CN100516041C

CN100516041C - 新型杂芳基衍生物

Info

Publication number: CN100516041C
Application number: CNB2004800262352A
Authority: CN
Inventors: 渡边健一; 丸田克纪; 后田贯太郎; 永田龙
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2003-07-15
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2009-07-22
Anticipated expiration: 2024-07-13
Also published as: CN1849303A; TW200523249A; CA2531064C; KR20060040681A; EP1647546A4; JP2011251974A; US20060194857A1; US20080306275A1; ES2383895T3; KR101086654B1; US7425642B2; CA2531064A1; ATE556051T1; WO2005012245A1; EP1647546B1; JPWO2005012245A1; MXPA06000539A; HK1087409A1; EP1647546A1; JP4820169B2

Abstract

式(1)所示的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐：式中，环Z表示可被取代的杂芳基，R¹表示羧基或烷氧基羰基等，W¹和W²表示可被取代的低级亚烷基，Ar¹表示可被取代的亚芳基或可被取代的亚杂芳基，W³表示单键、低级亚烷基或低级亚烯基等，W⁴表示单键或-NR¹⁰-等，Ar²表示可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。

Description

新型杂芳基衍生物

技术领域

本发明涉及具有抗糖尿病作用的新型杂芳基化合物或其盐。具体地说，涉及具有改善胰岛素抵抗、更安全地控制血糖值的抗糖尿病作用的新型杂芳基化合物。更具体地说，涉及具有过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPAR)α活化作用、PPARγ活化作用、PPARα/γ活化作用、或PPARα/γ活化调节作用的新型杂芳基化合物。

背景技术

伴随着近年来生活习惯的改变，糖尿病患者数不断增加，1997年在日本进行的调查中，强烈疑似糖尿病的人口有690万人，不可否定糖尿病可能性的人口有680万人。日本的糖尿病患者的大部分被分类为以胰岛素分泌功能下降和胰岛素抵抗为基本病症的II型糖尿病，人们也开发出了对应各病症的药物。

对于胰岛素分泌功能的下降，广泛使用的是以往已知的磺酰脲(SU)药物，已知其严重的副作用是具有低血糖的危险性，除此之外还容易引发肥胖。

另一方面，胰岛素抵抗改善药物有噻唑烷二酮类药物。

最早销售的噻唑烷二酮类药物是曲格列酮，但由于会产生严重的肝功能障碍而中止了销售。在日本，目前临床上使用吡格列酮，但有报告指出其具有因循环血浆量增加而导致心脏功能不全的严重副作用，因此2000年10月发布了紧急药品安全通报，提醒对心脏功能不全、浮肿的用药需要严加注意。在欧美使用的罗格列酮也有上呼吸道感染、贫血、浮肿、体重增加等副作用，尚未有不具肝功能障碍、循环系统副作用等的噻唑烷二酮系药物销售。

可以认为噻唑烷二酮系药物通过活化PPARγ来发挥抗糖尿病作用。已知PPAR有α、γ、δ、(β)等亚型，作为高脂血症治疗药物使用的贝特类(fibrate)药物(氯贝特、非诺贝特等)是通过活化PPARα来表达药理作用。近年来，有报告指出：通过对动物模型给予PPARα活化剂，可改善胰岛素抵抗(例如Jornal of Biological Chemistry、Vol.275、16638页、2000年)，PPARα活化剂不仅对高脂血症有效，对糖尿病也可能显示良好的作用。

关于活化PPARγ或者α和γ两者的化合物，除噻唑烷二酮系药物之外，也有很多报告提到了异噁唑烷二酮等(例如Jornal of MedicinalChemistry、43、527页、2000年)，但其临床有效性、安全性尚不明确。目前，人们迫切希望有显示良好的抗糖尿病作用的、安全性高的PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂或PPARα/γ活化调节剂。

还已知具有吡咯基的糖尿病治疗药(例如参照日本特开2002-121186、WO02/085851、WO2004/048341)，但对于其临床有效性、安全性尚未有报道。

发明内容

本发明要解决的课题在于提供糖尿病预防或治疗药物，该药物具有PPARα活化作用、PPARγ活化作用、或PPARα/γ活化作用，可改善胰岛素抵抗，安全性也优异。

本发明人经过深入研究，结果发现：新型杂芳基衍生物通过活化PPARα、PPARγ、或PPARα/γ、改善胰岛素抵抗，从而改善高血糖状态，同时安全性也优异，对于糖尿病的预防、治疗有效，从而完成了本发明。

即，本发明涉及

(1)式(1)所示的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐：

(式中，环Z表示可被取代的杂芳基，

R¹表示羧基、烷氧基羰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的环状氨基羰基、可被取代的烷基磺酰基氨基甲酰基、可被取代的芳基磺酰基氨基甲酰基或者四唑基，

W¹和W²表示可被取代的低级亚烷基，

Ar¹表示可被取代的亚芳基或可被取代的亚杂芳基，

W³表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基或者-Y¹-W⁵-(式中，Y¹表示氧原子、硫原子、-S(O)-或-S(O)₂-)，W⁵表示低级亚烷基或低级亚烯基)，

W⁴表示单键、-NR¹⁰-、-NR¹⁰-W⁶-(式中，R¹⁰表示氢原子或可被取代的低级烷基，W⁶表示低级亚烷基)、低级亚烷基或低级亚烯基，

Ar²表示可被取代的芳基或可被取代的杂芳基)。

(2)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中W³表示低级亚烷基、低级亚烯基、或者-Y¹-W⁵-(式中，Y¹表示氧原子、硫原子、-S(O)-或-S(O)₂-)，W⁵表示低级亚烷基或低级亚烯基)。

(3)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为可被取代的吡咯环、可被取代的吡唑环、可被取代的咪唑环、可被取代的三唑环、可被取代的吲哚环、可被取代的吲唑环、或者可被取代的苯并咪唑环，W³表示C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基、或者-Y¹’-W⁵’-(式中，Y¹’为氧原子或硫原子，W⁵’为C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基)，W⁴为单键、-NR¹⁰-、C₁-C₄亚烷基或C₂-C₄亚烯基。

(4)上述1的杂芳基化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(2)的其中之一

(式中，R²可以为一个或多个，独立表示氢原子、卤素原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、或者可被取代的硫羟基，R³可以为一个或多个，独立表示氢原子、卤素原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的硫羟基，可被取代的羟基、可被取代的非芳族杂环、可被取代的氨基、可被取代的酰基、或者烷基磺酰基，键的方向可以是任意的)。

(5)上述1、2其中之一的杂芳基化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为可被取代的吡咯环、可被取代的咪唑环、或者可被取代的苯并咪唑环。

(6)上述1-3中任一项的杂芳基化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中W¹和W²为可被取代的直链C₁-C₃亚烷基、或者可被取代的含有环状结构的C₃-C₆亚烷基。

(7)上述1-3中任一项的杂芳基化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中W¹和W²为可被取代的亚甲基或者1，2-亚乙基，W³为直链C₂-C₄亚烷基、C₃-C₄亚烯基、或者-Y¹”-W⁵”-(式中，Y¹”为氧原子，W⁵”为直链的C₂-C₄亚烷基)，W⁴为单键、-NR¹⁰-、亚甲基或反式亚乙烯基。

(8)上述1-6中任一项的杂芳基化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中Ar¹为可被取代的亚苯基，取代形式是W²与W³的键合位置为间位或对位。

(9)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(3)

(式中，R²’可以为一个或多个，独立表示氢原子、甲基、可被取代的苯基、或者可被取代的杂芳基)，

R¹为羧基、可被取代的烷基磺酰基氨基甲酰基或四唑基，W¹和W²为可被取代的亚甲基或1，2-亚乙基，Ar¹为可被取代的亚苯基，W³为直链的C₂-C₄亚烷基或C₃-C₄亚烯基，Ar²为可被取代的苯基。

(10)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(4)

(11)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(5)的其中之一，

R¹为羧基，W¹为可被取代的亚甲基或1，2-亚乙基，W²为亚甲基，Ar¹为亚苯基，W³为1，3-亚丙烯基或亚丙基，Ar²为可被取代的苯基。

(12)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(6)

(式中，R²’可以为一个或多个，独立表示氢原子、甲基、可被取代的苯基、或者可被取代的杂芳基)其中之一，

(13)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(7)，

R¹为羧基，W¹为可被取代的亚甲基，W²为亚甲基，Ar¹为亚苯基，W³为1，3-亚丙烯基或亚丙基，Ar²为可被取代的苯基。

(14)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(7)，

R¹为羧基，W¹为可被碳原子数1-3的烷基取代的亚甲基，W²为亚甲基，Ar¹为亚苯基，W³为1，3-亚丙烯基或亚丙基，Ar²为可被碳原子数1-3的烷基或碳原子数1-3的烷氧基取代的苯基。

(15)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(8)其中之一，

(16)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(9)，

R¹为羧基，W¹为可被碳原子数1-3的烷基取代的亚甲基，W²为亚甲基，Ar¹为亚苯基，W³为1，3-亚丙烯基，Ar²为可被碳原子数1-3的烷基或碳原子数1-3的烷氧基取代的苯基。

(17)上述1的杂芳基衍生物、其前药或其药学上可接受的盐，它是式(10)所示的化合物中的任意一种：

本发明可提供新型的杂芳基衍生物或其盐，该杂芳基衍生物或其盐可用作可改善胰岛素抵抗且更安全地进行控制的糖尿病预防药或治疗药。

实施发明的最佳方式

本发明涉及以下的新型的杂芳基衍生物及其盐等。

下面，对本发明的式(1)所示的杂芳基衍生物结构式中的定义进行具体说明。

环Z中的杂芳基例如有吡咯环、吡唑环、咪唑环、三唑环、吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环或式(11)

所示的基团，在可取代的位置上可以具有1-3个取代基。

吡咯环的例子有吡咯-1，2-二基、吡咯-1，3-二基、吡咯-3，4-二基等，吡唑环的例子有吡唑-1，5-二基、吡唑-1，4-二基、吡唑-1，3-二基等，咪唑环的例子有咪唑-1，2-二基、咪唑-1，5-二基、咪唑-1，4-二基、咪唑-4，5-二基等，三唑环的例子有1，2，4-三唑-1，5-二基，1，2，4-三唑-1，3-二基，1，3，4-三唑-1，2-二基等，吲哚环的例子有吲哚-1，2-二基、吲哚-1，3-二基、吲哚-1，6-二基等，吲唑环的例子有吲唑-1，3-二基等，苯并咪唑环的例子有苯并咪唑-1，2-二基等，优选吡咯-1，2-二基、吡咯-1，3-二基、咪唑-1，2-二基、咪唑-1，5-二基、1，2，4-三唑-1，5-二基、吲哚-1，2-二基、吲哚-1，3-二基、苯并咪唑-1，2-二基。

Ar²中的“可被取代的芳基”中的芳基例如有苯基、1-萘基、2-萘基等。优选苯基。

Ar²中的“可被取代的杂芳基”中的杂芳基例如有含有任意选自氮原子、氧原子、硫原子的1-3个杂原子的单环性或双环性杂芳基。具体的例子有：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑等单环性五元环杂芳基，吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪等单环性六元环杂芳基，吲哚、异吲哚、中氮茚、吲唑、嘌呤、4-H-喹嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩等双环性杂芳基等，更优选噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩。

Ar¹中的“可被取代的亚芳基”中的亚芳基例如有C₆-C₁₀亚芳基，具体有1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、萘-1，3-二基、萘-1，4-二基等。优选1，3-亚苯基、1，4-亚苯基。

Ar¹中的“可被取代的亚杂芳基”中的亚杂芳基例如有含有任意选自氮原子、氧原子、硫原子的1-3个杂原子的单环性或双环性亚杂芳基。具体的例子有：吡啶-二基、嘧啶-二基、吡嗪-二基、哒嗪-二基、三嗪-二基等单环性六元环亚杂芳基，噻吩-二基、呋喃-二基、吡咯-二基、咪唑-二基、吡唑-二基、噻唑-二基、噁唑-二基、异噻唑-二基、异噁唑-二基等单环性五元环亚杂芳基，吲哚-二基、异吲哚-二基、中氮茚-二基、吲唑-二基、嘌呤-二基、4-H-喹嗪-二基、喹啉-二基、异喹啉-二基、2，3-二氮杂萘-二基、1，5-二氮杂萘-二基、喹喔啉-二基、喹唑啉-二基、苯并咪唑-二基、苯并噻唑-二基、苯并噁唑-二基、苯并呋喃-二基、苯并噻吩-二基等双环性亚杂芳基等，更优选吡啶-二基、噻吩-二基、吡咯-二基、呋喃-二基、吲哚-二基。

Ar²中的“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”，Ar¹中的“可被取代的亚芳基”、“可被取代的亚杂芳基”的取代基的数量是：在各个可取代的位置上可具有1-5个、优选1-3个取代基。该取代基例如是可被取代的低级烷基、低级烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、可被取代的非芳族杂环、卤素原子、可被取代的氨基、可被取代的酰基、可被取代的羟基、可被取代的硫羟基、烷基磺酰基、氰基、硝基、可被烷基取代的氨基甲酰基。

“可被取代的低级烷基”中的低级烷基例如有直链状、支链状或含有环状结构的C₁-C₈烷基，具体来说，直链状、支链状的烷基例如有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基。含有环状结构的烷基例如有：环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环己基乙基等。优选甲基、乙基、2-丙基、环丙基。

该“可被取代的低级烷基”中的取代基有：羟基、氧代基、氨基、C₁-C₈一烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、C₂-C₁₂二烷基氨基(例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基等)、C₁-C₈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基等)、卤素原子(例如氟、氯、溴等)、C₁-C₈卤代烷氧基(例如三氟甲氧基等)、非芳族杂环(例如吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基、4-甲基-1-哌嗪-1-基等)、芳基(例如苯基、1-萘基等)、或者杂芳基(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基等)，优选甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、氟、氯、三氟甲氧基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基。

“低级烯基”有直链状、支链状或含有环状结构的C₂-C₈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等，优选乙烯基、2-丙烯基。

“芳基、取代芳基”的芳基例如有苯基、1-萘基、2-萘基等，优选苯基。

“杂芳基、取代杂芳基”的杂芳基与Ar²中的杂芳基相同，优选噻吩、呋喃、吡咯、吡啶等。

“可被取代的非芳族杂环”中的非芳族杂环的例子有：除碳原子之外还含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子的碳原子数为2-6的环，例如吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基、4-甲基-1-哌嗪-1-基等，优选吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基。

该“取代芳基、取代杂芳基、可被取代的非芳族杂环”中的取代基有C₁-C₈烷基(例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等)、C₁-C₈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基等)、卤素原子(例如氟、氯、溴等)、C₁-C₈卤代烷氧基(例如三氟甲氧基等)、C₁-C₈卤代烷基(例如三氟甲基等)，优选甲基、乙基、2-丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲氧基、三氟甲基。

卤素原子的例子有氟、氯、溴、碘，优选氟、氯。

“可被取代的氨基”有氨基、可被C₁-C₈烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C₁-C₈酰基(例如乙酰基、丙酰基等)、芳基(例如苯基等)或杂芳基一或二取代的氨基。优选甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基氨基等。

“可被取代的酰基”中的酰基除甲酰基之外，还有C₁-C₈烷基(例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等)、芳基(例如苯基等)或者杂芳基(例如噻吩基、吡啶基等)与羰基结合的基团。酰基优选乙酰基、丙酰基、环丁烷羰基、环己烷羰基、苯甲酰基等。

该酰基可在可取代的位置上具有1-3个取代基，此时的取代基例如可以是C₁-C₃直链或支链状烷基(优选甲基、乙基、2-丙基等)、C₁-C₃的直链或支链状烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、2-丙氧基等)、卤素(优选氟、氯)、羟基、氨基等。

“可被取代的羟基”例如有羟基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的芳氧基、或者可被取代的酰氧基等。

“可被取代的烷氧基”中的烷氧基的例子有C₁-C₈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、环戊氧基等)，优选甲氧基、乙氧基、2-丙氧基。相邻处有烷基、烷氧基时，可以与相邻基团形成具有取代基的环，具体的例子有亚甲二氧基、亚乙二氧基、2-甲基-亚甲二氧基、2-甲基-亚乙二氧基、1-氧-2-亚乙基、1-氧-2-亚丙基等，优选亚甲二氧基、亚乙二氧基。

“可被取代的芳烷氧基”中的芳烷氧基例如有苯基-(C₁-C₄烷基)氧基，优选苄氧基、苯乙氧基。

“可被取代的芳氧基”中的芳氧基例如有苯氧基、1-萘氧基等，优选苯氧基。

“可被取代的酰氧基”中的酰氧基的例子有乙酰氧基、丙酰氧基等。

上述“可被取代的烷氧基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的芳氧基、或可被取代的酰氧基”的取代基例如有卤素(优选氟、氯)、C₁-C₃直链或支链烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、2-丙氧基)、C₁-C₃直链或支链烷基(优选甲基、乙基、2-丙基等)、三氟甲基、三氟甲氧基等。

“可被取代的硫羟基”例如有硫羟基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、或杂芳硫基等。

烷硫基的例子有甲硫基、乙硫基、2-丙硫基或环戊硫基等，优选甲硫基、乙硫基。

芳烷硫基的例子有苯基-(C₁-C₈烷基)硫基，优选苄硫基、苯乙硫基。

芳硫基例如有苯硫基、1-萘硫基等，优选苯硫基。

杂芳硫基优选吡啶基硫基、咪唑基硫基等。

烷基磺酰基有直链或支链的C₁-C₈烷基磺酰基，优选甲磺酰基、乙磺酰基、2-丙磺酰基等。

“可被烷基取代的氨基甲酰基”例如有氨基甲酰基、直链或支链的C₁-C₆一烷基氨基羰基、或者直链或支链的C₂-C₁₂二烷基氨基羰基。直链或支链的C₁-C₆烷基氨基羰基优选甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、2-丙基氨基羰基。直链或支链的C₂-C₁₂二烷基氨基羰基例如有：被相同或不同的烷基取代的氨基甲酰基，优选二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基丙基氨基羰基、二环己基氨基羰基。

W⁴和W⁶中的低级亚烷基例如有直链状或支链状的C₁-C₁₀亚烷基或者含有环状结构的C₃-C₁₀亚烷基，优选直链状或支链状的C₁-C₄亚烷基或者含有环状结构的C₃-C₄亚烷基。直链状或支链状的C₁-C₄亚烷基例如有亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1-甲基亚甲基、1-乙基亚甲基、1-丙基亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基等，优选亚甲基、1，2-亚乙基。含有环状结构的C₃-C₄亚烷基有式(12)

所示的亚烷基。

W⁴中的低级亚烯基的例子有C₂-C₈亚烯基，优选C₂-C₄亚烯基。C₂-C₄亚烯基例如有直链状或支链状的C₂-C₄亚烯基，具体有顺式或反式-亚乙烯基、顺式或反式-1-亚丙烯基、顺式或反式-2-亚丙烯基、顺式或反式-1-亚丁烯基、顺式或反式-2-亚丁烯基、反式-1-甲基-亚乙烯基、反式-1-乙基-亚乙烯基、反式-1-甲基-1-亚丙烯基、反式-2-甲基-1-亚丙烯基等，优选顺式或反式-亚乙烯基。

W³和W⁵中的低级亚烷基例如有直链状或支链状的C₁-C₁₀亚烷基或者含有环状结构的C₃-C₁₀亚烷基，优选直链状或支链状的C₁-C₅亚烷基或者含有环状结构的C₃-C₅亚烷基。直链状或支链状的C₁-C₅亚烷基有亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲基-亚乙基、1，1-二甲基-亚乙基、1-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚丙基等，含有环状结构的C₃-C₅亚烷基有式(13)

所示的亚烷基，更优选1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基。

W³和W⁵中的低级亚烯基的例子有C₂-C₈亚烯基，优选C₂-C₅亚烯基。C₂-C₅亚烯基例如有直链状或支链状的C₂-C₅亚烯基，具体有顺式或反式-亚乙烯基、顺式或反式-1-亚丙烯基、顺式或反式-2-亚丙烯基、顺式或反式-1-亚丁烯基、顺式或反式-2-亚丁烯基、顺式或反式-3-亚丁烯基、顺式或反式-1-甲基-亚丙烯基、顺式或反式-3-甲基-2-亚丙烯基、顺式或反式-2-甲基-2-亚丙烯基、顺式或反式-1-甲基-2-亚丙烯基等，更优选反式-1-亚丙烯基、反式-1-亚丁烯基。

W¹和W²中，“可被取代的低级亚烷基”中的低级亚烷基例如有直链的C₁-C₁₀亚烷基或含有环状结构的C₃-C₁₀亚烷基，优选直链的C₁-C₄亚烷基或含有环状结构的C₃-C₈亚烷基。直链的C₁-C₄亚烷基有亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基等。更优选亚甲基、1，2-亚乙基。含有环状结构的C₃-C₈亚烷基有式(14)

(式中，m¹、m²表示0-2的整数，n¹表示1-4的整数)

所示的亚烷基等。

W¹和W²中的“可被取代的低级亚烷基”的取代基例如有：可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、卤素原子、可被取代的氨基、可被取代的酰基、可被取代的硫羟基、或可被取代的羟基等，还有氧代基等。不过氧代机取代时，不包括苯甲酸酯。该取代基的数目是在可取代的位置上具有1-5个、优选1-2个取代基。

该“可被取代的低级烷基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、卤素原子、可被取代的氨基、可被取代的酰基、“可被取代的羟基”和“可被取代的硫羟基”中的取代基的定义与Ar²中的“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、Ar¹中的“可被取代的亚芳基”或者“可被取代的亚杂芳基”相同。

W¹和W²中的“可被取代的低级亚烷基”的取代基优选甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、环丙基、环丁基、环戊基、苄基、苯乙基、吡啶基甲基、三氟甲基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、氟、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基、苯甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、氧代基等。

R¹中的烷氧基羰基例如有：具有直链或支链的C₁-C₈烷氧基的羰基，具体为具有甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-丙氧基、丁氧基、2-甲基-2-丙氧基等的羰基，优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-丙氧基羰基。

R¹中的可被取代的氨基甲酰基例如有直链或支链状C₁-C₈烷基氨基羰基或者直链或支链的C₂-C₁₂二烷基氨基羰基。直链或支链的C₁-C₈烷基氨基羰基的具体例子有甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、2-丙基氨基羰基、丁基氨基羰基等，优选直链或支链的C₁-C₄烷基氨基羰基。直链或支链的C₂-C₁₂二烷基氨基羰基的例子有被相同或不同的烷基取代的氨基甲酰基，具体有二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基丙基氨基羰基、丁基甲基氨基羰基、乙基丁基氨基羰基、二环己基氨基羰基等，优选直链或支链的C₂-C₈二烷基氨基羰基。

R¹中的可被取代的环状氨基羰基例如具有可含有氧原子、硫原子或氮原子作为成环原子的5-7元环状氨基，且该环状氨基还可被C₁-C₈烷基、羟基等取代，具体有吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、4-羟基哌啶子基等，优选吡咯烷-1-基、吗啉代、4-羟基哌啶子基、4-甲基哌嗪基。

R¹中的可被取代的烷基磺酰基氨基甲酰基例如具有可被取代的直链或支链C₁-C₈烷基磺酰基，具体有甲磺酰基、乙磺酰基、1-丙磺酰基、2-丙磺酰基、丁磺酰基、三氟甲磺酰基、苯基甲基磺酰基、吡啶基甲基磺酰基等，优选甲磺酰基、乙磺酰基、2-丙磺酰基。

R¹中的可被取代的芳基磺酰基氨基甲酰基例如有苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、3-甲基苯磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等，优选苯磺酰基。

R¹⁰中的“可被取代的低级烷基”的低级烷基有直链的C₁-C₁₀烷基或含有环状结构的C₃-C₁₀烷基等，优选直链的C₁-C₅烷基或含有环状结构的C₃-C₅烷基，具体有甲基、乙基、2-丙基等。

该“R¹⁰中的可被取代的C₁-C₈烷基”的取代基例如有卤素、C₁-C₃的直链或支链状烷氧基、C₁-C₃的直链或支链状烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基等，优选氟、氯、甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、甲基、乙基、2-丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基。

R²中的卤素原子例如有氟、氯、溴、碘，优选氟、氯。

R²中的“可被取代的烷基”的烷基例如有C₁-C₈直链、支链或含有环状结构的烷基，优选甲基、乙基、2-丙基、环丙基、环丙基甲基等。

R²中的“可被取代的芳基”的芳基例如有苯基、1-萘基、2-萘基等，优选苯基。

R²中的“可被取代的杂芳基”的杂芳基与上述“Ar²中的可被取代的杂芳基中的杂芳基”的定义相同，优选噻吩、呋喃、吡咯、吡啶等。

R²中的可被取代的硫羟基与上述“Ar²中的芳基或杂芳基的取代基”的定义相同，优选甲硫基、乙硫基、2-丙硫基、苄硫基、苯硫基、吡啶基硫基、咪唑基硫基等。

R²中的“可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基”中的取代基例如有卤素、C₁-C₃直链或支链状烷氧基、C₁-C₃直链或支链状烷基、三氟甲基、三氟甲氧基等，优选氟、氯、甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、甲基、乙基、2-丙基、三氟甲基、三氟甲氧基等。

R³中的卤素原子、“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的硫羟基”与R²中的定义相同。

R³中的“可被取代的羟基、可被取代的非芳族杂环、可被取代的氨基、可被取代的酰基、或烷基磺酰基”与上述“Ar²中的芳基或杂芳基的取代基”的定义相同，优选甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基等。式(7)所示的杂芳基的取代基表示卤素原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的硫羟基、被取代的羟基、可被取代的非芳族杂环、可被取代的氨基、或者可被取代的酰基、或者烷基磺酰基。优选各取代基与R³中所例举的相同。

前药是指在生物体内被化学或生物化学水解，生成本发明的化合物的物质。例如，本发明的杂芳基化合物具有羧基时，其前药的例子即可以是其羧基变换成适当的酯的化合物。该酯的具体例子有甲酯、乙酯、1-丙酯、2-丙酯、新戊酰氧基甲酯、乙酰氧基甲酯、环己基乙酰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基-1-乙酯、环己氧基羰氧基-1-乙酯等。

当本发明的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐具有酸性基团时，药学上可接受的盐例如为钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，锌盐等无机金属盐，三乙胺、三乙醇胺、三羟基甲基氨基甲烷、氨基酸等有机碱盐等。本发明的杂芳基化合物或其盐学上可接受的盐具有碱性基团时，药学上可接受的盐例如有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机酸盐，乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐等。

本发明也包含式(1)的杂芳基化合物的前药。本发明还包含式(1)的杂芳基化合物或前药、或者其药学上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂合物等溶剂合物。

本发明的杂芳基化合物例如可通过以下详述的制备方法、或基于这些的方法来制备。

作为原料化合物使用的化合物可以分别使用其盐。

本发明的杂芳基化合物的杂芳基部分可通过其自身公知的方法，例如以下所记载的方法或基于它们的方法制备：The Chemistry ofHeterocyclic Compounds(例如吡咯衍生物：vol.48 part1，part2；吡唑衍生物：vol.22；咪唑衍生物：vol.6 part1；三唑衍生物：vol.6 part1；吲哚衍生物：vol.25 partII，partIII，part4；吲唑衍生物：vol.22；苯并咪唑衍生物：vol.40part1，part2等)、Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)(例如吡咯衍生物：Hetarene I，TEIL 1，E6a，556-798页；吡唑衍生物：Hetarene III，TEIL 2，E8b，399-710页；咪唑衍生物：Hetarene III，TEIL 3，E8c，1-215页；三唑衍生物：Hetarene II，TEIL 2，E7b，286-686页；吲哚衍生物：Hetarene I，TEIL 2a，E6b1，546-848页，E6b2，849-1336页；吲唑衍生物：Hetarene HI，TEIL 2，E8b，764-856页；苯并咪唑衍生物：Hetarene III，TEIL 3，E8c，216-391页等)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry(例如吡咯衍生物、吲哚衍生物：vol.4；吡唑衍生物、吲唑衍生物：vol.5；咪唑衍生物、苯并咪唑衍生物：vol.5；三唑衍生物：vol.5；噻吩衍生物：vol.5；苯并噻吩衍生物：vol.6等)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(例如吡咯衍生物、吲哚衍生物：vol.2；吡唑衍生物、吲唑衍生物：vol.3；咪唑衍生物、苯并咪唑衍生物：vol.3；三唑衍生物：vol.4等)、杂环化合物的化学(讲谈社、1988年发行)、新实验化学讲座14卷[IV](丸善、1977发行)、WO 02/085851、WO 02/10131-A1、WO 03/91211-A1、WO 04/048341等。

这些反应只是例示，对熟悉有机合成的人员来讲，还可以适当地通过其它方法制备。

以下的各反应中，可以根据需要保护官能团。保护基团及其保护、脱保护技术在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups inOrganic Synthesis”，3rd Rd.，John Wiley and Sons，inc.，New York(1999)中有详细描述。

制备方法(1)

式(1)的杂芳基衍生物可通过在a-d的部分分别形成键来制备。a-d部分的键形成方法如制备方法(1-1)至制备方法(1-3)所例示。a-d部分的键形成顺序可适当改变。各制备方法中的起始物质可通过将a-d部分的键形成方法组合，由公知的原料来制备。

制备方法(1-1)a、b部分的合成

(式中，R⁰表示甲基、乙基、叔丁基等烷基，L¹、L²各自独立，表示氯、溴、碘，X¹表示氯、溴、碘、三氟甲磺酸根等离去基团，其它符号表示与前述相同的含义)。

化合物(100)、化合物(101)、化合物(102)和化合物(103)可通过例如以下所记载的方法或基于它们的方法来制备：新实验化学讲座14卷(丸善、1977发行)、实验化学讲座19-26卷(丸善、1992发行)、精密有机合成(南江堂、1983年发行)、肽合成的基础和实验(丸善、1985年发行)、Compendium of Organic Synthetic Methods，Vol.1-9(JohnWiley & Sons)、Comprehensive Organic Synthesis，Vol.1-9(1991、Pergamon Press)、Comprehensive Organic Tramsformations(1989、VCHPublishers)等。

化合物(104)可在惰性溶剂中、在碱存在下，使化合物(100)和化合物(101)、或者化合物(102)和化合物(103)反应来制备。即，通过实验化学讲座20卷(丸善、1992发行)、J.Org.Chem，56，1321(1991)、Heterocycles，31，1745(1990)等中记载的O-烷基化反应或基于其方法的方法来制备。

惰性溶剂例如有醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷等醚系溶剂、甲苯、苯、二甲苯等烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等非质子溶剂等。这些溶剂可以将2种以上以适当的比例混合使用。

碱例如有氢化钠、氢化钾等金属氢化物，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等金属碳酸盐，三乙胺、乙基二异丙胺等烷基胺类，甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇化物。

反应温度由约-20℃至溶剂沸点附近的范围内选择，优选约0℃至溶剂沸点附近的范围。

化合物(104-1)可通过采用常规的脱保护技术，由化合物(104)制备。例如，可在酸或碱存在下，通过水解反应得到。

酸的例子有盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸、三氟乙酸、甲磺酸等。

溶剂例如有乙醚、THF、二噁烷等醚系溶剂，丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等非质子溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂等，可以将1种以上的溶剂与水以适当的比例混合使用，也可以在无溶剂下进行。

反应温度由约-20℃至溶剂沸点附近的范围内选择，优选约-10℃至溶剂沸点附近的范围。

碱的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等金属碳酸盐等，可在含水溶剂中进行。

含水溶剂例如可使用一种以上选自乙醚、THF、二噁烷等醚系溶剂，丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等非质子溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂等的溶剂与适当比例的水的混合溶剂。

制备方法(1-2)c部分、d部分的合成

(式中，所有符号表示与前述相同的含义)。

c部分的键形成方法、d部分的键形成方法、以及化合物(106)、(107)的制备方法例如可通过以下所记载的方法或基于它们的方法来制备：WO 02/085851、WO 02/10131-A1、WO 03/91211-A1、WO04/048341、Organic Letters，4，973(2002)、Tetrahedron Letters，40，2657(1997)、Chemical Communication，188(2004)。

(式中，Pg表示保护基，其它符号表示与前述相同的含义)。

化合物(109)和化合物(110)可通过例如以下所记载的方法或基于它们的方法来制备：新实验化学讲座14卷(丸善、1977年发行)、实验化学讲座19-26卷(丸善、1992年发行)、精密有机合成(南江堂、1983年发行)、Compendium of Organic Synthetic Methods，Vol.1-9(John Wiley & Sons)等。

制备方法(1-3)

(式中，R¹表示前述定义中的烷氧基羰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的环状氨基羰基、可被取代的烷基磺酰基氨基甲酰基、可被取代的芳基磺酰基氨基甲酰基、或者四唑基，其它符号表示与前述相同的含义)。

化合物(112)可采用常规的脱保护技术，由化合物(108)制备。例如，可在酸或碱存在下，通过水解反应得到。

化合物(1)可通过自身公知的方法、例如以下所记载的方法或基于它们的方法由化合物(112)来制备：新实验化学讲座14卷(丸善、1977年发行)、实验化学讲座19-26卷(丸善、1992年发行)、精密有机合成(南江堂、1983年发行)、肽合成的基础和实验(丸善、1985年发行)、Compendium of Organic Synthetic Methods，Vol.1-9(John Wiley& Sons)、Comprehensive Organic Synthesis，Vol.1-9(1991、PergamonPress)、Comprehensive Organic Tramsformations(1989、VCHPublishers)、J.Org.Chem，56，2395(1991)、Org Synth.3，646(1955)、Org Synth.29，75(1949)、Org Synth.50，18(1970)、Org Synth.50，52(1970)、J.Org.Chem，64，2322(1999)、Tetrahedron Lett.，41，6981(2000)、Org.Lett.，2，2789(2000)、Org.Lett.，3，193(2001)、J.Org.Chem，57，5285(1992)、J.Org.Chem，66，7945(2001)等。

本反应表示由-CO₂H变换为烷氧基羰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的环状氨基羰基、可被取代的烷基磺酰基氨基甲酰基、可被取代的芳基磺酰基氨基甲酰基、四唑基的变换反应，或者由-CO₂H变换为氰基的变换反应，由氰基变换为四唑基的变换反应。

制备方法(2)环Z的构建方法

制备方法(2-1)

需要构建环Z上具有取代基R²的环时，可按照例如上述的Comprehensive Heterocyclic Chemistry(例如吡咯衍生物、吲哚衍生物：vol.4；吡唑衍生物、吲唑衍生物：vol.5；咪唑衍生物、苯并咪唑衍生物：vol.5；三唑衍生物：vol.5；噻吩衍生物：vol.5；苯并噻吩衍生物：vol.6等)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(例如吡咯衍生物、吲哚衍生物：vol.2；吡唑衍生物、吲唑衍生物：vol.3；咪唑衍生物、苯并咪唑衍生物：vol.3；三唑衍生物：vol.4等)等中记载的方法、或者基于它们的方法来制备。

例如环Z为咪唑时，化合物(117)例如可通过将化合物(115)或化合物(116)与甲酰胺一起加热至150-200℃来制备。

(式中，R²⁰、R²¹独立表示氢原子、卤素原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、或者可被取代的硫羟基，L⁴表示羟基、氨基、溴、氯等)

作为环Z上的取代基，当R²或R³上存在溴或碘时，可通过其与芳基硼酸或杂芳基硼酸的铃木偶联反应(通过J.Organomet.Chem，576，147(1999)、J.Am.Chem.Soc，122，4020(2000)、J.Am.Chem.Soc，124，6343(2002)等记载的方法或基于它们的方法来制备)、与芳基锡化合物或杂芳基锡化合物的Stille偶联反应(通过Angew.Chem.Int.Ed.Engl，25，508(1986)记载的方法或基于它们的方法来制备)，向R²或R³上导入芳基或杂芳基。

制备方法(2-2)

式(7)中所示的杂芳环例如可通过以下记载的方法或者基于它们的方法来制备：Tetrahedron，53，3637(1997)、Tetrahedron Lett.，39，5159(1998)、Tetrahedron，49，2885(1993)、Synthesis，877(1996)、J.Heterocycl.Chem.，6，775(1969)、Heterocycles，34，2379(1992)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，2171(2000)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，2167(2000)、Angew.Chem.Int.Ed.，39，2488(2000)、Tetrahedron，54，2931(1998)、J.Org.Chem，48，1060(1983)、J.Org.Chem，30，1528(1965)、J.Org.Chem，65，7825(2000)、J.Med.Chem，16，1296(1973)、Tetrahedron，48，10549(1992)、Heterocycles，41，161(1995)等。

本发明的杂芳基衍生物或前药有发生不对称的情况或具有具不对称碳原子的取代基的情况，这样的化合物存在光学异构体。本发明的化合物包含它们的各异构体的混合物或分离的物质。获得纯粹的所述光学异构体的方法例如有光学离析。

光学离析法可以是在惰性溶剂中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂，二乙醚等醚系溶剂，乙酸乙酯等酯系溶剂，甲苯等芳族烃系溶剂，乙腈等以及它们的混合溶剂)，使本发明的化合物或其中间体与光学活性酸(例如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸等一元羧酸类，酒石酸、邻二亚异丙基酒石酸、苹果酸等二元羧酸类，樟脑磺酸、溴代樟脑磺酸等磺酸类)形成盐。

当本发明的杂芳基衍生物或前药或者其中间体具有羧基等酸性取代基时，可使其与光学活性的胺(例如α-苯乙胺、1，2-二苯基-乙醇胺、(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、奎宁、奎尼定、辛可尼丁、辛可宁、马钱子碱等有机胺类)形成盐。

形成盐的温度范围是室温至溶剂沸点的范围。为了提高光学纯度，优选先将温度升高至溶剂的沸点附近。在滤取所析出的盐之前，根据需要进行冷却，这样可提高收率。光学活性的酸或胺的使用量相对于底物为约0.5-约2.0当量的范围，优选在1当量左右的范围是适当的。可根据需要，使晶体在惰性溶剂中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂，二乙醚等醚系溶剂，乙酸乙酯等酯系溶剂，甲苯等芳族烃系溶剂，乙腈等以及它们的混合溶剂)中重结晶，得到高纯度光学活性的盐。根据需要，用常规方法将所得的盐用酸或碱处理，可得到游离体。

本发明的杂芳基衍生物或其盐可以口服或胃肠外给药。口服给药时，可按照通常使用的给药形态给药。胃肠外给药时，可以通过局部给药制剂、注射剂、经皮制剂、经鼻制剂等剂型给药。口服制剂或直肠用制剂例如有胶囊、片剂、丸剂、散剂、扁囊剂、栓剂、液体制剂等。注射剂例如有无菌溶液或混悬液等。局部给药制剂例如有乳膏剂、软膏剂、洗剂、经皮制剂(通常的贴剂、骨架扩散型制剂)等。

上述剂型可按照常规方法与药学上可接受的赋型剂、添加剂一起制成制剂。药学上可接受的赋型剂、添加剂有：载体、粘合剂、香料、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂等。

药学上可接受的载体例如有：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、砂糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。胶囊可以通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体一起装入其中而制成制剂。也可以将本发明的化合物与药学上可接受的赋型剂一起混合，或者无赋型剂而直接装入胶囊中。扁囊剂也可以以同样的方法制备。

注射用液体制剂有溶液剂、混悬剂、乳剂等。例如有水溶液、水-丙二醇溶液等。液体制剂可以含有水，也可以以聚乙二醇或/和丙二醇的溶液的形式制备。适合口服给药的液体制剂可以将本发明的化合物加入水中，再根据需要加入着色剂、香料、稳定剂、甜味剂、溶解剂、增稠剂等来制备。另外，适合口服给药的液体制剂也可通过将本发明的化合物与分散剂一起加入到水中，使其粘稠来制备。增稠剂例如有药学上可接受的天然或合成橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或公知的混悬剂等。

局部给药制剂有上述的液体制剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、粉剂、洗剂、软膏剂等。上述局部给药制剂可以将本发明的化合物和通常使用的药学上可接受的稀释剂以及载体混合来制备。软膏剂和乳膏剂例如可以向水性或油性的基质中加入增稠剂和/或凝胶化剂，制成制剂来获得。该基质例如有水、液体石蜡、植物油(花生油、蓖麻籽油等)等。增稠剂例如有软质石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、加氢羊毛脂、蜜蜡等。

洗剂可以在水性或油性的基质中加入一种或多种药学上可接受的稳定剂、混悬剂、乳化剂、扩散剂、增稠剂、着色剂、香料等。

散剂是可以与药学上可接受的散剂的基质一起制成制剂。基质有滑石粉、乳糖、淀粉等。滴剂是可以与水性或非水性的基质、一种或多种药学上可接受的扩散剂、混悬剂、溶解剂等一起制成制剂。

局部给药制剂中可以根据需要含有羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵等防腐剂、细菌繁殖抑制剂。

本发明的杂芳基衍生物或其盐可以给予糖尿病患者、特别是II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病患者。本发明的杂芳基衍生物或其盐可以控制糖尿病患者的血糖值。此时的给药量、给药次数根据症状、年龄、体重、给药形式等不同而不同，口服给药时，通常对于成人每天可在约1-约500mg的范围、优选约5-约100mg的范围一次或分多次给药。以注射剂的形式给药时，可在约0.1-约300mg的范围、优选约1-约100mg的范围一次或分多次给药。

由本发明得到的具有通式(1)的化合物的具体例子可例举以下所示的表1-6所示的化合物。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

实施例

以下给出参考例和实施例，具体说明本发明，但本发明并不受此限定。以下的参考例和实施例中所表示的化合物的命名按照ACDLabs 7.0 Name进行。

(方法A)

LC-MS分析条件

主体：ZQ 2000(waters公司)、离子化法：ESI

柱：XTerra MS C₁₈ 2.5μm(2.1×20mm)(waters公司)

A液：H₂O、B液：乙腈、流速：1ml/分钟

分析条件：

0.0分钟→0.5分钟：A液95％一定(B液5％)

0.5分钟→2.5分钟：A液95％→1％(B液5％→99％)

2.5分钟→3.5分钟：A液1％一定(B液99％)

0分钟→3.5分钟期间，在0.06％甲酸存在下对A液+B液(＝总量)

进行分析

(方法B)

主体：API 150EX(PE SCIEX公司)、离子化法：ESI

柱：Combiscreen Hydrosphere C18 S-5μm(4.6×50mm)(YMC公司)

A液：0.05％三氟乙酸水

B液：含0.035％三氟乙酸的乙腈

流速：3.5ml/分钟

分析条件：

0.0分钟→0.5分钟：A液95％一定(B液10％)

0.5分钟→4.2分钟：A液90％→1％(B液10％→99％)

4.2分钟→4.4分钟：A液1％一定(B液99％)

R.T.＝保留时间

参考例1

(1-烯丙基-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

参考例1-1

(4-甲基苯基)[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲酮

在氮气流下，向1-苯磺酰基1H-吡咯(284g，1.37mol)的二氯甲烷(1.0L)溶液中加入对甲苯酰氯(318g，2.06mol)和三氟化硼醚络合物(350g，2.47mol)，将混合物在室温下放置7天。将反应溶液在1N盐酸水(750mL)中洗涤2次，分别依次在1N氢氧化钠水溶液(750mL)、饱和盐水(100mL)中洗涤、干燥、过滤。将滤液在常压下浓缩至约500ml，加入己烷(500mL)。再浓缩至约500ml，冷却至10℃，滤取结晶。将其依次用己烷、甲苯洗涤、干燥，得到标题化合物(315g，71％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75-7.78(m，1H)，7.72(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.65(brt，1H，J＝7.9Hz)，7.58(brt，2H，J＝7.9Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，6.69-6.72(m，1H)，6.35(dd，1H，J＝3.1，0.5Hz)，2.42(s，3H).

参考例1-2

(4-甲基苯基)(1H-吡咯-2-基)甲酮

将参考例1-1(145g，446mol)悬浮于甲醇(1.0L)中，加入5N氢氧化钠水(1.1kg)，加热回流30分钟。将该溶液冷却至0℃，滤取析出的结晶，干燥，得到标题化合物(80g，97％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.52(brs，1H)，8.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(brs，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.32-6.36(m，1H)，2.44(s，3H).

参考例1-3

(1-烯丙基-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

将叔丁醇钾(1.05g，9.36mol)溶解于四氢呋喃(THF)(10mol)中，加入参考例1-2(1.65g，8.91mol)。在室温下搅拌30分钟，加入烯丙基溴(1.62g，13.4mol)。搅拌2小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，用硅胶柱层析纯化，合成标题化合物(1.61g，80％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.07(ddt，1H，J＝10.3，16.7，5.6Hz)，5.16(dq，1H，J＝10.3，1.3Hz)，5.07(dq，1H，J＝16.7，1.3Hz)，5.05(dt，2H，J＝5.6，1.3Hz)，2.42(brs，3H).

参考例2

(1-烯丙基-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮

与参考例1同样地合成标题化合物

LC-MS(方法B)：R.T.3.65分钟，m/z 242(M+1)

参考例3

(1-烯丙基-1H-吡咯-2-基)(4-乙基苯基)甲酮

与参考例1同样地合成标题化合物

LC-MS(方法B)：R.T.4.05分钟，m/z 240(M+1)

参考例4

(1-烯丙基-1H-吡咯-2-基)(3，5-二甲基苯基)甲酮

与参考例1同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.47分钟，m/z 240(M+1)

参考例5

(1-烯丙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮

参考例5-1

5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-甲醛

将与参考例1-2同样地合成的(4-甲氧基苯基)(1H-吡咯-2-基)甲酮(1.50g，7.45mmol)溶解于硝基甲烷(8.0g)和二氯乙烷(8.0g)，冷却至10℃，加入氯化铝(3.99g，29.8mmol)。向混合物中滴加二氯甲基甲基醚(1.88g，16.4mmol)的二氯乙烷(3.0g)溶液，搅拌1小时。向混合物中加入盐酸水，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁、活性碳处理、过滤、浓缩。将残余物用甲苯洗涤，得到标题化合物(1.2g，70％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ10.20(brs，1H)，9.90(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8.9Hz)，7.72(dd，1H，J＝3.3，1.4Hz)，7.33(dd，1H，J＝2.3，1.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.9Hz)，3.91(s，3H).

参考例5-2

(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮

在10％披钯碳(230mg)和THF(3.0mL)中、在氢气氛下将参考例5-1(230mg，1.00mmol)的化合物搅拌8小时。过滤混合物，浓缩滤液，将残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(130mg，60％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.38(brs，1H)，7.92(d，2H，J＝8.9Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.89-6.90(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝1.2，2.0Hz)，3.88(s，3H)，2.15(s，3HH).

参考例5-3

(1-烯丙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮

与参考例1-3同样地合成标题化合物

LC-MS(方法A)：R.T.2.34分钟，m/z 256(M+1)

参考例6

(1-烯丙基-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)

参考例6-1

(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)酮

在氮气流下，在室温下，用10分钟向氯化铝(4.62g，34.7mmol)的二氯乙烷(50mL)悬浮液中加入对甲苯酰氯(4.91g，31.8mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液。搅拌30分钟后，用10分钟向该混合物中加入1-苯磺酰基1H-吡咯(6.00g，28.9mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液。在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入冰水中，将水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层、干燥、过滤。将滤液浓缩，将残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(9.9g，100％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.89(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.73(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(brt，1H，J＝7.9Hz)，7.65(brs，1H)，7.34(brt，2H，J＝7.9Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.2，2.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.5，2.8Hz)，2.44(s，3H).

实施例6-2

(1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)酮

在45℃，将参考例6-1的化合物(6.50g，20.0mmol)与5N氢氧化钠水(70mL)、THF(70mL)搅拌6小时。分离有机层，将溶剂浓缩至5mL，在室温下放置2天。析出，滤取结晶，用冷THF洗涤，得到标题化合物(3.1g，84％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(brquint.，1H，J＝1.5Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.84(brq，1H，J＝1.5Hz)，6.76(brs，1H)，2.43(s，3H).

实施例6-3

(1-烯丙基-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮

与参考例1-3同样地得到标题化合物

LC-MS(方法A)：R.T.2.34分钟，m/z 226(M+1)

参考例7

(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

参考例7-1

N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

将咪唑(5.00g，73.6mmol)溶解于80ml的甲苯中，加入三乙胺(9.52ml，68.4mmol)、二甲基氨磺酰氯(6.77ml，63.3mmol)，在室温下搅拌8小时。过滤并除去产生的沉淀，减压馏去滤液。将所得残余物用己烷共沸，得到标题化合物(10.9g，98％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.23(d，1H，J＝1.4Hz)，7.11(d，1H，J＝1.4Hz)，2.82(s，6H).

参考例7-2

1H-咪唑-2-基[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

将参考例7-1的化合物(1.00g，5.71mmol)溶解于30ml的THF，在-78℃搅拌。向该溶液中加入正丁基锂(1.57M的己烷溶液，3.9ml，6.3mmol)，仍然在-78℃搅拌30分钟。接着，加入4-(三氟甲基)苯甲醛(1.49g，8.57mmol)的THF(5ml)溶液，将温度升高至室温，搅拌过夜。向反应溶液中加入2.5N的稀盐酸、己烷-乙酸乙酯(3∶1)溶液，萃取水层。通过加入4N氢氧化钠水溶液，使水层为碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物溶解于150ml的氯仿中，加入二氧化锰(20.0g，23.0mmol)，在70℃搅拌2小时。反应液通过硅藻土进行过滤，减压馏去滤液的溶剂。将所得残余物溶解于20ml的THF中，加入50ml 4N稀盐酸，加热回流4小时。一边在冰冷却下搅拌，一边滴加4N氢氧化钠水溶液，进行中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(320mg，23％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ10.61(brs，1H)，8.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.78(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，1H，J＝0.9Hz)，7.34(d，1H，J＝0.9Hz).

参考例7-3

(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

将参考例7-2的化合物(320mg，1.33mmol)溶解于5ml THF中，加入叔丁醇钾(164mg，1.46mmol)。在室温下搅拌30分钟，然后加入烯丙基溴(213mg，2.00mmol)，在40℃搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，用己烷进行共沸，得到标题化合物(368mg，99％)。

¹H NMR.(CDCl₃，400MHz)δ8.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.74(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，1H，J＝0.8Hz)，7.22(d，1H，J＝0.8Hz)，6.08(ddt，1H，J＝10.3，17.0，5.8Hz)，5.28(d，1H，J＝10.3Hz)，5.16(d，1H，J＝17.0Hz)，5.13(d，2H，J＝5.8Hz).

参考例8

(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

与参考例7同样地得到标题化合物

LC-MS(方法B)：R.T.3.42分钟，m/z 227(M+1)

参考例9

(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)[4-甲氧基苯基]甲酮

与参考例7同样地得到标题化合物

LC-MS(方法B)：R.T.3.42分钟，m/z 227(M+1)

参考例10

(1-烯丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

参考例10-1

N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-磺酰胺

将三唑(5.08g，73.6mmol)溶解于80ml的甲苯中，加入三乙胺(9.52ml，68.4mmol)、二甲基氨磺酰氯(10.6ml，73.6mmol)，在50℃搅拌2小时。过滤并除去产生的沉淀，减压馏去滤液。将所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(4.52g，38％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.58(s，1H)，8.06(s，1H)，2.99(s，6H).

参考例10-2

1H-1，2，4-三唑-5-基[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

将参考例10-1的化合物(2.00g，11.4mmol)溶解于60ml THF中，在-78℃搅拌。向该溶液中加入正丁基锂(1.57M的己烷溶液，8.0ml，13mmol)，仍然在-78℃搅拌1小时。接着，加入4-(三氟甲基)苯甲醛(2.98g，17.1mmol)的THF(20ml)溶液，将温度升高至室温，搅拌过夜。向反应溶液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物溶解于150ml的氯仿中，加入二氧化锰(12.0g，13.8mmol)，在70℃搅拌2小时。反应液通过硅藻土进行过滤，减压馏去滤液的溶剂。将所得残余物溶解于40ml的THF中，加入100ml 4N稀盐酸，加热回流4小时。一边在冰冷却下搅拌，一边滴加4N氢氧化钠水溶液，进行中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(1.54g，56％)。

¹H NMR(DMSO-d₅，400MHz)δ14.96(brs，1H)，8.80(s，1H)，8.43(d，2H，J＝8.3Hz)，7.96(d，2H，J＝8.3Hz).

参考例10-3

(1-烯丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

将参考例10-2的化合物(241mg，1.00mmol)溶解于3ml DMF中，在冰冷却下搅拌。加入氢化钠(60％，在液状石蜡中)(44.0mg，1.10mmol)，在50℃搅拌1小时。依然在50℃，再向反应溶液中加入烯丙基溴(107mg，1.00mmol)的DMF(1ml)溶液。在50℃搅拌2小时，然后将温度降至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(41.8mg，15％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.47(d，2H，J＝8.2Hz)，8.07(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.2Hz)，6.07(ddt，1H，J＝10.3，17.0，5.8Hz)，5.28(d，1H，J＝10.3Hz)，5.26(d，2H，J＝5.8Hz)，5.24(d，1H，J＝17.0Hz).

参考例10-4

(1-烯丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

在将参考例10-3的化合物用硅胶柱层析纯化时，也得到了参考例10-4的化合物。

LC-MS(方法B)：R.T.3.90分钟，m/z 282(M+1)

参考例11

(1-烯丙基-1H-吡唑-5-基)(4-丙基苯基)甲酮

参考例11-1

1-烯丙基-1H-吡唑-5-甲醛

将吡唑-3-甲醛(3.00g，31.2mmol)溶解于20ml的DMF中，一边搅拌一边加入碳酸钾(6.47g，46.8mmol)、烯丙基溴(3.50g，32.8mmol)。在室温下搅拌6小时，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(420mg，10％)。

¹H MR(CDCl₃，400MHz)δ9.86(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝2.0Hz)，6.04-5.94(ddt，1H，J＝10.3，17.1，5.7Hz)，5.19(dd，1H，J＝1.2，10.3Hz)，5.16(d，2H，J＝5.7Hz)，5.09(dd，1H，J＝1.2，17.1Hz).

参考例11-2

(1-烯丙基-1H-吡唑-5-基)(4-丙基苯基)甲酮

在室温下，向粉末状的镁(26.7mg，1.10mmol)中滴加1-正丙基-4-溴苯(220mg，1.10mmol)。将反应液进一步在50℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。加入参考例11-1的化合物(75.0mg，0.551mmol)的THF(1ml)溶液，在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物溶解于50ml的氯仿中，加入二氧化锰(5.00g，5.75mmol)，在60℃搅拌3小时。将反应液的温度降至室温，通过硅藻土进行过滤。减压馏去滤液的溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(64.0mg，46％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.81(d，2H，，J＝8.2Hz)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，6.67(d，1H，J＝2.0Hz)，6.06(ddt，1H，J＝10.3，17.1，5.7Hz)，5.19(d，1H，J＝10.3Hz)，5.17(d，2H，J＝5.7Hz)，5.13(d，1H，J＝17.1Hz)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，1.69(tq，2H，J＝7.4，7.3Hz)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz).

参考例12

(2S)-2-(3-{4-[2-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基]丁基}苯氧基)丙酸

将4-(三氟甲基)苯甲酸(20.0g，105mmol)溶解于200ml的DMF中，一边在0℃搅拌，一边依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.3g，126mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)(24.2g，126mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(17.1g，126mmol)、三乙胺(11.9g，117mmol)。在室温下搅拌2小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。减压馏去溶剂，用甲苯共沸，得到标题化合物(25.3g，定量)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，3.53(s，3H)，3.38(s，3H).

参考例13

N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

与参考例12同样地合成了参考例13的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.1.83分钟，m/z 196(M+1)

参考例14

N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺

与参考例12同样地合成了参考例14的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.1.91分钟，m/z 235(M+1)

参考例15

(3-甲氧基苯基)-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲酮

参考例15-1

4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑

将4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.29g，10.0mmol)溶解于甲酰胺(45.0g，1.00mol)中，在170℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，加入200ml的己烷-乙酸乙酯(5∶1)。保持悬浮液状态，在50℃搅拌2小时，然后再在室温下搅拌5小时。滤取析出的结晶，用己烷洗涤，得到标题化合物(1.52g，87％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.05(brs，1H)，7.68(d，1H，J＝1.1Hz)，7.63(d，2H，J＝8.9Hz)，7.23(d，1H，J＝1.1Hz)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)，3.81(s，3H).

参考例15-2

4-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-咪唑1-磺酰胺

将参考例15-1的化合物(1.02g，5.86mmol)溶解于100ml乙腈中，依次加入碳酸钾(1.21g，8.78mmol)和二甲基氨磺酰氯(1.01g，7.03mmol)，在70℃搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣用甲苯共沸3次，得到标题化合物(1.60g，97％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.95(d，1H，J＝1.2Hz)，7.72(d，2H，J＝8.9Hz)，7.40(d，1H，J＝1.2.Hz)，6.95(d，2H，J＝8.9Hz)，3.84(s，3H)，2.90(s，6H).

参考例15-3

2-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-咪唑1-磺酰胺

将参考例15-2的化合物(1.60g，5.69mmol)溶解于50ml的THF，在-78℃搅拌。向该溶液中加入正丁基锂(1.57M的己烷溶液，4.7ml，7.4mmol)，仍然在-78℃搅拌30分钟。接着，加入参考例13的THF(5ml)溶液，将温度升高至室温，搅拌过夜。向反应溶液中加入2N的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(1.12g，48％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz)，7.69(s，1H)，7.40(dd，1H，J＝8.0，8.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.13(s，6H).

参考例15-4

(3-甲氧基苯基)[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲酮

将参考例15-3的化合物(1.12g，2.70mmol)悬浮于100ml的乙醇中，加入100ml 4N的稀盐酸，在70℃搅拌3小时。大致减压馏去溶剂，然后加入2N氢氧化钠水溶液，使溶液的pH大致为4，这样，结晶就析出。滤取结晶，通过水洗得到标题化合物(832mg，定量)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.11(d，1H，J＝7.5Hz)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.5，8.2Hz)，7.26(d，1H，J＝8.2Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H).

参考例16

(2-甲氧基苯基)(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲酮

与参考例15同样地合成参考例16的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.37分钟，m/z 279(M+1)

参考例17

(4-苯基-1H-咪唑-2-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

与参考例15同样地合成参考例17的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.59分钟，m/z 317(M+1)

参考例18

(3-甲氧基苯基)[4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲酮

与参考例15同样地合成参考例18的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.42分钟，m/z 309(M+1)

参考例19

(4-苯基-1H-咪唑-2-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲酮

与参考例15同样地合成参考例19的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.45分钟，m/z 318(M+1)

参考例20

(1-丁-3-烯-1-基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮

将(3-甲氧基苯基)(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲酮(278mg，1.00mmol)溶解于3ml DMF中，分别加入碳酸钾(207mg，1.50mmol)、18-冠醚-6(26.4mg，0.100mmol)、丁-3-烯基溴(162mg，1.20mmol)，在80℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。减压馏去溶剂，然后将所得残余物用甲苯共沸，得到标题化合物(309mg，93％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.07(d，1H，J＝7.7Hz)，8.00(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝7.7，8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.4，8.0Hz)，7.29(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝8.2Hz)，5.88-5.78(m，1H)，5.12-5.07(m，1H)，4.55(t，2H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，2.66(dt，2H，J＝7.0，7.1Hz).

参考例21

(1-丁-3-烯-1-基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮

与参考例20同样地合成参考例21的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.82分钟，m/z 371(M+1)

参考例22

(1-丁-3-烯-1-基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲酮

与参考例20同样地合成参考例22的化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.67分钟，m/z 372(M+1)

参考例23

(1-烯丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

将叔丁醇钾(2.59g，23.1mmol)溶解于100ml DMF中，边搅拌边加入4-苯基-1H-咪唑(3.00g，21mmol)。在室温下搅拌30分钟，然后加入烯丙基溴(3.50g，31.5mmol)，在40℃搅拌4小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去该溶剂。将其溶解于24ml的吡啶中，依次加入三乙胺(17.9g，17.7mmol)、4-甲苯酰氯(3.7g，16.3mmol)，在60℃搅拌5小时。向反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、1N稀盐酸、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。接着，减压馏去该溶剂，然后用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(760mg，30％)。

LC-MS(方法A)：R.T.2.51分钟，m/z 303(M+1)

参考例24

(1-丁-3-烯-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)(3-甲氧基苯氧基)甲酮

参考例24-1

1H-苯并咪唑-2-基(3-甲氧基苯氧基)甲酮

将苯并咪唑(3.54g，30.0mmol)溶解于10ml的吡啶中，加入三乙胺(13.3g，132mmol)，在室温下搅拌。用30分钟向溶液中滴加间甲氧苯甲酰氯(15.3g，90.0mmol)，在室温下搅拌1小时。再将反应温度升高到50℃，搅拌2小时。接着，向反应溶液中加入150ml 4N氢氧化钠水溶液，在60℃搅拌3小时。将反应溶液放置冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、1N稀盐酸、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁之后，减压馏去溶剂，用硅胶柱层析纯化。再由乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(4.60g，61％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.14(s，1H)，7.79(brd，2H)，7.48(dd，1H，J＝8.1，8.2Hz)，7.43-7.41(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.2Hz)，3.91(s，3H).

参考例24-2

(1-丁-3-烯-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)(3-甲氧基苯氧基)甲酮

将参考例24-1的化合物(2.52g，10.0mmol)溶解于20ml DMF中，依次加入碳酸钾(2.07g，15.0mmol)、18-冠-6-醚(396mg，1.50mmol)、1-溴-3-丁烯(2.03g，15.0mmol)，在80℃搅拌4小时。将反应溶液放置冷却至室温，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁之后，减压馏去溶剂。再用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(3.01g，98％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92-7.90(m，1H)，7.79(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.1，8.2Hz)，7.46-7.38(m，3H)，7.18(d，1H，J＝8.2Hz)，5.82(ddt，1H，J＝5.1，15.2，7.1Hz)，5.02(d，1H，J＝15.2Hz)，5.01(d，1H，J＝5.1Hz)，4.67(t，2H，J＝7.4Hz)，3.89(s，3H)，2.66(dt，2H，J＝7.1，7.4Hz).

参考例25

(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

参考例25-1

1H-苯并咪唑-2-基(4-甲基苯氧基)甲酮

与参考例24-1同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法B)：R.T.3.38分钟，m/z 237(M+1)

参考例25-2

(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

与参考例24-2同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法B)：R.T.4.38分钟，m/z 277(M+1)

参考例26

(4-甲基苯基)(1-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲酮

将实施例25-1的化合物(6.25g，26.5mmol)溶解于100ml异丙醇中，加入碳酸钾(7.31g，52.9mmol)、1-氯-2-溴乙烷(19.0g，133mmol)，在70℃搅拌16小时。将反应溶液放置冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将浓缩残余物溶解于30ml二甲亚砜中，加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)(15.2g，100mmol)，在100℃搅拌4小时。加入1N稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(4.23g，65％)。

LC-MS(方法B)：R.T.4.43分钟，263m/z(M+1)

参考例27

(1-丁-3-烯-1-基-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)(4-甲基苯氧基)甲酮

参考例27-1

4-叔丁基-1H-咪唑

将1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮(5.00g，27.9mmol)溶解于甲酰胺(37.7g，83.7mmol)中，在160℃搅拌5小时。将反应液放置冷却至室温，加入100ml水，用50ml己烷洗涤水层。向所得水层中加入2N氢氧化钠水溶液，使溶液的pH大致为10，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。接着减压馏去溶剂，得到标题化合物(1.67g，48％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.56(d，1H，J＝1.1Hz)，6.77(d，1H，J＝1.1Hz)，1.31(s，9H).

参考例27-2

1-丁-3-烯-1-基-4-叔丁基-1H-咪唑

将参考例27-1的化合物(992mg，8.00mmol)溶解于10ml DMF中，加入叔丁醇钾(990mg，8.80mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1-溴-3-丁烯(1.62g，12.0mmol)，在80℃搅拌2小时。将反应液放置冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。随后减压馏去溶剂，用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(623mg，44％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.38(s，1H)，6.60(s，1H)，5.74(ddt，1H，J＝5.1，15.2，7.4Hz)，5.09(d，1H，J＝15.2Hz)，5.08(d，1H，J＝5.1Hz)，3.92(t，2H，J＝7.2Hz)，2.51(dt，2H，J＝7.4，7.2Hz)，1.28(s，9H).

参考例27-3

(1-丁-3-烯-1-基-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)(4-甲基苯氧基)甲酮

将参考例27-2的化合物(53.5mg，0.300mmol)溶解于1ml的吡啶中，依次加入三乙胺(91.1mg，0.900mmol)、4-甲苯酰氯(139mg，0.900mmol)，在60℃搅拌5小时。将反应溶液放置冷却至室温后，加入5ml 1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、1N稀盐酸、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。接着减压馏去溶剂，用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(29.4mg，33％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，6.86(s，1H)，5.77(ddt，1H，J＝6.2，17.1，7.0Hz)，5.07(d，1H，J＝17.1Hz)，5.06(d，1H，J＝6.2Hz)，4.42(t，2H，J＝7.2Hz)，2.59(dt，2H，J＝7.0，7.2Hz)，2.42(s，3H)，1.32(s，9H).

参考例28

(1-烯丙基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

与参考例27同样地，以2-氯环己酮为起始原料，合成参考例28的化合物。

LC-MS(方法B)：R.T.3.40分钟，m/z 281(M+1)

参考例29

(4-甲基苯基)(3-乙烯基-2-噻吩基)甲酮

向3-溴-噻吩(15.7g，97mmol)中加入4-甲苯酰氯(14.9g，97mmol)的二氯甲烷溶液，滴加氯化锡(IV)(25g，11.2mmol)，在室温下搅拌4小时。向该反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析纯化，得到酰基化物。向酰基化物(880mg，3.13mmol)的甲苯溶液(2.27ml)中加入三-N-丁基乙烯基锡(2.58mg，8.07mmol)、四(三苯膦)合钯(774mg，6.6mmol)，在110℃搅拌4小时。向该反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(710mg)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝5.2Hz)，7.40(d，1H，5.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，7.13(dd，1H，J＝11，17Hz)，5.73(dd，1H，J＝1.2，17Hz)，5.35(dd，1H，J＝1.2，11Hz)，2.43(s，3H)

参考例30

(1-烯丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

参考例30-1

N，5-二甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

向5-甲氧基吲哚-2-甲酸(5g，26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.04g，31.2mmol)和WSC(5.98g，31.2mmol)、1-羟基苯并三唑(4.21g，31.2mmol)、三乙胺(7.24ml，52mmol)，搅拌6小时。向该反应液中加入乙酸乙酯和10％(Wt)柠檬酸，萃取有机层。将该水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。将其用碳酸氢钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤，分离收集有机层，用无水硫酸钠干燥、过滤，馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(4.5g，70％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.23(brs，1H)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz，)，7.16(d，1H，J＝2.1Hz)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝9.0Hz)，3.85(d，6H，J＝3.9Hz)，3.42(s，3H)

参考例30-2

1-烯丙基-N，5-二甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

向参考例30-1的化合物(1g，4.27mmol)的THF溶液中加入叔丁醇钾(575mg，5.12mmol)、烯丙基溴(568mmol，4.7mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯和10％(Wt)柠檬酸，萃取有机层。将该水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。将其用碳酸氢钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤，分离收集有机层，用无水硫酸钠干燥、过滤，馏去溶剂。用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(820mg，70％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.3(d，1H，J＝9.0Hz，)，7.08(d，1H，J＝2.4Hz，)，7.05(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2.4，9.0Hz)，5.98(m，1H)，4.97(m，3H)，4.90(dd，1H，)J＝1.4，17Hz，3.85(s，3H)，3.67(s，3H)，3.39(s，3H)

参考例30-3

(1-烯丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

冰冷却下，向参考例30-2的化合物(300mg，1.09mmol)的THF溶液中加入对甲苯基溴化镁、1M乙醚溶液(1.31ml，1.31mmol)，搅拌3小时。向该反应液中加入乙酸乙酯和10％(Wt)柠檬酸，萃取有机层。将该水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。将其用碳酸氢钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤，分离收集有机层，用无水硫酸钠干燥、过滤，馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(250mg，74％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.83(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31(m，4H)，7.06(m，2H)，6.94(s，1H)，6.05(ddt，1H，J＝1.3，5.1，17Hz)，5.2(ddd，2H，J＝1.3，1.3Hz，5.1Hz)，5.11(dd，1H，J＝1.3，10H2)，4.96(dd，1H，J＝1.3，17.Hz)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H)

参考例31

3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基)苯甲酸

参考例31-1

3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸乙酯

将3-碘代苯甲酸乙酯(1.40g，5.07mmol)、参考例1-3的化合物(1.17g，5.19mmol)、碳酸氢钠(0.89g，10.6mmol)、苄基三乙基氯化铵(1.25g，5.49mmol)、乙酸钯(60mg，0.27mmol)的DMF(20ml)混合液在70℃搅拌7小时。向反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯/甲苯(2/1)萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→4∶1)分离纯化，得到标题化合物(1.94g)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ8.02(t，1H，J＝1.4Hz)，7.90(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.74(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.54(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.25(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.47-6.57(m，2H)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.21-5.25(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，2.43(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).

参考例31-2

3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸

将3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸乙酯(1.94g)的1N氢氧化锂水溶液(10ml)、THF(10ml)、甲醇(10ml)溶液在50℃搅拌3小时。馏去反应液中的甲醇、THF，将残余物用水稀释后，用二乙醚洗涤。向水层中加入稀盐酸水，使其为酸性，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物(1.66g，两步收率93％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.07(t，1H，J＝1.3Hz)，7.95(dt，1H，J＝7.8，1.3Hz)，7.74(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.60(dt，1H，J＝7.8，1.3Hz)，7.40(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.79(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.55(dt，1H，J＝15.9，4.8Hz)，6.51(d，1H，J＝15.9Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.24(d，2H，J＝4.8Hz)，2.43(s，3H).

参考例32

4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苯甲酸

使用4-碘代苯甲酸乙酯，与参考例31同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法B)：R.T.3.78分钟，m/z 346(M+1)

参考例33

(1-{(2E)-3-[4-(溴甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1H-吡咯-2-基(4-甲基苯基)甲酮

参考例33-1

(1-{(2E)-3-[4-(羟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

在氮气氛下，向参考例32的化合物(93.2g，269.8mmol)的THF(700ml)溶液中加入三乙胺(36.6g，361.5mmol)，冰冷却后，滴加氯碳酸乙酯(33.7g，310.3mmol)的THF(100ml)溶液。冰冷却下，将该反应液搅拌30分钟，然后滤取析出的三乙胺盐酸盐，将滤出的物质用THF(300ml)洗涤。合并滤液和洗涤液，在冰冷却下向该溶液中滴加硼氢化钠(23.5g，620.5mmol)的水(150ml)溶液，冰冷却下将反应液搅拌30分钟。向反应液中加入1N氢氧化钾水(300ml)，用甲苯萃取(500ml)。将所得有机层用水(500ml)、5％硫酸氢钾水(500ml)、饱和食盐水(500ml)洗涤。合并洗涤的水层，用甲苯(500ml)再次萃取。合并所得有机层，用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物(定量)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.5，1.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.50(d，1H，J＝16.0Hz)，6.43(dt，1H，J＝16.0，4.9Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.20(d，2H，J＝4.9Hz)，4.66(s，2H)，2.42(s，3H).

参考例33-2

(1-{(2E)-3-[4-(溴甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

在冰冷却下，向参考例33-1的化合物(539.6mmol)、三乙胺(82.0g，809.4mmol)的THF溶液(1700ml)中滴加甲磺酰氯(80.2g，701.4mmol)，搅拌30分钟。向其中加入1N盐酸，使其为酸性(pH 2)，加入甲苯(200ml)，萃取有机层，然后用无水硫酸镁干燥。另外将溴化锂一水合物(115g，1096.7mmol)用甲苯共沸两次，然后准备THF(240ml)溶液，在冰冷却下，将其滴加到之前的甲苯溶液中，然后升温至室温，搅拌1小时。向其中加入水(600ml)，萃取有机层，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，在甲苯/己烷(1/1)溶剂中用二氧化硅过滤所得残余物。减压馏去其滤液，将所得残余物用甲苯/己烷(1/2)溶剂重结晶，再使母液的残余物重结晶，得到标题化合物(142.72g，67％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.73(d，2H，J＝7.5Hz)，7.34(d，2H，J＝9.0Hz)，7.30(d，2H，J＝9.0Hz)，7.25(d，2H，J＝7.5Hz)，7.04(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.52-6.38(m，2H)，6.21(dd，1H，J＝4.1，2.6Hz)，5.20(d，2H，J＝4.4Hz)，4.47(s，2H)，2.42(s，3H).

参考例34

(1-{(2E)-3-[3-(溴甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

参考例34-1

(1-{(2E)-3-[3-(羟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

与参考例33-1同样地合成标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(s，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.53-6.41(m，2H)，6.20(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(d，2H，J＝4.7.Hz)，4.66(d，2H，J＝5.9Hz)，2.42(s，3H)，1.74(t，1H，J＝5.9Hz).

参考例34-2

与参考例33-2同样地合成标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.74(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38(s，1H)，7.30-7.24(m，5H)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.51-6.43(m，2H)，6.21(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(d，2H，J＝4.4Hz)，4.46(s，2H)，2.43(s，3H).

参考例35

(1-{2-[3-(溴甲基)苯氧基]乙基}-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

参考例35-1

[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]乙酸甲酯

向参考例1-2的化合物(220mg，1.19mmol)的THF(3ml)溶液中加入叔丁醇钾(170mg，1.52mmol)，在室温下搅拌15分钟。向该反应液中加入溴乙酸甲酯(215mg，1.41mmol)，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)分离纯化，得到标题化合物(257mg，84％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.82(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.25(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.11(s，2H)，3.79(s，3H)，2.42(s，3H).

参考例35-2

[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]乙酸

将参考例35-1的化合物(255mg，0.991mmol)的THF(2ml)、1N氢氧化锂水溶液(2ml)、甲醇(2ml)溶液在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入稀盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物(232mg，96％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.02(s，2H)，2.45(s，3H).

参考例35-3

[1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲酮

在冰冷却下，向参考例35-2的化合物(1.34g，5.51mmol)的THF(20ml)溶液中加入三乙胺(0.60g，5.93mmol)、氯碳酸乙酯(0.90g，8.29mmol)，在0℃搅拌1小时。向该反应液中加入硼氢化钠(0.40g，10.6mmol)的水(10ml)溶液，在0℃搅拌1小时。向反应液中加入稀盐酸水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→2∶3)分离纯化，得到标题化合物(1.04g，82％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(dd，2H，J＝8.1Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，4.53(t，2H，J＝5.0Hz)，4.03(dt，2H，J＝5.0，5.0Hz)，3.20(bri，1H，J＝5.0Hz)，2.43(s，3H).

参考例35-4

3-{2-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]乙氧基}苯甲酸甲酯

向参考例35-3的化合物(100mg，0.460mmol)的THF(5ml)溶液中加入3-羟基苯甲酸甲酯(70mg，0.460mmol)、三苯膦(150mg，0.572mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液、250mg，0.574mmol)，在室温下搅拌14小时。将该反应液减压浓缩，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)分离纯化，得到标题化合物(117mg，74％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62(ddd，1H，J＝7.7，1.3，0.9Hz)，7.51(dd，1H，J＝2.7，1.3Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.2，7.7Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，7.06(ddd，1H，J＝8.2，2.7，0.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.18(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，4.79(t，2H，J＝5.0Hz)，4.41(t，2H，J＝5.0Hz)，3.90(s，3H)，2.42(s，3H).

参考例35-5

(1-{2-[3-(溴甲基)苯氧基]乙基}-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮

与参考例33-2同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法A)：R.T.2.66分钟，m/z 398(M+1)

参考例36

[1-(2-{[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲酮

参考例36-1

6-羟基烟酸甲酯

在55℃，向6-羟基烟酸(5.23g，37.6mmol)的甲醇(60ml)悬浮液中滴加亚硫酰氯(5.0g，42.0mmol)，在55℃将该反应液搅拌1小时。追加亚硫酰氯(3.3g，27.7mmol)，再在55℃搅拌3小时，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水、1N氢氧化钠水，中和(pH 7左右)后，用氯化钠制成饱和溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物(3.15g，55％)。

¹H-NMR(400MHz in CDCl₃)δ12.65(1H，brs)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝9.6，2.5Hz)，6.58(1H，d，J＝9.6Hz)，3.87(3H，s).

参考例36-2

6-{2-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]乙氧基}烟酸甲酯

冰冷却下，向参考例36-1的化合物(202mg，1.32mmol)、参考例35-3的化合物(297mg，1.30mmol)的THF(15ml)悬浮液中加入三苯膦(0.50g，1.91mmol)、40％偶氮二甲酸异丙酯的甲苯溶液(0.90g，1.78mmol)，将该反应液在室温下搅拌110小时。浓缩该反应液，将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)纯化，得到标题化合物(352mg，74％)。

¹H-NMR(400MHz in CDCl₃)δ8.77(1H，dd，J＝2.4，0.48Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.5，1.7Hz)，6.75(1H，dd，J＝4.0，1.7Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.7，0.48Hz)，6.15(1H，dd，J＝4.0，2.5Hz)，4.74-4.84(4H，m)，3.90(3H，s)，2.43(3H，s).

参考例36-3

6-{2-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]乙氧基}烟酸

向参考例36-2的化合物(251mg，0.689mmol)的THF(5ml)、甲醇(3ml)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(5ml)，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入5％硫酸氢钾水，使pH为3，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物(243mg)。

¹H-NMR(400MHz in CDCl₃)δ8.84(1H，dd，J＝2.4，0.48Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，1.7Hz)，6.76(1H，dd，J＝4.0，1.7Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.7，0.48Hz)，6.15(1H，dd，J＝4.0，2.5Hz)，4.76-4.84(4H，m)，2.43(3H，s).

参考例36-4

冰冷却下，向参考例36-3的化合物(135mg，0.385mmol)的THF(5ml)溶液中加入三乙胺(47mg，0.464mmol)、氯碳酸乙酯(50mg，0.461mmol)，在0℃搅拌30分钟。冰冷却下，向该反应液中滴加硼氢化钠(55mg，1.45mg)的水(2ml)溶液，在室温下搅拌3小时。向反应液中追加硼氢化钠(60mg，1.59mg)的水(1ml)溶液，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入5％硫酸氢钠，在室温下搅拌5分钟，然后用饱和碳酸氢钠水中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)纯化，得到标题化合物(87mg，67％)。

¹H-NMR(400MHz in CDCl₃)δ8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.5，1.7Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.5，1.7Hz)，6.69(1H，d，J＝8.5Hz)，6.15(1H，dd，J＝4.0，2.5H2)，4.81(2H，t，J＝5.2Hz)，4.68(2H，t，J＝5.2Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，2.43(3H，s)，1.59(1H，t，J＝5.7Hz).

参考例37

4-碘代苄基溴

在室温下，向4-碘代甲苯(10.0g，45.9mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中依次加入溴(3.6ml，69.9mmol)、30％过氧化氢水(5.2g，45.9mmol)的水(70ml)溶液。将该反应液升温，加热回流，剧烈搅拌10小时(浴温50℃)。

将反应液移至分液漏斗，加入氯仿(40ml)、水(20ml)，将有机层用水(150ml)洗涤3次。将有机层依次用0.5％亚硫酸氢钠水(150ml)、水(150ml)洗涤，减压馏去溶剂(浴温25℃)。在完全馏去之前加入甲苯(50ml)，将浓缩操作进行2次。浓缩干燥固化，将残余物在真空下干燥，得到碘代苄基溴(12.1g)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，2H，J＝8.3Hz)，4.23(s，2H)

参考例38

2-[(4-碘代苄基)氧基]-2-甲基丙酸

参考例38-1

2-[(4-碘代苄基)氧基]-2-甲基丙酸甲酯

用20分钟向氢化钠(60％，在液状石蜡中)(2.22g，55.5mmol)的DMF(25ml)悬浮液中滴加2-羟基异丁酸甲酯(6.44g，54.5mmol)的DMF(12ml)溶液(内温20℃)。在22-23℃，将反应液搅拌30分钟(浴温23℃)。用20分钟向该反应液中滴加4-碘代苄基溴(15.4g，51.9mmol)的DMF(35ml)溶液(内温22-26℃)。在22-25℃，将该反应液搅拌2.5小时。向反应液中加入甲苯(80ml)、水(50ml)，搅拌5分钟，然后移至分液漏斗进行分液。向有机层中加入水，洗涤，然后浓缩，得到甲酯化合物。将其一部分用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.3Hz)，4.40(s，2H)，3.75(s，3H)，1.50(s，6H)

参考例38-2

2-[(4-碘代苄基)氧基]-2-甲基丙酸

将参考例38-1的混合物溶解于THF(50ml)、甲醇(50ml)，向该溶液中加入3N氢氧化钾水溶液(40ml)，在30℃搅拌1小时。向反应液中加入甲苯(70ml)，移至分液漏斗(用10ml甲苯、20ml水冲洗)进行分液。向水层中加入浓盐酸(约17ml)，使其为酸性(pH 1-2)，用甲苯(100ml)萃取。用水(60ml)洗涤有机层，然后浓缩干燥固化，真空下干燥，得到标题化合物的混合物(12.9g)。将标题化合物的混合物(22.7g)悬浮于甲苯(70ml)，将该悬浮液升温至60℃进行溶解。将加热用水浴的加热断开，一边缓慢冷却一边搅拌。在45℃开始析出结晶，因此在50℃搅拌10分钟。向该悬浮液中加入己烷(70ml)，在50℃搅拌10分钟。撤去加热用水浴，在室温下搅拌20分钟，在冰冷却下搅拌20分钟。滤取析出的结晶，得到标题化合物(21.0g)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，2H，J＝8.3Hz)，4.47(s，2H)，1.55(s，6H)

参考例39

(2R)-2-[(4-碘代苄基)氧基]丙酸

参考例39-1

(2R)-2-[(4-碘代苄基)氧基]丙酸(1S)-1-苯基乙胺盐

在0℃，向(R)-乳酸甲酯(116mg，1.12mmol)的THF(20ml)溶液中加入氢化钠(60％，在液状石蜡中)(45mg，1.12mmol)，在室温下搅拌15分钟，然后加入参考例37的化合物(300mg，1.12mmol)，在室温下搅拌5小时。向该反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂。向其中加入3N氢氧化钠水溶液(1ml)、THF(1ml)、甲醇(1ml)，在室温下搅拌3小时。向其中加入甲苯(3ml)，萃取水层，然后将该水层用1N盐酸调节为酸性(pH 2)。向其中加入甲苯(3ml)，萃取有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到羧酸化合物(210mg、67％、60％ee)。向该羧酸化合物(100mg)中加入(S)-1-苯基乙基胺(40mg)，在氯仿(1.75ml)中、在70℃使其溶解。向其中滴加己烷(1.75ml)，然后用10小时冷却至0℃。再在0℃搅拌3小时。此时滤取析出的白色固体，得到标题化合物(85mg，63％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.4-7.2(m，5H)，7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，4.34(d，1H，J＝12Hz)，4.15(d，1H，J＝12Hz)，4.02(q，1H，6.8Hz)，3.71(q，1H，6.8Hz)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，1.2(d，3H，J＝6.8Hz).

分析结果：光学纯度99.5％ee

(离析条件：11.8分钟、HPLC条件：柱：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mm

×15cm)、洗脱溶剂：A液0.1％三氟乙酸/水、B液乙腈、A液∶B液＝2∶1(定比)、流速：1ml/分钟)、UV：254nm

参考例39-2

(2R)-2-[(4-碘代苄基)氧基]丙酸

向参考例39-1的化合物(500mg、1.17mmol)中加入水，用1N盐酸使其呈酸性(pH 2)，然后加入甲苯(1ml)，萃取有机层，得到羧酸(336mg，94％，1.1mmol)。

LC-MS(方法B)：r.t.3.17分钟，m/z 306(M+1)

参考例40

(2S)-2-[(4-碘代苄基)氧基]丙酸

参考例40-1

(2S)-2-[(4-碘代苄基)氧基]丙酸(1R)-1-苯基乙胺盐

使用(S)-乳酸甲酯、(R)-1-苯基乙基胺，与参考例39-1同样地合成。

分析结果：光学纯度99.5％ee

(离析条件：12.9分钟、HPLC条件：柱：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mm

×15cc)、洗脱溶剂：A液0.1％三氟乙酸/水、B液乙腈、A液∶B液＝2∶1(定比)、流速：1ml/分钟)、UV：254nm)

参考例40-2

(2S)-2-[(4-碘代苄基)氧基]丙酸

与参考例39-2同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.3.17分钟，m/z 306(M+1)

参考例41

1-(1-溴乙基)-4-碘代苯

冰冷却下，向碘苯乙酮(1g、4.06mmol)的THF溶液(2ml)中滴加硼氢化钠(356mg、9.41mmol)的水(2ml)溶液，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入5％硫酸氢钠水，在室温下搅拌5分钟，然后用饱和碳酸氢钠水中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到醇化合物(690mg、收率68％)。冰冷却下，向醇化合物(350mg、1.41mol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入NBS(376mg、2.12mmol)、三苯膦(480mg、1.83mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入5％硫酸氢钠水，在室温下搅拌5分钟，然后用饱和碳酸氢钠水中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到标题化合物(690mg、收率80％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.61(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，5.14(c，1H，J＝6.9Hz)，2.01(d，3H，J＝6.9Hz)

参考例42

2-[1-(4-碘代苯基)乙氧基]丙酸乙酯

在0℃，向(±)-乳酸乙酯(64.8mg，0.549mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氢化钠(60％，在液状石蜡中)(22mg，0.549mmol)，在室温下搅拌15分钟，然后加入3-溴代苄基溴(170mg，0.549mmol)，在室温下搅拌12小时。向该反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，萃取有机层，用乙酸乙酯萃取两次此时的水层，合并有机层。分离收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，馏去溶剂。用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(10mg，5.2％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.04(d，2H，J＝8.3Hz)，4.45(c，1H，J＝6.5Hz)，4.5-4.2(m，2H)，3.79(c，1H，J＝6.9Hz)，1.47(d，3H，J＝6.5Hz)，1.33(d，3H，J＝6.9Hz)，1.28(d，3H，J＝7.1Hz)

参考例43

使用(R)-乳酸甲酯和3-溴代苄基溴，与参考例42同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法A)：r.t.2.27分钟，m/z 273(M+1)

参考例44

使用(S)-乳酸甲酯和3-溴代苄基溴，与参考例42同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法A)：r.t.2.27分钟，m/z 273(M+1)

参考例45

使用2-羟基异丁酸甲酯和3-溴代苄基溴，与参考例42同样地合成标题化合物。

LC-MS(方法A)：r.t.2.37分钟，m/z 287(M+1)

参考例46

2-[2-(4-溴代苯基)乙氧基]-2-甲基丙酸乙酯

在0℃，向2-(4-溴代苯基)乙醇(1g，5mmol)的THF(15ml)溶液中加入氢化钠(60％，在液状石蜡中)(220mg，5.5mmol)，在室温下搅拌15分钟，然后加入2-溴代异丁酸乙酯(1.08g，5.5mmol)，在室温下搅拌12小时。向该反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，萃取有机层，用乙酸乙酯萃取两次此时的水层，合并有机层。分离收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，馏去溶剂。用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(240mg，15％)。

LC-MS(方法A)：r.t.2.55分钟，m/z 315(M+1)

实施例1A

2-甲基-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

1A-1

2-(3-溴-苄氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

在0℃，向2-羟基异丁酸甲酯(1g，4.0mmol)的THF(20ml)溶液中加入氢化钠(60％，在液状石蜡中)(115mg，4.8mmol)，在室温下搅拌15分钟，然后加入3-溴代苄基溴(567mg，4.8mmol)，在50℃搅拌12小时。向该反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取将有机层用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(520mg，52％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.56(s，1H)，7.40(d，1H，J＝7.9Hz)，7.29(d，1H，J＝7.9Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，4.44(s，2H)，3.76(s，3H)，1.56(s，6H)

LC-MS(方法A)：r.t.2.30分钟，m/z 287(M+1)

1A-2

将实施例1A-1的化合物(300mg，1.05mmol)、参考例1-3的化合物(325mg，1.56mmol)、双(三叔丁基膦)合钯(20mg，0.039mmol)、N，N-二环己基甲胺(409mg，2.1mmol)的二噁烷(1ml)溶液在65℃搅拌6小时。向反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，得到标题化合物(250mg，55％)。

LC-MS(方法A)：r.t.2.63分钟，m/z 432(M+1)

实施例1B

2-甲基-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

将实施例1A-2(242mg)溶解于THF(1ml)中，向该THF溶液中加入甲醇(1ml)、3N氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌3小时。将反应液用水稀释，用二乙醚洗涤。向水层中加入5％硫酸氢钾水，使其呈弱酸性(pH 4)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(195mg，80％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(s，1H)，7.29-7.24(m，5H)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.51(d，1H，J＝16.0Hz)，6.45(dt，1H，J＝16.0，5.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝5.0Hz)，4.49(s，2H)，2.42(s，3H)，1,56(s，6H)

LC-MS(方法A)：r.t.2.44分钟，m/z 418(M+1)

与实施例1A、1B同样地合成实施例2A、2B-10的化合物。

实施例2A

[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基](苯基)乙酸甲酯

LC-MS(方法A)：r.t.2.66分钟，m/z 480(M+1)

实施例2B

[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基](苯基)乙酸

LC-MS(方法A)：r.t.2.56分钟，m/z 466(M+1)

实施例3A

2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

¹HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40-7.20(m，6H)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.51(d，1H，J＝16.0Hz)，6.45(dt，1H，J＝16.0，5.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝5.0Hz)，4.49(s，2H)，3.76(s，3H)，2.42(s，3H)，1.56(s，6H)，

LC-MS(方法A)：r.t.2.71分钟，m/z 432(M+1)

实施例3B

2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40-7.20(m，6H)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.51(d，1H，J＝16.0Hz)，6.45(dt，1H，J＝16.0，5.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝5.0Hz)，4.49(s，2H)，2.42(s，3H)，1.56(s，6H)，

LC-MS(方法A)：r.t.2.53分钟，m/z 418(M+1)

实施例4

[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]乙酸

LC-MS(方法A)：r.t.2.35分钟，m/z 390(M+1)

实施例5A

(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

LC-MS(方法A)：r.t.2.54分钟，m/z 418(M+1)

实施里5B

(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34-7.20(m，6H)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.50(d，1H，J＝16Hz)，6.45(dt，1H，J＝16，4.8Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝4.8Hz)，4.63(d，1H，J＝11.5Hz)，4.51(d，1H，J＝11.5Hz)4.08(q，1H，J＝6.8Hz)，2.42(s，3H)，1.48(d，3H，J＝6.8Hz).

实施例6A

(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

¹H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29-7.24(m，4H)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7.Hz)，6.50(d，1H，J＝16Hz)，6.45(dt，1H，J＝4.8Hz)，6.20(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝4.8Hz)，4.65(d，1H，J＝12Hz)，4.42(d，1H，J＝12Hz)4.08(q，1H，J＝6.8Hz)，3.75(s，3H)，2.42(s，3H)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)

实施例6B

(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.49(d，1H，J＝.16Hz)，6.45(dt，1H，J＝16，4.9Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝4.9Hz)，4.65(d，1H，J＝11.7Hz)，4.52(d，1H，J＝11.7Hz)4.08(q，1H，J＝6.8Hz)，2.42(s，3H)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)

实施例7A

(2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

LC-MS(方法A)：r.t.2.54分钟，m/z 418(M+1)

实施例7B

(2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

实施例8A

(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

¹H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29-7.24(m，4H)，7.05(dd，1H，J＝2.4Hz，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0Hz，1.7Hz)，6.50(d，1H，J＝16Hz)，6.45(dt，1H，J＝4.8Hz)，6.20(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝4.8Hz)，4.65(d，1H，J＝12Hz)，4.42(d，1H，J＝12Hz)4.08(q，1H，J＝6.8Hz)，3.75(s，3H)，2.42(s，3H)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)

实施例8B

(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.49(d，1H，J＝16Hz)，6.45(dt，1H，J＝16，4.9Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.20(d，2H，J＝4.9Hz)，4.65(d，1H，J＝11.7Hz)，4.52(d，1H，J＝11.7Hz)4.08(q，1H，J＝6.8Hz)，2.42(s，3H)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)

实施例9A

2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丁酸乙酯

LC-MS(方法A)：r.t.2.69分钟，m/z 446(M+1)

实施例9B

2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丁酸

LC-MS(方法A)：r.t.2.43分钟，m/z 418(M+1)

实施例10

1-[(3-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}-苄氧基)]-环丁酸

LC-MS(方法A)：r.t.2.51分钟，m/z 430(M+1)

实施例11

(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺鎓盐

向实施例8B的化合物(400mg，0.99mmol)的异丙醇(5ml)溶液中加入三(羟基甲基)氨基甲烷(120mg，0.99mmol)，在70℃搅拌1小时。用6小时将其降温至室温，使其结晶，得到白色结晶。滤取结晶，得到标题化合物(200mg，39％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.47(dt，1H，J＝15.9，5.5Hz)，6.38(d，1H，J＝15.9Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.16(brd，2H，J＝5.5Hz)，4.57(d，1H，J＝12.0Hz)，4.27(d，1H，J＝12.0Hz)，3.72(q，1H，J＝6.8Hz)，3.39(s，6H)，2.43(s，3H)，1.21(d，3H，J＝6.8Hz)

分析结果：光学纯度99.5％ee

(离析条件：20.4分钟、HPLC条件：柱：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mm

×15cm)、洗脱溶剂：A液0.1％三氟乙酸/水、B液乙腈、A液∶B液＝1∶1(定比)、流速：1ml/分钟)、UV：254nm)

实施例12

(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺鎓盐

与实施例11同样地，使用实施例6B的化合物合成标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，7.34(d，2H，J ＝8.2Hz)，7.31(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.47(dt，1H，J＝15.9，5.5Hz)，6.38(d，1H，J＝15.9Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.16(brd，2H，J＝5.5Hz)，4.57(d，1H，J＝12.0Hz)，4.27(d，1H，J＝12.0Hz)，3.72(q，1H，J＝6.8Hz)，3.39(s，6H)，2.43(s，3H)，1.21(d，3H，J＝6.8Hz)

分析结果：光学纯度99.5％ee

(离析条件：24.7分钟、HPLC条件：柱：CHIRALCEL OD-RH(5μm6mm

实施例13

(2R)-2-[(4-{3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙基}苄基)氧基]丙酸

将实施例6B的化合物(200mg，0.496mmol)溶解于4ml的甲醇中，加入20mg 10％披钯碳(50％湿态)，在室温、常压氢下搅拌3小时。过滤，减压馏去滤液的溶剂，得到标题化合物(200mg，99％)。

¹H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28-7.23(m，4H)，7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，，6.95(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.16(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，4.60(d，2H，J＝11Hz)，4.40(t，2H，J＝7.2Hz)，4.06(q，1H，J＝7.0Hz)，2.63(t，1H，J＝7.5Hz)，2.42(s，3H)，2.11(dt，2H，J＝7.2，7.5Hz)，1.45(d，3H，J＝7.0Hz)

LC-MS(方法A)：r.t.2.42分钟，m/z 406(M+1)

实施例14

2-[(6-{2-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]乙氧基}吡啶-3-基)甲氧基]丙酸

冰冷却下，向参考例36的化合物(86mg，0.256mmol)的THF(6ml)溶液中加入三乙胺(33mg，0.326mmol)、甲磺酰氯(38mg，0.332mmol)，将反应液在0℃搅拌20分钟。过滤反应液，除去不溶解物质，得到滤液A。

冰冷却下，向氢化钠(60％，在液状石蜡中)(30mg，0.75mmol)的DMF(4ml)悬浮液中加入(±)乳酸乙酯(80mg，0.677mmol)的DMF(1ml)溶液，将该反应液在室温下搅拌30分钟。冰冷却下，向该反应液中滴加上述滤液A，然后将该反应液在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3)纯化，得到标题化合物的乙酯化合物的混合物(7mg)。

将所得乙酯化合物的混合物(7mg)溶解于THF(2ml)中，向该溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(2ml)、甲醇(2ml)，将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液用水稀释，用二乙醚洗涤。向水层中加入5％硫酸氢钾水、饱和碳酸氢钠水，调节至pH 6左右，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，得到标题化合物(5.5mg，两步收率5％)。

¹H-NMR(400MHz in CDCl₃)δ8.09(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，6.15(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，4.77-4.84(m，2H)，4.64-4.71(m，2H)，4.59(d，1H，J＝11.3Hz)，4.47(d，1H，J＝11.3Hz)，4.09(q，1H，J＝6.9Hz)，2.42(s，3H，)，1.48(d，3H，J＝6.9Hz).

通过与实施例14同样的方法，使用参考例33-2、34-2的化合物，可以合成实施例1A、1B-10、16-19的化合物。

实施例15

(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]-N-(甲基磺酰基)丙酰胺

在90℃，将实施例8的化合物(500mg，1.24mmol)在1，1-羰基双-1H-咪唑(302mg，1.86mmol)、甲磺酰胺(130mg，1.36mmol)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(283mg，1.86mmol)的DMF溶液中搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)分离，得到标题化合物(210mg，35％)。LC-MS(方法B)：r.t.3.98分钟，m/z 481(M+1)

与实施例1A、1B同样地合成实施例16-54的化合物。

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

与实施例13同样地合成实施例55-64的化合物。

表15

表16

与实施例14同样地合成实施例65-66的化合物。

表14

实施例67

2-甲基-2-[(4-{(1E)-2-甲基-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

实施例67-1

(4-甲基苯基)[1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-1H-吡咯-2-基]甲酮

与参考例1-3同样地合成标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.19(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，4.98(s，2H)，4.83(s，1H)，4.51(s，1H)，2.42(s，3H)，1.74(s，3H).

实施例67-2

与实施例1A、1B同样地合成标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.22(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，6.14(s，1H)，5.15(s，2H)，4.50(s，2H)，2.42(s，3H)，1.56(s，6H).

实施例68

(2R)-3-羟基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

实施例68-1

(2R)-2，3-二羟基丙酸甲酯

将α，β-亚异丙基-L-甘油酸甲酯(1g，6.24mmo1)溶解于乙酸(14ml)、水(6ml)中，在室温下搅拌18小时。减压馏去溶剂，将所得残余物用甲苯共沸三次，得到标题化合物(610.6mg，81％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.29(dd，1H，J＝3.8，3.3Hz)，3.91(dd，1H，J＝11.7，3.3Hz)，3.85(dd，1H，J＝11.7，3.8Hz)，3.84(s，3H).

实施例68-2

(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙酸甲酯

将实施例68-1(308mg，2.57mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(704mg，6.95mmol)、4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.27mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(524mg，3.48mmol)。在室温下搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(356mg，57％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.22(ddd，1H，J＝8.1，3.1，3.1Hz)，3.93(dd，1H，J＝10.4，3.1Hz)，3.86(dd，1H，J＝10.4，3.1Hz)，3.79(s，3H)，3.02(d，1H，J＝8.1Hz)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H).

实施例68-3

(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(4-碘代苄基)氧基]丙酸甲酯

使用实施例68-2，与参考例42同样地得到标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.4.74分钟，m/z 451(M+1)

实施例68-4

(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

使用实施例68-3，与实施例1A同样地得到标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.4.97分钟，m/z 548(M+1)

实施例68-5

(2R)-3-羟基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸甲酯

将实施例68-4(260mg，0.48mmol)溶解于THF(5ml)，冰冷却下加入正四丁基氟化铵(1mol/l的THF溶液)(1.5ml，0.72mmol)。冰冷却下搅拌1小时，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.3.99分钟，m/z 434(M+1)

实施例68-6

使用实施例68-5，与实施例1B同样地得到标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.3.84分钟，m/z 420(M+1)

实施例69

(2R)-2-羟基-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

实施例69-1

(2R)-2-羟基-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸乙酯

向参考例33的化合物(36mg，0.11mmol)和(R)-(+)-缩水甘油酸乙酯(25mg，0.22mmol)中加入高氯酸锂(14mg，0.13mmol)，升温至60℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入水，用二乙醚萃取，有机层用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.3.97分钟，m/z 448(M+1)

实施例69-2

使用实施例69-1的化合物，与实施例1B同样地得到标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.3.76分钟，m/z 420(M+1)

实施例70

(2R)-2-甲氧基-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸

将实施例69-2(24mg，0.05mmol)溶解于THF(1ml)，冰冷却下加入氢化钠(5mg，0.11mmol)，升温至室温，搅拌30分钟后加入甲基碘(15mg，0.11mmol)。室温下搅拌2小时，然后加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到标题化合物。

LC-MS(方法B)：r.t.3.78分钟，m/z 434(M+1)

实施例71

PPARα或γ激动剂活性的评价

报道质粒的制备

将编码人PPARα的配体结合区域(含有氨基酸残基167-468)的基因片段、或编码人PPARγ的配体结合区域(含有氨基酸残基204-505)的基因片段插入到含有酵母GAL4蛋白的DNA结合区域的表达载体-pM(Clonetech)的多克隆位点上，得到表达GAL4蛋白DNA结合区域和人PPARα或γ配体结合区域的融合蛋白的载体-质粒。

报道质粒采用在含有萤火虫荧光素酶基因的pGL3-basic载体(Promega)上插入GAL4蛋白应答序列UAS和兔β球蛋白启动子而得到的质粒。

转化效率的校正采用含有lacZ基因的质粒pβgal control(Clonetech)。

荧光素酶测定

使用含有经5％活性炭·葡聚糖处理的胎牛血清(ギブコ)、但不含酚红的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)(ギブコ)，在5％二氧化碳存在下，在37℃培养COS-1细胞。将COS-1细胞以5×10⁴个/孔的密度接种在24孔板上，培养过夜。将培养基更换为不含经5％活性炭·葡聚糖处理的胎牛血清的培养基，每孔加入5ng GAL4-PPARα或γ表达质粒、50ng报道质粒、350ng pβgal control的DNA，使用Lipo fectAMINE plus试剂(ギブコ)进行转染。培养4小时后，将培养基更换为含有经5％活性炭·葡聚糖处理的胎牛血清的培养基，添加本发明化合物，使其终浓度为1μM或10μM。培养24小时后，使用荧光素酶测定系统(Promega)所附的细胞溶解液溶解细胞，使用同样所附的荧光素酶测定试剂，用发光计测定荧光素酶活性。使用β-半乳糖苷酶的酶测定系统(Promega)测定β-半乳糖苷酶活性，校正转化效率。

作为对照，以添加溶剂(DMSO)的孔的荧光素酶活性为1，PPARα或γ激动剂活性以与其的相对活性表示。各10μM的PPARα激动剂活性、PPARγ激动剂活性表示于下表18中。

表18

受试物质(实施例编号)	PPARα激动剂活性(10μM)	PPARγ激动剂活性(10μM)	受试物质(实施例编号)	PPARα激动剂活性(10μM)	PPARγ激动剂活性(10μM)
受试物质(实施例编号)	PPARα激动剂活性(10μM)	PPARγ激动剂活性(10μM)	受试物质(实施例编号)	PPARα激动剂活性(10μM)	PPARγ激动剂活性(10μM)	1B	8.0	4.7	5B	11.6	5.4
2B	7.8	5.6	6B	10.1	5.5	1B	8.0	4.7	5B	11.6	5.4
2B	7.8	5.6	6B	10.1	5.5	3B	12.6	7.5	7B	10.8	2.9
4B	12.6	3.4	9B	8.6	5.3	3B	12.6	7.5	7B	10.8	2.9
4B	12.6	3.4	9B	8.6	5.3	27	16.2	9.9	29	12.5	7.3
38	11.6	4.7	51	17.7	8.9	27	16.2	9.9	29	12.5	7.3

实施例72

将实施例中记载的受试物质溶解或悬浮于0.5％羧甲基纤维素溶液中。强制经口给予7-8周龄的雄性db/db小鼠，每天1次，使最终给予量为30mg/kg，给予2周。最后一天，立即向从尾静脉采集的血液中添加高氯酸，实施除蛋白处置，然后用葡萄糖CII Test Wako(和光纯药工业)测定血糖值。如下表19所示。

降血糖作用通过以下计算式求出。

表19

受试物质(实施例编号)	降血糖作用(％)
受试物质(实施例编号)	降血糖作用(％)	实施例1B	21.2
实施例3B	17.8	实施例1B	21.2
实施例3B	17.8	实施例6B	63.3
实施例11	64.4	实施例6B	63.3
实施例11	64.4	实施例27	51.0
实施例29	43.0	实施例27	51.0

实施例38

18.2

产业实用性

本发明的新型杂芳基衍生物(1)或其药学上可接受的盐可用作糖尿病治疗药物或预防药物或者血糖调节剂。

Claims

1.式(1)所示的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐：

式中，环Z表示未被取代或被C₁-C₈烷基取代的吡咯环，

R¹表示羧基、C₁-C₈烷氧基羰基或C₁-C₈烷基磺酰基氨基甲酰基，

W¹和W²表示任选被取代的直链或支链C₁-C₁₀亚烷基或具有环状结构的C₃-C₁₀亚烷基，其中所述取代基选自C₁-C₈烷基、被羟基取代的C₁-C₈烷基、苯基、羟基或C₁-C₈烷氧基，

Ar¹表示亚苯基或噻吩二基，

W³表示单键、直链或支链C₁-C₁₀亚烷基或C₂-C₈亚烯基，

W⁴表示单键，

Ar²表示未被取代或被C₁-C₈烷基或C₁-C₈烷氧基取代的苯基。

2.权利要求1的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中W³表示直链或支链C₁-C₁₀亚烷基或C₂-C₈亚烯基。

3.权利要求1的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中W³表示C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基。

4.权利要求1-3中任一项的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中W¹和W²为任选被取代的直链C₁-C₃亚烷基、或者任选被取代的含有环状结构的C₃-C₆亚烷基，其中所述取代基选自C₁-C₈烷基、被羟基取代的C₁-C₈烷基、苯基、羟基或C₁-C₈烷氧基。

5.权利要求1-3中任一项的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中W¹和W²为任选被取代的亚甲基或者1，2-亚乙基，W³为直链C₂-C₄亚烷基或C₃-C₄亚烯基，其中所述取代基选自C₁-C₈烷基、被羟基取代的C₁-C₈烷基、苯基、羟基或C₁-C₈烷氧基。

6.权利要求1-3中任一项的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar¹为亚苯基，且W²与W³的键合位置为间位或对位。

7.权利要求1的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为羧基或C₁-C₈烷基磺酰基氨基甲酰基，W¹和W²为任选被取代的亚甲基或1，2-亚乙基，其中所述取代基选自C₁-C₈烷基、被羟基取代的C₁-C₈烷基、苯基、羟基或C₁-C₈烷氧基，W³为直链的C₂-C₄亚烷基或C₃-C₄亚烯基。

8.权利要求1的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为羧基，W¹为任选被取代的亚甲基或1，2-亚乙基，其中所述取代基选自C₁-C₈烷基、被羟基取代的C₁-C₈烷基、苯基、羟基或C₁-C₈烷氧基，W²为亚甲基，W³为1，3-亚丙烯基或亚丙基。

9.权利要求1的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中环Z为式(7)所示基团

R¹为羧基，W¹为任选被取代的亚甲基，其中所述取代基选自C₁-C₈烷基、被羟基取代的C₁-C₈烷基、苯基、羟基或C₁-C₈烷氧基，W²为亚甲基，W³为1，3-亚丙烯基或亚丙基。

10.权利要求1的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为羧基，W¹为任选被C₁-C₃烷基取代的亚甲基，W²为亚甲基，W³为1，3-亚丙烯基或亚丙基，Ar²为未被取代或被C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基取代的苯基。

11.权利要求1的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐，它是下面式(10)所示化合物中的任意一种：