CN108578682B - 艾塞那肽在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种艾塞那肽在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用。本发明提供了艾塞那肽的新用途‑治疗肺纤维化疾病，进一步拓宽了人们对艾塞那肽的认识。由于Exenatide是治疗II型糖尿病的药物，而治疗纤维化疾病的药大多昂贵、且副作用严重，因此Exenatide在动物实验上的效果表明能够完全代替现有治疗纤维化疾病的各种药物，从而大大拓宽了其临床上的用处。减少了药物的毒副作用。加入高脂饮食后，可以缓解艾塞那肽强烈的减脂效果，对于肥胖人群可以起到减重与治疗肺纤维化的双重效果，对于体重正常的人群则起到平衡体脂与治肺纤维化的作用。

Description

艾塞那肽在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用
技术领域
本发明涉及艾塞那肽的新用途技术领域，具体涉及一种艾塞那肽在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用。
背景技术
特发性肺纤维化(Idiopathie PulmonaryFibrosis,IPF)是一组病因及发病机制尚不完全明确的进行性肺疾病，以慢性进行性的肺实质损害和纤维化为主要特征，最终导致肺脏结构和功能的严重破坏，是多种慢性肺病的共同结局，其主要病理特征是肺泡上皮损伤，成纤维细胞灶的形成以及细胞外基质的过度沉积，最终导致肺组织结构的异常重塑，临床表现为进行性加重的呼吸困难，患者一般在有症状后3至6年因呼吸衰竭而死亡。随着对肺纤维化的病理学研究的深入，以往的研究认为PIF是一种慢性炎症性疾病，肺纤维化是其最终的表现形式，但是临床研究表明，单纯应用抗炎药如糖皮质激素的效果很差。近年来的研究发现，肺成纤维细胞增殖与分化的改变可能在纤维化的形成和发展中起关键的调节作用，因此人们开始关注抗纤维化药物的效果，但现有的药物不但效果不佳，且副作用较多，因此，寻找一种有效而副作用小的药物成为广大研究者和临床医生关注的问题。
艾塞那肽是由美国Lilly公司与Amylin公司共同研发的第一个胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物，是人工合成的由39个氨基酸组成的多肽，与内源性肠降血糖素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作用相似，具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，恢复第一时相胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，减慢胃内容物的排空，改善胰腺β细胞的功能等作用。目前上市的制剂为皮下注射针剂(艾塞那肽注射液，商品名Byetta，百泌达)，每日用药2次，注射后迅速吸收，2h就可达到血药浓度峰值，主要经肾脏代谢。应用艾塞那肽改善高脂诱导人类及肥胖大鼠糖、脂代谢紊乱及脂肪肝，改善胰岛素抵抗及脂肪细胞因子的紊乱分泌，比磺脲类药物及双胍类药物减重、减脂效果好，而且艾塞那肽在改善肝脏病理方面可能优于罗格列酮二甲双胍合剂，因此，GLP-1受体激动剂除治疗2型糖尿病外，在减重及治疗脂肪肝上最有效，这一点也被证实。目前关于艾塞那肽的作用机制主要归结为三点：一是抑制食欲，减少患者食物摄取，抑制肝脏脂质合成关键基因固醇调节元件结合蛋白一c(SREBP-lc)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、硬脂酰CoA去饱和酶-1(SCD-1)基因表达，减少肠道来源脂肪酸的从头合成，减少肝脏脂质沉积；二是升高肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARα)表达，促进了FFA的β氧化，减少肝内FFA合成TG；三是减少皮下和内脏脂肪含量，使脂肪来源的FFA向肝脏输送减少，降低肝脏脂质的异位沉积能通过刺激GLP-1受体诱导腺苷酸环化酶的生成，还可作用于胰岛B细胞，以葡萄糖浓度依赖性地抑制胰升糖素的分泌，减少餐后胰升糖素分泌，进而减少肝糖原的分解，降低血糖，缓解糖尿病周围神经病变。另外，又有人提出了利用GLP-1治疗老年痴呆的设想。艾塞那肽产生的生物效应与天然GLP-1几乎相同。
发明内容
本发明提供了一种艾塞那肽在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用。
本发明提供的艾塞那肽治疗肺纤维化的新用途的药物，以药物加高脂饮食的形式出现，艾塞那肽治疗剂量为每日二次，每次10ug/kg,高脂饮食不限量。
本发明(Exenatide)的一种新的用途为：治疗肺纤维化；其具体用法为：将Exenatide按人的通用剂量换算为相应的动物使用剂量，皮下注射方式给大鼠博莱霉素诱发的肺纤维化模型，每天一次，4周至12周后分别将动物处死，检查模型动物的肝脏、肺和肾脏，发现1/3的动物纤维化疾病痊愈，2/3的动物纤维化疾病明显改善。本发明提供了艾塞那肽的新用途-治疗肺纤维化疾病，进一步拓宽了人们对艾塞那肽的认识。由于Exenatide是治疗II型糖尿病的药物，而治疗纤维化疾病的药大多昂贵、且副作用严重，因此Exenatide在动物实验上的效果表明能够完全代替现有治疗纤维化疾病的各种药物，从而大大拓宽了其临床上的用处。减少了药物的毒副作用。
艾塞那肽在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用，所述的用于治疗肺纤维化的药物为艾塞那肽注射液。
艾塞那肽在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用，所述的用于治疗肺纤维化的药物为艾塞那肽注射液以及配合使用的高脂饲料。
所述的高脂饲料由以下重量含量的组分构成：
Figure GDA0001774010020000031
所述的基础饲料由以下重量含量的组分构成：
Figure GDA0001774010020000032
进一步优选，所述的高脂饲料由以下重量含量的组分构成：
Figure GDA0001774010020000033
所述的基础饲料由以下重量含量的组分构成：
Figure GDA0001774010020000034
最优选的，所述的高脂饲料由以下重量含量的组分构成：
Figure GDA0001774010020000035
所述的基础饲料由以下重量含量的组分构成：
Figure GDA0001774010020000041
加入高脂饮食后，可以缓解艾塞那肽强烈的减脂效果，对于肥胖人群可以起到减重与治疗肺纤维化的双重效果，对于体重正常的人群则起到平衡体脂与治肺纤维化的作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
对本发明所进行的临床前试验(动物实验)研究表明，艾塞那肽加高脂饮食对博莱霉素诱发的特发性肺纤维化治疗效果显著，全部实验动物1/3肺外观痊愈，2/3肺外观显著改善。这种效果优于以往的各类抗纤维化药物效果报导。加入高脂饮食后，可以缓解艾塞那肽强烈的减脂效果，对于肥胖人群可以起到减重与治疗肺纤维化的双重效果，对于体重正常的人群则起到平衡体脂与治肺纤维化的作用。
附图说明
图1为正常大鼠肺的照片；
图2为急性期(早期)肺纤维化治疗及疗效的照片，图2中a、b为模型组(造模第二天给药)照片，图2中c、d为治疗组(10ug/kg，治疗4周)照片；
图3为急性期(早期)肺纤维化治疗及疗效的肺泡形态图，图3中a为模型组(造模第二天给药)肺泡形态图，图3中b为治疗组(10ug/kg，治疗4周)肺泡形态图；
图4为中晚期(慢性期)肺纤维化治疗及效果照片，图4中a、b、c为模型组(造模第2-4周给药)的照片图，图4中e、f为治疗组(10ug/kg，治疗12周)的照片图；
图5为中晚期(慢性期)肺纤维化治疗及效果的肺泡形态图，其中，图5中a为模型组(造模第2-4周给药)的肺泡形态图，图5中b为治疗组(10ug/kg，治疗12周)的肺泡形态图。
具体实施方式
市售艾塞那肽注射液(商品名百泌达BYETTA)，英文名Exenatide injection，汉语拼音：Aisainatai Zhusheye,分子量4186.6,辅料：甘露醇、醋酸纳三水合物，间甲酚(2.00-2.40mg/ml)，冰醋酸，注射用水。
艾塞那肽对博莱霉素诱发的特发性肺纤维化的治疗作用
1、实验动物与分组：
高脂饮食重量百分含量配方如下：商品化基础料80.5％(基础料的重量百分含量配方：次粉34.0％，玉米22.0％，豆粕16.0％，麸皮14.5％，鱼粉6.5％，大豆油1.0％)、猪油7％、胆固醇2％、胆盐0.5％、蛋黄粉10％。SD大鼠50只，雌雄兼用，体重200-250克，SPF级动物房,温度20-26℃，湿度为40-60％，12小时光照/黑暗交替环境饲养。SPF级雄性SD大鼠60只，平均体重为250g左右，适应性饲养1周后，按随机分为三大组：一组正常对照组10只，为生理盐水造模组及生理盐水治疗组，二组为博莱霉素模型组10只、艾塞那肽治疗组30只。艾塞那肽治疗组中大鼠分为三个阶段组，一组为早期干预组10只(造模第2天干预)，二组为中期干预组10只(造模第14天干预)，三组为晚期干预组10只(造模第29天干预)。
2、造模：
乙醚麻醉后仰卧固定头部及四肢，轻拉并用喉镜压低舌后将装有博莱霉素溶液(模型组1.5万单位)或生理盐水(对照组)的细塑料管插入大鼠气管分叉处，随后慢慢推入剂量为5mg/kg体重的博莱霉素溶液，每只约0.4ml左右。给药结束时，将大鼠直立并旋转身体，使药在肺内均匀分布，其后是放回大鼠结束造模，置动物于实验室内喂养，生理盐水对照组采用同样的方法气管内注入同体积的生理盐水。
3、治疗方法：
于造模第2天(早期治疗组),第14天(中期治疗组)和第29天(晚期治疗组)大鼠颈部皮下注射艾塞那肽10ug/kg0.5ml，空白对照组相同部位注射生理盐水0.5ml，共治疗12周后处死大鼠。
4、观察指标与方法：
(1)观察大鼠的死亡情况、体重、食欲、精神状态和活动情况。
对照组：正常对照组动物造模后第一天体重轻微下降或与术前持平，从第二天开始，动物体重持续稳定上升并健康存活。大鼠被毛紧密贴身，色白光泽，两眼有神，活动敏捷，食量较多，体重增加明显，唇及爪色淡红，无死亡。
模型组：整体状况差，大鼠被毛松散蓬乱，毛色偏黄无光泽，精神明显萎靡不振，进食水少，体重减轻；3天后出现呼吸困难(明显的喘哮)，伴唇及爪轻度紫绀，1到2周紫绀明显；2周后食量及体重较前增加，无死亡。艾塞那肽干预组：体重下降较模型组轻，最初1周出现唇及爪轻度紫绀，2周后大鼠精神渐好、饮食渐增，毛色逐渐润泽，2周后食量及体重较模型组增加明显，体重渐进式增加，无死亡，早期治疗组治疗2周及中晚期治疗12周后呼吸困难明显减轻。
(2)对比治疗组、模型组与正常对照组大鼠体重，脏器湿重，如表1所示。
表1
动物分组 肺系数 肺泡炎评分 肺纤维化评分
正常对照组n＝10 47.33±3.03 0.00±0.00 0.00±0.00
模型组n＝10 100.90±19.87 2.20±0.92 3.01±0.80
艾塞那肽早期治疗组n＝10 54.01±23.12 0.52±0.21 1.07±0.35
艾塞那肽中期治疗组n＝10 60.70±12.69 0.64±0.16 1.15±0.44
艾塞那肽晚期治疗组n＝10 57.45±19.47 0.85±0.35 1.42±0.29
5、疗效标准:
肺脏外观趋向正常或明显改善为有效，肺脏外观无变化为无效，病理检测肺泡细胞壁明显恢复。
6、治疗前后的比较:
(1)急性期肺纤维化模型与治疗
1)急性治疗组造模第二天就用艾塞那肽干预，剂量10ug/kg，干预四周后处死大鼠，取血及肺，肺组织用中性福尔马林固定液固定，制作病理切片观察效果。
2)病理表现模型组：
正常组大鼠(含1只生理盐水造模组)肺鲜红了，触之富有弹性。肺组织结构正常，无炎症细胞浸涧及胶原纤维増生；造模组肺叶颜色变暗及黑色，且出现多个出血点，肺泡间质炎性细胞渗出浸润，肺泡塌陷；第四周时模型组肺组织内炎性渗出明显减轻，肺泡上皮脱落，成纤维细胞大量増生，肺间质増厚，呈纤维化样改变。艾塞那肽治疗组大鼠肺泡形态较造模组肺泡形态规则,肺间质较四周模型组明显变薄，治疗组动物逆转率100％。
正常大鼠肺的照片如图1所示。
急性期(早期)肺纤维化治疗及疗效(造模第二天注射艾塞)如图2所示，其中，图2中a、b为模型组(造模第二天给药)照片，图2中c、d为治疗组(10ug/kg，治疗4周)照片，图3中a为肺泡扩张，肺泡间结缔组织增生，肺泡隔增厚，图3中b为肺泡结构基本正常，局部可见肺泡隔增厚，
(2)慢性期肺纤维化模型与治疗
造模2-4周用艾塞那肽干预，剂量10ug/kg，干预12周处死大鼠，取血及肺，肺组织分为二部分，一部分用中性福尔马林固定液固定，一部分用液N速冻后-80冷冻保存。
病理表现：模型组造模第2周(14天)至4周(29天)时，部分肺叶出现空洞，多点出血，明显的出血渗出炎症反应，弥漫性肺泡炎，肺泡塌陷，间隔变厚，肺泡间结缔组织增生，肺纤维化形成。治疗组12周组动物肺的外观显示趋于正常鲜红色，弹性恢复，没有出血点，病理可看到明显的肺泡样结构(肺泡结构恢复)，肺泡隔相对较薄，纤维化明显减轻，治疗组动物逆转率达100％。
图4为中晚期(慢性期)肺纤维化治疗及效果，图4中a、b、c为模型组(造模第2-4周给药)的照片图，图4中e、f为治疗组(10ug/kg，治疗12周)的照片图。图5a肺泡塌陷，肺泡间结缔组织内胶原纤维大量堆积，肺泡隔增厚，可见较多炎性细胞浸润b.肺泡隔内的结缔组织和纤维数量明显减少，肺泡结构基本正常。

Claims (1)

1.一种用于治疗肺纤维化的药物，其特征在于，所述的用于治疗肺纤维化的药物为艾塞那肽注射液以及配合使用的高脂饲料，所述的高脂饲料由以下重量含量的组分构成：
基础饲料 68.5％~72.5％；
猪油 6％~8％；
胆固醇 1.5％~2.5％；
胆盐 0.4％~ 0.6％；
蛋黄粉 19％~21％；
所述的基础饲料由以下重量含量的组分构成：
次粉 30.0%~38.0%；
玉米 20.0%~24.0%；
豆粕 14.0%~18.0%；
麸皮 12.5%~16.5%；
鱼粉 4.5%~8.5%；
大豆油 0.7%~1.4%。
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