1-iI]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-carbamoil-fenilsulfamoil)-4,5-¿i/s-(4-fiuoro-f6nil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-d¡hidrox¡-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-D/S-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-sulfamoil-fenilsulfamoil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(morfolin-4-sulfonil)-3-fenil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(bencil-metil-sulfamo¡l)-5-(4-fluoro-fenil)-2-¡sopropii-4-naftalen-2-il-pirrol-1-iI]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3/?,5/?)-7-[3-(4-bencil-piperid¡n-1 -sulfonil)-5-(4-fluoro-fen¡I)-2-isopropil-4-fenil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[3-(3-aza-espiro[5.5]undecano-3-sulfonil)-4,5-i /s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-ii]-3,5-dihidroxi-heptano¡co; ácido 7-[2,3-jb/s-(4-fluoro-fenil)-4-(4-hidroxi-piperidin-1-sulfonil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(pirrolidin-1-sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidroximet¡I-pirrolidin-1-sulfonil)-5-isopropil-pirro!-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-¿>/s-(4-fluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-sulfonil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihW heptanoico; ácido 7-[2,3-i?/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropiI-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -sulfonil)-pirrol-1-iI]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3- /s-(4-fluoro-fenil)-5- ¡sopropil-4-(3-metanosulfonil-p¡rrolidin-1-sulfonil)-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido 7-[2,3-j /s-(4-fluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -sulfonil)-5- ¡sopropil-p¡rrol-1-¡l]-3,5-dih¡drox¡-heptanoico; ácido 7-[3-difenilsulfamoil-4,5-b/s- (4-fluoro-fenil)-2-isopropii-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-b/s- (4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox heptanoico; ácido 7-[3-(1 ,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-sulfonil)-4,5-jb/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirroI-1-¡l]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido 7-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-sulfonil)-4,5-b/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3 heptanoico; ácido 7-[2,3-jb/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(octahidro-isoquinolin- 2-sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; y sales, ásteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto que tiene una Fórmula 10 en la que R9 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituido; alquilo C1-C-10 no sustituido o sustituido con OH, CO2R' o CONR'R"; y R3 es arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo Ci-Cs de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C-8; que comprende las siguientes etapas: ) hacer reaccionar un compuesto que tiene una Fórmula 1 1 con 2,4,6-trimeíoxibencilaniüna R9-sustituida, donde R9 es como se ha definido anteriormente, para formar un compuesto de Fórmula 8 en la que Me es metilo y R9 es como se ha definido anteriormente, 2) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 8 con un compuesto que tiene una Fórmula R3COOMe en la que R3 y Me son como se han definido anteriormente, en n-BuLi, para formar un compuesto de Fórmula 9 9 en la que Me es metilo y R3 y R9 son como se han definido anteriormente; y 3) poner en contacto el compuesto 9 con yoduro de 2-cloro-A/-metilpiridinio y trietilamina para formar el compuesto 0. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una Fórmula 15 R9R10 en la que R es alquilo C-i-C8 de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo C3-C8; cada uno de R9 y R10 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituido; alquilo C C10 no sustituido . o sustituido con OH, C02R' o CONR'R"; o N, R9 y R 0 tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros, que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con OH, bencilo, fenilo, CO2R' o CONR'R"; y cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una fórmula C en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; R3 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo C-i-Cs de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-Cs; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; y cada uno de R9 y R10 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con halógeno, OR\ (CH2)nCOOR\ (CH2)nCONR'R", (CH2)nS02NR'R", (CH2)nS02R' o CN; alquilo C1-C10 no sustituido o sustituido con OH, C02R' o CONR'R"; o N, R9 y R10 tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con OH, bencilo, fenilo, C02R' o CONR'R"; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; cada uno de R y R es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros; y n es 0-2. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una Fórmula, o una sal, éster, amida, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco donde R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridlnilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; R3 es H; arllo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C8; y R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una fórmula en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; y R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto que tiene una Fórmula I, CO? H Fórmula I. o una sal, éster, amida, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2 es bencilo, naftllo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; fenilo o fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; uno de R3 y R4 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C8; y el otro de R3 y R4 es H, I, COOR', R6R7NC(0)- o S02NR9R °; uno de R6 y R7 es S02NHR8 o S02R8; y el otro de R6 y R7 es H o alquilo C C4; R8 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; cada uno de R9 y R10 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con halógeno, OR', (CH2)nCOOR', (CH2)nCONR'R", (CH2)nS02NR'R", (CH2)nS02R' o CN; alquilo C Ci0 no sustituido o sustituido con OH, CO2R' o CONR'R"; o N, R9 y R' 0 tomados juntos forman un anillo de 4-1 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con =O, OH, bencilo, fenilo, CO2R', R'OR", (CH2)nSO2R' o CONR'R"; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros; y n es 0-2. También se proporciona el compuesto descrito anteriormente en el que R2 es fenilo o fenilo sustituido. También se proporciona el compuesto en el que R2 es fenilo sustituido con un halógeno. También se proporciona el compuesto en el que R2 es para-fluorofenilo. También se proporciona el compuesto descrito anteriormente en el que R3 es indolilo, fenilo, bifenilo o fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido, alquilo inferior o naftilo. También se proporciona el compuesto anterior en el que R3 es ciclohexil-, ciclopentil-, ciclobutil-, ciclopropil-, metil-, etil-, isopropil-, difluorometilo, trifluoro-metilo o fenilo sustituido con uno o más halógeno. También se proporciona el compuesto en el que R3 es para-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, para-cianofenilo o para-metilfenilo. También se proporciona el compuesto descrito anteriormente en el que R5 es alquilo Ci-C4. También se proporciona el compuesto en el que R5 es alquilo C1-C3. También se proporciona el compuesto anterior en el que R4 es SO2NR9Ri0. También se proporciona el compuesto anterior en el que cada uno de R9 y R 0 es independientemente H, metilo, fenilo o fenilo sustituido con OH, F, C02R\ CONR'R", S02NR'R" o uno o más halógenos; o bencilo o bencilo sustituido con OH, CO2R' o CONR'R". También se proporciona el compuesto anterior en el que R5 es isopropilo, etilo, trifluorometilo o difluorometilo. También se proporciona el compuesto en el que R5 es isopropilo y R2 es para-fluorofenilo. También se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto anterior donde la sal es una sal sódica o una sal de calcio. También se proporciona un estereoisómero del compuesto anterior que comprende un isómero (3R.5R). También se proporciona un estereoisómero del compuesto anterior que comprende un isómero (3S,5R). También se proporciona un estereoisómero del compuesto anterior que comprende un isómero (3R,5S). También se proporciona un estereoisómero del compuesto anterior que comprende un isómero (3S.5S). También se proporciona un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto anterior donde el éster es un éster metílico.
También se proporciona el compuesto descrito anteriormente en el que R5 es isopropilo. También se proporciona el compuesto anterior en el que cada uno de R2 y R3 es independientemente feniio o feniio sustituido y R5 es alquilo C1-C4. También se proporciona el compuesto en el que R5 es alquilo C C4 y R4 es S02NR9R1°. También se proporciona el compuesto en el que R5 es alquilo C C4) R4 es S02NR9R1° y cada uno de R9 y R10 es independientemente H, Me, feniio sustituido con OH, F, C02R', S02NR'R" o CONR'R", bencilo o bencilo sustituido con OH, F, C02R' o CONR". También se proporciona el compuesto anterior en el que R8 es feniio o feniio sustituido. También se proporciona el compuesto anterior en el que N, R9 y R10 tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros, que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con OH, bencilo, feniio, C02R o CONR'R"; y cada uno de R y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. También se proporcionan composiciones farmacéuticas de compuestos de la presente invención. También se proporciona un procedimiento para inhibir la biosíntesis del colesterol en un mamífero que requiere inhibición, que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se proporciona un procedimiento para disminuir el nivel de colesíerol LDL en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se proporciona un procedimiento para aumentar el nivel de colesterol HDL en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hiperlipidemia en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de • un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hipertrigliceridemia en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la ateroesclerosis en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la enfermedad de Alzheimer, BPH, diabetes u osteoporosis en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. Además, la presente invención proporciona un procedimiento en la que R9 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquüo; opcionalmente sustituido; alquilo C Ci0 no sustituido o sustituido con OH, CO2R' o CONR'R"; y R3 es arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquüo, opcionalmente sustituido; alquilo C Ce de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C8; que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto que tiene una Fórmula 1 1 con 2,4,6-trimetoxibencilanilina R9-sustituida, en la que R9 es como se ha definido anteriormente, para formar un compuesto de Fórmula 8 en la que Me es metilo y R9 es como se ha definido anteriormente, 2) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 8 con un compuesto que tiene una Fórmula R3COOMe en la que R3 y Me son como se han definido anteriormente, en p-BuLi, para formar un compuesto de Fórmula 9 en la que Me es metilo y R3 y R9 son como se han definido anteriormente; y 3) poner en contacto el compuesto 9 con yoduro de 2-cloro-A/-metilpiridinio y trietilamina para formar el compuesto 10. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una Fórmula 15 en la que R es alquilo C-pCe de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo C3-C-8; cada uno de R9 y R10 es independientemente H, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituido; alquilo Cr C10 no sustituido o sustituido con OH, CO2R' o CONR'R"; o N, R9 y R 0 tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros, que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con OH, bencilo, fenilo, CO2R' o CONR'R"; y cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. También se proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto que tiene una Fórmula 15 en la que R, R9 y R10 son como se han definido anteriormente R-= — NR9R10 15 que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1 1 con NR9R10 donde R9 y R 0 son como se han definido anteriormente, para formar un compuesto de Fórmula 13, en la que R9 y R10 son como se han definido anteriormente, 13 ; 2) hacer reaccionar el compuesto 13 con RCOOMe donde R es como se ha definido anteriormente y Me es metilo, en n-BuLi, para formar una ß-cetosulfonamida correspondiente; 3) hacer reaccionar dicha ß-cetosulfonamida correspondiente con una base de Hunig para formar el compuesto 15. También se proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto que tiene una Fórmula ce cc. en la que R2, R3, R5, R9 y R10 son como se han definido anteriormente, que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula a, en la que R3, R9 y R 0 son como se han definido anteriormente, en un disolvente, han definido anteriormente 5. para formar un compuesto de Fórmula b en la que R2, R3, R5, R9 y R son como se han definido anteriormente; b. 2) formar una lactona correspondiente al compuesto b; y 3) hidrolizar la lactona para formar el compuesto ce. También se proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto que tiene una Fórmula 12a 12a en la que R2, R3 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y R9 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituido; o alquilo Ci-i0, opcionalmente sustituido, que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 5 en la que R2 y R5 son como se han definido anteriormente, 5-, con un compuesto de Fórmula 10 en la que Me es metilo, R3 y R9 son como se han definido anteriormente, O B3 t=? S¾Q eO para formar un compuesto de Fórmula 11 que comprende un grupo protector 2,4,6-trimetoxibencilo, donde R2, R3, R5 y R9 son como se han definido anteriormente, 2) formar una lactona correspondiente al compuesto 11 ; 3) retirar el grupo protector; y 4) hidrolizar la lactona para producir el compuesto 12. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una fórmula C, en la que R2 es bencilo, naftilo o ciciohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; R3 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo C-|-C8 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C8; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; y cada uno de R9 y R10 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con halógeno, OR\ (CH2)nCOOR', (CH2)nCONR'R", (CH2)nS02NR'R", (CH2)nSO2R' o CN; alquilo d-C-10 no sustituido o sustituido con OH, C02R' o CONR'R"; o N, R9 y R10 tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con OH, bencilo, fenilo, CO2R' o CONR'R"; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros; y n es 0-2. La presente invención también proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto que tiene una fórmula C en la que R2, R3, R5, R9 y R10 son como se han definido anteriormente, que comprende las siguientes etapas: 1) Hacer reaccionar un compuesto A, en la que R2; R3 y R5 son como se han definido anteriormente con HSO3CI en DCM/EtOAc para formar un compuesto B, B. en la que R2, R3 y R5 son como se han definido anteriormente; y 2) hacer reaccionar el compuesto B con R9R10N donde R9 y R 0 son como se han definido anteriormente en DMF para formar el compuesto C. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una Fórmula farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco donde R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; R3 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C3; y R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene una fórmula en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; y R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno. También se proporciona el compuesto anterior en el que R5 es isopropilo. También se proporciona el compuesto anterior en el que R5 es isopropilo y R2 es para-fluorofenilo. También se proporciona una mezcla racémica que comprende un compuesto de Fórmula 1. Se usan las siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa. Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. indican tanto grupos lineales como ramificados; aunque la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal, indicándose específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". El término "alquilo" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 11 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. El grupo alquilo también puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -CC-2-alquilo C-,-C6, -NH2, -NH-alquilo C C6, -CONR'R", o -N(alquiIo C C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o se unen para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquilo útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-C6). El término "alquilo inferior" como se usa en este documento se refiere a un subgrupo de alquilo que significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Opcionalmente, alquilo inferior se denomina "alquilo C C6". El término "haloalquilo" como se usa en este documento se refiere a un radical alquilo inferior, como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo, o 1 ,1 ,1-trifluoroetilo y similares. Haloalquilo también puede incluir perfluoroalquilo donde todos los hidrógenos de un grupo alquilo inferior se reemplazan por átomos de flúor. El término "alquenilo" significa un radical hidrocarburo ¡nsaturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propeniIo, 1-buteniIo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo y similares. El término "alquinilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un triple enlace e incluye, por ejemplo, 3-propiniIo, 1-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metiI-3-butinilo, 1-hexinilo, 3-hexiniIo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 1-octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, 1-undecinilo, -dodecinilo y similares. El término "alquileno" como se usa en este documento se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1 ,2-etileno, ,1-etiIeno, 1 ,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno y similares. Los grupos alquileno de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)O-2CF3j halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -C02-alquilo C C6, -NH2> -NH-alquilo C C6, -CONR'R", o -N(alquilo Ci-C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o se unen para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquileno útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno C-i-C6). El término "heteroátomo" como se usa en este documento representa oxígeno, nitrógeno o azufre (O, N o S) así como sulfoxilo o sulfonilo (SO o S02) a menos que se indique otra cosa. El término "cadena de hidrocarburo" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo lineal de 2 a 6 átomos de carbono. La cadena del hidrocarburo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -C02-alquilo C,-Ce, -NH , -NH-alquilo C Cs, -CONR'R", o -N(alquilo Ci-Ce)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o se unen para formar un anillo de 4 a 7 miembros. El término "cadena hidrocarburo-heteroátomo" como se usa en este documento se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo. La cadena hidrocarburo-heteroátomo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)0-2CF3> halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo C C6, -NH2, -NH(alquilo C C6), -CONR'R", o -N(alquilo C C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o se unen para formar un anillo de 4 a 7 miembros. El término "heteroalquileno" como se usa en este documento se refiere a un radical alquileno como se ha definido anteriormente que incluye uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre o nitrógeno (con la valencia completada con hidrógeno u oxígeno) en la cadena de carbono o en la terminación de la cadena de carbono. Los términos "alcoxi inferior" y "tioalcoxi inferior" como se usan en este documento se refieren a O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido anteriormente para "alquilo inferior". El término "arilo" como se usa en este documento se refiere a un anillo aromático que está no sustituido u opcionaimente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02-alquilo C Ce, -NH2, -NH-alquilo C Ce, -S02alquilo, -S02NH2, -CONR'R" o -N(alquilo C C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o se unen para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metiIfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cIoro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo o similares. Además, el término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido con hasta 4 de los grupos sustituyentes indicados anteriormente para alquilo, alquenilo y alquinilo.
El término aralquilo como se usa en este documento significa arilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos. El heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos enumerados para arilo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, ¡midazoílo, pirazinilo, oxazoiilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y similares. Además, el término "heteroarilo" significa un anillo mono-, bi- o policfclico aromático que incorpora uno o más (es decir, 1-4) heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el anillo mono-, bi- o policíclico está opcionalmente sustituido con -OH, -O(alqullo), SH, S(alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, amidina, alquilcetona, aldehido, nitrito, fluoroalquilo, nitro, sulfona, sulfóxido o alquilo Ci-6. Otros ejemplos incluyen 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1, 3- ó 5-triazolilo, 1-, 2- ó 3-tetrazolilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 1- ó 2-piperazinilo, 2-, 3- ó 4-morfolinilo. Los ejemplos de compuestos heteroarilo bicíclicos adecuados incluyen, pero sin limitación indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-indolizinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-bencimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- ¡soquinolinilo. El término heteroaralquilo, como se usa en este documento, significa heteroariio, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo. El término "heterociclo" significa un anillo saturado mono- o policíclico (es decir, bicíclico) que tiene uno o más (es decir, 1-4) heteroátomos seleccionados entre N, O, y S. Se entiende que un heterociclo está opcionalmente sustituido con -OH, -O(alquilo), SH, S(alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, amidina, alquilcetona, aldehido, nitrilo, fluoroalquilo, nitro, sulfona, sulfóxido o alquilo Ci-6. Los ejemplos de heterociclos monocíclicos adecuados incluyen, pero sin limitación piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridínilo, morfolinilo, tietanilo y oxetarilo. El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo saturado. Además, el término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo, norpinanilo y adamantilo. El anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, tioalcoxi, hidroxi, tiol, nitro, halógeno, amino, alquil y dialquilamino, formilo, carboxilo, CN, -NH-CO-R-CO-NHR-, -C02R-, -COR-, arilo, o heteroariio, donde los grupos alquilo, arilo y heteroariio son como se han definido en este documento. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen fluorociclopropilo, 2-yodociclobutilo, 2,3-dimetilcicIopentilo, 2,2- dimetoxiciclohexilo y 3-feníIciclopentilo. El término "cicloafquenilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno y similares. El término "isómero" significa "estereoisómero" e "isómero geométrico" como se define a continuación. El término "estereoisómero" significa compuestos que poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como racematos y mezclas de los mismos. El término "isómero geométrico" significa compuestos que pueden existir en formas cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como mezclas de los mismos. El símbolo "=" significa un doble enlace. El símbolo "n" significa un enlace a un grupo en el que se forma un anillo de 4 a 8 miembros. Típicamente, este símbolo aparecerá en pares. Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza el enlace que conecta 2 átomos de un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo, con la condición de que el átomo acepte al sustituyente sin violar su valencia. Cuando parece que hay varios átomos del sustituyente que pueden unirse al átomo en el anillo, entonces es el primer átomo del sustituyente indicado el que se une al anillo.
Cuando se muestra que un enlace desde un sustituyente cruza el enlace que conecta 2 átomos en un anillo del sustituyente, entonces tal sustituyente puede estar unido desde cualquier átomo en el anillo que esté disponible. Cuando un enlace se representa mediante una línea tal como " — ", éste pretende representar que el enlace puede estar ausente o presente con la condición de que el compuesto resultante sea estable y de valencia satisfactoria. Si se crea un carbono asimétrico mediante tal enlace, no estará implicada una estereoquímica particular. Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los significados dados: TA significa temperatura ambiente, p.f. significa punto de fusión. EM significa espectroscopia de masas. CCF significa cromatografía de capa fina. [S]at. significa saturado. [C]onc. significa concentrado. TBIA significa íerc-butilisopropilidenamina. DCM significa diclorometano, que se usa indistintamente con cloruro de metileno. NBS significa N-bromosuccinimida. "h" significa hora, "v/v" significa relación en volumen o "volumen por volumen". Rf significa factor de retención. Tf20 significa "anhídrido tríflico". Ac20 significa anhídrido acético. "[T]rifluorotol." significa trifluorotolueno. "DMF" significa dimetilformamida. "DCE" significa dicloroetano. El término "paciente" se refiere a todos los mamíferos, incluyendo seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se administra a un paciente mejora un síntoma de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o aterosclerosis. La expresión "una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere aquellas sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso deseado, así como las formas bipolares, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. La expresión "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma libre con una base o ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares (Véase, por ejemplo, Berge S. M., y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci, 1977; 66: 1-19, que se incorpora en este documento como referencia). La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base. Aunque la base libre puede diferir de la forma de sal en cuanto a propiedades físicas, tales como solubilidad, la sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los propósitos de la presente invención. Los ejemplos de ásteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen ásteres de alquilo C1-C6 donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo C5-C7 así como ésteres de arilalquilo tales como, pero sin limitación, bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo C1-C4. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales. Los ejemplos de amidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquil Ci-C6-aminas primarias y dialquil Ci-C6-aminas secundarias en las que los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, alquil C C3-aminas primarias y dialquil Ci-C2-aminas secundarias. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales. Los "profármacos" pretenden incluir cualquier vehículo unido covalentemente que libere el fármaco parental activo de acuerdo con la Fórmula I in vivo. Además, el término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carríers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en este documento como referencia. Los ejemplos de profármacos incluyen acetatos, formiatos, derivados benzoato de alcoholes, y aminas presentes en los compuestos de Fórmula I. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir en forma de tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro de la Fórmula I y se proporcionan por esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como en forma solvatada, incluyendo la forma hidratada. En general, la forma solvatada que incluye la forma hidratada equivale a la forma no solvatada y desea incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, mediante procedimientos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales y por síntesis quiral. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, ant¡, entgegen (E) y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de los mismos. Los compuestos de la presente invención son adecuados para administrarse a un paciente para el tratamiento, control o prevención de, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis e hipertrigliceridemia. Los términos "tratamiento", "tratar", "controlar", "prevenir" y similares se refieren a invertir, aliviar o inhibir el progreso de la enfermedad o afección a la que se aplican tales términos, o uno o más síntomas de tal enfermedad o afección. Como se usan en este documento, estos términos también abarcan, dependiendo de la afección del paciente, prevenir el comienzo de una enfermedad o afección o de los síntomas asociados con una enfermedad o afección, incluyendo reducir la gravedad de una enfermedad o afección o los síntomas asociados con la misma antes de padecer tal enfermedad o afección. Tal prevención o reducción antes de la aflicción se refiere a la administración del compuesto de la invención a un sujeto que en el momento de la administración aún no padece la enfermedad o afección. El término "prevenir" también abarca prevenir la reaparición de una enfermedad o afección o de los síntomas asociados con la misma. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente solos o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y vehículos, los cuales se conocen bien en la técnica. Las composiciones pueden administrarse a seres humanos y animales por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, pomadas o gotas) o en forma de una pulverización bucal o nasal. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) habitual inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato calcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardadores de la solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, poüetilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como poüetilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de una forma retrasada. Son ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, cuando sea apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables . Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes de solubilización o emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato etílico, acetato etílico, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Son composiciones para administraciones rectales preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicoi, o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, pulverizadores e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor según pueda requerirse. Las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones para los ojos también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg al día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es preferible una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día. Sin embargo, puede variar la dosificación específica usada. Por ejemplo, la dosificación puede depender de numerosos factores incluyendo los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección a tratar y la actividad farmacológica del compuesto a usar. La determinación de dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida para los especialistas en la técnica.
PREPARACION DE COMPUESTOS DE LA INVENCION La presente invención contiene compuestos que pueden sintetizarse de numerosas formas familiares para un especialista en la síntesis orgánica. Los compuestos indicados en este documento pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos que se describen más adelante, junto con procedimientos que se utilizan típicamente por un químico sintético, y combinaciones o variaciones de esos procedimientos, que generalmente son conocidos para un especialista en la técnica de la química sintética. La vía sintética de los compuestos de la presente invención no se limita a los procedimientos que se indican a continuación. Se supone que un especialista en la técnica será capaz de usar los esquemas que se indican a continuación para sintetizar los compuestos reivindicados en esta invención. Los compuestos individuales pueden requerir la manipulación de las condiciones para acomodar diversos grupos funcionales. Pueden requerirse diversos grupos protectores conocidos generalmente para un especialista en la técnica. La purificación, si es necesaria, puede realizarse sobre una columna de gel de sílice eluída con el sistema disolvente orgánico apropiado. Además, puede emplearse HPLC de fase inversa o recristalización. Las siguientes descripciones no limitantes también muestran procedimientos para la síntesis de compuestos de la invención. El Esquema 1 muestra la preparación de compuestos de Fórmula I en la que cada uno de R2 y R3 es parafluorofenilo, R4 es S02NR9R ° y R5 es isopropilo.
ESQUEMA 1 Na* El compuesto A se trata con ácido clorosulfónico en diclorometano para dar el compuesto B que reacciona con una amina de interés en DMF, proporcionando la sulfonamida C. La hidrólisis de la lactoná da el compuesto deseado D, una sal sódica o una sal di-sódica dependiendo de la naturaleza química de los grupos R9 y R10. Como alternativa, podría tratarse la reacción en condiciones ácidas para aislar el ácido libre correspondiente. La preparación del material de partida A se muestra en el Esquema 1a: La di-cetona 1, que se preparó de una manera similar a la descrita por Bruce y col., (J. Med. Chem. 1991, 34, 357-366), reacciona con la amina 2 (véase el documento US005149837A para la síntesis) en condiciones acidas dando el compuesto 3. La hidrólisis catalizada por ácido de la acetonida 3 seguido de la saponificación del éster usando una solución acuosa de NaOH proporciona el di-hidroxiácido. La lactonización catalizada por ácido del di-hidroxiácido da el compuesto A. Los procedimientos alternativos para preparar compuestos de la invención se muestran en el Esquema 2 y en el Esquema 2i.
ESQUEMA 21 Pueden fabricarse compuestos similares usando los Esquemas 2 ejemplo, como se muestra en el Esquema 2a y en el Esquema 2ai: ESQUEMA 2A En el Esquema 2a, un intermedio de Munchnona se forma in situ a partir de anhídrido acético y el compuesto 5, y la posterior cicloadición [3+2] de este intermedio con la alquinilsulfonamida 4 da el regioisómero 6 deseado con alto rendimiento. El tratamiento de 6 con TFA produce una Iactona que a su vez se hidroliza con NaOH, proporcionando el compuesto 7 final. Los materiales de partida para la reacción de los Esquemas 2a y 2a¡ pueden fabricarse como se muestra en los siguientes Esquemas 2b, 2c y 2ci.
ESQUEMA 2B Las principales ventajas de los Esquemas sintéticos 2, 2a, 2b y 2c son dos: primero, una vía eficaz para el compuesto 4. Segundo, conseguir el regioisómero correcto con alto rendimiento (por ejemplo, el compuesto 6). En el Esquema 2b, la reacción de cloruro de metanosulfonilo (1) con N-metilanilina proporciona la correspondiente sulfonamida (2) con alto rendimiento. La posterior alquilación de 2 con éster metílico del ácido 4-fluorobenzoico produce la ß-cetosulfonamida 3 deseada. Se emplearon condiciones de reacción de Mukiyama (por ejemplo, yoduro de 2-cIoro-/V-metilpiridinio, trietilamina) para la deshidratación de 3, dando la correspondiente alquinilsulfonamida 4. Como se usa en este documento, "condiciones de reacción de Mukiyama" significa condiciones de reacción que realizan la deshidratación de la ß-cetosulfonamida. El Esquema 2c describe la formación del precursor de Munchnona 5. Partiendo de ácido 4-fluorobenzoico, su esterificación para fabricar el éster metílico y la posterior bromación con NBS (N-bromosuccinimida) con una cantidad catalítica de HBr da como resultado un bromo metil éster 5b. Una reacción de sustitución nucleófila sencilla con la amina (TBIA) en presencia de una base (trietilamina) proporciona el compuesto 5c con alto rendimiento. Esta amina secundaria se acila, por ejemplo, con cloruro de isobutirilo (l-PrC(O)CI), dando el producto éster metílico deseado. El éster metílico se hidroliza con una base tal como LiOH, dando el precursor de Munchnona 5.
ESQUEMA 2C El Esquema 3 describe la preparación de compuestos de la invención en los que uno de R9 o R10 es H y el otro se indica simplemente como "R". El Esquema 3 es similar al esquema 1 con la siguiente ventaja. Las sulfonamidas primarias o secundarias pueden dar amidas no deseadas en lugar de la formación del pirrol en la reacción de Munchnona. Como se usa en este documento, "sulfonamida secundaria" se utiliza cuando uno de R9 y R10 es hidrógeno. Como se usa en este documento, "sulfonamida primaria" se utiliza cuando R9 y R10 son ambos hidrógeno. Para evitar esto, se añade temporalmente un grupo protector (2,4,6-trimetoxibenzaldehído) a través de la sulfonamida 8. El Esquema 3 proporciona un procedimiento sintético alternativo para la preparación de compuestos de la invención con las ventajas de menos etapas de reacción y mayores rendimientos totales que los procedimientos anteriores.
El Esquema 3a muestra un ejemplo.
Ambas vías sintéticas mostradas en los Esquemas 1 y 3 incluyen sulfonamidas de alquino sustituidas con arilo (compuestos 4 y 10). La conversión de ß-cetosulfonamidas con un no arilo, por ejemplo un grupo alquilo, puede ser difícil con las condiciones de Mukiyama (yoduro de 2-cloro-A/-metilpiridinio y trietilamina). Por ejemplo, en el Esquema 4, el grupo no arilo es isopropilo y NR9R10 tomados juntos son morfolino-. El uso de condiciones de Tf20-base de Hunig (por ejemplo, düsopropiletilamina, DIEA) para la deshidratación de ß-cetosulfonamidas supera este problema. Como se usa en este documento, "base de Hunig" puede incluir cualquier base orgánica fuerte capaz de desprotonar la ß-cetosulfonamida, preferiblemente, düsopropiletilamina.
El Esquema 4 muestra la deshidratación de un no arilo o ß- cetosulfonamidas sustituidas con un alquilo dando el alquino correspondiente. El Esquema 4a muestra un ejemplo.
ESQUEMA 4 o o.,p H R R 0..0 O e 9 Q.,p TfaO H3C OI H3C \nr9r10 , ,„ „ DIEA (base Hunig) ,, 1 13 .78 ¾ ESQUEMA 4A En el Esquema 4, pueden usarse diversos ésteres metílicos incluyendo, pero sin limitación, los que se indican a continuación. Un éster metílico apropiado es uno que dará como resultado un compuesto final deseado. De igual forma, pueden usarse diversas aminas secundarias, incluyendo las que se indican más adelante. Esquema 4, Ejemplos de Ésteres metílicos; Esquema 4, Ejemplos de aminas secundarias; El Esquema 5 muestra la cicloadición de un precursor de Munchnona, 5'* y el compuesto 15 por reacción de Munchnona. La ventaja del esquema de reacción mostrado en el Esquema 5 es que el isómero específico deseado, por ejemplo, 17, se obtiene con alto rendimiento.
ESQUEMA 5 El Esquema 6 muestra, por ejemplo, la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que cada uno de R2 y R3 es parafluorofenilo, R4 es R5R7NC(0)- donde uno de R6 y R7 es H y el otro de R6 y R7 es S02R8, y R5 es isopropilo (compuesto 6). El Esquema 6 también muestra la preparación de un compuesto en el que R4 es R6R7N(C)0- y uno de R6 y R7 es H y el otro de R6 y R7 es S02NHR8 (compuesto 4). Además, el Esquema 6 muestra la preparación de un compuesto en el que R4 es R6R7N(C)0- y cada uno de R6 y R7 es H (compuesto 3). En el esquema 6, la reacción de condensación del compuesto 1 (véase el Esquema 1a para la preparación de la acetonida) con isocianato de sulfonilo 5 da el compuesto 6; la condensación del compuesto 1 con isocianato de clorosulfonilo da el compuesto 2. El tratamiento del compuesto 2 con una arilamina da el compuesto 4. Cuando el compuesto 2 se hace reaccionar con bencilamina, puede aislarse el compuesto 3.
ESQUEMA 6 En el Esquema 7, el grupo funcional de acetonida se hidroliza usando HCI (1 N) en metanol, y la hidrólisis del éster proporciona el producto deseado, una sal sódica o una sal di-sódica, dependiendo de la naturaleza química del grupo R4.
ESQUEMA 7 EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos no limitantes muestran cómo realizar la presente invención. La vía sintética de los compuestos de la presente invención no está limitada a los procedimientos que se indican a continuación. Se supone que un especialista en la técnica será capaz de usar los esquemas que se indican a continuación para sintetizar los compuestos reivindicados en esta invención. El Ejemplo 1 muestra la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que cada uno de R2 y R3 es para-fluorofenilo, R3 es isopropilo y R4 es S02NR9R10. En el Ejemplo 1 , uno de R9 y R10 es H y el otro de R9 y R10 es fenilo. Los compuestos con variaciones en R9 y R10 se fabricaron usando un esquema de reacción similar y se muestran, junto con los datos característicos, en el cuadro I que sigue al Ejemplo 1.
C02H EJEMPLO 1 Sal monosódica del ácido (3R,5R)-7-[2,3- /s-(4-fluoro-fenil)-5-iopropil-4-fenilsuIfamoil-pirrol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptanoico Etapa A Preparación A una solución del material de partida A anterior y el material de partida B anterior en heptano/tolueno (9/1 , v/v) se le añadió ácido trimetilacético. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 16 h. El agua formada se retiró con un purgador Dean-Stark. El volumen total de agua retirada fue de 1.85 mi (1.91 mi en teoría). La mezcla de reacción se enfrió a TA, se lavó sucesivamente con HCI 1 N, NaOH 1 N, NaHCC>3 sat. y salmuera y se concentró al vacío, dando un jarabe pardo. El jarabe pardo se disolvió en 80 mi de MeOH, se enfrió en un baño de hielo, precipitó un sólido amarillo y el compuesto deseado se aisló por filtración (24.65 g), p.f. 88-91 °C.
Análisis de combustión para (C33H iF2N04 .15CH3OH): Carbono Hidrógeno Nitrógeno F Teoría 71.29 7.51 2.51 6.80 Encontrado 71.61 7.90 2.60 7.00 Etapa B Preparación A una suspensión del material de partida A anterior de la Etapa A en MeOH (8.88 ml/mmoles, 308 mi) se le anadió HCI 1 N (20.8 mi). La mezcla resultante se agitó usando un agitador mecánico durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa de NaOH (1 N, 55.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de agua, se lavó con hexano (2 x 200 mi), y se acidificó con HCI conc. a pH = 2. Se formó un precipitado blanco, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi) y la solución orgánica combinada se secó sobre a2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío, se formaron dos fases, el agua se retiró por separación y la fase orgánica se concentró, proporcionando un sólido beige (14.5 g). p.f. 195-196°C; EM, IQPA+ 440.2 (M-18+H). Análisis de combustión para [C26H29F2NC ]: Carbono Hidrógeno Nitrógeno F Teoría 68.26 6.39 3.06 8.30 Encontrado 69.46 6.17 3.05 8.64 Etapa C Preparación A una suspensión del material de partida A anterior de la Etapa B en tolueno (200 mi) se le añadió HCI conc. (3 gotas). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. El agua formada se retiró continuamente del sistema con un purgador Dean-Stark. El sólido residual se retiró por filtración en caliente, el filtrado se enfrió a TA, se formaron cristales blancos y se aislaron por filtración (12.2970 g). EM, IQPA+ 440.2 (M+H); Análisis de combustión para: C26H27F2NO3 Carbono Hidrógeno Nitrógeno F Teoría 71.05 6.19 3.19 8.65 Encontrado 71.10 6.45 3.40 8.56 Etapa D B Preparación A una suspensión del material de partida A de la Etapa C en diclorometano (9.0 mi) se le añadieron 12.0 mi de ácido clorosulfónico. Se obtuvo una solución de reacción parda. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 horas y 35 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -60°C, se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se enfrió a -60°C. Se añadieron 200 mi de acetato de etilo a TA. La solución se calentó a 22°C y después se vertió en hielo. Cuando el hielo se fundió, las dos fases se separaron (la fase acuosa fue de aproximadamente 25 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 20 mi) y la fase orgánica combinada se vertió de nuevo en hielo. La temperatura de la mezcla se mantuvo a aproximadamente 22°C con un baño de agua caliente. Cuando se fundió el hielo, la dos fases se separaron (la fase acuosa fue de aproximadamente 30 mi). La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera (60 mi), la mezcla se dejó en reposo durante 20 minutos para una buena separación de las fases y después las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó primero sobre Na2S04, después se añadió NaHCOe sólido para neutralizar el ácido residual de la solución. Después de 5 minutos, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío. Cuando el volumen se redujo a aproximadamente 150 mi, la solución se volvió turbia. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, dando el producto deseado (3.7247 g) en forma de una espuma amarilla clara que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E B Preparación A una solución del material de partida A de la Etapa D, en DMF (2.0 mi) se le añadieron 0.666 mi de anilina. La mezcla de reacción se agitó a TA en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de acetato de etilo, se lavó con HCI 1 N (2 x 30 mi) y salmuera y se secó sobre Na2S04. El producto bruto se purificó por cromatografía y el producto deseado se aisló en forma de una espuma blanca (0.2685 g). p.f. 93-101 °C. Análisis de combustión para [C32H32F2N2O5S-0.5C4HsO2 (acetato de etilo)].
Etapa F Preparación A una solución del material de partida A anterior de la Etapa E en MeOH se le añadió NaOH 1 N. La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 40 minutos y después se concentró al vacío. Se añadieron 2 mi de MeOH para disolver el residuo, se añadieron 10 mi de tolueno y después se evaporaron para retirar azeotrópicamente el agua. Este procedimiento se repitió (dos veces) hasta que se obtuvo un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en una cantidad muy pequeña de MeOH y después se diluyó con 20 mi de MeOH al 5% en cloruro de metileno. Se obtuvo una solución turbia. Después de reposar durante 0.5 horas, la mezcla se filtró para retirar el sólido (exceso de NaOH, la sal sódica es soluble en MeOH al 5% en cloruro de metileno). El filtrado se concentró al vacío, proporcionando un sólido que se trituró con éter, formando un precipitado blanco. La filtración dio el compuesto deseado en forma de un sólido beige (0.1885 g), EM (IQPA+) 613.2; p.f. 130-134°C (descompuesto). Análisis de combustión para (C32H33F2 2NaO6S.C4Hi0O.1.5H2O): Los compuestos (sal sódica de los mismos) con variaciones en R9 y R 0 se fabricaron usando un esquema de reacción similar al Ejemplo 1 y se muestran a continuación, junto con sus datos característicos, en el siguiente cuadro I.
CUADRO I Variaciones en el Ejemplo 1 151-153°C 673.1 (IQPA+, ácido + H) En los Ejemplos 2-17, los números se refieren a los compuestos mostrados en los Esquemas 2, 2a, 2b, 2c, 3, 3a, 4, 4a o 5.
EJEMPLO 2 A una solución en DCM (125 mi) que contenía cloruro de metanosulfonilo (10 g, 0.087 moles) a 0°C se le añadió A/-metilanilina (1.25 equiv.), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (1.25 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y se calentó lentamente a temperatura ambiente. El resultado de la CCF mostró una transformación de mancha a mancha de la metanosulfonamida 2 (Rf = 0.02 a 0.3 en EtOAc al 30%/Hex). Tratamiento: La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se anadió HCI acuoso 1 N hasta que el pH de la solución se volvió ácido. El compuesto deseado se extrajo usando EtOAc (25 mi x 2) y la fase orgánica se lavó con agua (20 mi x 2) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo pálido (bruto, 14.2 g, recristalizado al 88% con MeOH o 12.0 g.
EM M+H = 186 encontrado: 186, estructura confirmada por 1H RMN).
EJEMPLO 3 A una solución en THF (20 mi) que contenía la metanosulfonamida 2 (2.5 g) a -78°C se le añadió gota a gota n-butillitio (10.3 mi de 2.5 M en Hexano). Después, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se enfrió de nuevo a -78°C antes de que se añadiera p-fluorobenzoato de metilo (2.5 g en THF (5 mi)). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h después de retirar el baño de hielo seco. Tratamiento: La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la suspensión resultante se trató con una solución acuosa 1 N de HCI. Cuando se acidificó, la mezcla de reacción se extrajo con DC (10 mi x 2). Después, la fase orgánica se lavó con agua ( 0 mi x 2), se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido blanco (4.47 g EM M+H = 308 encontrado: 308, estructura confirmada por H RMN).
EJEMPLO 4 Se añadió lentamente trietilamina seca (3 mi) a una solución en DCM (5 mi) que contenía la ß-cetosulfonamida 3 (460 mg, 1.5 mmoles) y yoduro de 2-cloro- V-metilpirid¡nio (51 1 mg, 2.0 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Para realizar la CCF, se trató una pequeña alícuota de la muestra con NaOH 1 N y se extrajo con DCM. La mancha en la CCF procedía de la fase orgánica. Tratamiento: Después de 2 días, la suspensión se trató con NaOH 1 N (5 mi) durante 5 min. Después, se extrajo con DCM (20 mi x 2). Esta fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N, HCI 1 N y agua, se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se pasó a través de una columna corta de alúmina básica. Después, la solución en DCM resultante se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo (282 mg, 0.975 mmoles, 65%).
EJEMPLO 5 A una solución en MeOH seco (50 mi) que contenía ácido 4-fluorofenilacético 5a (5 g, 0.0324 moles) se le añadió una cantidad catalítica de ácido 4-toluenosulfónico (0.324 mmoles, 61 mg). La solución se calentó a reflujo durante 4 h. La solución resultante se concentró a presión reducida, dando un jarabe amarillo pálido. El material se diluyó con EtOAc (100 mi) y se neutralizó con NaHC03 (1 M, 5 mi). Después, la fase orgánica se lavó con H20 ( 0 mi x 2), seguido de salmuera ( 0 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró, dando un líquido amarillo pálido. (5.33 g, 31.75 mmoles, 98%, EM M+H = 169 encontrado: 169, estructura confirmada por 1H RMN). Después, el éster metílico (2.0 g, 11.9 mmoles) se añadió a una solución en CCI4 (100 mi) que contenía NBS (2.33 g, 13.09 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80°C durante 3 h, produciendo el éster metílico bromado 5b. La solución enfriada se filtró a través de una capa de gel de sílice para retirar el exceso de succinimida, el filtrado se evaporó a presión reducida y el material resultante se transfirió a la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución en acetonitrilo que contenía la amina (TBIA, 2.44 g (8.94 mmoles)/ 5 mi de ACN) se le añadió el compuesto 5b (aprox. 2 g). Mientras la mezcla de reacción se agitaba, se añadió gota a gota trietilamina (1.70 mi, 12.2 mmoles 1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con EtOAc (25 mi). La fase orgánica se trató con H20, se secó sobre gS04 y se filtró. Después, el filtrado se concentró a presión reducida, dando el compuesto 5C, 3.29 g. Se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (0.53 mi, 4.99 mmoles en 5 mi de DCM) a una solución enfriada de DCM (10 mi) que contenía el compuesto 5C (2.0 g, 4.54 mmoles). Mientras la mezcla de reacción se agitaba, se añadió gota a gota una solución de trietilamina (1.27 mi, 2 equiv. en 5 mi de DCM). La mezcla de reacción se agitó según se calentaba a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se trató con HCI 1 N (20 mi), seguido de NaHC03 sat. (3 mi). Después, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un jarabe amarillo pálido. Éste se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de una mezcla de EtOAc-Hexano (EtOAc del 0 al 25%). El rendimiento aislado del éster metílico fue de 2.10 g, 4.13 mmoles, 90.9%.
El éster metílico (250 mg, 0.50 mmoles) se disolvió en una solución de LiOH (1 M, mezcla de THF/agua (5:1 )) y se agitó vigorosamente durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó a pH 7, por valoración de la misma con una solución 1 N de HCI. Después, el compuesto deseado se extrajo con EtOAc (20 mi). La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo blanco 5 (200 mg, 0.40 mmoles, 80%, EM M+H = 496 encontrado: 496, estructura confirmada por 1H RMN).
EJEMPLO 6 A una solución en tolueno (5 mi) que contenía los compuestos 4 (0.38 g, 1.30 mmoles) y 5 (0.450 g, 0.91 mmoles) se le añadió anhídrido acético (0.30 mi). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo oscuro del que se aisló el compuesto deseado (compuesto 6, 499 mg, 0.690 mmoles, 76%) a través de una cromatografía en columna usando un gradiente de una mezcla de EtOAc-Hexano (EtOAc del 0 al 20%).
EJEMPLO 7 A una solución en DCM (5 mi) que contenía la pirrolosulfonamida 6 se le añadió todo de una vez TFA al 10% (v/v) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h hasta completarse y se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo amarillo pálido (rendimiento: 0.25 g, 99%, EM M+H = 609 encontrado: 609, estructura confirmada por 1H RMN). La lactona (250 mg, 0.4 1 mmoles) se disolvió en THF (5 mi) y a esta solución se le añadió una solución 1 N de NaOH (400 µ?). Después de 2 h, la mayor parte de la lactona desapareció en CCF (Rf = 0.11 en una mezcla 7:3 de hex:EtOAc), dando una mancha inicial medida. Se añadió gota a gota otra solución de NaOH ( 1 µ?). La solución se agitó durante 1 h más y se evaporó a presión reducida. Después, el sólido resultante se re-disolvió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche, produciendo un sólido blanco 7 (0.211 g, 0.325 mmoles, 79%, EM M+H = 649 encontrado: 649, estructura confirmada por RMN). EJEMPLO 8 A una solución en DCM (50 mi) que contenía cloruro de metanosulfonilo 1 (1.614 g, 14.1 mmoles) a 0°C se le añadió 2,4,6-trimetoxibencilanilina (3.50 g, 13 mmoles), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (2.68 mi, 19.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Tratamiento: La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se añadió una solución 1 N de HCI hasta que el pH de la solución fue neutro. El compuesto deseado se extrajo usando EtOAc (25 mi x 2) y la fase orgánica se lavó con agua (20 mi x 2) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo pálido. El compuesto se recristalizó usando MeOH caliente. Rendimiento: bruto: 3.80 g, 84%, recristalización: 3. 1 g.
EJEMPLO 9 A una solución en THF (7.5 mi) que contenía 8 (1.5 g) a -78°C se le añadió gota a gota n-butillitio (0.41 mi de 2.5 M en Hexano). Después, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se enfrió de nuevo a -76°C antes de que se añadiera p-fluorobenzoato de metilo (0.158 g en THF (2.5 mi)). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después de que se retirara el baño de hielo seco. Tratamiento: La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y la suspensión resultante se trató con una solución 1 N de HCI. Cuando se acidificó, la mezcla de reacción se extrajo con DCM (10 mi x 2). Después, la fase orgánica se lavó con agua (5 mi x 2), se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido blanco (1.527 g, 71.9%).
EJEMPLO 10 Se añadió lentamente trietilamina seca (5 mi) a una solución en DCM (5 mi) que contenía la ß-cetosulfonamida 9 (721 mg, 1.52 mmoles) y yoduro de 2-cloro-A -metilpiridinio (580 mg, 2.3 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Para obtener la CCF, se trató una pequeña alícuota de la muestra con NaOH 1 N y se extrajo con DCM. La mancha de CCF se obtuvo de la fase orgánica. Tratamiento: Después de 2 días, la suspensión se trató con NaOH 1 N (5 mi) durante 5 min. Después, se extrajo con DCM (20 mi x 2). Esta fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N, HC1 1 N y agua, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Después, el filtrado se pasó a través de una columna corta de alúmina básica. Después, la solución en DCM resultante se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo (520 mg, 75%).
A una solución en tolueno (5 mi) que contenía los compuestos 10 (0.342 g, 1 .10 mmoles) y 5 (0.560 g, 0.751 mmoles) se le añadió anhídrido acético (0.30 mi). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo oscuro del que se aisló el compuesto deseado (compuesto 11 , 540 mg, 0.607 mmoles, 80.9%) a través de cromatografía en columna usando un gradiente de una mezcla de EtOAc-Hexano (EtOAc del 0 al 20%).
EJEMPLO 12 A una solución en DCM (5 mi) que contenía la pirrolosulfonamida 11 (0.350 g, 0.394 mmoles) se le añadió todo de una vez TFA al 0% (v/v) en DCM ( 5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h hasta completarse y se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo amarillo pálido (rendimiento: 0.199 g, 85%, EM M+H = 595 encontrado: 595, estructura confirmada por 1H RMN). La lactona (90777 x 048, 69.7 mg, 0.117 mmoles) se disolvió en THF (5 mi) y a esta solución se le añadió una solución 1 N de NaOH (100 µ?). Después de 2 h, la mayor parte de la lactona desapareció por CCF en una mezcla 7:3 de hex:EtOAc, dando una mancha inicial medida. Se añadió gota a gota otra solución de NaOH (17 µ?). La solución se agitó durante 1 h más y se evaporó a presión reducida. Después, el sólido resultante se re-disolvió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche, produciendo un sólido blanco 12 (70 mg, 0.114 mmoles, 97%, EM M+H-Na+ = 612 encontrado: 612, estructura confirmada por 1H RMN).
EJEMPLO 13 A una solución en DCM (50 mi) que contenía cloruro de metanosulfonilo a 0°C se le añadió morfolina, seguido de la adición gota a gota de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y se calentó lentamente a temperatura ambiente. El resultado de la CCF mostró una transformación de mancha a mancha de la morfolina (Rf = 0.02 a 0.20 en EtOAc al 30%/Hex, cámara de yodo). Tratamiento: La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se añadió HCI 1 N hasta que el pH de la solución fue ácido. El compuesto deseado se extrajo usando EtOAc (25 mi x 2) y la fase orgánica se lavó con agua (20 mi x 2) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S0 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo pálido (8.06 g, 56%).
EJEMPLO 14 A una solución en THF (30 mi) que contenía morfolinmetanosulfonamida (2.0 g) a -78°C se le añadió gota a gota n-butillitio (6.4 mi de 2.5 M en Hexano). Después, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se enfrió a -78°C antes de que se añadiera isobutirato de metilo (1.081 g en THF (5 mi)). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después de retirarse el baño de hielo seco. Tratamiento: La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N (5 mi) y después se concentró a presión reducida. El material resultante se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo un líquido amarillo pálido (1.87 g, bruto). Después, el material bruto se purificó por cromatografía en columna (una mezcla 4:1 de Hex. y EtOAc como eluyente), dando un líquido transparente (1.16 g).
EJEMPLO 15 -A una solución en DCM que contenía la ß-cetosulfonamida 14 (150 mg, 0.638 mmoles en 3 mi de DCM) se le añadió base de Hunig (333 µ?) a 0°C, seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (133 µ?). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura durante 24 h. Tratamiento: La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa 1 N de NH4CI y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mi). Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa sat. de NH4CI (2 x 10 mi) y agua (2 x 10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida en columna del compuesto bruto resultante sobre gel de sílice (un gradiente de EtOAc hasta el 30% en Hexano) dio la alquinosulfonamida 15 deseada (75 mg, 0.343 mmoles, 54%, EM M+H = 217 encontrado: 217, estructura confirmada por H RMN, IR = 2193 cm 1).
EJEMPLO 16 Una solución en trifluorotolueno (5 mi) que contenía el compuesto 5'* (0.554 g, 2.5 equiv.), el compuesto 15 (0.100 g, 0.46 mmoles) y anhídrido acético (100 µ?) se trató en condiciones de microondas (180°C, 10 min). Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando un material amorfo pardo oscuro. El compuesto se sometió a purificación y a análisis de la estructura. El análisis de EM dio la masa deseada del producto (M+H 637 encontrado 637).
EJEMPLO 17 A una solución en DCM (10 mi) que contenía 16 (320 mg, 0.5025 mmoles) se le añadió TFA (2.5 mi) a 0°C. El baño de hielo se retiró después de 30 minutos. Después de 2 h, la reacción se completó y la solución resultante se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo amarillo pálido. Tratamiento: El material amorfo se disolvió en 25 mi de DCM y se trató con 5 mi de una solución 1 N de NaHC03 seguido de lavado con agua (2 mi). Después, la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo amarillo pálido del que se aisló el material deseado por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en hex). Rendimiento aislado: 0.190 g, 72.3%. La lactona (120 mg, 0.223 mmoles) se disolvió en THF (5 mi) y a esta solución se le añadió una solución 1 N de NaOH (100 µ?). Después de 2 h, la mayor parte de la lactona desapareció en la CCF (Rf = 0.11 en una mezcla 2:8 de hexano:EtOAc), dando una mancha inicial medida. Se añadió gota a gota otra solución de NaOH (20 µ?). La solución se agitó durante 1 h más y se evaporó a presión reducida. Después, el sólido resultante se re-disolvió en agua y la solución se congeló y se liofilizó durante una noche, produciendo un sólido blanco (129 mg, 0.223 mmoles: Rendimiento, 99.8%). El Esquema 7, mostrado a continuación, se refiere a la preparación de los Intermedios 1-10 y del Ejemplo 18.
ESQUEMA 7 Intermedio 5 Intermedio 9 Una solución de 100 g (0.64 moles) de ácido 4-fluorofenilacético y 0.5 g (2.6 mmoles) de ácido p-toluenosulfónico en 600 mi de metanol se calentó a reflujo con agitación durante 3 h. Después de la refrigeración, la reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciendo 01.5 gramos de un líquido transparente. EM PA+ 169.0 (M+1), PA-167.0 (M-1 ).
INTERMEDIO 2 Una solución de 25.5 g (0.15 moles) del intermedio 1 en 50 mi de tetracloruro de carbono se trató con 29.7 g (0.167 moles) de N-bromosuccinimida en 50 mi de tetracloruro de carbono. La mezcla se trató con 12 gotas de HBr/HOAc (al 30%) y se agitó a reflujo durante 2 h. Se trató con 5 g más (0.03 moles) de A/-bromosuccinimida y se agitó a reflujo durante 2 h. Se enfrió y la reacción se filtró a través de una mezcla de sulfato de magnesio/gel de sílice (1 :1 ). Se concentró, produciendo 36.89 g de un líquido.
Una solución de 44.87 g (0.164 moles) de amina (TBIA) en 80 mi de acetonitrilo se trató con una solución de 36.89 g (0.149 moles) del intermedio 2 en 90 mi de acetonitrilo. La mezcla se trató gota a gota con 31.2 mi (0.224 moles) de trietilamina y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (2 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciendo aproximadamente 69 g de un aceite espeso. EM IQPA+ 440.2 (M+1 ).
Una solución enfriada con hielo del intermedio 3 (69 g, 0.149 moles) en 320 mi de diclorometano frío se trató gota a gota con una solución de 17.3 mi (0.164 moles) de cloruro de isobutirilo en 160 mi de diclorometano frío. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se trató gota a gota con 41.6 mi (0.299 moles) de trietilamina en 50 mi de diclorometano frío. Se agitó en un baño de hielo durante 1 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se trató con 400 mi de diclorometano y 150 mi de HCI 1 N y se separó rápidamente. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado, agua y salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciendo aproximadamente 78 g de un aceite espeso. Se cromatografió una porción de 30 g sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (5-50%), produciendo 19.46 g de un aceite espeso. EM IQPA+ 510 (M+1).
INTERMEDIO 5 Una solución de 10.91 g (21.4 mmoles) del intermedio 4 en 150 mi de metanol se trató con 50 mi de LiOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró y el residuo se trató con 30 mi de agua. Se trató con HCI 1 N hasta pH ~7 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, produciendo 10.02 g de una espuma. EM IQPA- 494.1 (M- ).
INTERMEDIO 6 Una solución enfriada con hielo de 6.77 mi (0.086 moles) de cloruro turbio en 125 mi de diclorometano seco se trató lentamente con 14.4 mi (0.108 moles) de A/-bencilmetilamina y después lentamente con 5.2 mi (0.108 moles) de trietilamina. Se agitó en un baño de hielo durante 0.5 h y a temperatura ambiente durante 0.5 h y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y HC1 1 N y se separó. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1 x) y después se secaron sobre sulfato sódico. Se concentraron, produciendo 7.54 g de un líquido. EM IQPA+ 200.1 (M+1).
INTERMEDIO 7 Una solución de 3.23 g (16.2 mmoles) del intermedio 6 en 20 mi de tetrahidrofurano seco a -78°C se trató gota a gota con 6.6 mi ( 6.5 mmoles) de n-BuLi 2.5 M en hexanos. La reacción se agitó en un baño de hielo durante 0.5 h y después se enfrió de nuevo a -78°C. Se trató gota a gota con 2.09 mi (16.2 mmoles) de 4-fluorobenzoato de metilo. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y el residuo se trató con HC1 1 N hasta pH ~3, se diluyó con 10 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, produciendo 4.34 g de un aceite. Se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-20%), produciendo 1.06 g de un aceite. EM IQPA+ 322.0 (M+1 ), IQPA- 320.1 (M-1).
INTERMEDIO 8 Una mezcla de 0.88 g (2.75 mmoles) del intermedio 7 y 1.32 g (5 mmoles) de yoduro de 2-cloro-A/-metilpiridin¡o en 5.5 mi de diclorometano se trató gota a gota con 8 mi (0.06 moles) de trietilamina, se tapó y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se trató con 8.25 mi de NaOH 1 N y se agitó durante 5 min. Se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos se lavaron con NaOH 1 N, HCI 1 N y agua. Se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se recogió en 5 ml de diclorometano y se filtró a través de 5 g de alúmina. Se concentró, produciendo 0.72 g de un sólido. EM PA+ 304.0 (M+1).
INTERMEDIO 9 Una mezcla de 0.5 g (1.65 mmoles) del intermedio 8 y 0.83 g (1.68 mmoles) del intermedio 5 en 6 ml de tolueno se trató con 0.36 ml de anhídrido acético y se agitó a 60°C. Después de 2 h, la CCF mostró que la reacción no se había completado. Se trató con 0.05 g más (0.1 mmol) del intermedio 5 y continuó en agitación con calor durante 2 h. Se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo una película que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-25%), produciendo 0.71 g de una espuma. EM IQPA+ 737.1 (M+ ).
INTERMEDI0 10 Se trataron 0.35 g (0.47 mmoles) del intermedio 9 con 10 mi de TFA/DC (1 :9) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se concentraron y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, produciendo 319 mg de una espuma. EM IQPA+ 623.1 (M+1 ).
EJEMPLO 18 Una solución de 242.5 mg (0.39 mmoles) del intermedio 10 en 8.5 mi de tetrahidrofurano se trató con 334 µ? de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción no se completó. Se trató con 60 µ? más de NaOH 1 N y se agitó durante 1 h. Se concentró y el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche. Se recogieron 0.276 g de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 641.1 (M+1 ). CHN Cale, con 2.5 H2O: C, 57.69; H, 5.98; N, 3.96 Encontrado: C, 57.87; H, 5.58; N, 3.79 El Esquema 8, que se muestra a continuación, se refiere a la preparación de los Intermedios 1 -15 y del Ejemplo 19.
ESQUEMA 8 Procedimiento como en el intermedio 6 usando 19.2 mi (0.108 moles) de 4-bencilpiperidina, produciendo 21.65 g de un sólido amarillo. EM IQPA+ 254.1 (M+1).
Procedimiento como en el intermedio 7 usando 4.31 g (17.01 mmoles) del intermedio 11 y 6.8 mi (17.01 mmoles) de /7-BuU 2.5 M en hexanos, produciendo 6.23 g de un sólido que se recristalizó en metanol, dando 2.96 g de un sólido blanco. EM IQPA+ 376.0 (M+1), IQPA- 374.1 (M-1 ).
INTERMEDIO 13 Procedimiento como en el intermedio 8 usando 1.03 g (2.75 mmoles) del intermedio 12, produciendo 0.9 g de una película. EM PA+ 358.1 (M+1).
INTERMEDIO 14 Procedimiento como en el intermedio 9 usando 0.9 g (1.82 mmoles) del intermedio 5 y 0.59 g (1.65 mmoles) del intermedio 13. La cromatografía dio 0.61 g de una película. EM IQPA+ 791.1 (M+1).
El procedimiento usado basado en el intermedio 10 usando 0.4 g (0.51 mmoles) del intermedio 14 dio 0.35 g de una película.
EM IQPA+ 677.1 (M+1).
EJEMPLO 19 Una solución de 0.29 g (0.43 mmoles) del intermedio 5 en 9.5 mi de THF se trató con 374 µ? de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción no se completó. Se trató con 66 µ? más de NaOH 1 N y se agitó durante 1 h pero aún no se completó. Se trató con 20 µ? de NaOH 1 N y se agitó durante 0.5 h hasta que se mostró que la reacción se había completado. Se concentró y el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche. Se recogieron 319 mg de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 695.1 (M+1 ), IQPA-693.1 (M-1). CHN Cale, con 3.0 H2O: C, 59.20; H, 6.36; N, 3.63 Encontrado: C, 58.95; H, 5.89; N, 3.12 El Esquema 9, que se muestra a continuación, se refiere a los Intermedios 16-19 y al Ejemplo 20.
ESQUEMA 9 Intermedio 6 Intermedio 16 Intermedio 18 El procedimiento como en el intermedio 7 usando 3.39 g (17.01 mmoles) del intermedio 6, 6.8 mi (17.01 mmoles) de 7-BuL¡ 2.5 M en hexanos y 2.46 g (16.2 mmoles) de 4-metilbenzoato de metilo dio 6.11 g de un sólido. Se recristalizó en metanol, produciendo 2.11 g de un sólido blanco. EM IQPA+ 318.1 (M+1 ), IQPA- 316.0 ( -1 ).
INTERMEDIO 17 El procedimiento como en el intermedio 8 usando 0.87 g (2.75 mmoles) del intermedio 16 produjo 0.77 g de un sólido. EM PA+ 300.1 (M+1). iNTERMEDiO 18 Una mezcla de 0.9 g (1.82 mmoles) del intermedio 5 y 0.49 g (1.65 mmoles) deí intermedto 17 en 6 mi de tolueno se trató con 0.36 mi de anhídrido acético y se agitó a 60°C durante 4 h. Se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-25%), produciendo 0.75 g de un sólido blanco. EM IQPA+ 733.1 (M+1).
El procedimiento como en el intermedio 10 usando 0.35 g (0.48 mmoles) dei intermedio 18 dio una espuma que se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo/hexanos (gradiente de mezcla al 50% a mezcla al 75%), produciendo 0.29 g de una película. EM IQPA+ 619.1 (M+1).
EJEMPLO 20 Una solución de 0.23 g (0.37 mmoles) del intermedio 19 en 8 mi de THF se trató con 322 µ? de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción no se completó, se trató con 60 µ? más de NaOH 1 N y se agitó durante 1 h. Se concentró y el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche. Se recogieron 254 mg de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 637.1 ( +1 ), IQPA-635.1( -1). CHN Cale, con 4.18 H20: C, 57.27; H, 6.64; N, 3.82 Encontrado: C, 56.88; H, 6.03; N, 3.32 El Esquema 10, que se muestra a continuación, se refiere a la preparación de los Intermedios 20-23 y del Ejemplo 21.
ESQUEMA 10 Intermedio 6 INTERMEDIO 20 El procedimiento como en el intermedio 7 usando 3.39 g (17.01 mmoles) del intermedio 6, 6.8 mi (17.01 mmoles) de n-BuLi 2.5 M en hexanos y 3.10 g (16.2 mmoles) de 2-naftoato de metilo dio 6.25 g de un aceite espeso. Se recristaiizó en metanol, produciendo 2.62 g de un sólido blanco.
EM IQPA+ 354.0 ( +1), IQPA- 352.0 (M-1 ).
INTERMEDIO 21 El procedimiento como en el intermedio 8 usando 0.97 g (2.75 mmoles) del intermedio 20 dio 0.88 g de un sólido. EM PA+ 336.1 (M+1) INTERMEDIO 22 Una mezcla de 0.9 g (1.82 mmoles) del intermedio 5 y 0.55 g (1.65 mmoles) del intermedio 21 en 6 mi de tolueno se trató con 0.36 mi de anhídrido acético y se agitó a 60°C durante 6 h. Se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-25%), produciendo 0.77 g de un sólido blanco.
EM IQPA+ 769.1 (M+1).
INTERMEDIO 23 El procedimiento como en el intermedio 10 usando 0.40 g (0.52 mmoles) del intermedio 22 dio una espuma que se aisló por cromatografía en columna usando gel de sílice y una mezcla de acetato de etilo/hexanos (gradiente de mezcla al 50% a mezcia al 75%), produciendo 0.31 g de una película. EM IQPA+ 655.1 (M+1).
EJEMPLO 21 Una solución de 0.258 g (0.39 mmoles) del intermedio 23 en 8 mi de THF se trató con 338 µ? de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción no se completó y se trató con 50 µ? más de NaOH 1 N y se agitó durante 1 h. Se concentró, el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche. Se recogieron 278 mg de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 673.1 (M+1 ), IQPA- 671.1 (M-1 ). CHN Cale, para 2.81 H20: C, 61.23; H, 6.16; N, 3.76. Encontrado: C, 60.83; H, 5.77; N, 3.42 El Esquema 12, que se muestra a continuación, se refiere a la preparación de los Intermedios 24-27 y del Ejemplo 22.
INTERMEDIO 24 El procedimiento como en el intermedio 7 usando 4.05 g (16.0 mmoles) del intermedio 11 , 6.4 mi (16.0 mmoles) de /7-BuLi 2.5 M en hexanos y 1.8 mi (14.5 mmoles) de benzoato de metilo produjo un sólido. Se recristalizó en metanol, produciendo 2.74 g de un sólido blanco. EM IQPA+ 358.1 (M+1 ),IQPA- 356.0 (M-1).
Procedimiento como en el intermedio 8 usando 0.98 g (2.75 mmoles) del intermedio 24, produciendo 0.88 g de una película. EM PA+ 340.1 (M+1).
INTERMEDIO 26 Procedimiento como en el intermedio 9 usando 0.9 g (1.82 mmoles) del intermedio 5 y 0.56 g (1.65 mmoles) del intermedio 25. La cromatografía dio 0.74 g de una espuma. EM IQPA+ 773.2 (M+1 ).
El procedimiento como en el intermedio 10 usando 0.38 g (0.49 mmoles) del intermedio 26 dio una espuma que se aisló por cromatografía en columna usando gel de sílice y una mezcla de acetato de etilo/hexanos (gradiente de mezcla al 50% a mezcla al 75%), produciendo 233 mg de una película. EM IQPA+ 659.1 (M+1).
Una solución de 0.177 g (0.27 mmoles) del intermedio 27 en 6 ml de THF se trató con 230 µ? de aOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción no se completó y se trató con 45 µ? más de NaOH 1 N y se agitó durante 1 h. Se concentró, el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche. Se recogieron 0.19 g de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 677.1 (M+1), IQPA- 675.1 (M-1 ). CHN Cale, para 3.07 H20: C, 60.52; H, 6.70; N, 3.71 Encontrado: C, 60.13; H, 6.26; N, 3.47 El Esquema 13, que se muestra a continuación, se refiere a la preparación de los Intermedios 28-31 y del Ejemplo 23.
ESQUEMA 13 INTERMEDIO 28 Procedimiento como en el intermedio 7 usando 4.05 g (16.0 mmoles) del intermedio 11 , 6.4 mi (16.0 mmoles) de n-Bul_i 2.5 M en hexanos, y 2.78 g (14.5 mmoles) de 2-naftoato de metilo, produciendo un sólido. Se recristalizó en metanol/etanol, produciendo 2.80 g de un sólido blanco. EM IQPA+ 408.0 (M+1).
INTERMEDIO 29 Procedimiento como en el intermedio 8 usando 1.12 g (2.75 mmoles) del intermedio 28, produciendo 1.04 g de una película. EM PA+ 390.1 (M+1). iNTERiVIEDiO 30 Procedimiento como en el intermedio 9 usando 0.9 g (1.82 mmoles) del intermedio 5 y 0.64 g (1.65 mmoles) del intermedio 29. La cromatografía dio 0.74 g de una película.
EM IQPA+ 823.2 (M+1).
INTERMEDIO 31 El procedimiento como en el intermedio 10 usando 0.47 g (0.57 mmoles) del intermedio 30 dio una espuma que se aisló por cromatografía en columna usando gel de sílice y una mezcia de acetato de eíilo/hexanos (del 50% al 75%), produciendo 298 mg de una película. EM IQPA+ 709.1 (M+1).
EJEMPLO 23 Una solución de 0.238 g (0.34 mmoles) del intermedio 31 en 8 mi de THF se trató con 290 µ? de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción no se completó y se trató con 25 µ? más de NaOH 1 N y se agitó durante 1 h. Se concentró, el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche. Se recogieron 0.25 g de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 727.1 (M+1 ). CHN Cale, para 2.97 HaO: C, 62.87; H, 6.52; N, 3.49 Encontrado: C, 62.48; H, 6.25; N, 3.19 El Esquema 14, que se muestra a continuación, se refiere a la preparación de los Intermedios 32-35 y del Ejemplo 24.
INTERMEDIO 32 Procedimiento como en el intermedio 7 usando 4.05 g (16.0 mmoles) del intermedio 11, 6.4 mi (16.0 mmoles) de n-BuLi 2.5 M en hexanos y 2.20 g (14.5 mmoles) de 4-metilbenzoato de metilo, produciendo un aceite. Se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (0-35%), produciendo 2.27 g de un sólido blanco. EM IQPA+ 372.1 (M+1).
Procedimiento como en el intermedio 8 usando 1.02 g (2.75 mmoles) del intermedio 32, produciendo 0.83 g de una película. EM IQPA+ 354.1 (M+1).
INTERMEDIO 34 Procedimiento como en el intermedio 9 usando 0.9 g (1.82 mmoles) del intermedio 5 y 0.58 g (1.65 mmoles) del intermedio 33. La cromatografía dio 0.46 g de una película. EM IQPA+ 787.2 (M+1).
El procedimiento como en el intermedio 10 usando 0.44 g (0.56 mmoles) del intermedio 34 dio una espuma que se aisló por cromatografía en columna usando gel de sílice y una mezcla de acetato de etüo/hexanos (gradiente de mezcla al 50% a mezcla al 75%), produciendo 200 mg de una película. EM IQPA+ 673.1 (M+1).
EJEMPLO 24 Una solución de 0.162 g (0.24 mmoles) del intermedio 35 en 5 mi de THF se trató con 230 µ? de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró, el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofiiizó durante una noche. Se recogieron 0.167 g de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 691.1 (M+1 ), IQPA- 689.1 ( -1 ). CHN Cale, para 2.84 H20: C, 6 .31 ; H, 6.82; N, 3.67 Encontrado: C, 60.92; H, 6.34; N, 3.37 El Esquema 15, que se muestra a continuación, se refiere a la preparación de los Intermedios 36-39 y Ejemplo 25.
ESQUEMA 15 INTERMEDIO 36 Procedimiento como en el intermedio 7 usando 3.39 g (17.0 mmoles) del intermedio 6, 6.8 mi (17.0 mmoles) de n-BuLi 2.5 M en hexanos y 2.02 mi (14.5 mmoles) de benzoato de metilo, produciendo un aceite. Se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (0-35%), produciendo 2.47 g de un sólido blanco. EM IQPA+ 304.1 (M+ ).
INTERMEDIO 37 Procedimiento como en el intermedio 8 usando 0.83 g (2.75 mmoles) del intermedio 36, produciendo 0.75 g de una película. EM PA+ 286.0 (M+1).
INTERMEDIO 38 Procedimiento como en el intermedio 9 usando 0.9 g (1.82 mmoles) del intermedio 5 y 0.47 g (1.65 mmoles) del intermedio 37. La cromatografía dio 0.72 g de una película.
EM IQPA+ 719.1 (M+1).
INTERMEDIO 39 Se trataron 0.71 g (0.99 mmoles) del intermedio 38 con 20 mi de TFA/DCM (1 :9) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, produciendo una espuma que se aisló por cromatografía en columna usando gel de sílice y una mezcla de acetato de etilo/hexanos (gradiente de mezcla al 50% a mezcla al 75%), produciendo 0.5 g de una película. EM IQPA+ 605.1 (M+1 ).
EJEMPLO 25 Una solución de 0.378 g (0.625 mmoles) del intermedio 39 en 13 mi de THF se trató con 540 µ? de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción no se completó, se trató con 50 µ? más de NaOH 1 N y se agitó durante 1 h. Se concentró, el residuo se recogió en agua, se congeló y se liofilizó durante una noche. Se recogieron 0.414 g de un sólido blanco. EM (parental) IQPA+ 623.1 (M+1), IQPA- 621.1 (M-1). CHN Cale, para 2.15 H20: C, 59.75; H, 6.24; N, 4.10 Encontrado: C, 59.36; H, 5.99; N, 3.76 EJEMPLO 26 Preparación Una solución del material de partida B anterior en Et20 (2 mi) se añadió a una solución de A del Ejemplo 1 , Etapa A en Et20 (3 mi) en atmósfera de N2 durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más y la CCF (EtOAc al 20% en hexanos) indicó que A no se había consumido completamente. Se añadió más B (2 x 0.083 mi). Después de agitar durante 3 horas más, la reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con HC1 1 N (2 x 30 mi) y salmuera (2 x 30 mi) y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se formó un sólido blanco que se retiró por filtración. El filtrado se concentró y se purificó de nuevo por cromatografía (EtOAc al 5-40% en hexanos), dando el compuesto deseado en forma de una espuma blanca, 0.1164 g. EM IQPA- 749.3 (M-H); p.f. 79-88°C. Análisis de combustión para [C41H48F2N2O7S.O.I H2O]: Etapa B A B Preparación A una suspensión del material de partida A anterior de la Etapa A MeOH (8.88 ml/mmoles, 2 mi) se le añadió HCI 1 N (0.100 mi). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de EíOAc y después se lavó con HCI 1 N (2 x 20 mi) y salmuera (2 x 20 mi) y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío, dando un aceite que se purificó de nuevo por cromatografía (EtOAc al 10-60% en hexanos). El producto deseado se aisló (74 mg). EM (IQPA+, 71 .2 +H) p.f. 80-91°C. Análisis de combustión para (C38H44F2N207S): Etapa C A Preparación A una suspensión del material de partida A anterior de la Etapa B en MeOH (2 mi) se le añadió NaOH 1 N. La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 2.5 horas. La EM demostró que A se había consumido y que el compuesto se había formado (655.1 , ácido+H). Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadieron 2 mi de MeOH para disolver el residuo, se añadieron 5 mi de tolueno y después se evaporaron para retirar azeotrópicamente el agua. Este procedimiento se repitió (dos veces) hasta que se obtuvo un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en 4 mi de MeOH y después se añadió gota a gota cloruro de metileno hasta que se obtuvo una solución turbia (la solución final fue de MeOH a aproximadamente el 15-20% en cloruro de metileno). Después de reposar durante 0.5 horas, la mezcla se filtró para retirar el sólido (exceso de NaOH, la sal di-sódica es soluble en MeOH al 15% en cloruro de metileno). El filtrado se concentró al vacío, proporcionando un sólido que se trituró con éter, proporcionando un precipitado blanco. La filtración dio un sólido blanco, (0.0267 g), el producto deseado. La RMN y la EM mostraron el pico de ácido-éster IQPA+ (655.2, ácido+H). P.f. >240°C (descompuesto). Análisis de combustión para (C34H3 F2N2Na2O7S.2.25NaOH.2.1 H2O): Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 49.41 4.93 3.39 Encontrado 49.27 4.54 2.99 EJEMPLO 27 ONa Etapa A ONa Preparación A una solución del material de partida A anterior del Ejemplo 1 , Etapa E en MeOH (20 mi) y THF (15 mi) se le añadió NaOH 1 N (2.9 mi). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 2 horas y después se concentró al vacío. Se añadieron 5 mi de MeOH para disolver el residuo, se añadieron 20 mi de tolueno y después se evaporó para retirar azeotrópica mente el agua. Este procedimiento se repitió (dos veces) hasta que se obtuvo un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en 10 mi de MeOH y después se diluyó con 40 mi de cloruro de metileno. Se obtuvo una solución turbia. Después de reposar durante 0.5 horas, la mezcla se filtró para retirar el sólido (exceso de NaOH, la sal sódica es soluble en MeOH al 20% en cloruro de metileno), el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un sólido que se trituró con éter, proporcionando un precipitado blanco. La filtración dio un sólido blanco. El sólido se disolvió de nuevo en 2 mi de MeOH y después se diluyó con 28 mi de diclorometano (MeOH al 6% en solución de diclorometano). La solución se volvió turbia, se dejó en reposo a TA durante 10 minutos y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío, dando un sólido que se trituró con éter. Se obtuvo un gel amarillo. El éter se retiró por destilación y se obtuvo una espuma amarilla. (0.31 g, compuesto deseado) La RMN (compuesto+H2O+Et2O) y la EM mostraron el pico del ácido IQPA+ (458, ácido+H). p.f. 215-220°C (descompuesto). Análisis de combustión para (C32H33F2N2NaO6S.C4H-ioO. .5H2O) Carbono Hidrógeno Nitrógeno F Teoría 63.34 6.57 2.64 7.16 Encontrado 63.13 6.48 2.52 7.33 EJEMPLO 28 Sal disódica del ácido (3R,5/?)-7-[2,3-¿>/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-sulfamoil-fenilsulfam Na Etapa A Preparación A una solución del material de partida A anterior del Ejemplo 1 , Etapa D en DMF (4.0 mi) se le añadió sulfanilamida. La mezcla de reacción se agitó a TA en atmósfera de nitrógeno durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de acetato de etilo, después se lavó con HCI 1 N (3 x 30 mi) y salmuera y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía y el compuesto deseado se aisló en forma de una espuma beige, (0.16 5 g). EM IQPA+ 674.1 (M+H), p.f. 111- 15°C. Análisis de combustión para [C32H33F2N3O7S2-1.0C4H8O2 (acetato de etilo)]: Etapa B Preparación A una solución del material de partida A anterior de la Etapa A en MeOH (2 mi) se le añadió NaOH 1 N. La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 2.0 horas. La EM mostró un pico 692.2 (ácido+H). Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadieron 2 mi de MeOH para disolver el residuo, se añadieron 5 mi de tolueno y después se evaporaron para retirar azeotrópicamente el agua. Este procedimiento se repitió (dos veces) hasta que se obtuvo un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en 4 mi de MeOH y después se diluyó con 16 mi de cloruro de metileno (la solución total será de MeOH al 20% en cloruro de metileno). Se obtuvo una solución turbia. Después de reposar durante 0.5 horas, la mezcla se filtró para retirar el sólido (exceso de NaOH, la sal sódica es soluble en MeOH al 20% en cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un sólido, que se trituró con éter, dando un sólido blanco. La filtración dio un sólido blanco, (0.1248 g, compuesto deseado). La RMN y la EM mostraron el pico de ácido IQPA+ (692.3, ácido+H). p.f. 205-207°C (descompuesto). Análisis de combustión para (C32H33F2 3Na2O8S2-2.5H2O): Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 49.23 4.91 5.38 Encontrado 49.45 4.75 5.00 EJEMPLO 29 sal disódica de (1-bencilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 3l5-dihidroxi-4-[3-(1H-imidazoI-4-^-2-(3-naftalen-1-il-2-naftalen-1-i rnetil- propionilamino)-propionilamino]-pentanoico A Preparación Una solución del material de partida B anterior en Et20 (5 mi) se añadió a una solución del material de partida A del Ejemplo 1, Etapa A en ??20 (5 mi) en atmósfera de N2 durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos más y se concentró al vacío. Se obtuvo una espuma amarilla. El compuesto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B Preparación A una solución del material de partida A anterior de la Etapa A en THF (5 mi) se le añadió anilina (0.189 mi) en atmósfera de N2, Se formó instantáneamente un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 N (2 x 30 mi) y salmuera y se secó sobre Na2S04. La mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 5-50% en hexanos). El producto deseado se aisló en forma de una espuma amarilla y se caracterizó por RMN y EM. (0.37 g, 71% en dos etapas) p.f. 79-85°C; EM, IQPA- 750.4 (M-H). Análisis de combustión para [C4oH47F2N3OrS-0.2 H20]: Carbono Hidrógeno Nitrógeno F Teoría 63.59 6.32 5.56 5.03 Encontrado 63.25 6.53 5.21 4.99 Etapa C B Preparación: A una suspensión del material de partida A anterior de la Etapa B en MeOH (8.88 ml/mmoles, 4 mi) se le añadió HCI 1 N (0.1517 mi). La mezcla resultante se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de EtOAc, se lavó con HCI 1 N (2 x 20 mi) y salmuera (2 x 20 mi) y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando una espuma blanca. El producto B deseado bastante puro basado en R N y EM. (1229 g.) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D A B Preparación A una solución del material de partida A anterior de la Etapa C en MeOH (8.88 ml/rnmoles, 4 mi) se le añadió NaOH 1 N (0.3596 mi). La mezcla resultante se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de EtOAc, se lavó con HC1 1 N (2 x 20 mi) y salmuera (2 x 20 mi), y se secó sobre Na2SO4. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (MeOH al 10-30% en DC ). El compuesto con un valor de Rf de 0.1 se aisló en forma de un sólido blanco, (41.1 mg).
Etapa E Preparación: A una solución del material de partida A anterior de la Etapa D en MeOH (3 mi) se le añadió NaOH 1 N (0.1254 mi). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se mezcló con tolueno y se concentró. El residuo se mezcló con 5 mi de MeOH y se filtró retirando el material insoluble. El filtrado se concentró y se trituró con Et2O, proporcionando un sólido blanco que se aisló. (43.3 mg, compuesto deseado) EM IQPA+ 656.1 (M+H para el parental). p.f. >240°C. Análisis de combustión para [C33H33F2N3Na2O7S.0. 0C4H8O2 (acetato de etilo)-0.30H2O.1.85NaOH]: Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 51.63 5.07 5.10 Encontrado 51.38 4.69 4.71 EJEMPLO 30 Sal monosódica del ácido (3R,5R)-7-[3-carbamoil-4,5- ?/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico Etapa A Preparación Una solución del material de partida B anterior en THF (5 mi) se añadió a una solución del material de partida A anterior del Ejemplo 29, Etapa A, en THF (5 mi) en atmósfera de N2 durante 1 minuto. Se formó instantáneamente un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 N (2 x 30 mi) y salmuera y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 10-50% en hexanos), dando el producto deseado. El producto se purificó de nuevo (EtOAc al 10-50% en hexanos), dando 170 mg del producto D puro basado en EM y RMN. P.f.: 76-84°C; EM, IQPA+ 597.2 (M+H). Análisis de combustión para [C34H42F2N2O5-1.0 H2O]: Etapa B A B Preparación A una suspensión del material de partida A anterior de la Etapa A en MeOH (8.88 ml/mmoles, 2 mi) se le añadió HCI 1 N (0.133 mi). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de EtOAc, se lavó con HCI 1 N (2 x 20 mi) y salmuera (2 x 20 mi) y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un producto deseado puro (0.077 g) en forma de espuma blanca, basado en RMN y EM (IQPA+, 557.2 M+H). P.f. 73-78°C. Análisis de combustión para (C3iH38F2N205): Etapa C Preparación A una suspensión del material de partida A anterior de la Etapa B en MeOH (2 mi) se le añadió NaOH 1 N. La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 2 horas. La EM demostró que A se había consumido y que se había formado el producto (501.2, ácido+H). Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadieron 2 mi de MeOH para disolver el residuo, se añadieron 5 mi de tolueno y después se evaporaron para retirar azeotrópicamente el agua. Este procedimiento se repitió (dos veces) hasta que se obtuvo un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en 0.5 mi de MeOH y después se diluyó con 9.5 mi de cloruro de metileno (la solución total será de MeOH al 5% en cloruro de metileno). Se obtuvo una solución turbia.
Después de reposar durante 0.5 horas, la mezcla se filtró para retirar el sólido (exceso de NaOH, la sal sódica se disuelve en MeOH al 5% en cloruro de metileno). El filtrado se concentró al vacío, proporcionando un sólido que se trituró con éter, proporcionando un precipitado blanco. La filtración dio 0.0303 g del producto deseado en forma de un sólido blanco basado en RMN. La EM mostró el pico de ácido-éster IQPA+ (501.2, ácido+H). p.f. 195-198°C (descompuesto). Análisis de combustión para (C27H29F2N2NaO5 .3NaOH-2.40H2O): Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 56. 3 5.95 4.85 Encontrado 56.22 5.56 4.46 EJEMPLO 31 La amina quiral, material de partida A, y el -cetoéster, material de partida B, se combinaron en 150 mi de DCE. Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico sólido ("NaBH(OAc)3") y la mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI ac. saturado ( 0 mi) y agua (200 mi). La fase acuosa se ajustó a pH >10 con KOH. La fase orgánica se diluyó con diclorometano, se retiró, se lavó con salmuera, se secó ( a2S04) y se concentró hasta un aceite amarillo bruto. La CCF indicó diversos componentes principales incluyendo la amina de partida y la cetona de partida así como el producto deseado [Rf = 0.48, Hexanos/acetato de etilo (1:1), KMn04)] y el cetoéster reducido [Rf = 0.67, Hexanos/acetato de etilo (1:1), KMn04)]. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de una mezcla de hexanos/acetato de etilo [Hexanos/acetato de etilo (de 95:5 a 70:30)], dando 3.85 g del producto deseado, C, en forma de un aceite claro. • Bucle de CL-EM [ +Hf = 464 · La 1H R N es coherente con el producto esperado que parece estar contaminado con alcohol bencílico ~1 equiv. • El material resultante, C, se usará en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa B Se añadió gota a gota cloruro de p-fluorobenzoílo a una solución a TA de amina, (compuesto C de la Etapa A), y 2,6-lutidina en a, ,a- trifluorotolueno (10 mi). Después de la sonicación (3 min), la CCF sólo mostró cantidades pequeñas del material de partida, un nuevo componente menos polar, y cloruro de ácido. La reacción se trató con A/,A/,2,2-tetrametil-1 ,3-propanodiamina. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y se lavó secuencialmente con HCI diluido (pH <1), NaHC03 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró hasta un aceite. • La CCF indicó un material de medición inicial y un componente principal: [H exanos/Acetato de etilo (3:1 ; Rf = 0.27; UV, KMn04)]. « La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de S1O2 [de 90:10 a 50:50 de Hexanos/Acetato de etilo] proporciona el compuesto en forma de un sólido transparente. • CL-EM [M+H]+ = 586, (pico de base = 528).
Hidrogenación • El éster bencílico se sometió a alta presión para laboratorio para la hidrogenación. • La muestra devuelta se concentró y se secó a alto vacío, dando un sólido incoloro. · Bucle de CL-EM [M-Hj" = 494 • La 1H RMN (CD3CN) parece ser coherente con el producto deseado. • El material resultante, C, se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa C A una solución en tolueno (10 mi) que contenía el precursor unchnona (176 mg, 0.355 mmoles), (compuesto C de la Etapa B) y material de partida B (89.3 mg, 0.355 mmoles) se le añadió anhídrido acético (200 µ?). Después, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida, dando un jarabe amarillo pálido. Usando un lecho de sílice, se retiraron la mayor parte de los contaminantes polares usando EtOAc al 30% en hexano como eluyente. Los resultados de la cromatografía líquida acoplada al espectrómetro de masas ("CLEM") demostraron la presencia de ambos regioisómeros: Buscado 684.2, observado 685.2. El tiempo de retención a 2.872 minutos y 3.040 minutos fue del 8% y del 33%, respectivamente (% = relación UV a 214 nm). El pico con el tiempo de retención de 3.040 min se identificó como el compuesto C deseado. Estructura confirmada por 1H RMN.
Etapa D A una solución en DCM (10 mi) que contenía el compuesto C de la Etapa C (125 mg, 0.5025 mmoles) se le añadió TFA (2.5 mi) a 0°C. El baño de hielo se retiró después de que se mezclara bien la mezcla de reacción. Después de 3 h, la reacción se completó. La solución resultante se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo amarillo pálido. Tratamiento: El material amorfo se disolvió en 25 mi de DCM y se trató con 5 mi de una solución 1 N de NaHC03 seguido de lavado con agua (2 mi). Después, la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida, dando un material amorfo amarillo pálido del que se aisló el material deseado por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en hexano). Rendimiento aislado del compuesto lactona B deseado: 94.4 mg, 90.27%: Resultado de CLE (tiempo de retención: 2.065 min (1 :1 de ACN:H20), área de superficie = 100% a 214 nm; Buscado 570, observado M+H = 571); estructura confirmada por 1H RMN. La lactona B se disolvió en THF (5 mi) y a esta solución se le añadió una solución 1 N de NaOH (450 µ?). Después de 2 h, desapareció la mayor parte de la lactona, dando una mancha inicial medida en CCF. Se añadió gota a gota otra solución de NaOH (20 µ?). La solución se agitó durante 1 h más y se evaporó a presión reducida. Después, el sólido resultante se re-disolvió en agua y se congeló. Esto se liofilizó durante una noche, produciendo un sólido blanco de C: 60.55 mg, 99.9%; resultado de CLEM (tiempo de retención: 1.597 min (1:1 AC ^O), área de superficie = 100% a 214 nm; Buscado 587, observado M+H = 588); estructura confirmada por 1H RMN.
EJEMPLO 32 Sal sódica del ácido (3R,5 ?)-7-[3-(azetidin-1-sulfonil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fen¡l-p¡rrol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptanoico Etapa A 2-(Azetidin-1-sulfonil)-1-fenil-etanona A una solución en THF (30 mi) que contenía azetidina metanosulfonamida (2.0 g) a -78°C se le añadió gota a gota /?-butillitio (6.4 mi de 2.5 M en Hexano). Después, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se enfrió de nuevo a -78°C antes de que se añadiera gota a gota benzoato de metilo (2.01 g en THF (5 mi)). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después de retirarse el baño de hielo seco. Tratamiento: La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N (5 mi) y después se concentró a presión reducida. El material resultante se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo un líquido amarillo pálido (2.95 g, bruto). Después, el material bruto se purificó por cromatografía en columna (una mezcla 4:1 de Hex. y EtOAc como eluyente), dando un líquido transparente (2.30 g). EM, IQPA+ 240.0 (M+H); espectro de 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 7.9 Hz, J = 7.80 Hz, 4H), 2.75 (s, 2H), 1.730 (m, 2H).
Etapa B 1-(2-Fenil-etinosulfonil)-azetidina Se añadió lentamente trietilamina seca (7.5 mi) a una solución en DCM (10 mi) que contenía la cetosulfonamida de la Etapa A y yoduro de N-metilpiridinio a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Para obtener la CCF, se trató una pequeña alícuota de la muestra con NaOH 1 N y se extrajo con DCM. La mancha de CCF se recogió de la fase orgánica. Tratamiento: Después de 2 días, la suspensión se trató con NaOH 1 N (5 mi) durante 5 min. Después, se extrajo con DCM (20 mi x 2). Esta fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N, HCI 1 N y agua, se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después, el filtrado se pasó a través de una columna corta de alúmina básica. Después, la solución en DCM resultante se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo. EM, IQPA+ 222.1 (M+H); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 7.9 Hz, J = 6.80 Hz, 4H), 2.30 (c, J = 6.8 Hz, 2H).
Etapa C éster ferc-butílico del ácido ((4 ?,6f?)-6-{2-[3-(azetidin-1-sulfonil)-5-(4-fluoro-feniI)-2-isoprop¡l-4-fenil-pirrol-1-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-acético Una solución del ácido de Munchnona (1.23 g), una alquinil azetidina sulfonamida de la Etapa B (0.50 g, 2.26 mmoles) y anhídrido acético (2.3 mmoles, 300 µ?) en tolueno (10 mi) se calentó a 60°C durante 3 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla se enfrió a t.a. y se evaporó a presión reducida, produciendo un material amorfo amarillo oscuro. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna usando un gradiente del 0 al 30% (v/v) de EtOAc y Hex, respectivamente. EM, IQPA+ 655.3 (M+H); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24-7.05 (m, 7H), 6.90 (dd, J = 8.5 Hz, 8.6 Hz, 2H), 4.20-4.01 (m Hz, 4H), 3.88 (m, H), 3.48 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 7.1 , 6.8 Hz H), 2.18 (dd, 6.1 , 6.4 Hz, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (d, 6H).
Etapa D (4f?,6R)-6-{2-[3-(Azetidin-1-sulfonH)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil- 4-fenil-pirrol-1-il]-etil}-4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-ona Se añadió una solución en TFA (al 30% (v/v), 15 mi) al pirro! protegido de la Etapa C (1.509 mmoles) a ta. La reacción se completó en 30 min, lo que se indicó por una nueva mancha en la CCF (Rf = 0.11 en una mezcla 7:3 de hex:EtOAc). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el material amorfo amarillo resultante se diluyó con EtOAc (20 mi), se trató con NaHCC»3 (1.0 mi) y se lavó con agua (5 mi) y salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se evaporó posteriormente a presión reducida, dando un material amarillo pálido (0.722 g, bruto). Se obtuvo la lactona deseada por cromatografía en columna usando un gradiente de una mezcla de 6:4 a 8:2 de EtOAc:hex, respectivamente: 0.503 9- EM, IQPA+ 541.2 ( +H); espectro de 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 7.24-7.05 (m, 7H), 6.98 (dd, J = 8.5 Hz, 8.6 Hz, 2H), 4.45(m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.63-2.44 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (2 s, 6H).
Etapa E Sal sódica del ácido (3R,5R)-7-[3-(azetidin-1-sulfonil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptanoico A una solución que contenía la lactona de la Etapa D (0.670 mmol en 10 mi de THF) se le añadió gota a gota NaOH 1 N (669.75 µ?, 1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hasta que desapareció toda la lactona. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se redisolvió en agua (2 mi). Ésta se secó por congelación, dando un sólido blanco (377.9 mg). EM, IQPA+ 559.2 (M+H); Análisis de combustión para (C29H34FiN20eSiNai 0.74 H2O): Siguiendo un esquema de reacción similar al descrito en el Ejemplo anterior, los siguientes compuestos son una muestra representativa de otros compuestos finales sintetizados.
EJEMPLO 33 Sal sódica del ácido (3R,5R)-7-[2,3-i /s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil- -metil-piperid¡n-1-sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM, IQPA+ 619.0 ( +H); Análisis de combustión para (C32H3gF2N2O6SiNa-f2.05 H2O): EJEMPLO 34 Sal sódica del ácido (3f?,5R)-7-[2-(4-fluoro-feniI)-5-isopropil-3-fenil-4-(piperidin-1-sulfonil)pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM, IQPA+ 587.2 (M+H); Análisis de combustión para .SI H20): EJEMPLO 35 Sal sódica del ácido (3R,5f?)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-(pirrolidin-1-sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM, IQPA+ 573.2 (M+H); Análisis de combustión para (C3oH36FiN206S-iNar1.90 H2O): Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 57.29 6.38 4.45 Encontrado 56.90 6.23 4.09 EJEMPLO 36 Sal sódica del ácido (3R,5R)-7-[3-(bencil-metil-sulfamoil-2-et¡I-5-(4-fluoro-fenil)-4-p-tolil-pirrol-1-il]-3,5-di ¡droxi-heptano¡co EM, IQPA+623.3 (M+H); Análisis de combustión para (C3 H38FiN206SiNar2.68 H2O): EJEMPLO 37 Sal sódica del ácido (3 ?,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-rnetil-piperidin-l-sulfoni -S-fenil-pirrol-l-i^-S.B-dihidroxi-heptanoico EM, IQPA+ 601.3 ( +H); Análisis de combustión para (C32H4oFiN206SiNa -2.29 H20): EJEMPLO 38 Sal sódica del ácido (3R,5R)-7-[2-etil-5-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-fenil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM, IQPA+588.1 (M+H); Análisis de combustión para (C3oH37FiN306SiNai-2.75 H20): Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 54.66 6.50 6.37 Encontrado 54.27 6.28 6.04 EJEMPLO 39 Sal sódica del ácido (3R,5R)-7-[3-(2,5-dimetil-pirrolidin sulfonil)-2-etil-5-(4-fluoro-fenil)-4-fen¡l-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM, IQPA+ 587.1 ( +H); Análisis de combustión para (C3iH38FiN2O6SiNai-2.08 H2O): EJEMPLO 40 Sal sódica del ácido (3 ?,5 ?)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2- met¡l-pirrolidin-1-sulfonil)-3-fenil-pirrol-1-iI]-3,5-dihidrox¡-heptano¡co EM, IQPA+ 587.3 (M+H); Análisis de combustión para (C3-iH38FiN206SiNa-r1.13 H20): EJEMPLO 41 Sal sódica del ácido (3R,5R)-7-[3-((2S,5f?)-2,5-d¡metil-pirrol¡din 1-sulfonil)-5-(4-fIuoro-feni1)-2-isopropil-4-fen¡1-pirrol-1-il]-3,5-d¡hidroxi-heptanoico EM, IQPA+601.3 (M+H); Análisis de combustión para (C32H4oFiN206Si a 1.27 H20): Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 59.53 6.64 4.34 Encontrado 59.14 6.66 4.16 EJEMPLO 42 Sal sódica del ácido (3RJ5R)-7-[3-((2SJ5S)-2,5-dimetil-pirroIidin-1-suIfon¡l)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM, IQPA+601.3 (M+H); Análisis de combustión para (C32H4oF-i 205Si ai-1.75 H20): Carbono Hidrógeno Nitrógeno Teoría 58.75 6.70- 4.28 Encontrado 58.36 6.44 3.98 Sal sódica del ácido 7-[3-(adamantan-2-ilsulfamoil)-4,5-b/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico EM IQPA+ 671.2 (ácido+1) Analizado para: C36H43F2N2 a1O6Si-2.06H2Oi C H N Teoría 59.24 6.51 3.84 Encontrado 58.84 6.11 3.79 EJEMPLO 44 Sal sódica del ácido 7-[3-(3-acetilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-b/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-p¡rrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM IQPA+ 647.1 (ácido+1) Analizado para: C32H38F2N3NaiO7S .0.40H2Oi C H N Teoría 56.78 5.78 6.21 Encontrado 56.39 5.86 5.81 EJEMPLO 45 Sal sódica del ácido 7-[2,3-6/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-meíanosulfonil-bencilsulfamoil)-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM IQPA+ 705.1 (ácido+1) Analizado para: C34H37F2N2Nai08S2 .17CiH2Cl2 C H N Teoría 55.37 5.08 3.78 Encontrado 54.98 5.24 3.65 EJEMPLO 46 Sal sódica del ácido 7-[2,3-¿?/s-(4-fluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-piperidin- -sulfonil)-5-isopropil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM IQPA+ 621 ,2 (ácido+1) Analizado para: C3iH37F2N2 ai07Si.2.35H20i C H N Teoría 54.35 6.14 4.09 Encontrado 54.61 5.74 3.69 EJEMPLO 47 Sal sódica del ácido 7-[2,3-/b s-(4-fluoro-fenil)-4-(3-h¡droximet¡l-piperidin-1-sulfonil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptanoico EM IQPA+ 635.2 (ácido+1) Analizado para: C32H39F2 2 ai07Si.1.29H20i C H N Teoría 56.52 6.16 4.12 Encontrado 56.13 6.07 3.89 EJEMPLO 48 Sal sódica del ácido 7-[3-(3-íerc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-suifonil)-4,5-i /s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-h EM IQPA+ 706.2 (ácido+1) Analizado para: C35H44F2 3Na1O8S1.2.07H2O1 C H N Teoría 54.94 6.34 5.49 Encontrado 54.55 6.03 5.25 EJEMPLO 49 Sal sódica del ácido 7-[3-(3-íerc-butoxicarbonilamino-pirrol¡din-lfonil)-4,5-b;s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico EM IQPA+ 706.1 (ácido+1) Analizado para: C35H44F2 3 aiO8Si.0.96H2Oi C H N Teoría 56.42 6.21 5.64 Encontrado 56.03 6.12 5.30 EJEMPLO 50 P.f.: 140-1 3°C Análisis de combustión: (C27H3iF2N2Nai06Si.0.35C4HioOi (éter etílico) -UHaO : Carbono Hidrógeno Nitrógeno F Teoría 54.22 6.07 4.45 6.04 Encontrado 54.33 5.71 4.06 6.10 EJEMPLO 51 La EM mostró el pico de di-ácido IQPA+ (671.2, ácido+H). p.f. >250°C. Análisis de combustión para (C34H34F2N2Na2O8S .4.0H2O .1.60NaOH): Formulaciones Los compuestos de la presente invención que incluyen aquellos que se han ilustrado en este documento y todos los compuestos de Fórmula I, en lo sucesivo denominados "compuesto(s)" pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Éstos incluyen, por ejemplo, otros agentes para tratar, prevenir o controlar la dislipidemia, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia o hiperinsulinemia. De esta manera, los compuestos son apropiados para la formulación para la administración conveniente a mamíferos para la prevención y tratamiento de tales trastornos. Los siguientes ejemplos ilustran además las formulaciones típicas de los compuestos proporcionados por la invención.
Formulación 1 Los ingredientes anteriores se mezclan y se disuelven solución salina para la administración IV a un paciente.
Formulación 2 Los ingredientes anteriores se mezclan hasta uniformidad y se comprimen en comprimidos que son apropiados para la administración por vía oral a un paciente.
Formulación 3 Los ingredientes se combinan y se muelen, proporcionando un material adecuado para cargar cápsulas de gelatina duras que se administran a un paciente.
Formulación 4 Los ingredientes se combinan fundiéndose y después se vierten en moldes que contienen un peso total de 2.5 g. Aunque se han ilustrado y descrito las realizaciones de la invención, no se pretende que estas realizaciones ilustren y describan todas las formas posibles de la invención. Más bien, las palabras usadas en la memoria descriptiva son palabras de descripción más que de limitación, y se entiende que pueden realizarse diversos cambios sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Ensayos biológicos Los compuestos de la invención han mostrado inhibición de HMG Co-A reductasa en ensayos convencionales comúnmente empleados por los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, J. of Lipid Research 1998; 39:75-84; Analytical Biochemistry, 1991 ; 196:211-214; RR 740-01077 Pharmacology 8-Nov-82). Por consiguiente, tales compuestos y formulaciones que comprenden tales compuestos son útiles para tratar, controlar o prevenir entre otros la hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o aterosclerosis.
A.) Ensayo In Vitro Procedimiento de aislamiento microsomal de hígado de rata: Se alimentó a ratas macho Sprague-Dawley Charles River con colestiramina al 2.5% en pienso para ratas durante 5 días antes de ser sacrificadas. Los hígados se trituraron y se homogeneizaron en una solución de homogeneización de sacarosa en un baño de hielo 10 veces. Los homogeneizados se diluyeron en un volumen final de 200 mi, y se centrifugaron durante 15 minutos con una centrífuga Sorvall a 5°C, 10000 rpm (12000 x G). La capa grasa superior se retiró y el sobrenadante se decantó en tubos recientes. Esta etapa se repitió una vez más antes de transferir el sobrenadante en los tubos de ultracentrífuga y se centrifugó a 36000 rpm (105000 x G) durante 1 hora a 5°C. El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento se añadió a un total de 15 mi de KH2P04,. 0.2 M. Los sedimentos se homogeneizaron suavemente manualmente aproximadamente 10 veces. Las muestras se combinaron y se diluyeron en un total de 60 mi de tampón. La concentración proteica del homogeneizado se determinó por el procedimiento de Lowry usando un kit BCA de Pierce Chemical Company. Alícuotas de 1 mi de microsomas se mantuvieron congeladas en nitrógeno líquido. Ensayo de HMGCoA (3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA) reductasa: Materiales y procedimientos: [3-14C]-HMGCoA (57.0 mCi/mmoles) se adquirió de Amersham Biosciences, Reino Unido. HMGCoA, mevalonolactona, NADPH se adquirieron de Sigma Chemical Co. La resina AG 1-8X se adquirió de Bio-Rad Laboratory. Un µ? de sulfóxido de dimetilo (DM30) o 1 µ? de DMSO que contenía un compuesto de ensayo a una concentración suficiente para dar una concentración de ensayo final de entre 0.1 nM a 1 mM se colocó en cada pocilio de una placa de 96 pocilios Corning. En cada pocilio se añadió un volumen de 34 µ? de tampón (NaH2P0 100 mM, imidazol 10 mM y EDTA 10 mM) que contenía 50 µg ml de microsomas de hígado de rata. Después de incubar durante 30 minutos en hielo, se añadieron 15 µ? de 14C-HMGCoA (0.024 µ?\) con NADPH 5 mM, DTT 25 mM y se incubó a 37° C durante 45 minutos más. La reacción se terminó por la adición de 10 µ? de HCI seguido de 5 µ? de mevalonolactona. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante una noche para permitir la lactonización de mevalonato para dar mevalonolactona. Las muestras incubadas se aplicaron a columnas que contenían 300 µ? de la resina de intercambio aníónico AG1-X8 en una placa de filtro Corning. Los eluatos se recogieron en placas de captura de 96 pocilios Corning. El cóctel de escintilación (Ultima-Flo-M) se añadió en cada pocilio y las placas se contabilizaron en un contador Trilux Microbeta. Los valores de CI5o se calcularon con el software GraphPad (Prism).
Procedimiento: 1. Añadir un µ? de DMSO o compuestos en los pocilios de acuerdo con el protocolo. 2. Añadir 35 µ? de tampón de incubación con los microsomas de rata en cada pocilio. Incubar durante 30 minutos a 4o C. 3. Añadir 15 µ? de 4 C-H GCoA. Incubar durante 45 minutos a 37°C. 4. Añadir 10 µ? de reactivo de parada HCI. 5. Añadir 5 µ? de mevelonolactona. Incubar durante una noche a temperatura ambiente. 6. Aplicar el contenido en la resina de intercambio aniónico AG 1-X8 en placas de filtro Corning. 7. Recoger el eluato en placa de captura Corning. 8. Añadir el cóctel de escintilación Ultima- Flo-M. 9. Contabilizar en un contador Trilux Microbeta. 10. Calcular los valores de Cl50.
Los compuestos de la invención muestran un intervalo de valores de Cl50 de menos de aproximadamente 1000 nM. Los compuestos preferidos de la invención muestran un intervalo de valores de CI50 de menos de aproximadamente 100 nM. Los compuestos más preferidos de la invención muestran un intervalo de valores de CI50 de menos de aproximadamente 20 nM.
B.) Ensayo celular. Protocolo para la biosíntesis de esteral en hepatocitos de rata: Cultivo celular, tratamiento de compuestos y mareaje de células: Los hepatocitos de rata congelados adquiridos de XenoTech (cat N° N400572) se sembraron en placas recubiertas de colágeno 1 de 6 pocilios a una densidad de 105 células/por pocilio. Las células se cultivaron en medio DMEM (Gibco, N° 11054-020) que contenía FBS al 10% y HEPES 10 mM (Gibco N° 15630-080) durante 24 horas. Las células se preincubaron con compuestos durante 4 horas y después se marcaron incubando en medio que contenía 1 µ??/??G m! de 4C-ácido acético durante 4 horas más. Después del mareaje las células se lavaron dos veces con solución de MOPS 5 mM que contenía NaCI 150 mM y EDTA 1 mM y se recogió en tampón de lisis que contenía KOH a 10% y etanol al 80% (vol.). Extracción del colesterol y análisis de datos: Para separar el colesterol marcado de los lípidos marcados que no contienen colesterol, los lisados celulares se sometieron a saponificación a 60°C durante 2 horas. Después, los Usados se combinaron con 0.5 volúmenes de H20 y 2 volúmenes de hexano, seguido de 30 minutos de agitación vigorosa. Después de la separación de las dos fases, la solución de la fase superior se recogió y se combinó con 5 volúmenes de cóctel de escintilación. La cantidad de 4C-coIesterol se cuantificó por recuento por escintilación de líquidos. Los valores de CI5o se calcularon con un software GraphPad (Prism 3.03). Los compuestos de la invención muestran un intervalo de valores de Cl50 de menos de aproximadamente 100 nM. Los compuestos preferidos en la invención muestran un intervalo de valores de CI50 de menos de aproximadamente 10 nM. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
R y R es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros; y n es 0-2. 12.- Un compuesto que tiene una Fórmula, o una sal, éster, amida, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; R3 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-Cs; y R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno. 13.- Un compuesto que tiene una fórmula en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo;

Claims (10)

184 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene una Fórmula I, CO- H o una sal, éster, amida, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo ©-piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; uno de R3 y R4 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo C^-C3 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C8; y el otro de R3 y R4 es I, COOR', R6R7NC(0)- o S02NR9R1°; uno de R6 y R7 es S02NHR8 o S02R8; y el otro de R6 y R7 es H o alquilo CrC4; R8 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; cada uno de R9 y R10 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con halógeno, OR', 185
(CH2)nCOOR\ (CH2)nCONR'R", (CH2)nSO2NR'R", (CH2)nSO2R' o CN; alquilo C-i-do no sustituido o sustituido con OH, CO2R' o CONR'R"; o N, R9 y R10 tomados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con =O, OH, benciio, fenilo, CO2R\ R'OR", (CH2)nSO2R' o CONR'R"; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros; y n es 0-2. 2.- Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido (3R,5R)-7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-metilsulfamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5/?)-7-[2,3-¿)/s-(4-fluoro-fen¡l)-5-isoprop¡l-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 5R)-7-[3-bencilsulfamoiI-4,5-b/s-(4-fluoro-fénil)-2-isopropil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidroxi-fenilsulfamoil)-5-isopropil-pirrol-1 -ilj-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?,5R)-7-[2,3-i /s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilsulfamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 4-[1-((3 5f?)-6-carboxi-3,5-dihidroxi-hexil)-4,5-i /s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-1 -/-pirrolo-3-sulfonilaminoj-benzoico; ácido 1-[1-((3 5R)-6-carboxi-3,5-dihidroxi-hexil)-4,5-d/s-(4-fluoro-fen¡l)-2-isopropil-1H-pirroio-3-sulfonil]-piperidin-4-carboxílico; ácido (3 ,5R)-7-[2,3-£>/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2-metoxicarbonil-etilsulfamoil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5 ?)-7-[2,3-¿>/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(3-metox¡carbonil-propilsulfamoil)-pirrol-1-il]-3,5- 186 dihidroxi-heptanoico; ácido (3/?,5 ?)-7-[3-(2,4^?????G?-?????8???3G????)-4,5-?)/5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirroi-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-carbamoil-4,5-b/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3fí,5R)-7-[2,3-j /s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(tolueno-4-sulfonilaminocarbonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,^ dihidroxi-heptanoico; y sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
3.- Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido 4-{[1 -((3R,5f?)-6-carboxi-3,5-dihidroxi-hexil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenii-1 W-pirrolo-3-carbonil]-amino}-benzoico; ácido (3R,5f?)-7-[3-(4-ciano-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-bromo-fenii)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropii-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(3,4-difluoro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamo'il-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 4-{[1 -((3R,5R)-6-carboxi-3,5-dihidroxi-hexil)-5-(4-fluoro-feniI)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrolo-3-carbonil]-amino}-benzoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-ib/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidroxi-fenilsuIfamoil)-5-¡sopropil-pirroI-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-naftalen-2-il-4-fenilcarbamoiI-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 5R)-7-[3-cicIopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamoiI-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-dimetilcarbamoil-feniIcarbamoi!)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi- 187 heptanoico; y sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
4.- Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-5-isopropil-3-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5/:?)-7-[3-(4-dietilcarbamoil-fenilcarbamoil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dih¡drox¡-heptanoico; ácido (3/?,5 ?)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-metilcarbamoil-fenilcarbamoil)-3-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamoil-3-piridin-4-il-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[4-bencilcarbamo¡l-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5 ?)-7-[2,3-/& 5-(4-???G?-?ß??)-4-(2-????G?-fenilsulfamoil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-b/'s-(4-fluoro-fen¡l)-4-(3-hidroxi-fenilsulfamoil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-carbamoil-fenilsulfamoil)-4,5-o/s-(4-fluoro-fen¡l)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido (3 ,5/?)-7-[2-Etil-5-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-3-fenilcarbamoil-pirrol-1-iI]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2,3-b/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-sulfamoil-fenilsulfamoil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; y sales, amidas y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
5.- Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-3,5-diisopropil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5f?)-7-[2-etil-5-(4-fluoro-fenil)-4-fenetil-3-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[3- 188 bencilcarbamoil-2-etil-5-(4-fluoro-fen¡l)-4-isopropil-p¡rrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(morfolina-4-sulfonil)-3-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(bencil-met¡l-sulfamoil)-4,5-i /s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-p¡rrol-1-il]-3,5-d¡hidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5R)-7-[3-(bencil-metil-sulfamoil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-p-tolil-p¡rrol~1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5f?)-7-[3-(benc¡l-metil-sulfamoil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-naftalen-2-il-p¡rrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-bencil-p¡perid¡n-1-sulfonil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-fenil-pirroI-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptanoico; y sales, ásteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
6.- Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido (3R,5f?)-7-[2-etil-5-metil-4-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-3-p-tolil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(2,5-dimetii-3-naftalen-2-il-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[2-etil-5-metiI-4-(5-met¡l-piridin-2-ilcarbamoil)-3-naftalen-2-il-pirrol-1 -il]-3,5-dih¡droxi-heptanoico; ácido (3 ?;5R)-7-(2-etil-5-metil-3-fenil-4-fenilcarbamoiI-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-bencilcarbamoil-2,5-dimetil-4-fenil-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-bencilcarbamoil-2,5-dimetil-4-p-tolil-pirrol-1 -¡l)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-bencilcarbamoil-2,5-dimetil-4-naftalen-2-il-pirrol-1-il)-3,5-dih¡droxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-bencilcarbamoil-5-etiI-2-metil-4-fen¡I-pirroI-1-il)-3,5-dihídroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-et¡l-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirrol-1-il]-3,5-dih¡droxi-rieptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3- 189 bencilcarbamo¡l-5-etil-2-metil-4-p-tolil-p¡rrol-1-il)-3,5-d¡hídrox¡-heptanoico; ácido (3RJ5R)-7-[2-etil-4-(2-metoxi-etilcarbamoii)-5-metiI-3-naftalen-2-il-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; y sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
7.- Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido (3R,5f?)-7-[3-bencilcarbamoil-5-etil-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(3-bencilcarbamoil-5-etil-2-metil-4-naftalen-2-il-pirrol-1-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(2,5-dimetil-3-fenetilcarbamoil-4-fenil-pirrol-1 -il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(3-isobutilcarbamoil-2,5-dimetil-4-fenil-pirrol-1-il)-heptanoico; ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(3-isobut¡lcarbamoil-2,5-dimetil-4-p-tolil-pirrol-1-il)-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(2-etil-4-isobutilcarbamoil-5-met¡l-3-p-tolil-pirrol-1 -iI)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(2,5-dimetil-3-fenetilcarbamoil-4-p-tolil-pirrol-1 -il)-3,5-dihidrox¡-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7~(2-bencil~5-metil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-2-metii-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(2-met¡l-4,5-difen¡l-3-fenilcarbamo¡l-pirrol-1-il)-heptanoico; y sales, amidas y ésteres farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco; y un excipiente, diluyente, o vehículo 190 farmacéuticamente aceptable.
9. - Un compuesto que tiene una Fórmula 15 C> NR9R10 en la que R es alquilo C-i-Cs de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo C3-C-8; cada uno de R9 y R10 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituido; alquilo C C10 no sustituido o sustituido con OH, CO2R' o CONR'R"; o N, R9 y R10 tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros, que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con OH, bencilo, fenilo, CO2R' o CONR'R"; y cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo inferior o tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros.
10. - Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido (3R,5f?)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-5-isopropil-3-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[3-(4-carbamoil-fenilsulfamoil)-4,5- 7 s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3fí,5R)-7- [2,3-6/ (4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-sulfamoiI-feniisulfamoil)-pirrol-1-il]-3,5- dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5f?)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(morfolina-4-sulfonil)-3-fenil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3 ?,5f?)- 7-[3-(bencil-metil-suIfamoil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4-naftalen-2-il-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3f?,5f?)-7-[3-(4-bencil-piperidin-1 -suIfonil)-5-(4-fluoro-fenil)-2-¡sopropil-4-fenil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; y sales, 191 ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo. 1.- Un compuesto que tiene una fórmula C, en la que R2 es bencilo, naftilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; o alquilo de uno a siete átomos de carbono; R3 es H; arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, opcionalmente sustituido; alquilo C-i-C8 de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C3-C8; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; y cada uno de R9 y R10 es independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con halógeno, OR', (CH2)nCOOR', (CH2)nCONR'R", (CH2)nS02NR'R", (CH2)nSO2R' o CN; alquilo C1-C10 no sustituido o sustituido con OH, CO2R' o CONR'R"; o N, R9 y R10 tomados juntos forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con OH, bencilo, fenilo, CO2R' o CONR'R"; R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno; cada uno de piridinilo o piridinilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo o trifluorometilo; 0 alquilo de uno a siete átomos de carbono; y R5 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un halógeno. 14. - Una mezcla racémica que comprende un compuesto como el que se define en la reivindicación 1. 15. - Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: ácido 7-[3-(3-aza-esp¡ro[5.5]undecano-3-sulfonil)-4,5-i /s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol- -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-jb/s-(4-fluoro-fenil)-4-(4-hidroxi-piperid¡n-1-sulfonil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido 7-[2,3-i /s-(4-fIuoro-fenil)-5-isopropil-4-(pirrolid¡n-1-sulfon¡I)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-jb/s-(4-fluoro-fenil)-4-(2-hidroximetil-p¡rroÍidin- 1 -sulfonil)-5-isopropil-p¡rroI-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-¿b/s-(4-íluoro-fen¡l)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-^ heptanoico; ácido 7-[2,3-/)/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-di idroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-í)/s-(4-fIuoro-fen¡I)-5-isopropil-4-(3-metanosulfonll-pirrolidin-1-sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-£)/s-(4-fluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-sulfonil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[3-d¡feniIsuIfamoil-4,5-£»/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido 7-[2,3-jb/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-pirrol-1-¡l]-3,5-dih¡droxi-heptanoico; ácido 7-[3-(1 ,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-sulfonil)-4,5- )/s-(4-fluoro-fen¡l)-2-¡sopropil-pirrol-1-¡l]-3,5-dihidrox¡-heptanoico; ácido 7-[3-(2,6-d¡met¡l-morfolina-4-sulfonil)-4,5-b/s-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dih¡droxi heptanoico; ácido 7-[2,3-¿)/s-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(octah¡dro-isoquinolin-2-sulfonil)-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; y sales, ásteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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