KR20060040681A

KR20060040681A - 신규 헤테로아릴 유도체

Info

Publication number: KR20060040681A
Application number: KR1020067000907A
Authority: KR
Inventors: 겐-이치 와타나베; 가츠노리 마루타; 간타로 우시로다; 류 나가타
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2003-07-15
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2006-05-10
Also published as: US20060194857A1; EP1647546A1; US20080306275A1; EP1647546A4; ATE556051T1; CA2531064A1; TW200523249A; JP2011251974A; CN1849303A; EP1647546B1; WO2005012245A1; US7425642B2; JPWO2005012245A1; JP4820169B2; CN100516041C; HK1087409A1; TWI331142B; KR101086654B1; ES2383895T3; MXPA06000539A

Abstract

화학식 (1) 의 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, 고리 Z 는 임의 치환된 헤테로아릴이고, R¹ 은 카르복실기 또는 알콕시카르보닐기 등이고, W¹ 및 W² 는 임의 치환된 저급 알킬렌이고, Ar¹ 은 임의 치환된 아릴렌 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌이고, W³ 은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌 등이고, W⁴ 는 단일 결합, -NR¹⁰- 등이고, Ar² 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타낸다).

Description

신규 헤테로아릴 유도체 {NOVEL HETEROARYL DERIVATIVE}

본 발명은 항당뇨병 작용을 갖는 신규 헤테로아릴 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 인슐린 저항성을 개선하여, 보다 안전하게 혈당치를 컨트롤하는 항당뇨병 작용를 갖는 신규 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 더욱 더 상세하게는, 본 발명은 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체 (PPAR)α, PPARγ, PPARα/γ 의 활성을 촉진시키거나, PPARα/γ 활성화의 활성을 조절하는 신규 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다.

최근의 생활 습관의 변화에 따라, 당뇨병 환자수는 증가 일로에 있다. 1997 년에 일본에서 행해진 조사에서는, 당뇨병일 가능성으로 진단된 사람이 690만명, 당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람이 680만명 있는 것으로 추정되고 있다. 일본의 당뇨병 환자의 대부분은 인슐린 분비능의 저하와 인슐린 저항성을 기본적 병태로 하는 2형 당뇨병으로 분류되어, 각각의 병태에 대한 약제가 개발되어 왔다.

술포닐우레아 (SU) 제는 오래전부터 알려져 있고, 인슐린 분비능의 저하의 개선을 위해 널리 사용되고 있지만, 심각한 부작용으로서 저혈당의 위험성이 있을 뿐만 아니라, 횐자에 비만을 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다.

한편, 티아졸리딘디온 제제가 인슐린 저항성 개선제로 알려져 있다.

티아졸리딘디온 제제로서 제일 처음에 발매된 것은 트로글리타존이지만 (Troglitazone), 심각한 간장애를 일으켜 발매가 중지되었다. 일본에서는 현재, 피오글리타존 (pioglitazone) 이 현재 임상적으로 사용되고 있지만, 심각한 부작용으로서, 순환 혈장량의 증가에 의한 심부전이 보고되었기 때문에, 12년 10월에 피오글리타존에 대한 긴급 안전성 정보가 발해져, 심부전, 부종에 대한 주의가 필요한 것으로 나타나 있다. 구미에서 널리 사용되고 있는 로시글리타존 (rosiglitazone) 에 관해서도, 상기도 감염, 빈혈, 부종, 체중 증가 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있고, 간장애 또는 순환기계의 부작용 등에 대한 우려가 없는 티아졸리딘디온 제제는 아직 발매되고 있지 않다.

티아졸리딘디온 제제는 PPARγ 를 활성화함으로써, 항당뇨병 작용를 발휘하는 것으로 알려져 있다. PPAR 에는 α, γ, δ(β) 등의 서브 타입이 있는 것으로 알려져 있고, 고지혈증 제제로서 사용되고 있는 피브레이트 제제 (fibrate agent; 예를 들어, 클로피브레이트, 페노피브레이트 등) 는 PPARα 를 활성화함으로써, 약리학적 활성을 나타내는 것으로 생각되고 있다. 동물 모델에게 PPARα 활성화제를 투여함으로써, 인슐린 저항성이 개선되는 것이 최근 보고되고 있고 (Journal of Biological Chemistry, vol.275, p. 16638, 2000 참조), PPARα 활성화제가, 고지혈증 뿐만 아니라 당뇨병에 대하여도 효과를 나타낼 가능성이 증가하고 있다.

티아졸리딘디온 제제 이외에도 이소옥사졸리디디온 (isoxazolidedione) 과 같은, PPARγ 또는 PPARα 와 PPARγ 양자를 활성화하는 다수의 화합물이 보고되고 있지만 (Journal of Medicinal Chemistry, 43, p. 527, 2000 참조), 임상 분야에서의 유효성, 안전성에 관해서는 아직 확인되지 않았다. 현재, 양호한 항당뇨병 및 높은 안정성을 갖는 PPARα 작용제, PPARγ 작용제, PPARα/γ 작용제 또는 PPARα/γ 활성화 조절제가 요망되고 있다.

또한, 피롤기를 갖는 당뇨병 치료제가 알려져 있지만 (JP-A-2002-121186, WO 02/085851, WO 2004/048341 참조), 임상 분야에서의 유효성 및 안전성에 관한 보고는 아직 없다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 PPARα 활성화 작용, PPARγ 활성화 작용, 또는 PPARα/γ 활성화 작용을 갖고, 인슐린 저항성을 개선하고, 안전성도 높은 당뇨병 예방 또는 치료제를 공급하는 것이다.

본 발명자들은 예의 연구한 결과, 신규 헤테로아릴 유도체가 인슐린 저항성및 고지혈증을 개선함으로써, PPARα, PPARγ, 또는 PPARα/γ 를 활성화시켜, 고혈당 상태를 개선하며, 안전성도 우수하고, 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다.

[1] 하기 화학식 (1) 의 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, 고리 Z 는 임의 치환된 헤테로아릴이며;

R¹ 은 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 환형 아미노카르보닐기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 임의 치환된 아릴술포닐카르바모일기, 또는 테트라졸릴기이며;

W¹ 및 W² 는 임의 치환된 저급 알킬렌이며;

Ar¹ 은 임의 치환된 아릴렌, 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌이며;

W³ 은 단일 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 또는 -Y¹-W⁵- (식 중, Y¹ 은 산소원자, 황원자, -S(O)- 또는 -S(O)₂- 이며, W⁵ 는 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이다) 이며;

W⁴ 는 단일 결합, -NR¹⁰-, -NR¹⁰-W⁶- (식 중, R¹⁰ 은 수소원자, 또는 임의 치환된 저급 알킬이며, W⁶ 은 저급 알킬렌이다), 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이며;

Ar² 는 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다).

[2] 상기 [1] 에 있어서, W³ 이 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 또는 -Y¹-W⁵- (식 중, Y¹ 은 산소원자, 황원자, -S(O)- 또는 -S(O)₂- 이며, W⁵ 는 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이다) 인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[3] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 임의 치환된 피롤 고리, 임의 치환된 피라졸 고리, 임의 치환된 이미다졸 고리, 임의 치환된 트리아졸 고리, 임의 치환된 인돌 고리, 임의 치환된 인다졸 고리, 또는 임의 치환된 벤즈이미다졸 고리이고, W³ 이 C₁-C₅ 알킬렌, C₂-C₅ 알케닐렌, 또는 -Y^1'-W^5'- (식 중, Y^1' 는 산소원자 또는 황원자이고, W^5' 는 C₁-C₅ 알킬렌 또는 C₂-C₅ 알케닐렌이다) 이고, W⁴ 가 단일 결합, -NR¹⁰-, C₁-C₄ 알킬렌, 또는 C₂-C₄ 알케닐렌인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[4] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가, 하기 화학식 (2) 로부터 선택되는 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, R² 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 티올로부터 선택되고, R³ 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 비방향족 헤테로환형기, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아실, 및 알킬술포닐로부터 선택되며, 이러한 기들의 결합 방향은 어느 방향이나 허용된다).

[5] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 고리 Z 가, 임의 치환된 피롤 고리, 임의 치환된 이미다졸 고리, 또는 임의 치환된 벤즈이미다졸 고리인 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[6] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 직쇄형 C₁-C₃ 알킬렌기, 또는 환형 구조를 갖는, 임의 치환된 C₃-C₆ 알킬렌기인 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[7] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, W³ 이 직쇄형 C₂-C₄ 알킬렌, C₃-C₄ 알케닐렌, 또는 -Y^1"-W^5"- (식 중, Y^1" 은 산소원자이고, W^5" 는 직쇄형 C₂-C₄ 알킬렌이다) 이고, W⁴ 가 단일 결합, -NR¹⁰-, 메틸렌, 또는 트랜스비닐렌인 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[8] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, Ar¹ 이 임의 치환된 페닐렌이고, W² 의 결합 위치가 W³ 의 결합 위치에 대하여 메타-위치 또는 파라-위치인 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[9] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (3) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 또는 테트라졸릴기이고, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, Ar¹ 이 임의 치환된 페닐렌이고, W³ 이 직쇄형 C₂-C₄ 알킬렌 또는 C₃-C₄ 알케닐렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, R^2' 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다).

[10] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (4) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 또는 테트라졸릴기이고, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, Ar¹ 이 임의 치환된 페닐렌이고, W³ 이 직쇄의 C₂-C₄ 알킬렌 또는 C₃-C₄ 알케닐렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

[11] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (5) 로부터 선택되고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[12] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (6) 으로부터 선택되며, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, R^2' 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 임의 치환된 페닐, 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다).

[13] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (7) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 임의 치환된 메틸렌, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[14] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 화학식 (7) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬로 임의 치환된 메틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[15] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (8) 로부터 선택되며, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬로 임의 치환된 메틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[16] 상기 [1] 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (9) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬로 임의 치환된 메틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌이고, Ar² 가 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[17] 상기 [1] 에 있어서, 하기 화학식 (10) 으로부터 선택되는 화합물인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명에 의해, 인슐린 저항성을 개선하고, 보다 안전하게 컨트롤하는, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 유용한, 신규 헤테로아릴 유도체 또는 그의 염의 제공이 가능해 질 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명은 이하의 신규 헤테로아릴 유도체 및 그의 염 등에 관한 것이다.

다음으로 본 발명의 화학식 (1) 의 헤테로아릴 유도체와 관련하여, 그 식 중의 정의가 이하에 더욱 구체적으로 설명된다.

고리 Z 에서의 헤테로아릴로서는, 예를 들어 피롤 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 인돌 고리, 인다졸 고리, 벤즈이미다졸 고리, 또는 하기 화학식 (11) 의 기를 포함하고, 이러한 기들은 임의의 가능한 위치에 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.

피롤 고리는 예를 들어 피롤-1,2-디일, 피롤-1,3-디일, 피롤-3,4-디일 등을 포함하며, 피라졸 고리는 예를 들어 피라졸-1,5-디일, 피라졸-1,4-디일, 피라졸-1,3-디일 등을 포함하며, 이미다졸 고리는 예를 들어 이미다졸-1,2-디일, 이미다졸-1,5-디일, 이미다졸-1,4-디일, 이미다졸-4,5-디일 등을 포함하며, 트리아졸 고리으로서는 예를 들어 1,2,4-트리아졸-1,5-디일, 1,2,4-트리아졸-1,3-디일, 1,3,4-트리아졸-1,2-디일 등을 포함하며, 인돌 고리는 예를 들어 인돌-1,2-디일, 인돌-1,3-디일, 인돌-1,6-디일 등을 포함하며, 인다졸 고리으로서는 예를 들어 인다졸-1,3-디일 등을 포함하며, 벤즈이미다졸 고리으로서는 벤즈이미다졸-1,2-디일 등을 포함한다. 바람직하게는 피롤-1,2-디일, 피롤-1,3-디일, 이미다졸-1,2-디일, 이미다졸-1,5-디일, 1,2,4-트리아졸-1,5-디일, 인돌-1,2-디일, 인돌-1,3-디일, 벤즈이미다졸-1,2-디일이다.

Ar² 에 있어서의, "임의 치환된 아릴" 의 아릴은 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함한다. 바람직한 것은 페닐이다.

Ar² 에 있어서의, "임의 치환된 헤테로아릴" 의 헤테로아릴은, 예를 들어 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로단환형 또는 헤테로2환형의 헤테로아릴, 예컨대 5-원 단환형 헤테로아릴 (예를 들어, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸 등), 6-원 단환형 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진 등), 2환형 헤테로아릴 (예를 들어, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 퓨린, 4-H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조푸란, 벤조티오펜 등) 을 포함하고, 보다 바람직한 것은 티오펜, 푸란, 피롤, 피리딘, 인돌, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조푸란, 벤조티오펜 등이다.

Ar¹ 에 있어서의, "임의 치환된 아릴렌" 의 아릴렌은, 예를 들어 C₆-C₁₀ 아릴렌 예컨대 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 나프탈렌-1,3-디일, 나프탈렌-1,4-디일 등을 포함하며, 바람직하게는 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌이다.

Ar¹ 에 있어서의, "임의 치환된 헤테로아릴렌" 의 헤테로아릴렌은, 예를 들어 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는, 임의로 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 단환형 또는 2환형의 헤테로아릴렌기, 예컨대 6-원 단환형 헤테로아릴렌 (예를 들어, 피리딘-디일, 피리미딘-디일, 피라진-디일, 피리다진-디일, 트리아진-디일 등), 5-원 단환형 헤테로아릴렌 (예를 들어, 티오펜-디일, 푸란-디일, 피롤-디일, 이미다졸-디일, 피라졸-디일, 티아졸-디일, 옥사졸-디일, 이소티아졸-디일, 이속사졸-디일 등), 2환형 헤테로아릴렌 (예를 들어, 인돌-디일, 이소인돌-디일, 인돌리딘-디일, 인다졸-디일, 퓨린-디일, 4-H-퀴놀리딘-디일, 퀴놀린-디일, 이소퀴놀린-디일, 프탈라진-디일, 나프티리딘-디일, 퀴녹살린-디일, 퀴나졸린-디일, 벤즈이미다졸-디일, 벤즈티아졸-디일, 벤즈옥사졸-디일, 벤조푸란-디일, 벤조티오펜-디일 등) 을 포함하고, 보다 바람직한 것은 피리딘-디일, 티오펜-디일, 피롤-디일, 푸란-디일, 인돌-디일이다.

Ar² 에 있어서의 "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", 및 Ar¹ 에 있어서의 "임의 치환된 아릴렌", "임의 치환된 헤테로아릴렌" 은 임의의 치환가능한 위치에 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는, 예를 들어 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 임의 치환된 비방향족 헤테로환형 기, 할로겐원자, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 티올, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 알킬로 임의 치환된 카르바모일기를 포함한다.

"임의 치환된 저급 알킬" 의 저급 알킬은, 예를 들어 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁-C₈ 알킬, 또는 환형 구조를 갖는 C₁-C₈ 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸을 포함한다. 환형 구조를 갖는 알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 등을 포함한다. 바람직하게는 메틸, 에틸, 2-프로필, 시클로프로필이다.

상기 "임의 치환된 저급 알킬" 의 치환기는 예를 들어, 히드록시기, 옥소, 아미노, C₁-C₈ 모노알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등), C₂-C₁₂ 디알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노 등), C₁-C₈ 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시 등), 할로겐원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), C₁-C₈ 할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시 등), 비방향족 헤테로환형 기 (예를 들어, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-1-피페라지노 등), 아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸 등), 또는 헤테로아릴 (예를 들어 피리딜, 티에닐, 푸라닐 등) 을 포함하고, 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시, 에톡시, 2-프로필옥시, 불소, 염소, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 페닐, 피리딜 등이다.

"저급 알케닐" 은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₂-C₈ 알케닐 또는 또는 환형 구조를 갖는 C₂-C₈ 알케닐, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등을 포함하고, 바람직하게는 비닐, 2-프로페닐이다.

"아릴, 치환 아릴" 의 아릴은, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐이다.

"헤테로아릴, 치환 헤테로아릴" 의 헤테로아릴은 Ar² 에 있어서의 헤테로아릴과 동일하고, 바람직하게는 티오펜, 푸란, 피롤, 피리딘이다.

"임의 치환된 비방향족 헤테로환형 기" 의 비방향족 헤테로환형 기는 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 헤테로원자를, 고리-형성 고리로서 1 내지 3개 함유하는, 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 것을 포함하고, 예를 들어 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-1-피페라지노 등을 포함한다. 바람직한 것은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 등이다.

상기 "치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 임의 치환된 비방향족 헤테로환형 기" 에 의 치환기는 C₁-C₈ 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸 등), C₁-C₈ 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시 등), 할로겐원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), C₁-C₈ 할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시 등), C₁-C₈ 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸 등) 을 포함하고, 바람직한 것은 메틸, 에틸, 2-프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸이다.

할로겐원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드이고, 바람직한 것은 불소, 염소이다.

"임의 치환된 아미노" 는 예를 들어 아미노, C₁-C₈ 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등), C₁-C₈ 아실 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), 아릴 (예를 들어, 페닐 등), 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 또는 두개의 군으로 임의 치환된 아미노를 포함하며, 바람직한 것은 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐아미노 등이다.

"임의 치환된 아실" 의 아실은 포르밀 외에, C₁-C₈ 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸 등) 과 가르보닐기를 결합한 기, 아릴 (예를 들어, 페닐 등), 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 티에닐, 피리딜 등) 을 포함하며, 바람직한 것은 아세틸, 프로피오닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 벤조일 등을 들 수 있다.

상기 아실기는 임의의 치환 가능한 위치에 1 내지 3개의 치환기를 가지며, 이러한 경우, 치환기는 C₁-C₃ 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸, 2-프로필 등), C₁-C₃ 의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시 (바람직하게는 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시 등), 할로겐 (바람직하게는 불소, 염소), 히드록시, 아미노 등을 포함한다.

"임의 치환된 히드록시기" 로는 히드록시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 아릴옥시, 또는 임의 치환된 아실옥시 등을 포함한다.

"임의 치환된 알콕시" 의 알콕시는 C₁-C₈ 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 시클로펜틸옥시 등) 을 포함하고, 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 2-프로필옥시를 포함한다. 알킬 또는 알콕시가 인접하여 있는 경우에는 상기 기는 함께 인접기와, 치환기를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 2-메틸메틸렌디옥시, 2-메틸에틸렌디옥시, 1-옥시-2-에틸렌, 1-옥시-2-프로필렌 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시이다.

"임의 치환된 아르알킬옥시" 의 아르알킬옥시는 예를 들어 페닐-(C₁-C₄ 알킬)옥시를 포함하며, 바람직한 것은 벤질옥시, 펜에틸옥시이다.

"임의 치환된 아릴옥시" 의 아릴옥시는 예를 들어 페닐옥시, 1-나프틸옥시 등을 포함하고, 바람직한 것은 페닐옥시이다.

"임의 치환된 아실옥시" 의 아실옥시는 예를 들어 아세틸옥시, 프로피오닐옥시이다.

상기 "임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 아릴옥시, 또는 임의 치환된 아실옥시" 의 치환기는 예를 들어 할로겐 (바람직하게는 불소, 염소), C₁-C₃ 의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시 (바람직하게는 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시), C₁-C₃ 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸, 2-프로필 등), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시를 포함한다.

"임의 치환된 티올" 은 티올, 알킬티오, 아르알킬티오, 아릴티오, 또는 헤테로아릴티오 등을 포함한다.

알킬티오는 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 2-프로필티오, 또는 시클로펜틸티오 등을 포함하고, 바람직한 것은 메틸티오, 에틸티오이다.

아르알킬티오는 예를 들어 페닐-(C₁-C₈ 알킬)티오를 포함하고, 바람직한 것은 벤질티오, 펜에틸티오를 포함한다.

아릴티오는 예를 들어 페닐티오, 1-나프틸티오 등을 포함하고, 바람직한 것은 페닐티오이다.

헤테로아릴티오는 바람직하게는 피리딜티오, 이미다졸릴티오 등이다.

알킬술포닐은 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₈ 알킬술포닐을 포함하며, 바람직한 것은 메탄술포닐, 에탄술포닐, 2-프로필술포닐 등 이다.

"알킬로 임의 치환된 카르바모일기" 는 예를 들어 카르바모일, 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₆ 모노알킬아미노카르보닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄형 C₂-C₁₂ 디알킬아미노카르보닐을 포함한다. 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₆ 알킬아미노카르보닐은 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 2-프로필아미노카르보닐을 포함한다. 직쇄 또는 분지쇄형 C₂-C₁₂ 디알킬아미노카르보닐은, 예를 들어 동일 또는 상이한 알킬기로 치환된 카르바모일을 포함하고, 바람직한 것은 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸프로필아미노카르보닐, 디시클로헥실아미노카르보닐이다.

W⁴ 및 W⁶ 에 있어서의, 저급 알킬렌은, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₁₀ 알킬렌 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₁₀ 알킬렌을 포함하고, 바람직한 것은 직쇄형, 또는 분지쇄형 C₁-C₄ 알킬렌 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₄ 알킬렌이다. 직쇄형, 또는 분지쇄형 C₁-C₄ 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸메틸렌, 1-에틸메틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌 등을 포함하고, 바람직한 것은 메틸렌, 에틸렌이다. 환형 구조를 갖는 C₃-C₄ 알킬렌은 하기 화학식 (12) 의 알킬렌이다.

W⁴ 에 있어서의, 저급 알케닐렌은, 예를 들어 C₂-C₈ 알케닐렌을 포함하며, 바람직한 것은 C₂-C₄ 알케닐렌이다. C₂-C₄ 알케닐렌은 예를 들어 직쇄형, 또는 분지쇄형 C₂-C₄ 알케닐렌을 포함하며, 예컨대 시스- 또는 트랜스-비닐렌, 시스- 또는 트랜스-1-프로페닐렌, 시스- 또는 트랜스-2-프로페닐렌, 시스- 또는 트랜스-1-부테닐렌, 시스- 또는 트랜스-2-부테닐렌, 트랜스-1-메틸-비닐렌, 트랜스-1-에틸-비닐렌, 트랜스-1-메틸-1-프로페닐렌, 트랜스-2-메틸-1-프로페닐렌 등을 포함하며, 바람직한 것은 시스 또는 트랜스-비닐렌이다.

W³ 및 W⁵ 에 있어서의 저급 알킬렌은, 예를 들어 직쇄형, 또는 분지쇄형 C₁-C₁₀ 알킬렌 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₁₀ 알킬렌을 포함하며, 바람직한 것은 직쇄형, 또는 분지쇄형 C₁-C₅ 알킬렌 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₅ 알킬렌이다. 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁-C₅ 알킬렌은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-프로필렌 등이며, 환형 구조를 갖는 C₃-C₅ 알킬렌은 하기 화학식 (13) 의 알킬렌이고, 바람직한 것은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌이다.

W³, W⁵ 에 있어서의, 저급 알케닐렌은 C₂-C₈ 알케닐렌을 포함하며, 바람직한 것은 C₂-C₅ 알케닐렌이다. C₂-C₅ 알케닐렌은 예를 들어 직쇄형, 또는 분지쇄형 C₂-C₅ 알케닐렌, 예컨대 시스- 또는 트랜스-비닐렌, 시스- 또는 트랜스-1-프로페닐렌, 시스- 또는 트랜스-2-프로페닐렌, 시스- 또는 트랜스-1-부테닐렌, 시스- 또는 트랜스-2-부테닐렌, 시스- 또는 트랜스-3-부테닐렌, 시스- 또는 트랜스-1-메틸-2-프로페닐렌, 시스- 또는 트랜스-3-메틸-2-프로페닐렌, 시스- 또는 트랜스-2-메틸-2-프로페닐렌, 시스- 또는 트랜스-1-메틸-2-프로페닐렌 등을 포함하고, 보다 바람직한 것은 트랜스-1-프로페닐렌, 트랜스-1-부테닐렌이다.

W¹ 및 W² 에 있어서, "임의 치환된 저급 알킬렌" 의 저급 알킬렌은 직쇄형 C₁-C₁₀ 알킬렌 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₁₀ 알킬렌을 포함하고, 바람직한 것은 직쇄형 C₁-C₄ 알킬렌 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₈ 알킬렌이다. 직쇄형 C₁-C₄ 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등이며, 보다 바람직한 것은 메틸렌, 에틸렌이다. 환형 구조를 포함하는 C₃-C₈ 알킬렌은 하기 화학식 (14) 의 알킬렌 등을 포함한다:

(14)

(식 중, m¹, m² 는 0 내지 2 의 정수 이고, n¹ 은 1 내지 4 의 정수이다).

W¹ 및 W² 에 있어서의, "임의 치환된 저급 알킬렌" 의 치환기는 예를 들어 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로겐원자, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 티올, 또는 임의 치환된 히드록시등을 포함하고, 추가로 옥소 등을 예로 들 수 있으며, 단, 치환기가 옥소인 경우, 벤조산에스테르는 포함하지 않는다. 상기 치환기의 수는 임의의 치환 가능한 위치에 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다.

상기 "임의 치환된 저급 알킬", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", 할로겐원자, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아실, "임의 치환된 히드록시기" 및 "임의 치환된 티올" 의 치환기는 Ar² 에 있어서의 "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", Ar¹ 에 있어서의 "임의 치환된 아릴렌" 또는 "임의 치환된 헤테로아릴렌" 에 정의된 것과 동일하다.

W¹ 및 W² 에 있어서의, "임의 치환된 저급 알킬렌" 의 치환기는 바람직하게 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 피롤, 티오펜, 피리딘, 불소, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 벤조일, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시, 에톡시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, 옥소 등이다.

R¹ 에 있어서의 알콕시카르보닐은 예를 들어 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁-C₈ 알콕시를 갖는, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 2-메틸프로폭시, 부톡시, 2-메틸-2-프로폭시 등을 갖는 카르보닐을 들 수 있고, 바람직한 것은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐이다.

R¹ 에 있어서의 임의 치환된 카르바모일은 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₈ 알킬아미노카르보닐 또는 직쇄 또는 분지쇄형 C₂-C₁₂ 디알킬아미노카르보닐을 포함한다. 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₈ 알킬아미노카르보닐은 예를 들어 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 2-프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐 등을 포함하고, 바람직한 것은 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₄ 알킬아미노카르보닐이다. 직쇄 또는 분지쇄형 C₂-C₁₂ 디알킬아미노카르보닐은, 예를 들어 동일 또는 상이한 알킬기로 치환된 카르바모일, 예컨대 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸프로필아미노카르보닐, 부틸메틸아미노카르보닐, 에틸부틸아미노카르보닐, 디시클로헥실아미노카르보닐 등을 포함하고, 바람직한 것은 직쇄 또는 분지쇄형 C₂-C₈ 디알킬아미노카르보닐이다.

R¹ 에 있어서의 임의 치환된 환형 아미노카르보닐은, 예를 들어 산소원자, 황원자, 또는 질소원자를 고리-형성 원자로서 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환형의 아미노기를 포함하며, 상기 환형 아미노는 추가로 C₁-C₈ 알킬, 히드록시기 등, 예컨대, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-히드록시피페리디노 등으로 임의 치환될 수 있고, 바람직한 것은 피롤리디노, 모르폴리노, 4-히드록시피페리디노, 4-메틸피페라지닐이다.

R¹ 에 있어서의 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일은, 예를 들어 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄형 C₁-C₈ 알킬술포닐, 예컨대 메탄술포닐, 에탄술포닐, 1-프로판술포닐, 2-프로판술포닐, 부탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 페닐메틸술포닐, 피리딜메틸술포닐 등을 갖는 것을 포함하며, 바람직한 것은 메탄술포닐, 에탄술포닐, 2-프로판술포닐이다.

R¹ 에 있어서의 임의 치환된 아릴술포닐카르바모일은, 예를 들어, 벤젠술포닐, 4-메틸벤젠술포닐, 4-클로로벤젠술포닐, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐, 3-메틸벤젠술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등을 포함하고, 바람직한 것은 벤젠술포닐이다.

R¹⁰ 에 있어서의 "임의 치환된 저급 알킬" 의 저급 알킬은 직쇄의 C₁-C₁₀ 알킬 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₁₀ 알킬 등을 포함하고, 바람직한 것은 직쇄의 C₁-C₅ 알킬 또는 환형 구조를 갖는 C₃-C₅ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 2-프로필이다.

상기 "R¹⁰ 에 있어서의, 임의 치환된 C₁-C₈ 알킬" 의 치환기는, 예를 들어, 할로겐, C₁-C₃ 의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시, C₁-C₃ 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 피리딜 등을 포함하며, 바람직한 것은 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 메틸, 에틸, 2-프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 피리딜이다.

R² 에 있어서의 할로겐원자는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드이며, 바람직한 것은 불소, 염소이다.

R² 에 있어서의 "임의 치환된 알킬" 의 알킬은, 예를 들어 C₁-C₈ 의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 구조를 갖는 알킬을 포함하며, 바람직한 것은 메틸, 에틸, 2-프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 등을이다

R² 에 있어서의 "임의 치환된 아릴" 의 아릴은, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이고, 바람직한 것은 페닐이다.

R² 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 헤테로아릴은 상기 "Ar² 에 있어서의, 임의 치환된 헤테로아릴의 헤테로아릴" 로서 정의한 것과 동일하고, 바람직한 것은 티오펜, 푸란, 피롤, 피리딘이다.

R² 에 있어서의 임의 치환된 티올은 상기 "Ar² 에 있어서의 아릴 또는 헤테로아릴의 치환기" 로서 상기 정의한 것과 동일하고, 바람직한 것은 메틸티오, 에틸티오, 2-프로필티오, 벤질티오, 페닐티오, 피리딜티오, 이미다졸릴티오 등이다.

R² 에 있어서의, "임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴" 의 치환기는 예를 들어 할로겐, C₁-C₃ 의 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시, C₁-C₃ 의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 등을 포함하며, 바람직한 것은 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 메틸, 에틸, 2-프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 등이다.

R³ 에 있어서의, 할로겐원자, "임의 치환된 알킬", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 티올" 은 R² 에 있어서 정의된 것과 동일하다.

R³ 에 있어서의, "임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 비방향족 헤테로환형 기, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아실, 또는 알킬술포닐" 은 상기 "Ar² 에 있어서의 아릴 또는 헤테로아릴의 치환기" 로서 정의한 것으로 동일하고, 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 등이다.

화학식 (7) 의 헤테로아릴의 치환기는 할로겐원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 비방향족 헤테로환형 기, 임의 치환된 아미노, 또는 임의 치환된 아실, 또는 알킬술포닐을 포함하며, 바람직한 것은 각각 R³ 에 대해 예시된 것과 동일하다.

약물전구체는 생체 내에서 화학적 또는 생화학적으로 가수분해되어 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 헤테로아릴 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 상기 카르복실기가 적당한 에스테르로 전환되는 화합물이 그의 약물전구체이다. 상기 에스테르의 바람직한 예는 메틸 에스테르, 에틸에스테르, 1-프로필에스테르, 2-프로필에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 아세틸옥시메틸 에스테르, 시클로헥실아세틸옥시메틸 에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸 에스테르, 에틸옥시카르보닐옥시-1-에틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸 에스테르 등이다.

"약학적으로 허용되는 염" 은, 본 발명의 헤테로아릴 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 산성기를 갖는 경우, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 아연염 등의 무기 금속염, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노산 등과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다. 본 발명의 헤테로아릴 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 염기성 기를 갖는 경우에는, 상기 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등의 무기산염, 및 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트 등의 유기산과의 염을 포함한다.

본 발명은 화학식 (1) 의 헤테로아릴 화합물의 약물전구체를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 (1) 의 헤테로아릴 화합물, 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수화물 및 용매화물 예컨대 에탄올 용매화물도 포함한다.

본 발명의 헤테로아릴 화합물은 예를 들어 이하에 상세히 기술하는 제조법, 또는 그러한 방법의 변형된 방법에 의해 제조될 수 있다.

원료 화합물로서 사용되는 화합물은 각각 염으로서 사용해도 된다.

본 발명의 헤테로아릴 화합물의 헤테로아릴 부분은 통상적인 공지된 방법, 예를 들어 The Chemistry of Heterocyclic Compounds (피롤 유도체: vol. 48 part 1, part 2; 피라졸 유도체: vol. 22; 이미다졸 유도체: vol. 6 part 1; 트리아졸 유도체: vol. 6 part 1; 인돌 유도체: vol. 25 part II, part III, part 4; 인다졸 유도체: vol. 22; 벤즈이미다졸 유도체: vol. 40 part l, part 2 참조), Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (피롤 유도체: Hetarene I, TEIL1, E6a, p 556-798; 피라졸 유도체: Hetarene III, TEIL 2, E8b, p 399-710; 이미다졸 유도체: Hetarene III, TEIL 3, E8c, p 1-215; 트리아졸 유도체: Hetarene II, TEIL 2, E7b, p 286-686; 인돌 유도체: Hetarene I, TEIL 2a, E6b1, p 546-848, E6b2, p 849-1336; 인다졸 유도체: Hetarene III, TEIL 2, E8b, p 764-856; 벤즈이미다졸 유도체: Hetarene III, TEIL 3, E8c, p 216-391 등을 들 수 있다), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (피롤 유도체, 인돌 유도체: vol. 4; 피라졸 유도체, 인다졸 유도체: vol. 5; 이미다졸 유도체, 벤즈이미다졸 유도체: vol. 5; 트리아졸 유도체: vol. 5; 티오펜 유도체: vol. 5; 벤조티오펜 유도체: vol. 6 등 참조), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (피롤 유도체, 인돌 유도체: vol.2; 피라졸 유도체, 인다졸 유도체: vol. 3; 이미다졸 유도체, 벤즈이미다졸 유도체: vol.3; 트리아졸 유도체: vol. 4 참조), Chemistry of heterocyclic compounds (Kodansha, 1988년 발행), 신 실험 화학 강좌 14권 [IV] (Maruzen, 1977 발행), WO 02/085851, WO 02/10131-A1, WO 03/91211-A1, WO 04/048341 등에 개시된 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

상기에 개시된 반응은 단순한 예시이고, 유기 합성을 습숙하고 있는 자의 지식에 기초하여, 상기 외의 방법으로 제조할 수도 있다.

이후의 각 반응에 있어서, 필요에 따라, 관능기를 보호할 수 있다. 사용될 보호기 및 그의 보호 및 탈보호의 기술은 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)] 에 상세히 기술되어 있다.

제조법 (1)

화학식 (1) 의 헤테로아릴 유도체는 a-d 의 부분에서 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. a-d 부분의 결합 형성 방법은 제조법 (1-1)~제조법 (1-3) 에 나타낸 바와 같이 예시할 수 있다. a-d 부분의 결합 형성의 순서는 적절히 변경될 수 있다. 각 제조법에 있어서의 출발 화합물은 통상 출발 물질로부터 a-d 부분의 결합 형성 방법을 조합함으로써 제조될 수 있다.

제조법 (1-1): a, b 부분의 합성

(식 중, R⁰ 은 메틸, 에틸, t-부틸 등의 알킬이고, L¹, L² 는 독립적으로, 염소, 브롬, 요오드이며, X¹ 은 염소, 브롬, 요오드, 트리플레이트 등의 탈리기이고, 그 밖의 기호는 상기에 정의된 바와 같다.)

화합물 (100), 화합물 (101), 화합물 (102), 및 화합물 (103) 은 예를 들어, 신 실험 화학 강좌 14권 (Maruzen, 1977년 발행), 실험 화학 강좌 19 내지 26권 (Maruzen, 1992년 발행), Fine Organis Synthesis (Nankodo, 1983년 발행), Fundamentals and Experiments of Peptide Syntheis (Maruzen, 1985년 발행), Compendium of Organic Synthetic Methods, vol.1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, vol.1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) 등에 기재되어 있는 방법 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

화합물 (104) 은 화합물 (100) 과 화합물 (101), 또는 화합물 (102) 과 화합물 (103) 로부터 불활성 용매 중, 염기 존재 하, 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 즉, 실험 화학 강좌 20권 (Maruzen, 1992년 발행), J. Org. Chem, 56, 1321 (1991), Heterocycles, 31, 1745 (1990) 등에 따른 O-알킬화 반응 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

불활성 용매는 예를 들어 에테르류 (예를 들어, 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 등), 탄화수소류 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소 등), 비프로톤 용매 (예를 들어, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 등) 을 포함한다. 이들의 용매는 2종류 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

염기는 예를 들어 알칼리 금속탄산염 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속히드리드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘 등), 알킬아민류 (예를 들어, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 등), 알칼리금속알콕시드 (에를 들어, 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 )를 포함한다.

반응 온도는 약 -20℃ 내지 용매의 비점 부근의 범위에서 선택되고, 바람직하게는 약 0℃∼용매의 비점 부근의 범위를 들 수 있다.

화합물 (1O4-1) 은 탈보호 기술에 의해 화합물 (104) 을 통상의 탈보호하여 사용함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (104-1) 은 산 또는 염기 존재 하, 화합물 (104) 를 가수 분해하여 제조될 수 있다.

산은 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등을 포함한다.

용매는 예를 들어 이테르류 (예를 들어, 에테르, THF, 디옥산 등), 비프로톤성 용매 (예를 들어, 아세톤, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등), 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 로부터 선택되는, 1종류 이상의 용매와 물을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 상기 반응은 용매 없이 수행될 수 있다.

반응 온도는 약 -20℃ 내지 용매의 비점 부근의 범위에서 선택되고, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 용매의 비점 부근의 범위이다.

염기로서는 예를 들어 수산화 알칼리금속 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리금속탄산염 (예를 들어, 수산화알칼리금속, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등) 을 포함하고 상기 반응은 수성 용매 중 수행된다.

수성 용매는 예를 들어 에테르류 (예를 들어, 에테르, THF, 디옥산 등), 비프로톤성 용매 (예를 들어, 아세톤, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등), 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등 알코올계 용매 등)로부터 선탁되는 1종류 이상의 용매와 물과의 적절한 비율의 혼합 용매이다.

반응 온도는 약 -20℃ 내지 용매의 비점 부근의 범위로부터 선택되고, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 용매의 비점 부근의 범위이다.

제조법 (1-2): c, d 부분의 합성

(식 중, 모든 기호는 상기에 정의된 바와 같다.)

c 부분의 결합 형성 방법, d 부분의 결합 형성 방법, 및 화합물 (106), (107) 의 제조 방법은, 예를 들어 WO 02/085851, WO 02/10131-A1, WO 03/91211-A1, WO 04/048341, Organic Letters, 4, 973 (2002), Tetrahedron Letters, 40, 2657 (1997), Chemical Communication, 188 (2004) 에 개시된 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조할 수 있다.

(식 중, Pg 는 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기에 정의된 바와 같다.)

화합물 (109), 및 화합물 (110) 은 예를 들어, 신 실험 화학 강좌 14권 (Maruzen, 1977년 발행), 실험 화학 강좌 19 내지 26권 (Maruzen, 1992년 발행), Fine Organic Synthesis (Nankodo, 1983년 발행), Compendium of Organic Synthetic Nethods, Vol.1-9 (John Wiley & Sons) 등에 개시된 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

제조법 (1-3)

(식 중, R¹ 은 상기 정의 중 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 되는 카르바모일기, 임의 치환된 환형 아미노카르보닐기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 임의 치환된 아릴술포닐카르바모일기, 또는 테트라졸릴기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기에 정의된 바와 같다.)

화합물 (112) 은 화합물 (108) 로부터 통상의 탈보호의 기술을 사용하여 제조하여, 예를 들어, 산 또는 염기 존재 하, 가수 분해 반응에 의해서 제조될 수 있다.

용매는 예를 들어 에테르류 (예를 들어, THF, 디옥산 등), 비프로톤성 용매 (예를 들어, 아세톤, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등), 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 를 포함하고, 1종류 이상의 용매와 물을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 반응은 용매 없이도 수행될 수 있다.

반응 온도는 약 -20℃ 내지 용매의 비점 부근의 범위, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 용매의 비점 부근의 범위에서 선택된다.

염기는 예를 들어 수산화알칼리금속 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리금속탄산염 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등) 을 포함하고, 수성 용매 중 수행된다.

수성 용매로서는 예를 들어 에테르류 (예를 들어, 에테르, THF, 디옥산 등), 비프로톤성 용매 (예를 들어, 아세톤, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등), 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 로부터 선택되는 1종류 이상의 용매와 적절한 비율의 물과의 혼합 용매이다.

반응 온도는 약 -20℃ 내지 용매의 비점의 범위, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.

화합물 (1) 은 화합물 (112) 로부터 통상적인 방법, 예컨대 신 실험 화학 강좌 14권 (Maruzen, 1977년 발행), 실험 화학 강좌 19∼26권 (Maruzen, 1992년 발행), Fine Organic Synthesis (Nankodo, 1983년 발행), Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis (Maruzen, 1985년 발행), Compendium of Organic Synthetic Methods, vol.1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, vol.1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers), J. Org. Chem., 56, 2395 (1991), Org. Synth. 3, 646 (1955), Org. Synth. 29, 75 (1949), 0rg. Synth. 50, 18 (1970), 0rg. Synth. 50, 52 (1970), J. 0rg. Chem., 64, 2322 (1999), Tetrahedron Lett., 41, 6981 (2000), Org. Lett., 2, 2789 (2000), Org. Lett., 3, 193 (2001), J. 0rg. Chem., 57, 5285 (1992), J. 0rg. Chem., 66, 7945 (2001) 등에 개시된 방법 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

본 반응은 -CO₂H 로부터, 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 환형 아미노카르보닐기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 임의 치환된 아릴술포닐카르바모일기, 테트라졸릴기로의 전환 반응, 또는 -CO₂H 에서 시아노기로의 전환 반응, 시아노기에서 테트라졸릴기로의 전환 반응을 나타낸다.

제조법 (2) 고리 Z 의 구축 방법

제조법 (2-1)

치환기 R² 를 갖는 고리 Z 가 필요한 경우, 예를 들어 상기 Comprehensive Heterocyclic Chemistry (피롤 유도체, 인돌 유도체: vol.4; 피라졸 유도체, 인다졸 유도체: vol.5; 이미다졸 유도체, 벤즈이미다졸 유도체: vol.5; 트리아졸 유도체: vol.5; 티오펜 유도체: vol.5; 벤조티오펜 유도체: vol.6 등 참조), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (피롤 유도체, 인돌 유도체: vol.2; 피라졸 유도체, 인다졸 유도체: vol.3; 이미다졸 유도체, 벤즈이미다졸 유도체: vol.3; 트리아졸 유도체: vol.4 등 참조) 등에 개시된 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

예를 들어 고리 Z 가 이미다졸인 경우, 화합물 (117) 은 예를 들어 화합물 (115), 또는 화합물 (116) 을 포름아미드와 150 내지 200℃ 의 온도에서 가열함으로써 제조될 수 있다.

(식 중, R²⁰및 R²¹ 은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 티올이며, L⁴ 는 히드록시기, 아미노, 브롬, 염소 등이다)

또한, 고리 Z 상의 치환기로서, R² 또는 R³ 에 브롬 또는 요오드가 존재하는 경우, 아릴보로네이트, 또는 헤테로아릴보로네이트와의 Suzuki 커플링 반응 (J. Organomet. Chem, 576, 147 (1999), J. Am. Chem. Soc, 122, 4020 (2000), J. Am. Chem. Soc, 124, 6343 (2002) 에 개시된 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조될 수 있다), 아릴주석 화합물, 또는 헤테로아릴-주석 화합물과의 Stille 커플링 반응 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 25, 508 (1986) 에 개시된 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조할 수 있다) 등에 의해서도 R² 또는 R³ 에 아릴, 또는 헤테로아릴을 도입할 수 있다.

제조법 (2-2)

화학식 (7) 의 헤테로아릴 고리는 예를 들어, Tetrahedron, 53, 3637 (1997), Tetrahedron Lett., 39, 5159 (1998), Tetrahedron, 49, 2885 (1993), Synthesis, 877 (1996), J. Heterocycl. Chem., 6, 775 (1969), Heterocycles, 34, 2379 (1992), Bio org. Med. Chem. Lett., 10, 2171 (2000), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2167 (2000), Angew. Chem. Int. Ed., 39, 2488 (2000), Tetrahedron, 54, 2931 (1998), J. 0rg. Chem., 48, 1060 (1983), J. 0rg. Chem., 30, 1528 (1965), J. 0rg. Chem., 65, 7825 (2000), J. Med. Chem., 16, 1296 (1973), Tetrahedron, 48, 10549 (1992), Heterocycles, 41, 161 (1995) 등에 개시된 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해서 제조할 수 있다.

본 발명의 헤테로아릴 유도체 또는 약물전구체는 비대칭 형태로 존재하거나 비대칭의 탄소를 갖는 치환기를 가질 수 있고, 그러한 경우, 상기 화합물은 광학 이성체의 형태로 존재한다. 본 발명 화합물은 또한 이들 상기 이성체의 혼합물도는 단리된 이성체를 포함한다. 이러한 광학 이성체는 들어 광학 분해에 의해 순수하게 단리될 수 있다.

광학 분할법은 불활성 용매 중 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르 등의 에테르류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴 등 및 이들의 혼합 용매), 광학 활성 산 (예를 들어, 만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산 등의 모노카르복실산류, 타르타르산, o-디이소프로필리덴타르타르산, 말산 등의 디카르복실산류, 캠퍼술폰산, 브로모캠퍼술폰산 등의 술폰산류) 과 염을 형성시켜 수행될 수 있다.

본 발명의 헤테로아릴 유도체 또는 그의 약물전구체 또는 그의 중간체가 카르복실기와 같은 산성 치환기를 갖는 경우에는 광학적 활성 아민 (예를 들어 α-펜에틸아민, 1,2-디페닐-에탄올아민, (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, 퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리크닌 등의 유기아민류) 과 염을 형성시킬 수도 있다.

염을 형성시키는 온도로서는 실온 내지 용매의 비점 범위일 수 있다. 광학 순도를 향상시키기 위해, 일단 용매의 비점 부근까지 온도를 올리는 것이 바람직하다. 침전된 염을 여과 채취하기 전에 필요에 따라 냉각시켜, 그 수율을 향상시킬 수 있다. 광학 활성인 산 또는 아민의 양은 기질에 대하여 약 0.5 내지약 2.0 당량의 범위, 바람직하게는 약 1 당량의 범위이다. 필요에 따라 결정을 불활성 용매 중 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르 등의 에테르류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴 등, 또는 그의 혼합물) 재결정화하여, 고순도의 광학 활성 염을 얻을 수도 있다. 필요에 따라, 수득된 염을 통상의 방법으로 산 또는 염기와 처리하여 유리 화합물을 얻을 수도 있다.

본 발명의 헤테로아릴 유도체 또는 그의 염은 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구적으로 투여하는 경우, 통상적인 투여 형태로 투여할 수 있다. 비경구 투여하는 경우, 국소 투여제, 주사제, 경피제, 경비제 등의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여 또는 직장용 제형을 위한 약학적 조성물은, 예를 들어 캡슐, 정제, 필, 산제, 캐세이제 (cachet), 좌제, 액제 등이다. 주사제는 예를 들어 무균의 용액 또는 현탁액 등이다. 국소 투여를 위한 약학적 조성물은 예를 들어, 크림, 연고, 로션, 경피제 (예컨대, 통상의 패치제, 매트릭스제) 등이다.

상기 제형은 통상의 방법으로, 약학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제로 제조된다. 약학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제는, 예를 들어 담체, 결합제, 향료, 완충제, 증점제, 착색제, 안정제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 방부제 등이다.

약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라간트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 카카오 버터 등이다. 캡슐은 본 발명 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 캡슐 내에 넣음으로써 제조될 수 있다. 본 발명 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하고, 또는 부형제 없이 캡슐 속에 넣을 수 있다. 캐세이제도 동일한 방법으로 제조될 수 있다.

주사용 액제로서는 용액, 현탁액, 유제 등을 예로 들 수 있다. 예를 들어, 수용액, 물과 프로필렌 글리콜의 용액 등을 예로 들 수 있다. 액제는, 수분을 함유할 수 있는, 폴리에틸렌글리콜 또는/및 프로필렌글리콜의 용액의 형태로 제조할 수도 있다. 경구 투여에 적절한 액제는 본 발명 화합물을 물에 첨가하고, 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 첨가하여 제조될 수 있다. 또한 경구 투여에 적절한 액제는 본 발명 화합물을 분산제와 함께 물에 첨가하여, 점중(粘重)으로 함으로써도 제조될 수 있다. 증점제로서는, 예를 들어 약학적으로 허용되는 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로스, 나트륨카르복시메틸셀룰로스 또는 통상적인 현탁화제 등을 들 수 있다.

국소 투여제는, 예를 들어 상기 액제 및, 크림, 에어로졸, 스프레이, 분제, 로션, 연고 등을 들 수 있다. 상기 국소 투여제는 본 발명 화합물과 통상적인 약학적으로 허용되는 희석제 및 담체와 혼합하여 제조될 수 있다. 연고 및 크림 제제는 수성 또는 유성 기제에 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하고, 제형하여 제조된다. 그 기제로서는, 예를 들어 물, 액체 파라핀, 식물유 (땅콩유, 피마자유 등) 등을 포함한다. 증점제로서는 예를 들어 소프트 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴알코올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 수소첨가 라놀린, 밀랍 등을 포함한다.

로션은 예를 들어, 수성 또는 유성의 기제에, 1종류 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 안정제, 현탁화제, 유화제, 확산제, 증점제, 착색제, 향료 등을 첨가하여 제조될 수 있다.

산제는 약학적으로 허용되는 기제와 함께 제조된다. 기제는 탤크, 락토스, 전분 등을 포함한다. 드롭 제제는 수성 또는 비수성의 기제와 1종 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 확산제, 현탁화제, 용해제 등과 함께 제형하여 제조 될 수 있다.

국소 투여를 위한 제형은 필요에 따라, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 클로로크레졸, 벤즈알코늄 클로리드 등의 방부제, 세균 증식 방지제를 함유할 수 있다.

본 발명의 헤테로아릴 유도체 또는 그의 염은 당뇨병 환자, 특히 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 헤테로아릴 유도체 또는 그의 염은 당뇨병의 환자의 혈당치를 컨트롤할 수 있다. 그 때의, 투여량, 투여 횟수는 증상, 연령, 체중, 투여 형태 등에 따라 변화할 수 있다. 경구 투여하는 경우, 본 화합물의 투여량은 성인에 대하여 1일당 약 1 내지 약 500 mg 의 범위, 바람직하게는 약 5 내지 약 100 mg 의 범위를 1일 1회 또는 수회로 나눠 투여할 수 있다. 주사제의 형태로서 투여하는 경우, 성인에 약 0.1 내지 약 300 mg 의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg 의 범위를 1일 1회 또는 수회로 나눠 투여할 수 있다.

본 발명에 의해서 수득되는 화학식 (1) 의 화합물의 구체적인 예는 하기 표 1 내지 6 에 나타낸 화합물이다.

이하에 참고예 및 실시예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다. 그리고, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타난 화합물의 명명은 ACD Labs 7.0 Name 으로 행하였다.

(방법 A)

LC-MS 분석 조건

본체: ZQ2000 (Waters Inc.), 이온화법: ESI

칼럼: XTerra MS C₁₈ 2.5μm (2.1x20mm) (Waters Inc.)

용액 A: H₂O, 용액 B: 아세토니트릴, 유속: 1 ml/min

분석 조건;

0.0 min→0.5 min: 용액 A 95% 일정 (용액 B 5%)

0.5 min→2.5 min: 용액 A 95%→1% (용액 B 5%→99%)

2.5 min→3.5 min 용액 A 1% 일정 (용액 B 99%)

0 min 으로부터 3.5 min 의 기간에 있어서, 분석을 용액 A+용액 B (= 총 용량) 에 대하여 0.06% 포름산 존재 하에서 수행하였다.

(방법 B)

본체: API 150EX (PE SCIEX Inc.), 이온화법: ESI

칼럼: CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm (4.6x50 mm) (YMC Inc.)

용액 A: 0.05% 트리플루오로아세트산 수용액

용액 B: 0.035% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴

유속: 3.5 ml/min

분석 조건;

0.0 min→0.5 min: 용액 A 90% 일정 (용액 B 10%)

0.5 min→4.2 min: 용액 A 90%→1% (용액 B 10%→99%)

4.2 min→4.4 min 용액 A 1% 일정 (용액 B 99%)

R.T.= 체류 시간

참고예 1

(1-알릴-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 1-1

(4-메틸페닐)[1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메타논

질소 대기 하, 디클로로메탄 (1.0L) 중의 1-벤젠술포닐-1H-피롤 (284 g, 1.37 mol) 의 용액에 염화 p-톨루오일 (318 g, 2.06 mol) 과 3불화붕소에테르 착물 (350 g, 2.47 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7일간 방치하였다. 반응 용액을 1N 염산 수용액 (750 ml x 2), 1N 수산화나트륨 수용액 (750 ml), 포화 식염수 (100 ml) 로, 각각 차례로 세정하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 대기압에서 약 500 ml 가 될 때까지 농축하고, 그에 헥산 (500 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물이 약 500 ml 가 될 때까지 추가적으로 농축하여, 10℃ 까지 냉각시켜, 결과적인 결정을 여과 채취하였다. 수득된 결정을 헥산, 톨루엔으로 차례로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (315 g, 71%).

참고예 1-2

(4-메틸페닐)(1H-피롤-2-일)메타논

참고예 1-1 (145 g, 446 mmol) 을 메탄올 (1.0L) 에 현탁하고, 그에 5N 수산화나트륨 수용액 (1.1 kg) 을 첨가하여 30분간 환류하였다. 이 용액을 0℃ 까지 냉각시키고, 침전된 결정을 여과 채취하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (80 g, 97%).

참고예 1-3

(1-알릴-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논

t-부톡시칼륨 (1.05 g, 9.36 mmol) 을 테트라히드로푸란 (THF) (10 ml) 에 용해하고, 여기에 참고예 1-2 (1.65 g, 8.91 mmol) 의 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 그에 브롬화알릴 (1.62 g, 13.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 교반하고, 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.61 g, 80%).

참고예 2

(1-알릴-1H-피롤-2-일)(4-메톡시페닐)메타논

참고예 1 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

LC-MS (방법 B): R.T. 3.65 min.,m/z 242 (M+1)

참고예 3

(1-알릴-1H-피롤-2-일)(4-에틸페닐)메타논

참고예 1 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 4

(1-알릴-1H-피롤-2-일)(3,5-디메틸페닐)메타논

참고예 1 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 5

(1-알릴-4-메틸-1H-피롤-2-일)(4-메톡시페닐)메타논

참고예 5-1

5-(4-메톡시벤조일)-1H-피롤-3-카르발데히드

참고예 1-2 와 유사하게, (4-메톡시페닐)(1H-피롤-2-일)메타논 (1.50 g, 7.45 mmol) 을 니트로메탄 (8.0 g) 과 염화에틸렌 (8.0 g) 에 용해하고, 상기 혼합물을 10℃ 로 냉각시켜, 염화알루미늄 (3.99 g, 29.8 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물에 염화에틸렌 (3.0 g) 중의 디클로로메틸 메틸 에테르 (1.88 g, 16.4 mmol) 의 용액을 적가하여 1시간 교반하였다. 혼합물에 염산 수용액을 첨가하고, 클 로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘, 활성탄으로 처리하여, 여과하고, 농축시켰다. 잔기를 톨루엔으로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 70%)

참고예 5-2

(4-메톡시페닐)(4-메틸-1H-피롤-2-일)메타논

참고예 5-1 (230 mg, 1.00 mmol) 의 화합물을 THF (3.0 ml) 중의 10% 팔라듐-탄소 (230 mg) 로 수소 대기 하, 8시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg, 60%).

참고예 5-3

(1-알릴-4-메틸-1H-피롤-2-일)(4-메톡시페닐)메타논

참고예 1-3 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 6

(1-알릴-1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)

참고예 6-1

(1-벤젠술포닐-1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)케톤

질소 대기 하, 염화에틸렌 (50 ml) 중의 염화알루미늄 (4.62 g, 34.7 mmol) 현탁액에 염화에틸렌 (5 ml) 중의 염화 p-톨루오일 (4.91 g, 31.8 mmol) 의 용액을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 교반 후, 그 혼합물에, 염화에틸렌 (10 ml) 중의 1-벤젠술포닐-1H-피롤 (6.00 g, 28.9 mmol) 의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐, 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.9 g, 100%).

실시예 6-2

(1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)케톤

참고예 6-1 의 화합물 (6.50 g, 20.0 mmol) 과 5N 수산화나트륨 수용액 (70 ml) 및 THF (70 ml) 의 혼합물을 45℃ 에서 6시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 용매가 5 ml 가 될 때까지 농축시키고, 실온에서 2일간 방치하였다. 침전된 결정을 여과 채취하고, 냉 THF 로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.1 g, 84%).

실시예 6-3

(1-알릴-1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 1-3 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

참고예 7

(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 7-1

N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드

이미다졸 (5.00 g, 73.6 mmol) 을 80 ml 의 톨루엔에 용해하고, 트리에틸아민 (9.52 ml, 68.4 mmol) 및 디메틸술파모일클로리드 (6.77 ml, 63.3 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 8시간 실온 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하여 농축하였다. 수득된 잔기를 헥산으로 공비 증류함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (10.9 g, 98%).

참고예 7-2

1H-이미다졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 7-1 의 화합물 (1.00 g, 5.71 mmol) 을 THF (30 ml) 에 용해하고, 혼 합물을 -78℃ 에서 교반하였다. 이 용액에 n-부틸 리튬 (1.57 M 헥산 용액, 3.9 ml, 6.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 그대로 30분간 교반하였다. 이어서, THF (5 ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (1.49 g, 8.57 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 동온시켜 밤새 교반하였다. 반응 용액에 2.5N 의 희염산 및 헥산 및 에틸 아세테이트 (3:1) 의 혼합물 용액을 첨가하고, 수성층을 분리하였다. 수성층을 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기화하여, ㅗㄴ합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 농축하고 수득된 잔기를 클로로포름 (150 ml) 에 용해했다. 2산화망간 (20.0 g, 23.0 mmol) 을 혼합물에 첨가하여 70℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 를 통과시켜 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증발시켰다. 수득된 잔기를 THF (20 ml) 에 용해하고, 4N 희염산을 (50 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 4시간 가열 환류하였다. 혼합물을 빙랭 하 교반하면서, 4N 수산화나트륨 수용액을 적가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하고, 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (320 mg, 23%).

참고예 7-3

(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 7-2 의 화합물 (320 mg, 1.33 mmol) 을 THF (5 ml) 에 용해하고, t-부톡시칼륨 (164 mg, 1.46 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 브롬화알릴 (213 mg, 2.00 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 에서 4시간 교반하였고, 반응 용액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하 증발하고, 결과물을 헥산으로 공비 증류함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (368 mg, 99%).

참고예 8

(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)[4-(메틸)페닐]메타논

참고예 7 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

참고예 9

(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)[4-(메톡시)페닐]메타논

참고예 7 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

참고예 10

(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 10-1

N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-술폰아미드

트리아졸 (5.08 g, 73.6 mmol) 을 톨루엔 (80 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (9.52 ml, 68.4 mmol) 및 디메틸술파모일클로리드 (10.6 ml, 73.6 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 2시간 교반하였다. 생긴 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (4.52 g, 38%).

참고예 10-2

1H-1,2,4-트리아졸-5-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 10-1 의 화합물 (2.00 g, 11.4 mmol) 을 THF (60 ml) 에 용해하고, 혼합물을 -78℃ 에서 교반하였다. 상기 용액에 n-부틸 리튬 (1.57M 의 헥산 용액, 8.0 ml, 13 mmol) 을 첨가하여, 상기 혼합물을 -78℃ 에서 1시간 교반하였다. 이어서, THF (20 ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.98 g, 17.1 mmol) 의 용액을 첨가하여, 혼합물을 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 클로로포름 (150 ml) 에 용해하고, 또한 2산화망간 (12.0 g, 13.8 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 2시간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 중 용매는 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 THF (40 ml) 에 용해하고, 4N 희염산 (100 ml) 을 첨가하여, 4시간 환류하였다. 빙랭 하 교반하면서, 4N 수산화나트륨 수용액을 적가하여 중화시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (1.54 g, 56%).

참고예 10-3

참고예 10-2 의 화합물 (241 mg, 1.00 mmol) 을 DMF (3 ml) 에 용해하고, 빙랭 하 교반하였다. 상기 혼합물에 수산화나트륨 (파라핀액 중 60%) (44.0 mg, 1.10 mmol) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액에, 50℃ 에서 DMF (1 ml) 중의 브롬화알릴 (107 mg, 1.00 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2시간 교반한 후, 실온으로 온도를 낮춰, 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (41.8 mg, 15%).

참고예 10-4

(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 10-3 의 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제할 때에, 참고예 10-4 의 화합물도 수득되었다.

참고예 11

(1-알릴-1H-피라졸-5-일)(4-프로필페닐)메타논

참고 11-1

1-알릴-1H-피라졸-5-카르발데히드

피라졸-3-카르발데히드 (3.00 g, 31.2 mmol) 를 DMF (20 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (6.47 g,46.8 mmol) 및 브롬화알릴 (3.50 g, 32.8 mmol) 을 교반하여 첨가하였다. 상기를 실온에서 6시간 교반한 후, 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (429 mg, 10%).

참고예 11-2

(1-알릴-1H-피라졸-5-일)(4-프로필페닐)메타논

마그네슘 분말 (26.7 mg, 1.10 mmol) 에 1-n-프로필-4-브로모벤젠 (220 mg, 1.10 mmol) 을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 용액은 추가로 50℃ 에서 1시간 교반하고, -78℃ 로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 참고예 11-1 의 THF (1 ml) 중의 화합물 (75.0 mg, 0.551 mmol) 의 용액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 클로로포름 (50 ml) 에 용해하고, 이산화망간 (5.00 g, 5.75 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 3시간 교반하고, 실온으로 식혔다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액 중의 용매를 감압 하 증발하고, 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (64.0 mg, 46%).

참고예 12

(2S)-2-(3-{4-[2-(3-메톡시벤조일)-4-페닐-1H-이미다졸-1-일]부틸}페녹시)프로판산

4-(트리플루오로메틸)벤조산 (20.0 g, 105 mmol) 을 DMF (200 ml) 에 용해하고, 0℃ 에서 교반하면서, N,O-디메틸히드록실아민염산염 (12.3 g, 126 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (WSC) (24.2 g, 126 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (17.1 g, 126 mmol), 트리에틸아민 (11.9 g, 117 mmol) 을 차례로 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 실온에서 교반하고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 하 증발하고, 톨루엔으로 공비 증류함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (25.3 g, quant.).

참고예 13

N,3-디메톡시-N-메틸벤즈아미드

참고예 12 와 유사한 방식으로 참고예 13 의 화합물을 합성하였다.

참고예 14

N-메톡시-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드

참고예 12 와 유사한 방식으로 참고예 14 의 화합물을 합성하였다.

참고예 15

(3-메톡시페닐)[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메타논

참고예 15-1

4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸

4-메톡시페나실 브로미드 (2.29 g, 10.0 mmol) 를 포름아미드 (45.0 g, 1.00mol) 에 용해하고, 170℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 헥산-에틸 아세테이트 (5:1) (200 ml) 의 혼합물을 첨가하였다. 결과적인 현탁액을 50℃ 에서 2시간 교반한 후, 추가로 실온에서 5시간 교반하였다. 침전된 결정을 여과 채취하여 헥산으로 세정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (1.52 g, 87%).

참고예 15-2

4-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-1H-이미다졸1-술폰아미드

참고예 15-1 의 화합물 (1.02 g, 5.86 mmol) 을 100 ml 의 아세토니트릴에 용해하고, 탄산칼륨 (1.21 g, 8.78 mmol) 과 디메틸술파모일클로리드 (1.01 g, 7.03 mmol) 를 차례로 첨가하고, 70℃ 에서 7시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식힌 후, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하고, 수득된 잔기를 톨루엔으로 3회 공비 증류함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (1.60 g, 97%).

참고예 15-3

2-(3-메톡시벤조일)-4-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드

참고예 15-2 의 화합물 (1.60 g, 5.69 mmol) 을 50 ml 의 THF 에 용해하고, -78℃ 에서 교반하였다. 상기 용액에 n-부틸리튬 (1.58M 의 헥산 용액, 4.7 ml, 7.4 mmol) 을 첨가하여, -78℃ 에서 30분간 교반하였다. 이어서, 상기에 참고예 13 의 THF (5 ml) 용액을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에, 2N 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하고, 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (1.12 g, 48%).

참고예 15-4

(3-메톡시페닐)[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메타논

참고예 15-3 의 화합물 (1.12 g, 2.70 mmol) 을 100 ml 의 에탄올에 현탁시키고, 100 ml 의 4N 희염산을 첨가하여, 70℃ 에서 3시간 교반하였다. 용매를 대강 감압 하 증발한 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH 를 대략 4 로 조절하였다. 침전된 결정을 여과 채취하고, 세정함로써, 표제 화합물을 수득하였다 (832 mg, quant.).

참고예 16

(2-메톡시페닐)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메타논

참고예 15 와 유사한 방식으로 참고예 16 의 화합물을 합성하였다.

참고예 17

(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 15 와 유사한 방식으로 참고예 17 의 화합물을 합성하였다.

참고예 18

(3-메톡시페닐)[4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메타논

참고예 15 와 유사한 방식으로 참고예 18 의 화합물을 합성하였다.

참고예 19

(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메타논

참고예 15 와 유사한 방식으로 참고예 19 의 화합물을 합성하였다.

참고예 20

(1-부트-3-엔-1-일-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)(3-메톡시페닐)메타논

(3-메톡시페닐)(4-페닐-1H-이미다졸2-일)메타논 (278 mg, 1.00 mmol) 을 3 ml 의 DMF 에 용해하고, 탄산칼륨 (207 mg, 1.50 mmol), 18-크라운-6 (26.4 mg, 0.100 mmol), 3-부테닐브로미드 (162 mg, 1.20 mmol) 를 첨가하고, 0℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 톨루엔으로 공비 증류함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (309 mg, 93%).

참고예 21

(1-부트-3-엔-1-일-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

참고예 20 과 유사한 방식으로 참고예 21 의 화합물을 합성하였다.

참고예 22

(1-부트-3-엔-1-일-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메타논

참고예 20 과 유사한 방식으로 참고예 22 의 화합물을 합성하였다.

참고예 23

(1-알릴-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)(4-메틸페닐)메타논

t-부톡시칼륨 (2.59 g, 23.1 mmol) 을 100 ml 의 DMF 에 용해하고, 그에 4- 페닐-1H-이미다졸 (3.00 g, 21 mmol) 을 교반과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물에 실온에서 30분간 교반한 후, 브롬화알릴 (3.50 g, 31.5 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 에서 4시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 이 용매를 감압 하 증발하였다. 결과적인 잔기를 피리딘 (24 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (17.9 g, 17.7 mmol), 4-톨루일클로리드 (3.7 g, 16.3 mmol) 를 차례로 첨가하고, 60℃ 에서 5시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 (50 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물, 1N 희염산, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 다음으로, 용매를 감압 하 증발한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (760 mg, 30%).

참고예 24

(1-부트-3-엔-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)(3-메톡시페녹시)메타논

참고예 24-1

1H-벤즈이미다졸-2-일(3-메톡시페녹시)메타논

벤즈이미다졸 (3.54 g, 30.0 mmol) 을 피리딘 (10 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민(13.3 g, 132 mmol) 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액에, m-아니소일 클로리드 (15.3 g, 90.0 mmol) 를 30분간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 또한, 반응 혼합물을 50℃ 로 승온시켜 2시간 교반하였다. 다음으로, 반응 용액 중에 4N 수산화나트륨 수용액을 150 ml 첨가하여 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물, 1N 희염산, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 또한, 결과물을 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (4.60 g, 61%).

참고예 24-2

참고예 24-1 의 화합물 (2.52 g, 10.0 mmol) 을 DMF (20 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (2.07 g, 15.0 mmol), 18-크라운-6-에테르 (396 mg, 1.50 mmol), 1-브로모-3-부텐 (2.03 g, 15.0 mmol) 을 차례로 첨가하여 80℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응 용액은 실온으로 식히고, 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 용매를 감압 하 증발하였다. 추가로, 결과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (3.01 g, 98%).

참고예 25

(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 25-1

1H-벤즈이미다졸-2-일(4-메틸페녹시)메타논

참고예 24-1 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 25-2

(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 24-2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 26

(4-메틸페닐)(1-비닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)메타논

실시예 25-1 의 화합물 (6.25 g, 26.5 mmol) 을 이소프로판올 (100 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (7.31 g, 52.9 mmol) 및 1-클로로-2-브로모에탄 (19.0 g, 133 mmol) 을 첨가하여 70℃ 에서 16시간 교반하였다. 반응 용액은 실온으로 식혀 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매는 감압 하 증발하였다. 농축 잔기를 디메틸술폭시드 (30 ml) 에 용해하고, 1.8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) (15.2 g, 100 mmol) 을 첨가하여 100℃ 에서 4시간 교반하였다. 상기 혼합물에 1N 희염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 1N 희염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (4.23 g, 65%).

참고예 27

(1-부트-3-엔-1-일-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)(4-메틸페녹시)메타논

참고예 27-1

4-tert-부틸-1H-이미다졸

1-브로모-3,3-디메틸-2-부타논 (5.00 g, 27.9 mmol) 을 포름아미드 (37.7 g, 83.7 mmol) 에 용해하고, 160℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응 용액은 실온으로 식힌 다음 물 (100 ml) 을 첨가하고, 수성층을 헥산 (50 ml) 으로 세정하였다. 수득된 수성층에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH 를 대략 10 으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 다음으로, 용매를 감압 하 증발함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (1.67 g, 48%).

참고예 27-2

1-부트-3-엔-1-일-4-tert-부틸-1H-이미다졸

참고예 27-1 의 화합물 (992 mg, 8.00 mmol) 을 DMF (10 ml) 에 용해하고, t-부톡시칼륨 (990 mg, 8.80 mmol) 을 첨가하여 30분간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에, 1-브로모-3-부텐 (1.62 g, 12.0 mmol) 을 첨가하여 80℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응 용액은 실온으로 식히고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 다음으로, 용매를 감압 하 증발한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (623 mg, 44%).

참고예 27-3

참고예 27-2 의 화합물 (53.5 mg, 0.300 mmol) 을 피리딘 (1 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (91.1 mg, 0.900 mmol), 4-톨루일클로리드 (139 mg, 0.900 mmol) 를 차례로 첨가하고, 60℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 10 ml 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물, 1N 희염산, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 다음으로, 용매를 감압 하 증발한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (29.4 mg, 33%).

참고예 28

(1-알릴-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 27 과 유사한 방식으로, 2-클로로시클로헥사논을 출발 물질로 하여 참고예 28 의 화합물을 합성하였다.

참고예 29

(4-메틸페닐)(3-비닐-2-티에닐)메타논

3-브로모-티오펜 (15.7 g, 97 mmol) 에 4-톨루오일클로리드 (14.9 g, 97 mmol) 를 디클로로메탄 중에 첨가하고, 염화주석 (IV) (25 g, 11.2 mmol) 을 적가하여 실온에서 4시간 교반시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하 증발한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 아실 화합물을 수득하였다. 아실 화합물 (880 mg, 3.13 mmol) 의 톨루엔 용액 (2.27 ml) 에 트리-N-부틸비닐주석 (2.58 mg, 8.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (774 mg, 6.6 mmol) 을 첨가하여 110℃ 에서 4시간 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (710 mg).

참고예 30

(1-알릴-5-메톡시-1H-인돌-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 30-1

N, 5-디메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복시아미드

5-메톡시인돌-2-카르복실산 (5 g, 26 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 N,O-디메틸히드록시아민 염산염 (3.04 g, 31.2 mmol) 과 WSC (5.98 g, 31.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.21 g, 31.2 mmol), 트리에틸아민 (7.24 ml, 52 mmol) 을 첨가하여 6시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트과 10% (Wt) 시트르산을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 유기층에 합쳤다. 상기 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액과 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.5 g, 70%).

참고예 30-2

1-알릴-N,5-디메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복시아미드

참고예 30-1 의 화합물 (1 g, 4.27 mmol) 의 THF 용액에 t-부톡시칼륨 (575 mg, 5.12 mmol) 및 알릴브로마이드 (568 mmol, 4.7 mmol) 를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 이 반응 용액에 에틸 아세테이트과 10% (Wt) 시트르산을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 이 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 유기층에 합쳤다. 이것을 탄산수소나트륨 포화 용액과 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하 증발하였다. 결과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 표제 화합물을 수득하였다 (820 mg, 70%).

참고예 30-3

(1-알릴-5-메톡시-1H-인돌-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 30-2 의 화합물(300 mg, 1.09 mmol) 의 THF 용액에, 빙랭 하, 브롬화 p-톨릴마그네슘의 1M 에테르 용액 (1.31 ml, 1.31 mmol) 을 첨가하여 3시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트과 10% (Wt) 시트르산을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 유기층에 합쳤다. 이것을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하 증발하였다. 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg, 74%).

참고예 31

3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-에닐}벤조산

참고예 31-1

에틸 3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-에닐}벤조에이트

에틸 3-요오도벤조에이트 (1.40 g, 5.07 mmol), 참고예 1-3 의 화합물 (1.17 g, 5.19 mmol), 탄산수소나트륨 (0.89 g, 10.6 mmol), 염화벤질트리에틸암모늄 (1.25 g, 5.49 mmol), DMF (20 ml) 중의 아세트산팔라듐 (60 mg, 0.27 mmol) 혼합액을 70℃ 에서 7시간 교반하였다. 반응 용액에 5% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트/톨루엔 (2/1) 으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1→4:1) 로 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.94 g).

참고예 31-2

3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-에닐}벤조산

에틸 3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-에닐}벤조에이트 (1.94 g) 의 1N 수산화리튬 수용액 (10 ml), THF (10 ml), 메탄올 (10 ml) 용액을 50℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응 용액 중의 메탄올 및 THF 를 감압 하 증발하고, 잔기를 물로 희석한 후 디에틸에테르로 세정하였다. 수성층이 희염산 수용액에 의해 산성화된 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.66 g, 2 단계 수율 93%).

참고예 32

4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤조산

에틸 4-요오도벤조에이트를 사용하여 참고예 31 과 동일하게 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 33

(1-{(2E)-3-[4-(브로모메틸)페닐]프롭-2-엔-1-일}-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 33-1

(1-{(2E)-3-[4-(히드록시메틸)페닐]프롭-2-엔-1-일}-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논

질소 대기 하, 참고예 32 의 화합물 (93.2 g, 269.8 mmol) 의 THF (700 ml) 용액에, 트리에틸아민 (36.6 g, 361.5 mmol) 을 첨가하고, 빙랭 하, 에틸 클로로카르보네이트 (33.7 g, 310.3 mmol) 의 THF (100 ml) 용액을 적가하였다. 상기 반응 용액을, 빙랭 하, 30분간 교반한 후, 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과 채취하고, THF (300 ml) 로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐, 이 용액에 빙랭 하, 수소화붕소나트륨 (23.5 g, 620.5 mmol) 의 물 (150 ml 용액을 적가하였다. 반응 용액을 빙랭 하 30분간 교반하였다. 반응 용액에 1N 수산화칼륨 수용액 (300 ml) 를 첨가하여, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다 (500 ml). 수득된 유기층을 물 (500 ml), 5% 황산수소칼륨 수용액 (500 ml), 포화 식염수 (500 ml) 로 세정하였다. 세정한 수성층을 합쳐 톨루엔 (500 ml) 으로 재추출을 하였다. 결과적인 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하여, 표제 화합물을 수득하였다 (quant.).

참고예 33-2

참고예 33-1 의 화합물 (539.6 mmol), 트리에틸아민 (82.0 g, 809.4 mmol) 의 THF 용액 (1700 ml) 에 빙랭 하에서 염화메탄술포닐 (80.2 g, 701.4 mmol) 을 적가하여 30분 교반하였다. 상기 혼합물을 1N 염산으로 산성화 (pH2) 하고, 톨루엔 (200 ml) 을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 별도로, 리튬브로마이드 1수화물 (115 g, 1096.7 mmol) 을 톨루엔으로 2회 공비 증류한 후, 그의 THF (240 ml) 용액을 제조하였다. 상기 THF 용액을 빙랭 하에서 상기 톨루엔 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승 온시켜 1시간 교반하였다. 이것에, 물 (600 ml) 을 첨가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 실리카를 통해 여과하였다 (용매: 톨루엔/헥산 (1/1)). 그 여과액을 감압 하 증발하여, 결과적인 잔기를 톨루엔/헥산 (1/2) 으로부터 재결정화하였다. 모액의 잔기를 다시 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다 (142.72 g, 67%).

참고예 34

(1-{(2E)-3-[3-(브로모메틸)페닐]프롭-2-엔-1-일}-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 34-1

(1-{(2E)-3-[3-(히드록시메틸)페닐]프롭-2-엔-1-일}-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 33-1 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 34-2

참고예 33-2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 35

(1-{2-[3-(브로모메틸)페녹시]에틸}-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논

참고예 35-1

메틸 [2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]아세테이트

참고예 1-2 의 화합물 (220 mg, 1.19 mmol) 의 THF (3 ml) 용액에, t-부톡시칼륨 (170 mg, 1.52 mmol) 을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 메틸 브로모아세테이트 (215 mg, 1.41 mmol) 을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1→3:1) 로 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (257 mg, 84%).

참고예 35-2

[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]아세트산

참고예 35-1 의 화합물 (255 mg, 0.991 mmol) 의 THF (2 ml), 1N 수산화리튬 수용액 (2 ml), 메탄올 (2 ml) 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액 에 희염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하여, 표제 화합물을 수득하였다 (232 mg, 96%).

참고예 35-3

[1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-일](4-메틸페닐)메타논

참고예 35-2 의 화합물 (1.34 g, 5.51 mmol) 의 THF (20 ml) 용액에, 빙랭 하, 트리에틸아민 (0.60 g, 5.93 mmol), 에틸 클로로카르보네이트 (0.90 g, 8.29 mmol) 을 첨가하여 0℃ 에서 1시간 교반하였다. 상기 반응 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.40 g, 10.6 mmol) 의 수 (10 ml) 용액을 첨가하여 0℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 희염산 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1→2:3) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.04 g, 82%).

참고예 35-4

메틸 3-{2-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]에톡시}벤조에이트

참고예 35-3 의 화합물 (100 mg, 0.460 mmol) 의 THF (5 ml) 용액에, 메틸 3-히드록시벤조에이트 (70 mg, 0.460 mmol), 트리페닐포스핀 (150 mg, 0.572 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 250 mg, 0.574 mmol) 를 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 농축하고, 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1→2:1) 로 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (117 mg, 74%).

참고예 35-5

참고예 33-2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

LC-MS(방법 A): R.T. 2.66 min., m/z 398 (M+1)

참고예 36

[1-(2-{[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]옥시}에틸)-1H-피롤-2-일](4-메틸페닐)메타논

참고예 36-1

메틸 6-히드록시니코티네이트

6-히드록시니코틴산 (5.23 g, 37.6 mmol) 의 메탄올 (6 ml) 현탁액에, 55℃ 에서 염화티오닐 (5.0 g, 42.0 mmol) 을 적가하고, 이 반응 용액을 55℃ 에서 1시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 염화티오닐 (3.3 g, 27.7 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 55℃ 에서 3시간 교반하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화 (pH7 부근) 후, 염화나트륨에 의해 포화 용액으로 하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증발하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.15 g, 55%).

참고예 36-2

메틸 6-{2-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]에톡시}니코티네이트

참고예 36-1 의 화합물 (202 mg, 1.32 mmol) 및 참고예 35-3 의 화합물 (297 mg, 1.30 mmol) 의 THF (15 ml) 현탁액에, 빙랭 하, 트리페닐포스핀 (0.50 g, 1.91 mmol), 40% 이소프로필아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (0.90 g, 1.78 mmol) 을 첨가하고, 이 반응 용액을 실온에서 110시간 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (352 mg, 74%).

참고예 36-3

6-{2-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]에톡시}니코틴산

참고예 36-2 의 화합물 (251 mg, 0.689 mmol) 의 THF (5 ml) 및 메탄올 (3 ml) 용액에, 2N 수산화리튬 수용액 (51 ml) 을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소칼륨 수용액으로, 반응 용액의 pH 값을 pH 3 으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증발하여 표제 화합물을 수득하였다 (243 mg).

참고예 36-4

참고예 36-3 의 화합물 (135 mg, 0.385 mmol) 의 THF (5 ml) 용액에, 빙랭 하, 트리에틸아민 (47 mg, 0.464 mmol) 및 에틸 클로로카르보네이트 (50 mg, 0.461 mmol) 을 첨가하여 0℃ 에서 30분 교반하였다. 이 반응 용액에, 빙랭 하, 수소화붕소나트륨 (55 mg, 1.45 mg) 의 수 (2 ml) 용액을 적가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 수소화붕소나트륨 (60 mg, 1.59 mg) 의 수 (1 ml) 용액을 추가하여 실온에서 15분 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 5분 교반 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트=1:1→1:2) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (87 mg, 67%).

참고예 37

4-요오도벤질브로마이드

4-요오드톨루엔 (10.0 g, 45.9 mmol) 의 디클로로메탄 (70 ml) 용액에, 브롬(3.6 ml, 69.9 mmol), 30% 과산화수소수 (5.2 g, 45.9 mmol) 의 수 (70 ml) 용액을 차례로 실온에서 첨가하였다. 이 반응 용액을 승온시켜, 환류 하, 10시간 격렬 하게 교반하였다 (욕온도 50℃).

상기 반응 용액을 분액 깔대기에 옮기고, 클로로포름 (40 ml) 및 물 (20 ml) 을 첨가하여, 유기층을 물 (150 ml) 로 3회 세정하였다. 유기층을 0.5% 아황산수소나트륨 수용액 (150 ml) 및 물 (150 ml) 로 순차 세정하고, 감압 하 용매를 증발하였다 (욕온도 25℃). 용매가 완전히 제거되기 전에 톨루엔 (50 ml) 을 첨가하여, 농축 절차를 2회 행하였다. 결과물을 농축 건고시키고, 잔기를 진공 하 건조시켜, 요오도벤질브로미드를 수득하였다 (12.1 g).

참고예 38

2-[(4-요오도벤질)옥시]-2-메틸프로피온산

참고예 38-1

메틸 2-[(4-요오도벤질)옥시]-2-메틸프로피오네이트

수소화나트륨 (파라핀액 중 60%) (2.22 g, 55.5 mmol) 의 DMF (25 ml) 현탁액에, 메틸 2-히드록시이소부티레이트 (6.44 g, 54.5 mmol) 의 DMF (12 ml) 용액을 20분간에 걸쳐 적가하였다 (내온 20℃). 반응 용액을, 22 내지 23℃ 에서 30분 교반하였다 (욕온도: 23℃). 상기 반응 용액에, 4-요오도벤질브로미드 (15.4 g, 51.9 mmol) 의 DMF (35 ml) 용액을 20분간에 걸쳐 적가하였다 (내온 22∼26℃). 상기 반응 용액을, 22∼25℃ 에서 2.5 시반 교반하였다. 반응 용액에 톨루엔 (80 ml) 및 물 (50 ml) 을 첨가하여 5분 교반하였다. 상기 혼합물을 분액 깔대기에 옮겨 분리하였다. 유기층에 물을 첨가하여 세정한 후, 농축시켜 메틸 에스테르 화합물을 수득하였다. 상기 혼합물의 일부를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

참고예 38-2

2-[(4-요오도벤질)옥시]-2-메틸프로피온산

참고예 38-1 의 혼합물을, THF (50 ml), 메탄올 (50 ml) 에 용해하고, 이 용액에, 3N 수산화칼륨 수용액 (40 ml) 을 첨가하여 30℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 톨루엔 (70 ml) 을 첨가하고, 분리 깔대기에 옮겨 (톨루엔 10 ml, 물 20 ml 로 세척) 분리하였다. 수성층에 농축 염산 (약 17 ml) 으로 산성화 (pH 1∼2) 하고, 톨루엔 (100 ml) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (60 ml) 로 세정 후, 농축 건조시키고, 진공 하 건조시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다 (12.9 g). 표제 화합물의 혼합물 (22.7 g) 을 톨루엔 (70 ml) 에 현탁하고, 이 현탁액을 60℃ 로 승온시켜 용해하였다. 가열용 수욕의 가열을 중지하고, 서서히 냉각하며 교반하였다. 45℃ 에서 결정이 침전되기 시작하였으므로, 50℃ 에서 10분간 교반하였다. 이 현탁액에 헥산 (70 ml) 을 첨가하여 50℃ 에서 10분 교반하였다. 가열용 수욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20분, 빙랭 하에서 20분 교반하였다. 침전된 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 (21.0 g) 을 수득하였다.

참고예 39

(2R)-2-[(4-요오도벤질)옥시]프로피온산

참고예 39-1

(2R)-2-[(4-요오도벤질)옥시]프로피온산(1S)-1-페닐에탄아민염

메틸 (R)-락테이트 (116 mg, 1.12 mmol) 의 THF (20 ml) 용액에 수소화나트륨 (파라핀액 중 60%) (45 mg, 1.12 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하여 실온에서 15분 교반하였다. 참고예 37 의 화합물 (300 mg, 1.12 mmol) 을 첨가하여 실온에서 시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증발하였다. 상기에 3N 수산화나트륨 수용액 (1 ml), THF (1 ml), 메탄올 (1 ml) 을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 이것에 톨루엔 (3 ml) 을 첨가하 고, 수성층을 분리한 후, 1N 염산으로 산성화 (pH 2) 시켰다 . 상기에 톨루엔 (3 ml) 을 첨가하여 유기층을 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하여 카르복실산 화합물을 수득하였다 (210 mg, 67%, 60%ee).

결과적인 카르복실산 화합물 (100 mg) 에 (S)-1-페닐에틸아민 (40 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (1.75 ml) 중, 70℃ 에서 용해시켰다. 상기에 헥산 (1.75 ml) 을 적가한 후, 10시간에 걸쳐 0℃ 까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 추가적으로 3시간, 0℃ 에서 교반을 수행하였고, 이 때, 침전된 백색 고체를 여과 채취하여 표제 화합물을 수득하였다 (85 mg, 63%)

분석 결과:광학 순도 99.5% ee.

(분할 조건: 11.8 min, HPLC 조건: 칼럼: CHIRALCEL OD-RH (5μm, 6 mmφx 15 cm), 용리 용매: 용액 A 0.1% 트리플루오로아세트산/물, 용액 B 아세토니트릴, 용액 A:용액 B=2:1 (일정), 유속: 1 ml/min), UV: 254 nm

참고예 39-2

(2R)-2-[(4-요오도벤질)옥시]프로피온산

참고예 39-1 의 화합물 (500 mg, 1.17 mmol) 에 물을 첨가하여, 1N 염산으로 산성화 (pH 2) 하고, 톨루엔 (1 ml) 을 첨가하였다. 유기층을 추출하여 카르복실산을 수득하였다 (336 mg, 94%, 1.1 mmol)

참고예 40

(2S)-2-[(4-요오도벤질)옥시]프로피온산

참고예 40-1

(2S)-2-[(4-요오도벤질)옥시]프로피온산 (1R)-1-페닐에타나민염

메틸 (S)-락테이트 및 (R)-1-페닐에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 39-1 과 동일하게 합성하였다.

분석 결과: 광학 순도 99.5% ee.

(분할 조건: 12.9 min, HPLC 조건: 칼럼: CHIRALCEL OD-RH (5μm, 6 mmφ15cm)

용리 용매: 용액 A 0.1% 트리플루오로아세트산/물, 용액 B 아세토니트릴, 용액 A:용액 B=2:1 (일정), 유속: 1 ml/min), UV : 254nm)

참고예 40-2

(2S)-2-[(4-요오도벤질)옥시]프로피온산

참고예 39-2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 41

1-(1-브로모에틸)-4-요오드벤젠

요오드아세토페논 (1 g, 4.06 mmol) 의 THF 용액 (2 ml) 에, 빙랭 하, 수소화붕소나트륨 (356 mg, 9.41 mmol) 의 수 (2 ml) 용액을 적가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고 실온에서 5분 교반하였다. 혼합물을 포화탄산수소나트륨수로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 제거하였다. 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 알코올 화합물을 수득하였다 (690 mg, 수율 68%). 알코올체 (350 mg, 1.41mol) 의 디클로로메탄 (5 ml) 용액에, 빙랭 하, NBS (376 mg, 2.12 mmol), 트리페닐포스핀 (480 mg, 1.83 mmol) 을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증발하였다. 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (690 mg, 수율 80%).

참고예 42

2-[1-(4-요오드페닐)에톡시]프로판산에틸

에틸 (±)-락테이트 (64.8 mg, 0.549 mmol) 의 디메틸포름아미드 (1 ml) 용액에 수소화나트륨 (파라핀액 중 60%) (22 mg, 0.549 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 15분 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모벤질브로마이드 (170 mg, 0.549 mmol) 를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트과 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 유기층에 합쳤다. 유기층을 분취하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하 증발하였다. 결과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=10:1) 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 5.2%).

참고예 43

메틸 (R)-락테이트과 3-브로모벤질 브로마이드를 사용하여 참고예 42 와 동일하게 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 44

메틸 (S)-락테이트와 3-브로모벤질브로마이드를 사용하여 참고예 42 와 동일하게 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 45

메틸 2-히드록시이소부티레이트과 3-브로모벤질 브로마이드를 사용하여 참고예 42 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 46

에틸 2-[2-(4-브로모페닐)에톡시]-2-메틸프로피오네이트

2-(4-브로모페닐)에탄올 (1 g, 5 mmol) 의 THF (15 ml) 용액에 수소화나트륨 (파라핀액 중 60%) (220 mg, 5.5 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하여 실온에서 15분 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 2-브로모이소부티레이트 (1.08 g, 5.5 mmol) 을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트과 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 유기층과 합쳤다. 유기층을 분취하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=10:1)표제 화합물을 수득하였다 (240 mg, 15%).

실시예 1A

메틸 2-메틸-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피오네이트

1A-1

메틸 2-(3-브로모-벤질옥시)-2-메틸-프로피오네이트

메틸 2-히드록시이소부티레이트 (1 g, 4.0 mmol) 의 THF (20 ml) 용액에 수소화나트륨 (60% 파라핀액 중) (115 mg, 4.8 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 15분 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모벤질브로마이드 (567 mg, 4.8 mmol) 를 첨가하여 50℃ 에서 12시간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 가압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=10:1) 표제 화합물을 수득하였다 (520 mg, 52%).

1A-2

메틸 2-메틸-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-1-일]프롭-1-엔- 일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 1A-1 의 화합물 (300 mg, 1.05 mmol), 참고예 1-3 의 화합물 (325 mg, 1.56 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (20 mg, 0.039 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 (409 mg, 2.1 mmol) 의 디옥산 (1 ml) 용액을 65℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 5% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:1) 로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg, 55%).

실시예 1B

2-메틸-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 1A-2 (242 mg) 의 화합물을 THF (1 ml) 에 용해하고, 결과적인 THF 용액에 메탄올 (1 ml) 및 3N 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수성층에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 약산성 (pH 4) 으로 하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (195 mg, 80%).

실시예 1A, 1B 과 유사한 방식으로 실시예 2A, 2B 내지 10 의 화합물을 합성하였다.

실시예 2A

메틸 [(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시](페닐)아세테이트

실시예 2B

[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시](페닐)아세트산

실시예 3A

메틸 2-메틸-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-1-일]프롭-1-엔-일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 3B

2-메틸-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 4

[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]아세트산

실시예 5A

메틸 (2R)-2-[(3-1(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 5B

(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질) 옥시]프로피온산

실시예 6A

메틸 (2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 6B

(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 7A

메틸 (2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 7B

(2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 8A

메틸 (2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 8B

(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 9A

에틸 2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]부티레이트

실시예 9B

2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]부티르산

실시예 10

1-[(3-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]-프롭-1-엔-1-일}-벤질옥시)]-시클로부티르산

실시예 11

(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄염

실시예 8B 의 화합물 (400 mg, 0.99 mmol) 의 이소프로판올 (5 ml) 용액에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (120 mg, 0.99 mmol) 을 첨가하여 70℃ 에서 1시간 교반하였다. 상기 혼합물을 6시간에 걸쳐 실온으로 식혀 결정화하여 백색 결정을 수득하였다. 수득된 결정을 여과 채취하여 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 39%).

분석 결과: 광학 순도 99.5%ee.

(분할 조건: 20.4 min, HPLC 조건: 칼럼: CHIRALCEL OD-RH (5μm, 6 mmφx 15 cm)

용리 용매: 용액 A 0.1% 트리플루오로아세트산/물, 용액 B 아세토니트릴, 용액 A:용액 B=1:1 (일정), 유속: 1 ml/min), UV: 254nm)

실시예 12

(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄염

실시예 11 과 유사한 방식으로 실시예 6B 의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.

분석 결과: 광학 순도 99.5%ee.

(분할 조건: 24.7 min, HPLC 조건: 칼럼: CHIRALCEL OD-RH (5μm, 6 mmφx 15 cm)

실시예 13

(2R)-2-[(4-{3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프로필1}벤질)옥시]프로피온산

실시예 6B 의 화합물 (200 mg, 0.496 mmol) 을 4 ml 의 메탄올에 용해하고, 20 mg 의 10% 팔라듐-탄소 (50% 습윤) 를 첨가하여 실온에서 수소 대기 하, 3시간 교반을 행하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 99%).

실시예 14

2-[(6-{2-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]에톡시}피리딘-3-일)메톡시]프로피온산

참고예 36 의 화합물 (86 mg, 0.256 mmol) 의 THF (6 ml) 용액에, 빙랭 하, 트리에틸아민 (33 mg, 0.326 mmol), 염화메탄술포닐 (38 mg, 0.332 mmol) 을 첨가하고, 반응 용액을 0℃ 에서 20분 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액 A 를 수득하였다.

개별적으로, 수소화나트륨 (파라핀액 중 60%) (30 mg, 0.75 mmol) 의 DMF (4 ml) 현탁액에, 빙랭 하, 에틸 (±)-락테이트 (80 mg, 0.677 mmol) 의 DMF (1 ml) 용액을 첨가하고, 이 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 빙랭 하, 상기 반응 용액에 상기 여과액 A 를 적가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간반 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으 로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:2→2:3) 로 정제하여 표제 화합물의 에틸에스테르 화합물의 혼합물을 수득하였다 (7 mg).

수득된 에틸에스테르체 혼합물 (7 mg) 을 THF (2 ml) 에 용해하고, 이 용액에 2N 수산화리튬 수용액 (2 ml), 메탄올 (2 ml) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 5% 황산수소칼륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로, 수성층의 pH 값을 pH 6 부근으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증발하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.5 mg, 2 단계 수율 5%).

실시예 14 와 동일한 방법으로, 참고예 33-2, 34-2 의 화합물을 사용하여 실시예 1A, 1B∼10, 16∼19 의 화합물을 합성할 수 있다.

실시예 15

(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤조일)옥시]-N-(메틸술포닐)프로판아미드

실시예 8 의 화합물 (500 mg, 1.24 mmol) 을 1,1-카르보닐비스-1H-이미다졸 (302 mg, 1.86 mmol), 메탄술포닐아미드 (130 mg, 1.36 mmol) 및 1.8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (283 mg, 1.86 mmol) 을 DMF 용액 중, 90℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발하였다. 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다 (210 mg, 35%).

LC-MS (방법 B) r. t. 3.98 min, m/z 481 (M+1)

실시예 1A, 1B 와 유사한 방식으로 실시예 16∼54 의 화합물을 합성하였다.

실시예 13 과 유사한 방식으로 실시예 55∼64 의 화합물을 합성하였다.

실시예 14 와 유사한 방식으로 실시예 65∼66 의 화합물을 합성하였다.

실시예 67

2-메틸-2-[(4-{(1E)-2-메틸-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 67-1

(4-메틸페닐)[1-(2-메틸프롭-2-엔-1-일)-1H-피롤-2-일]메타논

참고예 1-3 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

실시예 67-2

2-메틸-2-[(4-{(1E)-2-메틸-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프로판산-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 1A, 1B 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

실시예 68

(2R)-3-히드록시-2-[(4-1(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 68-1

메틸 (2R)-2,3-디히드록시프로피오네이트

메틸α,β-이소프로필리덴-L-글리세레이트 (1 g, 6.24 mmol) 를 아세트산 (14 ml) 및 물 (6 ml) 에 용해시켜, 상온 하 18시간 교반하였다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 톨루엔으로 3회 공비 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다 (610.6 mg, 81%).

실시예 68-2

(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-히드록시프로피오네이트

실시예 68-1 (308 mg, 2.57 mmol) 을 염화메틸렌 (10 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (704 mg, 6.95 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (33 mg, 0.27 mmol), t-부틸디메틸실릴클로라이드 (524 mg, 3.48 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온 하 2시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발하여 수득된 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (356 mg, 57%).

실시예 68-3

메틸 (2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[(4-요오도벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 68-2 를 사용하여 참고예 42 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 68-4

메틸 (2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 68-3 의 화합물을 사용하여 실시예 1A 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 68-5

메틸 (2R)-3-히드록시-2-[(4-{(IE)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피오네이트

실시예 68-4 의 화합물 (260 mg, 0.48 mmol) 을, THF (5 ml) 에 용해시키고, n-테트라부틸암모늄플루오리드 (THF 중 1 mol/l ) (1.5 ml, 0.72 mmol) 를 빙랭 하 첨가하였다. 빙랭 하 1시간 교반한 후, 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 68-6

(2R)-3-히드록시-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 68-5 를 사용하여 실시예 1B 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 69

(2R)-2-히드록시-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 69-1

에틸 (2R)-2-히드록시-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

참고예 33 의 화합물 (36 mg, 0.11 mmol) 과 (R)-(+)-에틸글리시데이트 (25 mg, 0.22 mmol) 에 과염소산리튬 (14 mg, 0.13 mmol) 을 첨가하고, 60℃ 로 승온시켜 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 유기층은 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 69-2

실시예 69-1 의 화합물을 사용하여 실시예 1B 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 70

(2R)-2-메톡시-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프롭-1-엔-1-일}벤질)옥시]프로피온산

실시예 69-2 (24 mg, 0.05 mmol) 를 THF (1 ml) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (5 mg, 0.11 mmol) 을 빙랭 하 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켜, 30분 교반한 후, 요오드화메틸 (15 mg, 0.11 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온 하 2시간 교반한 후, 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조시켜, 용매를 감압 하 증발하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 71

PPARα 또는 γ 작용제 활성의 평가

리포터 플라스미드의 작성

인간 PPARα 의 리간드 결합 영역 (아미노산 잔기 167-468 포함) 을 암호화하는 유전자 절편, 또는 인간 PPARγ 의 리간드 결합 영역 (아미노산 잔기 204-505 포함) 을 암호화하는 유전자 절편을, 효모 GAL4 단백질의 DNA 결합 영역을 포함하는 발현 벡터 pM (Clonetech) 의 멀티클로닝 사이트에 삽입하여, GAL4 단백 DNA 결합 영역과 인간 PPARα 또는 γ 리간드 결합 영역의 융합 단백질을 발현하는 벡터 플라스미드를 수득하였다.

리포터 플라스미드로서, 반딧불이 루시페라제 유전자를 함유하는 pGL3-Basic 벡터 (Promega Corporation) 에 Gal4-반응성 서열 UAS 와 토끼 β-글로빈 프로모터를 삽입한 것을 사용하였다.

형질 전환 효율의 보정용으로, lacZ 유전자를 함유하는 플라스미드 pβgal 컨트롤 (Clonetech) 을 사용하였다.

루시페라제 어세이

COS-1 세포는 5% 활성탄소/덱스트란 처리 소태아 혈청 (Gibco) 을 함유하는 페놀레드 비함유 Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) (Gibco) 를 사용하여, 5% 이산화탄소 존재 하, 37℃ 에서 배양하였다. COS-1 세포를 24웰 플레이트에 5×10⁴세포/웰의 밀도로 플레이트하여 밤새 배양하였다. 배지를 5% 활성탄소/덱스트란 처리 소태아 혈청 비함유 배지로 교환하였다. 추가적으로, 1웰당, GAL4-PPARα 또는 γ 발현 플라스미드 (5 ng), 리포터 플라스미드 (50 ng), pβgal 컨트롤 (350 ng) 으로, Lipofectamine plus 시약 (Gibco) 을 사용하여 트랜스펙션하였다. 4시간 배양 후, 배지를 5% 활성탄소/덱스트란 처리 소태아 혈청 함유 배지로 교환하였다. 이어서, 본 발명 화합물을, 최종 농도가 1μM 또는 10μM 이 되도록 첨가하였다. 24시간 배양 후, Luciferase Assay System (Promega Corporation) 동반의 세포 용해액을 사용하여 세포를 용해한다. 상기 System 동반 루시페라제 측정 시약을 사용하여, 루미노미터로 루시페라제 활성을 측정하였다. β-갈락토시다제 활성은 β-갈락토시다제 효소 측정 시스템 (Promega Corporation) 을 사용하여 측정하여 형질전환 효율을 보정하였다.

PPAR-α 또는 γ- 작용제 활성은 비히클 (DMSO) 를 첨가한 웰의 루시페라제 활성을 1 로 한 상대 활성으로 나타내었다. 각 10μM 에서의 PPARα 작용제 활성 및 PPARγ- 작용제 활성은 하기의 표 18 에 나타내었다.

실험 화합물 (실시예 번호)	PPARα- 작용제 활성 (10μM)	PPARγ- 작용제 활성 (10μM)	실험 화합물 (실시예 번호)	PPARα- 작용제 활성 (10μM)	PPARγ- 작용제 활성 (10μM)
1B	8.0	4.7	5B	11.6	5.4
2B	7.8	5.6	6B	10.1	5.5
3B	12.6	7.5	7B	10.8	2.9
4B	12.6	3.4	9B	8.6	5.3
27	16.2	9.9	29	12.5	7.3
38	11.6	4.7	51	17.7	8.9

실시예 72

실시예에 개시된 실험 화합물을 0.5% 카르보메틸셀룰로스 용액에 용해 또는 현탁하고, 수컷 db/db 마우스 (생후 7 내지 8주) 에 최종 투여량으로서, 30 mg/kg 이 되도록 1일 1회 2주간 경구 투여하였다. 마지막 날에, 꼬리 정맥에서 채취한 혈액에 즉시 과염소산을 첨가하여 단백질 제거 처리를 실시한 후, Glucose CII Test Wako (Wako Pure Industries, Ltd.) 를 사용하여 혈당치를 측정하였다. 이것을 이하의 표 19 에 나타내었다.

또한, 혈당 강하 작용은 하기의 계산식에 의해 도출하였다.

혈당 강하 작용 (%)={(비히클 내의 혈당치 (마지막 날) - 실험 화합물 처리군의 혈당치 (마지막 날))/(비히클 내의 혈당치 (마지막 날)}×100

실험 화합물 (실시예 번호)	혈당 강하 작용 (%)
실시예 1B	21.2
실시예 3B	17.8
실시예 6B	63.3
실시예 11	64.4
실시예 27	51.0
실시예 29	43.0
실시예 38	18.2

본 발명에 관련되는 신규 헤테로아릴 유도체 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 제제, 또는 혈당 조절제로서 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 (1) 의 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, 고리 Z 는 임의 치환된 헤테로아릴이며;

R¹ 은 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 환형 아미노카르보닐기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 임의 치환된 아릴술포닐카르바모일기, 또는 테트라졸릴기이며;

W¹ 및 W² 는 임의 치환된 저급 알킬렌이며;

Ar¹ 은 임의 치환된 아릴렌, 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌이며;

W³ 은 단일 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 또는 -Y¹-W⁵- (식 중, Y¹ 은 산소원자, 황원자, -S(O)- 또는 -S(O)₂- 이며, W⁵ 는 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이다) 이며;

W⁴ 는 단일 결합, -NR¹⁰-, -NR¹⁰-W⁶- (식 중, R¹⁰ 은 수소원자, 또는 임의 치환 된 저급 알킬이며, W⁶ 은 저급 알킬렌이다), 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이며;

Ar² 는 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다).
제 1 항에 있어서, W³ 이 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 또는 -Y¹-W⁵- (식 중, Y¹ 은 산소원자, 황원자, -S(O)- 또는 -S(O)₂- 이며, W⁵ 는 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이다) 인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 임의 치환된 피롤 고리, 임의 치환된 피라졸 고리, 임의 치환된 이미다졸 고리, 임의 치환된 트리아졸 고리, 임의 치환된 인돌 고리, 임의 치환된 인다졸 고리, 또는 임의 치환된 벤즈이미다졸 고리이고, W³ 이 C₁-C₅ 알킬렌, C₂-C₅ 알케닐렌, 또는 -Y^1'-W^5'- (식 중, Y^1' 는 산소원자 또는 황원자이고, W^5' 는 C₁-C₅ 알킬렌 또는 C₂-C₅ 알케닐렌이다) 이고, W⁴ 가 단일 결합, -NR¹⁰-, C₁-C₄ 알킬렌, 또는 C₂-C₄ 알케닐렌인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가, 하기 화학식 (2) 로부터 선택되는 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, R² 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 티올로부터 선택되고, R³ 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 비방향족 헤테로환형기, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아실, 및 알킬술포닐로부터 선택되며, 이러한 기들의 결합 방향은 어느 방향이나 허용된다).
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 Z 가, 임의 치환된 피롤 고리, 임의 치환된 이미다졸 고리, 또는 임의 치환된 벤즈이미다졸 고리인 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 직쇄형 C₁-C₃ 알킬렌기, 또는 환형 구조를 갖는, 임의 치환된 C₃-C₆ 알킬렌기인 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, W³ 이 직쇄형 C₂-C₄ 알킬렌, C₃-C₄ 알케닐렌, 또는 -Y^1"-W^5"- (식 중, Y^1" 은 산소원자이고, W^5" 는 직쇄형 C₂-C₄ 알킬렌이다) 이고, W⁴ 가 단일 결합, -NR¹⁰-, 메틸렌, 또는 트랜스비닐렌인 헤테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar¹ 이 임의 치환된 페닐렌이고, W² 의 결합 위치가 W³ 의 결합 위치에 대하여 메타-위치 또는 파라-위치인 헤 테로아릴 화합물, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (3) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 또는 테트라졸릴기이고, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, Ar¹ 이 임의 치환된 페닐렌이고, W³ 이 직쇄형 C₂-C₄ 알킬렌 또는 C₃-C₄ 알케닐렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, R^2' 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다).
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (4) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기, 임의 치환된 알킬술포닐카르바모일기, 또는 테트라졸릴기이고, W¹ 및 W² 가 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, Ar¹ 이 임의 치환된 페닐렌이고, W³ 이 직쇄의 C₂-C₄ 알킬렌 또는 C₃-C₄ 알케닐렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도 체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, R^2' 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다).
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (5) 로부터 선택되고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (6) 으로부터 선택되며, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

(식 중, R^2' 의 수는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 임의 치환된 페닐, 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다).
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (7) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 임의 치환된 메틸렌, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 화학식 (7) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬로 임의 치환된 메틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (8) 로부터 선택되며, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬로 임의 치환된 메틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌 또는 프로필렌이고, Ar² 가 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식 (9) 의 기이고, R¹ 이 카르복실기이고, W¹ 이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬로 임의 치환된 메틸렌이고, W² 가 메틸렌이고, Ar¹ 이 페닐렌이고, W³ 이 프로페닐렌이고, Ar² 가 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 임의 치환된 페닐인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (10) 으로부터 선택되는 화합물인 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 약물전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.