MX2011004559A

MX2011004559A - Agente antidiabetico.

Info

Publication number: MX2011004559A
Application number: MX2011004559A
Authority: MX
Inventors: Jun Nagamine
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date: 2008-10-31
Filing date: 2009-10-26
Publication date: 2011-06-17
Also published as: KR20110083660A; US20110212892A1; CN102202662A; CA2740058A1; WO2010050422A1; EP2351563A1; JPWO2010050422A1

Abstract

La presente invención provee un agente hipoglucémico útil para tratar la diabetes u otras enfermedades similares que no tiene efectos adversos; además, la presente invención provee un agente hipoglucémico que comprende una combinación de un fármaco antidiabético y ácido 2-metil-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1H -pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

AGENTE ANTIDIABÉTICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agente hipoglucémico útil para tratar la diabetes u otras enfermedades similares que comprende una combinación de un derivado de heteroarilo que tiene una acción sensibilizadora a la insulina y un fármaco antidiabético.

TÉCNICA ANTERIOR La diabetes es uno de los síndromes metabólicos cuyo signo principal es un estado de hiperglucemia crónica causada por la acción de insulina insuficiente; y se sabe que una de las causas de la misma es una insuficiencia de la secreción de insulina a partir del páncreas o una reducción de la sensitividad a la insulina en el hígado, músculo esquelético o tejido adiposo. El receptor activado por proliferadores de peroxisoma (PPAR) ? es un factor nuclear expresado en el corazón, músculo, colon, intestino grueso, riñon, páncreas, bazo, tejido adiposo, y macrófago, que es activado por 15-desoxiprostaglandina J2 como un ligando fisiológico. Se sabe que PPAR ? es un factor de transcripción esencial para diferenciación de adípocitos y también activa la absorción de glucosa en el músculo. Y, algunos derivados de tiazolidina son conocidos como un fármaco antidiabético, en particular un agente sensibilizador a la insulina que controla la glucosa en sangre activando PPAR ? para incrementar la sensitividad a la insulina (Referencia Distinta de Patente 1).

Actualmente, fármacos hipoglucémicos e insulina se usan como un fármaco para tratar la diabetes. Los fármacos hipoglucémicos se clasifican en secretagogos insulínicos y secretagogos no insulínicos. Los secretagogos insulínicos incluyen un fármaco de sulfonilurea (SU) y un derivado de fenilalanina, los cuales estimulan la secreción de insulina uniéndose a un receptor de SU en células ß del páncreas, y también incluyen un derivado de GLP-1 (péptido tipo glucagón-1) y un inhibidor de la enzima degradadora de GLP-1 (dipeptidil péptido proteasa-4, DPP-4) los cuales aumentan la secreción de insulina uniéndose a un receptor de GLP-1 en células ß del páncreas. Por otra parte, los secretagogos no insulínicos incluyen una biguanida que tiene la acción de inhibir la gluconeogénesis en el hígado, inhibiendo la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, o mejorando la sensitividad a la insulina en el tejido periférico; y también incluyen un inhibidor de -glucosidasa que tiene la acción de inhibir la absorción de glucosa. Además, los fármacos sensibilizadores a la insulina están clasificados como secretagogo no insulínico.

De acuerdo con el lineamiento de la práctica clínica japonesa para la diabetes, se percibe que cualquiera de los fármacos hipoglucémicos actualmente usados muestra una mejora en el control de la glucemia, y, por ende, cualquier fármaco puede ser un agente de primera línea siempre que provea un buen control de la glucemia. Sin embargo, durante el tratamiento con el agente de primera línea, se recomienda agregar otro fármaco hipoglucémico que tenga un mecanismo de acción diferente del agente de primera línea, o cambiar a insulina o combinar con insulina porque el nivel de glucosa en sangre se incrementaría gradualmente en muchos de los pacientes después de tratar con el agente único durante un periodo prolongado (es decir, falla secundaria) aunque la terapia con el agente único podría obtener un buen control de la glucemia en pacientes al inicio del tratamiento. Además, se recomienda usar el derivado de tiazolidina en combinación con un fármaco SU, una biguanida, o un inhibidor de a-glucosidasa (Referencia Distinta de Patente 2). Por otra parte, no se ha reportado que una combinación de un fármaco antidiabético y un derivado de heteroarilo tenga actividad transcripcional de PPAR ? pueda ser útil como un agente hipoglucémico aunque la Referencia de Patente 1 describe dicho derivado de heteroarilo.

[Referencia de Patente 1] WO 2005/012245 A1.

[Referencia Distinta de Patente 1] Joslin's Diabetes Mellitus 2nd Edition; Medical Sciences International, Ltd.; 2007; 769-794.

[Referencia Distinta de Patente 2] Clinical Guidelines for Treating Diabetes Based on Scientific Evidence; Nankodo; 2004; 37-46.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a solucionar por la invención El propósito de la presente invención es proveer un agente hipoglucémico útil para tratar la diabetes u otras enfermedades similares sin efectos adversos.

Medios para solucionar el problema Los presentes inventores han estudiado extensamente para encontrar que los efectos hipoglucémicos pueden ser aumentados usando un agente antidiabético en combinación con un derivado de heteroarilo que tiene actividad transcripcional de PPAR ?, por ende la combinación es extremadamente útil como un medicamento de uso práctico. Con base en los nuevos descubrimientos, se ha completado la presente invención.

La presente invención se refiere a lo siguiente: [1] Un agente hipoglucémico que comprende una combinación de un fármaco antidiabético y ácido 2-metil-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [2] El agente hipoglucémico de [1] en donde el fármaco antidiabético es un secretagogo insulínico. [3] El agente hipoglucémico de [1] en donde el fármaco antidiabético es una preparación de insulina. [4] El agente hipoglucémico de [2] en donde el secretagogo insulínico es un fármaco SU. [5] El agente hipoglucémico de [2] en donde el secretagogo insulínico es un derivado de fenilalanina. [6] El agente hipoglucémico de [2] en donde el secretagogo insulínico es un análogo de GLP-1. [7] El agente hipoglucémico de [2] en donde el secretagogo insulínico es un inhibidor de DPP-4. [8] El agente hipoglucémico de [1] en donde el fármaco antidiabético es un secretagogo no insulínico. [9] El agente hipoglucémico de [8] en donde el secretagogo no insulínico es una biguanida. [10] El agente hipoglucémico de [8] en donde el secretagogo no insulínico es un inhibidor de a-glucosidasa. [11] Un método para reducir la glucosa en sangre en un mamífero que comprende administrar al mamífero un fármaco antidiabético y ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1 -il]prop-1 -en-1 -il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [12] El uso de un fármaco antídiabétíco y ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1 -il]prop-1 -en-1 -il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un fármaco hipoglucémico. [13] Un agente hipoglucémico que comprende ácido 2-metil-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}benc¡l)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en combinación con una composición farmacéutica que comprende un fármaco antidiabético. [14] El agente hipoglucémico de [13] en donde el fármaco antidiabético es un secretagogo insulínico. [15] El agente hipoglucémico de [14] en donde el secretagogo insulínico es un fármaco SU. [16] El agente hipoglucémico de [14] en donde el secretagogo insulínico es un derivado de fenilalanina. [17] El agente hipoglucémico de [14] en donde el secretagogo insulínico es un análogo de GLP-1. [18] El agente hipoglucémico de [14] en donde el secretagogo insulínico es un inhibidor de DPP-4. [19] El agente hipoglucémico de [13] en donde el fármaco antidiabético es un secretagogo no insulínico. [20] El agente hipoglucémico de [19] en donde el secretagogo no insulínico es una biguanida. [21] El agente hipoglucémico de [19] en donde el secretagogo no insulínico es un inhibidor de a-glucosidasa. [22] Un método para incrementar el efecto hipoglucémico de ácido 2-metil-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-metilbenzoil)- H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un mamífero que comprende administrar al mamífero un fármaco antidiabético. [23] Un agente para incrementar el efecto hipoglucémico de un fármaco antidiabético que comprende ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [24] El agente de [23] en donde el fármaco antidiabético es un secretagogo insulínico. [25] El agente de [24] en donde el secretagogo insulínico es un fármaco SU. [26] El agente de [24] en donde el secretagogo insulínico es un derivado de fenilalanina. [27] El agente de [24] en donde el secretagogo insulínico es un análogo de GLP-1. [28] El agente de [24] en donde el secretagogo insulínico es un inhibidor de DPP-4. [29] El agente de [23] en donde el fármaco antidiabético es un secretagogo no insulínico. [30] El agente de [29] en donde el secretagogo no insulínico es una biguanida. [31] El agente de [29] en donde el secretagogo no insulínico es un inhibidor de a-glucosidasa. [32] Un método para incrementar el efecto hipoglucémico de un fármaco antidiabético en un mamífero que comprende administrar al mamífero ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [33] El uso de ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente para incrementar el efecto hipoglucémico de un fármaco antidiabético; o [34] Un método para reducir la glucosa en sangre en un mamífero que comprende administrar al mamífero un fármaco antidiabético y ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que reduce la glucosa en sangre en forma más efectiva que cuando cada uno de dichos fármacos se administra solo.

Efecto de la invención El agente hipoglucémico de la presente invención presenta un efecto excelente de control de la hiperglucemia, y, por lo tanto, es útil para tratar la diabetes u otras enfermedades similares.

El agente hipoglucémico de la presente invención presenta un excelente efecto hipoglucémico en pacientes diabéticos, y, por ende, el agente puede inhibir también el desarrollo de complicaciones de la diabetes (por ejemplo, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriesclerosis).

Además, el agente hipoglucémico de la presente invención puede reducir los efectos adversos de un fármaco antidiabético porque el presente agente puede mantener los efectos hipoglucémicos aún si la dosis del fármaco antidiabético es reducida. Los efectos adversos incluyen, por ejemplo, complicaciones vasculares e hipoglucemia que es causada por la preparación de insulina; e hipoglucemia y agotamiento del páncreas que es causado por el secretagogo insulínico. Por consiguiente, el agente hipoglucémico de la presente invención se puede administrar en forma segura durante un período prolongado a un paciente que padece de diabetes u otras enfermedades similares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación, la presente invención se describe en más detalle. El fármaco antidiabético de la presente invención se define como un compuesto que reduce la glucosa en sangre, y el compuesto puede ser ya sea un compuesto peptídico o un compuesto no peptídico. Además, siempre que el fármaco antidiabético ejerza su actividad, la forma del fármaco in vivo después de la administración puede ser diferente de aquella del fármaco antes de la administración. Es decir, el fármaco antidiabético puede ser un "metabolito activo" que presenta una actividad antidiabética después de que su estructura ha cambiado por el metabolismo in vivo. Además, el fármaco antidiabético puede ser un "profármaco" que puede cambiar a una forma activa a través de una reacción con una enzima o ácido gástrico bajo condiciones fisiológicas in vivo.

El fármaco antidiabético puede incluir, por ejemplo, un fármaco hipoglucémico, una preparación de insulina, y otros fármacos. Dos o más de estos fármacos se pueden usar juntos en una relación apropiada.

El secretagogo ¡nsulínico, uno de los fármacos hipoglucémicos, incluye, por ejemplo, un fármaco SU, un derivado de fenilalanina, un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DDP-4.

El fármaco SU incluye, por ejemplo, glibenclamida, gliclazida, glipizida y glimepirida; y el derivado de fenilalanina incluye, por ejemplo, repaglinida, nateglinida y mitiglinida.

El análogo de GLP-1 incluye, por ejemplo, liraglutida, exenatida, Inslinotropina (GLP-1), Albiglutida (GSK-716155), CJC-1131 (DAC; GLP-1), AVE-0010 (ZP-10, ZP-10A), BIM-51077 (ITM-077, R-1583), GLP1-INT (TT-233/GLP1), PC-DAC: Exendin-4 (CJC-1134-PC), y LY-2189265; y el inhibidor de DPP-4 incluye, por ejemplo, Sitagliptina, Vildagliptina, Alogliptina, Saxagliptina, Denagliptina, Melogliptina, Linagliptina, ALS-2-0426, KRP-104, MP-5 3, P93/01, PF-734200, PHX-1149, R-1579, SK-0403, SYR-472, T-6666, ABT-279, TAK-100, ARI-2243, A-916165 y DSP-7238.

Por otra parte, el secretagogo no insulínico, uno de los fármacos hipoglucémicos, incluye, por ejemplo, una biguanida o un inhibidor de a-glucosidasa.

La biguanida incluye, por ejemplo, metformina o una sal de la misma, buformina o una sal de la misma, y fenformina o una sal de la misma. Se prefiere clorhidrato de metformina.

El inhibidor de a-glucosidasa incluye, por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol y emiglitato.

Además, los siguientes son ejemplos específicos de compuestos que reducen la glucosa en sangre: un inhibidor del transportador de glucosa dependiente del sodio (SGLT), un inhibidor de ? ?ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, un activador de glucocinasa, un antagonista del receptor de glucagón, un inhibidor de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa y un inhibidor de glucógeno fosforilasa.

El inhibidor de SGLT incluye, por ejemplo, Dapagliflozina, Sergliflozina, Remogliflozina, AVE-2268, GSK-189075, ASP- 941 , YM-543, KGT1075, TA7284, CDG-452(R-7201), SAR-7226, TS-033, T1095, Bl 10773 y Bl 44847. El inhibidor de ?ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa incluye, por ejemplo, PF-915275 e INCB123739; y el activador de glucocinasa incluye, por ejemplo, R1551 , AZD6370, LY2599506, TTP355, AMG-221 y PSN-010. El antagonista del receptor de glucagón incluye, por ejemplo, BAY27-9955 y NNC25-2504. El inhibidor de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa incluye, por ejemplo, MBX-07803. El inhibidor de glucógeno fosforilasa incluye, por ejemplo, PSN-357.

La sal usada en la presente incluye, por ejemplo, una sal formada con ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato y nitrato; y una sal formada con ácidos orgánicos tales como acetato, oxalato, citrato, malato, tartrato, fumarato, maleato, metansulfonato y bencensulfonato.

Además, la sal incluye también, por ejemplo, una sal formada con bases orgánicas tales como sal de dietanolamina, sal de etilendiamina, o sal de N-metilglucamina; una sal formada con metales alcalinotérreos tales como sal de calcio o sal de magnesio; y una sal formada con metales alcalinos tales como sal de litio, sal de potasio o sal de sodio.

El fármaco antidiabético y otros fármacos similares usados en la presente pueden ser un anhídrido o solvato (por ejemplo, hidrato) del mismo.

La estructura del ácido 2-metil-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-metilbenzoil)- 1 H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico se muestra a continuación (de aquí en adelante, llamado "compuesto A").

El agente hipoglucémico de la presente invención comprende una combinación de (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y (B) el compuesto A u otros compuestos similares, es decir, la presente invención puede incluir cualesquier combinaciones de (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y (B) el compuesto A u otros compuestos similares siempre que (A) y (B) se administren en una combinación. Por ende, siempre que la composición farmacéutica de la presente invención sea administrada en una combinación de (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y (B) el compuesto A u otros compuestos similares; (A) y (B) se puedan formular en una sola formulación unitaria o por separado formulados en dos formulaciones unitarias.

Ejemplos de las formas de dosificación incluyen, mas no se limitan a los siguientes: (a) administración de una composición que comprende (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y (B) el compuesto A u otros compuestos similares, es decir, administrados en una sola formulación unitaria; (b) administración conjunta de dos formulaciones en la misma vía de administración en donde una de las formulaciones se formula a partir de (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y la otra es formulada a partir de (B) el compuesto A u otros compuestos similares; (c) administración de dos formulaciones con un retardo de tiempo en la misma vía de administración en donde una de las formulaciones es formulada a partir de (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y la otra es formulada a partir de (B) el compuesto A u otros compuestos similares (por ejemplo, administrar (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y después (B) el compuesto A u otros compuestos similares, o administrarlos en el orden inverso); (d) administración conjunta de dos formulaciones en una vía de administración diferente en donde una de las formulaciones se formula a partir de (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y la otra es formulada a partir de (B) el compuesto A u otros compuestos similares; y (e) administración de dos formulaciones con un retardo de tiempo en una vía de administración diferente en donde una de las formulaciones es formulada a partir de (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y la otra es formulada a partir de (B) el compuesto A u otros compuestos similares (por ejemplo, administrar (A) el fármaco antidiabético u otros fármacos similares y luego (B) el compuesto A u otros compuestos similares, o administrarlos en el orden inverso).

Además, cuando las dos formulaciones antes mencionadas son administradas con un retardo de tiempo, es necesario que tanto (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares como (B) el compuesto A u otros compuestos similares existan juntos in vivo durante cierto periodo de tiempo de modo que sea suficiente para mejorar el efecto hipoglucémico y el efecto elevador de insulina en sangre.

La presente invención incluye un paquete comercial que comprende un fármaco combinado que comprende (A) un fármaco antidiabético u otros fármacos similares y (B) el compuesto A u otros compuestos similares, y un folleto del paquete que informa que el fármaco combinado se puede o debe usar para aumentar el efecto hipoglucémico y el efecto elevador de la insulina en sangre; un paquete comercial que comprende un fármaco antidiabético u otros fármacos similares, y un folleto del paquete que informa que la composición farmacéutica se puede o debe usar para aumentar el efecto hipoglucémico y el efecto elevador de la insulina en sangre del compuesto A u otros compuestos similares; y un paquete comercial que comprende el compuesto A u otros compuestos similares, y un folleto del paquete que informa que la composición farmacéutica se puede o debe usar para aumentar el efecto hipoglucémico y el efecto elevador de la insulina en sangre de un fármaco antidiabético u otros compuestos similares.

El agente hipoglucémico de la presente invención es útil para controlar la hiperglucemia postprandial en un estado prediabético; prevenir y tratar la diabetes mellitus no dependiente de la insulina; prevenir y tratar complicaciones de la diabetes; tratar enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple; tratar enfermedades de la mucosa intestinal tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; tratar cirrosis hepática; tratar enfermedades respiratorias crónicas tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar; tratar enfermedad de Parkinson; tratar la obesidad; y tratar el cáncer.

Cuando el agente hipoglucémico de la presente invención es usado clínicamente, el presente agente se puede administrar oral o parenteralmente (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, tópica, transrectal, transcutánea o nasalmente). Las composiciones para administración oral incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, polvos, líquidos y suspensiones; y las composiciones para administración parenteral incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas u oleosas inyectables, ungüentos, cremas, lociones, aerosoles, supositorios y parches adhesivos para la piel. Las formulaciones antes ejemplificadas se pueden preparar por medio de técnicas convencionales, y las formulaciones pueden comprender también vehículos o agentes aditivos no tóxicos e inertes que se usan comúnmente en el campo de la medicina.

La dosis del agente hipoglucémico de la presente invención se puede variar correspondiendo a la propiedad del compuesto y la enfermedad del paciente, edad, peso corporal, sexo, síntoma, vía de administración u otros factores. Usualmente, un fármaco antidiabético y el compuesto A se administren cada uno en una dosis de 0.01-3000 mg/día, de preferencia 0.1-2550 mg/día a un adulto (peso corporal 50 kg), que se puede administrar una vez al día o en dos a tres veces al día con las dosis divididas. Además, la frecuencia se puede variar de una vez en varios días a una vez en varias semanas.

EJEMPLO La presente invención se ilustra en más detalle por medio de los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos y pruebas, pero no se debe interpretar que está limitada a los mismos. Asimismo, los nombres de compuestos de los siguientes ejemplos no necesariamente corresponden a nombres IUPAC. Además, algunos términos son definidos por medio de abreviaciones, que son como se definen con anterioridad.

EJEMPL0 1-1 La acción antidiabética que resulta de la combinación de un secretagogo insulínico (fármaco SU) y el compuesto A fue estudiada usando ratones C57BL/KsJ-db/db (de aquí en adelante llamados "ratones db/db") (de 9 semanas de edad, machos, CLEA Japan, Inc.) como un modelo de diabetes tipo 2. Los ratones db/db fueron asignados a 4 grupos (8 ratones/grupo), y cada grupo se puso en una jaula provista de alimento. Entre los 4 grupos, un vehículo (solución de metilcelulosa al 0.5 %) fue administrado a los grupos 1 y 2 mediante gavaje una vez al día durante 15 días, y el compuesto A (30 mg/kg) fue administrado los grupos 3 y 4 bajo la misma condición que los grupos 1 y 2. El día siguiente después de la última administración, el vehículo fue administrado los grupos 1 y 3, y glibenclamida (10 mg/kg) fue administrada a los grupos 2 y 4, ambos mediante gavaje; después el alimento fue retirado de las jaulas y los cambios en los niveles de glucosa en sangre fueron estudiados en cada grupo.

El cuadro 1 muestra los cambios en los niveles de glucosa en sangre y el cuadro 2 muestra las áreas bajo la curva del nivel de glucosa en sangre, en donde los resultados fueron obtenidos a partir de los ratones a los que se administró repetidamente el vehículo o el compuesto A una vez al día durante 15 días y después se administró el vehículo o glibenclamida el día siguiente después de la última administración. En cuanto a los grupos 1 y 2 (es decir, a los que se administró repetidamente el vehículo), no hubo disminución en los niveles de glucosa en sangre tanto en el grupo con glibenclamida como en el grupo sin glibenclamida. No obstante, en cuanto a los grupos 3 y 4 (es decir, a los que se administró repetidamente el compuesto A), una disminución de los niveles de glucosa en sangre se observó en el grupo con glibenclamida mientras que en el grupo sin glibenclamida no, lo que significa que el efecto hipoglucémico del compuesto A es aumentado al combinar glibenclamida. El cuadro 3 muestra los cambios en la insulina en sangre y el cuadro 4 muestra las áreas bajo la curva del nivel de insulina en sangre, los cuales se obtuvieron después de la administración de glibenclamida. Como resultado, el nivel de insulina en sangre fue más alto en el grupo 4 (es decir, al que se administró repetidamente el compuesto A y después glibenclamida) que en los grupos 1 y 2 (es decir, a los que se administró repetidamente el vehículo).

CUADRO 1 Valor promedio ± desviación estándar (n=8) *P<0.05 Grupo 3 vs Grupo 4 (Prueba t de Student, nivel de significación, de dos lados 5%).

No hubo diferencia significativa entre el Grupo 1 y el Grupo 2 (Prueba t de Student, nivel de significación, de dos lados 5%).

CUADRO 2 Valor promedio ± desviación estándar (n=8) *P<0.05 Grupo 3 vs Grupo 4 (Prueba t de Student, nivel de significación, de dos lados 5%).

CUADRO 3 Grupo Agente Administración Nivel de Nivel de insulina en sangre administrado de glucosa en después de la administración repetidamente glibenclamida sangre de glibeclamida (%, valor antes de relativo cuando el nivel de la adminisinsulina a 0 hr es 100%) tración de gliben1 hr 2 hr clamida (mg/dL) 2 Vehículo + 18.7 ± 8.0 75.1 + 25.1 83.3 ± 21.4 3 Compuesto A - 25.4 + 13.8 55.9 ± 15.8 61.6 ± 17.3 4 Compuesto A + 33.2 ± 20.8 100.3 ± 19.5" 82.2 ± 11.6* Valor promedio ± desviación estándar (n=8) *<0.05, **P<0.01 Grupo 3 vs Grupo 4 (Prueba t de Student, nivel de significación, de dos lados 5%).

CUADRO 4 Valor promedio ± desviación estándar (n=8) **P<0.01 Grupo 3 vs Grupo 4 (Prueba t de Student, nivel de significación, de dos lados 5%).

EJEMPLO 1-2 La acción antidiabética que resulta de la combinación de un secretagogo insulínico (inhibidor de DPP-4) y el compuesto A fue estudiada usando ratones db/db (de 8 semanas de edad, machos, CLEA Japan, Inc.). Los ratones db/db fueron asignados a 4 grupos (8 ratones/grupo). A los ratones en el Grupo 1 se les dio alimento en polvo (control), al Grupo 2 se le dio alimento en polvo que contenía 0.02 (p/p) % del Compuesto A, al Grupo 3 se le dio alimento en polvo que contenía 0.06 (p/p) % de sitagliptina, y al Grupo 4 se le dio alimento en polvo que contenía 0.02 (p/p) % del Compuesto A y 0.06 (p/p) % de sitagliptina. Además, el alimento en polvo antes mencionado fue el mismo (es decir, nombre comercial: CE-2, CLEA Japan, Inc.). Una prueba de tolerancia a la glucosa oral se realizó el día 28. Para ser más específicos, el día antes de la prueba los ratones fueron sometidos a ayuno durante toda la noche; y el día de la prueba, 2 g/kg de glucosa fueron administrados mediante gavaje para estudiar los cambios en los niveles de glucosa en sangre. La hemoglobina glucosilada (de aquí en adelante llamada "HbA1c") fue medida el día 33.

El cuadro 5 muestra los cambios en los niveles de glucosa en sangre y el cuadro 6 muestra las áreas bajo la curva del nivel de glucosa en sangre, que se obtuvieron de la prueba de tolerancia a la glucosa oral realizada el día 28. No se observó diferencia significativa entre el grupo al que se dio el compuesto A o sitagliptina solo y el control, pero en el grupo donde los dos agentes fueron combinados, el área bajo la curva del nivel de glucosa en sangre disminuyó, es decir, se observó un efecto hipoglucémico. El cuadro 7 muestra las cantidades de cambio en HbA c desde el inicio del experimento al día 33. No se observó diferencia alguna entre el grupo al que se dio el compuesto A o sitagliptina solo y el control, pero en el grupo donde los dos agentes fueron combinados, se observó un efecto sinergístico de reducción de HbA1c.

CUADRO 5 Valor promedio ± desviación estándar (n=8) *P<0.05, **P<0.01 vs Control, ## P<0.01 vs Compuesto A, †P<0.05,††P<0.01 vs sitagliptlna (Prueba t de Student).

CUADRO 6 Valor promedio ± desviación estándar (n=8) **P<0.01 vs Control, ## P<0.01 vs Compuesto A, $$P<0.01 , vs sitagliptina (Prueba t de Student).

CUADRO 7 Valor promedio ± desviación estándar (n=8) **P<0.01 vs Control, (Prueba t de Dunnett).

EJEMPLO 1-3 La acción antidiabética que resulta de la combinación de un fármaco sensibilizador a la insulina y una biguanida fue estudiada usando ratones db/db (de 8 semanas de edad, machos, CLEA Japan, Inc.). Los ratones db/db fueron asignados a 4 grupos (8 ratones/grupo). Entre los 4 grupos, un vehículo (solución de metilcelulosa al 0.5%) fue administrado al grupo 1 mediante gavaje una vez al día durante 14 días desde el día de la agrupación (día 1); el compuesto A (30 mg/kg) fue administrado al grupo 2, metformina (300 mg/kg) fue administrada al grupo 3, y el compuesto A (30 mg/kg) y metformina (300 mg/kg) fueron administrados al grupo 4 bajo la misma condición que el grupo 1. Los niveles de glucosa en sangre y HbA1c fueron medidos el día 11 y día 15, respectivamente.

El cuadro 8 muestra los niveles de glucosa en sangre del día 1 y el cuadro 9 muestra las cantidades de cambio en HbA1c del día 1 al día 15. Como resultado, una disminución significativa del nivel de glucosa en sangre y cantidad de cambio de HbA1c se observaron en los grupos 2 y 3 (es decir, a los que se administró el compuesto A o metformina solo), en comparación con el grupo 1 (es decir, al que se le administró el vehículo), lo que significa que se observó un efecto hipoglucémico. Además, una disminución significativa del nivel de glucosa en sangre y cantidad de cambio de HbA1c se observaron en el grupo 4 (es decir, al que se administró el compuesto A y metformina juntos), en comparación con los grupos 2 y 3 (es decir, a los que se administró el compuesto A o metformina solo), lo cual significa que se observó un efecto hipoglucémico sinergístico.

CUADRO 8 Valor promedio ± desviación estándar (n=8) **P<0.01 vs vehículo, #P<0.05 vs Compuesto A, †P<0.05 metformina (Prueba de Turkey).

CUADRO 9 **P<0.01 vs vehículo, ##P<0.01 vs Compuesto A,††P<0.01 vs metformina (Prueba de Turkey).

EJEMPLO 2 Síntesis de ácido 2-metil-2-r(4-í(1E)-3-r2-(4-metilbenzo¡l)-1H-pirrol-1- ¡nprop-1 -en-1-il)bencil)oxflpropanoico EJEMPLO 2-1 (4-Metilfenil)(1H-pirrol-2-il)metanona Bromuro de etilo (28.0 g, 257 mmoles) se agregó gota a gota a una suspensión de magnesio (17.6 g, 114 mmoles) en THF. Después, pirrol (15.3 g, 228 mmoles) se agregó a la misma, y luego una solución de cloruro de p-toluoilo (17.6 g, 114 mmoles) en tolueno se agregó gota a gota a la misma. La mezcla de reacción se agregó a ácido clorhídrico acuoso al 3%, después la solución resultante fue ajustada a neutro con ácido clorhídrico acuoso y la mezcla fue dividida con un embudo de separación. La capa orgánica fue lavada con agua, concentrada y cristalizada a partir de tolueno/n-heptano. El cristal precipitado fue recolectado a través de un filtro y secado para dar el compuesto del título (20.7 g, 83 %).

RMN ? (CDCI3, 400 MHz) 59.87 (brs, 1 H), 7.83 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.91- 6.88 (m, 1H), 6.35 -6.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H).

EJEMPLO 2-2 ( 1 -Alil-1 H-pirrol-2-¡l)(4-metilfenil)metanona A una solución de ter-butóxido de potasio (20.0 g, 178 mmoles) en THF, se añadió una solución del compuesto del ejemplo 2-1 (30.0 g, 162 mmoles) en THF, y después bromuro de alilo (1.62 g, 13.4 mmoles) se agregó gota a gota. Después de que la reacción fue completada, la mezcla se extrajo con tolueno y salmuera. La capa orgánica fue lavada con salmuera y después concentrada para preparar el compuesto del título (37.4 g, cuantitativo).

RMN ? (CDCI3, 400 MHz) d 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.5,1.6 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 16.7, 10.3, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3H).

EJEMPLO 2-3 Bromuro de 4-yodobencilo A una solución de 4-yodotolueno (10.0 g, 45.9 mmoles) en diclorometano (70 mi), bromo (3.6 mi, 69.9 mmoles) y una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (5.2 g, 45.9 mmoles) en agua (70 mi) se añadieron en orden a temperatura ambiente. La solución de reacción fue calentada y agitada vigorosamente durante 10 horas bajo reflujo (temperatura del baño: 50 °C).

La solución de reacción fue transferida a un embudo de separación, cloroformo (40 mi) y agua (20 mi) se añadieron al embudo para separar las capas, y la capa orgánica fue lavada con agua (150 mi) tres veces. La capa orgánica fue lavada con bisulfito de sodio acuoso al 0.5 % (150 mi) y después agua (150 mi), y el solvente fue retirado bajo presión reducida (temperatura del baño: 25 °C). Antes de retirar por completo el solvente, se añadió tolueno (50 mi) a la mezcla, después la mezcla fue concentrada, y este procedimiento se realizó dos veces. La mezcla fue concentrada hasta secarse, y el residuo fue secado bajo vacío para preparar bromuro de yodobencilo (12.1 g).

RMN H (CDCI3, 400 MHz) 57.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.23 (s, 2 H) EJEMPLO 2-4 Ácido 2-r(4-vodobenc¡l)oxi1-2-metilprop¡ónico Una solución de 2-hidroxiisobutirato de metilo (9.95 g, 84.2 mmoles) en THF se añadió a gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (58.8% en parafina líquida) (3.30 g, 80.8 mmoles) en THF, y la temperatura se mantuvo a temperatura ambiente. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución de bromuro de 4-yodobencilo (20.0 g, 67.4 mmoles) en THF que se mantuvo a 60 °C. Después de que la reacción fue completada, la mezcla fue enfriada a 35 °C, y metanol y solución de hidróxido de potasio acuosa al 13% se agregaron a la mezcla, y después la mezcla se mantuvo a la temperatura. La mezcla fue extraída con tolueno, después la capa acuosa fue re-extraída agregando ácido clorhídrico acuoso y tolueno, y la capa orgánica fue lavada aún más con agua. La capa orgánica combinada fue concentrada y cristalizada a partir de tolueno/n-heptano. El cristal precipitado fue recolectado a través de un filtro y secado para preparar el compuesto del título (17.2 g, 80 %).

RMN 1H (CDCIs, 400 MHz) 57.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.47 (s, 2H), 1.55 (s, 6H) EJEMPLO 2-5 Ácido 2-Metil-2-r(4-f(1E)-3-r2-(4-metilbenzo¡l)-1H-pirrol-1-¡nprop-1-en-1- il}bencil)oxi1propanoíco Paladio carbono al 10% (1.40 g, 0.656 mmoles, que contenía 50% de agua) se agregó a una suspensión del ejemplo 2-4 (14.0 g, 43.7 mmoles), una solución del ejemplo 2-2 en tolueno (20.4 g, 53.2%, 48.1 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (10.0 g, 43.7 mmoles) y diciclohexilmetilamina (12.8 g, 65.6 mmoles) en tolueno, y la temperatura se mantuvo a 60 °C. Después de que la reacción fue completada, tolueno y THF se agregaron a la mezcla, y la mezcla fue filtrada. Al material filtrado se añadieron solución de hidróxido de potasio acuosa al 10% y THF, y la mezcla se dividió en dos capas. La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico acuoso, y se extrajo con tolueno, y la capa de tolueno fue lavada aún más con agua. La capa orgánica combinada fue tratada con carbón activado y después concentrada, y el residuo concentrado fue cristalizado a partir de tolueno/n-heptano. El cristal precipitado fue recolectado a través de un filtro, y el cristal resultante fue recristalizado a partir de acetona/agua para preparar el compuesto del título (14.0 g, 78%).

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), MS(ESI): m/z 418 (M+1).

EJEMPLO 3 Los siguientes componentes 1 - 5 son mezclados, luego granulados en húmedo usando una solución acuosa del componente 6, y mezclados aún más con el componente 7. La mezcla resultante es comprimida en una tableta (120 mg). 1. Compuesto A 10 mg por tableta 2. Glibenclamida 5 mg por tableta 3. Lactosa 67 mg por tableta 4. Almidón de maíz 30 mg por tableta 5. Carboximetilcelulosa de calcio 5 mg por tableta 6. Hidroxipropiicelulosa (HPC-L) 2 mg por tableta 7. Estearato de magnesio 1 mg por tableta EJEMPLO 4 Los siguientes componentes 1 - 5 son mezclados, luego granulados en húmedo usando una solución acuosa del componente 6, y mezclados aún más con el componente 7. La mezcla resultante es comprimida en una tableta (135 mg). 1. Compuesto A 10 mg por tableta 2. Sitagliptina 50 mg por tableta 3. Lactosa 37 mg por tableta 4. Almidón de maíz 30 mg por tableta 5. Carboximetilcelulosa de calcio 5 mg por tableta 6. Hidroxipropilcelulosa (HPC-L) 2 mg por tableta 7. Estearato de magnesio 1 mg por tableta EJEMPLO 5 Los siguientes componentes 1 - 5 son mezclados, luego granulados en húmedo usando una solución acuosa del componente 6, y mezclados aún más con el componente 7. La mezcla resultante es comprimida en una tableta (620 mg).

. Compuesto A 0 mg por tableta 2. Metformina 500 mg por tableta 3. Lactosa 40 mg por tableta 4. Almidón de maíz 30 mg por tableta 5. Carboximetilcelulosa de calcio 25 mg por tableta 6. Hidroxipropilcelulosa (HPC-L) 10 mg por tableta 7. Estearato de magnesio 5 mg por tableta EJEMPLO 6 Los siguientes componentes 1 - 4 son mezclados, luego granulados en húmedo usando una solución acuosa del componente 5, y mezclados aún más con el componente 6. La mezcla resultante es comprimida en una tableta (120 mg). 1. Compuesto A 10 mg por tableta 2. Lactosa 72 mg por tableta 3. Almidón de maíz 30 mg por tableta 4. Carboximetilcelulosa de calcio 5 mg por tableta 5. Hidroxipropilcelulosa (HPC-L) 2 mg por tableta 6. Estearato de magnesio 1 mg por tableta (2) La tableta de (1) y cualquiera de glibenclamida (5 mg), sitaglíptina (50 mg) o metformina (500 mg) se administran de manera simultánea a pacientes diabéticos.

Aplicación industrial El agente hipoglucémico de la presente invención presenta un efecto excelente de control de la hiperglucemia y, por lo tanto, es útil para tratar la diabetes u otras enfermedades similares.

El agente hipoglucémico de la presente invención presenta un efecto hipoglucémico excelente en pacientes diabéticos, y, por ende, el agente puede también inhibir la progresión de complicaciones de la diabetes (por ejemplo, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética y arteriesclerosis).

Además, el agente hipoglucémico de la presente invención puede reducir los efectos adversos de un fármaco antidiabético porque el presente agente puede mantener los efectos hipoglucémicos aún si la dosis del fármaco antidiabético es reducida. Los efectos adversos incluyen, por ejemplo, complicaciones vasculares, hipoglucemia, u otras enfermedades similares en una preparación de insulina; hipoglucemia, agotamiento del páncreas u otras enfermedades similares en un secretagogo insulínico; un incremento en el peso corporal o grasa corporal, edema debido a un incremento en el volumen del plasma circulante, insuficiencia cardiaca, u otras enfermedades similares en un agente sensibilizador a la insulina; acidosis láctica u otras enfermedades similares en una biguanida; y disfunción gastrointestinal u otras enfermedades similares en un inhibidor de a-glucosidasa. Por consiguiente, el agente hipoglucémico de la presente invención se puede administrar en forma segura durante un periodo de tiempo prolongado a un paciente que padece de diabetes u otras enfermedades similares.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un agente hipoglucémico que comprende una combinación de un fármaco antidiabético y ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirroI-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el fármaco antidiabético es un secretagogo insulínico. 3. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el fármaco antidiabético es una preparación de insulina. 4.- El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un fármaco SU. 5. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un derivado de fenilalanina. 6. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un análogo de GLP-1. 7. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un inhibidor de DPP-4. 8. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el fármaco antidiabético es un secretagogo no insulínico. 9. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el secretagogo no insulínico es una biguanida. 10.- El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el secretagogo no insulínico es un inhibidor de a-glucosidasa. 1 - El uso de un fármaco antidiabético y ácido 2-metil-2-[(4- {(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1 -il]prop-1 -en-1 -il} bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para reducir la glucosa en sangre en un mamífero. 12. - Un agente hipoglucémico que comprende ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1 -il]prop-1 -en-1 -il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en combinación con una composición farmacéutica que comprende un fármaco antidiabético. 13. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el fármaco antidiabético es un secretagogo insulínico. 14. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un fármaco SU. 15. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un derivado de fenilalanina. 16. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un análogo de GLP-1. 17.- El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un inhibidor de DPP-4. 18. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el fármaco antidiabético es un secretagogo no insulínico. 19. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el secretagogo no insulínico es una biguanida. 20. - El agente hipoglucémico de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el secretagogo no insulínico es un inhibidor de a-glucosidasa. 21. - El uso de un fármaco antidiabético para la elaboración de un medicamento para incrementar el efecto hipoglucémico de ácido 2-metiI-2- [(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzo¡l)-1 H-pirrol-1 -il]prop-1 -en-1 -iI}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un mamífero. 22. - Un agente para incrementar el efecto hipoglucémico de un fármaco antidiabético que comprende ácido 2-metil-2-[(4-{(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1 -il]prop-1 -en-1 -il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. - El agente de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el fármaco antidiabético es un secretagogo insulínico. 24.- El agente de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un fármaco SU. 25.- El agente de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un derivado de fenilalanina. 26.- El agente de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un análogo de GLP-1. 27. - El agente de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el secretagogo insulínico es un inhibidor de DPP-4. 28. - El agente de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el fármaco antidiabético es un secretagogo no insulínico. 29. - El agente de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el secretagogo no insulínico es una biguanida. 30. - El agente de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el secretagogo no insulínico es un inhibidor de a-glucosidasa. 31. - El uso de ácido 2-metil-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para incrementar el efecto hipoglucémico de un fármaco antidiabético. 32.- El uso de un fármaco antidiabético y ácido 2-met¡I-2-[(4- {(1 E)-3-[2-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-1 -il]prop-1 -en-1 -il}bencil)oxi]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para reducir el nivel de glucosa en sangre en un mamífero que reduce el nivel de glucosa en sangre en forma más efectiva que cuando cada uno de dichos fármacos se administra solo.