TW200526575A - N-alkyl pyrroles as HMG-CoA reductase inhibitors - Google Patents

N-alkyl pyrroles as HMG-CoA reductase inhibitors Download PDF

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TW200526575A
TW200526575A TW093137433A TW93137433A TW200526575A TW 200526575 A TW200526575 A TW 200526575A TW 093137433 A TW093137433 A TW 093137433A TW 93137433 A TW93137433 A TW 93137433A TW 200526575 A TW200526575 A TW 200526575A
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Steven Robert Miller
Jeffrey Allen Pfefferkorn
Roderick Joseph Sorenson
Yuntao Song
Xue-Min Cheng
Chitase Lee
Toni-Jo Poel
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Warner Lambert Co
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Description

200526575 九、發明說明： c發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關可用作為降血中膽固醇劑及降血脂劑之 5 化合物及藥學組成物。特別，本發明係有關酵素3-羥基_3-曱基戊二酿基-輔酶A還原酶（「HMG CoA還原_：」）之若干 強力抑制劑。本發明進一步係關於使用此等化合物及組成 物來治療患有高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油醋血 症、動脈粥狀硬化、阿茲海默氏病、良性攝護腺肥大(BPH)、 10 糖尿病及鬆骨病之個體包括人類之方法。 發明背景 血中膽固醇濃度南及血脂濃度高為動脈粥狀硬化開始 的條件。HMG-CoA轉化為曱羥戊酸酯為膽固醇生合成路徑 15的早期速率限制步驟。此步驟係藉酵素HMG-CoA還原酶催 化。史塔汀類（statins)抑制HMG-CoA還原酶催化此種轉化 反應。如此，史塔汀類皆為強力脂質下降劑。如此，史塔 >丁類為多種脂質病症處理上的首選藥物。代表性史塔汀類 包括亞托瓦史塔汀（atorvastain)、洛瓦史塔汀〇ovastain)、波 2〇瓦史塔汀(Pr〇vastain)及辛瓦史塔汀（simvastain)。 已知HMG_CoA還原酶抑制劑可有效降低人類低密度 月曰蛋白膽固醇(LDL-C)之血漿濃度，（參考M S· Br〇wn及j· L· Goldstein，新英格蘭醫藥期刊，3〇5，9,515_517 (1981))。 已經確定降低LDL-C濃度可保護不患冠心病（例如參考美國 200526575 内科協會期刊’ 251，No. 3，315-374 (1984))。此外，已知 若干甲羥戊酸(3,5-二羥基-3-甲基戊酸）衍生物及對應閉環 内酯形成甲羥戊内酯可抑制膽固醇之升合成（參考F. M.
Singer等人 ’ Proc· Soc. Exper. Biol· Med.，102 : 370 (1959)) 5 及 F· H. Hulcher，Arch. Biochem· Biophys，，146 : 422 (1971))。美國專利第 3,983，140 ; 4,〇49,495 ;及 4，137,322 號 揭示之天然產品之發酵產物今日稱作為康百定（c〇mpactin) 對膽固醇生合成有抑制效果。康百定已經顯示有複雜結構 式且包括甲經戊内酯部分(Br〇wn等人，j. Chem. Soc. Perkin. 10 ϊ (1976) 1 165)。Oka等人之美國專利第4,255,444號揭示若干 具有抗血脂活性之曱羥戊内酯合成衍生物。Mitsue等人之 美國專利第4，198,425及4,262,013號揭示可用於治療高脂血 症之曱羥戊内酯之芳烷基衍生物。 亞托瓦史塔汀及其藥學上可接受之鹽為HMG-CoA還 15原酶之選擇性競爭抑制劑。因此，亞托瓦史塔汀鈣為強力 脂質下降化合物，如此可用作為降血脂劑及/或降血中膽固 醇劑，以及用於治療鬆骨病及阿茲海默氏病。已經核發多 個專利案係揭示亞托瓦史塔汀。包括：美國專利第 4,681，893 ; 5,273,995及5,969，156號，以引用方式併入此處。 20 全部史塔汀類皆為干擾HMG-CoA藉HMG-CoA還原酶 轉化成膽固醇前驅物曱羥戊酸酯至某種程度。此等藥物共 享多項特點，但藥理屬性上也有差異，促進臨床用途的差 異以及修飾冠心病脂質風險因子功效的差異。（Clin. Cardiol. Β〇1· 26 (Suppl. Ill)，ιπ-32-ΙΙΙ-38 (2003))。史塔汀治療之若 6 200526575 干滿意的藥理特性包括可強力逆轉HMGCoA還原酶之抑 制，可大為降低LDL-C及非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-C)，可增加HDL膽固醇(HDL-C)，組織選擇性優 化藥力學性質，可供每日投藥一次之用法用量，以及藥物-5 藥物交互作用之可能性低。另外滿意之藥理屬性為可降低 循環極低密度脂蛋白（VLDL)，以及可降低三酸甘油酯濃 度。 目前，使用純化後之人類HMG-CoA還原酶催化領域製 劑，最強力史塔汀顯示於試管試驗1C5〇值為約5.4 nM至約 10 8.0 nM。Am J. Cardiol 2001; 87(suppl): 28B-32B; Atheroscer
Suppl· 2002 ; 2:33-37。通常，最強力的LDL-C下降性史塔 汀類也是最強力的non-HDL-C下降性史塔丁類。如此，希 望獲得最高抑制活性。就HDL-C而言，已知史塔汀類通常 只造成HDL-C中等增加。因此，可更高度增加HDL-C之能 15 力也較佳。 就組織選擇性而言，史塔汀類間相對親脂性或親水性 間之差異影響藥物動力學及組織選擇性。相對親水性藥物 由於被動滲透性低、以及經由選擇性有機離子轉運之相對 肝細胞攝取量增加，結果對非肝細胞之接達能力下降。此 20 外，藥物相對可溶於水，可能降低徹底胞色素P450(CYP) 酵素代謝的需要。多種藥物包括已知之史塔汀類皆係藉 CYP3A4酵素系統代謝。Arch Intern Med 2000 ; 160 : 2273-2280 ; J Am Pharm Assoc 2000 ; 40 : 637-644。如此， 相對親水性為史塔>丁治療所需。 200526575 史塔汀有兩項重要藥力學變數，亦即生物利用率及主 除半生期。較佳史塔、;丁類之系統利用性有限，因而最小: 系統性副作用之任何可能風險，同時有夠大系統利用性， 因此使用史塔丁治療於血管床可觀察得多效用效果。此等 * 5乡效用效果包括改善或恢復内皮功能，增進動脈粥狀硬化 斑塊的穩定，降低某些發炎標記例如c_反應性蛋白的血漿 濃度，降低氧化壓力，以及減少血管發炎。& • Thnnnb Vase Biol 2001 ; 21 : 1712_1719 ;出抓此 5⑴： 2-7，2003。此外，希望史塔、;丁有足夠清除半生期來最大化 10 LDL-C下降功效。 最後，較佳史塔汀不會被^^^ 3A4系統代謝或代謝最 小化，因而最小化當史塔汀類合併其它藥物使用時任何可 月&出現之樂物-藥物交互作用風險。 如此’最佳提供一種史塔汀其具有多種期望性質的組 15合，包括HMG-CoA酶之抑制強度高、LDL-C及非高密度脂 蛋白膽固醇之下降能力高、可提高HDL膽固醇之能力、肝 細胞功效或攝取之選擇性、優化系統生物利用率、清除半 生期延長、及不存在有或極少經由CYP3a4系統代謝。 C 明内容]I ’ 20 發明概要 本發明提供一種新穎系列之N-烷基吡咯類作為 HMG-CoA還原酶抑制劑。本發明化合物為強力膽固醇生合 成抑制劑。如此，該化合物可用作為治療劑用於治療高脂 血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及動脈粥狀硬化。 8 200526575 特別，本發明提供一種式i化合物，
或其藥學上可接受之鹽、酯、酸胺、立體異構物或前 5驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受之鹽， 其中R為低碳烧基、選擇性經以齒原子取代； R為苄基，萘基；c^c：8環烷基或c^c8環烯基，選擇性 經以一或多鹵原子取代；笨基或經以一或多個選自氟、氯、 溴、规基或含1至7個碳原子之烷基取代之笨基；吡啶基或 1〇經以氟、氣、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取代之吼 啶基； R4為Η ;芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；選經以一 或夕個遥自氟、氯、溴、羥基或含1至7個碳原子之烧基取 代； 15 Ci-C8烷基或C^C：8環烷基；選擇性經取代；芳烯基；胺 基曱醯基或經取代之胺基甲醯基；羧基或經取代之羧基； R5為Η、I、苯基、COOR’、R6R7NC(0)-、-(CH2)nNR6R7 或 S02NR6R7 ; R6及R7各自分別為Η;芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷 20 基；選擇性經以i原子、含1至7個碳原子之烷基、 (CH2)n〇R, > (CH2)nCOOR^ (CH2)CONR,R" > (CH2)nS(〇)2NR,R55 ^ 200526575 (CH2)nS(〇)2R8或雜芳基取代； CrC1()：)：完基、C3、匕!菩、卜贫 環烧基或r
so2nhr8或 s〇2r8 ;
_-c8環烯基，該烷基、環 4夕個雜原子；未經取代或 取代；COOR’ ； C(0)R’ ；
取代； R為芳基、芳L基、烧基、雜芳基或雜芳烧基；選擇 性經取代； R及R”各自分別為Η、CrC】2烧基、芳基或芳烧基或共 同形成一個4-7員環， η為0-2 ;以及其中為鍵結或不存在。 進一步提供一種具有式21之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構物或前 驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受之鹽，其中 R1為低碳丨完基、選擇性經以函原子取代； R為卞基，萘基’ C^-C8環烧基或CfC8環稀基，選擇性 10 200526575 經以一或多鹵原子取代；苯基或經以一或多個選自氟、氯、 漠、經基或含1至7個碳原子之烷基取代之苯基；咄啶基或 經以氣、氣、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取代之,比 σ定基； R為Η ;芳基、芳燒基、雜芳基或雜芳烧基；選經以一 或多個選自氟、氯、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取 代；
CrC8烷基或<：3-(：8環烷基；選擇性經取代；芳烯基；胺 基曱驢基或經取代之胺基甲醯基；羧基或經取代之羧基； 10 RD為Η、I、笨基、COOR，、R6R7NC(0)-、-(CH2)nNR6R7 或 S02NR6R7 ; R6及R7各自分別為Η ;芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷 基；選擇性經以鹵原子、含1至7個碳原子之烷基、 (CH2)nOR’、（CH2)nCOOR、（CH2)CONR，R，，、(CH2)nS(0)2NR，R，，、 15 (CH2)nS(0)2R8或雜芳基取代；
CrC1G烷基、03-(：8環烷基或c5-c8環烯基，該烷基、環 烷基或環烯基選擇性含有一個或多個雜原子；未經取代或 經以 OH、C02R’或 CONR’R” 取代；COOR，； C(0)R，； S02NHR8 或 S02R8 ; 20 或N、R6及R7共同形成一個4-7員環，選擇性含有至多 兩個選自Ο、N及S之雜原子，該雜原子選擇性經取代；該 環選擇性經以低碳烷基、OH、苄基、苯基、C02R’或CONR’R” 取代； R8為芳基、芳烧基、：!：完基、雜芳基或雜芳烧基；選擇 11 200526575 性經取代； R’及 R”各自娜H、Gl_Gl2^i 同形成一個‘7員環； X方/兀丞^C/、 η為〇 2，以及其中…為鍵結或不存在。 ί 方包】 較佳貫施例之詳細說明 本發明提供一種式I化合物， 10
15 20代； 或其藥學上可接受之鹽、酯 驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受之鹽， 其中R1為低碳烷基、選擇性經以_原子取代； R3為节基；萘基；㈣環垸基或c5_c8環烯基，選擇w 經以一或多is原子取代；苯基或破 、擇性不土 一飞、，-工以一或多個選自氟、 “、、經基或含1至7個碳原子之垸絲代之苯基；咕。定美 =氟m基或含丨至7個碳原子之烧基取代二 疋基， R為Η ;芳基、芳烧其、雜^: | 万ί隹方基或雜芳烧基；選 — =個選自氟、氯1、絲或含丨至7個碳原子之燒基取 醯胺、立體異構物或前 方少市基；胺
CrC8炫基或^8環烧基；選擇性經取代； 12 200526575 基甲醯基或經取代之胺基甲醯基；羧基或經取代之羧基； R，為Η、I、苯基、COOR，、r6r7nc(〇)-、_(CH2)nNR6R7 或 S02NR6R7 ; R6及R7各自分別為Η;芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷 5基；選擇性經以鹵原子、含丨至7個碳原子之烷基、 (CH2)nOR’、(CH2)nCO〇R、(ch2)C〇NR’R，，、（CH2)nS(0)2NR，R，，、 (CH2)nS(0)2R8或雜芳基取代；
CrC1G烷基、Q-C8環烷基或環烯基，該烷基、環 烧基或環稀基選擇性含有-個或多個雜原子；未經取代或 10 經以 OH、C02R，或 CONR，R” 取代；C00R，； c(〇)R5 ; S02NHR8或 S02R8 ; 或N、R6及R7共同形成一個4·7員環，選擇性含有至多 兩個選自0、Ν及S之雜原子，該雜原子選擇性經取代；該 環選擇性經以低礙烧基、ΟΗ、节基、笨基、c〇2R，或⑶nr，r，， 15 取代； 雜芳基或雜芳烷基；選擇 R8為芳基 性經取代； 芳烷基、烷基、 R，及R”各自分別為H、CrCl成基、芳基或芳烧基或共 同形成一個4-7員環； 2〇 η為0-2，以及其中—為鍵結或不存在。 進-步提供前述化合物之包含(取叫異構物之立體 異構物。進-步提供化合物之包含(3R,5S)_異構物之立體^ 構物。進-步提供化合物之包含(3S，5S)_異構物之立體異構 物。進-步提供化合物之包含(从叫異構物之立體異構 13 200526575 物。 進^&供一種化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受 之鹽，其中R1為CVQ低碳燒基。進一步提供其中r1為乙基 5或丙基之化合物。進一步提供其中Rl為異丙基之化合物。 進一步提供一種化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、 酸胺、立體異構物或前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受 之鹽，其中R3為 S02NRV、(CH2)nNR6R^R6R7NC(〇)·; R4為苯基、對-氟笨基、異丙基、環丙基、甲基、乙基、c职 10或CF3 ;以及R3為苯基或對·氟苯基。 進一步提供一種化合物，其中R6及R7各自分別為H;曱 基，苯基或經以鹵原子、含丨至7個碳原子之烷基、 (CH2)nS(0)2R8或雜芳基取代之苯基；或苄基或經以鹵原 子、含1至7個碳原子之烷基、（CH2)n〇R，、（CH2)nC〇〇R，、 15 (CH2)nC〇NR’R”、（CH2)nS(0)2NR，R，，、（CH2)nS(0)2R8或雜芳 基取代之乍基。進一步提供一種化合物，其中R6及R7各自 分別為Η、苯基或經取代之苯基、苄基或經取代之苄基、笨 基-乙基、吼啶基或經取代之咄啶基或Crc4烷基。 進一步提供一種化合物或其藥學上可接受之鹽、g旨、 20驗胺、立體異構物或前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受 之鹽，其中R1為異丙基、乙基、三氟曱基、二氟甲基或環 丙基。進一步提供一種化合物，其中R1為異丙基及R3為斜、 氣本基。 進一步提供本發明化合物之鈉鹽或鈣鹽。進一步提供 14 200526575 本發明化合物之甲酯或乙醋。 進一步提供一種化合物或其藥學上可接受之鹽、酉旨、 酸胺、立體異構物或前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受 其中R及R各自分別為苯基或經取代之苯基，以及 5 R為C1-C4烧基。進一步接供一德乂L人 乂扠仏種化合物其中R5為 S02NR6R7、-(CH2)nNR6R7或R6R7NC(〇)一 進-步提供-種化合物或其藥學上可接受之鹽、酷、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受 之鹽，其中R4為經以苯基取代之胺基甲酿基，該笨基選擇 10 性經以CONR，R”取代。 進一步提供一種化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、 醯胺、或前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受之鹽，其中 R%C2-C3烧基；R3及R4各自分別為苯基或對_版苯基；以及 R3為Η、I、苯基、C00R，、r6r7nc(〇)_、_(CH2)nNR6R7或 15 so2nr6r7 〇 本發明提供下列化合物及其它： (3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基)-；[-異丙基笨基_5_苯基胺基 曱酉t基-1HH2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)_1_異丙基笨基_5-苯基胺基 20曱隨基基]-3,5-二經基-庚_6_烯酸； (3R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1_異丙基·4-苯基-5-苯基胺基曱 醯基-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基)-；μ異丙基苯基-5-(4-胺基 磺醯基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 15 200526575 (3 R，5 S)-7-[3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-5-(4-胺基 磺醯基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基ϋ 烯酸； (3R，5R)-7-[3-(4-敗-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基甲酸基)+ 5 異丙基-4-苯基基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5S)-7-[3-(4·氟-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基曱酿基)-1_ 異丙基-4-苯基-5-笨基胺基甲驢基各_2_基]-3,5-二經 基-庚-6-稀酸； (3R)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-1-笨基胺基甲醯基)-1_異 1〇 丙基-4-本基-1 H-p比p各-2-基]-3，5 -二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-|t-苄基胺基甲酸基)-3-(4-氟-苯基)小 異丙基-4-苯基-1Η-σ比洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5S)-7-[5-(4-氟-苄基胺基甲聽基)-3-(4-敦-苯基)小 異丙基-4-苯基-1H-17比17各-2-基]-3,5-二經基-庚-6·稀酸； 15 (3反，5以)-7-[3,4-武-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(4-胺基石黃 酸基-笨基胺基曱醯基)-1Η-吼嘻-2-基]-3，5-二經基-庚酸； (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-i-異丙基_5-(4-胺基石黃隨 基-笨基胺基甲醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[5-(4-胺基甲醯基甲基_苯基胺基甲醯 20基)~3H(4-氟-苯基)小異丙基-1H-吼洛-2-基]-3,5-二經基 -庚酸； (3R，5S)-7-[5-(4-胺基曱醯基曱基-苯基胺基曱醯 基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-1H-吼洛-2-基]-3,5-二經基 -庚-6-稀酸； 16 200526575 (3R，5R)-7-[3,4-戴-(4-氟-苯基)小異丙基_5_苯基胺基曱 酉1&基-1H-17比洛-2-基]-3，5 -二經基_庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-C-(4-氟-苯基卜(2_氟·苯基胺基甲醯 基)-1-異丙基-1H-吼咯-2-基；μ3,5-二羥基-庚酸； 5 (3R，5S>7-[3,4K‘氟-苯基）-5-(4-氟笨基胺基甲醯 基)-1-異丙基-1H-吼咯：基]·3,5-二羥基庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[5-(2,4-二氟-苯基胺基甲醯基)_3，‘貳-(4-氟· 苯基)小異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(‘氟-苯基)_i-異丙基-5-對-曱苯基 10胺基曱醯基-1H，咯-2-基]_3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(‘氟-苯基)-1-異丙基-5»間·曱苯基 胺基曱醯基-1H-吡咯-2-基]_3,5-二羥基·庚酸； (3R，5R)-7-[l-乙基·3-(4-氟-苯基)-4-異丙基-5-苯基胺基 曱醯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 15 (说，511)-7·^-乙基-3-(4-氟-苯基)冬甲基-5-苯基胺基甲 酿基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-5-(哌啶-1-羰 基比略-2-基]-3,5·二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-5-(4-甲烷磺 20酿基-节基胺基甲醯基)-1Η-吡咯-2-基]_3,5-二羥基_庚酸； (311，511)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-5-(4-胺基石黃 酿基-苄基胺基甲醯基比咯-2-基]-3,5-二羥基_庚酸； 反-(311，58)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(4-甲垸 石黃驢基-节基胺基曱醯基ΗΗ-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6- 17 200526575 烯酸； (3R，5R)-7-[5-(4-二甲基胺基甲醯基-苄基胺基甲醯 基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基 -庚酸； 5 (311，511)-7-[3,4-武-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-胺基石黃 醯基甲基-笨基胺基甲醯基)-1Η-咣咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； p 反-(3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-胺基 磺醯基曱基-苯基胺基甲醯基)-1Η-啦咯-2-基]-3,5-二羥基-10 庚-6 -細酸， (3R，5R)-7-[3，4-貳-(4-氟-苯基）-1 -異丙基-5-(4-曱烷磺 醯基甲基-苯基胺基甲醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； 反-(311，58)-7-[3,4-武-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(4-甲：):完 15 磺醯基曱基-苯基胺基曱醯基)-1Η·-比咯-2-基]-3,5-二羥基- • 庚-6-稀酸； (3R，5R)-7-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-[(σ 比。定-2_ 基曱基)-胺基曱醯基]-1Η·吼咯-2-基}-3,5-二羥基-庚酸； * 反-(3 R，5 S )-7-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-[卜比。定 ^ 20 -2-基曱基)-胺基曱醯基]-1H-咄咯-2-基}-3,5-二羥基-庚冬 烯酸； (3R，5R)-7-[5-(3-二曱基胺基甲酸基-苯基胺基曱酸 基）-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-1Η-ρ比略-2-基]-3,5-二 經基-庚酸； 18 200526575 反-(3R，5S)-7-[5-(3-二甲基胺基甲酸基-苯基胺基甲酸 基）-3-(4-氟-苯基)小異丙基_4_苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二 經基-庚-6-稀酸； (3R，5R)-3-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基 Μ，·氟 __ 苯 5基分1-異丙基-3-苯基_1H_咄咯羰基]-胺基卜苯甲酸甲酯； (3R，5R)-3-{[5-(6-羧基·3,5-二羥基-己基）-4-(4-氟-笨 基)-1-異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羰基卜胺基卜苯曱酸； 反-(3R，5S)-3-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己-1-烯基)-4-(4- 氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基-lH·^比咯-2-羰基]-胺基卜苯甲酸 10 曱酯； 反-(3R，5S)-3-{ [5-(6-羧基-3,5-二羥基-己-1-烯基)-4-(4- 氟-苯基)-1-異丙基_3_苯基_1H•吡咯1羰基]_胺基卜苯甲酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）-1_異丙基_5-(5_甲基_異σ号唑 -3-基胺基曱醯基)-4-笨基-1Η-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 15 反-(3R，5S)-7_[3-(4*•氟-苯基)-1-異丙基-5-(5-曱基-異哼 唑-3-基胺基曱醯基)-‘笨基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 -6-烯酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1_異丙基_5_(‘甲基-嘧啶_2_ 基胺基曱醯基)-4-苯基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 20 反-(3R，5S)-7-[3_(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲基-嘧啶 -2-基胺基甲醯基)-4-笨基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6- 稀酸； (3R，5R)-7-[:>-(4-氟-苯基異丙基_5_(3-σ号唾_2-基-苯 基胺基曱醯基)-4-苯基-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基·庚酸； 19 200526575 反-(3R，5S)-7-[3-(4-敗-苯基)小異丙基-5_(3_噚唑_2_基· 本基fe基曱S&基）-4-苯基-ΙΗ-17比嘻-2-基]-3,5-二羥基-庚-6· 烯酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-十坐-2-基-苯 5基胺基甲^基)-4-苯基-1H-11比洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸； 反-(3 R，5 S )-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-4。坐-2-基_ 本基胺基曱fc基)-4-苯基-1Η-17比17各-2-基]-3,5-二經基-庚-6_ φ 烯酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-(。密。定-2- 10 基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 反-(311，58)-7-[3-(4-|^-苯基)-1-異丙基-4-笨基-5-(。密。定 -2-基胺基曱醯基)-lH-呲咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸； 反-(3R，5S)-7-[5-(4-二曱基胺基甲酿基-苯基胺基曱驢 基)-3,4-武-(4-氣-苯基)-1-異丙基-11^-11比嘻-2-基]-3,5-二經基 15 -庚-6-烯酸； _ (3R，5R)-7-[5-(4-二甲基胺基甲酸基-笨基胺基甲驢 基)-3,4-C-(4-|l-苯基)-1_異丙基-1^1-吼略-2-基]-3,5-二經基 -庚酸； * (3R)-7-[5-(4-二甲基胺基甲醯基-苯基胺基曱醯基)_3,4_ 冒 20貳-(‘氣-苯基)小異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 反-(3R，5S)-7-[5-(4-二曱基胺基石黃酿基-苄基胺基甲醯 基)-3,4-武-(4-氟-苯基)-1-異丙基-1H-吼p各-2-基]-3,5-二經基 "庚-6-稀酸； (3R，5R)-7-[5-(4-二曱基胺基磺醯基-节基胺基甲醯 20 200526575 ·σ比略-2-基]-3,5-二經基 基)-3,4-氣-(4-氟-苯基)]_異丙基]η -庚酸； 反-(3R，5SK7-{3，H(4一氟苯基Η_異丙基_5·[(吼咬 -2-基曱基)-胺基甲醯基]-1沁,比咯_2-基卜3,5-二羥基_庚_6_ 5 烯酸； (311，511)-7-{3,4-家-(4-氟-笨基)小異丙基-5_[(口比咬_2_基 甲基)-胺基甲醯基]-1Η-吡咯基卜3,5_二羥基__庚酸；
反-(3R，5S)-7-[5-(3-二曱基胺基續酿基_节基胺基甲酸 基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1_異丙基·1Η-ν7比咯基]-3,5_二羥基 10 -庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[5-(3-二曱基胺基磺醯基-节基胺基曱醯 基)-3,4-武-(4_氟-笨基)小異丙基』比咯基]-3,5__二經基 -庚酸；
反-(3R，5S)-7-[5-(3-二曱基胺基磺醯基-苯基胺基甲醯 15基)-3,4-氣-(4-氟-笨基)小異丙基-1H-吼口各-2-基]-3,5-二經基 -庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[5-(3-二甲基胺基磺醯基-苯基胺基曱醯 基)-3,4-武-(4-貌-苯基)小異丙基比洛-2-基]-3,5-二經基 -庚酸； 20 反-(3R，5S)-{[5-(6-緩基-3,5-二經基·己小稀基）-3,4-氣 -(4-敗-苯基）-1-異丙基-1H-吼咯-2-羰基]-胺基卜苯甲酸曱 m ； (3R，5R)-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-3,4-貳-(心氟-苯 基)-1-異丙基-1H-咄咯-2-羰基]-胺基卜苯曱酸曱酯； 21 200526575 反-(3R，5S)-7-[3,‘貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基曱基-嘧啶-2-基胺基曱醯基吼咯_2_基]_3,5_二羥基-庚-烯 酸； (3R，5R)-7-[3,‘貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲基-嘧 啶-2-基胺基甲醯基咯_2_基]_3,5_二羥基_庚酸； 反-(3R，5S)-7-[3，‘貳^4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-嘮唑 -2-基-苯基胺基曱醯基)-1Η•吼咯_2_基]·3,5_ 二經基-庚稀 酸； (3R，5R)-7-[3,4-武私氣-苯基)小異丙基-5长。号唑么 10基-苯基胺基曱醯基)-1队吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 反-(3R，5S)-7-[3,‘貳_(4_氟-苯基)·;μ異丙基_5彳3_。号唑 -2-基-苯基胺基曱醯基)-1Η^比咯-2_基>3,5_二羥基_庚_6_烯 酸； (3R，5R)-7-[3，4备(4-貌-笨基)小異丙基 _5-(34 唑 _2-15基-笨基胺基甲醯基)-1^吡咯-2-基>3,5-二羥基-庚酸； _ 反-(3R，5S)-7-[3H(4-氟-苯基)小異丙基冬(5-甲基- 異嘮唑-3-基胺基甲醯基）-1Η^比咯_2_基>3,5_二羥基_庚-6一 烯酸； 胃 （3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基_5-(5-甲基-異 .20噚唑-3-基胺基曱醯基ΗΗ-吡咯-2-基]·3,5-二羥基-庚酸； (3R，5S)-7-[5-(4-苄氧基-苯基胺基甲醯基)-3,4-貳_(4_氟 _苯基卜1-異丙基·1Η_^咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6·烯酸； (3R，5S)-7-[3,4-貳-(‘氟-苯基)-丨_異丙基-5-(4_甲氧羰基 -苄基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚烯酸； 22 200526575 (311，511)-7-[3,4-戴-(4-氟-苯基）-5-(4-羧基-苯基胺基曱 醯基)-1-異丙基-111-吼略-2-基]·3,5-二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-节氧基•苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟 -苯基)-1-異丙基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 5 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟_苯基）小異丙基-5-(4-曱氧羰 基-苄基胺基甲醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5S)-7-[5-(2-节氧基-苯基胺基甲醯基)-3,4-貳-(4-氟 -苯基)小異丙基-1H-吡咯：基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[5-(4-竣基-节基胺基甲醯基）-3,4-貳-(4-氟-10笨基)-1_異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5S)-7-[5-(3-苄氧基_笨基胺基甲醯基>3,4-貳-(4-氟 -笨基)-1-異丙基-1H-咣咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸； (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)_][_異丙基-5-(3-胺基磺醯 基-苄基胺基曱醯基)-1Η-吡咯基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸； 15 (3ΙΙ，5ΙΙ)-7-[3,4ϋ氟-苯基)-5-(3-經基-苯基胺基甲 隨基)小異丙基-1H-口比略么基Η，5二羥基_庚酸； (3R，5R)-7-[3，4-戴-(4-氟-苯基)_5_(2·羥基_苯基胺基曱 酸基)小異丙基]HH2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）q•異丙基^-(3-甲氧基- 20苯基胺基曱驗基)-1Ηκ2·奸3,5_二經基务稀酸； (3R，5R>7_[3,4-貳氟-苯基）-1 -異丙基-5-(3-胺基磺 酉皿基-笨基胺基甲醯比咯_2_基]_3,5_二羥基_庚酸； (3R，5R)_7'[3,4-貳·(‘氟"·苯基)-1-異丙基-5-(3-曱氧基-笨基胺基甲醯基HH-咄咯基]_3,5_二羥基_庚酸； 23 200526575 (3R，5S)-7-[5-(3-氣-苯基胺基曱醯基)_3,4_貳-(4-氟-苯 基)-1-異丙基-ΙΗ-口比咯-2-基]·3,5-二羥基-庚-6-烯酸； (3R，5S)-7-[5-(3-乙基-苯基胺基曱醯基)-3，4_貳-(4-氟-苯基)小異丙基-1H-吡嘻-2-基]-3，5-二羥基-庚-6-稀酸； 5 (3R，5R)-7-[5-(3-乙基-苯基胺基曱醯基）-3，4-貳-(4-氟- 苯基)-1-異丙基-1H-吼略-2-基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸； (3R，5R)-7-[5-(3-氯-苯基胺基曱醯基)_3,4_貳-(4-氟-苯 基)-1-異丙基-1HH2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基甲醯 10 基)小異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3，4-武-(4-氟-苯基）-5-(3-氟-苯基胺基曱醯 基)-1-異丙基-1HH2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-羧基曱基-苯基胺基曱醯基)_3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-1H-叫:嘻-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 15 (3R，5RH-[5-(4-乙基哌讲小羰基）-3,4-貳-(4-氟·笨 基)-1-異丙基-1Η-η比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-胺基甲醯基-苯基胺基甲醯基）-3,4-貳 -(4-氣-苯基)小異丙基-1H-吼嘻-2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[3，4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-5-(4-甲氧羰 20基-苯基胺基曱酸基)-1Η-吼口各-2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[3，4-武-(4-敦-苯基）-1_異丙基-5-(4-胺基石黃 醯基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(3,5-二氟苯基胺基曱酿基）-3-(4-氟本 基)-卜異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 24 200526575 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-(吼啶-2-基胺基曱酸基)-1 H-Utb17各-2-基]-3,5-二沒基-庚酸， 及其藥學上可接受之鹽、酯及醯胺。 本發明提供一種包含本發明化合物之外消旋混合物。 5 進一步提供一種式21化合物， 〇
或其藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構物或前 驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受之鹽，其中 R1為低碳烷基、選擇性經以鹵原子取代； 10 R3為苄基；萘基；C3-C8環烷基或C5-C8環烯基，選擇性 經以一或多鹵原子取代；笨基或經以一或多個選自氟、氣、 溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取代之苯基；吼啶基或 經以氟、氯、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取代之。比 σ定基； 15 R4為Η ;芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；選經以一 或多個選自氟、氣、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取 代；
CrC8烷基或C3-C8環烷基；選擇性經取代；芳烯基；胺 基曱醯基或經取代之胺基甲醯基；羧基或經取代之羧基； 20 R5為Η、I、苯基、COOR，、R6R7NC(0)-、-(CH2)nNR6R7 200526575 或 so2nr6r7 ; R及R各自分別為H;綠、芳燒基、雜芳基或雜芳嫁 基；選擇性經以鹵原子、含1至7個碳原子之烷基、 (CH2)nOR (CH2)nC〇C)R、(ch2)cqnr，R，，、(CH2)nS(0)2NR，R，，、 (CH2)nS(0)2R8或雜芳基取代；
10 烷基、CH：8環烷基或C5_c8環烯基，該烷基、琛 烧基或環絲選擇性含有—個❹個雜原子；未經取代戒 H C02R 或 CONR’R” 取代；c〇〇R，； c(〇)R，； S02NHR8或 s〇2R8 ; 或N R及R共同形成—個4-7員環，選擇性含有至多 兩個選自0、刪之雜原子，該雜原子選擇性經取代；該 環選擇性經以低魏基.、节基、苯基、co2R，或C0NR，R ” 取代； 15 &為芳基、芳烧基、烧基 性經取代； 雜芳基或雜芳烷基；選擇 R’及R ”各自分別為H、CA垸基、芳基或芳烧基或共 同形成一個4-7員環； ^^為^〕；以及其中一-為鍵結或不存在。 進—步提供一種選自下列組成之群組之化合物： 20 (311，511)-(6-{2_[3,41(4-氟-笨基)-1-異丙基.吼嘻 冬基l·乙基卜2,2-二曱基-[U]·二氧己環|基乙酸； 61(6-緩基-3,5-二經基-己基)_4_(4士笨基)小異丙 基笨基-1H-吼咯冬羰基]-胺基卜菸鹼酸； H5-(乙酸胺基-甲基-3-(4-氟-苯基)+異丙基_4_苯基 26 200526575 -1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-乙基胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基 -4 -苯基-1 17各-2 -基]-3,5-二沒基-庚酸，及其樂學上可接 受之鹽、酯及醯胺。 5 進一步提供一種化合物具有.用作為HMG-Co-A還原酶 抑制劑之優異功效以及高度選擇性（於肝細胞比較L6肌肉 細胞之膽固醇抑制作用）。進一步提供式I化合物或其藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或組成物用於製造藥物用來治療適 合使用HMG Co-A還原酶抑制劑之疾病之用途。 10 進一步提供一種式I化合物與另一種藥學活性劑之組 合。進一步提供一種組合，其中其它藥學活性劑為CETP抑 制劑、PPAR-活化劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、膽固醇吸收 抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖酸酯（fibrate)、於驗、離子 交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑、膽酸隔離劑、抗高血 15 壓劑、或乙醯膽酸酯酶抑制劑。 進一步提供一種藥學組成物，包含一種式I化合物或前 述組合，以及一種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或媒劑。 進一步提供式I化合物、前述組合或前述組成物，用於 製造藥物用來治療動脈粥狀硬化之用途。 20 除非另行指示，否則使用下列定義。鹵原子為氟、氯、 溴或碘。烷基、烷氧基、烯基、炔基等皆表示直鏈基團及 分支鏈基團。 「烷基」一詞用於此處表示含1至11個碳原子之直鏈或 分支鏈，例如包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 27 200526575 第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。：)：完基 也可以一或多個選自下列之取代基取代：低碳烷氧基、低 碳硫烷氧基、-〇(CH2)0_2CF3、鹵原子、硝基、氰基、=0、 =S、-OH、-SH、-CF3、-C02H、-C02CrC6 烷基、-ΝΗ2、·ΝΗ(ν(：6 5 烧基、-CONR’R”或-N(CrC6：)：完基)2，此處R’及R”分別為烧 基、烯基、炔基、芳基或共同接合而形成4至7員環。有用 之烷基含有1至6個碳原子(Cl-C6烷基）。 「低碳烷基」一詞用於此處表示烷基之一子集，其表 示含有1至6個碳原子之直鏈或分支烴基，例如包括曱基、 10 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第 三丁基、正戊基、正己基等。選擇性地，低碳烷基表示rCl_c6 烧基」。 「鹵烷基」一詞用於此處表示如前文定義之低碳烷基 帶有至少一個鹵原子取代基，例如氯曱基、氟乙基、三氟 15甲基、或丨，1，1-三氟乙基等。鹵烷基也包括全氟烷基，其中 低碳烷基之全部氫皆以氟原子置換。 「烯基」一詞表示含2至12個碳原子之直鏈或分支鏈不 飽和烴基，例如包括乙烯基、卜丙烯基、丙烯基、丨_丁烯 基、2-丁烯基、κ戊烯基、2_戊烯基、弘曱基丁烯基、卜 20己烯基、2-己烯基、3_己烯基、3-庚烯基、：μ辛烯基、卜壬 烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、^十二碳烯基等。 炔基」一詞表示含有至少一個參鍵之含2至12個碳原 子之直鏈或分支鏈烴基，例如包括丙炔基、卜丁炔基、3_ 丙炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-丁炔基、卜己炔基、 28 200526575 3-己炔基、3-己炔基、3-庚快基、1-辛快基、1_壬块基、^ 癸炔基、1-H —碳炔基、1-十二碳炔基等。
「伸烷基」一詞用於此處表示藉去除兩個氫原子而由 含1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴衍生得之二價 5 基，例如亞甲基、1，2-伸乙基、1，1_伸乙基、ι，3-伸丙基、 2,2-二甲基伸丙基等。本發明之伸烷基可選擇性經以一或多 個選自下列之取代基取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳 硫烧氧基、-0(CH2)〇-2CF3、鹵原子、硝基、氰基、=〇、、 -OH、-SH、-CF3、-C02H、-C02CVC6烧基、-NH2、-NHQ-Q 10 烷基、-CONR’R”或完基)2，此處R’及R”分別為烧 基、烯基、炔基、芳基或共同接合而形成4至7員環。有用 之伸烷基含有1至6個碳原子伸烷基）。 「雜原子」一^司用於此處除非另行指不’否則表示氧、 氮或硫(〇、N或S)以及亞磺醯基或磺醯基(SO或S〇2)。 15 「烴鏈」一詞用於此處表示含2至6個碳原子之直鏈 烴。烴鏈選擇性經以一或多個選自下列之取代基取代：低 碳烷基、低碳烷氧基、低碳硫烷氧基、-0(CH2)G_2CF3、鹵 原子、硝基、氰基、=〇、=S、-OH、-SH、-CF3、-C02H、 _C〇2CrC6：J：完基、_NH2、_NHCrC6：l：完基、_C0NR，R” 或 20 -NCCrC6烷基)2，此處R’及R”分別為烷基、烯基、炔基、芳 基或共同接合而形成4至7員環。 「烴-雜原子鏈」一詞用於此處表示烴鏈其中一或多個 碳原子以雜原子置換。烴-雜原子鏈選擇性經以一或多個選 自下列之取代基取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳硫烷 29 200526575 氧基、-〇(CH2)〇_2CF3、鹵原子、硝基、氰基、=0、=S、-OH、 -SH、-CF3、-C02H、-C02CrC6烷基、-NH2、-NHCrC6烷 基、-CONR’R”或-NfrQ烷基)2,此處R’及R”分別為烷基、 烯基、炔基、芳基或共同接合而形成4至7員環。 5 「雜伸烷基」一詞用於此處表示如前文定義之伸烷基 其含括一或多個雜原子如氧、硫或氮(價數係由氫或氧完成) 於碳鏈或結束碳鏈。 「低碳烷氧基」及「低碳硫烷氧基」一詞用於此處表 示如前文對「低碳烷基」定義之含1至6個碳原子之〇-烷基 10 或S-烷基。 「芳基」一詞用於此處表示芳香環其為未經取代，或 選擇性經以1至4個選自下列之取代基取代：低碳烷基、低 碳烷氧基、低碳硫烷氧基、-〇(CH2)pCF3、鹵原子、硝基、 氰基、-OH、-SH、-CF3、-C02H、-CC^CrCs烷基、-NH2、 15 -NHCrC6烷基、-S02烷基、-S〇2NH2、-CONR’R”或-N(CVC6 烷基)2，此處R’及R”分別為烷基、烯基、炔基、芳基或共 同接合而形成4至7員環。例如包括但非限制性苯基、聯苯 基、萘基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2-甲基苯基、 3-曱基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、 20 4-甲氧基苯基、2-氯-3-曱基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5- 曱基苯基、3-氣-2-曱基苯基、3-氣-4-曱基苯基、4-氣-2-曱 基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氣-2-曱基苯基、2,3-二氯苯基、 2,5-二氣苯基、3,4-二氣苯基、2,3-二曱基苯基、3,4-二曱基 苯基等。此外，「芳基」一詞表示含5至12個碳原子之環狀 30 200526575 或多環芳香環，且為未經取代或經以至多4個前文對烷基、 烯基及炔基引述之取代基取代。 芳烷基一詞用於此處表示如前文定義之芳基附接至烷 基。 5 「雜芳基」一詞表示含一或多個雜原子之芳香環。雜 芳基選擇性經以一或多個對芳基列舉之基團取代。雜芳基 包括（但非限制性)噻吩基、呋喃基、吼咯基、咄啶基、嘧啶 基、咪唑基、吼畊基、噚畊基、噻唑基、笨并噻吩基、苯 并呋喃基、吲哚基、喳啉基、異喳啉基及喳唑啉基等。此 10外，「雜芳基」一詞表示芳香族單環、雙環或多環系環結合 一或多個（亦即I-4個）選自N、〇及S之雜原子，該單環、雙 環或多環系環選擇性經以-0H、_〇(烷基）、Sh、s(烷基）、 胺、鹵原子、酸、酯、醯胺、脒、烷基酮、醛、腈、氟烷 基、石肖基、礙、亞颯或〇16烧基取代。例如包括丨…2…4_、 15或5σ坐基、1-、、4-、或5-吼嗤基、2-、4-、或5-嗔哇 基3 4-、或5-異。塞。坐基、2-、4-、或5-4。坐基、3-、4-、 或5-異噚唾基、、3-、或5-三。坐基、1-、2-、或3-四唾基、 2- 吡畊基、2-、4-、或5-嘧啶基。適當雙環雜芳基化合物例 如包括（但非限制性)巧哚畊基、異吲哚基、苯并呋喃基、笨 2〇并噻吩基、苯并噚唑基、笨并咪唑基、喳啉基、異喳啉基、 喳唑啉基、1-、2— 3-、4一 5一 6_、或7•吲哚基、丨_、2一、 3- 、5-、6-、7-、或8-吲哚。井基、；μ、2-、3-、4_、5-、6-、 或7-異吲％基、2-、3-、4-、5-、6-、或7-苯并噻吩基、2-、 4 5 6-、或 7-本并 π号 σ坐基、、2-、4-、5-、6-、或 7_ 31 200526575 苯并咪唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-喳啉基及1-、 3-、4-、5-、6-、7-、或 8-異 σ奎琳基。 雜芳烷基一詞如此處使用表示如前文定義之附接至烷 基之雜芳基。 5 「雜環」一詞表示結合一或多個（亦即1 -4個）選自Ν、Ο 或S之雜原子之飽和單環系或多環系（亦即雙環系）環。須了 解雜環選擇性經以-ΟΗ、-0(烷基）、SH、S(烷基）、胺、鹵 原子、酸、酯、醯胺、脒、烷基酮、醛、腈、氟烷基、硝 基、颯、亞颯或Cw烷基取代。適當單環系雜環例如包括（但 10 非限制性σ定基、11比洛σ定基、σ底讲基、一氮丁環基、一氮 丙環基、嗎啉基、一硫丁環基、一氧丁環基。 「環烷基」一詞表示飽和烴環。此外，「環烷基」一詞 表示含3至12個碳原子之烴環，例如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、正松烧基、及金 15 剛烷基。環烷基環可為無取代或經以1至3個選自烷基、烷 氧基、硫烧氧基、經基、疏基、墙基、i原子、胺基、烧 基胺基及二烷基胺基、甲醯基、羧基、CN、 -NH-CO-R-CO-NHR-、-C02R-、-COR-、芳基、或雜芳基之 取代基取代，其中烷基、芳基、及雜芳基定義如此處。經 20 取代之環烷基例如包括氟環丙基、2-碘環丁基、2,3-二曱基 環戊基、2,2-二甲氧基環己基及3-苯基環戊基。 「環稀基」一詞表示含一或多個碳-碳雙鍵之環烧基。 例如包括環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環丁二烯、 環戊二烯等。 32 200526575 「異構物」一詞表示「立體異構物」及「幾何異構物」 定義如後。 「立體異構物」一詞表示具有一或多個對掌中心，且 各個中心可以R或S組態存在之化合物。立體異構物包括全 5 部非對映異構物、對映異構物及差向異構物形式以及其外 消旋混合物及混合物。 「幾何異構物」一詞表示可以順、反、同、逆、（£) (entgegen)及(Z)(zusammen)形式存在之化合物及其混合物。 「=」符號表示雙鍵。 10 「η」符號表示鍵結至一個基團其中形成4至8員環。 典型地，本符號係成對出現。 當鍵結至取代基之鍵顯示為交叉含有環中2個原子之 鍵時’此種取代基可鍵結至環中任一個原子，但該原子必 須可接受该取代基而不會違反其價數。當取代基可鍵結至 15環原子之環原子顯然有數個原子時，則以列舉之取代基的 第一個原子為附接至環的原子。 f來自一取代基之鍵結顯示為交叉取代基環中連接2 原子之鍵時，則該取代基可由環中可利用之任一個原子鍵 結。 當一鍵以線例如「_一」表示時，則表示該鍵可不存在 或可存在’但所得化合物為穩定或具有滿意的價數。若藉 此鍵形成非對稱碳時，則並未暗示任何特定立體化學。 如此處使用，下列術語之定義如後·· RT表示室溫。MP 表不炼點。Ms表示質譜術。TLC表示薄層層析術。[s]at· 200526575 表示飽和。[C]onc.表示濃縮。TBIA表示第三丁基亞異丙基 胺。DCM表示二氣曱烷其係與亞甲基氯互換使用。NBS表 示Ν-漠丁二驢亞胺。「h」表示小時。「ν/ν」表示容積比或 「容積/容積」。心表示滯留因數。Tf20表示「三氟甲基磺酐」 5 或C(F)3S(0)20S(0)2C(F)3或（CF3S02)20。Ac20表示乙酐。 「[T]rif!uorotol」表示三氟甲苯。「DMF」表示二甲基甲醯 胺。「DCE」表示二氯乙烷。「Bu」表示丁基。「Me」表示 甲基。「Et」表示乙基。「DBU」表示1，8-二吖雙環-[5.4.0] 十一碳-7-烯。「TBDMS」表示第三丁基二甲基矽烷基。 10 rDMS〇」表示二甲亞颯。 「病人」一詞表示全部哺乳類包括人類。病人例如包 括人、牛、犬、猫、山羊、綿羊、豬及兔。 「治療有效量」為本發明化合物用量當投予病人時可 改善高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症或動脈 15 粥狀硬化症狀之用量。 「藥學上可接受之鹽、自旨、醯胺或前驅藥」一詞用於 此處表示本發明化合物之羧酸鹽類、胺基酸加成鹽類、酯 類、醯胺類、及前驅藥，其經過深度醫學判定適合用於與 人類組織接觸，而不會造成不當的毒性、刺激、過敏反應 20 等，具有合理的效益/風險比且可有效用於其期望用途，以 及可能時為本發明化合物化合物之兩性離子形式。藥學上 可接受之鹽一詞表示本發明化合物之相對無毒無機酸及有 機酸或無機鹼及有機鹼加成鹽。此等鹽可於化合物之最終 分離及純化過程原位製備，或係經由自由態形式之純化後 34 200526575 化合物與適當有機酸或無機酸或有機驗或無機驗反應，以 及分離如此所生成之鹽。代表性鹽包括氫溴酸鹽、氫氣酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、纈草 酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、 5 苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順 丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘甲 酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、乳糖二酸鹽、及月桂 基磺酸鹽等。藥學上可接受之鹽也包括其於鹼金屬及鹼土 金屬之陽離子例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒銨、 10 第四銨、及胺陽離子包括（但非限制性)銨、四甲基銨、四乙 基銨、曱基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺 等（例如參考Berge S. M·，等人，「藥學鹽」，J_ Pharm. Sci.， 1977 ; 66 : 1-19，該文以引用方式併入此處）。自由態鹼形 式可經由鹽形式接觸鹼而再生。雖然自由態鹼就物理性質 15 例如溶解度而言與鹽類不同，但鹽類用於本發明之目的係 相當於其個別之自由態鹼類。 藥學上可接受之無毒本發明化合物之酯類例如包括 CrC6：J：完基酯類，其中烧基為直鏈或分支鏈。可接受之酯類 也包括c5-c7環烷基酯如芳烷基酯例如（但非限制性）苄酯。 20 以crc4烷基酯為佳。本發明化合物之酯類可根據習知方法 製備。 藥學上可接受之無毒本發明化合物醯胺例如包括衍生 自氨、第一crc6烷基胺類及第二crc6烷基胺類（其中烷基 為直鏈或分支鏈)之醯胺類。以第二胺類為例，胺也可呈含 200526575 一個氮原子之5員或6員雜環。以衍生自氨CrCs烷基第—級 胺類及CrC2二烷基第二級胺類之醯胺類為佳。本發明化人 物之酸胺類也可根據習知方法製備。 「前驅藥」意圖含括任何於活體可釋放根據式丨活性親 5代藥物之共價鍵結載劑。此外，「前驅藥」一詞表示於活俨 内轉換例如於血液中藉水解轉換而獲得上式親代化合物之 化合物。徹底討論可參考T· Higuchi及V. Stella，「前驅藥作 為新穎輸送系統」，A.C.S·研討會系列，第14期，以及筚物 設計之生物可逆載劑，編者Edward Β· R〇che，美國藥學協 1〇會及Pergamon出版社，1987年，二文皆以引用方式併入此 處。前驅藥例如包括醇之乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽衍生 物，以及存在於式I化合物之胺。 某些情況下，化合物可呈互變異構物存在。全部互變 異構物皆係含括於本發明提供之式〗範圍内。 若干本發明化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式 包括水合形式存在。通常溶劑合形式包括水合形式係相當 方、非洛劑合形式，意圖涵蓋於本發明之範圍
正、逆、（E)及(Z) 立體異構物之方法獲得c 構物形式存在。本發明包 異構物及其適當混合物。 36 200526575 不發明化合物適合投予病人用於高膽固醇血症 血症、動脈粥狀硬化及高三酸甘油酯血症之治療、控制或 預防。「治療」、「處理」、「控制」、「預防」等詞表示逆轉、 改善或抑制該術語適用之疾病或病情之進展、或該疾病或 病情之一或多種症狀。用於此處，依據病人情況而定，此 等術语也涵蓋預防疾病或病情的發作、或預防與疾病或病 ^相關症狀的發作，包括於罹患此種疾病或病情之前減輕 疾病或病情之嚴重程度或相關症狀。此種於罹病之前之預 10 15 20 =減輕表示將本發明化合物投^並未罹患疾病或病情之 個體。「預防」-詞也涵蓋預防疾病或病情或其相關症狀的 復1如此，本發明化合物可單獨投予病人或作為組成物 ^邛分投予病人，組成物含有其它業界眾所周知之成 分，例如賦形劑、稀釋劑及載劑。組成物可經口、經直腸、 =腸道外(靜脈、肌肉或皮下）、經腦池、經陰道、經腹内、 經血管、局部（粉末、軟膏或滴劑）或呈頰噴霧或鼻喷霧劑形 式投予人類或動物。 適合供腸道外注射用之組成物包含生理可接受之無菌 w生或非水性溶液劑、分散液劑、懸浮液劑或乳液劑，以 2菌散劑供重新調配成錢注射用溶液劑或分散液劑。 水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑例如包括水、 二醇、多元醇_二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適當混合 ^類（例如賴油）及注射用有機_如油酸乙醋。 =流動性例如可經由使用塗覆劑如印磷脂達成、經由於 刀放液情況下维持所需粒徑達成、以及經由使用界面活性 37 200526575 劑達成。 此等組成物也含有輔劑例如保藏劑、濕潤劑、乳化劑 及分散劑。微生物作用之預防可藉各種抗菌劑及抗真菌劑 例如對羥基苯曱酸酯類、氣丁醇、酚、山梨酸等而確保其 5 作用。也希望含括等張劑例如糖類、氣化鈉等。經由使用 延遲吸收劑例如一硬脂酸鋁及明膠也可獲得注射用藥學形 式之吸收延長。 口服投藥用之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、散 劑及粒劑。於此種固體劑型，活性化合物混合至少一種惰 10 性習知賦形劑（或載劑）例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a)填充 劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇 及矽酸；（b)黏結劑例如羧曱基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、 聚乙稀基σ比洛。定酮、蔗糖、及阿拉伯膠；（c)濕潤劑例如甘 油；（d)崩散劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或樹薯澱粉、 15 褐藻酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉；（e)溶解延遲劑例如石 虫鼠；（f);吸收加速劑例如第四敍化合物；（g)濕潤劑如絲蝶 醇及一硬脂酸甘油S旨；（h)吸附劑例如高嶺土及皂土；以及 (i)潤滑劑例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇 類、硫酸月桂酯鈉、或其混合物。以膠囊劑、錠劑、及丸 20 劑為例，劑型也包含緩衝劑。 類似類型之固體組成物可用作為軟明膠膠囊或硬明膠 膠囊之填充劑，膠囊劑係使用乳糖或乳糖以及高分子量聚 乙二醇等賦形劑。 固體劑型例如錠劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑及粒劑可 38 200526575 製備有包衣及殼體例如腸衣及其它業界眾所周知之包衣及 殼體。可含有不透明劑，也可為以延遲方式於腸道之某個 部分釋放出活性化合物之組成物形式。内嵌式組成物例如 可使用聚合物質及蠟。活性化合物若屬適當也為含有一或 5 多種前述賦形劑之微包囊形式。 口服投藥用之液體劑型包括藥學上可接受之乳液劑、 溶液劑、懸浮液劑、糖聚劑、及酿劑。除了活性化合物外， 液體劑型可含有業界常用之惰性稀釋劑，例如水或其它溶 劑、增溶劑及乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸 10 乙酯、苄醇、苯曱酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲 醯胺；油類特別為棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、 蓖麻油及芝麻油；甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及聚山梨糖 醇之脂肪酸酯類或此等物質之混合物。 除了惰性稀釋劑外，組成物也可包括輔劑、濕潤劑、 15 乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑及香味劑。 懸浮液劑除了活性化合物外，含有懸浮劑例如作為乙 氧化異硬脂醇、聚氧伸乙基山梨糖醇及山梨糖醇酯類、微 晶纖維素、四氫氧化鋁、皂土、瓊脂及西黃蓍膠或此等物 質之混合物。 20 直腸投藥用之組成物較佳為栓劑，栓劑之製法係經由 混合本發明化合物與適當非刺激性賦形劑或載劑例如可可 脂、聚乙二醇或栓劑蠟而製備，該等賦形劑或載劑或栓劑 蠟於常溫為固體，但於體溫為液體，因此於直腸或陰道腔 熔解，而釋放出活性成分。 200526575 本發明化合物之局部投藥形式包括軟膏劑、散劑、噴 霧劑、及吸入劑。活性成分於無菌條件下混合生理可接受 之載劑及任何保藏劑、緩衝劑或推進劑（視需要而定）。眼用 調配劑、眼用軟膏劑、散劑及溶液劑也預期涵蓋於本發明 5 之範圍。 本發明化合物可以每日約0.1毫克至約2,000毫克之劑 量範圍投予病人。用於體重約70千克之普通成人，以約0.01 至約100毫克/千克體重範圍之劑量為佳。但使用之特定劑 量可改變。例如劑量可依據病人需求、病情嚴重程度、以 10 及化合物藥理性質等多項因素決定。特定病人之最佳劑量 之判定為熟諳技藝人士眾所周知。 本發明之組合方面 本發明化合物可單獨使用或組合此處所述其它藥劑用 於治療下列疾病/病情：高脂血症、高膽固醇血症、高三酸 15 甘油S旨血症、動脈粥狀硬化、周邊血管病、冠狀血管病、 心絞痛、組織缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌流 傷害、血管成形術後再狹窄、高血壓、糖尿病及糖尿病之 血管併發症、肥胖、不穩定性心絞痛、阿茲海默氏病、良 性護腺肥大、鬆骨病、腦血管病、旭狀動脈病、心室功能 20 不全、心律不整、肺血管病、腎血管病、腎病、血管止血 病、自體免疫病、肺疾、性功能異常、認知功能異常、癌 症、組織移植排斥、乾癬、子宮内膜炎及斑狀變性。 本發明化合物也可組合其它藥劑（例如HDL-膽固醇升 高劑、三酸甘油酯下降劑）用於治療此處所述疾病/病情。本 40 200526575 10 15 20 種藥學組成物包含本發明化合物或 ，、Γ 至少另一種藥物。例如本發明介 合勿了共下列化合物組合使用：膽固醇吸收抑制劑 _>、_彳'或其它膽„_:: 鹽、祕、離子交互樹脂、抗氧化劑、ACAT 、^ 活化劑、cm抑制劑或膽酸隔離劑。於組合治療處理= 發明化合物及其它藥物治療係藉習知方法投予哺乳類 文討論將更特定描述本發明之各組合方面。 灸 任一種膽固醇吸收抑制劑皆可用於本發明之纽八 面。膽固醇吸收—詞表示化合物可防止於腸腔内所方 固醇進入腸細胞，及/或由腸細胞進入血流。此種膽固酽膽 收抑制劑活性方便由熟諳技藝人士根據標準檢定°分^*吸 如】· Upid Res· (1993) 34 : 377,5)測定，固 劑為熟諳技藝人士眾所周知，且述於例如pcT⑽ 94/00480。晚近核准之膽固醇吸收抑制劑例如為吉曰 (ZETIA)。 ’、口亞 任-種膽固醇醋轉移蛋白質（「CEPT」）抑制劑皆可用 於本發明之組合方面。CEPT抑制劑一詞表示化合物其可抑 制膽固醇酯及三酸甘油酯介於脂蛋白顆粒間的移_，浐疋 白顆粒包括高密度脂蛋白（HDL)、低密度脂蛋白（l^l)^ 低密度脂蛋白（VLDL)、及乳糜微粒。CEPT活性之淨結果為 HDL膽固醇下降，而LDL膽固醇升高，因此此種淨=果屬 於產生動脈粥狀硬化前期。如此，CEPT抑制劑對脂蛋白之 功效相信具有抗動脈粥狀硬化生成性。此種抑制由熟
41 200526575 諳技藝人士經由測定某些哺乳類血漿中變更血漿脂質濃度 所需化學劑含量，例如HDL膽固醇濃度、LDL膽固醇濃度、 VLDL膽固醇濃度或三酸甘油酯含量而方便判定（例如 Crook等人動脈粥狀硬化1〇,625，199〇;美國專利第6，14〇,343 5號）。多種此等化合物敘述參照如後，但其它CEPT抑制劑為 熟諳技藝人士已知。例如美國專利第6，197,786、6,723,752 及6,723,753號（其揭示以引用方式併入此處）揭示膽固醇酯 轉移蛋白質抑制劑、含有此種抑制劑之藥學組成物、以及 此種抑制劑用於升高某些血漿脂質濃度之用途，包括升高 10南洽度月曰蛋白膽固醇濃度，以及下降若干其它血漿脂質濃 度，例如LDL-膽固醇及三酸甘油酯濃度之用途，如此可用 於治療由於HDL膽固醇濃度低及/或LDL^f固醇及三酸甘 油酯遭度咼所惡化的病症，例如出現於若干喃乳類包括人 類之動脈粥狀硬化及冠狀血管病。此種CEPT抑制劑例如包 15括下列化合物：[2以，48]4-[(3,5-貳-三氟曱基-苄基)_甲氧羰基 -胺基]_2_乙基_6_三氟甲基_3,4_二羥基羰基選基]：乙基各 二氟曱基-3,4-一氫-2H-喧琳-1-魏酸乙g旨，也稱作為妥西杳 皮（Torcetrapib)，及 3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基）_ 苯 基]-|>(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-节基胺基卜:^丄三氟丙冬 20醇。多種本發明CEPT抑制劑之溶解度不佳，可提高溶解度 之劑型有助化合物之投藥。其中一種劑型為包含（1)固體非 晶形分散液包含膽固醇酯轉移蛋白質（CEPT)抑制劑以及酸 性濃度增強聚合物；以及(2)酸敏感HMG-CoA還原酶抑制 劑。此種劑型更完整說明於USSN 10/739,567，名稱「包含 42 200526575 CEPT抑制劑及HMG-CoA還原酶抑制劑之劑型」，該案說明 書以引用方式併入此處。 任一種可活化人過氧體增生劑活化受器（rPPAR」）之 化合物皆可用於本發明之組合方面。已經分離出三種哺乳 5類過氧體增生劑活化受器，分別定名為PPAR-α、PPAR_ r及PPAR- /5 (也稱作為NUC1或PPAR- 5 )。此等PPARs經由 結合至DNA序列元體，定名為ppar回應元體而調節目標基 因的表現。此等元體已經於多種可調節脂質代謝之基因編 碼蛋白質之促進基因中識別出，提示ppARs於脂肪細胞產 10生發訊串級、及脂質體内恆定松演關鍵要角。PPAR-T受器 關聯胰島素敏感度及血中葡萄糖濃度的調節。ppAR_a活化 劑係與血漿三酸甘油酯及LDL膽固醇的下降有關聯。ppAR_ 万活化劑經報告可增加HDL-C濃度以及下降LDL-C濃度二 者。如此，單獨活化PPAR-/3，或組合同時活化ppAR-a及 15 /或PPAR1為調配出血脂異常治療之道所需，其中HDL升 高而LDL下降之該種血脂異常。ppAR_活化方便由熟諳技藝 人士藉標準檢定分析測定（例如US 2003/0225158及US 2004/0157885)。多種此等化合物敘述及參照如後，但其它 PPAR-活化劑化合物為熟諳技藝人士已知。下列專利案及公 20告之專利申請案提供範例，其揭示以引用方式併入此處。 US 2003/0225158揭示可變更ppAR^性之化合物及其用作 為治療劑來治療或預防血脂異常、高膽固醇金症、肥胖或 咼血糖、動脈粥狀硬化或高三酸甘油酯血症之使用方法。 美國專利第6,710,063號揭示ppAR5之選擇性活化劑。us 43 200526575 2003/0171377揭示某種PPAR-活化劑化合物其可用作為抗 糖尿病。US 2004/0157885係有關PPAR激動劑，特別係有關 某些PPARa激動劑、含有此種激動劑之藥學組成物以及此 種激動劑用於治療動脈粥狀硬化、高膽固醇血症、高三酸 5 甘油酯血症、糖尿病、肥胖、鬆骨病、及X症候群或代謝症 候群之用途。 有用之PPAR-活化劑化合物例如包括下列化合物： [5 -曱氧基-2-曱基- 4-(4’ -二氣曱基-聯苯-4-基甲基硫丈完 基)-苯氧基]-乙酸； 10 [5 -甲氧基-2-曱基- 4-(3’ -二氣曱基-聯本-4-基曱基硫烧 基)-笨氧基]-乙酸； [4-(4’_氟-聯苯-4-基曱基硫烷基)-5-曱氧基-2-曱基苯 氧基]-乙酸， {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟曱基-苄氧基)-苄基硫烷 15 基]-苯氧基}-乙酸， {{5-甲氧基-2-曱基-4-[4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基)-苄基 硫烧基]-苯氧基}_乙酸， (4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄基硫烷基卜5-曱氧基 -2-曱基-苯氧基)-乙酸； 20 [5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-4-基曱 基硫烧基)-苯氧基]-乙酸， [5 -甲氧基-2-曱基-4-(4二氣曱基-聯笨-3-基甲基硫烧 基)-苯氧基]乙酸， {5 -甲氧基-2 -曱基-4-[2-(4-二氟曱基-节氧基)·节基硫少完 44 200526575 基]-本氣基}-乙酸； 3- {5-[2-(5-甲基-2-苯基-π号唑-4-基-乙氧基]-吲哚小 基}-丙酸； 3 {4-[2-(5-甲基-2-苯基-ΐ，3_σ号σ坐-4-基)-乙氧基-ΙΗ-σ引 5 唑-1-基卜丙酸； 2-曱基-2-{Η({2_(5-曱基_2_苯基-I，3-噚唑I基）乙氧 基].基}胺基）曱基]笨氧基}丙酸； 1- {3’-[2-5-甲基-2-苯基-1，3-噚唑-4-基]-1，1’-聯苯-3-基} 氧基）丁 ：]:完魏酸； 10 3-[3-(^羧基-1-曱基-乙氧基)-苯基]-哌啶小羧酸3-三氟 甲基-苄酯； 2_{2-甲基冰[({4-曱基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-1，3-噻唑 -5-基}甲基)硫烷基]笨氧基}乙酸； 2- {2-曱基·4-[({4·曱基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3-。号唑 15 -5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸； 2-{4-[({4-曱基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-1，3-噻唑-5-基} 曱基)硫:J：完基]苯氧基}乙酸曱自旨； 2_{4-[({4-曱基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-1，3-噻唑-5-基} 曱基)硫:)：完基]苯氧基}乙酸； 20 ⑹-Η2-曱基_4-({4_甲基-2_[4_(三氟甲基）苯基卜^噻 °坐-5-基}曱氧基）苯基]丙稀酸； 2·{3-氯-4-[({4-曱基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-ΐ，3-噻唑-5-基)曱基)硫院基]苯氧基).乙酸； 2-{2-甲基-4-[({4-曱基-2-[3-氟-4-(三氟甲基）苯基]-1，3- 45 200526575 °塞σ坐-5-基}甲基)硫烧基]苯氧基}乙酸；及其藥學上可接受 之鹽。 任一種ΜΤΡ/Αρο Β分泌（微粒體三酸甘油酯轉移蛋白 質及/或阿朴脂蛋白Β分泌）抑制劑皆可用於本發明之組合 5方面。ΜΤΡ/Αρο Β分泌抑制劑一詞表示可抑制三酸甘油 酯、膽固醇酯及磷脂質之分泌之化合物。此種抑制方便由 热諳技藝人士根據標準檢定分析測定（例如Wetterau，J. R. 1992，科學258 : 999)。多種化合物為熟諳技藝人士已知包 括因普塔派(imputapride)(拜耳公司）及其它化合物例如w〇 10 96/40640及WO 98/23596揭示之化合物。 任一種ACAT抑制劑皆可用於本發明之組合治療方 面。ACAT抑制劑一詞表示可抑制膳食膽固醇藉酵素酸基 Co A ·膽固醇醯基轉移酶於胞内g旨化作用之化合物。此種 抑制方便由熟諳技藝人士根據標準檢定分析測定，例如 15 Heider等人述於脂質研究期刊24: 1127 (1983)之方法。多種 此等化合物為熟諳技藝人士已知。例如美國專利第 5,510,379號揭示某些羧基磺酸酯類，而W0 96/26948及WO 96/10559揭示具有ACAT抑制活性之尿素衍生物。ACAT抑 制劑例如包括亞瓦西麥(Avasimibe)(輝瑞公司）、CS-505(三 20 奇（Sankyo)公司）及伊芙路西麥(Eflucimibe)(禮來藥嚴及皮 爾法貝（Pierre Fabre)公司）。 脂肪酶抑制劑可用於本發明之組合治療方面。脂肪酶 抑制劑為可抑制膳食三酸甘油酯經過代謝裂解成為游離脂 肪酸及甘油一酸酯之化合物。於正常生理條件下，脂肪的 46 200526575 解系透過—步驟過程二步驟過程涉及脂肪酶活化絲 月女酉以刀之^化作用。如此導致產生脂肪酸·脂肪酶半縮酸 中間物紅後裂解而釋放出甘油二酸酯。於進一步脫酶 化之後，脂肪晦-脂肪酸中間物被裂解，結果獲得游離脂肪 酶甘油@鳴及脂肪酸。結果所得游離脂肪酸及甘油一 酸酷結合於膽酸崎脂質膠束，其隨後被吸收於小腸之刷狀 邊界層面。膠束最終進入周邊循環成為乳糜微粒。此種脂 肪酶抑制活性方便經由熟諸技藝人士根據標準檢定分析測 定(例如參考酶學方法286: 190-231)。 10 胰脂肪酶媒介由三酸甘油酯於1-碳及3-碳位置代謝裂 解脂肪酸。攝取脂肪主要代謝位置係在十二指腸及近端空 腸藉胰脂肪酶分解，胰脂肪酶通常分泌量大為超過於上小 腸分解脂肪所需。由於胰脂肪晦為膳食三酸甘油酯吸收主 要需要的酶，故其抑制劑可用於治療肥胖及其它相關病 15症。此種胰脂肪酶抑制劑活性方便由熟諳技藝人士根據桿 準檢定分析測定（例如酶學方法286 : 190-231)。 胃脂肪酶為一種免疫性質獨特之脂肪酶，其負責約 10%至4〇%之膳食脂肪的消化。胃脂肪酶係回應於機械性刺 激、食物的攝取、疋否存在有脂肪餐、或父感神經作用添q 20 而分泌。攝取之脂肪經過胃脂肪分解，於提供腸道觸發騰 脂肪酶活性之脂肪酸有相當重要性，對於多種伴隨騰臟< 機能不全之生理情況或病理情況下的脂肪吸收也有相當重 要性。例如參考C. K. Abrams，等人，胃腸學，92，1 % (19 8 7)。此種胃脂肪酶抑制活性方便由熟諳技藝人士根據才# 47 200526575 準檢定分析測定(例如酶學方法286 : 190-231)。 多種胃脂肪酶抑制劑及/或胰脂肪酶抑制劑為熟諳技 藝人士已知。較佳脂肪酶抑制劑為選自由利史塔汀 (lipstatm)、四氫利史塔汀（歐利史塔（〇rlistat)、瓦利拉東 5 (valllactone)、伊斯特拉史汀（esterastin)、伊貝拉東 (ebelactone)A及伊貝拉東B。以化合物四氫利史塔汀為特 佳。脂肪酶抑制劑N-3三氟甲基苯基_N，-3_氯_4，_三氟甲基苯 基脲及各種相關脲衍生物揭示於美國專利第4,4〇5,644號。 脂肪酶抑制劑伊斯特拉辛（esteracin)揭示於美國專利第 10 4，189,438及4,242,453號。脂肪酶抑制劑環•己二 基)-貳-(亞胺基羰基)]二肟及其各種相關貳（亞胺基羰基）二 將可如Petersen等人，Liebig，s Annalen，562，205-229 (1949) 所述製備。 多種胰脂肪®每抑制劑說明如後。胰脂肪酶抑制劑利史 15塔〉、丁亦即（2S，3S，5S，7Z，l〇Z)-5-[(S)-2-甲醯胺基冬曱基-戊醯 氧基]-2-己基-3-羥基_7，1〇_十六酸内酯，及四氫利史塔汀（歐 利史塔），（2S，3S，5S)d[⑻_2_甲醯胺基_4_甲基_戊醯氧基 己基-3-經基-十六]，3·酸内酯，及其多種經取代之N_甲醯基 白月女酸衍生物及其立體異構物揭示於美國專利第4,598,〇89 20號。例如四氫利史塔汀係如美國專利第5,274，143 ; 5’420，j〇5 ’ 5,54〇,9〗7 ;及5,643,874號所述製備。胰脂肪酶 抑制劑FL-386亦即-曱基丙基)環己基]_2屮苯基磺醯） 氧基]-乙酮，及其各種經取代之磺酸酯衍生物揭示於美國專 利第4,452,813號。胰脂肪酶抑制劑WAY-121898亦即4-苯氧 48 200526575 基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯基，其各種胺基甲酸酯及相 關之藥學上可接受之鹽係揭示於美國專利第5,512,565 ; 5,391，571及5,602，151號。胰脂肪晦抑制劑瓦利拉東及藉放 線菌（Actinomycetes)菌株MG 147-CF2進行微生物培養之製 法係揭示於Kitahara等人，抗生素期刊，4〇 (11)，1647·165〇 (1987)。胰脂肪酶抑制劑，伊貝拉東Α及伊貝拉東β及其藉 放線菌菌SMG7-G1之微生物培養方法之製法係揭示於 Umezawa等人，抗生素期刊，33，159‘1596 (198…。伊貝 10 15 20 拉東A及伊貝拉東B用於抑制一酸甘油酉旨生成之用途揭示 於日本公開案08-143457,公開日期1996年6月4日。 其它上市用於高脂血症包括高膽固醇血症，且意圖輔 助預防或治療動脈舰硬化之化合物，包㈣___ 如威可（Wdchol)、克列斯提（c〇lestid)、洛克列斯特 (LoCholest)、奎斯川（Questran)及纖維酸衍生物例如亞采米 (Atromid)、洛皮（Lopid)及柴可(Tric〇r)。 本發明化合物可結合抗糖尿病化合物使用。糖尿病可 經由對患有胰島素抗阻、μ糖耐性受損等糖尿病（特別第 11型糖尿病)病人或患有任何糖尿病併發症例如神經病傲、 腎病變、視網膜病變或白内障病人投藥治療，係：予：療 有效量之式！化合物組合其它可用於治療糖尿㈣劑^如 胰島素)治療。該藥劑包括此處揭示之抗糖尿病劑(及特定举 任何肝糖磷酸化酶抑制劑皆可組合本發明式丨化人物 使用。肝糖石粦酸化酶抑制劑—詞表示可抑制肝糖生 49 200526575 成為葡萄糖-1-磷酸鹽之化合物，該種轉化係由酵素肝糖磷 酸化酶催化。此種肝糖磷酸化酶抑制活性方便由熟諳技二 人士根據標準檢定分析測定（例如J. Med. chem_ 41 2934-2938)。多種肝糖磷酸化酶抑制劑為熟諳技藝人士眾所> 周知’包括WO 96/39384及WO 96/39385所述。 ^ 任一種醛糖還原酶抑制劑皆可組合本發明式〗化人物 使用。雜還原酶抑制劑-詞表示可抑制葡萄糖轉成:半 糖醇之生物轉化化合物，該反應係由酵素醛糖還原酶： 10 15 20 化。酸糖還原梅抑制方便由熟諳技藝人士根據標準檢定分 析測定（例如j. Malone，糖尿病，29:861_864⑽〇)。「二 血球山梨糖醇’糖尿病之控制指標」)。多種 ： 制劑為業界已知。 任-種山梨_去_抑制劑可組合本發明幻化入 物使用。山梨糖醇去氫酶抑制 " 轉成果糖之錄轉化之化^ 表^㈣山梨糖醇 , #化之化合物，該生物轉化鋪酵素山刹 ==㈣催化。此種山梨_去氫酶抑制雜性方便由 Y f 夕#山梨糖醇去氫酶抑制劑為已知， 例如吴國專利第5 ” 弟，728,704及 5,866,578 號揭 山梨糖醇去氫酶而㈣、、工由抑制酵素 法。 『療或預防糖尿病併發症之化合物及方 葡萄糖答酶抑制劑皆可組合本發明式 任一種 I化合物 使用。彳可_複 匕 解酶例如澱粉，或麥 °物错糖甘水 ·、進仃催化水解變成生物可利用 50 200526575 之單糠(例如葡萄糖）。葡萄糖苷酶之快速代謝作用，特別於 攝取阿遍度碳水化合物後之快速代謝作用，結果導致營養 性n血糖狀態，營養性高血糖狀態於肥胖個體或糖尿病個 體造成胰島素分泌增加、脂肪合成增加及脂肪分解減少。 5於此種鬲血糖之後，由於胰島素濃度過高，經常發生低血 糖現象。如此已知食糜留在胃中，促進胃液的產生，引發 或有利於出現胃炎或十二指腸潰瘍。如此，葡萄糖苷酶抑 制^丨已知可用於加速碳水化合物通過胃，以及抑制葡萄糠 由腸這吸收。此外，碳水化合物轉換成脂肪酸組織脂質， 10以及^後結合致營養性脂肪成為脂肪組織沉積物，因而可 被降低或延遲，同時有利於減少或預防由其中導致之有害 異常。此種葡萄糖苷酶抑制活性方便由熟諳技藝人士根據 標準檢定分析測定（例如生物化學（1969) 8 : 4214)。 通常較佳葡萄糖苔酶抑制劑包括澱粉酶抑制劑。澱粉 15酶抑制劑為葡萄糖苷酶抑制劑，其可抑制澱粉或肝糖藉酵 素刀角牛成為麥芽糖。此種殿粉酶抑制活性方便由熟諳技藝 人士根據標準檢定分析測定（例如酶學方法（1955) 1 : 149)。 此種峰分解之抑制有利於減少生物可利用性糖包括葡萄糠 及麥芽糖含量，以及如此導致之伴隨的不利情況。 20 多種葡萄糖苷酶抑制劑為熟諳技藝人士已知，其範例 列舉如後。較佳葡萄糖苷酶抑制劑為選自由亞卡波 (acarb〇se)、亞迪波辛（adiposine)、弗格利波(VOgiib〇se)、米 格利托（miglitol)、伊米格利特（emigHtate)、卡米格利波 (camiglibose)、天達米斯特（tendamistate)、崔史塔 丁 51 200526575 (trestatin)、晋拉迪米辛（pradimicin)_Q及沙波史塔汀 (salbostatin)組成之群組之抑制劑。葡萄糖苷酶抑制劑、亞 卡波及其相關之各種胺基糖衍生物揭示於美國專利第 4,602,950及4，174,439號。葡萄糖^：||抑制劑亦即亞迪波辛 5揭不衣美國專利第4,254,256號。葡萄糖苷酶抑制劑亦即弗 • 格利波，3,4·二去氧基-4-[[2·經基小（經基甲基）乙基]胺 基羥基甲基—:^仏長效-肌糖醇，及其各種相關沁經 • 取代之假-胺基糖揭示於美國專利第4,7〇1559號。葡萄糖答 酶抑制劑米格利托亦即（2R，3R54R，5S)小(2_羥基乙 10基)-2-(經基〒基⑷义旅。定三醇及其各種相關3,4,5•三經 基旅咬係揭示於美國專利第45639,436號。葡萄糖苔酶抑制 劑伊米格利特，亦即p-[2似咖风叫⑷一三經基^經 基甲基定基]乙氧基酸乙酯、其各種相關衍生物及 其藥學上可接受之酸加成鹽係揭示於美國專利第5，192,772 15號。葡萄糖苷酶抑制劑，MDL-25637亦即2,6-二去氧基-7-〇_ • 葡萄糖吼喃糖基办亞胺基—D·糖基.匕葡萄^庚糖 波亦即甲基6·去氧基·6-[(2Ιι，3ΙΜιι，53)_3,4,5^^ *二赵基-2-(罗坐
醇、其各種相關同質雙醣及其藥學上可接受之酸加成鹽揭 不於美國專利第4,634,765號。葡萄糖菩酶抑制劑卡米格利 基甲基)嚷咬基]葡萄糖,比喃糖答倍半水合物 去氧基諾吉繼素(nojinmycin)衍生物、其各種藥: 又之皿及其版造之合成方法揭示於美國專利 52 200526575 多種澱粉酶抑制劑為熟諳技藝人士已知。澱粉酶抑制 劑天達米斯塔（tendamistat)及其相關多種環狀胜廇揭示於 美國專利第4,451，455號。澱粉酶抑制劑八1-3688及其多種相 關環狀多廓揭示於美國專利第4,623,714號。澱粉酶抑制劑 5 崔史塔汀係由崔史塔汀A、崔史塔汀b及崔史塔汀C之混合 物組成，及其多種相關含海藻糖之胺基糖係揭示於美國專 利第 4,273,765號。 可組合本發明式I化合物使用之其它抗糖尿病化合物 例如包括下列·雙胍類（例如美芙明（metf〇rmin)、胰島素分 10泌類似物（例如磺醯脲類及格利奈類（giinides))、格利他宗類 (glitazones)、非袼利他宗PPAR· 7 •激動劑、ppAR.点.激動 劑、DPP-IV抑制劑、PDE5抑制劑、gsk_3抑制劑、升糖素 拮抗劑、：M，6-BPase抑制劑（美他貝西斯（Metabasis)/三奇 公司）、GUM/類似物（AC 2993，也稱作為艾克山定 15 (eXendm)-4)、騰島素及胰島素模擬物（默克藥廠天然產 品）。其它範例包括PKC-万抑制劑及AGE斷裂劑。 本發明化合物可組合抗肥胖劑使用。任一種抗肥胖劑 s可用方、此種組合，例提供於此處。此種抗肥胖活性方 便由熟諳技藝人士藉業界已知之標準檢定分析測定。適當 20抗肥胖劑包括笨基丙醇胺、麻黃素、假麻黃素、芬特明 (咖伽_小hb.3腎上腺素受器激動劑、阿朴脂蛋白 -B分巍_三酸甘_轉移蛋白她朴福切抑制 劑、膨4激動劑、贍囊曝A(肌A)激動劑、單胺再 吸收抑制_如西布查明（sibuti.a_e))、擬交感神經作用 53 200526575 劑、擬血清素作用劑、類大麻酉分受器结抗劑(例如利莫 (刪b_)(SR-⑷，716A)、多巴胺激動劑(例如布洛莫克 利丁（br⑽ocriptine))、黑素細胞刺激激素受器類似物、 5HT2C/放動齊,j、黑素濃縮激素拮抗劑、痩素⑽蛋白質）、 5痩素類似物、瘦素受器激動劑、噶拉寧㈣—括抗劑貝、脂 肪酶抑制劑（例如四氫利史塔、;丁亦即歐利史塔）、蛋素激^ 劑、厭食劑（例如蚤素激動劑）、神經廍_γ拮抗劑、甲狀腺素、 擬曱狀腺素作用劑、去氫表雄稀_或其類似物、葡萄糖皮 質固醇受器激動劑或拮抗劑、歐雷克辛（〇rexin)受器激動 10劑、尿皮質素(urocortin)結合蛋白質拮抗劑、仿升糖素胜廍 -1文激動劑、纖毛神經作用因子（例如亞索金 (Axokine)TM.)、人類刺鼠相關蛋白質（AGRp)、葛瑞林 (ghrelin)叉态拮抗劑、組織胺3受器拮抗劑或逆激動劑、神 經媒介質（neuromedin)U受器激動劑等。 15 任一種擬甲狀腺素作用劑皆可用與本發明化合物組 合。此種擬曱狀腺素活性方便由熟諳技藝人士根據標準檢 定分析測定（例如動脈粥狀硬化（1996) 126 : 53-63)。多種擬 曱狀腺素作用劑為熟諳技藝人士已知，例如揭示於美國專 利第 4,776，121 ;4,826,876; 4,910,305; 5,061，789; 5,284,971 ; 20 5,401，772 ; 5,654,468及5,569,674號。其它抗肥胖劑包括西 布查明其可如美國專利第4,9295629號所述製備；以及布洛 莫克利汀其可如美國專利第3,752,814及3,752,888號所述製 備。 鬆骨病是一種系統性骨骼病，以骨質低、骨組織劣化 54 200526575 為特徵’結果導致骨脆性、容易骨折。美國鬆骨病患者超 過2500萬人，每年造成超過130萬骨折病例，包括500,000 脊椎骨折’ 25〇,〇〇〇髖骨骨折，及240,000腕骨骨折。腕骨骨 折是鬆骨病症最嚴重的問題，有5-20%病人於一年内去世， 5有超過50%倖存者變殘障。老人之鬆骨病風險最高，因此 預測鬆骨病問題將隨著族群的老化顯著增加。全球骨折發 生率預期於其次60年間將增加3倍，一項研究估計2050年髖 骨骨折病例將為450萬例。女性得鬆骨病之風險比男性高。 女性於停經後的5年骨質流失急遽加速。其它增高風險因子 10 包括抽菸、酗酒、久坐不動的生活方式以及鈣攝取量低。 熟諳技藝人士 了解抗吸收劑（例如黃體激素類、多膦酸 鹽類、雙膦酸鹽（類）、雌激素拮抗劑/雌激素、雌激素、雌 激素/黃體激素組合、普利馬林(premarin)RTM、雌酮、雌三 醇或17· α ··或17·/3 ·-乙炔基雌二醇）可組合本發明式I化合 15物使用。可由商業來源購得之範例黃體激素包括：阿爾孕 酉同（algestone)亞赛托芬奈（acet〇phenide)、阿爾崔諾孕 (altrenogest)、亞馬迪諾（arnadin〇ne)乙酸鹽、亞納孕酮 (anagestone)乙酸鹽、克洛馬迪諾（chi〇rrnadinone)乙酸鹽、 辛孕托（cingestol)、可洛孕酮（ci〇gest〇ne)乙酸鹽、可洛美孕 20 嗣（cl〇megest〇ne)乙酸鹽、德馬迪諾（delmadinone)乙酸鹽、 德索孕;而（desogestrel)、第美西特隆（dimethisterone)、代卓 孕特隆(dydrogesterone)、伊赛内隆(ethynerone)、伊賽諾第 兒(ethynodiol)一乙酸鹽、伊托諾孕瑞（etonogestrel)、富洛孕 酮（flurogestone)乙酸鹽、孕塔克隆（gestaci〇ne)、孕托定 55 200526575 (gestodene)、孕托諾倫（gestonorone)己酸鹽、孕奇諾 (gestrinone)、鹵前孕酮（haloprogesterone)、經前孕酮 (hydroxyprogesterone)己酸鹽、雷弗諾孕瑞（levonorgestrel)、 利内斯崔諾(lynestrenol)、美卓孕酮(medrogestone)、美卓前 5 孕酮（medroxyprogesterone)乙酸鹽、米蘭孕卓（melengestrol) 乙酸鹽、美沙諾第兒（methynodiol)二乙酸鹽、諾瑞辛卓 (norethindrone)、諾瑞辛卓乙酸鹽、諾瑞賽諾瑞 (norethynodrel)、諾孕提梅（norgestimate)、諾孕托梅 (norgestomate)、諾孕瑞（norgestrel)、歐索孕酮（oxogestone) 10苯丙酸鹽、前孕酮（progesterone)、昆孕塔諾（qUingestan〇i) 乙酸鹽、昆孕酮（quingestrone)及提孕托(tigest〇l)。較佳黃體 激素類為美卓前孕酮、諾瑞辛卓及諾瑞賽諾瑞。範例骨質 吸收抑制多膦酸鹽類包括美國專利第3,683,〇8〇號揭示之該 類型多膦酸鹽類，其揭示以引用方式併入此處。較佳多膦 15酸鹽類為偕二膦酸鹽類（也稱作為雙膦酸鹽類）。提路卓内 (tiludronate)二鈉為特佳多膦酸鹽。伊班卓尼克酸 (ibamkonic acid)為特佳多膦酸鹽。亞倫卓内（alendr〇nate) 及瑞辛卓内（resinckonate)為特佳多膦酸鹽。佐里卓尼克酸 (zoledmnic acid)為特佳多膦酸鹽。其它較佳多膦酸鹽為6_ 20胺基羥基-亞己基-雙膦酸及1-羥基-3-(曱基戊基胺基)_亞 丙基雙膦酸。多膦酸鹽可以酸形式、或可溶性鹼金屬鹽或 鹼土金屬鹽形式投予。多膦酸鹽之可水解酯類同樣也含括 在内。其特例包括乙烷-1-羥基二膦酸、甲烷二膦酸、 戊烷-1-羥基二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦 56 200526575 酸、乙燒-1-胺基-1，1-二膦酸、乙烧胺基-l，l_二膦酸、内 烷-3-胺基-1-羥基二膦酸、丙烷二甲基胺基玉 羥基二膦酸、丙烷-3,3-二曱基-3-胺基-1-羥基-l5；u二鱗 酸、苯基胺基甲烷二膦酸、N，N-二曱基胺基曱烷二膦酸、 5 N(2-羥基乙基）胺基甲烷二膦酸、丁烷_4_胺基·丨_經基4 ^ 二膦酸、戊烷-5-胺基小羥基-l，i-二膦酸、己烷各胺基] ， 羥基二膦酸及其藥學上之可接受之酯及鹽。 ， 特別，本發明化合物可組合哺乳類雌激素激動劑/拮抗 劑。任一種雌激素激動劑/拮抗劑皆可用作為本發明之第二 鲁 1〇化合物。雌激素激動劑/拮抗劑表示可組合雌激素受器、抑 制骨質週轉率及/或預防骨質流失之化合物。特別，雌激素 激動劑於此處定義為可結合哺乳類組織之雌激素受器位 置、且模擬雌激素於一種或多種組織之作用之化學化合 物。雌激素拮抗劑於此處定義為可結合至哺乳類組織雌激 15素受器位置且阻斷雌激素於一或多個組織之作用之化學化 合物。此等活性方便由熟諳標準檢定分析人士測定，該等 春 檢定分析包括雌激素受器結合檢定分析、標準骨質組織形 態計量法、及骨密度計量法及Eriksen E· F•等人，骨組織形 態計量術，RaVen出版社，紐約，1994年，1-74頁；Grier S.J· ” 20等人，雙能X光吸收計量術於動物之用途，Inv. Radiol·， · i996 ’ 31 (1) · 50-62 ; WahnerH W 及，鬆骨病 之4比又爿b光及收術於臨床實務，]viartin Dunitz Ltd.， 倫敦1994 ’ 1-296頁）。多種此等化合物說明及參照如後。 另一種較佳雌激素教動劑/结抗 劑為3-(4-( 1，2-二苯基_ 57 200526575 丁-烯基)-笨基)-丙烯酸，揭示於Willson等人，内分泌學， 1997，138，390μ39η。另一種較佳雌激素激動劑/枯抗劑 為塔莫西芬(tamoxifen):(乙胺，2-(-4-( 1，2-二苯基小丁烯基) 苯氧基)-Ν，Ν-二甲基，（Z)-2-，2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸鹽 5 (1 :丨))及相關化合物揭示於美國專利第4,536,516號，其揭 示以引用方式併入此處。另一種相關化合物為‘經基塔莫 西分’揭示於美國專利第4,623,660號，其揭示以引用方式 併入此處。 另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為拉洛西芬 10 (raloxifene):(甲酮，（6-羥基-2-(4-羥基苯基）苯并间。塞吩一3一 基)(4~(2_(卜底啶基）乙氧基）苯基）鹽酸鹽）揭示於美國專利 第4,418,068號，其揭示以引用方式併入此處。另一種較佳 雌激素激動劑/拮抗劑為妥瑞米芬（t〇remifene) ··(乙胺， 2 (4-(4-氣-1，2-.一本基-1-丁稀基）苯氧基）~n，N-二甲基—， 15 (z)-，L羥基―1，2,3-丙烷三羧酸鹽（1 : 1))其係揭示於美國專 利苐4,996,225號，其揭示以引用方式併入此處。另一種較 佳雌激素激動劑/拮抗劑為仙克洛曼（centchr〇man): 1 (2 ((4-(-甲氧基-2,2-一甲基-3-苯基-苯并二氫。比喃基)_ 笨氧基)-乙基）-吼咯啶，其係揭示於美國專利第3,822,287 20號，該揭示以引用方式併入此處。也較佳為雷弗美洛西芬 (lev⑽eloxifene)。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為艾多 西芬（idoxifene) : (E)小(2-(4-(1-(4-碘-苯基苯基_丁小 烯）-苯氧基乙基）-吼咯啶酮，其係揭示於美國專利第 4,839，1 55號，該案以引用方式併入此處。另一較佳雌激素 58 200526575 激動劑/拮抗劑為2-(4-甲氧基_苯基)__3_[心(2—旅咬」备乙氧 基)_苯氧基]·苯并附吩切，其係揭示於美國專利第 5,488’058號’該案以引用方式併入此處。 另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為6_(4_羥基-苯 5基)-5-(4-(2+定]备乙氧基)，卡基)|2着，其係揭示於 美國專利第5,484,795號，該案則I用方式併人此處。另-種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為（心(2_(2_吖-雙環[2·2.丨]庚_二_ 基)-乙氧基-苯基)冬(經基：(4·經基-苯基)_苯并叶塞吩_3_ 基)-甲酮’其連同其製法揭示於pcT公告案w〇 95/1〇513讓 10與輝瑞公司，該案以引用方式併入此處。 其它較佳雌激素激動劑/拮抗劑包括化合物TSE-424 (惠氏-艾斯特（Wyeth-Ayerst)實驗室公司）及亞拉佐西芬 (araZ〇Xlfene)。其它較佳雌激素激動劑/拮抗劑包括共同讓與 之美國專利第5,552,412號所述化合物，其揭示以引用方式 15併入此處。其中所述特佳化合物為： 順冬(4-氟_苯基哌啶小基-乙氧基）_苯 基)-5,6,7,8-四氫萘-2-g分； ㈠-順冬苯基-5_(4_(2_哌啶+基-乙氧基 > 苯 基）-5,6,7,8-四氫-萘酚（也稱作為拉索弗西芬 20 (lasofoxifene))； 順-6-苯基比咯啶-1-基-乙氧基分苯基)_5,6,7,8一 四氫萘-2-酚； 順-1-(6 咯啶基乙氧基吡啶基）_2_苯基羥基 -1，2,3,4-四氫萘； 59 200526575 1_(4’-吼洛。定基乙氧基笨基）-2-(4”-氣笨基）-6-經基 -1，2,3,4-四氫異喧琳； 順-6-(4-羥基苯基）-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苯 基)-55657,8-四鼠秦-2-S分，及 5 1-(4、吼咯啶基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四 氫異喳啉。其它雌激素激動劑/拮抗劑述於美國專利第 4，133,814號（其揭示以引用方式併入此處）。美國專利第 4，133,814號揭示2-苯基-3-芳醯基-苯并噻吩及2-苯基-3-芳 酸基苯并°塞吩-1-氧化物衍生物。 10 其它抗鬆骨病劑，其可組合本發明式I化合物使用例如 包括下列：副甲狀腺激素(PTH)(骨質同化代謝劑）；副曱狀 腺激素（PTH)分泌類似物（例如參考美國專利第6，132,774 號），特別為妈受器结抗劑；抑約素（calcitonin);及維生素 D及維生素D類似物。 15 任一種抗高血壓劑化合物皆可用於本發明之組合方 面。此等化合物包括安洛迪平（amlodipine)及相關二氫吼咬 化合物、鈣通道阻斷劑、升壓素轉化酶抑制劑（「ACE-抑制 劑」）、升壓素II受器拮抗劑、/3 -腎上腺素受器阻斷劑及α -腎上腺素受器阻斷劑。此等抗高血壓活性可由熟諳技藝人 20 士根據標準測試（例如量血壓）測定。 安洛迪平及相關二氫咄啶化合物揭示於美國專利第 4,572,909號，以引用方式併入此處，作為強力抗組織缺血 及抗高血壓劑。美國專利第4,879,303號以引用方式併入此 處，揭示安洛迪平苯磺酸鹽（也稱作為安洛迪平苯磺酸鹽）。 60 200526575 安…边平及安洛迪平笨磺酸鹽為強力長效鈣通道阻斷劑。 如此’女洛迪平、安洛迪平苯石黃酸鹽及其它藥學上可接受 之安洛迪平鹽皆可用作為抗高血壓劑及抗缺血劑。安洛迪 平及，、市學上可接受之鹽也揭示於美國專利第5，155,120 號用方、~療充血性心臟衰竭。安洛迪平苯磺酸鹽目前係 以6右瓦斯克（Norvasc)出售。 屬於本發明之舞通道阻斷劑包括（但非限制性）：必普利 迪(bepHdil)，可如美國專利第3,962,238號或美國再核發專 利第30,577號揭示而製備；克蘭提占⑷印如汉叫其可如美 10國專利第4,567，175號揭示製備；第利塔占（dilitazem)其可如 美國專利第3,562號揭示製備；芬第林(fendiline)其可如美國 專利弟3,262,977號揭示製備；葛洛帕米（gallopamil)其可如 美國專利第3,621，859號揭示製備；米貝拉迪(mibefradil)、 佩尼拉明（prenylamine)、西莫提迪（semotiadil)、特洛第林 15 (terodiline)、瓦拉帕米（verapamil)、亞拉尼平（aranipine)、 巴尼第平（barnidipine)、本尼第平（benidipine)、西尼第平 (cilnidipine)、伊弗尼第平（efonidipine)、伊夠第平 (elgodipine)、菲洛第平（felodipine)、伊斯拉第平 (isradipine)、拉西第平（lacidipine)、勒卡尼第平 20 (lercanidipine)、馬尼第平（manidipine)、尼卡第平 (nicardipine)、尼菲第平（nifedipine)、尼瓦第平 (nilvadipine)、尼莫第平（nimodipine)、尼索第平 (nisoldipine)、尼川第平（nitrendipine)、西納利占 (cinnarizine)、富納利占（flunarizine)、利多拉占 61 200526575 (lidoflazine)、洛莫利占 〇_erizine)、本賽克蘭 (bencyclane)、伊i合分諾（etafen〇ne)及波海西林 (perhexiline)。全部此等美國專利案之揭示皆以引用方式併 入此處。 % 5 屬於本發明之範圍之升壓素轉化酶抑制劑（A C E -抑制 • 劑）包括（但非限制性）·亞拉西普利（alacepril)其可根據美國 專利弟4,248,883號所述製備；本納奇普利（benazeprii)其可 φ 根據美國專利第4,4丨〇,520號所述製備；卡托普利 (captopril)、瑟洛納普利（cer〇napril)、德拉普利（delapril)、 10伊納拉普利（enalaPril)、弗辛諾普利（fosinopril)、伊馬達普 利（imadapril)、里西諾普利（ijsin〇prii)、莫維托普利 (moveltopiil)、佩林多晋利（perincj〇prii)、奎納普利 (quinapril)、拉米普利（ramipril)、史派拉普利（spirapril)、特 莫卡普利(temocapril)及川多拉普利(trand〇lapril)。此等美國 15專利案之揭示皆以引用方式併入此處。 • 屬於本發明範圍之升壓素II受器拮抗劑（A-II拮抗劑）包 括（但非限制性）：坎德沙坦(candesartan)其可如美國專利第 5,196,444號所述製備；伊普洛沙坦（印卩〇5訂_)其可如美國 、 專利苐號所述製備；艾爾貝沙坦（irbesart；an)、洛 .一0 d坦(1⑽rtan)及瓦沙坦(vaisartan)。此等美國專利案之揭示 白以引用方式併入此處。 屬於本發明範圍之/3 -腎上腺素受器阻斷劑（/5 -阻斷劑 或·艮阻斷肖彳）包括（但非限制性）：亞赛布托洛(acebutolol) 其可如美國專利第3,857,952號所述製備；阿普瑞諾洛 62 200526575 (alprenolol)、亞莫蘇拉洛（amosuiai〇i)其可如美國專利第 4,217，j〇5號所述製備；亞洛提諾洛（ar〇tin〇i〇i)、亞天諾洛 (atenolol)、貝夫5右洛(befunolol)、貝他索洛(betaxolol);此 等美國專利案之揭示皆以引用方式併入此處。 5 屬於本發明範圍之α _腎上腺素受器阻斷劑（α _阻斷劑 或· α ·阻斷劑）包括（但非限制性）：亞莫蘇拉洛其可如美國專 利弟4,217,307號所述製備；亞洛提諾洛其可如美國專利第 3,932,400號所述製備，達皮普拉佐(dapiprazole)、多沙索辛 (doxazosin)、分斯普來（fenspiride)、因多拉明（indoramin)、 10 拉貝托洛（labetolol)、納托皮迪（naft〇pidn)、内瑟格林 (nicergoline)、普拉索辛(prazosin)、坦蘇洛辛（tamsul〇sin)、 托拉佐林(tolazoline)、奇馬佐辛(trimazosin)及育亨賓，其可 根據熟諳技藝人士已知方法分離自天然來源。此等美國專 利案之揭示皆以引用方式併入此處。 15 任一種已知可治療阿茲海默氏病之化合物可皆可用於 本發明之組合。此等化合物包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑。已 知之乙醯膽鹼酯酶抑制劑例如包括多内佩奇（d〇nepezii)(愛 憶欣(Aricept))、塔克寧(tacrine)(可内克斯(Cognex))、利瓦 斯提明（rivastigmine)(憶思能（Exelon))及噶蘭塔明 2〇 (galantamine)(瑞明尼(Reminyl))。愛憶欣揭示於下列美國專 利案，全部皆以引用方式併入此處：4,895,841、5,985,864、 6，140,321、6,245,91 1及6,372,760。憶思能揭示於美國專利 第4,948,807及5,602，176號（全部以引用方式併入此處）。可 内克斯揭示於美國專利第4,631，286及4,816,456號（全部以 63 200526575 引用方式併入此處）。瑞明尼揭示於美國專利第4,663,318及 6,099,863號（全部以引用方式併入此處）。 本發明化合物之製備 本發明含有可以多種有機合成業界人士已知之方法合 5 成之化合物。此處摘述之化合物係根據下述方法合成，以 及合成化學式典型合併使用之方法及其組合或變化方法合 成，該等方法概略而為合成化學界人士已知。本發明化合 物之合成途徑非僅限於後述方法。假設熟諳技藝人士可使 用下文摘述之反應圖來合成本案請求專利之化合物。個別 10 化合物包括操控其條件來配合各個官能基。可能需要業界 人士概略已知之多種保護基。若有所需，可於石夕膠管柱使 用適當有機溶劑系統達成純化。此外，也可採用反相HPLC 或再結晶。 反應圖1顯示本發明化合物其中R1為異丙基及R5為苯 15 基-胺基甲醯基之製備。
64 200526575 反應圖1A顯示又一範例，其中R3為對-氟苯基及r4為苯 基。
反應圖1A
5 如反應圖1A所示，化合物la與亞硝酸銀反應而遵职
Kornblum等人（J. Am· Chem. Soc.，1995，77，6269)揭示之 程序獲得化合物2a。石肖基二甲苯類似物5a可由化合物2a與
化合物4a如Dale Robertson(J· Org· Chem.，i960，25，47) 所述反應而製備。化合物5a與異氰基乙酸乙酯之縮合反應 10獲得化合物6a，經烷化而獲得化合物7a。化合物乃甲醯化 獲得化合物8a。醛l〇a可透過標準水解反應及醯胺生成反應 而付自化合物8a。化合物l〇a與内鹽U之威提氏反應（Wktig ti〇n)獲得化合物12a，其可透過氫化反應轉成化合物 13a。非對映異構物混合物Ma也由此反應分_為次要產物。 15 反應圖2顯示本發明化合物之製備，其中…為不存在， R1為異丙基及R5為苯基胺基曱醯基。 65 200526575 反應圖2
反應圖2顯示化合物13轉成化合物17。化合物13脫去保 護獲得化合物15。化合物15進行立體選擇性還原獲得二醇 5 16。「立體選擇性還原」表示使用二乙基曱氧基-硼烷處理 起始物料，然後以NaBH4還原。水解時，獲得化合物17。另 外，可於酸性條件下後續處理反應，來分離對應自由態酸。 由化合物10轉換成為化合物17可以如專利案EP 0521471B1所 述類似方式進行，全文以引用方式併入此處。另外，化合物 10 16可藉如反應圖3所示之一系列轉形而獲得化合物12。 反應圖2A顯示又一範例，其中R3為對-氟苯基及R4為苯 基。
反應圖2A
丄。τ_ 八 NH α 13·
15 反應圖3顯示本發明化合物之製備，其中…為鍵結，R1 66 200526575 為異丙基及R5為苯基-胺基曱醯基。 反應圖3
反應圖3A
化合物12a首先脫去保護獲得化合物18a ;化合物18a之 立體選擇性還原獲得化合物19a ;化合物19a氫化獲得化合 10 物16a。化合物19a水解獲得化合物20a。 反應圖4顯示化合物22亦即立體異構物混合物之製 67 200526575 備，其中…為不存在，R1為異丙基及R5為苯基-胺基甲醯基。 反應圖4
R3 OH OH
反應圖4A顯示又一範例，其中R3為對-氟苯基及R4為苯 基。
反應圖4A
F F
如反應圖4A所示，非對映異構物混合物14a脫去保護獲 得非對映異構物混合物21a，其透過水解反應而被轉成非對 10 映異構物混合物22a。 反應圖5其如實施例21舉例說明，顯示可用於製造本發明化 68 200526575 合物，其中R4例如為異丙基之硝基烯中間化合物之另一種途徑。 反應圖5
R3 八 Br AgNQ2 R3^N02 + \^CHO (23) Et2〇 (24)
MeS〇2CI Et3N CH2CI2
THF
CO 反應圖6其如實施例22舉例說明，顯示可用於製造本發 5 明化合物，其中R4例如為曱基之醛中間物之另一種途徑。 反應圖6中，R3例如為4-氟苯基。 反應圖6
Na2〇〇3 (Ph3P)4Pd Βγ2 σώσ定 ch2ci2
F B(0H)2
如反應圖6所示，市售3,5-二甲基各-2-竣酸乙酉旨 10 溴化獲得4-溴-3,5-二曱基-1Η-吼咯-2-羧酸乙酯。溴以苯基 二羥基硼酸置換(鈐木反應），導入苯基取代基於咄咯環。以 硝酸銨鈽氧化5-甲基取代基，導入醛官能基。經由以碘乙 烷烷化吼咯氮，接著皂化乙酯，可獲得額外中間物。 69 200526575 反應圖7顯示本發明化合物之製備，其中…不存在，及 R5 為 R6R7NC(〇）。 反應圖7
(38) 反應圖7a顯示又一範例，其中R3及R4各自為對-氟苯 基，以及N、R6及R7共同形成一個含氧環。 反應圖7 a
70 200526575 如反應圖7a所示，叛酸(39)經由S&氣中間物而轉化成為 胺(40)。中間物（4〇)醛使用第三丁氧基氫化鋁鋰處理，獲 得對應醇(41)。隨後醇(41)使用三苯基氫溴化鱗處理獲得威 提氏中間物（42)。然後由醇(47)經由史溫（swern)氧化製備之 5醛（46)與威提氏試劑（42)於丁基鋰存在下偶合獲得烯烴 (43)。烯烴(43)以鈀/碳催化劑氫化，使用鹽酸處理去除丙酮 化物保護基獲得二醇(44)。最後，酯（44)使用氫氧化鈉水溶 液處理獲得對應羧酸。 反應圖8舉例說明威提氏中間物之另一製備，以實施例 10 27舉例說明。 反應圖8
如反應圖8所示，2-(4-氟苯基)-1-苯基乙酮（46)以二甲 基甲醯胺二曱基縮醛於l〇〇t：處理，獲得乙烯系醯胺（47)。 15使用異丙基甘胺酸乙酯於乙酸於125°C處理乙稀系醯胺 (4乃獲得咄咯產物(48)。然後吼咯(48)以磷醯氯及二甲基甲 酿胺處理獲得甲醯化反應。隨後酯水解成為對應緩酸(49)。 然後羧酸透過醯氣中間物轉成醯胺(50)。最後，中間物（5〇) 以石朋氫化納處理獲得中間物醇，其以三笨基膦氫溴酸鹽處 71 200526575 理製備鐫鹽（51)，進一步說明如反應圖7所示。 反應圖9顯示化合物57之製備方法。 反應圖9
Μ
5 反應圖9a顯示其中R3及R4各自為對-氟苯基之範例。 反應圖9a
Pd-C/H,
CO,Me 72 67* 200526575 如反應圖9a所示，酸醛39與苄基溴於DBU存在下反應 獲付fc 52，其與所示威提氏試劑偶合獲得化合物幻。化合 物53使用氫氟酸水溶液脫去保護獲得絕佳產率之酮-醇 54。明’54立體選擇性還原獲得二醇55，其於化合物56被 保4成為丙酮化物。化合物56之氫化及氫解也獲得羧酸基 脫羧化，獲得化合物57。 反圖10舉例說明於實施例25 ,顯示本發明化合物之 製備方法，其中R)為WNC(〇)-，R6及R7中之一者為H,而 H6及H7中之另—者為經取代之雜芳基。 反應圖10
如反應圖10所示，化合物58與氯磺醯基異氰酸酯於乙 醚反應，獲得醯胺59。醯胺59與Buchwald等人(】.人111.€1^111· Soc· 2001 ’ 123 ’ 7727-7729)所述催化條件下，使用6_峨· 15於鹼酸曱酯N-芳化獲得化合物60。將丙酮化物基脫去保護 以及隨後鹼水解獲得二酸62，其於標準條件下轉成二鈉鹽 73 200526575 63 〇 反應圖11顯示本發明化合物之製備方法，其中R5為 -(CH2)nNR6R7，η為 1，R6及R7之一為Η，而R6及R7之另一為 COR’。 反應圖11
CuCN, KCN DMF, 120°C Ac20, THF
RT 如反應圖11所示，化合物58使用NIS於DMF處理，獲得 2-碘呲咯類似物64。此種化合物又以CuCN及KCN熱DMF處 理，獲得氫氰化合物65。65於100 psi藉阮尼鎳氫化，獲得 74 200526575 第一胺66。化合物66使用酸氣及/或酸肝如乙if處理獲得化 合物67。隨後使用1N鹽酸接著1N氫氧化鈉處理化合物67循 序脫去保護，獲得目標化合物68。 反應圖12
反應圖12舉例說明於實施例61，顯示於R4位置有雜環 系環之化合物之合成。如圖所示，4-氟苄酸（65)與吼咬-2-基-乙腈（64)於鹼存在下縮合獲得二甲苯衍生物（66)。中間物 (66)透過與異氰基乙酸乙酯環加成，接著使用2-碘丙烷烷 化，轉成吼咯(67)。中間物（67)之酯隨後還原成為醇（68)， 75 10 200526575 當以三笨基鱗氫溴酸鹽及鹽酸處理時，其轉成鱗鹽（69)。鎮 鹽（69)之威提氏烯化反應獲得烯烴(7〇)，其接受氫化獲得中 間物（71)。然後中間物（71)使用N-石典丁隨亞胺處理獲得化合 物（72)，其與苯胺進行纪催化之獄基偶合反應，於鹽酸處理 5 後獲得化合物（73)。最後，化合物（73)酯使用氫氧化鈉處理 水解，獲得化合物（74)，呈羧酸鹽分離。 實施例 下列非限制性實施例顯系如後進行本發明。本發明化 合物之合成途徑並非限於如T摘述之方法。推定熟諳技藝·， 10人士將可使用後文摘述之反應圖來合成本發明請求專利之 化合物。 貫施例1 (3R，5R)-7-l>(4-氟-苯基)小異丙基外苯基I苯基胺基甲酿
步驟A 氟-4-硝基曱基-苯 亞硝酸銀（13.4克，87.3毫莫耳)方；乙_(15〇笔升）之懸浮 液内，於冰浴中於氮氣氣氛T ，以授拌逐滴添加4-氟-苄基 200526575 郞5克’79·4愛莫耳）。添加完成後，讓混合物溫熱至室溫 «拌隔夜。於TLC顯示反應完成後，混合物經過遽。滤 液經真空濃縮獲得殘餘物。殘餘物藉層析術斷6%乙酸乙 醋於己烧）純化獲得5·5克（36%)所需產物，呈無色糖漿狀 5物· MS(APCI) : m/z 154 〇 (M-H);明砂】〇2之分析計算 值· C，54.20，H，3.90 ; N，9.03。實測值：c，54.19 ; H，3_87 ; N，8.97。
步驟B 亞苄基-丁基-胺 10 於苄醛（10.16毫升，1〇〇毫莫耳)於苯（100毫升）之混合物 内逐滴加入丁基溴（9.86毫升，1〇〇毫莫耳），維持反應溫度 低於30 C。添加完成後，混合物使用丁史塔克濃縮器回流 加熱1小時，收集約1.8毫升水。結果所得混合物經真空濃 縮獲得16·1克（100%)所需產物，呈無色油：ms(APCI+) : m/z 15 162_1(]\41_1)，〇"^1151^]110.2112〇0.2〇6^16之分析計算值：匸 81.19; Η，9·27; N，7.76。實測值：c，80.86; H，9.21 ; N，7.53。
步驟C 氣·4-( 1 -石肖基-2-本基-乙細基)-苯 於步驟Α製備之1-氟-4-硝基曱基-苯(5.14克，33.6毫莫 20 耳）於乙酸（8.4毫升）之溶液内加入步驟B製備之亞节基-丁 基-胺（5.4克，33.6毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜及生成 黃色結晶固體。固體經過濾'，以水洗條兩次及真空脫水， 獲得5.1克(63%)所需產物，呈黃色固體：nip 84-86°C ; MS (APCI·) : m/z 243.0 (M-H) ; (：141^]。？丨1^1〇2之分析計算值： 77 200526575
C，69.13 ; Η，4·14 ; N，5.76。實測值：C，68.75 ; Η，4·30 ; N，5.66 ο 步驟D 4-(4-氟-苯基)-3-苯基-1Η-ϋ比咯-2-羧酸乙酯 5 於步驟C製備之丨-氟硝基-2-笨基-乙烯基)-苯(4·9 克，20.2毫莫斗）及異氰基乙酸乙酯（3·3毫升，30.3毫莫耳) 於THF(60毫开）之混合物内，於氮氣氣氛下以10分鐘時間緩 慢加入DBU(4.52毫升，30.3毫莫耳）。所得混合物於室溫攪 拌隔夜，分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離，以水及食 10 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾，濾液經真空濃縮獲得殘 餘物，藉層析術(2%-12%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得2.3克 (37%)所需產物呈灰白色固體：mp 145-146°C ; MS (APCI》： m/z 308.1 (M-Η) ; C19H16FiN】〇2之分析計算值：C5 73.77 ; H，5.12 ; N，4·53。實測值：C5 73.77 ; H5 5·11 ; N，4.47。
15 步驟E _ 4~(4-氣^苯基l·1-異丙基-3-苯基-1H-吼略-2-緩酸乙酉旨 於預先軋碎之氫氧化鉀(2克，35.6毫莫耳)於〇“80(17 耄升）之混合物内加入步驟D製備之‘氟-苯基）_3-苯基 、％ :吻各士叛酸乙酷（2.2克，7.12毫莫耳）。混合物於室溫 •〜0於虱氣氣氛下攪拌45分鐘，然後逐滴加入異丙基碘(21毫 I莫耳）。添加完成後，所得混合物於室溫攪拌45 1，及分溶於乙醚及水。所得有機相經分離及以水(3次） 、火洗烏，以疏酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得 物玟餘物藉層析術(2%-10%乙酸乙酯於己院）純化獲 78 200526575 得2.13克（85%)所需產物，呈白色固體：1耶104-105艺；]\^ (APCI+) : m/z 352.1 (MH+) ; CuHANA之分析計算值： C，75.19 ; Η, 6·31 ; N，3.99。實測值：C，75.17 ; 6.40 ; N，3.89。
5 步驟F 4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基小異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羧酸乙酯 於P〇C13 (0.67毫升，7.18毫莫耳)於-78〇。於氮氣氣氛下 加入無水DMF (0.56毫升，7.18毫莫耳）。混合物攪拌0.5小 時後，以5分鐘時間逐滴加入二氯乙烷(2毫升），接著以10 10 分鐘時間逐滴加至步驟E製備之4-(4-氟-苯基）-1-異丙基-3- 苯基-1H-咄咯-2-羧酸乙酯（2.1克，5.98毫莫耳）於二氯甲烷(2 毫升）之溶液。添加結束時，移開冷卻浴，反應回流加熱1 小時。混合物冷卻至室溫，然後於冰浴冷卻，緩慢加入飽 和乙酸鈉溶液（5毫升），移開冰浴。溶液再度調整至回流1 15 小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離及以水及 食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾，濾液經真空濃縮獲得 殘餘物，殘餘物藉層析術(2%-10%乙酸乙酯於己烷）純化， 獲得1.5克(66%)所需產物，呈白色固體：mp 88-90X： ; MS (APCI+) : m/z 380.2 (MH+) ; 之分析計算值： 20 C，72.81 ; Η，5·84 ; N，3.69。實測值：C5 72.80 ; H，5.76 ; N，3.65。
步驟G 4-(4-氟-苯基>5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基比咯-2-羧酸 於步驟F製備之4-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯 79 200526575
基比咯-2-羧酸乙酯（1·45克，3.83毫莫耳）於甲醇(20毫升) 之溶液内，加入氫氧化鈉（0.61克，15.3毫莫耳)於水(3毫升） 之溶液。混合物於60°C攪拌2小時。TLC顯示反應完成。然 後混合物經冷卻，分溶於乙酸乙酯及1N鹽酸溶液。有機相 5 經分離，以水及食鹽水洗滌，以硫酸納脫水及過遽。遽液 經真空濃縮，獲得1.34克（100%)所需產物，呈白色固體： mp 219-220〇C ； MS (APCF) ： m/z 350.1 (M-H) ； C21H18F1N103 之分析計算值：C，71.78 ; H，5.16 ; N，3.99。實測值·· C， 71.54 ; H，5·24 ; N，3.8卜 10 步驟H 4-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羧酸 苯基醯胺 於步驟G製備之4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基-3-苯 基-1H-吼咯-2-羧酸（1.33克，3.79毫莫耳)於無水1^?(20毫升） 15 之混合物内，於冰浴於氮氣氣氛下，逐滴加入一滴DMF， 接著加入草醯氯(0.4毫升，4.55毫莫耳）。混合物攪拌1小時， 然後於室溫攪拌2小時。TLC顯示反應完成。混合物於冰浴 冷卻，加入苯胺(0.35毫升，3.79毫莫耳），接著加入三乙基 胺（1.06毫升，7.58毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜及分溶 20 於乙酸乙酯及水。有機相經分離，及以1N鹽酸、碳酸氫鈉 及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲 得殘餘物，殘餘物藉層析術（2%-20%乙酸乙酯於己烷）純 化，獲得0.75克(46%)所需產物，呈灰白色固體：mp 222-224 °C ；MS (APCI+)： m/z 427.1 (MH+) ； C27H23FiN202 0.25EtOAc 80 200526575 之分析計异值· C，74.41，H，5.59 ; Ν，6· 19。實測值：c
74.13 ; Η，5·29 ; N，6.5卜 步驟I (3R)-3-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧基)-7-[3-(‘氟-苯基)小 5 異丙基-4-苯基-5-苯基胺基曱醯基比咯-2-基]_51同基-庚-6-稀酸曱酯 於步驟Η製備之4-(4-氣-本基)-5 -曱酸基-1-異丙基苯 基-1H-吼咯-2-羧酸苯基醯胺（726毫克，1.70毫莫耳）於甲苯 (20毫升）之混合物内，於室溫於氮氣氣氛下，加入威提氏試 10 劑[3-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基)-5-酮基(三苯基-亞 磷烷基)-己酸曱酯](1.38克，2.58毫莫耳）。混合物回流加熱 40小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉層析術 (2%-15%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得0 75克（65%)所需產 物，呈黃色泡沫體：mp 62-64°C ; MS (APCI+) : m/z 683.2 15 (MH+) ; C40H47FiN2〇5Si〗之分析計算值：c，70.35 ; H，6.94 ; N，4·10。實測值：c，70.32 ; H5 7.07 ; N，4.00。
步驟J (3R)-3-(第三丁基二曱基-石夕烷基氧基)_7_[3_(4-氣_苯基)小 異丙基-4-苯基-5-笨基胺基曱醯基-1H-咄咯-2-基]-5-酮基-20庚酸甲酯及（3R)-3-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基)-7-[3-(‘ 氣-笨基）小異丙基4苯基苯基胺基甲醯基_1H-t7比咯1 基]-5-¾基-庚酸曱醋 於步驟I製備之（3R)-3-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧 基）7 [j-(4-氟-笨基異丙基_4-苯基—5-苯基胺基甲酸基 81 200526575 -1 Η-咄咯-2-基]-5-酮基-庚冬烯酸甲酯（610毫克，0.9毫莫耳) 於THF(30毫升）之溶液内加入10%|巴/活性碳（1⑻毫克）。混 合物於室溫於氫氣氣氛下授拌3小時。TLC顯示反應完成。 混合物經西來特（celite)過滤。濾液經真空濃縮獲得殘餘 5 物’殘餘物藉層析術(2%-15%乙酸乙S曰於己烧）純化’彳隻付 第一洗提分0.32克(52%)，呈淺黃色泡沫體：mp 53-55°C ; MS (APCI+) : πι/ζ 685.2 (MH+) ; 分析計 算值：C，70.15 ;Η，7·21 ;N，4.09。實測值：C5 70.27 ;H，7.46; Ν，4·03 ;及第二洗提分〇·24克(39°/〇) ’呈淺黃色泡沫體：mp 10 63-65〇C ； MS (APCI+) ： m/z 687.2 (MH+) ； C4〇H5iF1N2〇5Si1 之分析計算值：C，69·94 ; H，7.48 ; N，4.08。實測值：C5 69.98 ; H，7.76 ; N，3.99。
步驟K (3R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基苯基-5-苯基胺基甲醯基 15 -111^比略-2-基l·3·經基-5-酮基-庚酸甲酯 於步驟J製備之（3R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧 基）-7-[3-(4-氟-苯基)-卜異丙基-4-苯基-5-苯基胺基甲醯基 -1Η^比咯-2-基酮基-庚酸曱酯（300毫克，〇·44毫莫耳）於 乙腈（1.6毫升）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐滴加入氟 20 化氫溶液（1 : 19 48%HF :乙腈，6·5毫升）。混合物於室溫 攪拌1小時。TLC顯示反應完成。混合物分溶於乙酸乙酯及 水。有機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水及過濾。濾液經真空濃縮，獲得0.25克（100%)所需產 物，呈灰白色泡沫體：mp 75-77°C ; MS(APCI+) : m/z 571.2 82 200526575 (MH+) ; C34H35F】N2〇5之分析計算值：C5 71.56 ; H，6.18 ; N，4.91。實測值：C5 71.48 ; Η, 6.37 ; N，4.72。
步驟L (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-苯基胺基曱醯 5 基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 於步驟K製備之(3 R)-7-[3-(4 -氣-苯基)-1-異丙基-4 -苯基 -5 -苯基胺基甲酿基-1^比p各-2-基]-3-經基-5-嗣基-庚酸甲 酯（246毫克，0.43毫莫耳）於THF(5.6毫升）及甲醇（1.4毫升) 之混合物内，於-78°C於氮氣氣氛下逐滴加入1M二乙基-甲 10 氧基-硼烷於THF(0.43毫升）之溶液。混合物攪拌0.5小時， 然後分成數份加入硼氫化鈉（2L2毫克，0.56毫莫耳）。攪拌2 小時後，加入2滴乙酸。混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機 相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過 渡。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物溶解於溫熱曱醇， 15 再度真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉層析術（10%-50%乙酸 乙酉旨於己烧）純化，獲得206毫克（84%)所需產物，呈白色泡 沫體：mp 154-157°C ; MS (APCI+) : m/z 573.2 (MH+); (2341137匕1^2〇50.3£幻八〇之分析計算值：0：，70.57;1^6.63; N，4.68。實測值：C5 70.43 ; Η, 6·37 ; N, 4.66。 20 步驟Μ (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-苯基胺基甲醯 基-1H-咄咯-2-基]二羥基-庚酸鈉鹽 於步驟L製備之(3R，R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基-4-苯 基-5-苯基胺基曱醯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 83 200526575
(190毫克，0.33毫莫耳)於絕對乙醇(2.2毫升)及水（1毫升)之溶 液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(0.33毫升）。 混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%曱 醇於二氣甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體 使用乙醚濕磨及過濾，及真空脫水，獲得190毫克(99%)所需 產物，呈白色固體：mp 239-241°C ; MS (APCI+) ·· m/z 559.2 (MH+) ; CuHMFiNsC^Nai 1.0H200.25Et〇H之分析計算值·· C5 65.94; H，6.19; N，4.59。實測值：C5 65.82; H，5.94; N，4.53。 實施例2 (3R，5S)-7-[3-(4-鼠-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5 -苯基胺基曱酿 基比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
步驟A (3R)-7-[3-(4-鼠-本基）-1 -異丙基-4-本基-5-苯基胺基曱S&基 -117比嘻-2 -基]-3 *經基-5 -嗣基-庚-6 -細酸曱酉旨 於實施例1步驟I製備之(3R)-3-(第三丁基-二曱基-矽烷 基氧基(4-氟-笨基)-1-異丙基-4 -苯基-5 -苯基胺基曱酿 基-1H-咄咯-2-基]-5-酮基-庚-6-烯酸甲酯（120毫克，0.176毫 莫耳）於乙腈（0.64毫升）之溶液内，於冰浴冷卻於氮氣氣氛 下，逐滴加入氟化氫溶液（1 ·· 19 48%HF :乙腈，2.6毫升）。 84 200526575 混合物於室溫攪拌1小時。TLC顯示反應完成。混合物分溶 於乙酸乙酯及水。有機相經分離，以碳酸氫鈉及食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮，獲得100毫克 (100%)所需產物呈淺黃色泡沫體：mp 72-74 °c ; MS 5 (APCI+) : m/z 569·2 (MH+) ; CmHwFMsOs之分析計算值： C5 71.82 ; Η, 5.85 ; N，4.93。實測值：C，71.17 ; H，5.76 ; N，4.61。
步驟B (3R，5 S)-7-[3-(4-氣-苯基)-1 -異丙基-4-苯基-5-苯基胺基曱酉篮 10 基-1。比口各-2-基]-3，5 -二控基-庚-6-細酸甲酉旨 於步驟A製備之(3 R)-7-[3-(4-氣-苯基)-1-異丙基-4-笨基 -5-苯基胺基曱醯基-1H-吼咯-2-基]-3-羥基-5-酮基-庚-6-烯 酸甲酯（100毫克，0.176毫莫耳）於THF(2.3毫升）及曱醇（0.6 毫升）之混合物内於-78°C於氮氣氣氛下，逐滴加入1M二乙 15 基甲氧基-硼烷於THF(0.19毫升）之溶液。混合物攪拌0.5小
曰寺，然後分成數份加入硼氫化鈉（8.6毫克，0.23毫莫耳）。攪 拌2時後，加入一滴乙酸。混合物分溶於乙酸乙酯及水。有 機相經分離，以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物溶解於溫熱曱 20 醇及再度真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉層析術（10%-50% 乙酸乙酯於己烷）純化，獲得45毫克（45%)所需產物呈淺黃 色固體：mp 154-155T： ; MS (APCI+) : m/z 571.2 (MH+); C34H35FiN2〇5之分析計算值：C，71.56 ; Η，6·18 ; Ν，4·91。 實測值：C5 71.59 ; Η, 6.18 ; Ν，4.84。 85 200526575 步驟c (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-苯基胺基甲醯 基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽 於步驟B製備之(3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-5 苯基-5 -本基胺基甲酿基-1H-17比p各-2-基]-3，5 -二經基-庚-6-細 酸甲酯（22毫克，0.039毫莫耳)於絕對乙醇(0.5毫升）及水(0.5 毫升）之溶液内，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液（0.039毫 升）。混合物攪拌1小時，然後經真空濃縮獲得殘餘物，殘 餘物溶解於10%曱醇於二氣甲烷溶液及過濾。濾液經真空 10 濃縮獲得固體。固體使用乙醚濕磨及過濾及真空脫水獲得 22毫克（99%)所需產物，呈灰白色固體：mp 239-241°C ; MS (APCI-) : m/z 556.2 (M-H) ; CwH^NaG^NarlMH^O之分 析計算值：C，65.94 ; H，5.78 ; N，4.66。實測值：C，66.05 ; H，5·40 ; N，4.58 ° 15 實施例3 (3R)-7-[3-(4-氣-本基）-1 -異丙基-4-本基-5-本基胺基甲酿基 -1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
86 200526575
步驟A (4R)-4-(4-鼠-本基）-5-[2-(4 -控基-6 -嗣基-四氮-口比喃-2-基）-乙基]-1-異丙基-3-苯基-1H-呲咯-2-羧酸苯基醯胺 於實施例1步驟J製備之(3R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷 5 基氧基)-7-[3-(4 -氣-苯基)-1-異丙基-4 -苯基-5-苯基胺基曱驢 基-1H·-比咯-2-基]-5-羥基-庚酸甲酯（220毫克，0.32毫莫耳） 於乙猜（1.1毫升）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐滴加入 氟化氫溶液（1 : 19 48%HF :乙腈，4.6毫升）。混合物於室 溫攪拌1小時。TLC顯示反應完成。混合物分溶於乙酸乙酯 10 及水。有機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水及過淚。濾、液經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉層 析術（20%-60%乙酸乙酯於己烷）純化獲得120毫克（69%)所 需產物呈白色固體：mp 128-129°C ; MS (APCI+) : m/z 541.2 (MH+);C33H33FlN2〇4Ό·5H2〇Ό.5Et〇Ac之分析計算值··C， 15 70.81 ;H，6.45; N，4.72。實測值：C，70.93; Η, 6·15;Ν，4.76。
步驟B (3R)-7_[3_(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-苯基胺基甲醯基 - 1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 於步驟A製備之(4R)-4-(4-氟-苯基：)-5-[2-(4-羥基-6-酮 20 基-四鼠-σ比喃-2-基）-乙基]-1 -異丙基-3 -本基-1 Η-ϋ比洛-2-竣 酸苯基醯胺（100毫克，0.185毫莫耳）於絕對乙醇(0.5毫升） 及水（0.5毫升）之溶液内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉水溶液 (0.185毫升）。混合物攪拌1小時，然後經真空濃縮獲得殘餘 物，殘餘物溶解於10%曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液 87 200526575 經真空濃縮獲得固體。固體使用乙醚濕磨及過濾及真空脫 水獲得100毫克（99%)所需產物，呈白色固體：mp 240-242 °C ； MS (APCI+)： m/z 559.2 (MH+) ； C33H34F1N205Narl.5H20 之分析計算值：C5 65.23 ; H，6·14 ; N，4.61。實測值·· C， 5 65.30 ; H，5.77 ; N，4.45。 實施例4 (3R，5R)-7-[3-(4-|l-苯基）-1-異丙基-4-苯基^(‘胺基績酿 基-苯基胺基甲酿基-1Η-σ比略-2-基]-3,5-二經基-庚酸納鹽
F
10 實施例4係以類似實施例1之方法製備。mp 265-267°C ; MS (APCT) : m/z 638·3 (M-Η) ; 2·5Η20之 分析計算值：C，56.24 ; Η, 5.72 ; N，5.96。實測值：C，55.92 ; Η，5·52 ; N，5.70。 實施例5 15 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基）小異丙基-4-苯基-5-(4-胺基石黃醯 基-苯基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸 鈉鹽 88 200526575
實施例4步驟D製備之(3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙 基-4-本基-5 - (4-胺基續酿基-本基胺基曱驢基）-1H- p各-2_ 基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯（89.3毫克，0.137毫莫耳）於絕 5 對乙醇（0.5毫升）及水（0.5毫升）之溶液内，於室溫加入1N氫 氧化鈉水溶液(0.137毫升）。混合物攪拌1小時，然後經真空 濃縮獲得殘餘物，殘餘物溶解於30%曱醇於二氯甲烷溶液 及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體使用乙醚濕磨及 過濾及真空脫水獲得90毫克（100%)所需產物，呈淺黃色固 10 體：mp 255-256 °C ; MS (APCI-) : m/z 634.2 (M-H); 1·0Η2Ο之分析計算值·· C5 58.66 ; H， 5·22 ; N, 6.22。實測值：C，58.54 ; H，5·28 ; N，6.10。 實施例6 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基甲醯基)-1-異丙 15 基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
F 89 200526575 實施例6係以類似實施例丨之方法製備。MS (APCr) ·· m/z 575.3 (M-H) ; C33H33F2N2〇5Na10.5H2〇 0.35CH2Cl2之分 析計算值：C，62·85 ; H，5.49 ; N，4·40。實測值：C，62.54 ; H，5.09 ; Ν，4·28。 5 實施例7 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基甲醯基)-1-異丙 基苯基-5-苯基胺基甲醯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 -6-稀酸納鹽
實施例7係以類似實施例2之方法製備。MS (APCI-): m/z 575.3 (M-H) ; 之分析計算值：C， 62.65 ; H，5.58 ; N，4.43。實測值：C，62.79 ; Η，5·20 ; N，4.30。 實施例8 (3R)-7-[3-(4-|l-苯基）-5-(‘氟-苯基胺基甲醯基）小異丙基 15 -4-苯基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
F 90 200526575
步驟A (4R)-4-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-羥基-6-酮基-四氫^比喃基）一 乙基]-1-異丙基-3-苯基-1H ^比咯-2-羧酸(4-氟-苯基)_醯胺 於實施例6步驟C製備之（3R)-3-(第三丁基-二甲基-矽 5烷基氧基)-7-[3-(4_氟-笨基)-5-(4-氟-苯基胺基曱醯基)-；u異 丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-5-羥基-庚酸曱酯（63克，0.089 毫莫耳）於乙腈（0.5毫升）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐 滴加入氟化氫溶液（1 : 19 48%HF :乙腈，2毫升）。混合物 於室溫攪拌1小時。TLC顯示反應完成。混合物分溶於乙酸 10乙酯及水。有機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物 藉層析術(2〇%_50%乙酸乙酯於己烷）純化獲得29毫克（58%) 所需產物呈白色泡沫體：mp 98-"°C ; MS (APCI+) : m/z 559.2 (MH+) ; C33H32F2N204O.25Et〇Ac之分析計算值：c 15 70.33 ; H，5.90 ; N，4.82。實測值：C5 70.21 ; H，6·26 ; N，4 63。
步驟B (3R)-7-[3-(4-氟-笨基氟-苯基胺基甲醯基)小異丙基 -4-苯基]^°比略-2-基]-3,5-二羥基-庚酸納鹽 20 四氫 於㈣a製備之(4RH-(4_氟笨基)_H2_(4遍基各 ，二南^基)=基H_異丙基_3n1Hm魏 一 羧酸(4-氟一 苯基)-酿胺(22.8毫克，〇.〇41毫莫耳)於絕對 J c"醇(〇·5毫升)及水 (〇.5毫升)之溶液内，於室溫加入m氫氧化鈉水溶液(咖毫 升）。混合物時，鎌經鼓濃缩獲得殘餘，殘餘物 溶解於20%甲醇於二請綠液㈣濾。心經直1缩卿 91 200526575 固體。固體使用乙醚濕磨及過濾及真空脫水獲得24毫克(98%) 所需產物，呈白色固體：mp 240-242°C ; MS (APCI·): m/z 575.32 (M_H) ; C33H33F2N2〇5Nar3.65H2〇O.75CH2Cl2之分析計算值： C，55.68 ; 5.79 ; N，3.85。實測值：C，55.32 ; H，5.40 ; 5 N，3.46。 實施例9 (3R，5R)-7-[5-(4-氟-苄基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基)小異丙 基-4-苯基-1H-吡咯-2-基]-3,5_二羥基-庚酸鈉鹽
10 步驟A
4-(4-敗-笨基）_5_甲醯基小異丙基_3•苯基叛酸 4-氟-苄醯胺 15 實施例1步驟G製備之4-(4-氟-笨基)曱醯基_丨_異丙 基-3-苯基-1H-料_2,酸(0.7克，2.〇毫莫耳)於亞石黃醯氣 *升）之混合物回流加熱1小時。所得混合物經真空濃縮庐 得殘餘物’殘餘物經真空脫水H、時。粗產物酿氯 氣下/谷解於TFH(l〇毫升）。混合物於冰浴冷卻，力入4 节基胺(0.30毫升，2.59毫莫耳），接著加人三乙基 升，3.98毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜，分溶於乙酸乙 92 200526575 酯及水。有機相經分離及以IN鹽酸、碳酸氫鈉及食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物， 殘餘物藉層析術(2%-18%乙酸乙酯於己烧）純化獲得0.71毫 克（77°/〇)所需產物呈淺黃色固體：mp 171-172。(3 ; MS 5 (APCn ·· m/z 457.2 (Μ-Η) ; C28H24F2N2〇2之分析計算值： C5 73.35 ; H，5.28 ; N，6.11。實測值：C5 73.16 ; Η，5·27 ;
Ν，6.00 〇 步驟B (3R)-3-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧基‘氣_节基胺 10基曱基）-3-(4-敗-苯基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吼嘻_2~ 基]-5-酮基•庚-6-稀酸曱酉旨 得自步驟A之4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基異丙基苯基 -1H-吼咯：羧酸4-氟-节基醯胺(0·50克，1〇9毫莫耳）於曱苯 (20¾升）之混合物内，於室溫於氮氣氣氛下，加入威提氏試 15 劑[3-(第三丁基-二甲基-矽烷某S其
20 (ΜΗ+) ; C^HWNASi!之分析計算值：c，68·88 ; $ 6刀 mP 62-63〇C ；MS (APCI+)： m/z 715.3 物，呈淺黃色泡珠體： 兀）純化，獲得〇5克（64%)所需產 N，3.92。實測值：C，68.76 ; 6.80 ;
步驟C (3R)-7-[5-(4-氟-节基胺基甲醯基叫心氣·苯基) -4-本基-1 Η-ϋ比17各-2-基]-3-經基一 -1-異丙基 -酮基-庚-6-烯酸甲g旨 200526575 步驟B製備之（3R)-3-(第三丁基-二甲基、矽烷基氧 基)-7-[5-(4-氟-苄基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基)+異丙基_4一 苯基-ΙΗ-吡咯-2-基]-5-酮基-庚各烯酸曱酯（550毫克，〇_77 毫莫耳)於乙腈（1毫升）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐滴 5 加入氟化氫溶液（1 ·· 19 48%HF :乙腈，4毫升）。混合物於 室溫搜拌1小時。TLC顯示反應完成。混合物分溶於乙酸乙 酉旨及水。有機相經分離及以碳酸氫納及食鹽水洗丨條，以硫 .酸鈉脫水及過濾。濾、液經真空濃縮獲得462毫克（1 〇q%)所需 產物呈淺黃色泡沫體：mp 62-63°C ; MS (APCI+): m/z 601.2 10 (MH+) ; C35H34F2N2〇50.5H2〇之分析計算值：C，68 95 ; H5 5.79 ; N，4.59。實測值：C，68.88 ; H5 5.42 ; N，4.44。
步驟D (3R，5S)-7-[5-(4-氟-苄基胺基甲醯基(‘氟-苯基)-；μ異丙 基-4-苯基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚冬烯酸曱酷 15 步驟C製備之(3R)-745-(4-氟-苄基胺基曱醯基)-3-(4-氟 . ·苯基）小異丙基-4-苯基-1Η^24>3，基·5·基碱 6-稀酸甲酉曰(459¾克，’ 0.76笔莫耳)於THF(g毫升)及甲醇(2 毫升）之混合物内於·78°(：於氮氣氣氛下，逐滴加人削二乙 • 基甲氧基屬完於™(請毫升）之溶液。混合物搜拌〇·5小 .20時’然後分成數份加入石朋氫化鈉（29毫克，〇·76毫莫耳）。攪 掉2時後，加入2滴乙酸。混合物分溶於乙酸乙^旨及水。有 機相經分離’以碳酸氫納及食鹽水洗蘇，以硫酸鈉脫水及 過濾。滤液經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物溶解於溫熱甲 s享及再度真空濃縮獲得殘餘物’殘餘物藉層析術(篇_75% 94 200526575 乙酸乙酯於己烷）純化，獲得370毫克（80%)所需產物呈灰白 色固體：mp 68-69°C ; MS (APCI+) ·· m/z 603.2 (MH+); 、C35H36F2N2〇5O.2EtOAc之分析計算值·· C，69.08 ; H，6.16 ; N，4.55。實測值：C5 68.82 ; H，6.03 ; N，4.52。
5 步驟E (3R，5R)-7-[5-(4-氟-苄基胺基甲醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙 基_4-苯基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 於步驟D製備之（3R，5R)-7-[5-(4-氟-苄基胺基甲醯 基）-3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4-本基-1H-17比洛-2-基]-3,5-二 10 羥基-庚-6-烯酸曱酯（234毫克，0.39毫莫耳)於乙醇(20毫升) 之溶液内，加入10%鈀/活性碳（40毫克）。混合物於室溫於 氫氣氣氛下攪拌3小時。TLC顯示反應完成。混合物經西來 特過濾，及以乙酸乙酯洗滌。濾液經真空濃縮，獲得234毫 克（100%)白色固體：mp 49-50°C ; MS (APCI+) : m/z 605.3 15 (MH+) ； C35H38F2N2〇7〇.3EtOAc^^#tt#ji ： C5 68.89 ；
Η, 6·45 ; N，4.44。實測值：C5 68.53 ; H5 6.29 ; N，4.54。 步驟F (3R，5R)-7_[5-(4-氟-苄基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙 基-4-苯基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 20 步驟E製備之（3R，5R)-7-[5-(4-氟-苄基胺基曱醯 基)-3-(4-氟-苯基:hi-異丙基-4-苯基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二 羥基-庚酸曱酯（223毫克，0.37毫莫耳）於絕對乙醇（2毫升） 及水（1毫升）之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液 (0.37毫升）。混合物攪拌1小時，然後經真空濃縮獲得殘餘 95 200526575 物，殘餘物溶解於20%甲醇於二氣甲烷溶液及過濾。濾液 經真空濃縮獲得固體。固體使用乙醚濕磨及過濾及真空脫 水獲得220毫克（97%)所需產物，呈白色固體：mp 218-220 °C ; MS (APCr): m/z 589.3 (M-H); C34H35F2N2〇5Narl.5H2〇 5 之分析計算值：C，63.84 ; H，5.99 ; N，4.38。實測值·· C， 63.74 ; H，5.86 ; N, 4.10。 實施例10 (3R，5R)-7-[5-(4-氟-苄基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙 基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
於實施例9步驟D製備之（3R，5R)-7-[5-(4-氟-苄基胺基 曱醯基）-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯（61.9毫克，0.103毫莫耳）於絕 對乙醇（1毫升）及水(0.5毫升）之溶液内，於室溫加入1N氫氧 15 化鈉水溶液(0.103毫升）。混合物攪拌1小時，然後經真空濃 縮獲得殘餘物，殘餘物溶解於20%甲醇於二氣甲烷溶液及 過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體使用乙醚濕磨及過 濾及真空脫水獲得62毫克(99%)所需產物，呈灰淺黃色固 體：mp 221-223 〇C ; MS (APCr) : m/z 588.3 (M-H); 96 200526575 C34H33F2N2〇5Narl.5H2〇之分析計算值：C，64.04 ; H，5.69 ; N，4.38。實測值：C5 63.67 ; Η, 5·50 ; N，4.24。 遵照類似實施例9及10所述方法，製備下列終產物，如 表I及II所示。 5 表I飽和終產物。
# 結構式 名稱 MS HPLC 1-1 F Λ mt 0=( >-CH3 nm3c < 7-[5-環丙基胺基甲醯基-3-(4-鼠-苯基)-1-異丙基-4-苯基 -lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸，鈉鹽 523 HPLC-96% tR=l 1.70mins. 1-2 F 7-{3-(4-氟-苯基)-1 -異丙基-5 -[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苄基 胺基甲醯基]-4苯基-1H-咄咯 -2-基}-3,5-二羥基-庚酸，鈉鹽 647 HPLC-99% tR=12.60mins. 1-3 4-({[5-(6•羧基-3,5-二羥基-己 基)-4-(4-氣-本基)-1 -異丙基-3 -苯基-1 Η-σιΐσ各-2-纟炭基]-胺 基卜曱基)-2-甲氧基-苯甲酸 曱酯，鈉鹽 647 HPLC-94% tR=14.71mins. 1-4 q_pF對掌 °-Na 7-[5-(2-第三丁氧羰基-乙基 胺基甲醯基)各(4-氟-苯基） -1-異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸，鈉鹽 611 HPLC-97% tR=2.48mins. 1-5 -L 對掌 F 7-[5-(1-第三丁氧羰基-2-苯基 乙基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯 基)-1-異丙基-4-笨基-1H-咄 17各-2-基]-3,5-二^基-庚酸’納 鹽 687 HPLC-99% tR=18.28mins. 1-6 L: F F 7-[3-(4-默-苯基)小異丙基-4-苯基-5-(3-三氟曱基节基胺基 曱醯基>1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸，鈉鹽 641 HPLC-99% tR=17.14mins. 1-7 〇 V 對掌 7-[3-(4-敗-苯基)小異丙基斗 苯基-5-(4-三氟曱氧基节基胺 基甲醯基)-1Η^比咯-2-基]-3,5 -二羥基-庚酸，鈉鹽 657 HPLC - 98% tR=17.25mins 97 200526575
1-8 〇 丫 . 對 3 F _ 7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基_4一 苯基-5-(3-三氟曱氧基-苄基 s胺基甲醯基)-1Η-。比咯-2-基] -3,5-二羥基-庚酸，鈉鹽 657 HPLC-95% tR=17.24mins 1-9 F 7-[5-(2,4-二曱氧基-苄基胺基 曱醯基)：(4-氟-苯基)小異 丙基-4-苯基-lH-nb^-2·"基] -3,5-二經基-庚酸，納鹽 633 HPLC-98% tR=15.83mins 1-10 7-[5-(3,4-二甲氧基-苄基胺基 曱醯基)各(4-氟-苯基)小異 丙基-4-苯基-1Η-σ比ϋ各·2-基] -3,5-二羥基-庚酸，鈉鹽 633 HPLC-97% tR=14.55mins 1-11 F 7-[5-(3-氣-4-三氟甲氧基-苄 基胺基曱醯基)各(4-氣-笨基） 小異丙基-4-苯基-1Η-ϋ比略-2-基]-3,5-二經基-庚酸，納鹽 691 HPLC-72% tR=15.00mins 1-12 l/X" PH OH 對掌 F 7-[5-(第三丁氧羰基曱基胺基 曱醯基)各(4_敗-苯基)+異 丙基-4-苯基-11^比咯-2-基] -3,5-二經基-庚酸，鈉鹽 597 HPLC-92% tR=13.05mins 1-13 7-[5-(3,4-二氫-1Η-異唆。林-2- 羰基)-3-(4-敗-苯基)小異丙 基-4-苯基-11~1-0比17各-2-基]-3,5 -二羥基-庚酸，鈉鹽 ’ 621 HPLC tR=16.64 min (98%純） 1-14 T 1 s 7-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基一4-苯基-5-[(。密咬-2-基曱基)-胺 基曱醯各-2-基}-3,5-二羥基·庚酸，鈉鹽 575 HPLC tR=10.76 min (88%純） 1-1 J 1-16 私:: 7-[5-(节基-曱基-胺基曱酸 基)-3-(4_敦-苯基)小異丙基 -4-本基-1 H-wb17各-2-基]-3,5-二羥基-庚酸，鈉鹽 ’ 587 HPLC tR=16.47 min (970/〇純） x A VJ T 1 7 0 對掌 7-[5-(1，3-二氫-異。引嗓-2-罗炭 基)-3-(4_|^苯基)-1-異丙基 •4-苯基-出-吼嘻-^基]-]^-二羥基-庚酸，鈉鹽 585 HPLC tR二 15.85 min (96%純） 1 i / L-——— -~~---~-_ 4-({[5-(6-叛基-3,5-二羥基-己 基)_4_(4_氟-苯基)小異丙基 -3-苯基-lH-nbp各-2省基]-胺 基卜曱基)-鄰苯二曱酸二曱 酯，鈉鹽 689 HPLC tR=14.98 min (90%純） 98 200526575
1-18 ( 對掌 5-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基•己 基)斗(4-獻-苯基)小異丙基 -3-苯基-1Η-σΑ洛-2-幾基]-胺 基}-甲基)-間苯二甲酸二乙 酯，鈉鹽 717 HPLCtR 二 17.01 min (92%純） Μ9 Τ Ο A ---- 7-[5-(3-敗-4-甲氧基-苄基胺 基甲醯基)-3-(4-獻-苯基)小 異丙基-4-苯基-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二經基-庚酸，納鹽 621 HPLCtR=15.62 min (94%純） 1-ζϋ 7_(3_(4_氣-苯基)小異丙基 -5-{[5-(3-曱氧▲曱基苯基)_ 異噚唑-3-基甲基]胺基甲醯 基卜4-苯基-1H·-比咯；基)-j，5 -二《参里篇：·廣^參，命q趟 684 HPLC tR-10.81 min (88%純） 1-21 F 4-({[5-(6 邊基-3,5-二經基-己 基)斗(4-1苯基)小異丙基 -3-苯基-1H-吼略-2-幾基]-胺 基}-甲基)-3-氟-苯甲酸甲 5旨，納鹽 649 HPLC-96% tR=15.87mins. 1-22 1-23 ---------- F 5-({[5-(6-緩基-3,5-二經基-己 基:)斗(4·氟-苯基)小異丙基 -3-苯基-1H-咄咯-2-羰基]-胺 基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸 甲S旨，納鹽 661 HPLC - 95% tR= 12.21 mins 1 JL, U 4-({[5-(6-叛基-3,5-二經基-己 基)斗(4_氟-苯基)-1-異丙基 -3-苯基-1H-吼咯-2-羰基]-胺 基}-甲基)-3-甲氧基-笨甲酸 甲酯，鈉鹽 660 HPLC tR=l5.74 min (90%純） 1-24 F /=v ---- HN^^CCi°'Na 7-[5-(2-氟-4-甲氧基-节基胺t 基曱醯基)-3-((1笨基H-異丙基-4-苯基·>1Η-ϋ比略-2-基]-3,5-二赵基-庚酸，鋼鹽 621 ： HPLC tR=15.92 min (93%純） 1-25 ~~~— 〇dF對掌 7-[5-(4-氟-3-甲氧基-节基胺丨 基甲醯基)各(4-銳-笨基)小 異丙基-4-笨基-1 各-2-基]-3,5-二羥基-庚酸 ，鈉鹽 521 ] 1 HPLC-98% tR=15.81mins. ~~~^_____ 表 11 ·不名& 4m 士 .w 表II.不飽和終產物。 MS HPLC IM ^ Λ nt NH厂 7-[5-環丙基胺基甲酸基_3_(4_ 氟-苯基)-1-異丙基苯基 -1 Η-口比 口各-2-基]-3，5-二經基一 庚-6-烯酸，鈉鹽 521 HPLC-95% tR=l 1,40mins. 99 200526575 II-2 F 7-{3-(4-氣-苯基）小異丙基 -5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄 基胺基甲醯基]-4苯基-1H-吼 略-2-基}-3,5-二經基-庚-6-細 酸，鈉鹽 645 HPLC-98% tR=12.27mins. ΙΙ-3 F 4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己 小細基)-4-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-3-本基-1 Η- ϋ比17各-2-歹炭 基]-胺基}-曱基)-2-曱氧基-苯 曱酸曱酯，鈉鹽 658 HPLC-99% tR=13.00mins. ΙΙ-4 1 〇、NJa 7-[5-(2-苐二丁氧獄基-乙基 胺基曱醯基）-3-(4-氟-苯 基)-1 -異丙基-4-本基-1 Η-ϋ比 °各-2-基]-3,5 -二說基·庚-6*•細 酸，納鹽 609 HPLC-98% tR=12.85mins. ΙΙ-5 F 7-[5-(l·第三丁氧羰基-2-苯基 乙基胺基曱8S基)-3 -(4-氣-苯 基>1-異丙基-4-苯基-1H-。比 ϋ各-2-基]-3,5-二說基-庚-6-細 酸，鈉鹽 685 HPLC-96% tR=17.88mins. ΙΙ-6 F nf 7-[；3-(4-氟-苯基)小異丙基-4-苯基-5-(3-二氟甲基节基胺基 曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二經基·庚-6-婦酸，納鹽 661 HPLC - 94% tR=16.64mins ΙΙ-7 7-[3-(4-氣-苯基)·1-異丙基-4_ 苯基-5-(4-二氟曱氧基节基胺 基曱醯基）-1Η-η比咯-2-基] -3,5-二經基-庚-6-婦酸，納鹽 655 HPLC-96% tR=16.83mins ΙΙ-8 F十 F F 7-[3-(4-氣-苯基)-1-異丙基-4_ 苯基-5-(3-三氟^曱氧基-苄基 胺基曱醯基)-1Η-α比咯-2-基] -3,5-二經基-庚-6-稀酸，納鹽 655 HPLC-91% tR=16.88mins ΙΙ-9 F 7-[5-(2,4-二曱氧基-苄基胺基 曱醯基>3-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基] -3,5-二羥基-庚-6-烯酸，鈉鹽 631 HPLC-92% tR=15.46mins ΙΜΟ '。身 / F 7-[5-(3,4-二曱氧基-苄基胺基 曱酿基)-3-(4-氟-苯基)小異 丙基冰苯基-1H-。比咯-2-基] -3,5-二羥基-庚-6-烯酸，鈉鹽 631 HPLC-92% tR=14.14mins ΙΜ1 α V 對掌 F 7-[5-(3-氣-4-三氟曱氧基-苄 基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯 基)-1-異丙基4-笨基-1H-。比 咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯 酸，納鹽 690 HPLC-92% tR=17.59mins 100 200526575 II-12 F 7-[5-(第三丁氧羰基甲基胺基 曱醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-4-苯基-1Η-ϋΑσ各-2-基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸，納鹽 595 HPLC-87% tR=12.82mins II-13 7-[5-(3,4-二氫-1Η-異喳啉-2-戴基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙 基-4·本基-1H-17比p各-2-基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸，鈉鹽 619 HPLC tR=16.16 min (92%純） ΙΙ-14 私:: 7-{3-(4-氟-苯基)-1 -異丙基-4-苯基-5-[(。密。定-2-基甲基)-胺 基甲醯基]-1H-吼咯-2-基卜 3,5-二經基-庚-6-稀酸，鈉鹽 573 HPLC tR=12.19 min (93% 純） 11-15 7-[5-(苄基-曱基-胺基甲醯 基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基 _4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸，納鹽 585 HPLC tR=15.3 min (94% 純） 11-16 \ 對掌 7-[5-(1,3-二氫-異吲哚-2-羰 基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基 -4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸，鈉鹽 583 HPLC tR= 15.49 min (93%純） 11-17 〇°Ύ°^ 對掌 4_({[5-(6-魏基-3,5-二經基-己 -1 -細基)-4-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-3-苯基-1吼σ各-2-夢炭 基]-胺基}-甲基)-鄰苯二甲酸 二甲酯，納鹽 686 HPLC tR=14.58 min (90% 純） 11-18 對掌 5-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基··己 -1 -細基)-4-(4-氟·苯基)-1-異 丙基-3-苯基-1 Η-ϋ比17各-2-夢炭 基]-胺基卜甲基)-間苯二甲酸 二乙酯，鈉鹽 715 HPLC tR=16.65 min (92% 純） ΙΙ-19 7-[5-(3-氟-4-曱氧基-节基胺 基曱酿基)-3 -(4-氣-苯基)-1 -異丙基-4-苯基-1Η- °比σ各-2-基]-3,5-二备基-庚-6-細酸，納 鹽 619 HPLC tR= 15.24 min (97%純） ΙΙ-20 7-(3-(4-氟-苯基）-1-異丙基 -5-{[5-(3-甲氧基曱基苯基)-異哼唑-3-基曱基]胺基甲醯 基}-4-苯基-1H-吼咯-2-基)-3,5-二羥基-庚-6-烯酸，鈉鹽 681 HPLC tR:l5.68 min (91%純） 11-21 F 4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己 -1-細基)-4-(4-氟-苯基)-1-異 丙基〇-本基-1°比π各-2-魏 基]-胺基}-曱基)-3-氣-苯甲酸 曱酯，鈉鹽 645 HPLC-95% tR=15.52mins. 101 200526575 II-22 在㈣二 F I 5-({[5-(6-魏基·3,5-二經基-己 -1 -細基)-4-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-3-苯基-1H-吼洛-2-幾 基]-胺基}-曱基)-2-甲氧基-苯 甲酸，二鈉鹽 644 HPLC-92% tR=11.05mins 11-23 4-({[5·(6-羧基-3,5-二羥基-己 -1-嫦基)-4-(4-氟-苯基)小異 丙基-3-苯基-1H- °比17各-2-幾 基]-胺基}-曱基)-3-曱氧基-苯 曱酸，-鈉鹽 645 HPLC tR= 13.75 min (90%純） II-26LJ F 7·[3-(4- It -苯基)-1-異丙基 -5-(4-甲氧基；三氟甲基-节 基胺基甲醯基)冬苯基-1H-口比 σ各-2-基]-3,5-二經基-庚-6-婦 酸，鈉鹽 669 HPLC-92% tR=l6.39 mins ΙΙ-27 7-{3-(4-氟-笨基)-1-異丙基 -5-[曱基-(2-吼°定-2-基-乙基)-胺基曱醯基]-4苯基-1H-吼咯 -2-基}-3,5-二經基-庚-6-稀 酸，甲氣某-笑甲酩，柄釀 600 HPLCtR= 11.12 min (90%純） ΙΙ-28 F 7-[3-(氟-4-苯基）-1-異丙基 -5-(3-甲氧基-苄基胺基甲醯 基）4-苯基-1H-吼咯-2-基] -3,5-二羥基-庚-6-烯酸，鈉鹽 601 HPLC-93% tR= 15.31 mins 表I及表II附註：
a· HPLC條件，90: 10至 10: 90,0.1% TFA水：0.1% TFA 乙腈’線性梯度於1·6毫升/分鐘經2〇分鐘（又=254腿）。 b. MS-m/z (M+l) 102 200526575
2 T 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異 丙基θ-苯基-1 Η-吼洛>2-羧酸 4-(2-曱氧基-乙氧基)节基盤胺 •泛 2 up 4-(4-氣-苯基)-5-曱酿基-1 -異 丙基·~3-本基►-1 H^tb1各~2~竣酸 環丙基醯胺 Ρ1 > to > UJ 2 UJ Dd 把卜>下3视 ^9φΐ\ι 置戀士 Η ||fg ，_α y細濟 Κ) CD 私妒…您X ^ f: ^ ^ 踝亡芦：111 1 丨 Itil ^ ^ ^ ^ ^ pi <1 d 〇 5 OJ σ\ -¾ T3 ®^Τ-€13 v^ i树 知:r$驷 f to Ul LO LO as ^ 蕾f ‘ί言 ^ ^ ^ 遛3 _ & f"爵 ί辦命 VJ \ OJ o os g 7-{3-(4-敗-苯基)-1-異丙基-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基)·苄基胺 基甲醯基]-4-苯基-1H-吼咯》2-基}-3,5-二經基-庚-6-細酸曱 酯 f Γ Κ) D LO 7-[5-環丙基胺基曱醯基-3-(4-氣-苯基) 1 -異丙基-4-苯基-1Η -σ比口各~2-基]-3,5-二經基-庚-6-烯酸曱酯 f \ D LO m ON ON 7- {3-(4-氟-苯基)-1 -異丙基-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基胺 基曱醯基]-4-苯基-1H-咄哈>2_ 基}-3,5-二羥基-庚酸曱酯 f \ μ m Lk) 7-[5-環丙基胺基曱醯基-3-(4-ll-苯基H-異丙基-4-苯基-1H 』比+2-基]-3,5-二經基-庚酸 曱酯 f m >IIL,I^>IItzs參 103 200526575
2-{[4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1- ! 異丙基-3-苯基-1H-吡^2-羰： 基]-胺基}-3-苯基-丙酸第三丁 酯 ΓΠ >< 2 op 3 - {[4-(4-氣-苯基)-5-曱酿基-1 -異丙基-3-苯基-1H-咄嘻》2-羰1 基]-胺基}-丙酸第三丁酯 1 Υ- V m >< 2： op -sa _ 驷 a ^ i X _卄 攝牟f $ -k 不i… -€ i 1 > LT\ K) v〇 |k|S r p DO LO U\ 1總 烨1加1漭 少^V F OO C/l 4{{[5-|X第三丁基-二曱基砍院 甲膽炭基各酮基-己 小烤基]H苯基>1-異丙基 -3-本基 1H-口比口各~2-幾基]-月安基}-曱基·>2-曱氧^苯曱δέ甲酉旨 rjs^ igSi 1!拿！ i δ _ V1 s- f 1 _ W r \ f ON 妒仑粑4文 §il!i πισ ^ VJ _ _ _ $ -φ a r ί^' ^ 1幕鳌 、ύ〇^ •I 7-[5-(l-第三丁氧羰基-2-苯基-乙基胺基曱酿基)~3-(4-氣-苯 基)· 1 -異丙基-4-苯基-1H-吼咯 -2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱 酯 ΙΌ LO 7-[5-(2-第三丁氧羰基-乙基胺 基甲Sli基)~3-(4-氟-苯基)*· 1 -異 丙基4-苯基-1Η-吡洛-2-基]-3,5-二羥基-庚各烯酸曱酯 X f a Cn LO 4-( {[5-(3,5-二經基-6-曱氧幾基 -己-1 -烯基M-(4-氟-苯基)· 1 _ 異丙基-3-本基-1比p各"2-幾 基]-胺基}-甲基>2-曱氧基-苯 甲酉楚甲酉旨 f \ 7-[5-(卜第三丁氧幾基-2-苯基-乙基胺基甲酸基)-3-(4-氟-苯 基1 -異丙基^-4-本基^ 1 Η-σΛσ各 -2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 m C\ K) 7-[5-(2-第三丁氧羰基-乙基胺 基曱酿l基}·3-(4-氟-苯基) 1 -異 丙基-4-苯基-1Η-吡.2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯 Ί- V f m OS Ut 4-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己基)-4-(4-氣-苯基)-1 -異丙 基各苯基-1比嘻1羰基]_ 胺基}-甲基>2-曱氧基-苯曱酸 曱酯 -f 104 200526575
MS m/z525 (M+l) 4-(4-氣-苯基)-5-曱醯基小異 丙基-3-苯基-1 Η-吼略<2-羧酸 4-三氟曱氧基-苄基驢胺 MSin/z509 (M+l) 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基小異 丙基-3-苯基-1 H-nb各>2-羧酸 3-三氟曱基-苄基S&胺 _1 MS= Os > Lh oo ro MS m/z781(M+l) 裙夂_ V0 雹_秘3 » 笆$ 卜\ f x I11 i i' ^ Λ- \^. W _ )細务 i DD MS nVz765 (M+l) f駟欠 妒1树 U1 ^卜 ^ r -φ ® f -€ S ^ f ^ jijnt I7K 1靖_ > -f 0 \ G\ 00 〇〇 oo MS m/z667(M+l) …靜…不 1 黔 CT- -¾ ΊΓ 器 L 裙· f r MSin/z651(M+l) 唞诮舛2 _ 二"C3， ON 攝^ _咖 f 〇\ C\ Ό -O g MSnVz669(M+l) 7-[3-(4-氣-苯基>1-異丙基-4-苯基-5-(4-三氟曱氧基-苄基胺 基曱醯基)· 1H-呲各2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 f 〇'0 g MS m/z653 (M+l) i?s? 11¾ qp! -¾ V S ^ ^ I vlt 1、_ 1 •f \ g 699 00 m MSm/z671(M+l) 7-[3-(4-1苯基)小異丙基-4-苯基-5-(4-三氟曱氧基-苄基胺 基曱醯基)-1H-吡洛《2-基]-3,5-二經基-庚酸曱酯 f \ m MS in/z655(M+l) p K> VJ ，子w ★ ® rr ^ dpi V 1' ^ · f ON 105 200526575
MS m/z501 (M+l) 4-(4-氣-苯基)-5-曱醯基-1-異 丙基-3-苯基-1 Η-吡嘻-2-羧酸 2,4-二曱氧基-苄基醯胺 MS iWz525 (M+l) 4-(4-說-苯基>5-曱醯基-1 -異 丙基-3-本基-1 各~2-緩酸 3-三氟曱氧基-苄基酸胺 10A )0 § MSm/z757 (M+l) 1 1 ③ ^ * ίίΐί 3 1» a ^ -¾ ^ nt -4- ^ ^ r 咖：$ …加裙h f C0 MSm/z781(M+l) 置窀钐避文 15 l·丨？ l· ^ ^ ^ ^ m ψ & 4③_ 心_ 烨 f \ ο MS m/z643 (M+l) .... .____1 s-f 1树粑 u 争 Ξ不 齑f笾妒 π» ‘ — ‘ 备Si _ f MS m/z667(M+l) 趦駟舛j _ -S _ v° '爵“ $ _ W 舛 灸v ?，_ ^ V -δ & 漭· Λ〇<Χ^ •f \ 10D MSm/z645(M+l) 7-[5-(2,4-二曱氧基-苄基胺基 曱醯基)-3-(4-氟-苯基)小異丙 基4-苯基-1H-吡哈>2-基]-3,5-二美里基-庚-6-炸酸曱西旨 f \ α MS nVz669(M+l) 7-[3-(4-氣-苯基) 1 -異丙基-4-苯基-5-(3-三氟曱氧基-苄基胺 基甲醯基)· 1H-口比+2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 f \ 10Ε MS m/z647(M+l) 7-[5-(2,4-二曱氧基-苄基胺基 甲醯基)·3-(4-氟-苯基Η -異丙 基-4-苯基-丨Η-咄.2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 〇1 Χ)ς、 .1 m MSm/z671(M+l) 7-[3-(4-氟-苯基) 1 -異丙基-4-苯基-5-(3-三氟曱氧基-苄基胺 基曱醯基)· 1H-吡+2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 f \ 106 200526575 m MSm/z559 (M+l) 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異 丙基-3-苯基-1 Η-吼^2-羧酸 3-氣-4-三氟曱氧基-节基酿胺 "Π MS m/z501 (M+l) _1 4-(4-氟-苯基>5-曱醯基小異 丙基-3-苯基-1 Η』比洛>2-羧酸 3,4-二曱氧基-苄基醯胺 / 12A 11A ! i Jr 。气 f fo DD MS m/z815(M+l) …_ Mi _欠 ‘ S : « r醇 5弘Si -π 11B MS m/z757 (M+l) I 3 _辦欠 3 « ‘务S亡I11 臟？ 鏐S? l·卜 -€ ^ -8 & r / f f MSm/z701(M+l) 7-[5-(3-氣-4-三氟曱氧基-节基 胺基曱酿基)-3-(4-氣-苯基) 1 -異丙基-4-苯基-1 基]-3-羥基-5-酮基-庚-6-烯酸 曱酯 y\ o MS m/z643 (M+l) 7-[5-(3,4-二曱氧基-苄基胺基 曱醯基>3-(4-氟-苯基)小異丙 基-4-苯基-1H-咄嘻-2-基]-3-羥 基·5-酮基-庚-6-烯酸曱酯 ! f 七 f \ 12D MSin/z703(M+l) 7-[5-(3-氯-4-三氟曱氧基-苄基 胺基曱酸基>3-(4-氟-苯基Η-異丙基-4-苯基-1Η-吼哈>2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 ___1 "Π f 11D MS iWz645 (M+l) 7-[5-(3,4-二曱氧基-苄基胺基 甲醯基ΚΚ4-氟-苯基>1-異丙 基_4_苯基-1Η-吡嘻·2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 / 、今 f \ f \ MSm/z705(M+l) 7-[5-(3-氣-4-三氟曱氧基-苄基 胺基甲醯基>3-(4-氟-苯基>1-異丙基-4-苯基-1Η-吼洛》2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 Ή 0°¾ HE MS in/z647(M+l) 7-[5-(3,4-二曱氧基-苄基胺基 曱醯基)-3-(4-氟-苯基>1-異丙 基_4_ 苯基-1H-咄.2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 / f \ 107 200526575
4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基小異 丙基-3-苯基-1H-吡咯>2-羧酸 (嘧啶-2-基曱基)-S&胺 14A 2 op 5-(3,4-二氫-1H-異喧琳-2-羰 基)-3-(4-氟-笨基)小異丙基-4-苯基-1H-咄洛》2-曱醛 MS m/z465 (M+l) {[4-(4-氣-苯基)-5-曱酿基-1 -異 丙基-3-苯基-1 ^1-吡唱-2-羰基] -胺基}-乙酸第三丁酯 ^1 OJ > pl?5 1烨 •f \ ίο UJ t〇^H V" 一 f雞$视 ;芦 t h l· 攝？· ㈣ 野 \ c: DO 1 fo + mm 置Μ^ί您* W ?ρ?ι %?1ϊ 伊¢-8辦 pv ν° _ 二 if f qz f g Ό Y1 f" ‘許1·丨 ^ ,〇 P^L 踝 "$5| f \ 2 CO 1 g 2 + l^t6H-S r3 …f驟7 1 l^H^K UJ ||\ ‘孕士 H cs^mP^ 際③啉 兮^， ^ rr K) 1¾¾ •f \ S o OS it f 雞二: V1 务俨孓5 ί ^ |'| ^3\Z 1丨_ 1 f \ a 2 CO 1 ON s + 7-[5-(第三丁氧M基甲基-胺基 曱醯基>3-(4-氟-苯基>1-異丙 基冰苯基-1H-吡洛·2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯 遛，舛ή 5^¾ ⑼ΐ vit 卜批· f \ 〇\ it f 雞二; 1^Η>ί Y1 Π» — 1 ^Xi^|i 3_ £S? γ^ζ \\ κ> f \ C3 m ⑺ ON 土 卜j 蔺f翳乂 淹俨孓W 琛壬；Η ·α mp^ -fkfi &r妒 108 200526575 2 CO 5-(l，3-二氫L朵-2-羰基)· 3-(4-氟-苯基)-卜異丙基-4-苯 基-1H-吼嘻》2-曱醛 m 2： ‘(4-氟-苯基)-5-曱酿基-1 -異 丙基-3-苯基-1H-吡^2-羧酸-苄基-曱基醯胺 2 in 17A 1 16A 15A 袞 U) DD s ϊίΐξδ 5!??? h^% f \ 〇\ C0 •<1 ir辑 春·^ _α声 to 伽;人⑧御 π W K鳞 |Η·^ S 考 \ Lti ω ON v〇 00 17C 卺？ £ ^ -SiS m ^ ΐ f \ ^1 Γ_ iWX 器γ ‘ 4 VJ ^ S si S f \ LT\ oo Lh 17D s|^s gl' _ v加 3 >> 士 |ι $Η μ 歡f釦 f \ 16D _ . ._ _____ ______________________1 v〇 γϊ耔 备〒妒$ γ驷漭 (ι ^ ^ m S f \ 15D 00 17E 7-[5-(1，3-二氫-異十朵-2-羰基） -3-(4-氣-苯基) 1 -異丙基-4-本 基-1H-吼嘻_2·•基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 f \ g 7-[5-(苄基-曱基-胺基曱醯基)-3-(4-氣-苯基) 1 -異丙基-4-本 基-1H-吡.2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 S f \ ^r\ vn 00 109 200526575
2： GO 5-({[4-(4-氣-苯基)-5-曱醯基-1 -異丙基-3-苯基-1H-咄哈>2-羰 基]-胺基}-曱基)-間苯二曱酸 二乙酯 、F 2 CO 5-({[4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1 -異丙基-3-苯基-1 Η-吼洛羰 基]-胺基}-曱基)-2-曱基-苯曱 酸甲酯；含曱烷二酮之化合物 19A 18Α Ό DJ 5-({[5-[5-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基>6-曱氧羰基-3-酮 基-己小烯基]-4·(4-氟-苯基)-1 -異丙基-3-苯基-1Η-吡嘻>2-羰 基]-胺基}-曱基)-間苯二曱二 乙酯 〇〇 D0 οο C3 5<{[5-[5·(第三丁基·二曱基-石夕 曱氧基羰基-3-酮 基-己-1-烯基：ΗΚΦ氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基-1H-咄+2-羰 基]-胺基}-曱基>2-曱基-苯曱酸 曱酯；含曱^S同之化合物 s f〇 5-({[4-(4-氟-苯基)>5-(5-羥基-6 -曱氧•幾基_3-綱基-己-1-坤基） -1 -異丙基-3-苯基-1Η-吡‘2-羰基]-胺基}-曱基)-間苯二曱 酸二乙酯 1-4 •f οο Ό 5-({[4-(4-氟-苯基>5-(5-羥基 -6-曱氧^炭基-3-嗣基-己-1 -細 基)· 1 -異丙基-3-苯基-1H-咄咯 _2_羰基]-胺基[甲基)-2-曱基-苯曱酸甲酯；含曱烧二酮之化 合物 •f 19D bJ 5-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己-1 -細基)~4-(4-鼠-苯基) 1 -異丙基-3-苯基-1Η-咄嘻^2-羰 基]-胺基卜曱基)間苯二曱酸 二乙酯 F 18D 1 5-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己小烯基H-(4-氟-苯基> 1-異丙基-3-苯基-1H-咄.2-羰 基]-胺基卜曱基)-2-曱基-苯曱 酸甲酯；含曱烷二酮之化合物 1 -f V 19E LO 5-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己基Μ-(4-氟-苯基>1-異丙基 -3-苯基-1Η-吡‘2-羰基]-胺 基}-曱基> 間苯二曱酸二乙酯 F U) 5-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己基}·4-(4-氣-苯基)-1 -異丙基 -3-本基-1 各-2-綠基]-胺 基}-曱基)>2-曱基-苯曱酸曱 酯；含曱烷二酮之化合物 Η: 110 200526575
4- 2 7-[5-(3-敦-4-曱氧基-苄基胺基 曱醯基)-3-(4-氟-苯基)·1-異丙 基冬苯基_ 1H-吼π各基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 20E 4. i ,14、纠 — 筚3 sli^ 698 21E >1 4. o |7-[5-(3-氟-4-甲氧基-苄基胺基 曱酿基)-3-(4-敗-苯基)-1 -異丙 基-4-苯基-1H-咄+2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 cn 20D 4. i §、卜 I . —地地_ _um ^^7 ^ Λ, ^ 2¾¾ VO Os v〇 21D ί i _ vp澈 ifii 4 ^ ^，地讀 ώ键ΐ公 m 20C 4 i 糊s —地福，€ Mii 21C ί Α。、 〇 \〇 ϋ 4ο / 各_ 皆^- ίΦ|ί^ 、、l ㉟绪邮硪 20B 4- i w，人 ， 涂毗_硪a l：ScA5<^ 、、丨 5¾¾醤 g 00 21B 4. Κ、 〇 1 4-(4-氧-苯基>5-甲醯基小異 丙基-3-苯基· 1H-吡嘻》2-羧酸 3-氟-4-曱氧基-苄醯胺 ON oo 寸 20A 4-(4-氟-苯基>5-甲醯基小異 丙基-3-苯基-1H-吡^2-羧酸 [5-(3-曱氧基曱基-苯基)-異， 唑-3-基曱基]-醯胺 (N m 21A % MS= 111 200526575
4-({[4-(4·氣-苯基)-5-曱酿基 _ 1 -異丙基-3 -苯基-1咄哈>2-罗炭基胺基卜甲基)-3-甲氧基-苯曱酸曱酯 Z S MS nVz529 (M+l) 舛雞fx 1¾字 Λ 2 co 3-氟-4-({[4-(4-氟-苯基)-5-曱 醯基-丨-異丙基-3-苯基-1H-咄 洛>2-羰基]-胺基}-曱基)-苯曱 酸曱酯 23A 22A Lh Z. δ f 23B MS m/z785(M+l) 铲…粑IS又 Ιξϊφ 。和 22B Co 4·({[5-|Μ第三丁基-二曱基-矽 坑基氧基>&曱氧基魏基-3-酮基 -己-1 -炸墓]4~(4>氣-苯基1 -異 丙基-3-苯基-1Η-口岭2-羰基] 胺基}-曱基>3-敗-苯曱酸曱酯 Sliel SS^if： γι 命。/ -f r 23C MSm/z671(M+l) ^1牵 22C 659 3-Il-4-({[4-(4-|l-苯基>5-(5-經基-6-曱氧^炭基-3 -綱基-己-卜 烯基Η -異丙基-3-苯基-1H-吡 .2-羰基]-胺基}-曱基)·苯曱 酸曱酯 4-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己-1 -烤基)-4-(4-氣-苯基)-1 -異丙基-3-本基-1 Η-σι：1：σ*§-2-罗炭 基]-胺基}-曱基>3-曱氧基-苯 曱酸曱酯 f 23D MS m/z673(M+l) 5-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己-1-烯基)-4-(4-氟-苯基>1-異丙基-3-苯基-1H-吡+2-羰 基]-胺基}-曱基>2-曱氧基-苯 甲酸曱酯 f 22D 6661 4-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己-1 -命基)~4-(4-氣-苯基)-1 -異丙基-3-苯基-1Η-咄哈>2-羰 基]-胺基}-曱基>3-氣-苯曱酸 曱酯 4-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己基)~4-(4-氣-本基) 1 -異丙基 -3-苯基-1Η-吡+2-羰基]-胺 基}-曱基)-3-曱氧基-苯曱酸曱 酯 I 今。/ 23E MSm/z657(M+l) 5-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己基M-(4-氟-苯基)> 1 -異丙基 -3-苯基-1H-咄‘2-羰基]-胺 基}-甲基)-2-曱氧基-苯曱酸曱 酯 °>b 22E 〇s Os UJ 4-({[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基 -己基Μ-(4-氟-苯基>· 1 -異丙基 -3-苯基-1Η-咄嘻>2-羰基]-胺 基}-曱基>3-氟-苯曱酸曱酯 112 200526575
rri 2 GO ^ X 5f| '。令 ψ 2 GO 4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異 丙基-3-苯基-1 Η-吡咯>2-羧酸 2-氟-4-曱氧基-苄醯胺 、〇 -η 1 26A OO 25Α OO 24Α 529 26B _細爵_ X 3轉3 » I» ~Φ Γ-ί-ι j|| if III?? -8夺舛啉窆 ® ③ r^>% S °N 25Β Lh 3-(第三丁基-二曱基-矽烧基氧 基)-7-[5-(2-氣-4-曱氧基-苄基 胺基曱醯基)-3-(4-氣-苯基)-1 -異丙基-4-苯基-1H-吡嘻>2-基]-5-酮基-庚-6-烯酸曱酯 、〇 〇··人 咚5 24Β 26C ON LO _ _ -¾ r3 …f翳？ 1 ^ 淹ϊ ’ ？ 和？芦t， 糞《! rj Ά f 。'〇 25C 〇\ LO _ _，Ή …f愚叉 1 ^ ,_ ¥， ‘ έ伞如 ^ t 'k· ^ ^ p itt^ ikii VJ ^ ^ 際an咖 Ψ) °<? ^ 1 ¥f 24C ON 26D 〇\ LO UJ 7-[5-(4-氟-3-曱氧基·苄基胺基 甲酿基)~3-(4-氣-苯基) 1 -異丙 基·4_苯基-1H-吡d基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 x〇^C^ f 亡。 25D 1 .里 _____ __________：____ ON UJ LO 7-[5-(2-氟-4-曱氧基-节基胺基 曱醯基)·3-(4-氣-苯基)小異丙 基_4_ 苯基-1Η-咄‘2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 Η 5 24D ON OJ 26E On LO ^yi 7-[5-(4-氟-3-曱氧基-苄基胺基 曱醯基>3-(4-氟-苯基) 1 -異丙 基-4-苯基-1H-吡嘻>2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 Η f° 25Ε ON Lk) 7-[5-(2-氟-4-曱氧基-苄基胺基 曱醯基)·3-(4-氟-苯基>1-異丙 基_4-苯基-1 Η-η卜各·2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 24Ε 3 U'} 113 200526575
2 GO 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異 丙基-3-苯基-1 Η』比嘻>2-羧酸 曱基-(2-吡咬-2-基-乙基)-&® f MS nVz539 (M+l) 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異 丙基-3-苯基-1 H-wb17各>2-缓酸 4-曱氧基-3-三氟甲基-苄醯胺 Μ 28A 〇 27Α 28B ίο ON Π34 /^s \ mn 命舛S ti， ® ^ V 1； ^ f β \ 27Β MSm/z795(M+l) …g…歡欠 _ _罕二视： X ^ -¾亡1'丨 _ v _ 芦 r l¥；?t 5 Μ 。古 28C 〇\ -€ ^ r； illi ' 亡；4 ‘ί 俨S _ r ‘ ϊ夕加 t 忠 Ρ f 27C MS m/z681(M+l) -φ讲It _卞y 1 >ί I11 ^ 竽，5T i ¥ ϊ S 辦v靖· Μ f 28D 1 OS 7-{3-(4-氟-苯基>1-異丙基-5-[曱基-(2-吼咬々-基-乙基)胺 基甲醯基]-4-苯基-1H-吡嘻-2-基}-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱 酉旨 f f \ 27D MSm/z683(M+l) 7-[3-(4-獻r苯基) 1 -異丙基-5-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苄基胺 基曱醯基M-苯基-1比.2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 •f r 28E ΝΑ 27Ε MS nVz685(M+l) 7-[3-(4-敗-苯基異丙基-5-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苄基胺 基曱醯基M-苯基-1H-吡嘻>2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯 Μ f r° 114 200526575 >111八洚浒：MS-m/z(M+l) MS m/z47 (M+l) 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異 丙基>-3-本基^ 1 略 3-甲氧基-苄醯胺 、。^〇^ MS m/z727(M+l) I _…唞文 ^ X 9 ^ « 淹“巧亡l·; II ^ | ^ ^ ·α 4·^ ^1 | _， 1 MSnVz613(M+l) 1 1 /^N a； 1辦-s欠 _ _辦t II|? 二辦、㈣ ^ ^ 5 ί|ί _ f \ MSm/z615(M+l) 爸f Q 2 淹_声1亡 幕Ϊ 4辦 5?贽枣 ^ μ $ r 邮“ _驷 ν a 七S _ f \ ΝΑ 115 200526575 實施例11 (3R，5R)-7-[3,4 -戴-(4-氣-苯基）-1-異丙基- 5-(4-胺基石黃酸基 甲基-苯基胺基甲醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
5 步驟A 1-氣- 石肖基- 2-(4-氣-苯基)-乙坤基]-苯 於1-氟-4-硝基甲基-笨(7.92克，51.1毫莫耳）於乙酸（13 毫升）之溶液内加入4-氟亞苄基-丁基-胺(9.15克，51.16毫莫 耳）。混合物於室溫攪拌隔夜及生成黃色結晶固體。固體經 10 過濾，以水洗滌兩次及真空脫水，獲得10.9克（82%)所需產 物，呈黃色固體：mp 107-109 °C ; MS (APCr) : m/z 261.0(M-H); C14H9F2Ni〇2之分析計算值：C，64.37; H，3·47 ; N，5.36。實測值：C，64.20 ; H，3·29 ; N，5.39。
步驟B 15 3,4-貳-(4-氟-苯基)-1Η-咄咯-2-羧酸乙酯 於步驟A製備之1-氣-4-[l-石肖基- 2-(4-氣-本基）-乙坤基]_ 苯(5.4克，21毫莫耳)及異氰基乙酸乙酯（3.4毫升，31毫莫耳) 於THF(60毫升）之混合物内，於氮氣氣氛下以10分鐘時間緩 慢加入DBU(4.6毫升，31毫莫耳）。所得混合物於室溫攪拌 116 200526575 隔伙，为/谷於乙酸乙S旨及水。有機相經分離，以水及食鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾，濾液經真空濃縮獲得殘餘 物，藉層析術(2%-12%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得2·6克 (38%)所需產物呈灰白色固體：mp 157-159°C ; MS (APCI-): 5 m/z 326.1 (M-H) ; 之分析計算值：c，69·72 ;
H，4.62 ; N，4.28。實測值：C，69.74 ; H，4·25 ; N，4.28。 步驟C 3.4- 戴-(4-氟-笨基)-1-異丙基-11^比嘻-2-叛酸乙酿 於預先軋碎之氫氧化鉀(4.5克，81毫莫耳)於DMSO(34 10 毫升）之混合物内加入步驟B製備之3,4-貳-(4-氟-苯基）-1Η- 咄咯-2-羧酸乙酯（5.3克，16毫莫耳）。混合物於室溫於氮氣 氣氛下攪拌45分鐘，然後逐滴加入異丙基碘(4.86毫升，48.6 毫莫耳）。添加完成後，所得混合物於室溫攪拌45分鐘，及 分溶於乙_及水。所得有機相經分離及以水3次及以食鹽水 15 洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物， 殘餘物藉層析術(2%-1〇%乙酸乙酯於己烷）純化獲得3.72克 (62%)所需產物，呈白色固體：mp 104-105。(3 ; MS (APCI+): m/z 370.1 (MH+) ; C22H21F2Ni〇2之分析計算值：C, 71.53 ; Η，5·73 ; Ν，3·79。實測值：C，71.60 ; H，5.87 ; N, 3.69。
20 步驟D 3.4- 貳-(4-貌-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基-1Η-吡咯-2-羧酸乙酯 於P0C13 (1.22毫升，13.1毫莫耳)於-78t於氮氣氣氛下 加入無水DMF (1.01毫升，13.1毫莫耳）。混合物授拌〇·5小 時後，以5分鐘時間逐滴加入二氯乙燒(6毫升），接著以1〇 117 200526575 分鐘時間逐滴加至步驟C製備之3,4|(4-氟-苯基)小異两 基1H比各2,酸乙g旨(3 72克，1〇1毫莫耳)於二氯平疼(6 么升）之/合液/泰加結束時，移開冷卻;谷，反應回流如鋒1 小日守/匕σ物冷部至室溫，然後於冰浴冷卻，緩慢加八飽 5和乙酸納溶液(5毫升），移開冰浴。溶液再度調整至同流1 小時，然後分溶於乙酸乙酷及水。有機相經分離及以水及 食鹽水洗條，以硫酸納脫水及過濾，渡液經真空濃縮護得 殘餘物，殘餘物藉層析術(2%]〇%乙酸乙醋於己烧)純化， 獲得1.8克(45。/〇)所需產物，呈白色固體：師9KC ; 10 (APCD : m/z 397.1 (M-H) ; 〇33氏而叫〇3之分析計算值： C，69.51，H，5.33 ;N，3.52。實測值：c，69.31 ; Η, 5·07; N，3·43。 步驟Ε 3,4-氣-(4-亂-本基)-5-曱酿基-1-異丙基_1]^-吼嘻-2-羧酸 於步驟D製備之3,4_貳兴4_氟-笨基)曱醯基-；μ異兩基 15 -1Η-吡咯-2-羧酸乙酯（1·8克，4·5毫莫耳）於曱醇(25毫升）之 溶液内，加入氫氧化鈉（0.73克，18.1毫莫耳）於水(3毫井） 之溶液。混合物於60°c攪拌2小時。TLC顯示反應完成。然 後混合物經冷卻，分溶於乙酸乙酯及1N鹽酸溶液。有機相 經分離，以水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液 20 經真空濃縮，獲得丨·7克（100%)所需產物，呈白色固體：mp 228-23〇°C ； MS (APCF) ： m/z 368.1 (M-H) ； C2iH,7F2N1〇3 之分析計算值：C，68.29 ; H，4.64 ; N5 3.79。實測值：C， 67.91 ; H，4·38 ; N，3.67。
步驟F 118 200526575 3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基-1H-咄咯-2-羧酸(4-胺基磺酷基-苯基)-驢胺 於步驟E製備之3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基 -1H·-比咯-2-羧酸(0.8克，2·2毫莫耳）於亞磺醯氣(5毫升）之混 5 合物回流加熱1小時。所得混合物真空濃縮獲得殘餘物，殘 餘物真空乾燥1小時。粗產物醯氣於氮氣氣氛下溶解於 THF(10毫升）。混合物於冰浴冷卻，加入4-胺基磺醯基-苯胺 (0.75克，4.33毫莫耳），接著加入三乙基胺(0.78毫升，毫莫 耳）。混合物於室溫攪拌隔夜，分溶於乙酸乙酯及水。有機 10 相經分離，以1N鹽酸、碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉層析 術（5%-40%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得0.65克（57%)所需產 物，呈淺黃色固體：mp 194-195°C ; MS (APCI) : m/z 522.2 (M-H) ; CnH^FsNsC^SiOJEtOAc之分析計算值：C，61.27 ;
15 H，4.60 ; N，7.50。實測值：C，61.58 ; H，4.65 ; N，7.64。 步驟G (3R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-胺基磺醯基-苯基 胺基曱酿基)-1 H-qb17各-2-基]-3-(弟二丁基-二曱基-石夕烧基氧 基)-5 - S同基-庚-6 -細酸甲酉旨 20 於步驟F製備之3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基 -1H-咄咯-2-羧酸(4-胺基磺醯基-苯基)-醯胺(0.53克，1.01毫 莫耳）於曱苯(20毫升）之混合物内，於室溫於氮氣氣氛下， 加入威提氏試劑[3-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基)-5-酮基 -6-(三苯基-亞磷烷基)-己酸曱酯](0.81克，1.5毫莫耳）。混合 200526575 物回流加熱40小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物— 層析術（10%-50%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得克（66〇错) 所需產物，呈黃色泡沫體·· mp 108-U(rc ; Ms (Apci^) m/z 780·4 (MH+) ; C4QH47F2N3〇7SlSii 之分析計算值：◦ 5 61·60 ; H，6.07 ; N，5·39。實測值：C，61.42 ; H，6·〇1 ; N，5.46。’
步驟H (3R)-7-[3,4-貳-(4-氟-笨基異丙基_5_(‘胺基磺醯基-苯基 月女基甲基)比略-2-基]·3-輕基-5-g同基-庚冬埽酸甲酯 於步驟G製備之（3R)_7_[3,4-貳（4_氟-苯基）+異丙基 10 -5-(4-胺基石黃醯基·笨基胺基曱酿基)-1Η-吼洛-2-基]-3-(第三 丁基-二曱基-矽烷基氧基）_5-酮基-庚-6-烯酸曱酯（5 10毫 克，0.654毫莫耳）於乙腈（1毫升）之溶液内，於冰浴於氮氣 氣氛下逐滴加入氟化氫溶液（1 : 19 48%HF :乙腈，4毫升）。 混合物於室溫攪拌1小時。TLC顯示反應完成。混合物分溶 15 於乙酸乙酯及水。有機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗條’ 以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮，獲得430毫克(99%) 所需產物，呈淺黃色泡沫體：mp l〇9-U〇°C ; MS (APClT· ηι/ζ 666_3 (MH+) ; C34H33F2N3O7CV0.2CH2C12之分析計算值：C， 59.99 ; H，4.90 ; N，6.02。實測值：C，60.17 ; H，4·93 ; N，6.16 °
20步驟I (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-就-苯基)小異丙基-5-(4-胺基磺驗基-苯 基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲S旨 於步驟Η製備之(3R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基 -5-(4-胺基磺醯基-苯基胺基甲醯基基]-3-沒基 120 200526575 -5-酮基-庚-6-烯酸曱酯（464毫克’ 0.70毫莫耳)於thf(8毫升) 及甲醇(2毫升)之混合物内，於-78°C於氮氣氣氛下逐滴加人) 1M二乙基-甲氧基-硼烷於THF(0.70毫升）之溶液。混合物攪 拌ο·5小時，然後分成數份加入硼氫化鈉（2M毫克，〇7〇古 5莫耳）。攪拌2小時後，加入2滴乙酸。混合物分溶於乙酸2 酉旨及水。有機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗济，以石宁 酸鈉脫水及過滤。濾液經真空浪細獲得殘餘物，殘餘物;容 解於溫熱曱醇’再度真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉芦析 術(20%-75%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得27〇毫克（58%)所需 10 產物，呈白色泡沫體·· mp 208-210°C ; MS (APCr): m/z 的0 3 (M-H)，之分析計算值：c，61.16 ; H，5 · N，6.29。實測值：C，61.05 ; H，5·16 ; N，6.13。
步驟J (311,511)-7-[3,4-氣-(4-氟-笨基)-1-異丙基-5-(4-胺基石黃酸基、 15笨基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯 於步驟I製備之(3R，5R)-7-[3,4-戴-(4-氟-笨基)小異丙基 _5-(4-胺基磺醯基-苯基胺基曱醯基)_1H_P比咯_2_基]_3,5_二 搜基-庚_6_烯酸曱酯（17〇毫克，〇·25毫莫耳)於ThF(1〇毫升） 及乙醇（10毫升）之溶液内加入10%鈀/活性碳(50毫克）。混合 2〇物於室溫於氫氣氣氛下攪拌3小時。TLC顯示反應完成。混 合物經西來特（celite)過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物， 殘餘物藉層析術(20%-75%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得17〇 宅克（100%)白色固體：mp 106-108°C ; MS (APCT) : m/z 668·3 (M-H) ; c34H37F2N307Sr〇.3Et〇Ac之分析計算值·· c5 121 200526575
60.73 ;H，5.70; N，6.04。實測值：C，60.42 ;Η，5·69;Ν，5.68。 步驟K (3 R，5 R)-7 - [3，4-戴-(4-氣-苯基)-1-異丙基-5-(4 -胺基石黃酸基_ 苯基胺基甲醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 5 於步驟J製備之(3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙 基-5-(4-胺基磺醯基-苯基胺基甲醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯（177毫克，0.264毫莫耳)於絕對乙醇(4毫升) 及水（1毫升）之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉水 溶液(0.264毫升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘 10 餘物，溶解於20%甲醇於二氣曱烷溶液及過濾。濾液經真 空濃縮獲得固體。固體使用乙醚濕磨及過濾，及真空脫水， 獲得179毫克（100%)所需產物，呈白色固體：mp 261-263°C ; MS (APCI-) : m/z 654.3 (M-H) ; 之分 析計算值：C，55.53 ; H，5.37 ; N，5.89。實測值：C，55.74 ; 15 H，5.48 ; N, 5.67。 實施例12 (31^，58)-7-[3,4-家-(4-氣-苯基）-1-異丙基-5-(4-胺基石黃驢基-本基胺基甲酿基各-2-基]-3,5-二輕基-庚-6-細酸納鹽
F
122 200526575 於實施例12步驟I製備之（3R，5R)-7-[3,4-貳_(4·氟-苯 基)-1-異丙基-5-(4-胺基磺醯基-苯基胺基甲醯基)]^比洛 -2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯（5〇.2毫克，〇.〇75毫莫耳) 於絕對乙醇(0.5毫升）及水(〇·5毫升）之溶液之混合物内，於 5室溫加入1Ν氫氧化鈉水溶液(0.075毫升）。混合物攪拌卜】、 時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於1〇〇/0曱醇於二氣甲 烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體使用乙醚 濕磨及過濾，及真空脫水，獲得50毫克(98%)所需產物，呈 灰白色固體：mp 267-269°C ; MS (APCT): m/z 653·3 (M-H); 10 [33^252^04^^3.51120之分析計算值：C，53.65 ; H， 5·32 ; N，5.69。實測值：C，53.83 ; Η，5·05 ; Ν，5·46。 實施例13 (3R，5R)-7-[5-(4-胺基甲醯基甲基-笨基胺基甲醯基)-3,4-氣 -(4-氣-本基)-1-異丙基-1 Η-17比洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸納鹽
實施例13係藉類似實施例11之方法製備。mp 267_269°C ; MS (APCT): m/z 632.3 (M-H);匚35咏6?2凡〇6他12.51^00.050¾¾ 之分析計算值·· C，59.72 ; H，5.88 ; N，5.96。實測值：C， 59·83 ; Η，5·49 ; Ν，5·60。 123 200526575 實施例14 (3R，5S)-7-[5-(4-胺基甲醯基甲基-苯基胺基甲醯基)-3,4-貳 -(4-氟-苯基)-1-異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯 酸鈉鹽
於實施例13步驟D製備之（3R，5R)-7-[5-(4-胺基曱醯基 曱基-笨基胺基甲醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-1H-。比 咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯（30毫克，0.046毫莫耳) 於絕對乙醇（1毫升）及水(0.5毫升）之溶液之混合物内，於室 10 溫加入1N氫氧化鈉水溶液(0.046毫升）。混合物攪拌1小時， 然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於10%甲醇於二氣甲烷溶 液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體使用乙醚濕磨 及過濾，及真空脫水，獲得30毫克(99%)所需產物，呈淺黃 色固體：mp 220-222°C ; MS (APCI-) : m/z 631.3 (M-H); 15 C35H34F2N3〇6Nai，2.5H2〇O.15CH2Cl2 之分析計算值：C， 59.34; H，5.57; N，5.9卜實測值：C，59.41 ; Η, 5·18; N，5.74。 實施例15 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-苯基胺基甲醯基 -1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 124 200526575
實施例15係藉類似實施例11之方法製備。MS (APCI+) : m/z 577.3 (M+l) ; 1.06CH2C12之
分析計算值：C，59.40; H，5.14; N，4.07。實測值：C，59.01 ; 5 H，5.39 ; N，3.98。 實施例16 (3R,5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-(2-氟-苯基胺基曱醯基)-1-異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
10 實施例16係藉類似實施例11之方法製備。MS (APCI+) ： m/z 595.2 (M+l) ； C33H32F3N205Na1 0.73CH2C12^ 分析計算值：C，59.42 ; H，4.95 ; N，4.10。實測值：C，59.05 ; H，4·75 ; N，4.04。 實施例17 15 (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-(4-氟苯基胺基曱醯基Pl us 200526575 異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
實施例17係藉類似實施例12之方法製備。MS (APCI ) · m/z 593.2 (M+l) ; C33H32F3N205Nai 3.73NaOH之 为析计异值· C，51.70 ; H，4·70 ; N，4.65。實測值：c，51.33 ; Η，4·58 ; N，3.38。 實施例18 (3R，5R)-7-[5-(2,4-二氟-苯基胺基曱醯基）-3,4-家-(4-氟-笨 基)-1-異丙基比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
實施例18係藉類似實施例12之方法製備。MS (APCI+):m/z 613.1 (M+l)；C33H3iF4N2〇5Na1 1.00H200.35CH2Cl2 之分析計算值：C5 58.70 ; H，4.98 ; N，4·11。實測值：C，58.32 ; H，4.60 ; N，3.72。 126 200526575 實施例19 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-i_異丙基-5_對_甲苯基胺基 甲酿基-11~1-吼洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸鈉鹽
5 實施例19係藉類似實施例11之方法製備。MS (APCI+) : m/z 591.2 (M+l) ; C34H35F2N2O5Na 0.35 CH2C12之 分析計算值：C，63.32 ; H，5·54 ; N，4.28。實測值：C，62.95 ; H，5·90 ; N, 4.22。 實施例20 10 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-間-甲苯基胺基 甲醯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
實施例20係藉類似實施例11之方法製備。MS (APCI+) : m/z 591.2 (M+l) ; C34H35F2N2O5Na0.9 CH2C12之 200526575 分析計算值·· C，60.77; Η, 5.38; N，4.06。實測值：c，60·43 ; Η，5·50 ; Ν5 3.86。 貫施例21 (3R，5R)-7-[l-乙基！(4-敗-苯基)-4-異丙基笨基胺基曱醯 基-1H-吼嘻-2-基]-3,5-二經基·庚酸納鹽
步驟A 氟-笨基)-3-曱基-1-硝基-丁-2-醇 1-氟-4-硝基甲基-苯(5.1克，33.0毫莫耳)及孓甲基_丙醛 10 (3.0毫升’ 2.4克’ 33.0毫莫耳）於25.〇毫升四氫吱喃之溶液 以1.3克（約3.4毫莫耳鹼基）與聚合物結合之丨，5,7-三吖雙環 (4.4.0)癸-5-烯處理。新混合物於室溫攪拌18小時。混合物 經過濾，不溶性物質於漏斗上以乙酸乙酯洗滌。組合濾液 經洛發，殘餘物藉層析術（15°/〇乙酸乙酯於己烷）純化，獲得 15 4·0克（54%)所需產物，呈澄清油，油緩慢結晶成為蠟狀^ 體：MS(APCr) : m/z 226 (M-H) ; ChHmFiRC^之分析計算 值· C，58.14 ; H，6.21 ; N，6.16。實測值：c，58.06 ; H，6 15 · N, 6.01 。 ’
步驟B 20 1遗-4-(3-甲基-1-硝基-丁-1-烯基)-笨 步驟A製備之H4_氟-苯基奸甲基小確基_丁_2_醇(3 9 128 200526575 克，17.0毫莫耳）於5〇毫升二氯甲烷之 冰、 曱少完石黃酉t氯（1·3毫升，；ι·92克，16.8毫夜稭注射器以 乙基胺(9.4毫升，6.8克，67·4毫莫耳）處理，接著以三 以冰冷卻攪拌4小時。蒸發去除大量溶劑新此合物連續 5酸乙酉旨(200毫升)及食鹽水(150毫升）。二^餘物分溶於乙 鮮乙酸乙醋(2χ刚毫升)萃取。組合有^各層’水層以新 负^層以食蹿水（2 毫升）洗滌，脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘你 ^ ’、物错層析術(3%乙酸 乙酯於己烷）純化，獲得丨.0克（29% U 。酉欠 汁而產物，呈油： 响簡.）：m/z2〇8 (Μ_Η);藉HPLC剩得為％ ίο 步驟C 、、 4-(4-氟-笨基)-3-異丙基-1H-。比咯：竣駿乙㊉ 15 20
步驟B製備之i-敗邻-甲基小硝基_曰丁小稀基）_苯 (2.69克，23.8毫莫耳)及異氰酸乙㈣4·8毫升，5 〇克，23·7 毫莫耳)於3〇毫升四氫吱喃及3〇毫升L丙醇之冰冷溶液藉注 射器以U，3,3-四甲基胍㈤毫升，心克，24.7毫莫耳)逐滴 處理。混合物經授拌，同時冰浴緩慢炫解歷16小時。反應 混合物於旋轉蒸發器濃縮75%，殘餘物添加至3〇〇克冰及 水。新混合物以4.0N鹽酸酸化。生成之膠狀黃褐色沉殿以 乙酸乙酿（4χ100毫升）萃取。組合有機層以食鹽水毫 升）洗滌，脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘餘物藉層析術（1〇%乙酸 乙酯於己烷）純化，獲得4.6克（73%)所需產物，呈黃色油， 油快速結晶成固體：mp 94-97°C ; MS (APCr) : m/z 274 (M-H) : (：16%#丨凡〇2之分析計算值：c，69 8〇 ; η，6 59 ; N，5.09。實測值：C，69.52 ; H，6.59 ; N，5.10。 129 200526575
步驟D 1-乙基-4-(4 -氣-苯基)-3-異丙基-1 Η-p比洛-2-竣酸乙酉旨 步驟C製備之4-(4-氟-苯基)-3-異丙基-1H-咄咯-2-羧酸 乙酯（5.1克，19.0毫莫耳）及碘乙烷(5.0毫升，9.8克，62.5毫, 5 莫耳)於125毫升乙腈之混合物以碳酸铯(9.1克，28.0毫莫耳） 處理。混合物於室溫攪拌68小時。反應混合物經過濾，不 溶性物質於漏斗以新鮮乙腈洗數次。蒸發去除大量溶劑， 殘餘物分溶於乙酸乙酯（200毫升）及食鹽水（150毫升）。分離 各層，水層以新鮮乙酸乙酯（2x100毫升）萃取。組合有機層 10 以食鹽水(2x150毫升）洗滌，脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘餘物 藉層析術(7.5%乙酸乙酯於己烷)純化，獲得4.6克（82%)所需 產物，呈黃色固體：mp 74-76°C ; MS(APCI+) : m/z 304 (MH+) ;。8¥凡02之分析計算值：C，71.26 ; H，7·31 ; Ν，4·62。實測值：C，71.31 ; Η，7.43 ; Ν，4.65。 15 步驟Ε 1-乙基-4-(4-氟-苯基）-5-甲醯基-3-異丙基-1Η-吼咯-2-羧酸 乙酯 N，N-二曱基甲醯胺（17.2毫升，16.2克，222毫莫耳）於 冰中冷卻，藉注射器以磷醯氯(6.9毫升，11.4克，74.0毫莫 20 耳）逐滴處理。混合物以冰冷卻攪:拌1小時，逐滴加入步驟D 製備之1-乙基-4-(4-氣-本基)-3-異丙基-1Η-ϋ比17各-2-竣酸乙酉旨 (4.5克，15.0毫莫耳)於60毫升1，2-二氣乙烷溶液。移開冷卻 浴，混合物回流加熱5小時。反應混合物添加至250毫升5% 碳酸氫鈉水溶液加冰。於混合物内加入15 0毫升二氣甲烧， 130 200526575 '斤^ a物於至溫授拌16小時。反應混合物之pH仍然呈強酸 一物於冰中冷卻，分成數份加入固體碳酸氫納，i 毛心彳T止及pH為7-8為止。液體由若干不溶性物質（無機物) 員析+加至分液漏斗。分離各層，水層以新鮮二氯甲炫 5 (3Xl50宅升）萃取。殘餘固體（前述)於過慮漏斗以數份新鮮 一氯甲烷洗滌，洗液添加至較大量二氯甲烷萃取物。組合 有枝層X良鹽水(2x300毫升）洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉） 及洛發。殘餘物藉層析術(5%乙酸乙酯於己烧）純化，獲得 4·7克（97/〇)所需產物，呈橙色油·· MS (APCI+) : m/z 332 10 (ΜΗ ) ’ Ci9H22FiNi〇3之分析計算值：c，68 86 ; H，6 69 ; N，4·23 ° 貫測值：C，68.72 ; Η，6·51 ; N，4.19。
步驟F 卜乙基冰(4、氟-笨基）-5-曱醯基-3-異丙基-1Η-咄咯-2-羧酸 步驟E製備之乙基-4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-3-異丙基 15 -1Η-σ比咯羧酸乙酯（4.6克，13.9毫莫耳）於75毫升四氫呋 喃之溶液以氫氡化鋰一水合物（2·〇克，47.7毫莫耳）處理，接 著以25毫升水處理，混合物回流攪拌3小時。薄層層析術指 示只有部分皂化。又加入2.0克(47·7毫莫耳）氫氧化鐘一水合 物及25¾升水，混合物再度回流加熱共計44小時。約蒸發 20去除5〇。/。反應溶劑，殘餘物添加至400克冰及水。溶液於冰 浴冷卻，及以4.0N鹽酸酸化。黃色沉澱產物以乙酸乙酯 (4x1 50毫升）萃取。組合有機層以食鹽水(2x300毫升）洗滌， 脫水(硫酸鈉）及蒸發，獲得4.0克(95%)所需產物，呈黃色固 體。由己烷/乙酸乙酯再結晶之試樣具有mp 182°C-dec ; 131 200526575 MS(APCr) : m/z 302 (M-H) ; 之分析計算值：
C5 67·31 ; H，5.98 ; N，4.62。實測值：C，67.31 ; H，5.99 ; Ν，4·5卜 步驟G 5 1-乙基-4-(4-氟-苯基）-5-甲醯基-3-異丙基-1H-吼咯-2-羧酸 苯基醯胺 步驟F製備之1-乙基-4-(4-氣-苯基)-5 -甲酿基-3-異丙基 -1H-咄咯-2-羧酸(3.46克，11.4毫莫耳）於100毫升二氯甲烷 之溶液於冰浴冷卻，及以5滴N，N-二曱基甲醯胺處理。草醯 10 氯（1.6毫升，2.33克，18.3毫莫耳)於20毫升二氯甲烷之溶液 逐滴添加至其中。於冰浴緩慢熔解中，混合物攪拌18小時。 混合物經蒸發，獲得醯氯產物1-乙基-4-(4-氟-苯基)-5-甲醯 基-3-異丙基-1H-吼咯-2-羰基氯，呈深紅色固體。粗產物醯 氣溶解於二氣甲烷（100毫升），逐滴添加至苯胺（1.2毫升， 15 1.23克，13.2毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺（2.4毫升，1.78 克，13.8毫莫耳）於二氣甲烷(75毫升）之冰冷溶液。冰浴緩 慢熔解中，混合物攪拌24小時。反應混合物添加至350毫升 食鹽水。又加入15 0毫升二氣甲烧，分離各層。水層以新鮮 二氣甲烷(2x150毫升）萃取。組合有機層以2.0N鹽酸(3x300 20 毫升）、5%碳酸氫鈉水溶液(3x300毫升）、及食鹽水（1x300 毫升）洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘餘物藉層析 術(20%乙酸乙酯於己烷)純化，獲得1.9克(44%)所需產物， 呈黃褐色固體：MS(APCI+) : m/z 379 (MH+);藉HPCL測得 為98%純質。 132 200526575 步驟Η (3R)-3-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧基)-7-[1-乙基！(4-氣-苯基)-4-異丙基-5-苯基胺基曱酸基各·2_基]_5-酮基_ 庚-6-烯酸曱酯 5 步驟G製備之1-乙基-4-(4-氟·苯基)-5-曱酿基_3_異丙基 -1H-咄咯-2-羧酸苯基醯胺(0.74克，1.96毫莫耳)及威提氏劑 試劑[3-(第三丁基·二曱基-矽烷基氧基)-5-酮基三笨基一 亞石粦烧基)-己酸甲酯](2.1克，3.9毫莫耳)於3〇毫升甲苯之溶 液回流攪拌70小時。溶劑經蒸發去除，殘餘物藉層析術(2〇% 10乙酸乙酯於己烷）純化，獲得0.64克（52%)所需產物，呈橙色 固體：mp 143-145 °C ; MS (APCI+) : m/z 635 (MH+); 之分析計算值：C，68.11 ; Η, 7.46 ; N，4.41。 實測值：C，68.03 ; H，7·46 ; N，4.23。
步驟I 15 (3R)-7-[卜乙基-3-(4_氟-苯基)-4-異丙基-5-苯基胺基甲醯基 -11^比洛-2-基]-3-經基-5-酮基-庚-6-烯酸曱酯 步驟Η製備之（3R)-3-(第三丁基·•二曱基-矽烷基氧 基)-7-[1_乙基-3-(4-氟-苯基‘異丙基苯基胺基甲醯基 -1H」比咯基]酮基-庚烯酸甲酯（2 21克，3·48毫莫耳) 20於35耄升乙腈之溶液於冰中冷卻，藉注射器以48%鹽酸水 浴液於10¾升乙腈之溶液逐滴處理。移開冰浴，混合物溫 熱至室溫期間混合物攪拌2小時。反應混合物添加至2〇〇毫 升冰冷5%碳酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙酯（4χ75毫升) 卒取。組合有機層以5%碳酸氫鈉水溶液(2χ2⑻毫升）及食鹽 133 200526575 水（1x200毫升）洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉）及蒸發，殘餘 物藉層析術（40-75%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得1.37克 (76%)所需產物，呈黃色泡沫體：MS(APCI+) : m/z 521 (MH+);藉HPLC測得為95%純質。
5 步驟J (3R，5S)-7-[l-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-異丙基-5-苯基胺基曱醯 基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯 步驟I製備之(3R)-7-[l-乙基-3-(4 -氣-苯基)-4-異丙基-5_ 苯基胺基曱驢基-1H-吼σ各-2-基]-3 -經基-5 -嗣基-庚-6-細酸 10 曱酯（1.34克，2.57毫莫耳)於20毫升四氫呋喃加5毫升甲醇之 溶液於乾冰/丙酮浴冷卻，藉注射器以2.7毫升（2.7毫莫 耳）1.0Μ二乙基曱氧基硼烷於四氫呋喃之溶液逐滴處理。混 合物攪拌45分鐘，一次加入固體硼氫化鈉（0.10克，2.64毫 莫耳）。新混合物又攪拌3小時伴以乾冰冷卻，然後讓其溫 15 熱至0°C。混合物以1.5毫升（約26毫莫耳）冰醋酸處理，讓其 溫熱至室溫。總反應混合物以200毫升乙酸乙酯稀釋。溶液 以食鹽水（1x100毫升）、5%碳酸氫鈉水溶液(3x100毫升）及 再以食鹽水（1x100毫升）洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉），及 蒸發成黃色固體殘餘物。殘餘物於1〇〇毫升甲醇攪拌18小 20 時，甲醇溶液經蒸發。殘餘物藉層析術(50-75%乙酸乙酯於 己烷)純化，獲得1.05克(78%)所需產物，呈灰白色泡沫體： MS(APCI+) : m/z 523 (MH+) ; C30H35FiN2〇5之分析計算值： C，68.95 ; H，6.75 ; N，5.36。實測值：C，68.76 ; 6.66 ; N，5.15。 134 200526575 步驟κ (3R，5R)-7-n-乙基-3-(41苯基)·4_異丙基·5_苯基胺基甲酿 基-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯 步驟J製備之（3R，5R>7-[ 1 -乙基-3-(4-氟-苯基）異丙 5基·5-笨基胺基曱醯基-⑴吻各·2_&]_3,5_二經基-庚冬稀酸 甲醋（0.74克，1.42毫莫耳）於16毫升曱醇之溶液於室溫以 0.15克10% Pd/C催化劑氫化16小時。藉過濾去除催化劑， 殘餘物藉層析術（50-75%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得〇53 克（7!%)所需產物，呈白色泡沫體：MS(Apci+) : 5乃 10 c3〇H35F,N2〇5之分析計算值：c，68 68; h，7 u ; N，5.34。實測值：C，68.41 ; Η，7·33 ; Ν，5·23。
步驟L 15 20
(3R，5R)_H1·乙基·3·(4-氟-苯基Μ-異丙基苯基胺基甲 土出』比嘻-2-基]-3,5-二經基_庚酸甲_.48克，〇92毫莫 =2毫升絕對乙醇之溶液以6毫升水，接著幻·⑽氣氧化
士液(〇_91$升’ 〇_91^莫耳)處理。混合物於室溫授掉2 時。總反應混合物蒸發成半固體殘餘物。殘餘物懸浮於 S同’再度蒸發3次。新殘餘物溶解於2〇%甲醇於二氯甲燒 液’直至固體料溶解人溶液(約5G毫升)Μ。混合物經 4 ’處液經蒸發。最終殘餘物於5〇毫升乙搜拌2曰。固 經過渡’於漏斗以新鮮喊洗數次，獲得0.45克(92%)所需 物’呈白色固體：MS(APa+): m/z 511 (親代酸為顧+) 藉HPLC測得為1〇0%純質。 實施例22 135 200526575 (3R，5R)-7-[l-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-甲基-5-苯基胺基甲醯基 -1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A 5 4-溴-3,5-二曱基-1H-吼咯-2-羧酸乙酯 3,5-二曱基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（22.6克，135毫莫耳） 及吼啶(23.0毫升，22.5克，284毫莫耳）於350毫升二氯甲烷 之溶液於冰浴冷卻，以溴（7.6毫升，23.7克，148毫莫耳）於 100毫升二氣甲烷之溶液逐滴處理。溴添加完成後，混合物 10 於冰中攪拌15分鐘。反應混合物添加至分液漏斗内之1000 毫升冰冷2.0N硫代硫酸鈉溶液。分離各層，水層以新鮮二 氯甲烷(3x250毫升）萃取。組合有機層以冰冷2.0N鹽酸溶液 (3x500毫升）洗滌，接著以5%碳酸氫鈉水溶液（2x500毫 升），及食鹽水（1x500毫升）洗滌。組合有機層經蒸發，殘餘 15 物由己烷再結晶，獲得26.8克（81°/。)所需產物，呈白色晶 體：mp 140°C-dec. ; MS(APCI+) : m/z 247 (MH+); C9H12BriNi〇2之分析計算值：C，43.92 ; Η, 4.91 ; N，5.69。 實測值：C，43.95 ; Η，4.83 ; Ν，5.60。 步驟Β 20 4-(4-氟-苯基)-3,5-二曱基-1Η-吼咯-2-羧酸乙酯 步驟A製備之4-溴-3,5-二甲基-1H-咄咯-2-羧酸乙酯 136 200526575 (26.7克，108毫莫耳)及4-氟苯基二羥基硼酸(22·0克，157毫 莫耳）於300毫升ν，Ν-二曱基曱醯胺之溶液以碳酸鈉（29.5 克’ 278毫莫耳)溶解於最小量（約8〇毫升)水之溶液處理。加 入催化劑肆(三苯基膦)鈀(0)(4.2克，3.6毫莫耳），新混合物 5回流攪拌19小時。反應混合物以1000毫升乙酸乙酯稀釋， 經西來特過濾助劑床過濾。濾液以5%碳酸鈉水溶液(3χ1〇〇 *升)及食鹽水(3x100毫升）洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉）及 蒸發’殘餘物由水性乙腈再結晶，獲得2〇·2克（71%)所需產 物，呈黃橙色晶體：mp 174-175°C ; MS(APCI+) : m/z 262 10 (MH+) ; 之分析計算值：C，68.95 ; Η, 6.17 ; Ν，5·36。實測值：c，68.79 ; Η，6.13 ; Ν，5·30。
步驟C 4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-3-二曱基_1Η-咕咯-2-羧酸乙酯 步驟Β製備之4-(4-氟-笨基)-3,5-二甲基-1Η-吡咯-2-羧 15酸乙酯（1〇·1克，38·7毫莫耳)於200毫升四氫呋喃及45毫升乙 酸之溶液以1 〇〇毫升水處理。然後二相混合物又以四氫岐喃 (約100毫升）處理至再度變成單一相為止。硝酸銨鈽（850 克’ 155毫莫耳）分成數份以數分鐘時間添加，混合物於室 溫祝拌2小時。反應混合物倒入1 .〇千克冰及水中。新混合 20 物以二氯曱烷（4x300毫升）萃取。組合有機層以食鹽水 (2x500毫升）、5%碳酸鈉水溶液(4x500毫升）、及再度以食 鹽水（1x500毫升）洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘 餘物藉層析術（20-30%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得7.8克 (73%)所需產物，呈黃色固體：1Tlp i44-146°C ; MS(APCI+): 137 200526575 m/z 276 (MH+) ; 之分析計算值：C，65.45 ; H， 5·13 ; N，5.09。實測值：c，65·28 ; H，4·94 ; N，4.92。
步驟D 1-乙基-4-(4-氟-笨基)_5_曱醯基二曱基-1H-吡咯-2-羧酸 5 乙酯 步驟C製備之4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-3-二甲基_1Η^比 口各-2-羧酸乙酯（6·6克，24·〇毫莫耳）及碳-乙炫(7.5毫升，14.6 克’ 93.8¾莫耳)於250毫升乙腈之懸浮液以碳酸鉋（11.8克， 36.2毫莫耳）處理。混合物於室溫攪拌21小時。反應混合物 10經過濾、’不溶性物質於漏斗以新鮮乙腈洗數次。蒸發去除 大5溶劑’殘餘物分溶於乙酸乙酯（250毫升）及食鹽水(250 毫升）。分離各層，水層以新鮮乙酸乙酯（2x1 〇〇毫升）萃取。 組否有機層以食鹽水(2x250毫升）洗滌，以脫水(硫酸鈉）及 *發。殘餘物藉層析術（10%乙酸乙酯於己烷)純化，獲得6.3 15克（87%)所需產物，呈糖漿狀物，其快速結晶成固體：mp 69-71 C ; MS(APCI+) : m/z 304 (MH+) ; 之分 析什异值：C5 67.3 1 ; Η，5·98 ; N，4.62。實測值：C，67.30 ; Η，5·97，N，4.55。 步驟Ε 20卜乙基(‘氣-苯基)_5·甲醯基l二甲基_1Η』比咯、2-羧酸 步驟D製備之1-乙基-4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基二曱基 ·1Η-°比咯、I羧酸乙酯（6.6克，22.0毫莫耳)於125毫升四氫呋 喃之溶液以氫氧化鋰一水合物（5.0克，119毫莫耳）處理，接 著以50¾升水處理，混合物回流攪拌22小時。約蒸發去除 138 200526575 50%反應溶劑，添加殘餘物至6〇〇克冰及水。溶液於冰浴冷 卻，以4.0N鹽酸酸化。黃色沉澱產物以乙酸乙酯（4χ250毫 升）萃取。組合有機層以食鹽水(2χ5〇〇毫升）洗滌，脫水(硫 酸鈉）及瘵發，獲得5.9克09%)所需產物，呈橙色固體。由 5己烧/乙酸乙酯再結晶之樣本具有mp 213-215 °C ; MS(APCI) : m/z 274 (VUH”之分析計算值： C，65.45 ; Η，5·13 ; N，5.09。實測值：C，65.34 ; H，5.11 ; N，5.00。 其餘各步驟係類似實施例21步丄。 10 實施例23 (3R，5R)-7-[3,4-貳氟苯基）小異丙基冬（哌啶小羰 基)-1Η-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A 15 貳(心氟本基Μ-異丙基-5-(。底。定-1-獄基比咯-2-甲酸 3,4-貳（‘氟苯基)曱醯基―卜異丙基_lHj比咯_2_羧酸 置於亞磺醯氯(5毫升），於氮氣氣氛下回流1小時。所得混合 物經真空濃縮，所得固體溶解於乙酸乙酯（1〇毫升），於氮氣 氣氛下，逐滴添加至於冰浴中急冷之。底啶(0.54毫升）及碳酸 2〇鈉（0.29克）於乙酸乙酯（4〇毫升)及水(7·〇毫开）之混合物。反 139 200526575 應混合物於冷卻下攪拌1小時，溫熱至室溫及授拌15小時。 反應混合物倒入2N鹽酸（100毫升），以乙酸乙酯萃取。組合 萃取物以水及食鹽水洗滌，有機相以硫酸鎂脫水及真空濃 縮。殘餘物由乙酸乙酯/己烧再結晶，獲得〇·77克(65%)白色 5 固體：MS(APCI+) : m/z 437·2 (Μ+Η) ; C26H26F2N202之分析 計算值：C，71.54 ; H，6.00 ; N，6.42。實測值：c，71.28 ; Η，5·87 ; N，6.26。 步驟Β (3R)-7-[3,4-戴-(4-氟苯基)小異丙基_5十底啶小羰基)-1Η_口比 10咯-2-基]_3-(第二丁基-二甲基-矽:)：完基氧基)-5-酮基-庚-6-烯 酸甲酯 於（3R)-3,4-貳-(4-氟苯基）小異丙基-5气哌啶小羰 基)-1Η-吼咯-2-曱醛(〇·78克，1.5毫莫耳）於曱苯(3〇毫升）之 混合物内，於室溫於氮氣氣氛下加入威提氏試劑[3_(第三丁 15基…甲基’烷基氧基)-5-S同基-6-(三苯基-亞磷烷基)-己酸 甲酯](1.2克，2.2毫莫耳）。混合物回流加熱64小時，然後真 空濃縮成殘餘物，藉層析術（5至50%乙酸乙酯於己烷）純
化’獲得0.68克起始物料與所需產物之混合物。就此使用。 步驟C 20 (3R)_7-[3,‘貳气‘氟苯基)-1-異丙基-5-(哌啶-1-羰基)-1Η-口比 咯-2基羥基-5-酮基-庚-6-烯酸甲酯 方；步驟B製備之(3办3,4-武-(4-氟苯基)小異丙基-5十瓜 。定-1-¾基比咯_2_基]_3_(第三丁基-二曱基-矽烷基氧 基）-5*^同基-庚烯酸曱酯及3,4-貳（4-氟苯基）-1-異丙基 140 200526575 -5-(哌啶小羰基）-1Η-吡咯1曱醛之混合物（〇68克）於乙腈 (10毫升）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐滴加氟化氫溶液 (1 · 10 48/。氟化氫·乙腈，3.0宅升）。混合物於室溫擾拌3 小時。TLC痛示反應元成。混合物以飽和水性碳酸氫鈉稀 5釋，分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離，以食鹽水洗條， 以硫酸納脫水及過濾。濾液經真空濃縮，殘餘物藉急速層 析術（5%-75%乙酸乙S旨/己：):完）純化，步驟b及c共獲得〇·46 克（81%) ; MS(APCI+) : m/z 579·2 (Μ+Η) ; NMR (CDC13)5 0.87-0.88 (1H，m)，1·15-1·19 (1H，m)，1.22-1.40 (3H，m)， 10 1.42-1.60 (3H，m)，1·68 (6H，dd，J=31.7，J=6.8 Hz)， 2.43-2.47 (1H，m)，2.54 (1H，d，J=5.9 Hz)，2.78-3.82 (1H，m)， 3.00-3.04 (1H? m)? 3.38-3.42 (1H? m)? 3.44-3.46 (1H? m)? 3.58-3.63 (1H，m)，3.62 (3H，d，J=2.7 Hz)，4.38-4.42 (1H，m)， 5.88 (2H，d，J=15.9 Hz)，6.94-7.08 (8H，m)，7·64 (1H，d， 15 J=16 Hz)。
步驟D (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟·笨基）_丨·異丙基_5-(哌啶小幾 基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚稀酸甲酯 於步驟D製備之（3R)-7-[3貳^4-氟-苯基）-1 -異丙基 20 -5十底m炭基ΜH-吼口各-2-基]-3-經基-5-酮基-庚-6-稀酸 甲酯（0.44克，〇·76毫莫耳)於丁hf(i〇毫升)之混合物内，於 °C於氮氣氣氛下逐滴加入1.1M二乙基-甲氧基-硼烷於 THF(1.0毫升）之溶液。混合物攪拌〇 5小時，然後分成數份 加入硼氫化鈉(38毫克，ι·〇毫莫耳）。攪拌2小時後，加入數 141 200526575 滴乙酸’混合物分溶於乙酸乙g旨及水。有機相經分離，以 碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真 空濃縮獲得殘餘物，溶解於溫熱曱醇及再度真空濃縮獲得 殘餘物，藉急速層析術(20°/。-1〇〇%乙酸乙酯於己烧)純化， 獲得0.22克(50%)所需產物，呈白色泡沫體；MS(APCI+): m/z 580.2 (M+H); C33H38F2N2O5O.25EtOAc 0.20 CH2C12之分 析計算值：C，66.29 ; Η，6·57 ; N，4_52。實測值：C，66.55 ; H，6.55 ; N，4.13 〇
步驟E 10 15 20 (3R，5R)-7-[3,4·篆-(4-氟-笨基Η·異丙基_5_(哌啶小羰 基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱醋 於（3R，5R)_7_[3,4K4|苯基）]_異丙基-5·(σ辰啶小 羰基）-1Η』比口各-2-基]-3,5-二罗呈基务卜稀酸甲醋（〇2〇克， 〇·34毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液内力口入祕把/活性碳(61 宅克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下授拌3小時，然後經西 來特過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，藉急速層析術 暦。乙酸乙醋/己燒)純化，獲得156毫克(78%)白色固 ft ： MS(APCI-)： m/z 582.2 (M+H) ； C33H40F2N2O5 0.12 EtOAc 之分析計算值：C，67.78;H，6.96;N，4m、|m:c， 67.39 ; H，6.85 ; N，4.63 〇 步驟F 於步驟E製備之（3R，5R)- 7_「34_才/ ’威氟-苯基)-1-異丙基 炭基）-ΐΗ-σ比口各上其·！ q 〜二羥基-庚酸甲酯（63毫 克，〇·ι〇毫莫耳）於絕對乙醇（5Ω古」 之混合物内，於室溫 142 200526575 力….崎，化納水溶液(u毫升)。混合物卿小時， 2後卜/辰細獲得殘餘物，殘餘物溶解於曱醇(2毫升)及甲 苯（么升）j後真空遭縮獲得固體。重複此程序，殘餘物 、氯甲少兀“磨，過濾及真空乾燥，獲得59毫克(94%)所需 5產物主白色固體嫩⑽的：μ汹.2。 H2o之分析計算值：c，6G 84 ; H，6 63; Ν, 4·43。實測值： C，60.45 ; Η，6.25 ; Ν，4.24。 實施例24 (3R，5R)-(6-{2-[3,4-貳-(4·就_笨基）小異丙基_m」比咯_2- 1〇基l·乙基}_2,2-二曱基-[13]二氧己環_4_基)_乙酸甲酯
步驟A 3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-曱醯基小異丙基-1H-咄咯-2-羧酸苄酯 於先前實施例製備之3,4-貳-(4_氟-苯基）-5-甲醯基 15 異丙基-1H-咄咯-2-羧酸(0.75克，2.03毫莫耳)於丁1^(5毫升) 之溶液内，於室溫於氮下逐滴加入DBU(0.364毫升，2.47毫 莫耳），接著加入苄基溴（0.29毫升，2.47毫莫耳）。混合物於 室溫攪拌隔夜，分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離，以 碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真 2〇空濃縮獲得殘餘物，藉層析術（1〇%乙酸乙酯於己^完）純化， 獲得885毫克(95%)所需產物，呈白色固體：mP 94-95°C ; 143 200526575 MS(APCI+) : m/z 460.2 (MH+) ; ¢28^^1^03之分析計算 值：C，73·19 ; H，5.05 ; N，3.05。實測值：C，73.15 ; H，4·95 ; N5 2.95。
步驟B 5 (5R)-5-[5-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)-6-曱氧羰基_3_酉同 基-己-1-炸基]-3，4-武-(4-氣-苯基)-1-異丙基-117比嘻-2-竣 酸苄酯 於步驟A製備之3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異丙基 -lH-qb17各-2-魏酸节S旨（0.98克，2.14毫莫耳）於甲笨（1〇毫升) 10 之混合物内，於室溫於氮氣氣氛下，加入威提氏試劑[3_(第 二丁基- > —甲基-秒纟元基氧基)-5 -綱基- 6-(二苯基-亞碟纟完基)_ 己酸曱S旨](1.7克，3.21毫莫耳）。混合物回流加熱24小時， 然後真空濃縮獲得殘餘物，藉層析術（12%乙酸乙酯於己烧) 純化，獲得1.3克（85%)所需產物，呈黃色糖漿狀物： 15 MS(APCI+) ·· m/ζ 716·3 (MH+) ; C4iH47F2N丨06Si!之分析計算 值：C，68·79; H，6.62 ; N，1.96。實測值：C，69.14; H，6.47 ; N，1.87。
步驟C (5R)-3,4-貳-(4-氟-笨基）-5-(5-羥基-6-甲氧羰基-3-酮基-己 20 -^稀基)-卜異丙基-1^-口比嘻-2-緩酸节酯 於步驟B製備之(5R)-5-[5-(第三丁基-二甲基矽烷基氧 基)-6-曱氧羰基-3-酮基-己烯基]_3,‘貳_(4_氟_苯基分丨_異 丙基-1H-吼咯-2-羧酸苄酯（1.25克，丨.75毫莫耳）於乙腈（2毫 升）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐滴加入氟化氫溶液 144 200526575 (1 ·· 19 48%氟化氫：乙腈’ 8¾升）。混合物於室溫攪拌w、 時。TLC顯示反應完成。混合物分溶於乙酸乙g旨及水。有 機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 過濾。濾液經真空濃縮，獲得1·〇4克（100%)所需產物，呈 5 淺黃色泡沫體：MS(APCI+) : m/z 602.2 (ΜΗ+); C35H33F2Ni〇6 〇.15EtOAc之分析計算值：c，69.54 ; Η，5·61 ; Ν，2.28。實測值：C，69.46 ; Η，5.42 ; Ν，2.21。
步驟D 10 15 20 (3R，5R)-5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基-己小烯基)_3,4_貳兴仁氟 -苯基)-卜異丙基-1H-。比嘻-2-緩酸苄酯 於步驟C製備之（5R)-3,4-貳-(4-氟-苯基）-5-(5-羥基_6_ 曱氧羰基-3-酮基-己-；^烯基）異丙基_1H-咄咯羧酸苄 酯（1.04克，1·73毫莫耳)於丁 HF(8毫升)及曱醇(2毫升)之混合 物内方；78 C衣氮氣氣氛下逐滴加入iM二乙基_甲氧基_硼 *完於丁HF之溶液(1·73毫升）。混合物攪拌0.5小時，然後分成 數份加入·氫化納（65毫克，173毫莫耳）。攪拌2小時後， 加入3滴乙酸。屍合物分溶於乙酸乙S旨及水。有機相經分離 及、反·义氫鈉及$鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液 、、二真二乘縮獲彳于殘餘物，殘餘物溶解於溫熱曱醇，再度真 空濃縮獲得_物，藉層析術(2G%··乙酸乙g旨於己院) 純化，獲得930毫克(δ9%)所需產物，呈灰白色固體：_ 105-107 C ’ MS(APCI+) : m/z 6()4 3 (MH+) ; c”HwF2Ni〇6 之分析計算值
C，69·64 ; H，5.84 ·’ N，2.32。實測值：C， 69.53 ; Η，5·89 ; 2.19 145 200526575
步驟E (3R，5R)-3，‘貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-[2-(6·甲氧羰基甲 基-2,2_二曱基基-[1，3]-二氧己環-4-基)-乙稀基]-1Η-吼咯-2- 羧酸苄酯 5 於步驟D製備之(3R，5R)-5-(3,5-二羥基冬曱氧羰基_己 -1-烯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-卜異丙基-1H-吼咯-2-羧酸苄酯 (136毫克，〇.23毫莫耳）於丙酮（5毫升）之溶液内，加入二甲 氧基丙烷(0.04毫升，〇·34毫莫耳），接著加入對-曱苯磺酸(5 毫克）。混合物於室溫攪拌1小時。TLC顯示反應完成。混合 10物分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離及以碳酸氫鈉及食 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘 餘物，藉層析術（5%-15%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得93毫 克（64/ί>)所需產物’王白色固體：mp 125-127。(3 ; MS(APCI+) : m/z 644.3 (MH+) ; C38H39F2Nl〇6之分析計算 15 值：c，70.90 ; H，6.11 ; N，2.18。實測值：C，70.67 ; H，6.03 ; N，2.13。
步驟F (3R，5R)-(6-{2-[3,4-戴-(4-氟-苯基）異丙基 。比嘻 基]-乙基卜2,2-二甲基-[1，3]二氧己環基)_乙酸曱酯 20 於步驟Ε製備之(3R，5R)_3，4-貳-(4-氟-笨基）小異丙基 -5-[2-(6-甲氧羰基甲基-2,2-二甲基基过丨一卜二氧己環_4_基)_ 乙烯基]-1H-吼咯-2-羧酸苄酯（65〇毫克，丨·〇1毫莫耳）於 THF(5毫升）及乙醇（15毫升）之溶液内，加入1〇%鈀/活性碳 (100毫克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌3小時。TLC顯 146 200526575 示反應完成。混合物經西來特過濾。濾液經真空濃縮獲得 殘餘物，藉層析術（1〇%-50%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得501 毫克（97%)所需產物，呈白色固體：mp 55-57 °C ; MS (APCI+) ·· m/z 512.2 (MH+) ; (：30113#2%〇4之分析計算值： 5 C，70.43 ; H，6.90 ; N，2_74。實測值：C，70.12 ; Η，7·04 ; Ν，2.67。 實施例25
6-{[5-(6-竣基-3,5-二技基-己基）-4-(4-氣-本基）-1-異丙基-3-10 苯基-1H-吼咯-2-羰基]-胺基卜菸鹼酸二鈉鹽
步驟A 6 -石典-於驗酸 本化合物係根據有機化學期刊，1986，51，953-954公 開之程序製備。
15 步驟B 6-峡-於鹼酸曱酯 於6-碘菸鹼酸(6.8克，27.4毫莫耳），曱苯(4〇毫升）及曱 200526575 醇(40毫升）之混合物内，於0°C冷卻，逐滴加入Tms重氮曱 烷。然後反應混合物又於周圍溫度攪拌2小時。反應混合物 經真空濃縮，黃色殘餘物由甲苯再結晶，獲得所需產物， 呈黃色晶體(5.6克）’ MP 136-138°C，MS(APCI+) : m/z 263.8 5 (M+H) 〇
步驟C (6-{2-[3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-笨基-ΐΗ-π比咯-2_基]-乙 基卜2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱酯 本化合物係以實施例24所述之類似方式製備。
10 步驟D
(6-{2-[5-胺基甲酸基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-1^1-吼 σ各-2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱西旨 於（6- {2-[3-(4-氣-笨基）-1 -異丙基-4-苯基-1Η-吼略-2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱酉旨（3.06 15 克，6.2毫莫耳）於乙醚（50毫升）之溶液内，逐滴加入氣磺醯 基異氰酸酯（1.08毫升，12.4毫莫耳）。反應混合物於周圍溫 度攪拌40分鐘，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(75毫升），反 應混合物又攪拌5分鐘，生成白色沉澱，混合物以乙酸乙酯 稀釋，分溶二相，有機相再度以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條， 20 然後混合硫酸鎂及攪拌5分鐘。溶液經濃縮獲得白色泡珠 體。粗產物進〆步藉層析術（1-60°/。乙酸乙酯於己烷）純化， 獲得所需產物（2·22克），呈白色泡沫體：ΜΡ 68-74Τ：， MS(APCr) ： m/z 537.2 (M+l) 0 步驟E 148 200526575 6-((4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-[2-(6-曱氧幾基曱基-2,2-二曱 基[1，3]二氧己壞-4-基）-乙基]-3 -苯基-1H-吼嘻-2->炭基}-胺 基)-於鹼酸曱酯 (6-{2-[5-胺基甲酿基-3-(4-氣-苯基）-1-異丙基-4-本基 5 -1口比洛-2 -基]-乙基}- 2,2 -二曱基-[1，3]二氧i己壞-4 -基）-乙 酸甲酯（2.2克，4.1毫莫耳），6-碘-菸鹼酸甲酯（1.3克，4.9毫 莫耳），N，N’-二曱基伸乙基二胺(0.089毫升，0.82毫莫耳）， 碘化銅（0.078克，0.41毫莫耳），及三鹼基磷酸鉀（1.8克，8.2 毫莫耳）於燒瓶内混合，及加入2.7毫升無水DMF。所得混合 10 物於氮氣下於75°C攪拌7小時。然後反應混合物冷卻至周圍 溫度及以乙酸乙酯稀釋。然後混合物以水(2x50毫升）洗滌， 以硫酸鈉脫水及真空濃縮。殘餘物藉層析術（1-70%乙酸乙 酯於己烷)純化，獲得所需產物（1.5克），呈白色泡沫體：MP 77-84°C，MS(APCI+) : m/z 672.2 (M+H)。
15 步驟F 6-{[5-(3,5-二_翌基-6-曱氧獄基-己基)-4-(4-氣-笨基）-1-異丙 基-3 -本基-1 Η-ϋ比17各-2-纟炭基]-胺基}-於驗酸甲酉旨 於6-({4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-[2-(6-曱氧羰基甲基 -2,2-二甲基[1，3]二氧己環-4-基）-乙基]-3-苯基-1Η-咄咯-2-20 羰基}-胺基)-菸鹼酸甲酯（1.5克，2.2毫莫耳)於甲醇(20毫升) 之溶液内，加入1Ν鹽酸(2.2毫升），所得混合物攪拌18小時。 反應混合物以150毫升乙酸乙酯稀釋，然後以水(2x60毫升) 及食鹽水(2x60毫升）洗務，以硫酸鈉脫水。混合物經過渡及 真空濃縮。殘餘物藉層析術（1-80%乙酸乙酯於己烷）純化， 200526575 獲得所需產物（0.9355克），呈白色泡沫體：MS (APCI+): m/z 632.2 (M+H)，MP 71-75〇C。
步驟G 6-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)(‘氟·苯基異丙基·3 一 5苯基-1Η_吼咯：羰基]-胺基卜菸鹼酸 於6-{[5-(3,5-二羥基-6-曱氧羰基-己基）_4_(4_氟、笨 基)-1-異丙基-3-苯基-1Η-咄咯羰基卜胺基卜菸鹼酸甲酯 (0.92克’ 1.5¾莫耳)於曱醇(30毫升）之溶液内加入1N氫氧化 鈉（7.3毫升），所得混合物於6〇t攪拌1〇小時。冷卻至周圍 1〇溫度後，添加1N鹽酸水溶液（7·3毫升）至反應混合物，反應 混合物汽提至乾。添加乙醇溶解二酸，沉殿（氯化納）藉過遽 去除。濾液經真空濃縮獲得所需產物，呈白色固體：Ms (APCI+) : m/z 604.2 (M+H)。 步驟Η 15 20 = {[5-(6-叛基_3,5_二經基_己基)_4_(4_氟_苯基)異丙基_3· 苯基-1Η-吡咯-2-羰基]_胺基卜菸鹼酸二鈉鹽 .於^[5-(6-絲-3,5-二經基-己基氟-苯基)小異 丙基-3-本基-1Η-吼哈_2_幾基]_胺基}•终驗酸(ιι克，毫莫 耳)方、甲％(3()笔升)之溶液内加入1Nt*氧化納水溶液(3.6毫 升），所得混合物於周圍溫度攪拌1.〇小時。反應混合物汽提 至乾。殘餘物溶解於小量曱醇及混合甲苯，然後混合物經 真空濃縮，此項處理重複3次來絲水。殘餘物使用乙喊濕 磨^于所而產物克）呈白色固體：MS (APCI+) : m/z 604.2 (M+H親代化合物）；Mp> 25〇。〇。 150 200526575 實施例26 7-[5-(乙醯胺基-曱基-3-(4-氟-笨基)-1-異丙基-4-苯基-1H-。比 咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸
F
5步驟A(6-{2-[3-(4-|l-苯基)-5-石典小異丙基-4-苯基-1H-吼咯 -2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱酯 N-碘丁二醯亞胺（1.35克）添加至（6-{2-[3-(4-氟-苯 基)-1-異丙基-4-苯基-1H-口比咯-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3] 二氧己環-4-基)-乙酸曱酯（2.82克）於15毫升DMF，於室溫攪 10 拌2小時。去除溶劑後，殘餘物於矽膠層析，以乙酸乙酯/ 己烧作洗提劑，獲得(2·4克，68%)呈黃色泡沫體，MS m/z 620 (M+1)，400 MHz iH NMR (CDC13) 5 6.8-7.19 (m，9H)，4·32 (m，1H)，4.1 (br，1H)，3.65 (br，1H)，3.64 (s，3H)，2.65 (m， 1H)，2.57 (m，1H)，2.38 (abq，2H)，1.62 (m，1H)，1.43 (d，6H)， 15 1.38 (m，1H)，1.31 (d，6H)。 步驟B (6-{2-[5-氰基-3-(4-氟-苯基)_i-異丙基苯基 咯-2-基]-乙基卜2,2-二甲基-[1，3]二氧己環基乙酸曱酯 6-{2-[3-(4-氟-苯基)—5-碘異丙基一笨基_1Η ^比咯-2· 基]-乙基}-2,2-二甲基_[1，3]二氧己環基）_乙酸甲酯（2 4 20克），氰化鉀(0·38克）及氰化亞銅（〇.45克）於DMF(15毫升）之 溶液加熱至120°C3小時。去除溶劑後，殘餘物混合1〇〇毫升 151 200526575 DCM，過濾出沉澱。DCM溶液濃縮後，油於矽膠使用乙酸 乙酯/己烷作為洗提劑層析，獲得(6-{2-[5-氰基-3-(4-1-苯 基)-1-異丙基-4-苯基-1H-。比咯-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3] 二氧己環-4-基）-乙酸曱酉旨（1.3克，65%)，MS m/z 519 5 (M+l) ^ 400 MHz lH NMR (CDC1S) δ 6.9-7.2 (m5 9H)5 4.57 (m，1H)，4·08 (m，1H)，3.65 (br，1H)，3.64 (s，3H)，2.74 (br， 1H)，2.67 (m，1H)，2.39 (abq，2H)，1.69 (m，1H)，1·62 (m， 1H)，1·42 (m，1H)，1·31 (d，6H)。 步驟C (6-{2-[5-胺基曱基-3-(4_氟-笨基)小異丙基冬笨基_ih_ 10 17比略-2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱酯 1克（6-{2-[5-氰基-3-(4-1-苯基)-1-異丙基-4-笨基-11^ 吼嘻-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧己環-4-基)·》乙酸曱 酯於曱醇以阮尼鎳（2·5克）於1 〇〇 psi壓力及室溫氫化6〇小 時。阮尼鎳經過濾出，去除溶劑，獲得灰白色固體(6_{2-[5-15 胺基曱基-M4-氟-苯基)-1_異丙基-4-笨基_11^比略-2-基卜 乙基一^曱基-[1，3]^一氧己壞-4 -基）-乙酸曱酉旨（1克， 99%)，MS m/z 506 (M-Me+Ι)，400 MHz 丨H NMR (CDC13) 0 6.81-7.2 (m，11Η)，4.64 (m，1Η)，4.16 (m，1Η)，3·85 (s， 1H)，3.67 (br，1H)，3.64 (s，3H)，3.01 (br，1H)，2.8 (br, 1H)， 20 2.62 (br，1H)，2.38 (abq，2H)，1.68 (br，1H)，1.59 (d，6H)，1.5 (m，1H)，1.3 (d，6H)。 步驟D (6-{2-[5-(乙醯胺基-曱基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基_4_ 苯基-1H-吼咯-2-基]-乙基卜2,2-二曱基_[1，3]二氧己環_4_ 基)-乙酸曱酯 152 200526575 6-{2-[5-胺基曱基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基]Η-咄咯-2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸甲 酯（0.2克）及乙酐（0.1克）於THF(5毫升）之溶液於室溫攪拌3〇 分鐘。所得粗產物（6-{2-[5-(乙醯胺基-甲基）-3-(4-氟-笨 5 基)-1-異丙基-4-苯基-1 Η-ϋ比洛-2 -基]-乙基} ·2，2 -二曱基-[1 3] 二氧己環-4-基)_乙酸甲酯於矽膠以乙酸乙酯/己烷作為洗提 劑層析’獲得純(6-{2-[5-(乙酿胺基-甲基)-3-(4-氟-笨基)_ι_ 異丙基-4-本基-1 Η-ϋ比p各-2-基]•乙基}-2,2 -二甲基-[1，3]二氧 己環-4-基)-乙酸曱酯（0.16克，70%)，MS m/z 565 (M+1)， 10 400 MHz ]H NMR (CDC1S) (5 6.82-7.2 (m5 9H)? 5.4 (br?NH)? 4.51 (m，1H)，4.47 (d，2H)，4.15 (m，1H)，3.76 (br，1Η)，3·64 (s，3H)，2.8 (br，1H)，2.66 (br，1H)，2.38 (abq，2H)，1.88 (s， 3H)，1.66 (br，2H)，1.53 (d，6H)，1.3 (d，6H)。 步驟E 7-[5-(乙醯胺基-甲基)-3-(4-敗-苯基)-1-異丙基-4-笨 15 基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯 (6-{2-[5-(乙醯胺基-甲基）-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱酯（0.16克）及0.4毫升1N鹽酸於甲醇（5毫升）之溶 液於室溫攪拌30分鐘。真空去除溶劑後，獲得膠狀7_[5-(乙 20驢胺基-曱基）-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-2-基]-3,5-一沒基-庚酸曱酉旨（〇· 13 克，1 〇〇〇/。），MS m/z 525 (M+l) ’ HPLC tR=14.12 min (92%純度)(90 : 10至 10 : 90， 0.1%TFA水：〇.i%TFA乙腈，線性梯度，2〇分鐘，ι·6毫升 /分鐘（λ =254nm)。 200526575 步驟F· 7-[5-(乙醯胺基-甲基>3_(‘氟_苯基)異丙基、心苯 基-1H-吼17各_2_基l·3,5·二羥基-庚酸之製備 7-[5-(乙酸胺基-甲基)-3-(4-氟-苯基)小異丙基·4·笨基 -1Η-吡咯基]_3,5-二羥基·庚酸曱酯（〇12克)溶解於乙醇 5毫升）及71117(2笔升）’於其中加入氫氧化鈉（1Ν，0.22毫升）。 反應混合物於至溫攪拌16小時，去除溶劑。膠狀殘餘物混 合10毫升醚，於室溫攪拌16小時，去除溶劑。膠狀殘餘物 混合10毫升醚，於室溫攪拌16小時，沉澱經過濾獲得灰白 色固體，7-[5-(乙醯胺基-甲基）-3_(4_氟_苯基)_丨_異丙基_4_ 10 苯基-1Η-σ比咯-2-基]-3,5_二羥基-庚酸(012克，99%)，MS m/z 511 (M+l)，HPLC tR=12.84 min (96%純度）(90: 10至 10: 90， 〇.l%TFA水：0.1%TFA乙腈，線性梯度，20分鐘，1.6亳升 /分鐘（λ =254nm)。 遵照如實施例26所述類似方法，製造下列終產物。如 15 表IV所示。 表IV終產物。 ϊν^ι QjaF對掌 7-[5-(苯石黃酸胺基-曱 基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基 斗苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸’鈉鹽 MS 607 HPLC tR=13.29 min (90%純度） IV-2 QrrF對掌 όΗ 0H ^ 7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基 -5-(甲烷磺醯胺基-曱基)-4-笨基-出-吼洛^^-基^^-二 羥基-庚酸，鈉鹽 547 HPLC tR=10.96 min (90%純度） ΪΥ-3 QxxF對掌 7-[5-(苯甲醯基胺基-曱 基)·3-(4-氟-苯基)小異丙基 -4-苯基 二羥基-庚酸，鈉鹽 573 HPLC tR=15.4 min (88%純度） 表IV之附註·· MS-m/z(M=l) 154 200526575 實施例27 4-(4 -氣-本基)-5-曱酿基-1 -異丙基-3 -苯基-1 Η-17比略-2 -竣酸
步驟A 5 2-(4-氟-笨基)-1-苯基-乙酮 於苯溶液（182毫升)於0°C加入氣化鋁(46.4克，348毫莫 耳）。然後以30分鐘時間加入部分4-氟苯基乙醯氯（50.0克， 290毫莫耳）。添加完成時，讓反應溫熱至25°C，然後加熱 至50°C歷8小時。隨後反應混合物冷卻至25°C，倒至冰(400 10 克）上。所得懸浮液内，於冰加入1.0N鹽酸(50毫升）。有機 層經分離，以10%鹽酸、飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌。然 後有機層經脫水及濃縮獲得固體，固體以己烷(200毫升）洗2 次，然後真空乾燥，獲得2-(4-氟-苯基)-1-苯基-乙酮（59.90 克，97%) : MS(APCI+) : m/z 215.0 (M+H) ; H-NMR (CDC13) 15 5 7.82 (d5 2H)? 7.54-7.41 (m5 3H)， 7.22-7.17 (m， 2H)， 7.00-6.96 (m, 2H)，4.23 (s，3H)。
步驟B 3-二曱基胺基-2-(4 -氣-苯基)-1-苯基-丙炸西同 於2-(4-氟-苯基)-1-苯基-乙酮（56.90克，266毫莫耳）於 20 甲苯(400毫升）之溶液内，加入N，N-二甲基曱醯胺二甲縮醛 (141毫升，1.06莫耳），反應加熱至回流16小時。冷卻至25 200526575 t後，於減壓下去除溶劑，獲得橙色固體，由甲苯（175毫 升）再結晶。固體藉過濾分離及以己烷(60毫升）洗滌，獲得 3- 二甲基胺基-2-(氣-苯基)-1-本基-丙細S同（57.1克’ 80%) · H-NMR (CDC13) (5 7.33-7.28 (m5 5H)? 7.15 (s? 1H)? 7.14-7.01 5 (m，4H)，3.31 (s，6H)。
步驟C 異丙基胺基-乙酸乙酯 於溴乙酸乙酯（50.0毫升，451毫莫耳)於甲苯(400毫升) 之溶液内，於0°C加入異丙基胺（115.2毫升，1.35莫耳）。然 10 後反應混合物加熱至95°C5小時，隨後冷卻至25°C。反應期 間出現之白色沉澱藉過濾去除，所得濾液經濃縮成黃色 油，油接受真空蒸餾，獲得異丙基胺基-乙酸乙酯（35.5克， 54%)，呈無色液體：H-NMR (CDC13)5 4.14 (q，2H)，3_35 (s， 2H)，2.74 (sept，1H)，1.22 (t，3H)，1.01 (d，6H)。
15 步驟D 4- (4-氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基-lH-u比咯-2-羧酸乙酯 於異丙基胺基-乙酸乙酯及3-二曱基胺基-2-(4-氟-笨 基)-1 -笨基·丙稀酮之混合物内加入冰醋酸(40毫升），反應加 熱至125°C2.5小時。然後反應混合物冷卻至25°C，加入醚 20 (100毫升）及水（100毫升）。有機層經分離，以硫酸鈉脫水且 先以飽和碳酸氫鈉洗滌。然後有機層經濃縮獲得褐色固 體，由己烷再結晶，獲得4.38克淺褐色針晶；隨後濾液經 濃縮，藉矽膠層析術（5%乙醚/己烷)純化獲得額外0.90克產 物，如此獲得組合(5.28克，81°/。)4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-3- 156 200526575
苯基-1H-吼咯-2-羧酸乙酯：MS(APCI+) : m/z 352.1 (M+H); H-NMR (CDC13) ά 7.24-7.10 (m，6H)，7.01-6.97 (m，2H)，6.81 (t， 2H)，5.40 (sept，1H)，3.97 (q，2H)，1.50 (d，6H)，0.86 (t，3H)。 步驟E及F 5 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基·1Η-咄咯-2-羧酸
使用前述方法（實施例1，步驟F及G)，4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羧酸乙酯轉化成4-(4-氟-苯基)-5-甲驢基-1 -異丙基-3 -苯基-1H- ^比洛-2 -竣酸。 實施例28 10 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基)-1-異丙基-5-(4-曱氧基-苄基胺基 曱醯基)-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A 4-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羧酸 15 4-曱氧基-节醯胺 於4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-羧酸[得自實施例1](15.0克，42.7毫莫耳)加入亞磺醯氯（100毫 升），反應混合物加熱至75°C2小時，隨後冷卻至25°C，於減 壓下去除過量亞磺醯氣。隨後，二氯曱烷(250毫升)添加至粗 20 產物醯氣，溶液冷卻至0°C。然後加入4-曱氧基苄基胺(6.44 克，47.0毫莫耳)及三乙基胺(8.93毫升，64.0毫莫耳），反應混 157 200526575 合物又於0 C攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉，有機層經分離， 脫水(硫酸納）及濃縮。產物藉矽膠層析術（1〇_2〇%乙酸乙酯/ 己烷)純化，獲得4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基-3-苯基 吡咯-2-羧酸4-曱氧基-苄醯胺⑴·14克，55%) : MS(Apci+): 5 m/z 471.3 (M+H) ； H-NMR (CDC13) 5 9.44 (s? 1H)5 7.17-7.14 (m5 3H)，7.06-6.91 (m，6H)，6.71 (d，2H)，6·64 (d，2H)，5.58 (bs5 1H)， 5.42 (m，1H)，4.24 (d，2H)，3.72 (s，3H)，1.61 (d，6H)。
步驟B 4-(4-氟-苯基)-5-羥基曱基-1-異丙基-3-笨基-1H-吼咯-2-羧 1〇 酸4-甲氧基-节醯胺 於4-(4-氟-笨基）-5-甲醯基-1-異丙基-3-笨基咄咯 —2-羧酸4-甲氧基•苄醯胺（11.1克，23·7毫莫耳)於THF(250毫 升）之溶液内，於0°C加入1·〇Μ三-第三丁氧基氫化鋁鋰(28.4 毫开，28.4毫莫耳）。反應於0°C攪拌30分鐘，此時TLC分析 15 指示反應完成，於減壓下去除溶劑。於反應殘餘物内，加 入乙酸乙酯（500毫升）及飽和碳酸氫鈉（150毫升），有機層經 分離，脫水(硫酸鈉）及濃縮。所得油藉矽膠層析術（35%乙 酿乙酯/己烷）純化，獲得‘(4-氟-苯基)-5-羥基曱基-丨_異丙 基-3-苯基-1H-咄咯-2-羧酸4_甲氧基-¥醯胺（4·64克， 41〇/〇) : H-NMR (CDC13) 5 7·13-7·11 (m, 3Η)，7.01-6.97 (m， 2〇 4H)，6.85-6.83 (m，2H), 6.74-6.71 (m，2H)，6.66-6.64 (m， 2H)，5.43 (bs，1H)，4.99-4.96 (m，1H)，4.58-4.57 (d，2H)， 4.20-4.18 (d，2H)，3.72 (s，3H)，1.67 (d，6H)。
少驟C 158 200526575 |>(4-氟-苯基)小異丙基-5-(ζμ甲氧基1基胺基甲醯基)冰 笨基-ΙΗ·^比咯-2-基曱基]-三苯基_溴化鱗 於4-(4-氟-苯基)·5_經基甲基+異丙基-3_苯基]比咯 -2-羧酸4'甲氧基-苄醯胺(4.64克，9.82毫莫耳)於DCM (1〇〇 5毫升）之溶液内，加入三笨基膦氫溴酸鹽（3.37克，9.82毫莫 耳）。反應加熱至50°C2.5小時，隨後藉TLC測得全部起始物 料皆被耗盡。於減壓下去除反應溶劑，所得黃色固體於高 度真空乾燥12小時，獲得[3-(4-氟_苯基異丙基‘曱氧 基-苄基胺基甲醯基)_‘笨基_1Η_σ比咯基曱基]-三苯基_溴
10化銹(7.82克，1〇0%)，具有足夠純度可供用於次一步驟。 步驟D (6-曱醯基-2,2-二曱基·以，3]二氧己環_4·基> 乙酸第 三丁酯 於(6-羥基曱基·2,2-二曱基…，3]二氧己環基戶乙酸第 三丁醋（30.0克，115毫莫耳)於〇。〇於DCM : MeCN(10 : 1，225 15耄升）之浴液内’加入4埃分子篩（55克），4-甲基嗎啉N-氧化 物(20.3克，172.9毫莫耳）及四丙基過釕酸銨(〇.41克，115毫 莫耳）。反應以0.5小時時間由〇〇c溫熱25〇c，然後於該溫度攪 掉5小k ° 一旦藉TLC測得反應完成，反應混合物經西來特過 濾，濾液經、/辰纟侣成褐色油，藉矽膠層析術(2〇_7〇%乙酸乙酯/ 2〇己炫)純化’獲得(6_甲醯基^义工甲基七^工氧己環冬私 乙酸第二丁酉旨(25.5克，86%) : H-NMR(CDC13)5 9.54 (s，2H)， 4.30-4.26 (m，2H)，2.45-2.39 (m，1H)，2.33-2.27 (m，1H)， 1.81-1.77 (m，1Η)，Μ6-1.41 (m，16Η)，丨.28-1.20 (m, 1Η)。
步驟E 159 200526575 (6-{2-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-曱氧基-苄基胺基甲醯 基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙烯基卜2,2-二甲基-[1，3]二氧己 環-4-基)-乙酸第三丁酯 於[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲氧基-苄基胺基曱醯 5 基)-4-苯基-1H-0比咯-2-基曱基]-三苯基-溴化鎮(7.82克，9.80 毫莫耳）於THF(200毫升）之溶液内，於-78°C加入1·〇Μ NaHMDS(13.7毫升，13.7毫莫耳）。加入鹼時出現橙色。反應 混合物於-78°C攪拌5分鐘，隨後緩慢加入(6-{2-[3-(4-氟-苯 基)-1-異丙基-5-(4-曱氧基-苄基胺基曱醯基)-4-苯基-1H-吼咯 10 -2-基]-乙烯基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸第三丁 酯(2.79克，10.8毫莫耳)於THF(10毫升）之溶液。添加後，反 應混合物於-78°C攪拌30分鐘，然後讓其以1.5小時時間溫熱 至25°C。反應藉逐滴加入飽和氯化銨淬熄。然後加入乙酸乙 酉旨(250毫升），有機層經分離，以水洗條，脫水(硫酸納）濃縮。
15 粗產物藉矽膠層析術（15-20%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得 (6-{2-[3-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(4-甲氧基-苄基胺基甲醯 基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙烯基}-2,2·二甲基-[1，3]二氧己 環-4-基)_乙酸第三丁酯（5.11克，75%)，呈順/反烯烴異構物。 步驟F 20 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲氧基-苄基胺基 曱醯基)-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 於(6_{2-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-曱氧基-苄基胺 基曱醯基)-4-苯基-1H-。比咯-2-基]-乙烯基卜2,2-二曱基-[1，3] 二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酯（5.11克，7.33毫莫耳）於甲醇 160 200526575 (200毫升）之溶液内加入10% Pd/C(500毫克）。反應容器經抽 真空’填充氫氣(5〇 pSi)3小時。然後反應混合物經西來特襯 墊過濾，濾液内加入1N鹽酸（10毫升），溶液於25°C攪拌3小 時。隨後’於減壓下去除反應溶劑，加入乙酸乙酯（2〇〇毫 5 升)及飽和$反酸氫鈉（1 〇〇毫升）。有機層經分離，以食鹽水洗 滌’脫水(硫酸鈉）及濃縮。粗產物藉矽膠層析術(30-70%乙 酸乙酯/己烷)純化，獲得(3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基 -5-(4-曱氧基-苄基胺基甲醯基)-4-苯基-1H-吼嘻-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（3.74克，77%) : H-NMR (CDC13)(5 10 7·1〇,7·09 (m，3H)，6.98-6.91 (m，4H)，6.86-6.82 (m，2H)， 6.73-6.72 (m，2H)，6.65-6.63 (m，2H)，5.39-5.42 (m，1H)， 4.72-4.79 (m5 1H)，4.18-4.16 (d，2H)，4.03-4.07 (m，1H)， 3.71 (s，3H)，2.81-2.69 (m，2H)，2.27-2.26 (m，2H)，1.65-1.62 (m，6H)，1.6H.22 (4H)，Ml (s，9H)。
15 步驟G (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(4-甲氧基-苄基胺基 甲醯基)-4-笨基-1H-咄咯-2-基>3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 於（3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基異丙基-5-(4-甲氧基-苄 基胺基曱醯基)-4-苯基-1H-吡咯-2·基>3,5-二羥基-庚酸第 20 三丁酯（3·39克，5.15毫莫耳）於甲醇（100毫升）之溶液内，加 入1.03!^氫氧化鈉(5.11毫升，5.25毫莫耳），反應於25^：攪拌 48小時，隨後於減壓下去除反應溶劑。所得固體與甲笨 (3x100毫升）共沸蒸餾，及於乙醚濕磨，獲得淺黃色固體， 於60°C真空乾燥，獲得(3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基 200526575 -5-(4-甲氧基-卞基胺基甲酿基)-4 -苯基-1 Η-。比p各-2-基]-3，5-二羥基-庚酸鈉鹽(2·99克，93%) : MS (APCI+) : m/z 603.6 (M+H) ； H-NMR (DMSO-d6) (5 8.27 (t? 1H)， 7.40(s，lH)， 7.06-6.89 (m，8H)，6.82-6.80 (d，2H)，6.67-6.65 (d，2H)，4.74 5 (bs，1H)，4.49-4.46 (m，1H)，4.07-4.06 (d，2H)，3.68-3.64 (m， 1H)，3.64 (s，3H)，2.65-2.63 (m，1H)，2.42-2.38 (m，1H)，1.98-1.94 (m，1H)，1.78-1.72 (m，1H)，1.58-1.18 (m，4H)，1.43 (d，6H)。 實施例29-53係遵照實施例28所述類似程序製備。顯示 對4-甲氧基-苄基取代基之各種置換；或當NR6R7形成一個 10 環時，對曱氧基-苄基胺基曱醯基之置換。實施例30、40及 44之特定細節說明如後。 實施例29
Meoi5^ 〇 Λ Ο" 實施例31 實施例29a Ο 0〇 實施例29b 一 Μ
實施例32
實施例30 實施例34 〇
+Na-〇 J 162 200526575 實施例35
實施例36 實施例4 J 實施例42
實施例43 實施例44
實施例39 實施例45 貧施例4〇
實施例4β 163 200526575
Me0X^ 實施例47
〇 實施例48
實施例52 實施例53
實施例30 (3R，5R)-7-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-[3-(吼咯啶-1-羰 基)-卞基胺基甲驢基]-1 比略-2-基}- 3，5-二經基-庚酸納鹽
步驟A (3-氯甲基-苯基)-吼咯啶-1-基-曱酮 於3-(氣曱基)-笨甲醯氣(3.00克，15.9毫莫耳）於DCM (100毫升）之溶液内，於0°C加入咄咯啶（1.39毫，16.7毫莫 10 耳），接著加入三乙基胺(2·65毫升，19.0毫莫耳）。反應於0 t攪拌30分鐘，然後讓其溫熱至25°C。又攪拌2小時。反應 藉加入飽和碳酸氫鈉淬熄，有機層經分離，脫水（硫酸鈉） 164 200526575 及〉辰縮。粗產物藉矽膠層析術（1〇〇。/。乙酸乙酯）純化，獲得 (3-氯甲基-苯基)-口比咯啶小基-曱酮(2 28克，64〇/〇) ·· h-Nmr (CDC13) δ 7.52 (s，1H)，7.48-7.33 (m，3H)， 4·56 (s，2H)， 3.63- 3.59 (m，2H)，3.41-3.37 (m，2H)，1.96-1.83 (m，4H)。
5 步驟B (3-胺基甲基-苯基)-吡咯啶q—基-曱酮鹽酸鹽 於(3-氣甲基-苯基)-π比咯啶-；1_基_甲酮(2·28克，1〇·2毫莫 耳）於乙醇（100毫升）之溶液冷卻至〇t，氨氣流通過反應混 合物15分鐘。然後反應容器經密封，讓其溫熱至乃它，於 10該溫度攪拌48小時。隨後，反應溶劑於減壓下去除，獲得 (3-胺基曱基-苯基）-π比嘻唆基-曱酮鹽酸鹽（a.%克， 97%) ’呈白色固體，有足夠純度可未經進一步純化即供可 使用：MS(APCI+) : m/z 224.6 (M+H)。
步驟C 15 7-{ 3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-[3-(吼洛唆-1-魏基)_苄 基胺基甲醯基]-1H-咣咯-2-基}-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 使用實施例28(步驟A-G)之方法，（3-胺基甲基-苯基)一 咣咯啶小基-甲酮鹽酸鹽被轉化成（3R，5R)-7-{3-(4-氟·笨 基)-1-異丙基-4-苯基-5-[3-〇b略m炭基)_苄基胺基曱酸 20 基]]1_1-吼略-2-基}-3,5-二經基-庚酸鈉鹽：]\48(八？01+):111/2： 670.2 (M+H) ； H-NMR (DMSO-d6) 5 8.41 (bs9 1H)5 7.59-7.49 (111，3H)，7.24-6.89 (m，10H)，4.50-4.46 (m，1H)，4.17 (s，2H)， 3.86-3.66 (m，1H)，3.54-3.52 (m5 1H)，3.29-3.11 (m，7H)， 2.64- 2.62 (m，1H)，1.99-1.94 (m，1H)，1.93-1.82 (m, 4H)， 165 200526575 1.52-1.17 (m，10H)。 實施例40 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲氧基甲基-苄基 胺基曱醯基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A 4-曱氧基甲基-苯甲腈 於4-溴曱基-苯甲腈（10.0克，51.0毫莫耳)於THF(50毫升) 之溶液内，於〇°C緩慢加入曱氧化鈉（14.0毫升25%於曱醇溶 10 液，61.2毫莫耳）。加入曱氧化鈉後，觀察得沉澱。反應溫 熱至25°C及攪拌1小時。加入飽和氣化銨，反應混合物以 DCM萃取。有機萃取物以硫酸鎂脫水及濃縮成固體，經真 空乾燥18小時，獲得4-甲氧基甲基-笨曱腈（6.35克，85%)， 其無需進一步純化：MS(APCI+): m/z 147.9 (M+H); H-NMR 15 (CDC13)5 7.60 (d，2H)，7.41 (d，2H)，4.47 (s，2H)，3·38 (s，
3H) 〇 步驟B 4-曱氧基甲基-节基胺 於4-甲氧基曱基-苯曱腈（6.35克，43.1毫莫耳）於甲醇/ 20 氨（100毫升）之溶液内加入阮尼鎳（100毫克）。反應容器經抽 真空，以氫氣(50 psi)加壓16小時。然後反應通過西來特襯 166 200526575 墊過濾，濾液經濃縮獲得4-甲氧基甲基-苄基胺(6.20克，41·0 毫莫耳），其無需進一步純化：MS(APCI+) : m/z 151.9 (M+H) ; H-NMR (CDC13) 5 7.25-7.16 (m，4H)，4·31 (s，2H)， 3·65-3·59 (m，2Η)，3.20 (s，3Η)，1.65 (s，2Η)。
5 步驟C (311，511)-7-|>(4-氟1-笨基)小異丙基-5-(4-曱氧基甲基-苄基 月女基曱酿基)-4-笨基-1Η-σ比嘻-2-基]-3,5-二經基-庚酸納鹽 4-曱氧基曱基-苄基胺（得自步驟Β)使用實施例28所述 方法轉化成(3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-曱氧基 10甲基-节基胺基甲醯基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽。MS(APCI+): m/z 617.3 (M+H);H-NMR (DMSO-d6) 5 8·35 (bs，1H)，7.06-6.92 (m，11H)，6.83 (d，2H)，4.48-4.45 (m，1H)，4.28 (s，2H)，4.14 (s，2H)，3.70-3.66 (m，1H)， 3.54-3.52 (m，1H)，3.36-3.11 (m，3H)，3.19 (s，3H)，2.63-2.59 15 (m，1H)，2.45-2.39 (m，1H)，1.98-1.94 (m，1H)，1.79-1.73 (m， 1H), 1.53-1.18 (m，10H)。 實施例44 (3R，5R)-7-[5-(4-乙醯基-苄基胺基曱醯基卜‘氟-苯基) 異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A 200526575 4-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環-2-基)_苯甲腈 於4-乙醯基-苯甲腈（1〇·〇克，68 9毫莫耳)於苯（125毫升) 之溶液内，加入乙二醇（5.76毫升，1〇3毫莫耳）及 BF3Et2〇(1.0克，7.05¾莫耳）。反應使用丁史塔克裝置原位 5回流加熱16小時。冷卻至25t後，反應混合物轉移至分液 漏斗，以飽和碳酸氫鈉洗滌。然後有機層經脫水(硫酸鈉）， 派細成為油，藉石夕膠層析術（10—20%乙酸乙酯/己燒）純化， 獲得4-(2-曱基-[1，3]-二氧戊環冬基）·苯曱腈（1〇7克， 82〇/〇) ： H-NMR (CDC13) δ 7.61-7.54 (m? 4H)5 4.06-3.97 (m9 10 2H)，3.75-3.66 (m，2H)，1.58 (s，3H)。
步驟B 4-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環_2-基)_节基胺 於4-(2-曱基-[1，3]-二氧戍環七基^苯甲腸（5 〇〇克，26·4 t莫耳）於曱醇/氨（100毫升）之溶液内加入阮尼鎳（5〇〇毫 I5克）。反應容器以氫氣加壓5小日寺，隨後反應混合物經西來 特過濾，濾液經濃縮獲得4_(2-曱基-[丨”-二氧戊環_2_基)_ 节基胺（㈣克，96%)，具有可供用於次一反應之足夠純 度· H-NMR (CDC13) 5 7.40 (d，2Η)，7·23 (d，2Η), 4.00-3.94 (m，2H)，3·77-3·71 (m，4H)，3 4〇 (s，3H)，i 6〇 (bs，2H)。
20 步驟C (3R，5R)-7-[5-(4-乙酿基、节基胺基曱酸基)·3普氟-苯基 異丙基-4-苯基-1心比口各士基]_3,5_二絲_庚酸納鹽 心(2-甲基-[1，3]、二氧戊環4基)_节基胺(得自步驟Β)根 據實施例28所述方法轉化成(取叫7-[5_(4•乙醯基·节基胺 168 200526575 基曱醯基）-3-(4-氟-苯基）小異丙基-4·苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽。MS(APCI+) : m/z 615.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) 5 8.44 (t， 1H)， 7.68-7.65 (m， 3H)， 7.09-6.92 (m，10H)，4.71-4.79 (m，1H)，4.51-4.47 (m，1H)， 5 4.20 (d? 2H)? 3.62-3.68 (m， 1H)， 3.57-3.51 (m? 1H)， 2.69-2.59 (m，1H)，2·48 (s，3H)，2.47-2.41 (m，1H)，1.94-1.90 (m，1H)，1.75-1.69 (m，1H)，1.45-1.18 (m，10H)。 實施例54 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）-5-(4-羥基曱基-节基胺基甲酉i 10 基)-1-異丙基-4-笨基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A (4-胺基甲基-苯基)-甲醇鹽酸鹽 4-羥基甲基-苯甲腈（2.0克，15莫耳）使用阮尼鎳（0.5克) 15 及氫(5〇 psi)於曱醇：氨（100毫升）還原20小時。反應混合物 經西來特襯墊過濾。濾液於減壓濃縮，獲得(4-胺基曱基-苯基)-甲醇鹽酸鹽（2.01克，98%)，呈白色固體，有足夠純 度可未經進一步純化即供使用：MS(APCI+) ·· m/zl38.3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) 5 7·20 (s，4H)，5.04 (s，2H)，4.42 20 (s，2H)，3.83 (s，1H)，2.45 (s，2H)。
步驟B 200526575 4-(4-氟·本基）-5-甲g|基-i_異丙基苯基·ιΗ-σ比嘻-2-叛酸 4-羥基甲基-节基醯胺 亞磺醯氯（10毫升）添加至4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基_丨_異 丙基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸(3.0克，8.54毫莫耳）。然後以1 5分鐘時間加入催化量之二甲基甲醯胺至反應混合物。反應 混合物回流1.5小時，然後冷卻至25〇c。有機溶劑於減壓下 濃縮及冷卻至-10°C。然後(4-胺基甲基-苯基卜甲醇（178克） 於乙酸乙酯（10毫升）添加至醯氯，接著加入水與乙酸乙酯之 (1 : 4)混合物（50毫升），及於-i〇°C加入固體碳酸鈉。反應混 10合物於〇°C攪拌2小時，讓其溫熱至25°C 12小時。有機混合 物以乙酸乙g旨及水混合物（5 : 1，120毫升）稀釋，分離之有 機溶劑以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以無水硫 酸鎮脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉矽膠層析術(5〇%乙酸 乙酯於己烷）純化，獲得期望之4-(4-氟-笨基）-5-甲醯基-1-15 異丙基冬笨基-1H-咄咯-2-羧酸4-羥基甲基-苄基醯胺（3.91 克，97%) ·· MS(APCI+) : m/z 471.1 (M+H) ; H-NMR (CDC13) 5 9·45 (s，1H)，7.21-7.12 (m，5H)，7.07-6.98 (m，4H)，6.92 (t， 2H)，6.78 (d，2H)，5.63 (t，1H)，5.49-5.41 (m，1H)，4.61 (s， 2H)，4.31 (s，2H)，1.62 (d，6H)。
20 步驟C 2,2-二甲基-丙酸4-({[4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基小異丙基-3-苯基-1H-吼咯啶-2-羰基]-胺基卜甲基)-苄酯 於4-(4-氟-笨基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-咄咯 -2-羧酸4-羥基甲基-节基醯胺(3.91克，8.31毫莫耳)於二氣甲 170 200526575 =〇〇〇毫升)之溶㈣於Gt:加人三乙基胺（ι礙，⑴毫 莫耳）。於〇c逐滴加入特戊i氯(31毫升，24.93毫莫耳）， 接著加入4-(二甲基胺基)t定(51毫克，〇42毫莫耳反應 混合物於25t授拌4小時。反應以水淬媳，以醚稀釋，分離 各層。有機層以10%製、飽和碳g变氫納、食鹽水洗務， 10
以無水硫酸鈉脫水，過濾，及於減壓下濃縮。粗產物藉矽 膠層析術（10-50%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得所需2,2_二甲 基-丙酸4-({[4-(4-氟-笨基)-5-甲醯基-1-異丙基_3-苯基]沁 u比咯啶-2-羰基]-胺基卜甲基）-苄酯（4.20克，92%) : MS (APCI+) ： m/z 555.1 (M+H) ； H-NMR (DMSO-d6) 5 9.45 (s5 1H)，7.19-7.09 (m，5H)，7.07-7.02 (m，2H)，7.00-6.98 (m，2H)， 6.94-6.88 (m，2H)，6.79 (d，2H)，5.64 (t，1H)，5.50-5.40 (m， 出)，5.00 (s，2H)，4.31 (d，2H)，1.62 (d，6H)，1.18 (s，9H)。
步驟D 15 2,2-二曱基-丙酸4-( {[4-(4-氟-苯基）-5-技基曱基-1-異丙基
-3-笨基-111-17比17各°定-2-魏基]-胺基}-甲基)-卞酉曰 於2,2-二甲基-丙酸4-({[4-(4-氟-苯基)-5_曱醯基異丙 基-3-笨基-1H-吼咯啶-2-羰基]-胺基卜甲基>苄酯（4·0克，7.2 毫莫耳）於丁HF ··甲醇（1 : 1，200毫升）之’谷液内’於_1〇C加 20入硼氫化鈉（300毫克，7.9毫莫耳）。反應於讓溫度搜拌1小 時。然後部分去除有機溶劑，加入二氯甲烧(2〇〇毫升）。有 機層經分離，以水性飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以無水 硫酸鈉脫水，過滤及於減壓下濃縮。粗產物藉石夕膠層析術 (20-70%乙酸乙醋於己炫）純化，獲得所需2’二甲基·丙酸 171 200526575 4-({[4-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基小異丙基-3-苯基-1H-吼咯 啶-2-羰基]-胺基卜甲基)·苄酯（3·77克，94%) : mS(APCI+): m/z 557.3 (M+H) ； H-NMR (CDC13) (5 7.14-7.07 (m? 5H)5 7.01-6.95 (m，4H)，6.89-6.79 (m，4H)，5.55-5.47 (m，1H)， 5 5.03-4.96 (m，3H)，4·58 (d，2H)，4.26 (d，2H)，1.67 (d，6H)， 1.17 (s，9H)。
步驟E
[5-[4-(2,2-二甲基-丙醯氧基曱基)·节基胺基甲醯基]各(4_氣 -苯基)-1-異丙基冰苯基_1H』比咯啶1基甲基]·三苯基-溴化鱗 10 於2,2_二甲基-丙酸4-({[4-(4-氟-笨基)-5-羥基甲基-1-異 丙基-3-苯基-1H-吼咯啶-2-羰基]-胺基卜甲基）_苄酯（3 77 克’ 6.77¾莫耳)於一氯曱：!：完(200毫升）之溶液内，加入三基 膦氫溴酸鹽(2.32克，3.77毫莫耳）。反應混合物加熱至5〇〇c 1.5小k，I5返後藉TLC分析未檢測得起始物料。於減壓下去 15除反應溶劑，以共沸蒸餾脫水3次，及於高度真空12小時乾 燥，獲得[5-[4-(2,2-二甲基-丙醯氧基曱基）_苄基胺基甲醯 基]-3-(4-氟-苯基)_1_異丙基苯基比咯啶_2_基子基]_ 三笨基-溴化鱗（5.97克，100%)，具有足夠純度可供用於次 一步驟。
20 步驟F 2,2-二甲基·丙酸4—({[5.[2|第三丁氧幾基甲基·2,2_二甲基 -Π，3]二氧己環-4-基)-乙烯基Μ·(4·氟·苯基)小異丙基！苯 基-1Η-咄咯啶-2-羰基]-胺基)一甲基)_苄酯 於[5-[4-(2,2-二甲基-丙酿氧基甲基）_节基胺基甲醯 172 200526575 基]-3-(4-氟-苯基)-卜異丙基-4-苯基-1H-吼咯啶-2-基曱基]-三苯基-溴化鱗（5.97克，6.77毫莫耳）於THF(100毫升）及 DMSO(5毫升）之溶液内，於-78°C逐滴加入NaHMDS(1.0M 於THF，7.45毫升）。反應於-78t：攪拌5分鐘，隨後逐滴加 5 入(6-甲醯基-2,2-二甲基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸第三丁 酉旨（得自實施例28步驟D ; 1.92克，7.45毫莫耳)於THF(15毫 升）之溶液。反應混合物於-78°C攪拌30分鐘，然後讓其以1.5 小時時間溫熱至25°C。反應藉逐滴加入水性飽和氯化銨淬 媳。然後加入乙酸乙S旨（200毫升），分離之有機層以水洗开条， 10 以無水硫酸鈉脫水，於減壓下濃縮。粗產物油藉矽膠層析 術（20-80°/。乙酸乙酯：己烷）純化，獲得2,2-二曱基-丙酸 4-({[5-[2-(6-第三丁氧羰基曱基-2,2-二甲基-[1，3]二氧己環 -4-基)-乙烯基]-4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯啶 -2-羰基]-胺基卜甲基)-苄酯（4.95克，94%)，呈順/反烯烴異 15 構物混合物：MS(APCI+) : m/z 781.3 (M+H)。
步驟G (6-{2-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-羥基甲基-苄基胺基曱醯基)-1-異 丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-乙烯基}-2,2-二曱基-[1，3]-二氧 己環-4-基)-乙酸第三丁酯 20 於2,2-二甲基-丙酸4-({[5-[2-(6-第三丁氧羰基曱基-2,2- 二甲基-[1，3]二氧己壞-4-基)-乙細基]-4-(4 -氟-苯基）-1-異丙 基-3-苯基-1H-吼咯啶-2-羰基]-胺基卜曱基)-苄酯（3.11克， 3.98毫莫耳）於曱醇（50毫升），於室溫以攪拌加入水性氫氧 化鈉（1.03N，6.20毫升，6.37毫莫耳），伴以於室溫攪拌24 200526575 小時。反應混合物倒入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉内，分離， 以無水硫酸鈉脫水，於減壓下濃縮。粗產物藉矽膠層析術 (20-50%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得期望之(6」2_[3_(4_氟-苯 基)-5-(4-羥基曱基·苄基胺基甲醯基異丙基_4_苯基_1H_ 5吼嘻冬基]-乙稀基卜2义二甲基·P，3]^氧己環+基)_乙酸 第三丁酯（2.01克，70%)，呈順/反烯烴異構物混合物： MS(APCI+) : m/z 697·2 (M+H)。 步驟Η (6-{2-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-羥基曱基-苄基胺基曱醯基卜卜異 10丙基笨基-1H-吡咯-2-基]-乙基}·2,2-二甲基_[1，3]_二氧己 環-4-基）_乙酸第三丁酯 (6-{2-[3-(4-氟-苯基）-5-(4-羥基甲基-苄基胺基甲醯 基異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-乙烯基卜2,2·二甲基 -Π，3]-二氧己環基 > 乙酸第三丁酯（1·2〇克，I”毫莫耳） 15 〉谷解於乙醇（16毫升），於正丁基胺（700毫克，5%)存在下於 氫氣氣氛下使用10%鈀/碳(0·25克）還原6小時。反應混合物 經西來特襯墊過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉矽膠層析術 (35-55%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得（6·{2_[3_(4_氟·苯 基)~5、(4-羥基曱基-苄基胺基曱醯基)-1-異丙基-4-苯基-1Η-2〇 "比咯基]-乙基}-2,2·二曱基-[1，3]-二氧己環-4-基)-乙酸第 三丁能（1.05%): MS(APCI+): m/z 699·6 (M+H)。
步驟I 氟-苯基)-5-(4-羥基曱基-节基胺基甲醯基)_；[-異丙基 -4-笨基·1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 174 200526575 於（6-{2-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-羥基甲基-苄基胺基甲醯 基）-1 -異丙基-4-本基-1吼洛-2-基]-乙基]· -2,2-二甲基 -[1，3]-二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酯（100毫克，0.14毫莫耳) 於甲醇與水混合物（9 : 1，6.0毫升）之溶液内，加入水性1N 5 鹽酸（143微升，0.14毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌12小 時。反應混合物以二氯曱烷(50毫升）及飽和碳酸氫鈉（20毫 升)稀釋，分離有機相。有機溶劑以食鹽水洗條，以無水硫 酸鈉脫水，過濾，於減壓下濃縮。粗產物藉矽膠層析術 (50-70%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得期望之7-[3-(4-氟-苯 10 基)-5-(4-輕基曱基-卞基胺基曱驢基)-1 -異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2·基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（54毫克，57%) : MS (APCI+) : m/z 659.2 (M+H)。
步驟J (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）-5-(4-羥基甲基-节基胺基曱酿 15 基)-1 -異丙基-4 -本基-1Η-σ比洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸納鹽 於7-[3-(4-氣-苯基)-5-(4-¾基甲基-节基胺基甲酸基)-1_ 異丙基-4-苯基-1H-吼洛-〕-基]-3,5-二沒基-庚酸第二丁酉旨 (54毫克，0.82毫莫耳)於曱醇（5毫升）之溶液内，加入水性氫 氧化鈉（1.03N，84微升，0.86毫莫耳）。反應混合物攪拌48 20 小時。水解完成後，反應混合物於減壓下濃縮。然後所得 固體與曱苯(3x10毫升）共沸蒸餾，使用乙醚濕磨，獲得淺黃 色固體，於60°C真空乾燥，獲得7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-羥基 甲基·苄基胺基曱醯基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽（35 毫克，65%)。MS(APCI+) : m/z 200526575 603.3 (M+H)。 實施例55 (3R，5R)_7-[5-(4-二曱基胺基甲基-节基胺基甲醯基)-3-(4-氟 -苯基)-1-異丙基-4-本基-lH-ab117各-2-基]-3,5-二經基庚酸納鹽
步驟A (6-{2-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲烷磺醯氧基曱基-节 基胺基曱醯基）-4-苯基-1H-咣咯-2-基]-乙基卜2,2-二甲基 -[1，3]-二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酉旨 10 於（6-{2-[3-(4-氟-笨基)-5-(4-羥基曱基-苄基胺基甲醯 基）-1-異丙基-4-笨基-1H-吼略-2-基]-乙基卜2,2-二曱基 -[1，3]- 一氧己環_4_基）-乙酸第三丁醋（3〇〇毫克，〇·43毫莫 # 耳；得自實施例54)及三乙基胺（120微升，〇·86毫莫耳)於50 毫升二氣曱烷之經攪拌之溶液内，於〇。〇加入曱烷磺醯氣 15 (37微升，0.47毫莫耳）。溶液於25°C攪拌1小時，攪拌期間， • 起始物料消失。反應混合物以水性碳酸氫鈉（飽和）及食鹽水 ， 洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物（0.33毫克，990/〇) 未經進一步純化即供使用。
步驟B 2〇 (6-{2-[5-(4-二曱基胺基曱基_节基胺基甲醯基私氣·苯 基)]-異丙基斗苯基.口比口各士基]-乙基}·2,2_二甲基七， 176 200526575 3]_二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酉旨 於(6-{2-[3-(4-氟-苯基卜丨-異丙基-5-(4-甲烷磺醯氧基曱 基-卞基月女基曱基)-4 -苯基-1H-吼17各-2-基]-乙基}-2,2-二曱 基-[1，3]-二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酯（330毫克，0.42毫莫 5 耳）於二氯曱烷(50毫升）之溶液内，加入三乙基胺（4.2毫莫 耳，7.2毫升）及二曱基胺(2.〇M於THF，2.1毫升，4.2毫莫 耳）。反應混合物於25°C攪拌隔夜，以二氯甲烷稀釋，藉加 入水性碳酸氫鈉（飽和）淬熄。分離之有機層以硫酸鈉脫水， 過濾及濃縮。產物藉矽膠層析術(0-10%曱醇/二氯曱烷）純 10 化’獲得（6-{2-[5-(4-二曱基胺基甲基-苄基胺基曱醯 基）-3-(4-敗-笨基）-1·異丙基-4-苯基-1H-比略-2-基]-乙 基}-2,2-^ —曱基-[1，3]-« —氣己5哀-4-基)-乙酸第二丁醋（250毫
克，0.34毫莫耳，81%) : MS(APCI+) : m/z 726.2 (M+H)。 步驟C 15 7-[5-(4-二曱基胺基曱基-苄基胺基甲醯基)-3-(4-氟·笨基>1- 異丙基-4-苯基-1H-呲咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 於(6-{2-[5·(4-二甲基胺基甲基-苄基胺基甲醯基)_3_(4_ 氣-笨基)-1-異丙基-4-苯基-1Η·吼略-2-基]-乙基}-2,2-二曱 基、[1，3]-二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酯（25〇毫克，〇·34毫莫 2〇耳）於曱醇（2〇毫升）之溶液，於25°C加入1·0Ν鹽酸（2.0毫 升），反應攪拌4小時。甲醇經部分去除，加入水性碳酸氫 鈉（飽和）及乙酸乙酯（80毫升）。有機相以食鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物藉;ς夕膠層析術(0-10%曱醇/ 一氯甲烷)純化，獲得7-[5-(4-二曱基胺基曱基-节基胺基曱 177 200526575 醯基）-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-11*1-吼口各-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（164毫克，70%) : MS(APCI+) : m/z 686·2 (M+H)。
步驟D 5 (3R，5R>7-[5-(4-二曱基胺基甲基-节基胺基甲醯基)-3-(4-1
-本基)小異丙基-4·苯基-1HH2-基]-3,5-二經基-庚酸納鹽 於7-[5-(4-二甲基胺基甲基-苄基胺基甲醯基)-3-(4_氟_ 本基）小異丙基-4-苯基略-2-基]-3,5-二經基-庚酸第 三丁酯（164毫克，0.25毫莫耳)於甲醇(20毫升）之溶液内，於 10 2 5 C加故酸鼠納水 >谷液（1 ·〇28N，0·26毫升）。反應混合物授 拌48小時，隨後於減壓下去除反應溶劑。所得固體與曱笨 (3x25毫升）共沸蒸餾，使用乙醚濕磨，於6〇。〇真空脫水隔 夜，獲得所需7-[5-(4-二曱基胺基曱基-节基胺基曱醯 基）-3-(4-氟-苯基）小異丙基冰苯基-1H-吼格-2_基]-3,5-二 15羥基-庚酸鈉鹽，呈淺黃色固體（120毫克，73%) : MS (APCI+) : m/z 630.3 (M+H) ; H-NMR (DMSO-d6) 5 8.32 (t， 1H)，7.05-6.82 (m，13H)，5.69 (s，1H)，4.78 (s，1H)， 4.55- 4.41 (m，1H)，4.12 (d，2H)，3.71-3.63 (m，1H)， 3.55- 3.45 (m，1H)，3.24 (s，1H)，3·11 (s，1H)，2.68-2.57 (m， 20 1H)，2.48-2.42 (ni，1H)，2_04 (s，6H)，1.94 (dd，1H)，1.74 (dd， 1H)，1.6CM.24 (m，2H)，1.45 (d，6H)，1.23-1.16 (m，1H)， 0.85-0.75 (m，1H)。 實施例56 (3R，5R)-7-[5-(3-胺基甲基-苄基胺基曱醯基(‘氟-苯 178 200526575 基)-1-異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A (6-{2-[5-(3-豐氮基甲基-节基胺基甲酿基)-3-(4-氣-苯基)-1_ 5 異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]-二氧 己環-4-基)-乙酸第三丁酯 於(6-{2-[3-(4 -氣-苯基)-1-異丙基-5-(3 -曱烧石黃酸氧基甲 基-苄基胺基曱醯基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙基}·2,2-二甲 基-[1，3>二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酯（540毫克，0.70毫莫 10 耳）於DMF(15毫升）之溶液内，於室溫加入疊氮化鈉（0.452 克，7.0毫莫耳）。反應混合物於50°C攪拌隔夜，隨後反應混 合物經真空濃縮。所得殘餘物溶解於乙酸乙酯（150毫升）， 有機溶液以水及食鹽水洗條，以硫酸鈉脫水，過濾·及真空 濃縮。粗產物藉矽膠層析術(5-30%乙酸乙酯/己烷）純化，獲 15 得（6-{2-[5-(3-豐氣基甲基-卞基胺基甲酿基）-3-(4-氣-本 基）-1 -異丙基-4-本基-1H- °比°各-2-基]•乙基} - 2,2 -二甲基 -[1，3]-二氧己環-4-基）-乙酸第三丁酯（0.50克，98%): MS(APCI+) : m/z 724.3 (M+H)。
步驟B 20 7-[5-(3 -豐獻^基曱基-卞基胺基曱酿基）-1-乙基-3-(4-鼠-苯 基)-4 -本基-1H-口比p各-2-基]-3,5-二經基-庚酸異丙酉旨 200526575 於（6-{2-[5-(3-疊氮基甲基-苄基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基>1-異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙基}-2,2-二曱基 -[1，3]-二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酯（0.50克，0.69毫莫耳) 於曱醇之溶液内，於25°C加入1.0N鹽酸(5毫升）。所得混合 5 物於25°C攪拌2小時。然後部分去除甲醇，其餘溶液以水性 碳酸氫鈉（飽和）中和及以乙酸乙酯（100毫升）稀釋。有機相 以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物藉矽 膠層析術(20-50%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得7-[5-(3-疊氮基 曱基-苄基胺基曱醯基)-1-乙基-3-(4-氟-苯基)-4_苯基-1H-口比 10 咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸異丙酯（0.38克，80%): MS(APCI+) ·· m/z 684.4 (M+H)。
步驟C 7-[5·(3-胺基曱基-卡基胺基曱酿基)-3-(4 -氣-苯基)-1-異丙基 -4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5_二羥基-庚酸第三丁酯 15 於7-[5-(3-疊氮基甲基-苄基胺基甲醯基)-1-乙基-3-(4- 氟-苯基）-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸異丙酯 (365毫克，0.54毫莫耳)於甲醇(50毫升)之溶液内加入林德氏 催化劑（Lindlar’s catalyst)(100毫克）。反應容器經抽真空， 饋進氫氣(4295 psi/莫耳）。反應混合物攪拌16小時，隨後過 20 濾去除催化劑。濾液經濃縮。粗產物藉矽膠層析術(8%甲醇 於二氣曱烷，1%氫氧化銨）純化，獲得7-[5-(3-胺基甲基-苄 基胺基曱酸基)-3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4-本基-1H-u比略- 2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（320毫克，91%): MS(APCI+) : m/z 658.4 (M+H)。 180 200526575
步驟D (3R，5R)-7-[5-(3-胺基甲基-节基胺基甲醯基）·3_(心氟-苯 基)-1-異丙基-4-苯基·1Η-口比洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸鈉鹽 於7-[5·(3-胺基甲基-苄基胺基甲醯基)_3_(‘氟-苯基) 5異丙基苯基·1Η-υ比咯-2-基]_3,5-二羥基_庚酸第三丁酯 (320毫克，〇·49毫莫耳)於甲醇（15毫升)之溶液内，加入氫氧 化鈉水溶液(511微升，〇·52毫莫耳；1〇28Ν)。反應混合物 攪拌48小時，隨後，於減壓下去除反應溶劑。所得固體與 甲苯(3 X 2 5毫升）共沸蒸餾，以乙醚濕磨及於6 〇它真空乾燥隔 10夜，獲得所需7-[5-(3-胺基甲基-苄基胺基曱醯基>3_(‘氟_ 笨基）-1-異丙基苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基_庚酸鈉 鹽（298¾ 克，98%) · MS (APCI。： m/z 602.4 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (t，1H)，7.05-6.82 (m，13H)，4·74 (s，1H)， 4.49 (s，1H)，4.12 (s，2H)，3.97 (s，1H)，3.67 (s，1H)，3.54 (s， 15 2H)5 3.22 (S? 2H)5 2.75-2.55 (m? 1H), 2.65-2.38 (m? 1H)? 1.99-1.85 (m，1H)，1.78-1.63 (m，1H)，1.59-1.08 (m，10H)。 實施例57 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基）-5-(3_羥基甲基_节基胺基甲醯 基)-1-異丙基-4-苯基-ΐΗ-π比咯_2_基]_3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
使用貫施例54所述方法製備：MS (Αρα+) : m/z 6〇3_3 181 200526575 (M+H) ;H-NMR(DMS〇-d6) 5 8.33 (t，1H)，7.20-6.79(m，13H)， 5.08 (s，1H)，4·75 (s，1H)，4.57-4.42 (m，2H)，4.36 (s，2H)， 4.12 (d，2H)，3.73-3.60 (m, 1H)，3.55-3.40 (m，1H)， 2.72-2.57 (m，1H)，2.54-2.39 (m5 1H)，2.24 (s，1H)，1.95 (dd， 5 1H)，1.74 (dd，1H)，1.61-1.26 (m，2H)，1.44 (d，6H)， 1.24-1.18 (m，1H)，0.88-0.78 (m5 1H)。 實施例58 (3R，5R)-7-[5-(3^甲基胺基曱基-节基胺基曱醯基)-3-(4-氟 -苯基)-1-異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸
使用實施例55所述方法製備：MS (APCI+) : m/z 603.3 (M+H) ； H-NMR (DMSO-d6) (5 8.36 (t? 1H), 7.58 (s? 1H), 7.05_6.82 (m，13H)，4.75 (s，1H)，4.50-4.46 (m, 1H)，4.12 (d， 2H)，3.71-3.63 (m，1H)，3.55-3.45 (m，1H)，3.27 (s，1H)，3·21 15 (s，1H)，2.68-2.57 (m，1H)，2.48-2.42 (m，1H)，2·04 (s，6H)， 1.93 (dd，1H)，1.72 (dd，1H)，1.60-1.24 (m，2H)，1.43 (d，6H)， 1.23-1.16 (m，1H)，1.05 (s，1H)。 實施例5 9 (3R，5R)-7-[5-(4-胺基甲基-苄基胺基曱醯基）-3-(4_氟-笨 20基)-丨-異丙基·4-笨基-1Η·吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 182 200526575
使用貫施例56所述方法製備：MS (Αρα+) : m/z 6〇2 3 (M+H) , H-NMR (DMS〇^d6) 5 8.27 (t5 1H)? 7.05-6.82 (m? 13H), 4.74 (s，1H)，4.48 (s，iH)，411 (s，2H)，3 97 (s，1H)，
5 3.67 (s，1H)，3.54 (s，2H)，3.22 (s，1H)，2.75-2.55 (m，1H)， 2.65-2.38 (m，1H)，1.99-1.85 (m，1H)，178_163 (m，1H)， 1.59-1.08 (m，10H)。 實施例60 (3R，5R)-7-[5-(4-疊氮基曱基-苄基胺基甲醯基)_3_(‘氟-苯 10基卜1-異丙基_4-苯基吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
使用實施例56所述方法製備：MS (APCI+) : m/z 628.3 (M+H) ； H-NMR (DMSO-d6) 5 8.37 (t? 1H)? 7.38-6.82 (m? 13H)，4.75 (s，1H)，4.57-4.41 (m，ih)，4.31 (s，2H)，4.15 (d， 15 2H)? 3.68 (s? 1H), 3.54 (s? 1H)? 3.18-3.11 (m5 1H)? 2.70-2.55 (m，1H)，2.44-2.38 (m，1H)，2.0H.88 (m，1H)，1.81-1.63 (m， 1H)，1.60-0.75 (m，4H)，1.44 (d，6H)。 實施例61 183 200526575 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基i苯基胺基曱醯基·4-u比 啶-2-基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸
步驟A 5 3-(4-氣-本基)-2-17比ϋ定-2-基-丙抑^月月 於4-氟苄醛（52.5克，423毫莫耳）於乙醇(200毫升）之溶 液内，於25°C加入吼啶-2-基-乙腈（50.0克，423毫莫耳）及乙 氧化鈉（151克，21%溶液，466毫莫耳）。反應於25°C攪拌〇.5 小時，於其間出現淺褐色沉殿。固體藉過濾、分離及以乙醇 (75毫升）洗丨條。產物經真空乾燥’獲得3-(4-氟-笨基)-2-n比。定 -2-基-丙烯腈（87克，92%)，其未經進一步純化即供使用： MS(APCI+) ： m/z 225.3 (M+H) ； H-NMR (CDC13) 5 8.62 (d? 1H)，8.40 (s，1H)，8.06-8.01 (m，2H)，7.92-7.88 (m，1H)， 7.80-7.78 (d，1H)，7.41-7.33 (m，3H)。
15 步驟B 3-(4-氣-本基)-4-°比ϋ定-2-基-1 略-2-竣酸乙酉旨 3-(4_氟-笨基)_2-吼咬-2_基-丙烯腈（25.0克，112毫莫耳) 及異氰基乙酸乙酯（12.3毫升，112毫莫耳）於thF(300毫升) 之溶液於0 °C緩慢添加至第三丁氧化鉀（223毫升1 ·〇Μ溶 20液，223毫莫耳）於THF(100毫升）之溶液。所得反應混合物 於〇°C攪拌1.5小時，隨後TLC指示反應完成。反應轉移至分 184 200526575 液漏斗，加入乙酸乙酯（500毫升)及水(200毫升）。有機層經 分離，以食鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。有機層濃縮時，粗 產物固化，獲得3-(4-氟-苯基)-4-吼啶-2-基-1H-咄咯-2-叛酸 乙醋（30.5克，88%)，呈褐色固體，其未經進一步純化即供 5 使用：MS(APCI+) : m/z 311.1 (M+H)。
步驟C 3-(4-氣-本基)-1-異丙基-4-0比σ定-2-基-1 ϋ各-2-竣酸乙酉旨 於3-(4-氣-本基）-4·吼°定-2·基-1 Η-σ比洛-2-幾酸乙酉旨 (30.5克，98.3毫莫耳)於DMSO(100毫升）之溶液内，於25t 10 加入粉狀氫氧化鉀(24.8克，442毫莫耳），反應混合物於25 °C搜拌〇·5小時。隨後逐滴添加2-1典丙：):完(26.5毫升，265毫莫 耳）至該懸浮液，反應又於25°C攪拌0.5小時。然後加入醚 (300¾升）及水（100¾升）’有機層經分離，脫水(硫酸納）及 濃縮成為粗產物油’藉石夕膠層析術（10-40%乙酸乙g旨/己少完） 15 純化’獲得3-(4-氟-笨基)小異丙基-4-吼。定-2-基-ΙΗ-η比洛-2· 叛酸乙酉旨（23.2 ’ 74%) ·· MS(APCI+) : m/z 353.3 (M+H); H-NMR (DMSO-de) (5 8.42 (d，1H)，7.79 (s，1H)，7.47-7.43 (m，1H)，7.20-7.04 (m，5H)，6.66-6.63 (m，1H)，5.28-5.25 (m， 1H)，3.91 (q，2H)，1.46 (d，6H)，0.81 (t，3H)。
20 步驟D
[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基K啶-2-基-1H-吼咯-2-基]-甲醇 於3-(4-氟-本基）-1-異丙基-4-吼咬-2-基-1Η-σ比口各-2-魏 酸乙S旨（6.50克’ 18.4¾莫耳）於thf(120毫升）之溶液内，於 -10 C緩慢加入铭氣化鐘(46.1毫升ι·〇μ於乙_，46.1毫莫 185 200526575 耳）。反應於-10°c攪拌1小時，隨後藉緩慢加入飽和氯化銨 小心淬熄。一旦完成淬熄，缓慢加水，反應混合物以乙酸 乙酯萃取。有機層以硫酸鈉脫水及濃縮。產物藉矽膠層析 術(50-75%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得[3-(4-氟-苯基)-1-異丙 5 基-4-11比17定-2-基-1^1-17比17各-2-基]-甲醇（5.54克，97%)，呈白色
固體：MS(APCI+) ·· m/z 311 · 1 (M+H); H-NMR(CDC13) (5 8·47 (d，1Η)，7.37 (bs，1Η)，7.30 (t，1Η)，7·22-7·17 (m，3Η)， 7.04-6.92 (m，3H)，6.69 (d，1H)，4.62-4.57 (m，1H)， 4.49-4.48 (m，2H)，1.51 (d，6H)。 l〇 步驟E
[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-吼啶-2-基-1H-吼咯-2-基甲基]- 三苯基溴化鱗 於[3-(4-氟-苯基）-1 -異丙基-4-吼啶-2-基-1吡咯-2-基]-曱醇(3.15克，10.1毫莫耳)於二氣甲烷（150毫升）之溶液 15 内，加入三苯基膦氫溴酸鹽（3.48克，10.2毫莫耳）及鹽酸(5.1 毫升2.0M於乙醚溶液，10.1毫莫耳）。反應物於25°C攪拌1 小時，隨後全部起始物料藉TLC測得已被耗用。然後有機 層以飽和碳酸氫鈉洗滌及以硫酸鈉脫水。然後有機層經濃 縮獲得反應混合物，及隨後於減壓下蒸發，及於高度真空 2〇 脫水12小時，獲得P-(4-氟-苯基)-卜異丙基-4-吼啶-2-基-1H-吼咯-2-基曱基>三苯基溴化鱗(6.36克，99%)，呈黃色固體， 具有足夠純度可供用於次一步驟。
步驟F (6-{2-[3-(4-氣-本基）-1-異丙基比°定-2-基-1Η-ρ比口各-2-基]- 186 200526575 乙稀基}-2,2-二甲基_[ι，3]二氧己環_4-基)-乙酸第三丁酯 於[H4-氟-苯基)-i-異丙基_4-吡啶冬基]比咯基 甲基]-三苯基溴化鱗(6.00克，8.93毫莫耳）於THF : DMS0 (500毫升，25 : 1)之溶液内，於_78°C加入NaHNDS(9.12毫 5 升1.0河於丁1^溶液，9.12毫莫耳）。出現橙色，呈鹼性，添 · 加至反應混合物。反應物於_78t：攪抨5分鐘，隨後加入(6_ - 曱醯基-2,2-二甲基_[ι，3]二氧己環}基）-乙酸第二丁酉曰 (2」6克，8·35毫莫耳)於THF(2〇毫升）之溶液。反應〉昆合物 馨 於-78°C攪拌0.5小時，然後讓其以1·5小時時間溫熱至25 10 °C。反應藉加入飽和氯化氨淬熄。然後加入乙酸乙酯’有 機層以水洗滌，脫水(硫酸鈉）濃縮。所得油藉矽膠層析術 (2〇_25%乙酸乙酯/己垸）純化，獲得（6-{2-[3-(4-氟-苯基)_卜 異丙基·4_咄啶基]H-吼咯-2-基]-乙烯基}_2,2_二甲基 -[I，3]二氧己環基)_乙酸第三丁酯（2.69克，66%)，呈順/ 15 反異構物混合物：MS(APCI+) : m/z 535.3 (Μ+Η)。 步驟G φ (6-{2-[3-(4-氟-苯基)+異丙基_4_吼咬_2-基-1HH2-基l· 乙基卜2,2-二曱基_[i，3]二氧己環_4-基)-乙酸第三丁酯 於(6-{2-[3-(4-氟·笨基)_卜異丙基“-π比啶-2-基-1H-。比咯 - 20 基乙烯基卜2,2·二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸第三 丁酯（3.11克，5.82毫莫耳)於曱醇（1〇〇毫升）之溶液内，加入 10%Pd/C(300毫克）。然後反應容器抽真空，於25艺以氫(50 psi)處理12小時。然後反應混合物經西來特襯墊過濾，濾液 經濃縮。所得油藉矽膠層析術（3〇_5〇%乙酸乙酯/己烷）純 187 200526575 化’獲得（6-{2-[3-(4-氣-本基）-1-異丙基 略-2-基]-乙基}-2,2-二曱基- [1，3]二氧己壞-4-基)-乙酸弟二 丁酯（1.65克，53%) ·· MS (APCI+) ·· m/z 537.7 (M+H)。 步驟Η 5 (6-{2-[3-(4-氣-苯基）-5--1 -異丙基-4 -°比 °定-2 -基-1 Η-口比洛 -2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸第三丁酯 於（6-{2-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-吼啶-2-基-1Η-吼咯 -2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸第三丁 酯（0.80克，1.49毫莫耳）於DMF(8毫升）之溶液内，於25°C加 10 入N-碘丁二醯亞胺（0.309克，1.79毫莫耳）。反應於25°C攪 拌1.5小時，隨後加入二氯甲烷(50毫升）及飽和碳酸氫鈉（50 毫升），分離有機層，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。有機 層經濃縮，產物藉矽膠層析術（10%乙酸乙酯/己烷）純化， 獲得（6-{2-[3-(4-氟-苯基)-5-碘-1-異丙基-4-。比啶-2-基-1H-15 ^比σ各-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧己壞-4-基）-乙酸弟
三丁酯（0.912 克，92%) : MS(APCI+) : m/z 663.1 (Μ+Η)。 步驟I (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-苯基胺基曱醯基-4-口比 啶-2-基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 20 南廢反應内饋進(6-{2-[3-(4 -氣-苯基)-5-石典-1-異丙基
-4-口比啶-2-基-1H-口比咯-2-基]-乙基卜2,2-二曱基-[1，3]二氧己 環-4-基）-乙酸第三丁酯（0.735克，1.11毫莫耳）， Pd(PPh3)2Cl2(0.200克），苯胺(516毫克，5.55毫莫耳）及曱苯 (35毫升）。反應器以一氧化碳(400 psi)加壓及加熱至100°C 188 200526575 15小時。冷卻至以艽後，反應溶劑於減壓下去除，所得殘 餘物藉矽膠層析術純化，獲得7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-苯基胺基曱醯基比啶-2-基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸第三丁酯（0.044克，6%)。注意丙化物保護基係於此等反 5 應條件下裂解：MS(APCI+) : m/z 616.2 (M+H)。
步驟J (3R，5R)-7-[3-(4_氟-苯基)-1-異丙基笨基胺基曱醯基-4-口比 口疋-^-基-^-吼洛^-基卜卩一-二經基-庚酸納鹽 於7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-苯基胺基曱醯基-4-口比 10 °定-2 -基-1H-ϋ比洛-2 -基]-3,5-二^基-庚酸第三丁醋（0.044 克，0.0715毫莫耳）於曱醇（3毫升）溶液内，加入：l〇2N NaOH(0.0730毫升），反應於25°C攪拌72小時。然後反應混 合物經濃縮，與甲苯(25毫升χ3)共沸蒸餾。產物於6〇°C經真 空乾燥，獲得（3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基)小異丙基_5_苯基胺 15 基甲醯基-4-吡啶-2-基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 (0.039克，94%)，呈淺黃色固體：MS(APCI+) : m/z 560_2 (M+H) ； H-NMR(DMSO-d6) 5 10.3 (s? 1H)? 8.35-8.34 (m3 1H)? 7.68 (s，1H)，7.44-7.39 (m，3H)，7.24-7.14 (m，2H)，7.06-6.93 (m，5H)，6.79 (山 1H)，4.77 (bs，1H)，4.67-4.61 (m，1H)， 20 3.66-3.60 (m，1H)，3.58-3.53 (m，1H)，2.70-2.61 (m，1H)， 2.41-2.47 (m，1H)，1.97-1.90 (m，1H)，1.74-1.68 (m，1H)， 1.55-1.18 (m，l〇H) 〇 實施例62 (3R，5R)-7-[5-胺基曱醯基-3-(4-氣-苯基）-1-異丙基-4-吼咬 189 200526575 -2-基-ΙΗ-吼17各-2-基]-3,5-二經基-庚酸鈉鹽
步驟A (6-{2-[5-胺基曱基-3-(4-氟-苯基）-1 -異丙基-4-口比唆-2-基 5 -1H-吼咯-2-基]•乙基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧己環-4-基）·乙 酸第三丁酯 高壓反應器内饋進(6-{2-[3-(4-氟-苯基)_5_碘-1-異丙基 -4-咄啶-2-基-1H-咣咯-2-基]-乙基}·2,2-二曱基-[1，3]二氧己 環-4_基）·乙酸第三丁酯（0.465克，0.702毫莫耳）， 10 Pd(PPh3)2Cl2(0.064克）及苯胺（25毫升）。反應器使用氨（85 psi)及一氧化碳(400 psi)加壓，及加熱至i〇〇°c 15小時。冷卻 至25°C後，反應溶劑於減壓下去除，所得殘餘物藉矽膠層 析術純化，獲得(6-{2-[5-胺基甲醯基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙 基比。定-2-基-11^-吼略-2·基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧 15 己環-4-基)-乙酸第三丁酯（0·1〇3克，25%) : MS(APCI+) : m/z 580.3 (M+H)。
步驟B (3R，5R)-7-[5 -胺基甲驢基-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-σ比。定 -2-基-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 2〇 方；（6-{2-[5·胺基曱酸基_3-(4-氣-苯基)-1-異丙基-4-。比口定 -2-基-1Η-吼咯-2-基]-乙基卜2,2-二曱基_[1，3]二氧己環-4_ 190 200526575
基)-乙酸第三丁酯（0·103克，0·178毫莫耳)於甲醇（5毫升）之 溶液内，於25°C加入1N鹽酸(0.533毫升，0.533毫莫耳）。反 應於25°C攪拌2小時，隨後蒸發去除溶劑，加入乙酸乙酯(2〇 4升）。有機層以飽和碳酸氫納、水及食鹽水洗條，然後以 5 硫酸鈉脫水。濃縮後，產物藉矽膠層析術(50-100%乙酸乙 醋/己烷）純化，獲得（3R，5R)-7-[5-胺基甲醯基-3-(4-氟-苯 基)小異丙基-4-吼。定-2-基-ΙΗ-吼咯-2-基]-3,5-二經基-庚酸 第三丁酯（0.057克，59%)MS(APCI+) : m/z 540.3 (M+H)。 步驟C 10 (3R，5R)-7-[5-胺基甲醯基-3-(4-氟-苯基）小異丙基-4-吼啶 -2-基-1H-吼咯-2-基]-3,5·二羥基-庚酸鈉鹽 於(3R，5R)-7-[5-胺基甲醯基-3-(4-氟-苯基）小異丙基_4-吼咬-2-基-1H-咄嘻-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（0.057 克，0.106毫莫耳）於曱醇（5毫升）溶液内，加入L02N 15 他01^0·1⑽毫升，0.111毫莫耳），反應於25°C攪拌72小時。 然後反應混合物經濃縮，與甲苯(25毫升χ3)共沸蒸餾。產物 於60°C經真空乾燥，獲得(3R，5R)-7-[5-胺基曱酸基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-口比啶-2-基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二經基-庚 酸鈉鹽（0.051 克，96%) : MS(APCI+) : m/z 484.2 (M+H); 20 H-NMR(DMSO-d6) 5 8.41-8.39 (m，1H)，7.59-7.44 (m，3H)， 7.11-6.83 (m，6H)，4.74 (bs，1H)，4.65-4.62 (m，1H)， 3.66-3.62 (m，1H)，3.51-3.47 (m，1H)，2.66-2.62 (m，1H)， 2·49-2·43 (m，1H)，1.95-1.91 (m，1H)，1.75-1.69 (m，1H)， 1.53-1.14 (m，10H)。 191 200526575 實施例63 (3R，5R)-7-[5-氰基-3-(4-氣-苯基）小異丙基-4h2•基 -1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
5 步驟A (6-{2-[5-氰基-3-(4-氟-苯基）-卜異丙基-4-吼。定>_2-基-11^口比 咯-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧己環基乙酸第三 丁酯 於（6-{2-[3-(4-氟-苯基）-5-石典-1-異兩基冰吼。定基 10 -1Η-吼咯-2-基]-乙基卜2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基）_乙 酸第三丁酯於DMF(10毫升）之溶液内加入CuCN(0.153克， 1.71毫莫耳)及kcn(o_iii克，1.71毫莫耳）。反應加熱至ι25 °C2小時。冷卻至25°C後，反應溶劑於減壓下去除，所得殘 餘物藉矽膠層析術（20-50%乙酸乙酯/己：)：完）純化，獲得 15 (6-{2-[5 -氣基-3-(4-敗-苯基）-1 -異丙基-4-ϋ比咬-2-基-1H-口比 口各-2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基）-乙酸第三 丁酯（0.512克，64%):：\^(八？(31+):1^/2 562.3 (^4+1^)。 步驟Β (3R，5R)-7-[5-氣基-3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4- °比σ定-2-基 20 -1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 於（6-{2-[5-氰基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-。比啶-2-基 192 200526575 -1H·-比咯-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙 酸第三丁酯（0.182克，0.324毫莫耳）於甲醇（1〇毫升）之溶液 内，於25°C加入1N鹽酸（1.62毫升，1.62毫莫耳）。反應於25 °C攪拌2小時，隨後蒸發去除溶劑，加入乙酸乙酯(2〇毫升）。 5有機層以飽和碳酸氫鈉、水及食鹽水洗滌，然後以硫酸鈉 脫水。濃縮後’產物藉矽膠層析術(5〇。/〇乙酸乙酯/己烧）純 化’獲件(3R，5R)-7-[5-氣基-3-(4-1-苯基)小異丙基-4-吼咬 基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（〇·082克， 49%) MS(APCI+) : m/z 522.2 (Μ+Η)。
10 步驟C (3R，5R)-7-[5-氰基-3-(4-氟-苯基）_1_異丙基_4_ 口比啶-2-基 -1HH2-基]-3,5-二經基-庚酸鈉鹽 於7-[5-氰基-3-(4-氟-苯基)小異丙基_4-吼啶-2-基-1H-吼嘻基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（〇〇81克，〇155毫莫 15耳）於甲醇（10毫升）溶液内，加入1.03N NaOH(0.159毫升， 0.163¾莫耳），反應於25°c攪拌72小時。然後反應混合物經 痕鈿，與曱苯(25毫升x3)共沸蒸餾。產物於㈧它經真空乾 燥，後得(3R，5R)-7-[5-氰基-3-(4-氟-苯基)-1_異丙基-4 比啶 -2-基-1Η-。比略·2·基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽（〇.〇69克，91%): 20 MS(APCI+) : m/z 466.3 (M+H) ; H-NMR (DMSO-d6) 5 8.49-8.48 (m，1H)，7·58_7·49 (m，2H)，7.19-7.15 (m，1H)， 7.12 7.07 (m，3H)，6.85-6.83 (m，1H)，4.79 (bs，1H)， 4.69-4.65 (m，ih)，3.67-3.65 (m，1H)，3.27-3.21 (m，1H)， 2-65-2.61 (m? 1H)5 2.47-2.42 (m? 1H)? 1.95-1.91 (m? 1H)5 193 200526575 1.75-1.70 (m，1H)，1.58-1.16 (m，10H)。 實施例64 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）_i_異丙基-4-吼0定-2-基]η-吼口各 -2-基]-3,5-一 基-庚酸納鹽
步驟A (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）小異丙基_4_吼咬-2-基-1Η-σ比口各 -2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯
於（6-{2-3-(4-氟-笨基)-1-異丙基-4-吼咬-2-基-1Η-吼口各 1〇 -2-基]-乙基}-2,2-二曱基_[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸第三丁 西旨[實施例#35#，步驟G](0.205克，0.382毫莫耳）於甲醇（1〇 毫升）之溶液内’於25°C加入1N鹽酸（1.91毫升，1.91毫莫 耳）。反應於25°C攪拌2小時，隨後蒸發去除溶劑，加入乙 酸乙酯（20毫升）。有機層以飽和碳酸氫鈉、水及食鹽水洗 15 滌，然後以硫酸鈉脫水。濃縮後，產物藉矽膠層析術(5 0-6 0% 乙酸乙酯/己烷)純化，獲得（3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基)-1-異丙 基-4·吼啶-2-基]Η-咣咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 (0.155克，82%) : MS(APCI+) : m/z 497.2 (M+H) 〇 步驟B 20 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）-1 -異丙基-4-吼啶-2-基-1H-吼咯 -2·基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 194 200526575 於7-[3-(4-|tJ-苯基）-l-異丙基-4-σ比σ定-2-基-lH-ϋ比σ各-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（o·l35克，0·272毫莫耳）於曱 醇(5毫升）溶液内，加入i.〇3NNaOH(0.278毫升，0.285毫莫 耳），反應於25°C攪拌24小時。然後反應混合物經濃縮，與 5曱苯(25毫升χ3)共沸蒸餾。產物於6〇°C經真空乾燥，獲得 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基異丙基-4-吼啶-2-基]H-吼咯 -2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽（0·105克，84%) : MS (APCI+):
m/z 441.2 (M+H) ; H-NMR (DMSO-d6) 5 8.33-8.31 (m，1H)， 7.39-7.35 (m，1H)，7.29 (s，1H)，7.21-7.08 (m，4H)，6.94-6.91 10 (m，1H)，6.66-6.64 (d，1H)，4.43-4.31 (m，2H)。 實施例65 (3R，5R)-7-[5-苄基胺基曱醯基-3_(4_氟_苯基異丙基-4_吼 啶-2-基-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸
15 使用貫施例61所述方法製備。MS (APCI+) : m/z 574.2 (M+H) , H-NMR (DMSO^d6) 5 8.71 (t5 1H)? 8.24 (d, 1H)5 7.55-6.77 (m513H), 4.74 (s5 1H)? 4.61-4.55 (m? 1H)5 4.18 (d5 2H)，3.75-3.59 (m，1H)，3.57-3.43 (m，1H)，2.77-2.58 (m， 1H)，2.55-2.38 (m，1H), I·% (dd，m)，173 ⑽，m)， 20 1.58-1.03 (m，4H)，1.48 (d，6H)。 實施例66 195 200526575 7-[5-乙基胺基曱酉！基_3_(4_氣_笨基)+異丙基如比咬_2_基 -1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基·庚酸
使用實施例61所述方法製備。MS (APCI+广m/z 512.4 (M+H)。 實施例67 (3R，5R)-7_[5H基胺基f醯基苯基胺基曱酸基 采-(41笨基一異丙基仙驾+基邮二織-庚酸納鹽
10 步驟A 3一，4-武-(4|苯基)_5_甲醯基+異丙基緩略 二甲基胺基甲醯基-苯基)-醯胺 於實施⑷步驟G製備之3,41(4_氟_笨基)_5_曱酿基 ^異丙基-1H-料领酸(3.0克，8」毫莫耳)於無水二氯甲 15華毫升)之混合物内，加入2滴無水咖，接著加入草驢 離85毫升，9·7毫莫耳）。反應混合物於室溫授㈣小時， 196 200526575 然後蒸發及脫水獲得3·15克（loo%粗產物）深綠色黏性固 體，呈醯氯。固體溶解於無水二氯甲烷(5〇毫升），然後逐滴 添加至3-胺基-N，N-二甲基-苄醯胺(H. Wenker，JACS，6〇 . 1080 1938)(1.6克，9·7毫莫耳)及二異丙基乙基胺〇_8毫升， 5 11毫莫耳)於無水二氯甲烷(5〇毫升)之冷(0。〇混合物。反應 混合物於-5°C至〇°C攪拌2小時，然後於室溫攪拌18小時。 反應混合物以300毫升二氯曱烷及5〇毫升水之混合物稀 釋。水層經分離，然後有機層α1Ν鹽酸(3x5〇毫升）、5%碳 酸氫鈉（2x50毫升)及食鹽水(50毫升）洗滌。有機層經分離， 10脫水(硫酸鈉），過濾然後蒸發成殘餘物，殘餘物藉急速層析 (矽膠，60%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得3〇3克（72%)所需 產物，呈黃褐色固體：mp 133-135t： ;MS(APa+：)m/z516。
步驟B 順/反（3R)-3-(苐二丁基-二甲基石夕垸基氧基)_7_[5_(3_二曱 !5基胺基甲酸基-苯基胺基甲酷基)〇H(4备苯基)小異丙 基-1H-吼咯基]-5-酮基-庚-6-烯酸曱酯 標題化合物係藉實施例1步驟I所述方法，由3,4_貳_(4_ 氟-笨基)·5-曱醯基— μ異丙基比咯羧酸（3-二曱基胺 基曱醯基-笨基醯胺製備：mp 135_13rt ; Ms (Apci+) m/z 20 772 。
步驟C 順/反（3R)-7_[5-(3_二甲基胺基甲醯基-苯基胺基曱醯 基）^’4貳（4-氟-笨基)異丙基比略基]—經基_5_酮 基-庚-6-烯酸甲酉旨 197 200526575
方法A 標遞化合物係藉貫施例2步驟κ所述方法由順/反 -(3R)-3-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)-7-[5气3-二甲基胺基 甲醯基-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基_1H_ 5咄咯基]-5-酮基-庚冬烯酸甲酯製備：mp 99-101 °C ; MS(APCI+) m/z 658。
方法B 標題化合物係藉實施例1步驟K所述方法，但以四氫呋 喃取代乙腈及以70% HF :咄啶取代48% HF :乙腈，由順/ 10反_(3R)-3-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)_7-[5兴3-二甲基胺 基甲醯基-苯基胺基曱醯基)_3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基 -ΙΗ-吼洛基]基-庚-6-稀酸甲酯製備。
步驟D 反-(3R，5S)-7-[5-(3-二甲基胺基甲醯基-笨基胺基曱醯 15基武-(4-氟-苯基)-1-異丙基-1H-吼略-1-基]-3,5·二經基 -庚-6-烯酸曱酯及順-(3R，5S)-7_[5-(3-二甲基胺基甲醯基_苯 基胺基甲驢基）-3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-m-n比咯-1-基]-3，5-二經基-庚-6-稀酸甲酯 標題化合物係籍實施例2步驟B所述方法，由順/反 20 -(3R)_7-[5-(3-二曱基胺基曱醯基-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳 -(4-氟-苯基)-1-異丙基_1Η-ϋ比咯基羥基酮基-庚木烯 酸曱醋製備。順式異構物·· nlp 97-101°C ; MS(APCI+) m/z 642。反式異構物：9〇_93〇c ; ms(APCI+) m/z 642。
步驟E 198 200526575 (3R，5R)-7-[5-(3-二曱基胺基甲醯基-苯基胺基甲醯基)-3,4_ 貳-(4_氟-苯基)-1-異丙基-1H-吼咯-1-基]_3,5_二羥基-庚酸甲酉旨 標題化合物係藉實施例4步驟E所述方法，以曱醇取代 乙醇··四氫呋喃，於50 psi氫氣氣氛下由順/反 5 -(3R，5S)e7-[5-(3-二曱基胺基曱醯基-苯基胺基曱醯基)_3,4- 貳-(4-氟-笨基)-1-異丙基-1H_吼咯基]_3,5_二羥基_庚-6_稀酸 甲酯製備·· mp 95-98°C ; MS(APCI+) m/z 662。
步驟F (3R，5R)-7-[5-(3-二曱基胺基甲醯基-苯基胺基曱醯基)，心 10 貳-(4_說-苯基)_1_異丙基-1^1-吼嘻-1-基]-3,5-二經基-庚酸鈉鹽 標題化合物係藉實施例丨步驟Μ所述方法，由 (3R，5R)-7-[5_(3-二曱基胺基曱醯基_苯基胺基曱醯基)-3,4· 貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基_1H_，比咯小基]-3,5-二羥基-庚酸曱 酯製備：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6)(n〇.09, 7.57, 7.40, 15 7.23, 7.08-6.84, 4.78, 4.58, 3·67, 3.55, 2·90, 2.80, 3.73-2.37, 1.94, 1.74, 1·62]·29, 1.25-1.16 ; MS(APCI+) m/z 646。 實施例68 反-(3R，5S)-7-[5-(3-二曱基胺基曱醯基-苯基胺基甲醯 基-武-(心氣-本基)-1-異丙基-1 洛-1 -基]-3，5-二經基 20 -庚-6-烯酸鈉鹽 200526575
〇' Na+ 標題化合物係藉實施例2步 驟C所述程序，由反
武_(4|苯基）小異丙基_1H“比咯小基]_3,5_二羥基_庚各 5 烯酸甲酯而製備：mP 210-214T： ; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6)5 10.14，7.41，7.25，7.05-6.85，6.43，5.37，4.99, 4.66，4.08，3.49，2·85，19.1，1.70，1.55-1.45，1.41-1.28, 1.11-0.95 ; MS (APCI+) m/z 628。 醯基）-3,4- 實施例69 10 (3R，5R)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-5-[(吼啶-2-基甲 基)-胺基甲醯基]-1H-吼咯-2-基}-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A 3,4-戴-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基-1H-吼咯-2-魏酸（吼 200 200526575 啶-2-基〒基)_醯胺 於實施⑽步驟G製備之3,4-戴_(4_氟_苯基)_5_甲酿基 二-異:基]H』漆2-賴(3.〇克，8」毫莫耳)於無水二氯甲 烷(90¾升)之混合物内添加2滴無水DMf ’接著加入草醯氯 5 _毫升，9·7毫莫耳）。反應混合物於室溫授拌18小時，然 後療务至乾燥獲得3.15克（1〇〇%粗產物）深綠色黏性固體。 固體溶解於乙酸乙醋（8毫升），然後逐滴添加至2_(胺基甲 基)-π比。定(0.89克，8.3毫莫耳)及碳酸鈉（13克，12毫莫耳)於 4 : 1乙酸乙酯：水(40毫升）冷(-5。〇混合物。反應混合物於 10 -5艺至〇它攪拌21.5小時，然後於室溫攪拌18小時。反應混 合物經過濾收集白色固體’以乙酸乙酯清洗，然後脫水獲 得2·30克所需產物。前述濾液以乙酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋， 然後以飽和氯化銨（3x50毫升）、飽和碳酸氫鈉（2χ5〇毫升） 及食鹽水(50毫升）洗滌。有機層經分離，脫水（硫酸鈉）過 15 滤，然後濾、液經蒸發獲得固體，固體於50%乙酸乙酯於己 烷（100毫升）濕磨。混合物經過濾然後乾燥獲得1.46克額外 所需產物，合併重量3.76克（99°/。）： H1 NMR (400 MHz DMS〇-d6) 5 9.31，9.18，7.51，7.21-6.92，6·71，5.12，4.35, 1·48 ; MS(APCI+) m/z 460 〇
2〇 步驟B (3R，5R)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基_5-[(吼啶-2-基曱 基)-胺基甲醯基]-1Η:吼咯基卜3,5~二羥基-庚酸鈉鹽 標題化合物係藉實施例67步驟Β、C(方法Β)及D-F所述 方法，由3,4 -戴^(4-氣-本基）-5 -曱S&基-1-異丙基-IH-17比略-2_ 201 200526575 羧酸比啶-2-基曱基)-醯胺而製備：mp 200-205°C ; H1 NMR (400 MHz DMS〇-d6) (5 8·42, 8.34, 7.13, 7.05-6.83, 6.65, 4.76, 4.53, 3·66，3.53，2.71-2.57，2.51-2.36， 1.93， 1.78-1.68, 1.60-1.13 ; MS(APCI+) m/z 590。 5 實施例70 反-(3R，5S)-7-{3,4-武-(4-1 -苯基）-1-異丙基-5-[( 口比 σ定-2-基 曱基)-胺基曱醯基；I-1H-咄咯-2-基}-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
標題化合物係藉實施例2步驟C之程序由反 10 -(3R，5S)-7-{3,4-貳-(4-氣-苯基）小異丙基-5-[(吼啶-2-基甲 基)-胺基曱醯基]-1Η-咄咯-2-基卜3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 而製備：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 8.49，8.35，7.48, 7.41，7.14, 7.03-6.83, 6.66, 6.41，5.31，4.96, 4.63, 4.29, 4.06, 3.49, 1.95-1.64, 1.46, 1.39-1.00 ; MS(APCI+) m/z 590。 15 實施例71 (3R，5R)-7-[5-(3-二曱基胺基磺醯基-节基胺基曱醯基）_3, 貳-(4-氟-苯基)小異丙基]凡°比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 202 200526575
標題化合物·係由 基比咯-2-缓酸(實施_步驟G製備），藉實施例的步驟a 及實施例67步驟B、C(方法B)及D_F所述方法，以y胺基甲 5基-ΑΝ-二甲基-苯續si胺鹽酸鹽（L. F· McBurney等人， JACS，62 · 2099 1940)取代步驟A之3-胺基_n，N-二甲基节酉| 胺而製備：mp : 172-175°C ; H1 NMR (400 MHz DMS〇-d6) 5 8.55, 7.70, 7.56，7.44, 7·27, 7.09，7.27, 7.09-6.81，4.78, 4.51，4.26, 3.68，3.55，2.73-2.51，1.99-1.91, 1.79-1.69, 10 1 ·62-1 · 17 ; MS(APCr) m/z 696 ο 實施例72 反-(3R，5S)-7-[5-(3-二曱基胺基磺醯基-苄基胺基曱醯 基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-1H-啦咯I基]-3,5-二羥基 -庚~*6 -細酸納鹽
CTNa+ 203 15 200526575 標題化合物係藉實施例2步驟C所述程序，由反 -(3H，5S)-7-[5-(3-二曱基胺基磺醯基-节基胺基曱醯基)_3,4_ 戴-(4-1苯基)-1-異丙基_1Η_σ比咯_2_基]_3,5_二羥基_庚_6_ 烯酸曱酯而製備：H1 NMR (400 MHz DMSOd6)58.59, 5 7.47-7.59, 7.42, 7.22, 7.01-6.80, 6.38, 5·30, 4.96, 4.55, 4.27, 4.05, 3.48, 2.51，1.93-1.84, 1.73-1.63, 1.48-1.26, 1.09-0.97 ; MS (APCI") m/z 695 ° 實施例73 〇R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)_i_異丙基_5_(3_甲氧羰基-苯 10基胺基甲酸基)-1H-U比略-2-基]-3，5-二經基-庚酸鈉鹽
標題化合物係由3,4-貳-(4-氟-苯基）甲醯基異丙 基-1Η-咄咯-2-羧酸（實施例1步驟G製備），藉實施例67步驟 A-B、C(方法B)及D-F所述方法，以3_胺基苯曱酸甲酯取代 15步驟A之胺基—Ν，Ν-—甲基_苄醯胺及以曱醇取代步骤ρ之 乙醇：水而製備：H1 NMR (400 MHz DMSCM6) 5 10.22, 7.67, 7.59-7.46，7.7.09-6.82，4.79，4.58，3.78，3.67，3.55, 2·74-2·375 1.93, 1.78-1.67, 1.63-1.15 ; MS(APCr) m/z 635。 實施例74 204 200526575 反-(3R，5S)-7-「3 4 兮、/ ^
[，4、貳、(‘氟-苯基)-1-異丙基甲氧羰基 苯基胺基甲醯基VltJ Η’咯-2-]-3,5-二羥基-庚|烯酸鈉鹽
一 / …土…v 了羊L叛悉-本 基胺基甲酸基）- 1H-口比口各-2-美1 Ί s -〜甘— 乂 谷 卷J 3,5-一經基··庚-6-細酸甲酉旨
而製備：H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 10.24，8.17, 7.60-7.41，7.34，7.06-6.86，6.43，5.37，4.99，4.66，4.08，3.79, 3·50，1.91，1.75-1.64, 1.49，1.40-1.30，1·ΐ I] 〇2 ; MS (APCT) 10 m/z 615 〇 實施例75
(3R，5R)-7-[3,4-K4-氟-苯基)-1-異丙基_5_(3_氧獄基-苯基 胺基曱醯基)-!}*1-1?比17各-2-基]-3,5-二經基-庚酸二納鹽
205 200526575 於（3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-5-(3-曱氧 羰基-苯基胺基曱醯基）-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱 醋[經由實施例67步驟Α-Β、C(方法Β)及D-E所述方法，以3-胺基苯曱酸甲酯取代步驟Α之3-胺基-Ν，Ν-二曱基-苄醯胺 5 而製備](0.33克，0.51毫莫耳）於甲醇（6毫升）之溶液内加入 1.028Ν水性氫氧化鈉（1.8毫升，1.6毫莫耳）。反應混合物回 流3小時，然後蒸發獲得黃色油，油懸浮於100毫升90%二 氯曱烷於曱醇然後過濾。濾液經蒸發獲得固體，固體懸浮 於50毫升水，然後以1Ν鹽酸酸化至ρΗ=2而生成沉澱。混合 10 物經過濾獲得固體，然後該材料溶解於甲醇（6毫升），以 1.028Ν水性氫氧化鈉(0.73毫升，0.75毫莫耳)處理。反應混合 物於室溫攪拌18小時，然後蒸發獲得固體，固體於無水乙醚 (30毫升）濕磨純化，獲得296毫克(88%)所需產物，呈白色固體。 H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 9.905 7.62-7.42? 7.28? 15 7.10-6.82, 4.76, 4.56, 3.68, 3.55, 2.74-2.37, 1.95, 1.81-1.69, 1.63-1.15 ; MS (APCT) m/z 621。 實施例7 6 (3R，5R)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-[(吼啶-3-基曱 基)-胺基曱醯基]-1Η-咄咯-2-基卜3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
206 20 200526575 標題化合物係由3,4-貳-(4-氟-苯基>5-甲醯基-1-異丙 基-1H-吼略士羧酸（實施例丨步驟〇製備），藉實施例π步驟 A-B、C(方法B)及D-F所述方法，以3-(胺基曱基)_吡啶取代 步驟A之3-胺基-N，N-二甲基-节醯胺及以甲醇取代步驟]pi 5 乙醇：水而製備：H1 NMR (400 MHz DMS〇-d6) 5 8.47, 8.34, 8.32。7.65, 7.23, 7.13, 7.05-6.75, 4.76, 4.48, 4.16, 3.66, 3.53, 2.69-2.33, 1.92, 1.77-1.65, 1.61-1.13 ; MS (APCI·) m/z 592。 實施例77 反-(3R，5S)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基）-i-異丙基_5_[(n比啶基 10甲基)-胺基曱醯基]_1H^比咯-2-基卜3,5-二羥基-庚-6-稀酸鈉鹽
標題化合物係藉實施例2步驟C之程序由反 -(3尺，58)-7-{3,4_戴-(4-氟-苯基）小異丙基-5-[(口比口定-3-基曱 基)-胺基曱醯基]-1Η-吡咯-2-基卜3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 15 而製備，以曱醇取代乙醇：水：H1 NMR (400 MHz DMS〇-d6) 5 8.53，8.34，8.23，7.44, 7.25-7.1 1，7.08-6.78，6.38，5.31， 4.96，4.56，4.19，4.05，3.48，1.90，1.75-1.63，1.49-1.27, l.U-0.98 ; MS(APCr) m/z 590。 實施例78 20 (311，511)-7-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-[(5-曱基-異口号哇-3-基 200526575 甲基:l·胺基曱醯基苯基-1Η^比咯I基卜二羥基-庚酸 鈉鹽
步驟A 5 (^，511)-7-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-[(5-甲基-異。号13坐-3_基 甲基)-胺基甲醯基]-4-苯基-1Η^比咯-2-基卜3,5-二羥基-庚酸 曱酯及Z-(3R，5RK7-[5-(2-胺基-4-酮基-戊-2-烯基胺基曱驢 基）-3-(4-默-苯基）-1 -異丙基-4-苯基-1H-°比洛-2-基]-3，5-二 羥基··庚酸甲酯 1〇 於順/反-(3 R，5S )-7-{3-(4-氟-笨基)-1-異丙基_5-[(5 -曱基 -異σ号。坐基曱基）-胺基甲酿基]-4-笨基-1Η- σ比略_2_ 基}-3,5-二羥基•庚-6-烯酸甲酯[由4-(4-氟-苯基）_5-甲醯基 -1-異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羧酸，經由實施例67步驟A、 B、C(方法B)及D及E所述程序，以C-(5-曱基-異噚唑-3_基> 15甲基胺取代步驟A之3-胺基-N，N-二曱基苄醯胺，以及以曱 醇取代步驟B之乙醇：水而製備](0.64克，1.1毫莫耳）於曱醇 (50¾:升）之溶液加，加入10%ί巴/碳（0.125克，0.12毫莫耳 把），然後反應混合物於氫(5 psi)激烈振搖1.5小時。反應混 合物經過濾去除催化劑，然後濾液經蒸發獲得無色油，藉 208 200526575 急速層析術（矽膠，95%乙酸乙酯於甲醇）純化，獲得219毫 克（34%對掌）(3R，5R)-7_{3-(4-氟-苯基)小異丙基-5-[(5-甲基 -異σ号唑-3-基曱基）-胺基甲醯基]-4-苯基咄咯-2-基卜3,5-二經基-庚酸曱酯及177毫克（27%對 5軍）^(3R，5R)-7-[5-(2_胺基-4- §同基-戊-I稀基胺基曱酸 基氟-苯基）小異丙基-4-苯基-1H j比咯-2-基]-3,5-二 經基-庚酸曱酯，呈白色固體。
步驟B (3R，5R)-7-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-[(5-曱基-異噚唑-3-基 10曱基)-胺基曱醯基]-4-苯基-1队。比咯-2-基}-3,5-二羥基-庚酸 鈉鹽 標題化合物係由（3R，5R)-7-{3-(4-氟-苯基）-1_異丙基 _5-[(5-曱基-異噚唑基曱基）·胺基甲醯基]_‘苯基]H_咄 咯-2-基卜3,5-二羥基-庚酸甲酯而製備（後者係於實施例67 15步驟A經由實施例2步驟C所述方法，以甲醇取代步驟F之乙 醇：水而製備）：mp: 193-195°C ; H】NMR (400 MHz DMS〇-d6) 5 8.39，7.62，7.07-6.85，5.42，4.76, 4.50, 4.11，3.65，3.53, 2.70-2.34，2.24，1·93，1.77-1.67，1.59-1.27, 1.24-1.14 ； MS(APCr) m/z 578 〇 20 實施例79 反-(3R，5SK7-{3-(4-l笨基）小異丙基|[(5·甲基-異噚唑 -3-基曱基)-胺基曱醯基]-心笨基比咯_2-基卜3,5_二羥基 -庚-6-烯酸鈉鹽 209 200526575
標題化合物係經由實施例2步驟C之程序，於甲醇取代 乙醇：水，由反-(3R，5S)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基 -5-[(5-曱基-異哼唑-3-基曱基）-胺基曱醯基]斗苯基]沁咄 略-2-基}-3,5-二羥基-庚-6-稀酸甲酯而製備：mp : 200-203 °C ; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 8.47, 7.39, 7.10-6.87, 6.40, 5·42, 5.30, 4.95, 4.58, 4.15, 4.05, 3.49, 2.24，1.91， 1.75-1.65, 1.44, 1.39-1.28, 1.10-0.99 ; MS(APCr) m/z 576。 實施例80 Z-(3R，5R)-7-[5-(2-胺基冰酮基-戊1烯基胺基曱醯 基）-3·(4·氟-苯基）小異丙基冬苯基_1]9^比咯基]_3,5_二 說基-庚酸納鹽
才示過化合物係由Z-(3R，5R)-7-[5-(2-胺基冬酮基-戊-2- 210 200526575 烯基fe基曱gf基)_3_(4备苯基)小異丙基I苯基」私口比口各 1基]—3,5 —二羥基-庚酸曱酯（於實施例78步驟A製備）經由 貝轭例2步驟C所述程序而製備；H] Nmr (4⑻ DMSO-d6) 5 9.14，8.28，7.52，7·15-6·86，4.75，4.66, 4·51，3.71-3.57, 3.52, 2.70-2.57, 2.52-2.36, 1.92, 1.79-1.67, ^59-1.12 ； MS (APCF) m/z 580 〇 實施例81 ⑽冰)·7々-乙基_3_(4_氟_苯基Η#甲氧基_节基胺基甲 醯基>4*·甲基_1H_咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
標題化合物係由1-乙基-4-(4-氟-苯基）_5-甲醯基-3-甲 基-1H·-比咯-2-羧酸（經由實施例22步驟F所述方法而製 備），經由實施例21步驟G-L所述方法，以4-甲氧基_苄基胺 取代苯胺，以70%HF :咄啶取代步驟水性HF，以及 15以甲醇取代步驟L之乙醇：水而製備：H1 NMR (400MHz DMS〇-d6H 8.22, 7.57, 7.24-7.10, 6.83, 4·7〇5 4.31，4 〇6, 3.70-3.58，3.53-3.42，2.64-2.32，1.98-1.84，1.75-1.64, 1.51-0.99 ; MS (APCI·) m/z 527。 實施例82 21] 200526575 反-(3R，5S)-7-{3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-[(5-曱基-異噚唑 -3-基甲基)-胺基曱醯基]-4-苯基-1H-吼咯-2-基卜3,5-二羥基 -庚-6-烯酸納鹽
標題化合物係經由實施例21步驟L之程序，於甲醇取代 乙醇：水，由反-(3R，5S)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基 -5-[(5-曱基-異哼唑-3-基曱基>胺基曱醯基]-4-苯基-1H·-比 咯-2-基}-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯而製備（經由實施例21步 驟J所述方法製備）：H1 NMR (400 MHz DMS〇-d6) 5 8.35, 7.37, 7.25-7.08, 6.83, 6.27, 5.39, 4.90, 4.32, 4.12-4.00, 3.67, 3.52, 1.97-1.83, 1.77-1.64, 1.41-1.29, 1.19-1.03;MS(APCr) m/z 525。 實施例83 (311，511)-7-{1-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-甲基-5-[(5-曱基-吼。井-2-基曱基)-胺基曱醯基]-1Η-吼咯-2-基卜3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
212 200526575 標題化合物係由1-乙基-ζμ(4-氟-笨基>5—曱醯基^ 一曱 基-lHj比咯-2-羧酸（經由實施例22步驟？所述方法而製 備），經由實施例21步驟G-L所述方法，以胺基甲基)一5 甲基咄讲取代苯胺，以70% HF :吼啶取代步驟丨之仙％水性 5 HF，以及以曱醇取代步驟L之乙醇：水而製備：Hl nmr (400MHz DMSO-d6) 5 8_43, 8.34, 7.60, 7.15, 4.71，4·48, 4 06 3.63? 3.48, 2.65-2.31? 2.05-1.84, 1.76-1.64, 1.53-1.04 ； MS (APCT) m/z 513 〇 實施例84 10 順/反-(3R，5S)-7-{ 1-乙基-3-(4-氟-苯基）-4-甲基[(5 -甲芙 吡讲-2-基曱基)-胺基曱醯基]-1H-吡略-2-基卜3,5-二經基-庚 -6-烯酸鈉鹽
標題化合物係經由實施例21步驟L之程序，於甲醇取代 15乙醇：水，由順/反-(3R，5S)-7-{l-乙基-3,4-寒-(4-氟-苯基)冰 曱基--曱基-吼讲-2-基甲基)-胺基甲酸基piH-吼p各-2·» 基}-3，5-一說基-庚-6-稀酸曱醋而製備（經由實施例21步驟j 所述方法製備）·· H1 NMR (400 MHz DMSO-d6)5 8.50-8.37, 7 31。7·20、7.04，6.28，6.16, 5.52, 5.40, 4.91，4.49, 4.07, 3.53 200526575 2.00-1.87，1.78-1.66，1.5M.30，1.2G-Q.98 ; MS(APCr) m/z 51卜 實施例85 (3R，5R)-7-[5-(4-二曱基胺基曱醯基_苯基胺基甲醯基)_3，‘ 5貳兴‘氟-苯基異丙基比咯-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
標題化合物係由3,‘貳气‘氟-苯基）_5_曱醯基異丙 基-1H-吼嘻-2-羧酸（實施例1步驟〇製備），經由實施例67步 驟A、B、C(方法A)及D-F所述方法，以4-胺基曱基-N，N-二 1〇 甲基苄醯胺(H. Wenker，24^，60 : 1080 1938)取代步驟A 之3-胺基-N，N-二曱基苄醯胺而製備：_ : 220-223°C ; Η1 NMR (400 MHz DMS〇-d6)占 10.18，7.63，7.44，7.24, 7.09-6.82, 4.78, 4.58, 3.66, 3.54, 2.87, 2.72-2.37, 1.99-1.68, 1.64-1.12 ; MS(APCr) m/z 648。 15 實施例86 反-(3R，5S)-7-[5-(4-二曱基胺基曱醯基-苯基胺基曱驢 基）-3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-lH-u比咯-基]-3,5-二羥基-庚-6-稀酸納鹽 214 200526575
〇· Na+ 標題化合物係由反-(3R，5S)-7-[5-(4-二曱基胺基曱醯基 -苯基胺基甲醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙*_1Hn 基]-3，5-一經基·庚-6-稀酸甲酯（以實施例67步驟D之類似方 5式製備），經由實施例2步驟C所述程序製備，mp : 222_225 C，H NMR (400 MHz DMS〇-d6) 5 10.21，7.26, 7·05-6·86, 6·43，5.37，4.65，4.08，3.49，2.87，1·91，1.70，1.49，1.35, 1.06 ； MS(APCI+) m/z 628 〇 實施例87 10 〇R，5R)-7-[5-(4-二曱基胺基磺醯基_苯基胺基曱醯基）_3,4一 貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-lH-u比略-2-基]-3,5-二經基-庚酸納鹽
標題化合物係由3,4-貳氟-苯基）_5_曱醯基異丙 215 200526575 基-1H-咄咯-2-羧酸，經由實施例67步驟a、B、C(方法A) 及D-F所述方法’以4-胺基曱基二曱基-苯石黃醯胺鹽酸 鹽(L· F. McBurney等人，JACS，62 ·· 2009 1940)取代步驟A 之3-胺基-N，N-二曱基-节醯胺而製備：NMR (400 MHz 5 DMS〇-d6) 5 8.55，7.65，7.47，7.10，7.05-6.84，4.76，4.50, 4·26, 3·66, 3.53, 2.62, 2.56-2.36，1.92，1.72，1.63-1.10 ; MS(APCI-) m/z 698 〇 實施例88 反_(3R，5S)-7-[5-(4-二曱基胺基石黃g藍基一苯基胺基甲醯 10 基氟-苯基)小異丙基-1HH2-基]-3,5-二經基 -庚-6-烯酸鈉鹽
標題化合物係由反-(3R，5S>7-[5-(4-二甲基胺基磺醯基 -本基月女基甲酸基)-3,4-氣-(4-氟-苯基)-1-異丙基_1士°比略-2-15 基l·3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯，經由實施例2步驟C所述程 序製備，H1 NMR (400 MHz DMS〇-d6)5 8.55, 7.65, 7.47, 7.09, 7.05-6.83, 4.76, 4.49, 4·26, 3.66, 3.53, 2.63, 2.56-2.33, 1.92, 1.72, 1·61-1·12 ; MS(APCI·) m/z 678。 貫施例8 9 216 200526575 (3R，5R)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-5-(2-咄啶-3-基乙胺基曱 醯基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸鈉鹽 0^.0 Na
步驟A 5 4-(4-氟苯基>5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基比咯-2-羧酸 (2 j比啶-3-基乙基）醯胺 於4-(4-氟笨基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-羧酸(2-吼啶-3-基乙基）醯胺（實施例1步驟G，2.80克，7.97 毫莫耳）於無水二氯曱烷(80毫升）之經攪拌之混合物，於氮 10 氣氣氛下逐滴加入無水DMF(15微升，0.199毫莫耳），接著 逐滴加入草醯氯(0.834毫升，9.56毫莫耳）。添加完成後，很 快出現氣體逸出。混合物於室溫攪拌隔夜，然後真空濃縮， 獲得定量產率之醯氯中間物，其未經進一步純化即供使 用。本醯氯於乙酸乙酯（20毫升）之溶液分成數份添加至3-(2-15 胺基乙基）吼啶(0.974克，7.97毫莫耳）及碳酸鈉（1.27克，12.0 毫莫耳）於乙酸乙酯（32毫升）及水（8毫升）於0-5°C之激烈攪 拌混合物。所得混合物於〇-5t攪拌1小時，於室溫攪拌隔 夜，然後分溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升）及水（100毫升）。有機相 200526575 經分離，以水(50毫升）及食鹽水(5〇毫升）洗滌，以無水硫酸 鈉脫水及真空濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（1_2%曱醇於二氯 曱烷，或75-85%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得153克（42〇/〇) 標題化合物，呈黃色固體：mp 192_19fC ; MS(Apci+)m/z 5 456。
步驟B 4-(4-氟苯基)-5_羥基曱基-丨_異丙基苯基_1H^比咯羧酸 (2-吼啶-3-基乙基）醯胺 得自步驟A之4-(4-氟苯基甲醯基_丨_異丙基笨基 10 -1H_咄咯羧酸(2_咄啶基乙基）醯胺（1.45克，3.18毫莫耳) 於無水THF(32^升）之經攪拌之溶液於氮氣氣氛下於冰-鹽 浴冷部，以三-第三丁氧基鋁氫化鋰（1MkTHF，3·98毫升） 以2分鐘時間逐滴處理。所得混合物於-5_〇〇c攪拌L5小時， 然後以飽和水性氯化銨（12毫升）緩慢淬熄。所得非同質混合 15物以1N鹽酸（12耄升）、水（30毫升）及乙酸乙酯（3〇毫升）稀 釋’搜拌約10分鐘讓固體溶解，然後分離各層。水相以乙 酸乙酯（60毫升）萃取，組合有機相以飽水性和碳酸氫鈉（2〇 毫升）及食鹽水(20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及真空濃 縮。殘餘物藉矽膠層析術（1-5%曱醇於二氯曱烷）純化，獲 20得丨·47克(99%)標題化合物，呈黃色固體：mp 167-169°C ; MS(APCI_) m/z 456 〇
步驟C
[3-(4-亂本基）-1-異丙基-4-笨基-5-(2-吼°定-3-基乙基胺基曱 醯基)-1吼咯-2-基甲基]三苯基溴化鐫 218 200526575 於得自步驟B之4-(4-氟苯基>5-羥基甲基-1-異丙基 苯基-1H-咄咯-2-羧酸(2-咄啶_3_基乙基）醯胺（14〇克，3.06 耄莫耳）於無水乙腈（62毫升）之經攪拌之漿液内，於氮下加 入二苯基膦氫溴酸鹽（1.1〇克，3 21毫莫耳）。所得均質混合 物置於65 C加熱浴，於此溫度攪拌4小時。移開加熱浴，混 合物於室溫攪拌隔夜，然後真空濃縮，獲得2 32克(94%)標
題化合物，呈淺黃色非晶形固體：MS(APCI+) m/z 702。 步驟D <X4H，6S)-6-{2-[3-(4-氟苯基)小異丙基苯基-5-(2-吼啶-3-1〇基乙基胺基甲醯基比咯-2-基]乙烯基}-2,2-二甲基-[1，3] 二氧己環-4-基）乙酸第三丁酯 得自步驟C之[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-(2-吼啶 一3~基乙基胺基曱醯基比咯-2-基甲基]三苯基溴化鱗 (2·25克，2.87毫莫耳)於無水DMS〇(20毫升)及THF(100毫升) 15 之溶液，於氮氣氣氛下冷卻至-78°C，獲得灰黃色漿液，以 激烈攪拌使用NaHMDS(lM於THF，3.45毫升）以約2分鐘時 間逐滴處理。所得橙色漿液於_78°C攪拌5-6分鐘，然後使用 ((4R，6S)-6-曱醯基-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基）乙酸第 二丁酯（1.75克，6.77毫莫耳，Syn. Comm. 2003，33(13)， 20 2275-83)於無水THF( 15毫升）之溶液以3分鐘時間逐滴處 理。混合物於_78°C攪拌40分鐘，移開冷卻浴，混合物溫熱 至室溫及授拌1小時。然後混合物以飽和水性氣化錢(20毫 升）緩慢淬熄，分溶於水（1〇〇毫升）及乙酸乙酯（100毫升）。有 機相經分離，以水(50毫升）及食鹽水（50毫升）洗滌，以無水 219 200526575 硫酸鎂脫水及真空濃縮，殘餘物藉矽膠層析術(40-80%乙酸 乙酯於己烷）純化，獲得2·3〇克灰黃色泡洙體，包含約70〇/〇 重量比產物（約1.60克，約80%產率；約1 :丨順/反烯異構物 混合物）及殘餘PhJO。產物混合物就此用於次一步驟。 5 MS(APCI+) m/z 682。
步驟E ((4R，6R)|{2-[3-(4-氟苯基）小異丙基_心苯基-5-(2^比啶-3-基乙基胺基甲醯基比咯基]乙基卜2,2-二曱基-[1，3] 二氧己環沁、基）乙酸第三丁酯
10 得自步驟D之((4R，6S)-6-{2-[3-(4-氟苯基)_卜異丙基I 苯基比啶基乙基胺基甲醯基比咯-2-基]乙烯 基卜2,2—二甲基-[1，3]二氧己環-4-基）乙酸第三丁酯（1.14 克’ 70%純度，117毫莫耳）於曱醇（5〇毫升）之溶液以1〇。/〇鈀 /碳(〇·25克）處理，混合物於巴目裝置於氫氣氣氛（5〇 psi)振 15搖7小時。然後混合物經過濾去除催化劑，濾液經真空濃 知百’殘餘物藉矽膠層析術(5(μ95%乙酸乙酯/己烷）純化，獲 #980宅克白色泡沫體，包含約65%重量比產物（約0.64克， 約8〇%產率）及得自起始物料之殘餘Ph3P〇。產物混合物就 此用於次—步驟。MS(APCI+) m/z 684。
20 步驟F (3R’5R)i|>(4-氟苯基)小異丙基-4-苯基-5_(2^比啶_3-基乙 胺基曱S|基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸第三丁酯
得自步驟Ε之((4R，6R)-6-{2-[3-(4-氟苯基)小異丙基I 苯基比啶—3_基乙基胺基甲醯基比咯基]乙 220 200526575 基2- -甲其 [1，3] —氧己環冬基）乙酸第三丁 g旨（〇 98 克，約65%純户，“ 、·
又〇·93^莫耳）於曱醇⑽毫升）之溶液以1N 水性鹽酸（2.33亳 毛升）處理，混合物於室溫攪拌4小時。然後 真空去除溶劑，錄仏a 、 \餘物以小心以飽和水性碳酸氫納（10毫升） 1毛升）稀釋，以乙酸乙酯（30毫升）萃取。有機相以食 鹽水（10毫升）、、先 '伙
心，以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮，殘餘物 藉夕膠層析#r(l、4%〒醇於二氯甲烧）純化，獲得5仍毫克 (84/〇)；f不題化合物，呈白色固體：mp 155]56。〔 ； Ms (Apci+) m/z 644 〇
ίο 步驟G (3R，5R)-7例4·氟笨基異丙基_5_(2κ3•基乙胺基曱 S脈基）4苯基]心比。各-2-基]-3,5-二經基庚酸納鹽
得自v I<aF(3r，5R)—7_[弘(4_氟苯基）_卜異丙基苯基 -5-(2-口比。疋！基乙胺基甲醯基比咯1基]二羥基 15庚酸昂二丁 S|(0.325克，〇·5〇5毫莫耳)於甲醇（11毫井）之溶 液以1Ν水性氫氧化鈉（〇.516毫升）處理，反應混合物於篆溫 授拌3日。然後真空去除溶劑，殘餘物攝取於最小量1〇%曱 醇於二亂曱烧，過濾去除任何殘餘氫氧化納。滤液、經真空 濃縮，殘餘物以乙醚（約25毫升）濕磨，固體藉過濾收集及真 20空乾燥，獲得234毫克（76%)標題化合物，呈白色固髏· NMR(400 MHz，DMS〇-d6) (5 8.31，8.23 7 99 7 52，7.37, 7.20-6.90, 4.74，4.42, 3.66, 3·52, 3.20, 2.60, 2.50, 2.4〇，1.92, 1.75，1.50，]·40，1。4，1.20 ’ ]VIS(APCI〜)m/z 586。 實施例90 22] 200526575 -2-基乙胺基曱 (3R,5R)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基 _5_(2_σ 比唆 醯基)-4-苯基-1Η-吧咯-2-基]_3,5_二羥基庚酸鈉鹽 η Π
Λ 八— ..+
標題化合物係經由類似實施例89所述方法製備，但以 2-(2-胺基乙基）口比啶取代步驟a之3-(2_胺基乙基”比啶。 NMR(4GG MHz，DMSO-d6) 5 8.37，7.91，7.66，7.56, 7.13-6.90, 4.75, 4.45, 3.66, 3.52, 3.30, 2·60, 2.43, 1.92, 1.71， 1·52, 1.42，1.33，1·19，HRMS(ESI+)實測值588.2855。 實施例91 (3R，5R)-7-[3-(4-氟苯基異丙基_5-(苯乙基胺基甲醯 基)-4-苯基-IH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸鈉鹽 〇〜〇一 Na+
標題化合物係經由類似實施例89所述方法製備，但以 222 200526575 苯乙月女取代步驟八之3私胺基乙基）口比咬。刚(AMI)心 585 ; mp 197-200〇C 〇 實施例92 (3R，5R)’-(4-氟苯基)小異丙基士[叫苯并味哇_2_基甲基) 5胺基甲驢基]冬苯基-1H吻各-2-基]一3,5_二經基庚酸納鹽
Na+
才示通化合物係經由類似實施例89所述方法製備，但以 2-(月女基甲基）笨并味哇二鹽酸鹽水合物取代步驟八之3_(2_ 月女基乙基）吼°疋。MS(APCI ) m/z 611 ; mp 234-236°C (dec )。 10 實施例93 (3R，5R)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基 _5-[(556,7,8_ 四氫-咪唑并 [l，2-a]吼啶-2-基甲基）胺基曱醯基]-4_苯基比咯·2_ 基]-3,5-二羥基庚酸鈉鹽
223 200526575 標題化合物係經由類似實施例89所述方法製備，但以 2-(胺基甲基)咪唑并[l，2-a]吼啶鹽酸鹽（市售自由態胺）取代 步驟A之3-(2-胺基乙基）吼啶。MS(APCI+) m/z 617 ; mp 239-241°C(dec.)。 5 實施例94 (3 R，5 R)-7-[3-(4-氟本基）-1-異丙基[(1-曱基]Η- 口米 π坐·2-基甲基）胺基曱醯基]-4-苯基-1Η·-比咯-2-基>3,5-二經基庚 酸鈉鹽
10 標題化合物係經由類似實施例89所述方法製備，但以 2-(胺基甲基）-1-甲基咪ϋ坐二鹽酸鹽（w〇 2004/056806)取代 步驟Α之3-(2-胺基乙基）口比口定。NMR(400 MHz，DMS〇-d6) 5 8.24, 7.49, 7.00-6.83, 6.63, 4.74, 4.50, 4.19, 3·66, 3.52, 3.15, 2.60, 2.40，1.92，1.73，1.52，1.45，1.38，1·20 ; MS (APCI+) 15 m/z 577。 實施例95 (3R，5R)-7-[3-(4-氟苯基）小異丙基·5-[(4-甲基- iH-味σ坐-2_ 基甲基）胺基甲驢基]-4-苯基-1队吼略-2-基]-3,5-二經基庚 酸鈉鹽 224 200526575
標題化合物係經由類似實施例89所述方法製備，作以 2-(胺基甲基)-4-甲基咪唑二鹽酸鹽（市售自由態胺）取代步 驟A之3-(2-胺基乙基）吼啶。MS (APCI+) m/7 乙 3 3，mp 5 213-215〇C(dec·) 〇 實施例96 (3R，5RK7-[3-(4-|l苯基）小異丙基-5-[(5_甲基]心比唾| 基曱基）胺基曱酿基]-4-笨基“Η-吼嘻-2-基U 5 -〜曾^ 土 J一經基庚 酸鈉鹽
標題化合物係經由類似實施例89所述方法製備，但以 2-(胺基曱基)-5-曱基吼哇鹽酸鹽（市售自丨態胺)取代步驟a 之3-(2-胺基乙基）口比啶。NMR(4〇〇 MHz，DMs〇d6)38 i5 7.55, 7.05-6.89, 5.32, 4.74, 4.50, 4.06, 3.66, 3.52, 2.63 2.42 225 200526575 2.03，1.93，1.73，1.52，1.45，1·32，1·20 ; mp i7(M73°C。 實施例97 (3R，5R)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基_5-[(5_曱基σ比畊基曱基) 胺基曱醯基]-4-苯基-1Η-吼咯>2-基;μ3,5-二羥基庚酸鈉鹽
步驟A ((4R，6S)-6-{2-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基_4_苯基_5_[(5·曱基吼 讲-2-基曱基）胺基曱醯基;μΐΗ-吡咯-2-基]乙烯基卜2,2_二曱 基-[1，3]二氧己環-4-基）乙酸第三丁酯 10 標題化合物係經由類似實施例89步驟A-D所述方法製 備’但以2-(胺基曱基)-5-曱基吡畊取代步驟八之3_(2_胺基乙 基）口比啶。MS(APCI·) m/z 681。
步驟B 順-(3R，5SK7-{3-(4-氟苯基）-1-異丙基-5_[(5_曱基吼畊基 15甲基）胺基曱醯基>4-苯基-lH-u比咯-2-基卜3,5-二經基庚+ 烯酸第三丁酯 才示越化合物係經由類似實施例8 9步驟F所述方法势 備，但以得自步驟A之((4R，6S)-6-{2-[3-(4-氟笨基異丙基 -4-苯基-5-[(5-曱基呲4-2-基曱基）胺基甲醯基比咯_2一 226 200526575 基]乙稀基}-2,2-一曱基-[1，3]二氧己環_4_基）乙酸第三丁酯 取代（(4R，6R)-6-{2-[3-(4-氟苯基異丙基苯基_5-(2-吼 啶-3-基乙基胺基曱醯基)-ιη^比咯-2-基]乙基}-2,2-二曱基 -[1，3]二氧己環-4-基）乙酸第三丁酯。MS(Apci+) m/z 643 ;
5 mp 168-170〇C 〇 步驟C 〇R，5R)-7-{3-(4-氟苯基）-1-異丙基_5_[(5_曱基。比σ井基甲 基）胺基曱醯基]-4-苯基-1Η-咄咯-2-基卜3,5-二羥基庚酸第 三丁酯 · 1〇 得自步驟Β之順-(3R，5S)-7-{3-(‘氟苯基）小異丙基 -5-[(5-曱基吼畊-2-基甲基）胺基曱醯基]_4_苯基_1Η•吼咯 基}-3,5-二羥基庚冬烯酸第三丁酿（ο··克，〇 622毫莫耳） 於曱知(20¾升）之溶液以10%鈀/碳(65毫克，〇 〇62毫莫耳鈀） 處理，混合物於氫氣氣氛(汽球)攪拌3日，於其間分成兩份 15又加入10%纪/碳（195毫克，〇 817毫莫耳⑹。混合物經西來 特過濾去除催化劑，遽液經真空濃縮，殘餘物藉石夕膠層析 術（u/o甲S子於一氯甲幻純化，獲得1δ〇毫克(4〇%)標題化 # 合物，呈白色固體：mp 139]4(TC ; MS(APCi+) m/z 645。
步驟D 2〇 (3R，5R)-HM4_氟苯基)]_異丙基_5_[(5_甲基*井_2_基曱基） . 胺基甲酸基]冰苯基-1H-t各_2_基]_3,5_二經基庚酸㈣ . 標題化合物係經由類似實施例8 9步驟G所述方法製 備，但則寻自步驟C之⑽，叫7_(3_(4_氟苯基）小異丙基 -5-[(5-甲基㈣_2_基f基)胺基甲酿基]_4_苯基比n 227 200526575 基卜3,5-二羥基庚酸第三丁酯取代（3R，5R)_7_[3_(4_氟笨 基）-1-異丙基-4-苯基比啶基乙胺基曱醯基比 咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸第三丁酯。MS(Apci+) m/z 589 ; mp 184-188〇C ° . 5 實施例98 • (3R，5R)-7—[3-(4·氟苯基 Η-異丙基-5-[(l，5-二甲基-1H-。比唑 -3-基甲基）胺基甲酸基]苯基-1H-吼略-2-基]-3,5-二經基 庚酸鈉鹽
10 步驟A ((4R，6S)-6-{2-[5-[(l，5-二曱基-1H-咄唑！基曱基）胺基曱酸 基]-3-(4-氟本基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吼p各-2-基]乙稀 基卜2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基）乙酸第三丁酉旨 標題化合物係經由類似實施例89步驟A至D所述方法 15製備，但以3_(胺基曱基)丄5-二曱基比唑取代步驟a之 3-(2-胺基乙基）吼啶。MS(APCT) m/z 685。
步驟B 順-(311，58)-7-{5-[(1，5-二曱基-111-吼。坐-3-基曱基）胺基曱驢 基]各(4-氟苯基）-]-異丙基-4-苯基-1H-。比略-2-基}-3 5-二_里 228 200526575 基庚-6-烯酸第三丁酯 標題化合物係經由類似實施例89步驟F所述方法妒 備，但以得自步驟A之((4R，6S)_6_{2_[H(1>二甲基」沁口比 唑-3-基甲基）胺基甲醯基]_3_(‘氟苯基）_^異丙基苯基 5 _1H^比咯-2-基]乙烯基卜2,2-二甲基-[1，3]二氧己環·‘基）乙 酸第三丁酯取代（(4R，6R)-6-{2-P-(4-氟苯基異丙基 本基-5-(2-σ比。定-3-基乙基胺基甲酸基）-iH- u比嘻基]乙 基卜2,2-二曱基-[U]二氧己環-4-基）乙酸第三丁酯。 MS(APCI+) m/z 645。
10 步驟C (3R，5R)-7-{5-[(l，5-二曱基-1H-口比唑-3-基甲基）胺基曱醯 基]-3-(4-氟苯基)小異丙基_4_苯基]H-。比咯-2-基卜3,5-二經 基庚酸第三丁酯 得自步驟B之順-(3R，5S)-7-{5-[(l，5-二曱基]Η-σ比哇、3、 15基曱基）胺基曱醯基]-3-(4-氟苯基）-1_異丙基-4-苯基比 嘻-2-基卜3,5-二羥基庚-6-烯酸第三丁酯（0·375克，0.582毫莫 耳）於曱醇（50毫升）之溶液以10%鈀/碳（125克）處理，混合物 於巴爾裝置於氫氣氣氛(50 psi)振搖2.5小時。然後混合物緩 過濾去除催化劑，濾液經真空濃縮獲得375毫克(99%)標題 20 化合物，呈玻璃狀固體。MS(APCr)m/z 647。
步驟D (3R，5R)-7-[3-(4-氟苯基)-l-異丙基-5-[(l，5-二曱基-ΐΗ-σ比。生 -3-基曱基）胺基曱醯基]_4_笨基-m-u比咯j基]二羥基 庚酸納鹽 200526575 標題化合物係經由類似實施例89步驟G所述方法製 備，但以得自步驟C之（3R，5R)-7-{5-[(l，5-二甲基-1H-咄唑 -3-基曱基)胺基甲醯基]-3-(4-氟苯基)小異丙基-4-苯基-ΙΗ-^Ι: 咯 -2-基 }-3,5- 二羥 基庚酸 第三丁 酯取代 （3R，5R)-7-[3-(4-5 氟苯基）-1-異丙基-4-苯基-5-(2-吼啶-3-基乙胺基甲醯 基）-1Η·-比咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸第三丁酯。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.06，7.53，7.02-6.91，5.29，4.74，4.50, 4.00, 3.66, 3.52, 2.63, 2.43, 2.G6, 1.93, 1.73, 1.52, 1.46, 1.32, 1.21，MS(APCr) m/z 589 〇 10 實施例99 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(4-甲烷磺醯基- 节基胺基曱醯基)-1Η^比咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸，鈉鹽
步驟A 15 3,4Ί(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基比咯-2-羧酸4·甲 烷-磺醯基-节醯胺 草醯氯(0.82克，6.5毫莫耳）於氮氣下於(^纟^逐滴添加 至根據實施例11步驟E製備之3,‘貳‘氟-苯基)甲醯基 -1-異丙基]H-吡咯j羧酸(2·〇克，5·4毫莫耳）於四氫呋喃 2〇 (2〇笔升）及3·4滴Ν，Ν-二烷基曱醯胺之混合物。讓混合物徐 緩溫熱至室溫。2.5小時後加入二異丙基乙基胺(2 ]克，16·2 毛莫耳）’接著加入4-甲烷磺醯基-苄基胺鹽酸鹽（ι.2克，5.4 200526575 笔莫耳）。18小時後，混合物倒入冰水(2〇〇毫升），攪拌，以 4N鹽酸酸化，然後以二氯曱烷(2χ75毫升）萃取。組合有機 萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然後以食鹽水洗滌，及 以硫酸鎂脫水。真空去除溶劑，留下標題化合物呈乳酪色 5固體（3.1克）。由乙腈再結晶，接著於矽膠於12-100%乙酸乙 酯於氣仿進行層析術，獲得分析為純質之產物樣本，mp 203-204 C，MS(APCI+) : m/z 537 (M+H)。
步驟B (3R，5R)-7-[3,4-貳氟-苯基)-1-異丙基甲烷磺醯基一 10节基胺基甲醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸，鈉鹽 標題化合物係經由類似對實施例4步驟B-F之製備所述 方法製備，但以得自如上步驟A之3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-曱 酿基-1-異丙基-1H-吼咯-2-羧酸4-曱烷-磺醯基-苄醯胺取代 4-(4-氟-苯基）-5-甲醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-羧酸 15 (‘胺基磺醯基-苯基)-醯胺。MS(APCI+) m/z 669 (M+2H); NMR (400 MHz，DMS〇-d6)5 8.51 (t5 1H)，7.66 (d，2H)， 7.03-6.85 (m，8H)，4.50 (七峰，1H)，4.25 (d，2H)，3.73 (m5 1H)，3.54 (m，1H)，3.12 (t，3H)，2.68-2.00 (m5 1H)，2.03 (dd， 1H)? 1.86 (dd? 1H)? 1.55 (m? 1H)? 1.45 (d? 6H)? 1.4-1.2 (m? 20 3H)。 貫施例10 0 (3R，5R)-7-[5-(4-二曱基胺基曱醯基曱基-苯基胺基甲醯 基)-3,4_貳-(4-敦-苯基)-1_異丙基-1H·-比咯-2-基]-3,5-二羥基 庚酸，鈉鹽 231 200526575
步驟A 1咯-2-羧酸 3,4-貳-(4-氟-苯基)-5~甲醯基_1-異丙基_1幵 二曱基胺基甲&&基甲基-苯基)_酸胺 5 草I氯(〇·38克，2·9δ毫莫耳)於氮氣下於o-n：添加至根
據實施例11步驟E製備之3,4_底_(4鲁苯基甲酷基+異 丙基·1Η_σ比咯_2_叛酸(1·〇克，Μ毫莫耳)於四氣料(骑化 及5滴Ν，Ν·二絲甲_之混合物。讓混合物徐緩溫熱至室 溫，75分鐘後於減壓下汽提去除溶劑。殘餘物溶解於二氯 ]0曱烷（25毫升），及於氮下於0-5°C逐滴添加至2_(4_胺基_苯 基)-N，N-二曱基-乙醯胺（〇·48克，2.71毫莫耳）及二異丙基乙 基胺（0.42克，3.25毫莫耳）於二氯甲烷(25毫升）之經擾拌之 溶液。讓混合物緩慢溫熱至室溫。16小時後，混合物倒入 水(60毫升），徹底振搖，讓其分層。分離各層，有機層以飽 15 和水性碳酸氫鈉、水、2Ν鹽酸及飽和食鹽水洗務，然後以 以硫酸鎂脫水。於減壓下去除溶劑，留下黃色糖漿狀物， 由數滴乙醇結晶。殘餘物由乙醇再結晶，及脫水獲得產物， 呈雪白粉末；mp 226-227Τ：。C31H29F2N3〇3之分析計算值： C，70.31 ; H，5.52 ; N，7.93，實測值：C5 70.14 ; H，5.54 ; 20 N，7.86。 2-(4-胺基-苯基)-N，N-二甲基-乙醯胺係根據McMi】lan，
Freeman Η. ; Kun，Kenneth A. ; McMillan，Carol B. ; King ’ 232 200526575
John Α·美國化學會期刊（1956)，78,4〇77_81所述程序製備。
步驟B (3H，5H)-7-[5-(4-二甲基胺基曱醯基曱基_苯基胺基甲醯 基>3H(4-氟-苯基)+異丙基-1H』比咯I基]-3,5-二羥基 5 庚酸，鈉鹽 標題化合物係經由類似對實施例4步驟B _ F之製備所述 方法製備，但以得自如上步驟A之354_貳-(4_氟_苯基)_5一甲 醯基-1-異丙基-1H-咄咯-2-羧酸(4-二甲基胺基甲醯基曱基— 苯基)-醯胺取代步驟B之4-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-μ異丙基 10 -3-苯基-1Η-咄咯-2-羧酸（4-胺基磺醯基·苯基>醯胺。Μρ 170-188 C，MS(APCI+) m/z 660。 實施例101 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-1苯基)小異丙基-5-(4-胺基磺醯基甲 基-苯基胺基曱醯基)-1^吼略-2-基]-3,5-二羥基庚酸，納鹽
標題化合物係經由類似對實施例1〇〇步驟A-B之製備所 述方法製備，但以（4-胺基-苯基)-甲烷磺醯胺取代步驟a之 2-(4-胺基-苯基)_n，N-二甲基-乙醯胺。MS(APCI+) m/z 668 (M-Η) ； ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 10.07 (s? 1H)? 7.39 20 (d，2H)，7.17 (d，2H)，7.Q-6.9 (m，8H)，6.72 (s5 2H)，4.55 (七 峰，1H)，4.] 1 (s，2H)，3.7 (m，1H)，3·56 (m，1H)，2.7-2.6 (m， 200526575 1H)，1.96 (dd，m)5 1.77 (dd，1H)，1·51 (d5 6H)，1.-1.4 (m， 2H)，1.4-1.3 (m，1H)，1.24-1.18 (m5 1H)。 (4-胺基-苯基)—甲烷磺醯胺係根據Wyrick等人；藥學期 刊，（198句，73，374所述程序製備。 5 實施例102 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(4-胺基績醯基 甲基-本基胺基曱酿基）-1Η-σ比略-2-基]-3，5-二經基庚-6-烯 酸，鈉鹽
10 標題化合物係經由類似對實施例1步驟Μ之方法製 備，但以得自實施例1〇1步驟丑之（311，511)_7_[3,4_貳_(‘氣_ 苯基）-卜異丙基-5-(4-胺基磺醯基甲基-苯基胺基甲醯 基：吡咯-2-基]-3,5-二羥基庚_6_烯酸曱酯取代 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基·4_苯基笨基胺基曱醯 15基吡咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸甲酯。MS(Apcr) 666 (M-H) ； ]U NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.51 (s5 1H)? 7.38 (m，2H)，7.17 (d，2H)，7.0-6.9 (m，8H)，6.42 (d，1H)，5.36 (dd， 1H)，5.0 (m5 1H)，4.64 (七峰，1H)，4 〇7 (m，2H)，4 〇2 (s，2H)， 3.5-3.4 (m, jH)，1.9 (dd，1H)，1.69 (dd，1H)，M9 (d，6H)， 20 1.4-1.3 (m，1H)，1.1].〇 (ni，ih)。 實施例103 234 200526575 (3R，5R)-7-[3,4-貳氟-苯基）-1-異丙基_5_(4_胺基磺醯基-苄基胺基曱酿基)-1Η-ϋ比嘻-2-基]-3,5-二經基庚酸，納鹽
標題化合物係經由類似對實施例丨00步驟Α-Β之製備所 5述方法製備，但以‘胺基甲基苯磺醯胺取代步驟Α之2-(4-胺基-苯基）-N，N-二甲基-乙醯胺。MS(APCr) m/z 670 (M+H);NMR (400 MHz, DMS〇-d6)5 8.50 (t5 1H)，7.56 (d，2H)，7.23 (bs，2H)5 7.0-6.9 (m，10H)，4.77 (M，1H)，4.50 (七峰，1H)，4.21 (d5 2H)，3.65 (m5 1H)，3.54 (m，1H)，2.6 (m5 10 1H)，1.91 (dd，1H)，1.71 (dd，1H)，1.45 (d5 6H)，1.5-1.0 (m5 3H)。 實施例104 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基異丙基_5_(4_胺基磺醯基-苄 基胺基甲酸基)-1Η-吡咯-2-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸，鈉鹽
標題化合物係經由類似對實施例1步驟Μ之方法製 備’但以得自實施例1〇3步驟Β之（3R，5R)_7_[3,4_k4_氣一 苯基)-1-異丙基_5_(‘胺基磺醯基-苄基胺基甲醯基）_1Hj比 P各基]ϋ二羥基庚+烯酸甲酯取代（3R，5R)-7-[3-(4-氟- 200526575
苯基）-ι-異丙基冰苯基苯基胺基曱醯基_1]9[_比咯_2一 基]-3,5-二羥基庚酸曱酯。MS(APCr) 666 (M-H);NMR (400 MHz，DMS〇-d6)(5 8.55 (t5 1H)，7.57 (d，2H)，7.46 (bs， 1H)，7.2-7.0 (bs，2H)，7.0-6.9 (m，10H)，6.42 (d，1H)，6.38 5 (dd，1H)，5.32 (bs，1H)5 4.57 (七峰，ih)5 4.26 (d5 2H)， 4.08-4.04 (m，1H)，1.89 (dd5 1H)，1.69 (dd5 1H)，1_44 (d5 6H)， 1.39-1.30 (m5 1H)，1.08-1.02 (m5 1H)。 實施例105 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基(‘曱烷磺醯基甲基 10 本基胺基曱醯基基]-3,5-二經基庚酸，納鹽
步驟A 3，4-貳-(4-氣-苯基）-5-甲醯基小異丙基]Η·咄咯羧酸(4-曱烷-磺醯基曱基-苯基)-醯胺 15 標題化合物係根據類似實施例99步驟Α之方法製備，但 以4-曱烷磺醯基-苯基胺取代4-曱烷磺醯基-节基胺鹽酸 鹽。]yip 232-233°C ; C29H26F2N2〇4S之計算值：c，64.91 ; Η，4·88 ; N，5.22。實測值：C，64.99 ; H，4.61 ; Ν，5·2：1。 4-甲烷磺醯基甲基-苯基胺係根據德國專利DE623883 20 (]936)所述程序製備。 步驟Β 236 200526575 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(4-甲烷磺醯基 甲基-苯基胺基曱醯基）-1Η-咄咯-2-基]-3羥基-5-酮基-庚-6-烯酸甲酯 得自步驟A之3，4-武-(4-氣-苯基）-5-曱酿基-1-異丙基 5 -1H-吼咯-2-羧酸(4-曱烷-磺醯基曱基-苯基)-醯胺(2.5克，7.9 毫莫耳）及（3R)-3-(第三丁基-二曱基矽烷基氧基）-5-酮基 -6-(三苯基-15-亞磷烷基)-己酸甲酯（4.2克，7.9毫莫耳）之混 合物於甲苯（100毫升）於氮下攪拌及加熱至回流。55小時 後，混合物於減壓下汽提去除溶劑，殘餘物籍矽膠管柱層 10 析，以氯仿/乙酸乙酯4 : 1洗提。所得粗產物（3R)-7-[3,4-貳 -(4-氣-本基)-1-異丙基-5-(4-甲烧石頁S&基甲基-苯基胺基甲驢 基)-1H-0比117各-2-基]-3-(弟二丁基-二曱基碎烧基氧基)-5 -S同基 -庚-6-烯酸曱酯溶解於四氫呋喃（25毫升），於惰性氣氛下於 室溫攪拌，加入70%氟化氫於咄啶（5.2克，182毫莫耳）之溶 15 液。1小時後，小心加冰（約50 cc)，接著加入1Μ水性碳酸鉀， 至混合物變成獨特鹼性為止。混合物以二氯曱烷(2x50毫升） 萃取，組合萃取物以飽和水性碳酸氫納然後以飽和食鹽水 洗滌，及以硫酸鎂脫水。於減壓下去除溶劑，所得殘餘物 於矽膠管柱層析，以氣仿/乙酸乙酯1 : 1洗提，獲得產物呈 20 黃色粉末(0.95克），具有足夠純度可供用於次一步驟。
步驟C (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(4-曱烷磺醯基曱基 -苯基胺基甲醯基)-1Η^比咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸，鈉鹽 標題化合物係經由類似實施例4步驟D-F之製備所述方 200526575 法製備，但以得自如上步驟B之（3R)冬[3,4_貳_(‘氟_苯 基)-卜異丙基-5-(4-曱烷磺醯基曱基-苯基胺基甲醯基)_1Η_ 咄咯-2-基]-3羥基-5-酮基-庚_6_烯酸曱酯取代步驟d之 (3R)-7-[3-(4-氟-苯基）小異丙基_4_苯基‘胺基磺醯基_ 5苯基胺基曱醯基)—1H-^咯-2-基]-3羥基-5-酮基-庚-6-烯酸 曱醋。Mp 249°C(dec) ; MS(APCI+) m/z 669 (M+2H)。 實施例106 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-笨基）_丨_異丙基_5_(4_曱烷磺醯基 曱基-苯基-胺基曱醯基比咯_2_基]_3,5_二羥基庚烯 10 酸，納鹽
標題化合物係經由類似對實施例丨步驟“之方法製 備，但以得自貫施例1〇5步驟(：之（311，511)_7_[3,4_貳_(4_氟_ 苯基）-1-異丙基-5-(4-曱烷磺醯基甲基_苯基-胺基甲醯 15基）_1H-咄咯I基]ϋ二羥基庚-6-烯酸曱S旨取代 (3R，5R)-7_[3-(4-l苯基)小異丙基j苯基_5_苯基胺基甲酸 基-1HH2-基]-3,5-二羥基庚酸甲酯。Mp 256Kdec); MS(APCF) 665 (M-H) 〇 實施例107 20 (3R，5R)-7-{3-(4-氟笨基η —異丙基冬苯基_5_[(吼口定_2_基甲 基)-胺基曱ΜΗΗ』比略里基庚酸，鈉鹽 238 200526575
標題化合物係經由類似實施例叱步驟A_c之製備所述 方法衣備’但以2-(胺基甲基)対取代步驟八之4_曱院石黃酿 基甲基-苯基胺。MP 201-203t ; Ms(Apcr) _ 572。 5 實施例108 (311，511)-7-[5-(3_二甲基胺基曱驢基-苯基胺基甲醯基七 氟笨基）小異丙基苯基·1Η_σ比咯i基]^，5_二羥基庚 酸，鈉鹽
10 步驟A 4-(4-氟-苯基）-5_曱醯基異丙基苯基比咯_2—羧酸 (3-一曱基胺基甲SI基-苯基)-驢胺 草醯氯（1.4克，10.96毫莫耳)於氮氣下於滴添加 至根據貫施例1步驟G製備之4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基^、異 15丙基·3-苯基-1Η^比咯-2-羧酸(3·5克，10毫莫耳)於四氫呋喃 (125毫升）及約〇·2毫升凡冰二烷基甲醯胺之混合物。讓混合 物徐緩溫熱至室溫。3小時後，混合物於減壓下乾燥。殘餘 物溶解於乙酸乙酯（1〇毫升），逐滴添加至於0-5°C，碳醆鈉 239 200526575 (1.6克，15毫莫耳），3-胺基-N，N-二甲基-苄醯胺（1.6克，10 毫莫耳）(H. Wenker，JACS，60 : 1080 1938)，乙酸乙酯（45 毫升）及水（10毫升）之經激烈攪拌之混合物内。讓混合物溫 熱至室溫。4小時後加水（100毫升），混合物經過濾。過濾器 5 上之殘餘物以乙酸乙酯然後以水清洗及風乾，接著由乙腈 再結晶，獲得產物（3.3克）呈黃色固體；MP 202-203°C ;具 有足夠純度可供用於次一步驟。
步驟B (3R，5R)-7-[5-(3-二曱基胺基甲醯基-苯基胺基曱醯基）-3-(4 10 氣-苯基）-1 -異丙基-4-本基-1Η-ϋ比p各-2-基]-3,5-二經基庚 酸，鈉鹽 標題化合物係經由類似實施例105步驟B-C之製備所述 方法製備，但以得自步驟A之4-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異 丙基-3-苯基-1Η^比咯-2-羧酸(3-二曱基胺基甲醯基-苯基)-15 醯胺取代步驟B之3,4-貳-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異丙基 -lHj比咯-2-羧酸（4-甲烷磺醯基曱基-苯基）-醯胺。MP 156-205°C 伴有氣體逸出；MS(APCI+) m/z 630 (M+H)。 實施例109 (3RJR)-7-[5-苄基胺基甲醯基-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基 20 -1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸，鈉鹽
240 200526575 標題化合物係經由類似對實施例108步驟A-B之製備所 述方法製備，但以根據實施例11步驟E之3,4-貳-(4-氟-苯 基）-5-曱酿基-1-異丙基-1H- ^比略-2-魏酸取代4-(4-敗-苯 基）-5-甲醯基小異丙基-3-苯基-1H·-比咯-2-羧酸，以及以节 5 基胺取代步驟A之3-胺基-N，N-二曱基-苄醯胺。MP 226-227 〇C ; MS(APCr) m/z 589。 實施例110
(3 R，5 R)-7-[3，4- C -(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(3 -甲氧基-节基 胺基曱酿基)-lH-p比σ各-2-基]-3,5-二經基庚酸，鈉鹽
3,4-武-(4-氟-本基)-5-曱酉&基小異丙基__1^|-。比略-2-繞酸3-曱 氧基-节醯胺
才示遞化合物係經由類似貫施例1 〇8步驟A之製備所述方 15法製備，但以根據實施例11步驟E製備之3,4-貳-(4-氟-苯 基）-5-曱醯基-1-異丙基-1H-吡咯-2-羧酸取代4-(4-氟-苯 基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基咄咯-2-羧酸，以及以3_ 曱氧基-苄基胺取代3-胺基二甲基-苄gf胺。Mp 167-168°C ; C29H26F2N2〇3S之計算值：c，71.3〇 ; Η，5·36 ; 20 Ν，5·37，實測值：C5 71.05 ; Η，5·36 ; Ν，5.65。 步驟Β (3R)-7-[3，H(4-氟-苯基)小異丙基_5_(3_曱氧基_节基胺基 241 200526575 曱醯基）-1 Η比咯1基]羥基-5-酮基-庚-6-烯酸曱酯 標題化合物係經由類似實施例1〇5步驟B之製備所述方 法製備，但以得自如上步驟A之3,‘貳-(4-氟-苯基曱醯 基-1-異丙基-lH-u比咯>2-羧酸3-曱氧基-苄醯胺取代3,4_貳 5 氟-苯基)-5-曱醯基-1-異丙基-1H-吼咯-2-羧酸(4-甲烷磺 醯基曱基-苯基)-醯胺。Mp 104-116°C ; C36H36F2N2〇6之計算 值：C5 68.55 ; H，5.75 ; Ν5 4·46，實測值·· C5 68.77 ; H，5.79 ; N，4.47。
步驟C 10 (3R，5R)-6-{2_[3,4-貳氟-苯基)-1-異丙基-5-(3-甲氧基-苄 基胺基曱醯基)-1Η-η比咯-2-基]-乙烯基卜2-乙基-[1，3,2]二氧 雜烧己環-4-基)-乙酸甲酯 一乙基甲氧基硼烷(〇·27克，2.7毫莫耳)於氬下於_78。〇 添加至得自如上步驟Β之(3R)_H3,‘貳_(4_氟-笨基)小異丙 15基-5-(3_曱氧基··苄基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3羥基-5-銅基-庚-6-烯酸曱酯於四氫呋喃（58毫升）及甲醇（14毫升）之 混合物之經攪拌之溶液内。15分鐘後，加入硼氫化鈉（〇1〇 克’ 2_7毫莫耳）。3小時後，讓混合物徐緩溫熱至室溫。18 小時後，混合物再度冷卻至低於〇°C，加入約2毫升乙酸， 20混合物於周圍溫度攪拌。2小時後，混合物倒入水（10〇毫 升），經攪拌及以二氣甲烷萃取。萃取物以水、〇 5N碳酸氫 納及飽*和食鹽水洗(條，然後以硫酸鎭脫水。於減壓下去 除溶劑，殘餘物結晶，然後由乙醇再結晶，獲得產物〇.9克， 呈碑紅色粉末；MP 148-】49°c ; MS (APCI—)ni/z671。 242 200526575
步驟D (3R，5R)-7-[3H(4-氟-苯基)小異丙基，5分甲氧基一节基 胺基曱驢基)-1Η』比略4基]_3,5二羥基庚酸甲酉旨 鈀/活性碳（10%，〇.15克）添加至得自如上步驟C之 5 (3R，5R)-6]2-[3，H(4-氟-苯基)小異丙基巧分甲氧基_节 基胺基甲酿基各士基]-乙烯基}·2—乙基^，切工氧 雜硼烧己環-4-基乙酸甲酯（0·8克，12毫莫耳)於甲醇…毫 升）之溶液，於室溫於40-45 psig氫氣氣氛下振搖隔夜。然後 混合物經西來特過濾、，殘餘物以甲醇清洗，遽液於減壓下 10汽提去除溶劑。殘餘物於矽膠層析，以30_1〇〇%乙酸乙酯於 己烷洗提，獲得產物（0·32克），具有足夠純度可供用於次一 步驟。MS(APCI+)m/z 635。
步驟E (311，511)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5_(3_甲氧基_苄基 15月女基曱®监基基]-3,5-二羥基庚酸，納鹽 標題化合物係經由類似對實施例1步驟％之方法製 備，但以得自如上步驟D之(3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-卜 異丙基-5-(3-曱氧基-苄基胺基曱醯基）_1Hj比咯_2_基]_3,5_ 二羥基-庚酸曱酯取代（3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）_ 異丙基 20 _4_苯基苯基胺基曱醯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸 曱酯。MP 207-209。(： ； MS(APCI+) m/z 621 (M+H)。 實施例111 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(3-曱氧基-苄基 月女基甲酸基基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸，鈉鹽 243 200526575
步驟A (3R，5R)-H3,4K4|苯基)小異丙基_吵甲氧基一节基 胺基曱驢基 5 30%過氧化氫於水溶液(ο·11克，㈣毫莫耳)於室溫添 加至根據實施例110步驟Α-C製備之（3R，5R)-6_{2p，心貳 -(4|苯基)小異丙基_5♦甲氧基？卡基月安基甲酿基阳一 口比嘻-2-基]-乙烯基卜2-乙基屮，3,2]二氧雜硼烷己環_心基)一 乙酸曱酯（0.66克，0.98毫莫耳）及乙酸鈉（〇〇8克，〇·98毫莫 1〇耳）於四氫呋喃·水3 :丨（10毫升）之經攪拌之混合物。丨小時 後，混合物以水（100毫升）稀釋及以二氯甲烷(2χ4〇毫升）萃 取。組合萃取物以水然後以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水。於減壓下去除溶劑，殘餘物於藉矽膠管柱層析，以 50-100%乙酸乙酯於己烷洗提，獲得產物（〇·6克），呈乳酪色
15固體，有足夠純度可供用於次一步驟。MS(APCI+) m/z 633。 步驟B 標題化合物係經由類似對實施例1步驟Μ之方法製 備，但以得自如上步驟Α之(3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)_卜 異丙基-5-(3-甲氧基-苄基胺基甲醯基）_1Η_π比咯基; 10 二羥基ϋ烯酸甲酯取代（3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）+異 丙基-4-苯基-5-苯基胺基曱醯基H-比咯-2-基]-3,5-二經基 244 200526575 庚酸曱酯。MS(APCI+) m/z 619 (M+H) ; h NMR (400 MHz， DMS〇-d6)cn.04 (m，1H)，1.32 (m5 1H)，1.43 (d，6H)，1.68 (dd，1H)，1.88 (dd，1H)，3_48 (m，1H)，3.62 (s5 3H)，4.05 (dd， 1H)，4.15 (d，2H)，4.56 (七峰，1H)，4.95 (m5 1H)，5.29 (dd5 5 1H)，6.39 (d5 1H)，6.47 (d，1H)，6.57 (s，1H)5 6.69 (d，1H)5 6.84 (m，2H)5 6.9-7.1 (m，7H)，8.47 (t，1H)。 實施例112 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-5-(4-甲基-节基胺 基曱驢基)-1Η-σ比洛-2-基]-3,5-二經基庚酸，鈉鹽
標題化合物係經由類似實施例110步驟A-E之方法製 備’但以4-曱基-苄基胺取代步驟A之3-胺基-N，N-二曱基- 苄醯胺。MP 221-223°C ; MS(APCI+) m/z 605 (M+H)。 貫施例113 15 (3R，5R)-H5-(4-胺基-2-酮基-戊-3-烯基胺基甲醯基）-3-(4- 氟-笨基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吼p各-2-基]-3,5-二經基庚 酸，納鹽
步驟A 245 200526575 (3R，5R)-[2-乙基-6-(2-{3-(4-氟-苯基)-1-異丙基_5·[(3_ 曱基_ 異噚唑-5-基曱基)-胺基曱醯基]_4_苯基-1Η^比咯基卜乙 烯基)-[1，3,2]二氧雜硼烷己環_4_基]_乙酸曱酯 標題化合物係經由類似實施例11〇步驟A_c之方法製 備，但以C-(3-曱基-異嘮唑-5 —基)_甲基胺取代步驟八之3-胺
基-N，N-二曱基-苄醯胺。mp 170-174°C ; MS(APCI+) m/z 628。 步驟B (3R，5R)-7-[5-(4-胺基-2-酮基-戊-3-烯基胺基曱醯基)_3普 1〇氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]乂5-二羥基庚酸 曱酉旨 鈀/活性碳（10%，〇.15克）添加至得自如上步驟A之 (3R，5RH2-乙基冬(2_{3_(4養苯基)小異丙基—5_阶甲基- 異噚唑-5-基甲基）_胺基甲醯基]_4_苯基_ih_咄咯基卜乙 15烯基X1，0,2]二氧雜硼烷己環-4-基]-乙酸甲酯（〇·85克，135 笔莫耳)於甲醇(5〇毫升)之溶液，於室溫於5一7印如氫氣氣氛 下振搖1小時。然後混合物經西來特過濾，殘餘物以甲醇清 洗，濾液於減壓下汽提去除溶劑。殘餘物由乙腈再結晶， U寻產物(0」3克），MP I22」24。。；具有足夠純度可供用於 20 次一步驟。
步驟C 標題化合物係經由類似對實施例】步驟乂之方法製 備但以付自如上步驟B之⑽，讯)冬[Μ心胺基^嗣基-戊 -3-烯基胺基甲酿基)_3一(4|笨基)小異丙基冰苯基—他吼 246 200526575 咯-2-基]-3,5-二羥基庚酸曱g旨取代（3R，5R)_7-[3_(4_氟-笨 基）-1-異丙基-4-苯基-5-苯基胺基曱醯基比咯-2-基]二羥基庚酸曱酯。MP 189-193。(： ； MS(APCI+) m/z 580 (M+H)。 5 實施例114 (3R，5R)-7-[5-苄基胺基甲醯基_3_(4氟-苯基)異丙基苯 基-lH-vt17各-2-基]-3,5-二經基庚酸鈉鹽
步驟A 10 (4R，6R)-(6-{2-[5-苄基胺基甲醯基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基 -4-苯基-1H-咄咯-2-基]-乙基}_2,2-二曱基_[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱酯 於(4R，6R)-(6-{2-[3-(4-氟-苯基;μ5_碘_丨_異丙基苯基 -1Η-吼咯-2-基]-乙基卜2,2-二甲基屮’3]二氧己環基）·乙 15酸曱酯（實施例26,步驟Α;0.55克，〇·89毫莫耳)於無水THF(5 毫升）之溶液内，加入苄基胺(0·39毫升，3·6毫莫耳）及二氣 貳（三苯基膦）鈀(0·16克，〇·22毫莫耳）。一氧化碳氣體緩慢 通入溶液内，同時反應混合物加熱至回流。反應混合物回 流攪拌2.5小時，整個反應時間緩慢通入一氧化碳。冷卻至 247 200526575
室溫後，反應混合物分溶於IN鹽酸水溶液及乙酸乙酯。有 機相以1N鹽酸水溶液（2x50毫升）及食鹽水（1x50毫升）洗 滌。以硫酸鈉脫水後，有機溶劑經真空濃縮獲得褐色固體。 固體進一步藉層析術（1-50%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得所 5 需產物，呈褐色固體（0.3461 克）：MS(APCI+) m/z 627.0 (M+H) ; MP 65-67〇C 0 步驟B (3R，5R)-7 -[5 -节基胺基甲酿:基- 3- (4 -鼠-苯基)-1-異丙基-4-苯 基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 10 於(4R56R)-(6-{2-[5-苄基胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基）-1- 異丙基-4-苯基-1H- °比17各-2-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]二乳 己環-4-基)-乙酸曱酯（0.31克，0.50毫莫耳)於曱醇(2毫升）之 懸浮液内，加入1N鹽酸水溶液(0.50毫升），所得混合物攪拌 18小時。反應混合物以30毫升乙酸乙酯稀釋，然後以1N鹽 15 酸水溶液(2x20毫升）及食鹽水(2x20毫升）洗滌，以硫酸鈉脫
水。混合物經過遽，濾、液經真空濃縮。殘餘物藉層析術 (1-70%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得所需產物，呈褐色泡沫 體（0.1378克）：MS(APCI+) m/z 587.0 (M+H) ; MP 52-55°C。 步驟C 20 於7-[5 -节基胺基曱驢基- 3-(4-氣-苯基)-1-異丙基-4 -苯 基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯（0.12克，0.21毫莫耳) 於曱醇（3毫升）之溶液内加入1N氫氧化鈉水溶液（0.23毫 升，0.23毫莫耳），所得混合物攪拌1小時。反應混合物經真 空濃縮，加入小量甲醇接著加入甲苯，及濃縮至乾來共沸 248 200526575 蒸餾去除水，此過程重複3次。又於室溫乾燥後，獲得黃色 固體。加入1毫升甲醇，然後混合9毫升二氯甲烷。溶液經 過濾、，遽液經濃縮獲得黃色殘餘物，以乙醚濕磨，獲得所 需產物，呈黃色固體（92.2毫克）：MS(APCI+) m/z 573.2 5 (M+H，親代化合物），MP 186-189°C。 實施例115
(3R，5R)-7-[3-(4氟-苯基)-1-異丙基-5-((S)-l-苯基-乙基胺基 曱醯基）-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
0 Na
10 本化合物係以類似實施例114所述方式製備。MS (APCCI+)
m/z 587.2 (M+H，親代化合物）；MP 227-229°C (分解）。 實施例116 (3R，5R)-4-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4氟-苯基)小異 丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羰基]-胺基卜笨曱酸曱酯 249 200526575
ONa
步驟A 4-{[4-(4 -鼠-本基)-5-甲酸基-1 -異丙基-3-本基-1H-口比略-2 -癸炭 基]胺基卜苯曱酸甲酯鈉鹽 5 4-(4-氟-苯基）-5-甲醯基-1-異丙基-3-苯基-1Η-吼咯-2- 羧酸（5.1克，14.5毫莫耳）及亞磺醯氯(30毫升）之混合物回流 攪拌50分鐘。獲得均質溶液。反應混合物經真空濃縮，所 得綠色半固體溶解於THF溶液。於THF溶液内加入氫化鉀 (5.6克，42毫莫耳）。所得溶液於周圍溫度擾拌5分鐘，然後 10 加入4-胺基-苯曱酸甲酯（2.2克，14.5毫莫耳）於THF之溶 液。所得反應混合物於周圍溫度攪拌24小時。反應以1N鹽 酸水溶液淬熄，反應混合物分溶於水及乙酸乙酯。有機相 以1N鹽酸水溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水。混合物經 過濾及濃縮。粗產物以層析術（5-30%乙酸乙酯於己烷）純 15 化，然後由乙酸乙酯/己烷再結晶。固體混合乙醇，加入0.5 毫升1N鹽酸水溶液，混合物以熱搶加熱1分鐘，加入小量 水，混合物冷卻至周圍溫度。混合物經過濾獲得所需產物， 呈黃色固體（1.5671 克）：MS(APCI+) m/z 485.0 (M+H)，MP 222-223°C ° 250 200526575
步驟B
4-{[4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異丙基苯基-1H -2-羰基]-胺基卜苯甲酸曱酯以類似實施例1步驟j至步驟μ 所述方式轉化成（3艮5幻-4-{[5-(6-羧基^二經基·己 5 基)_4-(4氟-本基)· 1 -異丙基-3-苯基-1 H-wb略-2-幾基]-胺芙） 苯甲酸曱酯鈉鹽。MS(APCI+) m/z 617.1 (M+H，親代化合 物），mp 188-191°C(分解）。 實施例117 (38,511)-4-{[5-(6-緩基-3,5-二經基-己-1-烯基)|(4氟-苯基)小 10異丙基各苯基-1H-吼咯-2-羰基]-胺基卜苯甲酸甲酯鈉鹽
始於4-{[4-(4-氟-笨基)-5-曱醯基小異丙基苯基-1H_ 咄咯-2-羰基]-胺基卜苯曱酸曱酯鈉鹽(實施例116，步驟a)，本 化合物係以類似實施例1(步驟I)及實施例2所述方式製備。 MS(APCI+) m/z 614.1 (APCIHH); mp 161-165°C (分 解）。 實施例118 (3R，5R)-6-{ [5-(6-羧基二羥基-己基)_‘(4氟-苯基)-卜異 251 200526575 丙基-3-苯基-1H·-比咯-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸曱酯鈉鹽
於(3R，5R)-6-{[5-(3,5-二羥基-6-甲氧羰基-己基)-4-(4氟 -苯基）-1 -異丙基-3 -苯基-1 Η-ϋ比13各-2- >炭基]-胺基}-於驗酸甲 5 醋（實施例25，步驟F，0.92克，1.5毫莫耳）於甲醇（7毫升) 之溶液内加入1Ν氫氧化鈉（1.5毫升），所得混合物攪拌1.5小 時。反應混合物經真空濃縮，加入小量曱醇，接著加入甲 苯，濃縮至乾而共沸蒸餾去除水，此過程重複3次。又於真 空乾燥後，獲得白色固體。加入10毫升曱醇，然後混合90 10 毫升二氯甲烷。溶液經過濾。濾液經濃縮獲得白色殘餘物， 殘餘物使用乙醚濕磨，獲得所需產物，呈白色固體(0.9008 克）：MS(APCI+) m/z 618.2 (Μ+Η，親代化合物）；ΜΡ 188-190 °C(分解）。 實施例119 15 (3R，5R)-7-[3-(4氟-苯基）-1-異丙基-4-笨基-5-(吼啶-2-基胺 基曱醯基：比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 252 200526575
0 Na Ο
步驟A
(3R，5R)-7 -[3- (4氣-本基）-1 -異丙基-4 -本基-5- (ϋ比咬-2 -基胺 基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯 5 本化合物係以類似實施例25(步驟C-F)所述方式製備。 步驟Β (3R，5R)-7-[3-(4氟-苯基）·1-異丙基-4-苯基-5-0比啶-2-基胺基曱醯基）-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯係以實 施例118所述類似方式轉成所需產物。“^(八？(31+)111々560.2 10 (M+H，親代化合物）；MP 226-228°C(分解）。
實施例120 (3R55R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5七比啶-2-基胺基 曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
F
253 200526575
步驟A (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-丨·異丙基_5_(u比啶_2-基胺基 甲酿基）-111-°比17各-2-基]-3,5-二經基_庚酸甲酯 始於（3R，5R)-(6-{2-[3,4-貳-(4_氟_苯基η•異丙基」H_ 5咣咯-2-基]乙基卜2,2-二甲基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸曱酯 (實施例24)，本化合物係以類似實施例25(步驟D_F)所述方 式製備。 MS (APCI+) m/z 592.2 (M+H)，MP 72-75°C。
步驟B 10 (3R，5RV7-[3,4_貳氟-苯基；M-異丙基-5-(吼啶-2-基胺基 曱酸基）-lHH2-基]-3,5-二經基-庚酸曱酯 始於（3R，5R)-7-[3,4-底-(4-氟-苯基）_ι_異丙基_5-(°比σ定 -2-基胺基甲醯基)-1Η-咄咯-2-基]_3,5_二羥基-庚酸曱酯，化 合物係以類似實施例118所述方式製備。 15 (APCI+) m/z 57&2 (Μ+Η，親代化合物），ΜΡ 217-219 t (分解）。 實施例121 (3R，5R)-6-{〇(6-羧基-3,5-二羥基-己基）_3，心貳-(‘氟-笨 基Μ-異丙基比咯：羰基]-胺基卜菸鹼酸甲酯鈉鹽 254 200526575
F
步驟A (311，511)-6-{[5-(3,5-二羥基-6-曱氧基羰基_己基)_3,4-貳_(4_ 氟-笨基)-1-異丙基_；l H-p比咯-2-羰基]-胺基卜於驗酸甲酯 始於（4R，6R)-(6-{2-[3,4-貳氟-笨基 H_ 異丙基 _ 1H_ 咄咯-2-基]乙基卜2,2-二甲基_[u]二氧己環基）_乙酸甲酯 (實施例24)，本化合物係以類似實施例25(步驟D_F)所述方 式製備。 MS (APCI+) m/z 650.2 (M+H)，MP 158-160〇C。
10 步驟B (3R，5R)-6-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基）-3,4-貳-(4-氟-苯 基)小異丙基-1H-吼咯七羰基]-胺基卜菸鹼酸甲酯鈉鹽 本化合物係以類似實施例118所述之方式製備。 (APCI ) m/z 636.2 (M+H，親代化合物），MP 178-181 15 °C(分解）。 實施例122 (3R，5R)-6-{[5-(6-緩基-3,5-二羥基-己基）_3,4_ 貳普氟·苯 基)-1-異丙基-1Η-比咯-2-羰基;μ胺基卜菸鹼酸二鈉鹽 255 200526575
F
(411，611)-7-[3,4-戴4-(4-氟-苯基）-1-異丙基_5_(。比咬-2-基 胺基曱醯基）-1Η-。比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯（實施例 24)，本化合物係以類似實施例25所述方式製備。 5 MS (APCI+) m/z 622.2 (M+H親代化合物），MP>250°C。 實施例123 °定-2-基-胺基曱酸基)-3-(4-1-苯基)小異 丙基-4-苯基-1 H-吼。各-2-基]-3,5-二;^基-庚酸納鹽
F
10 步驟A (4R，6R)-(6-{2-[5-(二-0比 σ定-2-基-胺基甲酸基）_3-(4-氟-苯 基）-1-異丙基-4 -苯基比p各-2-基]-乙基卜2,2-二曱基-[1 3] 二氧己環-4-基)-乙酸曱酯 256 200526575
(4R，6R)-(6-{2-[5-胺基曱醯基气‘氟-苯基)_卜異丙基 -4-苯基-ΙΗ-口比口各-2-基]-乙基}_2,2-二曱基n3]二氧己環-4-基)-乙酸甲酯（實施例25，步驟d，〇·74克，} 4毫莫耳），2_ 埃°比咬(0.34克’ 1.7¾莫耳）’ n，N’-二曱基伸乙基二胺(0.024 5宅升’ 0·28毫莫耳）’峨化鋼（1)(0.;58克，2·8毫莫耳）及三驗 基石粦酸鉀(0.58克’ 2.8笔莫耳)於烘箱烤乾之燒瓶内混合，及 加入0.7¾升無水DMF。所得混合物於乃它於氮氣下攪拌a 小時。然後反應混合物冷卻至周圍溫度及以乙酸乙酯稀 釋。然後混合物以水(2x50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水及真空 10濃縮。殘餘物藉層析術（U0%乙酸乙酯於己烧）純化，獲得 所需產物（0.14克），呈黃色泡沫體：Mp 8〇_83 〇c，Ms (APCr):m/z 691.2 (M+H) 〇 步驟B (2R，4R)-4_(4_氟-苯基)·5_[2_(4每基i酮基·四氫·吼喃1基) 15乙基]-1-異丙基苯基比咯-2-羧基二-咄啶-2-基醯胺 於（4R，6R)-(6-{2-[5-(二一吼啶胺基曱醯基>3_(4一 氟-苯基)-1異丙基-4-苯基-iH-u比咯-2-基]-乙基卜2,2-二甲基 -[1，3]二氧己環4基)-乙酸曱酉旨（〇13克，〇19毫莫耳)於乙腈 (0·5毫升）之溶液内内於室溫加人氟化氫於乙腈溶液(2毫 2〇升，1:19 48% |U匕氫-乙腈）。混合物於周圍溫度擾拌4 〇小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，有機層以水及食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水。混合物經過濾，濾液經真空濃縮獲得 白色固體，固體藉層析術（1_1〇〇%/己烷)純化，獲得所需產 物’呈白色固體（〇·〇45克）：MP 99-105°C，MS (APCI+) : m/z 257 200526575 691.2 (M+H)。
步驟C 於（2R，4R)-4-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-羥基-6-酮基-四氫-口比 喃-2-基）乙基]-1-異丙基-3-苯基-1H-咣咯-2-羧基二-吼啶-2-5 基醯胺（0.037克，0.060毫莫耳)於甲醇（1毫升）之溶液内加入 1N氫氧化鈉水溶液(0.06毫升），所得混合物攪拌1.5小時。 反應混合物經真空濃縮，加入小量甲醇，接著加入甲苯及 濃縮至乾來共沸蒸餾去除水，此過程重複三次。進一步於 真空乾燥後，獲得黃色固體。加入1毫升曱醇，然後混合9 10 毫升二氯曱烷。溶液經過濾。濾液經濃縮獲得白色殘餘物， 殘餘物使用乙醚濕磨，獲得所需產物，呈白色固體（35.3毫 克）：MS (APCI+) : m/z 637.2 (M+H，親代化合物）；MP 223-225°C(分解）。 實施例124 15 (2R，4R)-6-( {4-(4-氣-本基）-5-[2-(4-經基-6-酉同基-四氣-口比喃 -2-基）-乙基]-1 -異丙基-3 -本基-1H-。比洛-2-祿基}-胺基）-於 驗酸
F
258 200526575 (3R，5R)-6-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基）-4-(4-氟-苯 基1 -異丙基-3-本基-1 Η-吼p各-2-被基]-胺基}-於驗酸二納 鹽（0.34克，0.54毫莫耳）溶解於30毫升曱醇，加入0.37毫升 1N鹽酸水溶液，所得反應溶液攪拌20分鐘及真空濃縮。殘 5 餘物混合乙醇（10毫升），攪拌20分鐘及過濾。濾液經濃縮， 獲得所需產物，呈黃色固體(0.2905克）。MS (APCI+) : m/z 586.2 (M+H) ; MP 172-174°C(分解）。
實施例125 (3R，5R)-7 -[3-(4-鼠-本基）-1 -異丙基-4-本基- 5-(3-胺基石黃酿 10 基-苯基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A 4-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-笨基-1H-吼咯-2-羧酸 (3-胺基磺醯基-苯基)-醯胺 15 4-(4-氟-苯基)-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2- 羧酸（實施例1步驟G，1.0克，2.84毫莫耳）於亞磺醯氯（5毫 升）之混合物回流加熱1小時。所得混合物經真空濃縮獲得 殘餘物，殘餘物真空脫水1小時。粗產物酸氯於氮氣氣氛下 溶解於THF (10毫升）。混合物於冰浴冷卻，及加入3-胺基磺 20 醯基-苯胺（0.98克，5.68毫莫耳），接著加入三乙基胺（0.79 259 200526575 毫升，5.7毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜，分溶於乙酸乙 酯及水。有機相經分離及以1N鹽酸、碳酸氫鈉及食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物， 藉層析術（10%-50%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得1.2克(84%) 5 所需產物，呈白色固體：mp 224-225°C ; MS (APCI) : m/z 504.1 (M-H) ; C27H24F1N3O4S1 · l.OEtOAc之分析計算值： C，62.72 ; H，5.43 ; Ν，7·08。實測值：C，62.45 ; H，0.33 ; N，7.21。
步驟B 10 (3R)-7-[3-(4-|l-苯基)小異丙基-4-苯基-5-(3-胺基磺醯基- 苯基胺基曱醯基：比咯-2-基]-3-(第三丁基-二甲基-矽烷 基氧基)-5-酮基-庚-6-烯酸曱酯 於4-(4-氟-苯基）-5-曱醋基-1-異丙基-3-苯基-ΙΗ-^比p各 -2-羧酸(3-胺基磺醯基-苯基)-醯胺(〇·9克，1.8毫莫耳)於甲苯 15 (20毫升）之混合物内，於室溫於氮氣下加入威堤氏試劑 [3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-5-酮基-6-(三苯基亞磷 烷基)-己酸甲酯（I·4克，2.7毫莫耳）。混合物回流24小時， 然後真空濃縮獲得殘餘物，藉層析術（1〇%-50%乙酸乙酯於 己烷)純化，獲得0.53克(39%)所需產物，呈淺黃色泡沫體： 20 mp 90-91 °C ; MS(APCI)： m/z 760.3 (M-H)； C4〇H48FiN3〇7S丨Si · 0.25EtOAc之分析計算值·· c，62.81 ; H， 6·43 ; N，5.36。實測值：C5 62.51 ; Η, 6·45 ; N，5.16。
步驟C (3R)-7-[3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-5-(3-胺基磺醯基_ 260 200526575 苯基胺基曱醯基）-1 Η-吼咯-2-基>3-羥基-5-酮基-庚-6-烯酸 曱酯 於（3R)-7-[3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4-本基-5-(3-胺基石黃 酿基-本基胺基曱驢基)-1H- °比洛-2 -基]-3-(弟二丁基-二甲基 5 -矽烷基氧基)-5-酮基-庚-6-烯酸甲酯（560毫克，0.74毫莫耳） 於乙腈（1毫莫耳）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐滴加入 氟化氫溶液（1:19 48%氟化氫：乙腈，4毫升）。混合物於室 溫攪拌1小時，TLC顯示反應完成。混合物分溶於乙酸乙酯 與水。有機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸 10 鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮，獲得470毫克（99%)所需 產物，呈淺黃色泡沫體：mp 89-91°C ; MS(APCI+): m/z 648.2 (MH+); C34H34FiN3〇7Si · 0.4Et〇Ac之分析計算值：C，62.61 ;
5.49 ; N，6.15。實測值：C5 62.3 1 ; H，5.37 ; N, 5.87。 步驟D 15 (3R，5S)-7-[3-(4-氣-采基）-1-異丙基-4-苯基- 5-(3 -胺基石黃酿 基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸 曱酯 於(3R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-(3-胺基磺 醯基-苯基胺基甲醯基)-1Η^比咯-2-基]-3-羥基-5-酮基-庚-6-20 烯酸曱酯（448毫克，0.70毫莫耳)於THF (8毫升)及甲醇(2毫 升）之混合物内，於-78°C於氮氣氣氛下逐.滴加入1Μ二乙基-曱氧基-硼烷於THF之溶液（0.76毫升）。混合物攪拌0.5小 時，然後分成數份加入硼氫化鈉（34毫克，0.90毫莫耳）。攪 拌2小時後，加入2滴乙酸。混合物分溶於乙酸乙酯及水。 261 200526575 有機相經分離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 及過滤。濾、液經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物溶解於溫熱 甲醇，再度真空濃縮獲得殘餘物，藉層析術(20%-80%乙酸 乙酯於己烷）純化，獲得320毫克（71°/。)所需產物，呈灰白色 5 固體：mp 85-87 °C ; MS(APCI): m/z 649.2 (M-H); C34H36FiN3〇7S】· 0.9H2〇之分析計算值：C，61.23 ; Η, 5.77 ; N，6.23。實測值：C，61.52 ; H，5.76 ; N，5.84。
步驟E (3R，5R)-7-[3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4 -苯基- 5-(3 -胺基石黃酿 10 基-苯基胺基甲醯基)-1Η^比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯 於（3R，5S)-7-[3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4-苯基-5-(3-胺 基磺醯基-苯基胺基甲醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 -6-烯酸曱酯（230毫克，0.35亳莫耳）於乙醇（10毫升）之溶液 内加入10%鈀/活性碳（60毫克）。混合物於室溫於氫氣氣氛 15 下攪拌3小時。TLC顯示反應完成。混合物經西萊特過濾。 濾液經真空濃縮，獲得225毫克(98%)白色固體：mp 80-81 °C ； MS(APCr): m/z 652.1 (MH+) ； C34H38F]N3〇7S1 · 0.7 EtOAc之分析計算值：C，61·95 ; H，6.16 ; N，5.89。實測值： C，61.61 ; H，6.00 ; N5 5.85。
20 步驟F (3R，5R)-7-[3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4-本基- 5-(3 -胺基石黃酉氣 基-苯基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 於（3R，5R)-7-[3-(4-氟-笨基）-1-異丙基-4-苯基-5-(3-胺 基磺醯基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 262 200526575 酸曱酯（213毫克，0.33毫莫耳）於絕對乙醇(2毫升）及水(0.5 毫升）之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.33 毫升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶 解於30%曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲 5 得固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得210毫克 (97%)所需產物，呈白色固體：mp 227-229°C ; MS (APCI): m/z 638.1 (M-H) ; · 1·2Η20之分析計算 值：C5 58.17 ; Η, 5.53 ; Ν5 6.17。實測值：C，58.37 ; Η，5.93 ; Ν，5.81。 10 實施例126 (3R，5S)-7-[3-(4-氣-本基）-1-異丙基-4-苯基- 5-(3 -胺基石黃酸 基-笨基胺基甲酿基)-11^-1：7比嘻-2-基]-3,5-二經基-庚-6-細酸 鈉鹽
於（3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-5-(3-胺 基磺醯基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 -6-烯酸甲酯（實施例125，步驟D ; 62毫克，0.0954毫莫耳) 於絕對乙醇（1毫升）及水(0.5毫升）之溶液之混合物内，於室 溫加入1N氫氧化鈉溶液(0.0954毫升）。混合物攪拌1小時， 20 然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於30%甲醇於二氯甲烷溶 263 200526575 液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以醚濕磨及 過濾，及真空乾燥，獲得62毫克（99%)所需產物，呈淺 黃色固體：mp 225-227 °C ; MS(APCr) : m/z 635.1 (M-H) ; · 2·0Η2Ο之分析計算值：C， 57.13 ; Η, 5.38 ; N，6.06。實測值：C，57.02 ; H，5.43 ; N， 5.75 。 實施例127
(3R，5R)-7-[5-(4-节氧基-苯基胺基曱驢基)-3，4-武-(4-氟-苯 基)-1 -異丙基-1 Η-ϋ比洛-2-基]-3，5-二經基-庚酸納鹽
於以類似實施例125步驟Α-Ε之方式製備之 (3R，5R)-7-[5-(4-苄氧基-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯 基）-1-異丙基-1 Η-p比17各-2 -基]-3,5-二卷i基-庚酸甲醋（55¾ 克，0.079毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升）之溶液 之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液(0.079毫升）。混 合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%曱 醇於二氣曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。 固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得55毫克（99%) 所需產物，呈灰白色固體：nip 215-217°C ; MS(APCI+): 264 200526575 m/z 683.3 (ΜΗ ) ’ C^oH^FMC^Na】· 2·5Η2〇之分析計算
5.81 ; Ν，3.71。 實施例128
於以類似貫施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[5-(4-苄氧基-苯基胺基甲醯基)，‘貳_(心氟-苯 基）小異丙基-1仏料-2-基]妙二羥基_庚冬烯酸甲醋 (113毫克，0.163毫莫耳）於絕對乙醇〇毫升）及水（〇5毫升） 之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（〇163毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解
15固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得114毫克 (100%)所需產物，呈灰白色固體：mp 218-220°C ;MS(APCI). m/z 680.3 (M-H); QoHnF^C^Na】· 2.0H2〇之分析計算值· C，65·03 ; H，5_59 ; N，3·79。實測值：c，65.27 ; Η 5 49 . Ν，3·62。 ’ 20 實施例129 (311，511)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基_5_(4—曱氧幾美节 200526575 基胺基曱醯基)-1Η^比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(4-甲氧羰基-苄 5 基胺基曱醯基)-1Η^比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯（137毫 克，0.207亳莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升）之溶液 之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液（0.207毫升）。混 合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲 醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固 10 體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得137毫克（99%)所需 產物，呈灰白色固體：mp 188-190°C ; MS(APCI) : m/z 648.3 (M-H); C36H37F2N207Nai · 3·0Η2Ο· 0.5Et〇H之分析計算值： C5 59.43 ; H，6.20 ; N，3.75。實測值：C5 59.16 ; Η, 6·60 ; Ν，3·67。 15 實施例130 (3R，5S：h7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲氧羰基-苄 基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸 266 200526575
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[3,4-武-(4-氟-笨基)小異丙基曱氧幾基_节 鲁 基胺基韓基)-1心比略：基]-3,5-二經基，酸甲酯 5 (120毫克，〇·182毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水(0.5毫升） 之溶液之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液（〇182毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解 於20%曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得 固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得12〇毫克 1〇 (99%)所需產物’呈灰白色固體：mp 205-207 X： ; Φ MS(APCI) ： m/z 646.2 (M-H) ； C36H35F2N207Na1 · 2.0H2〇 之分析計算值：C，61.36 ; H，5.58 ; N5 3.98。實測值：C， 61.56 ; H，5.41 ; N，3.86。 · 實施例13 1 ^ ]5 (3R，5S)-7-[5-(2-苄氧基_苯基胺基曱醯基)-3,4k4|笨 基)-1-異丙基-lH-u比咯·2_基]·3,5-二羥基_庚__6_烯酸鈉鹽 267 200526575
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於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R,5S)-7-[5-(2-苄氧基-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯 基）-1-異丙基-1H)比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 5 (180毫克，0.259毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升) 之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.259毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解 於20%曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得 固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得180毫克 10 (99%)所需產物，呈灰白色固體：mp 228-229 °C ; MS(APCF) ： m/z 680.2 (M-H) ； C4〇H37F2N206Na1 · 1.5H20 之分析計算值：C5 65.84 ; H，5.52 ; N，3.84。實測值：C， 65.87 ； H5 5.52 ； N, 3.82 〇 實施例132 15 (3R，5S>7-[5-(3-苄氧基-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯 基)-1-異丙基咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽 268 200526575
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於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[5-(3-苄氧基-苯基胺基甲醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯 基）-1-異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯 5 (147毫克，0.212毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水(0.5毫升) 之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.212毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解 於20%甲醇於二氯甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得 固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得147毫克 10 (99%)所需產物，呈灰白色固體：mp 225-227°C ;MS(APCI》 m/z 680.3 (M-H) ; C40H37F2N2O6Na丨· 2·0Η2Ο之分析計算 值：C, 65.03 ; Η，5.59; Ν，3.79。實測值：C, 64.91 ; Η, 5.63 ; Ν，3.67。 實施例133 15 (3 R，5 R)-7-[3，4-武-(4-氣-苯基）-5-(4-¾基-苯基胺基曱驢 基)-1-異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 269 200526575
於(3R，5S)-7-[5-(4-苄氧基-苯基胺基甲醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉 鹽（實施例127 ; 120毫克，0.171毫莫耳)於乙醇（10毫升）之溶 5 液内加入10%鈀/活性碳(40毫克）。混合物於室溫於氫氣氣 氛下攪拌5小時。TLC顯示反應完成。混合物經西萊特過 濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物。殘餘物溶解於20%甲醇 於二氯甲烷之溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固 體以醚濕磨，及過濾，及真空乾燥，獲得80毫克（76%)白色 10 固體：mp 228-230T： ; MS(APCI-) : m/z 591.2 (M-H); CuHnFsi^C^Na】· 2·5Η2〇之分析計算值：C5 60.09 ;H，5.81 ; N，4.25。實測值：C，60.34 ; H，5·61 ; N，4.06。 實施例134 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-5-(2-羥基-苯基胺基曱醯 15 基）-1 -異丙基-1H- °比p各-2-基]-3，5 -二控基-庚酸納鹽
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270 200526575 於(3R，5R)-7-[5-(2-苄氧基-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-卜異丙基-1H-咣咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽（實 施例131 ; 175毫克，0.249毫莫耳)於乙醇（15毫升）之溶液内 加入10%鈀/活性碳(60毫克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下 5 攪拌5小時。TLC顯示反應完成。混合物經西萊特過濾。濾 液經真空濃縮獲得殘餘物。殘餘物溶解於20%甲醇於二氯 甲烷之溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以醚 濕磨，及過濾，及真空乾燥，獲得120毫克（78%)白色固體： mp 222-223 °C ； MS(APCF) ： m/z 592.2 (M-H)； 10 C33H33F2N2〇6Na丨·2·0Η2Ο之分析計算值：C，60.92 5.73 ; N5 4.31。實測值：C，61.26 ; H，5·47 ; N，3·93。 實施例135 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-5-(3-羥基-苯基胺基曱醯 基異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
於(3R，5R)-7-[5-(3-苄氧基-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-ΙΗ-η比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯（實 施例132 ; 125毫克，0.178毫莫耳)於乙醇（15毫升）之溶液内 加入10%鈀/活性碳(40毫克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下 271 200526575 授拌5小時。TLC顯示反應完成。混合物經西萊特過渡。、庚 液經真空濃縮獲得殘餘物。殘餘物溶解於20%甲醇於二氣 曱烧之溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以鍵 濕磨，及過濾，及真空乾燥，獲得100毫克(91%)白色固體： 5 mp 220-222 C ^ MS(APCI ) ： m/z 593.1 (MH+) * · 1·9Η2〇之分析計算值：c，60.93 ; Η, 5 85 · Ν，4.24。實測值·· C5 61.33 ; Η，5.98 ; Ν，3·86。 實施例136 (311，511)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基_5_(3_甲氧基_苯其 10胺基曱酸基）-1Η-吡咯-2-基]-3,5-二羥基·庚酸鈉醆 土 F ^
15 基-苯基胺基甲酿基).料_2_基]_3,5_二經基_庚酸甲醋 (391毫克’ 〇_63毫莫耳)於絕對乙醇(2毫升)及水(μ毫升)之 2之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液(0.63毫升）。 勿搜拌1小日守’然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於 甲Sr於m溶液及過濾。渡液經真空濃縮獲得固體。 固：以醚濕磨及過濾’及真空乾燥’獲得396毫克(100%) 所需產物，呈白色固體：mp 215_21rc; MS(AP⑶：m/z 605.2 ; C34H35F2N2〇6Nai . 2.0H2〇之分析計算值：c， 272 20 200526575 61 ·44 ; Η，5·91 ; N，4.2卜實測值：C5 61.53 ; H，5.98; Ν，4·05。 實施例137 (3R，5S)-7-[3，4-戴-(4-氟-苯基)-1-異丙基- 5-(3-甲氧基-苯基 胺基曱SIl基)-1Η-σ比17各-2-基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-卜異丙基-5-(3-甲氧基-苯基 月女基甲&&基）-1 Η-σ比σ各-2-基]-3,5-二經基庚-6-稀酸曱酉旨 (83.3毫克，0.135毫莫耳）於絕對乙醇(2毫升）及水(0.5毫升） 1〇 之溶液之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液（0.135毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解 於20%曱醇於二氣甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得 固體。固體以濕磨及過遽，及真空乾燥，獲得毫克(98〇/〇) 所需產物，呈灰白色固體：mp 225_227cc ; MS(Apa·) : m/z 15 604·2 (M-H);(:满斤办必叫· 2.0H2〇之分析計算值：C， 61 ·63 ; H，5.63 ; N，4.23。實測值：C5 61 ·65 ; H，5.46 ; Ν，4·η。 實施例13 8 (3R，5R>H5‘(3-氯-苯基胺基曱醯基)-3,4_戴-(心氟-苯基)_1_ 異丙基-1Η^比咯基]-3,5-二羥基—庚酸鈉鹽 273 200526575
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[5-(3-氯-苯基胺基曱醯基)-3,4_貳-(4-氟-苯基)小 異丙基-1H-。比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯（68.7毫克， 5 0.107毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.107毫升）之溶液之 混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.63毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%曱醇於 二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以 醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得68毫克（100%)所需產物， 10 呈白色固體：mp 191-194°C ; MS(APCT): m/z 611.1 (M-H); CwHuCliFsNsOsNa】· 0.5H2〇之分析計算值：C，61.73 ; Η, Φ 5.18 ; Ν，4·36。實測值：C，61.61 ; Η，5·34 ; Ν，4.14。 實施例139 (3R，5S)-7-[5-(3-氣-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-15 異丙基-1H-。比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
274 200526575 於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[5-(3-氯-苯基胺基曱醯基)-3,4-貳-(4-氟-苯基)-1_ 異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯（85.3毫 克，0.137毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水(0.5毫升）之溶液 5 之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.137毫升）。混 合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲 醇於二氯甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固 體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得85毫克(98%)所需產 物，灰白色固體：mp 229-230°C ; MS(APCT) : m/z 608.1 10 (M-H) ; CnHwCliFaT^OsNa〗· 2·5Η20之分析計算值：C， 58.63 ; Η, 5.22; Ν，4·14° 實涓J值：C，58.92; H，4·92; Ν，4·05 〇 實施例140 (3R，5R)-7-[5-(3-乙基-苯基胺基曱醯基）-3,4-貳-(4-氟-苯 基）-1-異丙基-1Η^比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[5-(3-乙基-笨基胺基甲醯基）-3,4-貳-(4-氟-苯 基）-卜異丙基比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯（294毫 克，0·475毫莫耳）於絕對乙醇（3毫升）及水(0.5毫升）之溶液 20 之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液（0.475毫升）。混 200526575 合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲 醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固 體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得294毫克（99%)所需 產物，呈白色固體：mp 175-177°C ; MS(APCr) : m/z 603.2 5 (M-H) ; ChHpFsNaC^Na〗· 2·0Η2〇之分析計算值：C5 63.43 ; H，6.24 ; N，4.23 ° 實涓丨J值：C，63.67 ; Η, 6.08 ; Ν，3·87 ° 實施例141 (3R，5S)-7-[5-(3-乙基-苯基胺基甲酿基）-3,4-武-(4-氣-苯 基:異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[5-(3-乙基-苯基胺基曱醯基）-3,4-貳-(4-氟-苯 基）-1-異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯 (76.9毫克，0.125毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升) 15 之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.125毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解 於20%曱醇於二氯甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得 固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得77毫克(99%) 所需產物，灰白色固體：mp 229-230°C ; MS(APCr) : m/z 20 602.1 (M-H) ; C35H35F2N2〇5Na丨·]·25Η2〇之分析計算值： 276 200526575 C5 64.96 ;Η，5·84; N，4.33。實測值：C5 65.24 ; Η, 5·72;Ν，4.18。 實施例142 (3R，5R)-7-[5-(3-氰基-苯基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-4-苯基比咯-2-基]-3,5-二羥基·庚酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[5-(3-氰基-苯基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯（192毫 克，0.321毫莫耳）於絕對乙醇(2毫升）及水（0.107毫升）之溶 10 液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化納溶液（0.3 21毫升）。 混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20% 曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。 固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得194毫克（100%) 所需產物，呈白色固體：mp 197-199°C ; MS(APCI》：m/z 15 583.1 (M-H) ; CMHwFMsOsNa〗· 1·5Η2〇之分析計算值：C5 64.21 ; Η, 5.85 ; N，6.42° 實測值：C，64.60; H，5·95 ; N，6.02 ° 實施例143 (3R，5S)-7-[5-(3-氰基-苯基胺基甲醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-1H-吼咯-2-基>3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽 277 200526575
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[5-(3-氰基-苯基胺基甲醯基)-3-(4-氟-笨基>1-異 丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯（70毫克， 5 0.118毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升）之溶液之混 合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.118毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲醇於 二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以 醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得70毫克(99%)所需產物， 10 呈白色固體：mp 210-212°C ; MS(A.PCr): m/z 581.1 (M-H); C34H31FiN3〇5Nai · 1·0Η2Ο之分析計算值：C5 65.69; Η，5·35 ; Ν，6.76。實測值：C，65.93 ; Η, 5.17 ; Ν, 6.59。 實施例144 (3R，5R)-7-[5-(4-氰基-苯基胺基甲醯基)-3-(4-氟-苯基)小異 15 丙基-4-本基-117比p各-2-基]-3，5 -二經基•庚酸納鹽
NC 278 200526575
於以類似實施例I25步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[5-(4-氰基苯基胺基甲醯基)_3—(4_氟_苯基卜卜異 丙基-4-苯基-1H-咄咯士基]-3,5-二羥基·庚酸甲酯（317毫 克，0.518¾莫耳）於絕對乙醇(2毫升）及水(〇1〇7毫升）之溶 5液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液(0.518毫升）。 混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20〇/〇 曱醇於二氣曱烧溶液及過濾。濾、液經真空濃縮獲得固體。 固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得32〇毫克（1〇〇〇/0) 所需產物，呈白色固體：mp 178-180°C ; MS(APCr) : m/z 10 596.2 (M-H) ; C35H35F】N3〇5Nai · 〇·75Η2〇之分析計算值： C，66.39 ; Η，5·81 ; Ν，6.64。實測值：C，66.41 ; Η，5.94 ; Ν，6.34。 實施例145 (3R，5S)-7-[5-(4-氰基-笨基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基Μ-異 15 丙基吼洛-2-基]-3，5-二經基-庚-6-稀酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[5-(4-氰基-苯基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基)-丨-異 丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯（79毫克’ 279 200526575 0.130毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0·5毫升）之溶液之混 合物内，於室溫加入1Ν氫氧化納溶液（0.13 0毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%曱醇於 二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以 5 醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得70毫克(99%)所需產物， 呈白色固體：mp 193-195°C ; MS(APCr): m/z 595.2 (Μ-Η); ChHwFeWsNai· 1·0Η2〇之分析計算值：C5 66.13 ;H，5.55 ; N，6.61。實測值：C，65.82 ; Η, 5.51 ; N，6.44。 實施例146 10 (3R，5R)-7-[5-(3-氰基-苄基胺基甲醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[5-(3-氰基-节基胺基甲醯基)-3-(4-氟-苯基)-卜異 15 丙基-4-苯基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯（328毫 克，0.536毫莫耳）於絕對乙醇(2毫升）及水（0.107毫升）之溶 液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液(0.536毫升）。 混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20% 曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。 280 200526575 固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得330毫克（99%)所 需產物，呈白色固體：mp 180-182°C ; MS(APCI·): m/z 597.2 (M-H) ; C35H35FiN3〇5Nai · 0·85Η2〇之分析計算值：C5 66.2 ; Η, 5.83 ; N，6.62。實測值：C5 66.45 ; H，5.88 ; N，6.22。 5 實施例147 (3R，5S)-7-[5-(3-氰基-苄基胺基甲醯基)-3-(4-氟-苯基)-1-異 丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 10 (3R，5S)-7-[5-(3-氰基-苄基胺基曱醯基)-3-(4-氟-苯基>1-異 丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯（76毫克， 0.125毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升）之溶液之混 合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液(0.125毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲醇於 15 二氣甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以 醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得77毫克（100%)所需產物， 呈白色固體：mp 208-210t： ; MS(APCr): m/z 595.2 (M-H); C35H33F丨N3〇5Na丨· 1.2H2〇之分析計算值：C，65.76; H，5.58 ; N，6.57。實測值：C5 65.79 ; Η, 5.56 ; Ν，6·44。 200526575 實施例148 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-異丙氧羰基-苄基胺基曱醯 基)-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-異丙氧羰基-苄基胺基曱醯 基）-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯（447毫 克，0.664毫莫耳）於絕對乙醇(2毫升）及水（0.107毫升）之溶 液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化納溶液(0.664毫升）。 混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20% 曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。 固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得450毫克（99%)所 需產物，呈白色固體：mp 199-201°C ;MS(APCr):m/z 657.3 (M-H) ; C38H42FiN2〇7Nai · 1.0H2〇之分析計算值：C，65.32 ; Η, 6.35 ; N，4.0卜實測值：C5 65.66 ; H，6·50 ; N，3.93。 實施例149 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基）-5-(4-異丙氧羰基-节基胺基曱醯 基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽 282 200526575
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基:h5-(4-異丙氧羰基-苄基胺基甲醯 基）-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸曱酯（81.3毫克， 5 0.121毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升）之溶液之混
合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液(0.125毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%曱醇於 二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以 醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得82毫克（100%)所需產物， 10 呈灰白色固體：mp 222-224°C ; MS(APCI_) : m/z 656.3 (M-H) ; C^HUoFiNevNa】· 1·0Η2〇之分析計算值：C，65.51 ; H，6.08 ; N，4.02。實測值：C5 65.64 ; Η, 6·04 ; N，3.87。 實施例150 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(3-曱氧羰基-苄基胺 15 基曱醯基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基>3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
283 200526575 於以類似實施例I25步驟a-e之方式製備之 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-本基）-i_異丙基_5-(3 -曱氧幾基-节基胺 基甲基)-4-本基比略-2-基]-3，5-二經基-庚酸甲醋（464 毫克，0.719毫莫耳）於絕對乙醇(2毫升）及水(〇1〇7毫升）之 5溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.719毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解 於20%甲醇於一氯甲烧溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得 固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得466毫克（99〇/〇) 所需產物，呈白色固體：mp 183-185°C ; MS(APCr：> : m/z 10 629.2 (M-H) ; CwH^N^Na】· 1.0H2O之分析計算值：c5 64.47; H，6.01 ; N，4·18。實測值：c5 64.76; H，5.93 ; N，4.05。 實施例151 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基）小異丙基_5·(3-曱氧羰基-苄基胺 基甲酸基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
於以類似實施例丨25步驟a_d之方式製備之 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基異丙基-5-(3_曱氧羰基-苄基胺 基曱酸基）-1Η-口比咯|基；二羥基_庚_6·烯酸甲酯（791 笔克，0.12〕笔莫耳）於絕對乙醇（丨毫升）及水(〇5毫升）之溶 284 200526575 液之混合物内，於室溫加入IN氫氧化鈉溶液（0.123毫升）。 混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20% 甲醇於二氯甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。 固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得80毫克（100%)所 5 需產物，呈白色固體：mp 17M74°C ; MS(APCr): m/z 628.2 (M-H) ; · 0·5Η2〇之分析計算值：C5 65.55 ; H，5.65 ; N, 4.25。實測值：C5 65.70 ; H，5.77 ; N，4_07。 實施例152 (3R，5R)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-[(S)-l-(4-曱氧基 10 -苯基）-乙基胺基曱醯基]-1H-咄咯-2-基卜3,5-二羥基-庚酸 納鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基)-1·異丙基-5-[(S)小(4·曱氧基 15 -苯基）-乙基胺基曱醯基]-1H-咄咯-2-基卜3,5-二羥基-庚酸 曱酯（291毫克，0.449毫莫耳)於絕對乙醇(3毫升）及水(0.5毫 升）之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.449 毫升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶 解於20%曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲 200526575 得固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得294毫克 (100%)所需產物，呈白色固體：mp 227-229°C ; MS(APCI): m/z 633.2 (M-H); C36H39F2N2〇6Nai · 1·7Η20之分析計算值： C5 62.91 ; Η，6.22 ; Ν, 4·08。實測值：C，62.86 ; Η，6.12 ; 5 Ν，4·03。 實施例153 (311，58，1’8)-7-{3,4-武-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-[1-(4-曱氧基 -苯基）乙基胺基曱醯基]-1Η-咄咯-2-基卜3,5-二羥基-庚-6-烯 酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (311，58，1’8)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-[1-(4-曱氧基 -本基）乙基胺基曱酸基]-1 Η-ϋ比洛-2-基}-3，5 -二^基··庚-6-細· 酸曱酯（225毫克，0.348毫莫耳)於絕對乙醇（3毫升）及水(0.5 15 毫升）之溶液之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液 (0.348毫升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘 物，溶解於20%曱醇於二氣曱烷溶液及過濾。濾液經真空 濃縮獲得固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得 228毫克（100%)所需產物，呈白色固體：mp 238-240°C ; 286 200526575 MS(APCr): m/z 632.2 (M-H) ; C36H37F2N2〇6Nai · 1·75Η2〇 之分析計算值·· C，63_01 ; H，5.95 ; N，4·〇8。實測值：c， 63.04 ; H5 5·73 ; N5 4·02 〇 實施例154 5 (3R，5R)-7-{3H(4-氟-苯基)小異丙基-5-[(R)小(4-甲氧 基-本基）乙基爿女基曱Si基]-1H-17比略-2-基}-3,5-二經基-庚酸 鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 10 (3R，5R)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基異丙基 j[(R)小(4·甲氧 基-苯基）乙基胺基曱醯基卜3,5_二經基_庚酸 曱醋（Ml毫克，0·788毫莫耳)於絕對乙醇(4毫升)及水⑼$毫 升）之溶液之混合物内，於室溫加人1N氫氧化鈉溶液(Ο·· 毫升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘 15解於20%甲醇於二氯曱燒溶液及過遽。遽液經真空濃縮獲 得固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得Η?毫克 (100%)所需產物，呈白色固體·· mp 225_227t ; Ms⑽⑶： m/z 633.2 (M-H) ； C36H39F2N206NaI · . 01心2;物8。實測值\ 62 81==;‘ 287 200526575 N，4.04 〇 實施例155 (311，58)-7-{3,4-氛-(4-氟-苯基)小異丙基-5-[化)-1-(4-曱氧基 -苯基）乙基胺基甲醯基]-1H-吼咯〜2-基}-3,5-二羥基··庚-6-烯 酸納鹽
於以類似實施例I25步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-{3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-[(R)-l-(4-甲氧基 -苯基）乙基胺基甲酿基]-1H-吼洛-2-基卜3，5-二經基-庚-6-稀 10酸甲酯（306毫克，0.473毫莫耳)於絕對乙醇(3毫升）及水(〇.5 宅升）之〉谷液之混合物内’於室溫加入1N氫氧化納溶液 (0.473毫升）。混合物攪拌丨小時，然後真空濃縮獲得殘餘 物，溶解於20%曱醇於二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空 濃縮獲得固體。固體以醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得 15 309毫克（100%)所需產物，呈白色固體：nlp 255-257°C ; MS(APCr): m/z 632.2 (M-H) ; · 1.2H2〇之 分析計算值：C，63.93 ; Η, 5·87 ; N，4.14。實測值：C，64.00 ; H，6·02 ; N，3.82。 實施例156 20 (3R，5R)_7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-曱基胺基甲醯基-4-苯 288 200526575 基-1H·-比咯-2-基>3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-甲基胺基曱醯基-4-5 苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯（314毫克，0.615 毫莫耳）於絕對乙醇（2毫升）及水（0.107毫升）之溶液之混合 物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.615毫升）。混合物攪 拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%曱醇於二 氯甲烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以醚 10 濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得310毫克(97%)所需產物， 呈白色固體：11^ 238-240°(：;^^(八？(：1-):111/^ 495.2 (]\^11); CaHuFiNsOsNa】· 1·7Η2〇之分析計算值：C，61.24; H，6.50 ; Ν，5.10。實測值：C, 61.40 ; Η，6·37 ; Ν，5.07。 實施例157 15 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-甲基胺基曱醯基-4-苯 基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽
289 200526575 於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-曱基胺基曱醯基-4-苯 基-1H·-比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯（200毫克， 0.393毫莫耳）於絕對乙醇（2毫升）及水(0.5毫升）之溶液之混 5 合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.393毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲醇於 二氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以 醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得200毫克（98%)所需產物， 呈白色固體：mp 224-226t： ; MS(APCI·): m/z 494.1 (M-H); 10 C28H30FiN2〇5Na】· 1·7Η2〇之分析計算值·· C，61.46; H，6.15 ; N，5.12。實測值：C, 61.35 ; H，5.89 ; N，4.98。 實施例158 (3R，5R)-7-[5-乙基胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯 基比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟A-E之方式製備之 (3R，5R)-7-[5-乙基胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯 基-1H-1咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯（251毫克，0.478毫 莫耳）於絕對乙醇（2毫升）及水（0.107毫升）之溶液之混合物 20 内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液(0.478毫升）。混合物攪拌] 290 200526575 小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲醇於 甲烧溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以鱗货 磨及過濾，及真空乾燥，獲得250毫克(98%)所需產物，呈 白色固體：mp 203-205°C ; MS(APCI_) : m/z 509.3 (m、h) · C29H34F1N2〇5Na1 · 1.5H2〇之分析計算值：c，62.24; Η，6 66 . N，5.10。實測值：C，62.28 ; H5 6.53 ; N，4.85。 實施例159 (3R，5S)-7-[5-乙基胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)-卜異丙基笨 基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚冬烯酸鈉鹽
於以類似實施例125步驟a-D之方式製備之 (3R，5S)-7-[5-乙基胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)_卜異丙基-心苯 基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚·6-烯酸曱酯（77·7毫克， 0.149毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（〇5毫升）之溶液之混 15合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液(0.149毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於2〇%曱醇於 一氯曱烷溶液及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以 醚濕磨及過濾，及真空乾燥，獲得78 8毫克〇〇〇%)所需產 物，呈白色固體：mp 226-228°C ; MS(APCT) : m/z 508.2 2〇 (M-Η) ; C29H32FlN2〇5Nai · L3H2〇之分析計算值：c，62 87 ; &6.30;队5.06。實測值：（：562 93;11，6 36;队 4 92。 200526575 實施例160 (3R，5S)-7-[5-胺基曱醯基j-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基 -lHl·口比口各-2-基]-3,5-二罗呈基-庚-6-稀酸鈉鹽
_ 5 於以類似實施例125步驟A-D之方式製備之（3R，5S) -7-[5-胺基曱酿基-3-(4-氟·苯基）-1-異丙基-4 -苯基-1 Η-吼p各 -2-基]-3,5-二羥基-庚-6_烯酸甲酯（224毫克，0.452毫莫耳） 於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升）之溶液之混合物内，於室 溫加入1N氫氧化鈉溶液(0·452毫升）。混合物攪拌卜〗、時，然 10後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於20%甲醇於二氯曱烷溶液 及過濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以醚濕磨及過濾， 及真空乾燥，獲得220毫克（97%)所需產物，呈白色固體： mp 238-240 °C ； MS(APCF) ： m/z 479.2 (M-H); • C27H28FlN2〇5Nai· 之分析計算值：C5 61.66 ;H，5.86 ; 15 N，5.33。實測值：c，61.65 ; H，5.94 ; N, 5.15。 實施例161 (3R，5R)-7-[5-胺基曱醯基_3·(4·氟-苯基)]一異丙基_4·苯基 - 1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽
η2ν 292 200526575
步驟A 4-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-羧酸 醯胺 4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-5 羧酸（實施例1，步驟G，2.1克，5.69毫莫耳）於亞磺醯氯（5 毫升）之混合物回流加熱1小時。所得混合物經真空濃縮獲 得殘餘物，殘餘物於真空乾燥1小時。粗產物酸氯於氮氣氣 氛下溶解於THF (10毫升）。混合物於冰浴冷卻，逐滴加入 氫氧化銨(29.6%於水，2.7克，22.7毫莫耳）。混合物於室溫 10 攪拌隔夜，及分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離，以1N 鹽酸、碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾 液經真空濃縮獲得殘餘物，藉層析術（10%-36%乙酸乙酯於 己烷）純化，獲得1.40克（70%)所需產物，呈白色固體：mp 187-188°C ; MS(APCr) : m/z 349.1 (M-Η)。
15 步驟B 4-(4-氟-笨基）-5-羥基甲基-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-羧 酸醯胺 於4-(4-氟-苯基）-5-甲醯基-1-異丙基-3-苯基-lHj比咯 -2-羧酸醯胺（1.0克，2.85毫莫耳）於THF (10毫升）之溶液 20 内，於冰浴於氮氣氣氛下加入還原劑1.0M三-第三丁氧基鋁 氫化鋰於THF溶液(3.42毫升，3.42毫莫耳）。混合物於冰浴 授拌0.5小時，此時TLC顯示反應完成。然後混合物分溶於 乙酸乙酯及水。有機相經分離及以1N鹽酸、碳酸氫鈉及食 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘 200526575 餘物，措層析術（10%-40%乙酸乙S旨於己；):完）純化，葬得〇 95 克（94%)所需產物，呈白色固體：mp ; MS(APCr) ·· m/z 351.1 (M-H); C21H2iFiN2〇2之分析計算值： C5 71.57 ; H，6.01 ; N，7.95。實測值：C，71.24 ; H，6.04 ; 5 N5 7.75。
步驟C
[5-胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)小異丙基苯基-1Hm 基甲基]-三苯基-溴化鱗 於4-(4-氟-苯基)-5-羥基甲基-1-異丙基苯基比口各 10 -2-羧酸醯胺(909毫克，2.58毫莫耳）於二氯甲烷(4〇毫升）之 溶液内加入三苯基膦氫、;臭酸鹽（885毫克，2.58毫莫耳）。反 應加熱至50°C 2.5小時，隨後藉TLC測得全部起始物料皆已 經耗用。然後混合物經真空濃縮，獲得1.75克〇〇〇%)白色 固體：mp 160-162 °C ; MS(APCI+) : m/z 597.0 (MH+); 15 CNHwBriFiKOiP] · 1·〇Η2〇之分析計算值：c，67 〇4 ; η 5·48 ; Ν，3.78。實測值：C5 67.34 ; Η，5·36 ; Ν, 4·03。
步驟D 順，反-(4R，6R)-(6-{2-[5-胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)—卜異丙 基-4-本基-ΙΗ-吼略-2-基]-乙稀基卜252-二曱基_[ι，3]二氧己 2〇 環-4-基）-乙酸第三丁 g旨 於[5-胺基甲醯基-3-(4-氟-苯基)-丨-異丙基_4_苯基_m_ 吼略-2-基曱基]-二本基->臭化鱗(435毫克，0 642毫莫耳）於 THF (15毫升）之溶液内，於一 78 t於氮氣氣氛下加入1〇 m 貳（三曱基矽烷基）醯胺鈉於丁 HF溶液（0.83毫升，〇·83毫莫 294 200526575 耳）。反應於-78°C攪拌5分鐘，隨後逐滴加入（6-曱醯基-2,2-二曱基-[1，3]二氧己環-4-基）-乙酸第三丁酯於2毫升THF (200毫克，0.77毫莫耳）之溶液。反應於-78°C攪拌30分鐘， 然後讓其溫熱至室溫經1.5小時時間。然後混合物以逐滴添 5 加飽和氯化錢淬媳。有機相經分離及以水及食鹽水洗條， 以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，藉層 析術（10%-40%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得290克（78%)所需 產物，呈白色泡沫體：mp 73-75°C ; MS(APCT) : m/z 575.3 (M-H) ; C34H4丨Ρ〗Ν205之分析計算值：C5 70.81 ; Η，7·17 ; 10 Ν，4.86。實測值：C5 70.89 ; Η, 7.25 ; Ν，5.24。 步驟Ε (4R56R)-(6-{2-[5-胺基甲醯基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯 基-1H- °比17各-2-基]-乙基}-2,2-二曱基-[1，3]二氧己壞-4 -基）_ 乙酸第三丁酯 15 於（4R，6R)-6-{2-[5-胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基）-1-異丙 基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙烯基}-2,2-二甲基-[1，3]二氧己 環-4-基)-乙酸第三丁酯（279毫克，0.48毫莫耳）於THF (5毫 升）及乙醇（10毫升）之溶液内，加入10%鈀/活性碳（50毫 克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌3小時。TLC顯示反應 20 完成。混合物經西萊特過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物。 藉層析術(20%-40%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得147克（53%) 白色固體：mp 201-202°C ; MS(APCI+) : m/ζ 337·1 (M+); 0.5Et〇Ac之分析計算值：C5 72.61 ; Η, 6·62 ; Ν，7.36。實測值：C5 72.47 ; Η, 6.76 ; Ν，6.99。 295 200526575
步驟F (3R，5R)-7-[5-胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基 -1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯 於(3R，5R)-(6-{2-[5-胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基）-1-異丙 5 基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙基卜2,2-二曱基-[1，3]二氧己環 -4-基)-乙酸第三丁酯（128毫克，0.22毫莫耳）於曱醇(5毫升) 之混合物内，於室溫加入1N鹽酸(0.55毫升，0.55毫莫耳）。 混合物攪拌4小時，此時TLC顯示反應完成。然後混合物分 溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離，以碳酸氫鈉及食鹽水 10 洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮，獲得119克 (99%)所需產物，呈白色固體：mp 94-96°C ; MS (APCI+): m/z 639.2 (MH+) ; C31H39FiN2〇5 · 0·5Η2Ο之分析計算值： C，67.99 ; Η，7.36 ; Ν, 5.12。實測值：C，67.79 ; Η，7.26 ; Ν，5.04。
15 步驟G (3R，5R)-7-[5-胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基 -1沁呲咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鈉鹽 於(3R，5R)-7-[5-胺基曱醯基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第三丁酯（104毫克， 20 0.193毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升）之溶液之混 合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.193毫升）。混合物 攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，以二氣甲烷濕磨及 過濾，真空乾燥獲得96毫克(98%)所需產物，呈白色固體： mp 212-214 °C ； MS(APCI") ： m/z 481.2 (M-H)； 296 200526575
CnEboFeWsNa】· 1.35H20之分析計算值·· C5 61.24 ; Η, 6.29 ; N，5.25。實測值：C5 61.64 ; H，6.37 ; N, 4.86。 實施例162 (3R，5R)-4-({[5-(6-羧基二羥基-己基）-3,4-貳-(4-氟-苯 5 基)-1-異丙基-1H-咄咯-2-羰基]-胺基卜甲基)-苯曱酸二鈉鹽
F
步驟A (3R，5R)-4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基）-3,4-貳-(4-氟-苯 基)-1-異丙基-1 Η-σ比17各-2-戴基]-胺基}-甲基)-苯曱酸 10 於(3R，5R)-4-({[5-(6-羧基4,5-二羥基-己基）-3,4-貳-(4-
氣-笨基)-1-異丙基-1 Η-ϋ比σ各-2-戴基]-胺基]·-甲基)-笨甲酸甲 醋（實施例129，105毫克，0.157毫莫耳）於甲醇溶液（10毫升) 之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液（0.626毫升）。混 合物於60°C攪拌2小時，混合物冷卻至室溫，加入1Ν鹽酸 15 (0.783毫升）。混合物真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物以乙醇 濕磨及過濾。濾液經真空濃縮，獲得98毫克(99%)所需產 物，呈白色固體：mp 140-142°C ; MS(APCI+) : m/z 635.2 (MH+) 〇材料未經進一步純化即用於次一步驟。 步驟Β 297 200526575 (3R，5R)-4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基）-3,4-貳氟-苯 基)-1-異丙基-1H-。比咯-2-羰基]-胺基甲基)-苯曱酸二鈉鹽 於(3R，5R)-4-({[5-(6-羧基 _3,5_二羥基-己基)-3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基比咯_2_羰基]-胺基卜甲基)-苯曱酸 5 (90·2毫克，0·142毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升)及水(0.5毫升） 之溶液之混合物内，於室溫加入1N氫氧化鈉溶液（0.248毫 升）。混合物攪拌1小時然後真空濃縮獲得殘餘物。以二氯 甲烷濕磨及過濾，真空乾燥，獲得95毫克(99%)所需產物， 呈白色固體：mp 298-300°C ; MS(APCr): m/z 633.2 (M-H); 10 C35H34F2N2〇7Na2 · 5·0Η2Ο · 〇.9CH2Cl2之分析計算值：C， 51·02;Η，5·46;Ν，3.3卜實測值：C5 50·65;Η, 5·20;Ν，3·18。 實施例16 3 (3 R，5 R)-3 - ({[5-(6-緩基-3,5-二經基-己基）-4-(4-氣-苯基）-1_ 異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羰基]-胺基卜甲基)-苯甲酸二鈉鹽
步驟A 異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-羰基]-胺基卜甲基)-苯甲酸 於(3R，5R>3-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)1(4-氟-苯 298 200526575 基）-1-異丙基-3-笨基-1 Η-吼17各-2-獄基]-胺基}-甲基)-苯甲酸 曱醋（實施例150，385毫克，0.590毫莫耳）於曱醇溶液（10毫 升）之混合物内，於室溫加入1N氫氧化納溶液(2.36毫升）。 混合物於60°C攪拌2小時，混合物冷卻至室溫，加入1N鹽酸 5 (2.95毫升）。混合物真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物以1:1乙
醇-二氯甲烷濕磨及過濾。濾液經真空濃縮，獲得360毫克 (99%)所需產物，呈白色固體·· mp 14(M41°C ; MS(APCI+): m/z617.1 (MH+)。材料未經進一步純化即用於次一步驟。 步驟B 10 (3R，5R)-3-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基）-4-(4-氟-苯基）-1- 異丙基-3-本基-1^^比略-2-緣基]-胺基}-甲基)-本曱酸二納鹽 於(3R，5R)-3-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基·己基)-4-(4-氟-苯 基）-1 -異丙基-3-本基-1 Η-ϋ比17各-2-獄基]-胺基}-曱基）-本曱酸 (80.9毫克，0.131毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升） 15 之溶液之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化納溶液（0.262毫 升）。混合物攪拌1小時然後真空濃縮獲得殘餘物。固體以 二氯曱烷濕磨及過濾，真空乾燥，獲得86毫克(99%)所需產 物，呈白色固體：mp 240-245°C ; MS(APCT) : m/z 615.2 (!^-11);〔35}1355叫〇山82.2.4乐〇之分析計算值：（：557.37; 20 Η, 5.92 ; N，3.82。實測值：C，57.35 ; Η, 5.54 ; N，3.53。 實施例164 (3R，5R)-4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基）-4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基-1H-咄咯-2-羰基]-胺基卜曱基)-苯曱酸二鈉鹽 299 200526575
F
步驟A (3R，5R)-4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4-氟-苯基）-1-異丙基-3 -本基-1H-吼洛-2-域基]胺基}-甲基)-苯甲酸 5 於(3R，5R)-4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4-氟-笨 基)-1 -異丙基-3 -苯基-1 Η-ϋ比洛-2- ^炭基]•胺基}-甲基)-苯甲酸 異丙酯（實施例148，3 17毫克，0.466毫莫耳）於甲醇溶液（10 毫升）之混合物内，於室溫加入1Ν氫氧化鈉溶液（1.86毫 升）。混合物於60°C攪拌2小時，混合物冷卻至室溫，加入 10 1N鹽酸(2.33毫升）。混合物真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物以 乙醇濕磨及過濾。濾液經真空濃縮，獲得290毫克(99%)所 需產物，呈白色固體：mp 93-95°C ; MS(APCI+) : m/z631.2 (MH+)。材料未經進一步純化即用於此一步驟。
步驟B 15 (3R，5R)-4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4-氟-苯基)-1- 異丙基-3-苯基-1H-吼咯-2-羰基]-胺基卜曱基)-苯曱酸二鈉鹽 於(3R，5R)-4-({[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4-氟-苯 基)小異丙基-3-苯基-1Η^比咯-2-羰基]-胺基卜曱基)-苯甲酸 (79.5毫克，0.126毫莫耳）於絕對乙醇（1毫升）及水（0.5毫升） 300 200526575 之溶液之混合物内，於室溫加入IN氫氧化鈉溶液（0.252毫 升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，以二 氣甲烷濕磨及過濾，真空乾燥，獲得83毫克（100%)所需產 物，呈白色固體：mp 255-260°C ; MS(APCI+): m/z 617.1 5 (MH+) ; 03出3必叫〇7他2 · 3·30Η2Ο之分析計算值：C， 56.39 ; H，5.67; N，3.72。實測值：C，55.99; H，5.31 ; N，3.56。 實施例165 鈉；（3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基甲醯 基)-1 -異丙基-1 比17各-2-基]-3，5-二沒基-庚酸鹽
步驟A 3,4-貳-(4-氟苯基)-5-曱醯基-1-異丙基-1H-吼咯-2-羧基(4-氟 苯基)-醯胺 於3,4-貳-(4-氟-苯基）-5-曱醯基-1-異丙基-1H-咄咯-2-15 羧基(4-氟苯基)-醯胺（0.50克，1.4毫莫耳）及1-3滴DMF於無 水THF (10毫升）之溶液内，於冰浴急冷，於氮氣氣氛下加 入草醯氣(0.11毫升，1.4毫莫耳）。所得混合物攪拌1小時， 溫熱至室溫及攪拌3小時。攪拌後加入4-氟苯胺（0.30克，2.7 301 200526575 宅莫耳）’接著加入三乙基胺（〇.19毫升，1.4毫莫耳）。反應 混合物於室溫攪拌隔夜及分溶於乙酸乙酯及水。有機相經 分_及以1N鹽酸、峻酸鼠鈉及食鹽水洗務，以硫酸鈉脫水 及過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，於曱醇及水再結晶 5純化’獲得〇·41克（66%)所需產物，呈白色固體： MS(APCI+) : m/z 463.2 (M+H) ; NMR (CD€13) 5 1·65 (6H，d， J=6.8Hz)，4·80 (1H，七峰，J=7.0Hz)，6.90-7.00 (6H，m)， 7.02-7.10 (6H5 m)5 9.50 (1H，s)。
步驟B 10 (31^)-7-[3,4-貳（4-氟苯基）-5-(4-氟苯基胺基甲酸基）_1-異丙 基-1H-吼咯-2-基]-3-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧基)_5_酮基 -庚-6-烯酸曱酯 於得自步驟A之3,4-貳-(4-氟苯基）-5-甲醯基-1-異丙基 -1Η-σ比p各-2-緩基(4-氟苯基)-驢胺（0.38克，0.82毫莫耳）於甲 15 苯（3 〇毫升）之混合物於室溫於氮氣氣氛下加入威堤氏試劑 (3R)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-(3-胺基績醯基-苯 基胺基曱醯基)-1Η-ϋ比咯-2-基]-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基 氧基)-5-酮基-庚-6-稀酸曱酯（0.88克，1.6毫莫耳）。混合物 回流加熱64小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，藉層析術 20 (1%-50°/〇乙酸乙酯於己：):完）純化，獲得0.38克（65。/。)所需產 物，呈黃色泡沫體：MS(APCI+) : m/z 719.2 (M+l) ; NMR (CDCl3)5-0.37 (6H? d? J=20Hz)? 0.77 (9H? s)5 1.65 (6H5 d5 J=7.3 Hz), 2.39-2.58 (4H，m)，3.62 (3H，s)，4·46 (1H，七峰， J二7.OHz)，5.23-5.28 (1H，m)5 5.90 (1H，d，>16)，6·83-7·】0 302 200526575 (12H，m)，7·69 (1H，d，J二 16Hz)。
步驟C (3R)-7-[3,4-貳（4-氟苯基)-5-(4-氟苯基胺基甲醯基)小異丙 基各-2-基]-3-經基-5-S同基-庚-6-稀酸曱酉旨 5 於得自步驟B之(3RKH3,4-貳（4-氟苯基)-5-(4-氟苯基 月女基曱S&基)-l-異丙基_1{^-^比嘻-2-基]-3-(第三丁基-二甲基-石夕烧基氧基)-5-酮基-庚-6-稀酸甲酯（0.13克，0.17毫莫耳)於 乙腈（5毫升）之溶液内，於冰浴於氮氣氣氛下逐滴加入氟化 氫溶液（1:10 48%氟化氫：乙腈，1.0毫升）。混合物於室溫 10 授拌3小時。TLC顯示反應完成。混合物以飽和水性碳酸氫 納稀釋’分溶於乙酸乙S旨與水。有機相經分離，以食鹽水 洗滌’以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經真空濃縮，就此用於 隨後之反應。
步驟D 15 (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟苯基)-5-(4-氟-苯基胺基曱醯基）小 異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯 於得自步驟C之（3R)-7-[3,4-貳（4-氟苯基)-5-(4-氟笨基 月女基曱基）小異丙基-lH-吼洛-2-基]-3-經基-5-酮基-庚-6*· 烯酸曱酯（0.10克，0.17毫莫耳）於THF (10毫升）之混合物 20内，於_78它於氮氣氣氛下逐滴加入0.5M二乙基-曱氧基·砂 烧於THF之溶液(0.85毫升）。混合物攪拌〇.5小時，然後分成 數份加入硼氫化鈉（13毫克，0.33毫莫耳）。攪拌2小時後， 加入數滴乙酸，混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分 離及以碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾 303 200526575 液經真空濃縮彳隻得殘餘物，殘餘物溶解於溫熱甲醇，再度 真空濃縮獲得殘餘物，藉製備性似層析術(5Q%乙酸乙醋 於己烷)純化，獲得83毫克（84%)所需產物，呈白色泡沫體： MS(APCI+) ： m/z 607.2 (M+H) ； NMR (DMSO) <5 1.29-1.34 5 (1H5 m)? L39-1.43 (1H? m)? 1.51 (6H? d? J=6.6Hz)3 2.38-2.41 (2H，m)，3.57 (1H，s)，3.66 (3H，s)，3·76 (1H，s)，4.05-4.14 (1H，m)，4.32-4.35 (1H，m)5 5.19 (1H，七峰，J=6.6)，5.30 (2H， d，J=14Hz)5 6.70 (1H，d5 J+14Hz)，6.81-7.05 (12H，m)。
步驟E 10 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基甲醯基)_；[· 異丙基-1H-咄略-2-基]-3,5-二羥基-庚酸曱酯 於（3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-(4-1苯基胺基曱 醯基）小異丙基-1H-咄咯-2-羰基]-二羥基-庚-6-烯酸曱酯 (0.52克，0.86毫莫耳）於THF (10毫升）之溶液内加入10%|巴/ 15活性碳（0.45克）。此混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌3小 時，然後經西萊特過濾。濾液經真空濃縮獲得殘餘物，藉 急速層析術（10%-100%乙酸乙酯/己烧）純化，獲得290毫克 (56%)白色固體：MS(APCI-): m/z 609.1 (M+H) ; NMR (CDC13)5 1.29-1.34 (1H，m)，1.35-1.49 (6H，m)5 1·51 (6H， 20 dd，J=7.1 Hz，J二 1Hz)，2.36-2.39 (2H，m)，2.64-2.70 (1H5 m)， 2.80-2.85 (1H? m)? 3.67 (3H, s)? 3.76 (1H? s)? 3.71-3.76 (1H? m)5 4.08-4.11 (1H，m)5 4.32-4.35 (1H5 m)5 5.19 (1H，七峰， J二7.1Hz)，6.82-7.05 (12H，m)。
步驟F 304 200526575 納；（3R，5RK7'[3,4-武-(4-敗-苯基）-5-(4-氟-苯基胺基曱酿 基)-1-異丙基-lH-η比咯-2-基]-3,5_二羥基_庚酸鹽 於得自步驟E之(3R，5R)_H3,4|(4ij^5_(4| 苯基胺基曱醯基>4-異丙基_1Η_σ比咯_2_基]_3,5_二羥基_庚 5鲛曱5曰（〇.26克，〇·43宅莫耳)於絕對乙醇溶液(5.0毫升）之溶 液内，於室溫添加L0N氫氧化鈉水溶液⑺毫升）。混合物 攪拌1小日守，然後真空濃縮獲得殘餘物，溶解於甲醇於 二氯曱烧之溶液及過濾。濾'液經真空濃縮獲得固體。固體 以二氣曱烧濕磨，過渡及真空乾燥，獲得⑵毫克 1〇所需產物，呈白色固體：Ms(APCI+):」（m+i); C32H32F3N2〇5 · i.oiHe之分析計算值：c，62 44 ; H，5 4〇 ; N，4.41。實測值·· C，62.〇5 ; H,513 ; n，4 24。 實施例166 鈉；（3R，5R)-7-[3,4-家_(4_氟_笨基)_5_(3_氣-苯基胺基甲酿 基M-異丙基-m-t各-2_基]_3,5_二經基_庚酸鹽 ^C02-Na+
HO^V
η〇Λ) V
Vn p f 以類 ，似貝施例165之方式合成。Ms(Apci+) : ▲ 595」 (M+1); C33H32F3N2〇5Na. 0娜2〇之分析計算值：c，62必； H，5.38 ;N，4.43。實測值：c，62.24;h，5.23;n，4.22。 305 200526575 實施例167 鈉’（311，5吵7-[5，(3,5-二氟_笨基胺基曱醯基)_3_(4_氣_苯 基)小異丙基_4_苯基_他鱗_2_基]_3,5_二經基_庚酸鹽
5 以類似貫施例165之方式合成。MS(APCI+) : m/z 595.0 (M+l) ’ C33H32F3N205Na· 1·45Η2〇之分析計算值：c，61·67 ; Η，5.47，Ν，4·36。貫測值：c5 61.28 ; Η，5·07 ; Ν，4·20。 實施例168 鈉，（3R，5R)-7-[5-(4-乙氧羰基_苄基胺基曱醯基)_3-(4_氟_苯 10基卜1-異丙基-4-苯基1Η-η比咯基]-3,5-二羥基-庚酸鹽
以類似實施例165之方式合成。ms(APCI+) : m/z 645.2 (M+l) ; CnHUoFN^Na· 1.35H2〇之分析計算值：C，64.31 ; H，6.23 ; N，4.05。實測值：c，63.92 ; 6.05 ; N，4.92。 306 200526575 實施例169 鈉；反-(3R，5S)-7-[5-(3-乙氧羰基-苄基胺基甲醯基)_3_(4_氟_ 苯基)-1-異丙基-4-苯基1H-咣咯_2_基]_3,5_二羥基_庚_6_烯 酸鹽
C02Et 步驟A 中間物1 反-(3S，5R)-3-({[[5-(3,5-二羥基冬甲氧羰基-己小燁 基)-4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基“Η-,比咯-胺基曱醯基]_ 1〇 胺基l·甲基卜苯甲酸曱酯 以類似實施例165步驟八至〇之方式合成。MS(Apcr): m/z 657.2 (M+l) ； C37H38FN2〇7 · 0.11C4H8〇2 : C? 69.28 ； Η 6·33 ; Ν，4.20。實測值：C，68·89 ; η，6·33 ; Ν，4·24。 步驟Β 15納，反-(3R，5S)-7-[5-(3-乙氧幾基-节基胺基甲驢基)一3_(4_氣_ 苯基)小異丙基4苯基L比略冬基出一二經基ϋ稀 酸鹽 於（3S，5R)-3-({[[5-(3,5-二羥基|曱氧羰基-己小烯 基)4-(4-氟-苯基)小異丙基各苯基]Η·κ胺基甲醯基]_ 307 200526575 胺基]-曱基卜苯曱酸曱酯，中間物1 (120毫克，0.182毫莫耳) 於絕對乙醇溶液（5.0毫升）之溶液内，於室溫加入1.0N氫氧 化鈉水溶液(0.19毫升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮 獲得殘餘物，殘餘物溶解於20%甲醇於二氯曱烷溶液，過 5 濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以二氯曱烷濕磨，過 濾及真空乾燥，獲得113毫克(93%)所需產物，呈白色固體： MS(APCI+) : m/z 643.2 (M+l) ; C37H38FN2〇7Na · 1·45Η2〇 之分析計算值：C5 64.33 ; Η，5.97 ; Ν，4.06。實測值：C， 63.94 ; H，5.57 ; N，4.06。 10 實施例170 鈉；（3R，5R)-7-[5-(3-乙氧羰基-苄基胺基甲醯基)-3-(4-氟-苯 基）-1 -異丙基-4 -本基1 Η-ϋ比略-2 -基]-3，5 -二控基-庚酸鹽 C02'Na+
以類似實施例165之方式合成。MS(APCI+) ·· m/z 645.2 15 (M+l) ; C37H40FN2〇7Na· 1.05H2〇之分析計算值：C5 64.82 ; H，6·19 ; N, 4.09。實測值：C5 64.82 ; H，5·79 ; N，4.03。 實施例171 鈉；（3R，5S)-7-[5-(2,3-二曱氧基-节基羰基)-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基1H·-比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鹽 308 200526575
中間物2 (3R，5S)-7-[5-(2,3-二曱氧基-节基羰基)-3-(4-氟-苯基)-1-異 5丙基冬苯基基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸甲酯 以類似實施例165步驟A至D之方式合成。MS(APCI+): m/z 647.3 (M+l) , C37H43FN2O7 · 0.25C4H8O2 · C? 68.25 ； Η，6·70 ; N，4.23。實測值：C，67.86 ; H，6.70 ; N，4.23。
步驟B 10鈉；（3R，5S)-7-[5-(2,3-二曱氧基-苄基羰基>3<4_氟_苯基卜工一 異丙基-4-笨基-1H-吼嘻-2-基]-3,5-二經基-庚稀酸鹽 15 於（3R，5S)-7-[5-(2,3-二甲氧基4基羰基）-3_(心氟_苯 基）小異丙基_4_苯基.吼以·基]-3,5_二羥基·庚_6•稀酸 甲酯，中間物2 (101毫克，〇·155毫莫耳)於絕對乙醇溶液(5〇 毫升）之溶液内，於室溫加入L0N氫氧化鈉水溶液（16毫 升）。混合物授拌]小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，殘餘 物溶解於2G%甲較4甲麟液，過濾。渡液經真空濃 縮獲得固體。固體以醚濕磨，過濾及真空乾燥，獲得％毫 克（69%)所需產物，呈白色固體：Ms(Apci+) ··爪尨mu (M+l) ; C36H38FN2〇7Na · 2.34H2〇之分析計算值：c，62.23 ; 309 20 200526575 Η，5·71 ; N，3.94。 Η，6·19 ; N，4.03。實測值：C，61.83 ; 實施例172 納啊，5吵7-[5-(2,3-二甲基1基縣)_3_(4·氟·苯基
(M+1) ; C36H4〇FN2〇7Na· 2·37Η2〇之分析計算值：c, 62. Η，6.47; Ν，4.02。實測值：c，616〇;H64〇;n385 00 實施例173 10
納；（3R，5RK7-[3-(4备苯基)小異丙基士[(5_甲氧基j比咬 -2-基曱基)-胺基曱酸基]-4-笨基]Η_σ比口各1基]_3,5·二羥基· 庚酸鹽 ^C02-Na+
HO^N
以類似實施例165之方式合成。MSCAPCr) : m/z 6〇4.2 15 (M+l) ; C34H4〇FN2〇7Na · 4.35H2〇· 〇.55CH2Cl2之分析計算 值：C，55.27 ; H，6.28 ; N，5.60。實測值：C5 55.57 ; Η，5.92 ; 310 200526575 N，5.20。 實施例174 (3R，5R) 7七-(4德—笨基)-5-(4、輕基-苯基胺基曱醯基)小異
O'Na4 中間物3 (；3R’5S) 7 [3 (44氧基·笨基胺基甲酸基)_3_(4|苯基胺基 甲&"基）1異丙基冰笨基」心比略-2-基]-3,5-二經基务6-10 烯酸曱酯 以犬員似貝鈀例1步驟八至〇之方式合成。Ms(Apci+) ·· m/z 677·0 (M+l)，c41H41FN2〇6之分析計算值：c，π·% ; Η，6·11 ; N，4.14。實測值·· c，72·37 ; H，6 〇1 ; n，4 〇2。 步驟B 15 中間物4 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-¾基-苯基胺基曱醯基)小異 丙基-4-苯基-1HH2-基]-3，;5-二經基-庚酸甲g旨 於(3R，5S)冬[3-(4-节氧基-苯基胺基甲醯基)：(4^ 基胺基曱SI基)-1-異丙基-4-苯基-1HH2-基]-3,5-二經基 20 -庚-6-烯酸甲醋，中間物3，（0.70克，1 ·0毫莫耳)於thF (1 0 200526575 毫升）之溶液内，加入10%鈀/活性碳（0.45克）。此混合物於 室溫於氫氣氣氛下攪拌3小時，然後經西萊特過濾。濾液經 真空濃縮，獲得殘餘物，藉急速層析術（15%-95%乙酸乙酯 己烷）純化，獲得287毫克(47%)白色固體：MS (APCI+): m/z 5 589_0 (M+l) ; C34H37FN2〇6之分析計算值：C5 69·37 ; H， 6.34 ; N，4.76。實測值：C5 69.28 ; Η, 6.24 ; N，4.64。
步驟C (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-¾基-苯基胺基曱酿基)-1-異 丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸二鈉鹽 10 於（3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基）-5-(4-羥基-苯基胺基甲醯 基）-1-異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸甲酯 中間物4 (240毫克，0.407毫莫耳)於絕對乙醇溶液(5·0毫升） 之溶液内，於室溫加入1.0Ν氫氧化鈉水溶液（0.30毫升）。混 合物攪拌1小時，然後真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物溶解於 15 20%曱醇於二氯曱烷溶液，過濾。濾液經真空濃縮獲得固 體。固體以醚濕磨，過濾及真空乾燥，獲得122毫克(48%) 所需產物，呈白色固體·· MS(APCI+) : m/z 575.0 (M+1); C33H33FN2〇6Na2 · 1·95Η2〇之分析計算值：C5 60.63 ; H， 5·69 ; N，4.29。實測值：C, 60.24 ; 5.51 ; N，4.00。 20 實施例175 反-(3S，5R)-4-({[[5-(6 -魏基-3，5 -二技基-6-己-1 -細基）-4-(4_ 氣-苯基)-1-異丙基-3 -苯基-117比17各-胺基甲酿基]-胺基]•申 基}-苯曱酸二鈉鹽 312 200526575
步驟A 中間物5 反-(3S，5R)_4_({[[5-(3,5-二經基甲氧緩基-己小稀 5基)-‘(4-氟-笨基異丙基-3-苯基-1H-吼哈-胺基曱酸基]_ 胺基]-曱基卜苯甲酸苄酯 以類似貫施例1步驟A至D之方式合成。MS(APCI+): m/z 719·2 (M+l)，C43H43FN2〇7: C5 71.85 ; H，6.03 ; N，3.90。 實測值：C，71_68 ; H，6.09 ; N, 3.83。
10 步驟B 反-(3S，5RH-({[[5_(6-羧基_3,5-二羥基各己小烯基）-4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基-1H-吼咯-胺基曱醯基]_胺基]_曱 基卜苯甲酸二鈉鹽 於反-(3S，5R)-4-({[[5-(3,5-二羥基-6-甲氧羰基-己 [-烯 15 基M-(4_氟-苯基)小異丙基-3-苯基-1H-吼略-胺基曱酿基]_ 胺基]-甲基卜苯甲酸苄酯，中間物5 (120毫克，0.167毫莫耳） 於絕對乙醇溶液（5·〇毫升）之溶液内，於室溫加入L0N氫氧 化鈉水溶液(0.19毫升）。混合物攪拌1小時，然後真空濃縮 獲得殘餘物，殘餘物溶解於20%甲醇於二氯曱烷溶液，過 313 200526575 濾。濾液經真空濃縮獲得固體。固體以醚濕磨，過濾及真 空乾燥，獲得105毫克（96%)所需產物，呈白色固體： MSCAPCI ) : m/z 629·2 (M+l) ; C35H33FN2〇6Na2 · 4 〇5H2〇 之分析計异值：C，57.46 ; H，5崩；N，3.58。實測值：C， 5 57.07 ; Η, 5.31 ; N，3.58。 實施例177 鈉，（3R，5R>7-[5c曱基胺基曱驢基羰基]-Η4-氟-苯基Η4· I·苯基)-1-異丙基冰苯基-1Η^比咯基]-3,5-二羥基-庚酸鹽
10 步驟A 中間物6 4-(4-氟-苯基)-5-甲醯基-1-異丙基笨基-1]9[-吡咯-2_羧酸 二曱醯胺 以類似實施例I65步驟A之方式合成。ms(APCI+) : m/z 15 379.2 (M+l) ; C23H423FN2〇2 : C，73.00 ; Η，6·13 ; Ν，7·40。 實測值：C，72.79 ; Η，6.14 ; Ν，7.26。 步驟Β 中間物7 4-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基異丙基苯基u比咯-2-羧 314 200526575 酸二甲醯胺 於4-(4-氟一苯基）-5-甲酿基-1 -異丙基-3-苯基-1 Η-0比略 -2-羧酸二甲醯胺，中間物6，（1.5克，4.0毫莫耳）於THF ·· 甲醇（1:1，30毫升）之溶液内，於-l〇°C加入石朋氫化鈉（0.18 5 克，4.89毫莫耳）。反應混合物於10t攪拌0.5小時，然後真 空去除溶劑。殘餘物溶解於DMC，以5%碳酸氫納洗滌，以 硫酸納脫水及真空濃縮。粗產物藉急速層析術純化，獲得 1·14 克（76%)白色固體：MS(APCI+) ·· m/z 381.1 (M-H); C23H25FN202· 〇.〇5C4H8〇2之分析計算值·· C5 72.40; H，6.68 ; l〇 N，7.28。實測值：C5 72.02 ; H，6·65 ; N，7.09。
步驟C 中間物8 5-去曱基胺基曱驗基-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-3-苯基比 嘻-2-基-漠化鱗 於4-(4-氟-苯基)-5-羥基甲基-1-異丙基-3-苯基-1Η-η比咯 -2-羧酸二曱醯胺（ι·ι克，2.9毫莫耳)於二氯甲烷（1〇毫升）之 溶液内，於氮下加入三苯基膦氫溴酸鹽（10克，2.9毫莫耳）。 所得混合物攪拌2.5小時，濃縮，於室溫真空乾燥16小時後 就此使用。
20 步驟D 中間物9 順’反-(4R，6S)-(6-{2-[5-二曱基胺基曱醯基-3-(4-氟-苯 基苯基-1H-呲咯-2-基]•乙烯基卜2,2-二曱基-[1，3]二氧一 烯己環-4-基)-乙酸第三丁酯 315 200526575 於5-去甲基絲曱驗基ι(4去苯基）小異丙基*笨 基比略-2备漠化鱗，中間物8，（2.0克，1·2毫莫耳)於 THF (25笔升）之溶液内，於_78它於氮下加入μ
NaHMDS於THF (3.7毫升）。所得混合物於n搜掉5分 5鐘，於該段期間出現橙色，隨後逐滴加入&甲喊^二 曱基[1，3]一氧一烯己環j基）_乙酸第三丁酯⑼㈣克）於 THF (5¾升）之溶液。反應混合物於_78。〇攪拌3〇分鐘，然後 桌/、以1.5小4日守間溫熱至室溫。反應混合物經真空濃縮， 殘餘物溶解於乙酸乙酯。有機相以水及食鹽水洗滌，然後 10以硫酸鈉脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速層析術（〇%至 100%乙酸乙g旨/己烷）純化，獲得141克蠟狀黃色固體cNMR 顯示4-(4-氟-苯基）-；μ異丙基甲基苯基-1HLu比咯_2_羧 酸二甲醯胺與順，反_(4Ι1563)-(6-{2-[5-二甲基胺基甲醯基 -3-(4-氟-本基)-4-苯基-1Η-17比洛-2-基]-乙稀基卜2，2-二甲基 15 41，3]二氧一烯己環基）-乙酸第三丁酯之6:1混合物。就 此使用。
步驟E 中間物10 (3R，5R)-7-[5-二甲基胺基甲醯基羰基]-3-(4-氟-苯基)-(4-氟-20 苯基)_卜異丙基-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸第 三丁酯 4-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-甲基-3-苯基-lH-qb σ各-2-緩 酸二甲醯胺與順，反-(4R，6S)-(6-{2-[5-二甲基胺基甲醯基 -3-(4-氟-苯基）-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-乙烯基}-2,2-二甲基 316 200526575 -[1，3]二氧一稀己環-4-基)-乙酸第三丁酯之混合物，中間物 9，溶解於甲醇（50毫升），置於振搖器，加入1〇%1巴/碳（0.6 克）。反應混合物置於50 psi氫氣下3小時，然後過滤。滤液 置於曱醇濃縮及加入1·0 N水性鹽酸(7.0毫升）。反應混合物 5 攪拌隔夜，然後真空濃縮。殘餘物藉急速層析術(0%-100% 乙酸乙酯/己烷）純化，獲得134毫克（12%)白色固體： MS(APCI-f) ： m/z 567.3 (M+H) ; NMR (CDC\3) δ 1.23-1.50 (7H，m)5 1.41 (9H5 d，J=1.0Hz)，1.61-1.70 (5H，m)，2.23-2.34 (3H，m)，2·4 (3H，s)，2.48-2.61 (1H，m)，2.83 (3H，s)5 10 3_68·3.79 (1H，m)，4.02-4.14 (1H，m)，4.51 (1H，七岭，J=7.0)， 6.84-7.10 (9H，m)。
步驟F =’（3R，5Ry7~[5-二甲基胺基甲酿基縣氟·苯基)_(4备 本基)+異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2舞3,5·二羥基_庚酸鹽 15 20
冰，5R)-7_[5_二甲基胺基甲醯基羰基]冬& i
基氟-苯基）小異丙基+苯基-1HH2-基P 5_二 基-庚酸第三丁酯，中間物1〇，（33毫身 斜7丄 、毛兄，0.〇58毫莫耳)於 對乙醇溶液(5.0毫升)之溶液之混合物内 ^ ^ %至溫加入◦. 致乳化鈉水溶液（〇 6毫升）。混合物攪拌 見讦1小時，然後真空 X侍汷餘物，殘餘物溶解於20〇/〇甲醇於——々— 禍、、声 ^ —'氣曱少元 >谷液 應。濾液經真空濃縮獲得固體。固炉 直处弘ρ 濕磨，過濾 ，、二乾燥，獲得30毫克(97%)所需產物，。 ίΑΡρτ+λ 王白色固體：^ v ) * m/z 511.2 (M+l) ； C29H34FN,〇 . Χτ 〇 4,ηΐτ · 4·25Η?〇 •^Η2α2之分析計算值：c，54.64 ; Η r， 5 °·76 ; Ν，4.33。 317 200526575 測值：C，54.26 ; H，6.39 ; N，3.95。 實施例178 鈉；（3R，5R)-7-[5-胺基甲醯基-3,4-貳（4-氟-苯基)-1-異丙基 -1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鹽 C02*Na+
以類似實施例137之方式合成。MS(APCI+) : m/z 501.1 (M+l) ; C27H429F2N205Na · 1·90Η2〇·· C，58.25 ; H，5.94 ; Ν，5.03。實測值：C，57.86 ; Η，5.65 ; Ν，4.87。 實施例179 鈉；（3R，5R)-7-[3,4-貳(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(6-甲氧基-口比 啶-2-基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鹽 C02'Na+
步驟A 中間物11 318 200526575 (4R，6RH6-{2-[3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基j(6-甲氧基-口比°定-2-基胺基甲酿基）-1Η-ρ比略-2-基]-乙基}-2,2-二甲基 -[1，3]二氧一烯己環-基>乙酸甲酯 始於（4R，6R)-(6-{2-[3,4-貳-(4-氟-苯基）小異丙基-1H-5吼咯-2-基]乙基卜2,2·二甲基-[1，3]二氧己環-4-基)-乙酸甲酯 (實施例24)，本化合物係以類似實施例25(步驟D_E)所述方 式製備。MS(APCI-) : m/z 662.3 (M+H) ; NMR (CDC13)5 1.01-1.11 (1H5 m)5 1.30 (3H? s)5 1.34 (3H? s)? 1.34-1.60 (3H? m)，1.66 (6H，d，J=7.0)，2.26-2.36 (1H，m)，2.43-2.56 (1H， 10 m)? 2.60-2.70 (1H? m)? 2.80-2.91 (1H? m)? 3.56 (3Hs)? 3.64 (3H? s)? 3.64-3.83 (1H? m)? 4.20-4.30 (1H5 m)5 4.90-5.00 (1H? m)，6·35 (1H，dd5 J=8.2, J=〇.5)，6.81-6.94 (4H，m)，6.94-6.98 (2H? m)5 7.02-7.07 (2H? m)? 7.48-7.53 (2H? m)? 7.68 (1H? d5 J=7.8)。 15 步驟B 中間物12 (3R，5R)-7-[3,4-貳（4-氟-苯基)_i_異丙基_5-(6_曱氧基比啶 -2-基胺基曱醯基吡咯·2_&]_3>二羥基_庚酸曱酯 於(4R，6R)-(6-{2-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(6-曱 20氧基、啶I基胺基曱醯基)-1Η-吡咯-2-基]-乙基卜2,2-二曱 基Π，3] —氧一稀己環-基)_乙酸甲酯（〇·41克)於曱醇〇〇毫升) 之/谷液内，加入1Ν水性鹽酸（1.5毫升）。所得混合物攪拌4 小時，然後以水稀釋及以乙酸乙酯（3χ30毫升）萃取。組合萃 取物以飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌。讓有機相放置隔夜（約 319 200526575 16小時），然後濃縮及藉急速層析術（〇%至1〇〇0/。乙酸乙酯/ 己烷）純化，獲得0.186克白色固體。HPLC純度96.9%。 MS(APCI-) : m/z 622.2 (M+H) ; NMR (CDCl3)(n.29].60 (6H，m)，1·6ζ (6H，dd，J=7.0，J=2)，2.37-2.39 (2H，m)， 5 2.63-2.67 (1H? m)? 2.80-2.91 (1H? m)? 3.55 (3Hs)? 3.67 (3H? s)，3.67-3.76 (1H，m)，4.10-4.20 (1H，m)5 4.90-5.00 (1H，m)， 6.35 (lH’dd，J=8.2, J=0.8)，6.82-6.95 (4H，m)5 6.96-6.99 (2H， m)，7.02-7.07 (2H，m)，7.48-7.54 (2H，m)5 7.67 (1H5 d5 J=7.4)。
步驟C 10鈉；（3R，5R)-7-[3,4-貳(4-氟-苯基)-1-異丙基_5兴卜甲氧基·,比 咬-2-基胺基曱醯基)-iH-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸鹽 於该酯（230¾克）於乙醇（1〇毫升）之溶液内，於冰浴逐 滴加入0.10N氫氧化鈉溶液(2.7毫升）。所得混合物溫熱至室 ，然後真空〉農縮攪拌1小時。殘餘物溶解於甲苯（5毫升） 15及曱醇(2毫升），然後真空濃縮。重複此程序，殘餘物溶解 於二氯甲烷（5毫升）及甲醇（0·5毫升）。讓此混合物放置丨小 時，然後於醚濕磨，獲得112毫克（84%)白色粉末。Ms (APCI )· m/z 608.2 (M+l)，C27H29F2N2〇5Na · 3.20H7〇· 〇.75CH2Cl2之分析計算值·· c5 53.98 ; H，5.62 ; N，5.60。實 2〇 測值：C5 53.60 ; H，5.26 ; N，5.44。 調配例 本發明化合物包括此處舉例說明及全部式丨化合物，於 後文稱之為「本化合物」，可單獨投予、或組合一或多種治 療劑投予。此等治療劑例如包括治療、預防或控制血脂異 320 200526575 常、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、高血糖、高膽固醇血 症、高脂血症、動脈粥狀硬化、高三酸甘油酯血症或高胰 島素血症之藥劑。 如此本化合物極為適合調配方便投予哺乳類用於預防 5 及治療此等病症。 下列實施例進一步舉例說明本發明提供之化合物之典 型調配例。 調配例1 成分 用量 化合物 0.5至800毫克 苯曱酸鈉 5毫克 等張食鹽水 1000毫升 前述各成分經混合及溶解於食鹽水供靜脈投予病人。 10 調配例2 成分 用量 化合物 0.5至800毫克 纖維素，微晶纖維素 400毫克 硬脂酸 5毫克 二氧化矽 10毫克 糖，糕餅 50毫克 各成分攙混至均勻，及壓縮成錠劑，其極為適合經口 投予病人。 調配例3 成分 用量 化合物 0.5至800毫克 澱粉，乾 250毫克 硬脂酸鎂 10毫克 321 200526575 各成分經組合及研磨，獲得適 … 、。填充於硬明膠膠囊劑 之材料，該硬明膠膠囊劑適合投予病人。 、 調配例4 —成分 _ 化合物 -(總赠·） ^^二醇 1000 ——至50 聚乙二醇4000 ——至 75 一 1 A c 各成分經熔解組合，然後倒入含2 ^ •〕Ά重之模具内。 雖然已經舉例說明本發明之具 八 、奴例，但絕非奄圖μ笙 具體例舉例說明本發明之全部可能 ，、 、 ^ ^ 形式0反而說明書中 使用之子句為說明性字句而非限制 ’須瞭解可未惊離太 發明之精隨及範圍做出多項變化。 木『子離本 生物檢定分析 10 15 本發明化合物於熟諳技藝人士沓 _ 吊用之標準檢定分析 經驗證HMG Co-A還原酶抑制作用“ 1998 * ^ v j如荃考脂質研究期刊 1998 ’ 39 · 75-84 ;分析生物化學 iy9l ； 196 ： 211-214 * RR 740-01077藥理學8-Νον·82)。如山 ， ^ 匕此等化合物以及包含 此寺化合物之調配物可供治療、. 症、高脂質血症、高三酸細:二或預防高膽固醇血 项管㈣定分析 懷硬化。 大鼠肝臟微粒體分離程序： 雄查爾斯河史伯格拉力大鼠於 ,,u , 、饿牲前於鼠食餵食2.5% 涓膽fe(cholestyramine)五日。將肝 1贼切碎，於冰％中，於 蔗糖均化溶液均化1〇次。均化物稀 ° 、 哪释成終容積2〇〇毫升，以 梭瓦（Sm.Va_c機於5t，1()，_啊(12，⑻QxG)離心 15 322 20 200526575 分鐘。去除上方脂肪層，上清液傾析入新鮮試管内。此步 驟又重複一次，隨後將上清液移入超離心管，於36,〇⑻卬⑺ (105,000 乂0)於5。(：離心一小時。所得上清液經拋棄，丸粒 共加入15¾升0.2 Μ KH2P〇4内。丸粒以手溫和均化約1〇 5次。樣本經匯集及共稀釋入60毫升緩衝液内。氫化物之蛋 白質濃度使用得自皮爾斯(Pierce)化學公司之BCA套件組， 藉勞力（Lowry)方法測定。1毫升整份微粒體於液態氮冷凍。 HMGCoA (3-羥基-3-甲基戊二醯基c〇a)還原酶檢定分 析： 10 材料及方法： [3-C]-14HMGCoA (57.0 mCi/毫莫耳）係購自英國阿莫 山（Amersham)生科公司。HMGCoA、甲經戊内酯、NADPH 係購自西格瑪（Sigma)化學公司。AG 1-8X樹脂係購自拜雷 (Bio-Rad)實驗室。 15 1微升二甲亞颯DMSO或1毫升DMSO其含有試驗化合 物之濃度足夠獲得最終檢定分析濃度為〇.1 nM至1 mM置 於康寧96孔孔板之各孔。34微升緩衝液（100 mM Na2HP04，1〇 mM咪唑及10 mM EDTA)含50微克/毫升大鼠 肝微粒體添加至各孔。於冰培養30分鐘後，加入15微升 20 】4C-HMGCoA (0.024// Ci)含 15 mM NADPH，25 mM DTT， 又於37°C培養45分鐘。藉加入1〇微升鹽酸’接著加入5微升 甲羥戊内酯結束反應。孔板於室溫培養隔夜，讓曱經戊酸 鹽内醋化成為甲經戊内醋。培養後之樣本施用至康寧過渡 板含300微升AG1-X8陰離子交換樹脂之管柱。洗提液收集 323 200526575 於康寧96孔捕捉孔板。添加閃爍混合液（uitima-Flo-M)至各 孑L ’孔板於Trilux Microbeta計數器計數。IC50值係使用 GraphPad軟體(Prism)公司計算。 程序·· 5 1·根據試驗計畫添加1微升DMSO或化合物至各孔 2·添加35微升含大鼠微粒體至培養緩衝液之各孔。於 4°C培養30分鐘 3.加入15微升14C-HMGCoA。於37 °C培養45分鐘 4·加入10微升鹽酸停止試劑 10 5·加入5微升曱羥戊内酯。於室溫培養隔夜 6·施用内容物至康寧過濾板之AG1-X8陰離子交換樹月旨 7·將洗提液收集入康寧捕捉板 8·力σ入閃燦混合液Ultima-Flo-M 9.於Trilux Microbeta計數器計數 15 10.計算IC50值 本發明化合物具有ICw值小於500 nM之範圍。較彳圭& 發明化合物具有IC%值小於約100 nM之範圍。更佳本發曰月 化合物具有IC5〇值小於約20 nM之範圍。例如參考實施例1 化合物具有IC5〇=l 2 nM ’貫施例6具有Ι〇5〇==4· 1 nM，實施例 20 25 具有 IC5q=0.6 1 nM ’ 實施例 26具有 ICso^.O nM，及 ^ 例 158具有IC5〇=8.8 nM。 B)細胞檢定分析 於大鼠肝細胞之固醇生物合成方案： 細胞培養、化合物處理及細胞標記： 324 200526575 購自西諾鐵克（XenoTech)(型號N400572)之冷凍大鼠肝 細胞以105細胞/孔密度播種於6孔經過膠原I塗覆之孔板。細 胞於含有10% FBS及10 mM HEPES(吉伯可（Gibco) #
15630-080)之DMEM培養基（吉伯可# 11054-020)生長24小 5 時。細胞與化合物前培養4小時，然後又於含1//Ci/毫升】4C 4 乙酸之培養基培養4小時。於標示後，細胞以含150 mM氯 化鈉及1 mM EDTA之5 mM MOPS溶液洗兩次，收集於含 10%氫氧化鉀及80%(容積比）乙醇之溶解緩衝液内。 膽固醇萃取及資料分析： ® 10 為了由經過標示之非膽固醇脂質中分離經過標示之膽 固醇，細胞溶解產物於60°C皂化2小時。然後溶解產物組合 0.5容積水及2容積己烷，接著激烈振搖30分鐘。於二相分 離後，收集上相溶液，組合5倍容積閃爍混合液。藉液體閃 爍計數定量1忙膽固醇含量。以〇1邓1^&(1軟體(？1^；〇13.〇3)計 15 算 IC5〇 值。 本發明化合物具有IC%值小於約1000 nM之範圍。較佳 本發明化合物具有Η：%值小於約100 nM之範圍。例如參考 · 實施例1化合物具有IC5G=0.74 nM，實施例6具有Ic5Q=〇 23 nM，實施例25具有IC5G=0_19 nM，實施例26具有ICfO.32 20 nM，及實施例 158具有IC5〇=0.68 nM， ★ C)於L6大鼠肌母細胞之固醇生物合成方案：
W 細胞培養、化合物處理及細胞標記： 購自ATCC (CRL-1458)之L6大鼠肌母細胞於丁」5〇通 風培養瓶内培養，以60,000細胞/孔密度播種於12孔培養 325 200526575 板。細胞於含有10%熱鈍化FBS(胎牛血清）（吉伯可# 10082-1:39)之DMEM(杜別克改性鷹式培養基）（吉伯可# 10567-014)生長72小時至達到細胞融合。細胞於培養基與化 合物及0.2% DMSO( —甲亞礙）前培養3小時，然後於含有化 5合物、0.2% DMSO及1/zCi/毫升】4C乙酸之培養基又培養3 小時。於標記後，細胞以lx PBS(吉伯可#14190-144)洗一 次，然後於4 °C於含10%氫氧化鉀及78%(容積比）乙醇之緩 衝液内溶解隔夜。 膽固醇萃取及資料分析·· 10 脂質酯鍵經由將溶解產物於6(TC皂化2小時而水解。經 由皂化溶解產物組合3倍容積己烷，藉滴量管混合6次，而 由皂化產物中萃取出固醇（包括膽固醇）。收集上有機相溶 液，組合等容積1N氫氧化鉀於50%甲醇，藉滴量管混合6 -人。上有機相收集於經過閃燦計塗覆之孔板（瓦拉克（Wauac 15 #1450_501)，於室溫蒸發3小時去除己烷。14C膽固醇含量係 經由於崔利斯(Trilux) 1450孔板讀取器（瓦拉克公司）藉閃爍 計數而定量。ICm值係於微軟公司excel 2〇〇〇資料分析精 靈，使用s字形抑制曲線模型由相對於陰性對照組之抑制百 分比比較化合物濃度計算而得，該模型具有公式： 20 y-Bmax (l-xn/Kn+xn))+y2 此處K為抑制曲線之冗⑼，X為抑制劑濃度，γ為抑制 反應，Bmax+Y2為X趨近於〇時之極限反應。本發明化合物 具有L6IC5。值大於約〇.5 nM。例如參考實施例丨化合物具有 L6 IC5『157 nM，實施例 25具有 L6 IC5()=227〇 nM，實施例 326 200526575 26 具有 L6 IC5q=940 nM，以及實施例 158 具有 L6 IC5q=2040 ηΜ 〇 較佳本發明化合物具有肝細胞選擇性大於約1000 ((L6 IC5〇/大鼠肝細胞IC5〇)>1000)，以及具有L6 IC5G值大於約1 5 ηΜ。
I：圖式簡單說明I (無） 【主要元件符號說明】 (無）
327

Claims (1)

  1. 200526575 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，具有式I，
    式I # 5 或其藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構物或 前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受之鹽， 其中R1為低碳烷基、選擇性經以鹵原子取代； R3為苄基；萘基；〇3-(：8環烷基或C5-C8環烯基，選 擇性經以一或多鹵原子取代；苯基或經以一或多個選自 10 氟、氯、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取代之苯基； 吼啶基或經以氟、氯、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷 基取代之咄啶基； • R4為Η ;芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；選經 以一或多個選自氟、氯、溴、羥基、（CH2)n〇R5、 15 (CH2)nC〇〇R5、（CH2)nC〇NR，R，，、（CH2)nS(〇)2NR’R”、 r (CH2)nS(〇)2R8、含1至7個碳原子之:)：完基或烧氧基之基團 4 取代；CrC8烷基或(：3-08環烷基；選擇性經取代；芳烯 基；胺基甲醯基或經取代之胺基甲醯基；羧基或經取代 之羧基； 20 R5為Η、I、苯基、或經取代之苯基、COOFT、 R6R7NC(0)-、-(CH2)nNR6R7或 S02NR6R7 ; 328 200526575 R6及R7各自分別為Η ;芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基；選擇性經以鹵原子、含1至7個碳原子之烷基、 (CH2)n〇R5 、 （CH2)nC〇〇R 、 （CH2)C〇NR’R，，、 (CH2)nS(〇)2NR’R”、（CH2)nS(〇)2R8或雜芳基取代； 5 crc1()烷基、crc8環烷基或c5-c8環烯基，該烷基、 環烷基或環烯基選擇性含有一個或多個雜原子；未經取 代或經以OH、C〇2R，或C〇NR，R”取代；COOR，； C(0)R，； S〇2NHR8或 S〇2R8 ; 或N、R6及R7共同形成一個4-7員環，選擇性含有至 10 多兩個選自〇、N及S之雜原子，該雜原子選擇性經取 代；該環選擇性經以低碳烷基、OH、苄基、苯基、C02R’ 或CONR’R”取代； R8為芳基、芳烷基、烷基、雜芳基或雜芳烷基；選 擇性經取代； 15 R5及R”各自分別為Η、C「CI2烷基、芳基或芳烷基 或共同形成一個4-7員環； η為0 - 2，以及 其中—為鍵結或不存在。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 20 鹽、酯、醯胺、立體異構物或前驅藥，或該前驅藥之藥 學上可接受之鹽，其中R1為CrC4烷基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽、酯、醯胺、立體異構物或前驅藥，或該前驅藥之藥 學上可接受之鹽，其中R5為S02NR6R7、-(CH2)nNR6R7; 200526575 或R6R7NC(〇)-;R4為苯基、對-氟苯基、異丙基、環丙 基、曱基、乙基、CHF2*CF3 ;以及R3為苯基或對-氟苯 基。 4· 一種化合物，其係選自下列化合物組成之群組： 5 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-苯基 胺基曱醯基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5S)-7-[3-(4-氧-苯基)小異丙基-4·苯基-5-苯基 胺基甲驢基-1H-吼嘻-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-稀酸； (3R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-5-苯基胺基 10 甲基-1H-口比洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基_4-苯基-5-(4-胺 基石黃酿基-苯基胺基甲酿基)-111-吼洛-2-基]-3,5-二經基一 庚酸； (3R，5S)-7-[3-(4-銳-苯基)小異丙基冰苯基_5-(4-胺 15 基續醯基-苯基胺基曱酿基)-1Η-吼嘻-2-基]-3,5-二經基·》 庚-6 -細酸， (3R，5R)-7-|>(4-氟-笨基）-5-(4-氟-苯基胺基曱醯 基)-1-異丙基-4-苯基-1H-吼嘻-2-基]-3，5-二經基-庚酸； (3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基）-5-(4-氟-苯基胺基曱醯 20 基）_1-異丙基苯基-5-苯基胺基曱醯基-1HH2- 基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸； (3R)-7-[3-(4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基曱醯基)_；μ 異丙基-4-苯基-1Η-吼略-2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-氟-节基胺基甲醯基）_3_(4_氣·笨 330 200526575 基)]-異丙基-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5S)-7-[5-(4-U基胺基甲醯基苯基)小 異丙基-4-苯基-1H -咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-胺基 磺醯基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； (3R，5S)-7-[3,4·貳-(4-1-苯基）小異丙基-5-(4-胺基 磺醯基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 -6-烯酸； (3R，5R)-7-[5-(4-胺基曱醯基甲基-苯基胺基甲醯 基）-3,4-武-(4-氣-苯基）-1-異丙基_11^-17比1[7各-2-基]-3,5-二 羥基-庚酸； (3R，5S)-7-[5-(4-胺基曱醯基曱基-苯基胺基曱醯 基）-3,4-武-(4-氣-本基）-1-異丙基基]-3,5-二 羥基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-笨基）-L·異丙基-5-苯基胺 基曱醯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸；及其藥學上 可接受之鹽、酯及醯胺。 5· —種化合物，具有式21，
    331 200526575 或其樂學上可接χ之鹽、酯、酿胺、立體異構物或 前驅藥，或該前驅藥之藥學上可接受之鹽，其中 R1為低碳烷基、選擇性經以函原子取代； R3為苄基；萘基；CrC8環烷基或(：5<8環烯基，選 擇性經以一或多鹵原子取代；苯基或經以一或多個選自 氟、氯、溴、羥基或含1至7個碳原子之烷基取代之苯基； 咄啶基或經以氟、氣、溴、羥基或含丨至7個碳原子之烷 基取代之咄啶基； R為Η，芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；選經 以一或多個選自氟、氯、溴、羥基或含丨至7個碳原子之 烷基取代； Ci-Cs：J:元基或C3_CS環烧基；選擇性經取代；芳稀基； 胺基甲醯基或經取代之胺基甲醯基；羧基或經取代之羧 基； R5為 Η、I、苯基、COOR，、RVNC(〇)…(CH2)nNR6R7 或 S〇2NR6R7 ; R及R7各自分別為Η ;芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基，選擇性經以鹵原子、含丨至7個碳原子之烷基、 (CHAOR，、（chacqor、（CH2)⑺服卫”、 (CH2)nS(〇)2NR，R，，、（CH2)nS(0)2R8或雜芳基取代； CrCIG烷基、CrC8環烷基或CVC8環烯基，該烷基、 環烷基或環烯基選擇性含有一個或多個雜原子；未經取 代或經以OH、C〇2R，或C〇NR，R”取代；c〇〇R，； C(〇)R，； s〇2nhr8或 S〇2R8 ; 200526575 或N、R6及R7共同形成一個4-7員環，選擇性含有至 多兩個選自〇、N及S之雜原子，該雜原子選擇性經取 代；該環選擇性經以低碳烷基、OH、苄基、笨基、c〇2R， 或CONR’R”取代； R8為芳基、芳:)：完基、烧基、雜芳基或雜芳烧基；選 擇性經取代； R’及R”各自分別為Η、CVC!2烷基、芳基或芳烷基 或共同形成一個4-7員環； η為0-2 ;及 其中…為鍵結或不存在。 6· —種化合物，其係選自下列化合物組成之群組： (3R，5R)-7-[3H(4-氟-苯基)_5-(2鲁苯基胺基甲 醯基)-1-異丙基-1H-吡咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-5-(4_氟苯基胺基甲 醯基)小異丙基-1H-咣咯-2-基]-3,5-二羥基ϋ烯酸； (3R，5R)-7-[5-(2,4-二氟-苯基胺基甲醯基）_3,4_貳 -(4-氟-苯基異丙基比咯基]-3,5_二羥基_庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)_丨_異丙基·5_對-甲苯 基胺基甲醯基-1H-U比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳氟-苯基>丨·異丙基_5_間-甲苯 基胺基甲醯基-lH-u比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[l-乙基士⑷氟―苯基>4_異丙基·5_苯基 胺基甲醯基-1Η-吼咯-2-基]_3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[l -乙基冬(心氟_苯基）冰甲基_5_苯基胺 200526575 基曱醯基-ΙΗ-。比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(哌啶-1-羰基:吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲烷 5 磺醯基-苄基胺基甲醯基)-1Η^比咯-2·•基]-3,5-二羥基-庚 酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基>1-異丙基-5-(4-胺基 磺醯基-苄基胺基甲醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基庚 酸； 10 反-(3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-甲 烷磺醯基··苄基胺基甲醯基比咯-2-基]-3,5-二羥基· 庚-6-細酸， (3R，5R)-7-[5-(4-二曱基胺基甲醯基-苄基胺基曱醯 基）-3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-1H·-比咯-2-基]-3,5-二 15 羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-胺基 磺醯基甲基-笨基胺基甲醯基比咯-2-基]-3,5-二羥 基-庚酸； 反-(3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-胺 20 基磺醯基曱基-苯基胺基甲醯基)-1Η^比咯-2-基]-3,5-二 經基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-曱烷 磺醯基曱基-苯基胺基曱醯基比咯-2-基]-3,5-二羥 基-庚酸； 334 200526575 反-(3R，5S)-7-[3,4-戴-(4-氟-苯基)小異丙基_5_(4_曱 院石黃醯基曱基-苯基胺基甲酿基)_1H-吼洛-2-基]-3,5-二 羥基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-{3-(4-氟-苯基）小異丙基_4_苯基j-[( 口比 5 啶-2-基甲基)-胺基曱醯基]-lH-咄咯-2-基卜3,5-二羥基- 庚酸； 反-(3R，5S)-7-{3-(4-氟-苯基）小異丙基_4_苯基 -5-[(吼咬-2-基曱基)·胺基甲驢基]-1仏吼略-2-基}-355-二 羥基-庚-6-烯酸； 10 (3R，5R)_7-[5-(3-二甲基胺基曱酿基-笨基胺基曱酸 基）-3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基-1H-吼略-2-基]-3,5- 二羥基-庚酸； 反-(3R，5S)-7-[5-(3-二甲基胺基甲醯基-苯基胺基曱 &基）-3-(4-氟-苯基）-1-異丙基-4-苯基-1H- ϋ比嘻-2· 15 基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-3-{ [5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4-氟-苯 基）-1-異丙基-3-苯基-1H-。比咯-2-羰基]-胺基卜苯甲酸曱 61 ； (3R，5R)-3-{ [5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4-氟-苯 20 基)小異丙基-3-苯基-1Η-ρ比略-2-獄基]-胺基}-苯甲酸； 反-(3R，5S)-3-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己小烯 基)-‘(4-氟-苯基)小異丙基-3-苯基-1Η-吼咯-2-羰基]-胺 基卜笨甲酸曱酯； 反-(3R,5S)-3][5-(6-羧基-3,5-二羥基-己-1-烯 200526575 基)-4-(4-氟-苯基)小異丙基I苯基-1H-吼咯-2-羰基]-胺 基}-苯曱酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基甲基-異呤 唑-3-基胺基曱醯基)-‘苯基-1Η-ϋ比咯-2-基]-3,5-二羥基-5 庚酸； 反-(3 R，5 S )-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(5-曱基-異 口号°坐-3-基胺基曱酸基)-4-苯基-1H-吼洛-2-基]-3,5-二經 基-庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-[3-(4-敗-苯基)小異丙基-5-(4-甲基密〇定 10 -2-基胺基曱酿基)-4-苯基-ΙΗ-吼嘻-2-基]-3,5-二經基—庚 酸； 反-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-曱基^密 啶-2-基胺基曱醯基)-4-苯基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二經基、 庚-6-烯酸； 15 (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(3』号哇-2-美 笨基胺基甲驢基)-4-苯基-1H-吼略-2-基]·3,5-二經基庚 酸； 反-(311，58)-7-[3-(4-1-苯基)-1-異丙基-5-(3-口号11坐、2 基-苯基胺基曱醯基)-4-苯基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二輕義 20 庚-6-稀酸； (3R，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基 苯基胺基曱酿基)-4-苯基-1H-吼洛-2-基]-3,5-二經爲 '庚 酸； 反-(jR，5S)-7-[3-(4-氟-本基）-1 -異丙基_5_(4·口号唉、） 336 200526575 基-笨基胺基曱驢基)-4-苯基-1H-吼σ各i基]-3,5-二經基-庚-6-烯酸； (311，511)-7-[3-(4-氟-苯基)小異丙基-4-苯基-5十密°定 2基月女基曱|监基)_ 1 H-qt» 口各-2-基]-3，5-二經基-庚酸； 反-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-異丙基-4-苯基_5十密 啶-2-基胺基曱醯基)-ΐΗ_π比咯冬基]_3,5_二羥基·庚_6•烯 酸； 及其藥學上可接受之鹽、酯及醯胺。 7· —種化合物，其係選自下列化合物組成之群組： 10 反_(3R，5S)-7-[5-(4-二甲基胺基曱醯基-笨基胺基甲 Si& 基）-3,4-武-(4-1 -苯基）-1 -異丙基-ΐΗ-σ比略-2-基]-3,5-一發基-庚_ 6 -細S曼； (3R，5R)-7-[5-(4-二曱基胺基甲醯基-笨基胺基甲醯 基）-3,4-系-(4-氟-笨基）-1-異丙基-1^1-17比略-2-基]-3,5-二 15 羥基-庚酸； (3R)-7-[5-(4-二甲基胺基曱酿基-苯基胺基甲酿 基）-3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二 經基-庚酸； 反-(3R，5S)-7-[5-(4-二曱基胺基石黃g|基-节基胺基曱 20 酿基）-3,4-采-(4-1-苯基）-1-異丙基-lH-ib 略-2-基]-3,5- 二經基-庚-6-烯酸； (3尺，511)-7-[5-(4-二曱基胺基石黃驗基-苄基胺基甲酿 基）-3,貳-(4-氟-苯基）小異丙基-1H·-比咯j基]-3,5-二 羥基-庚酸； 337 200526575 反-(3R55SK7-{3541(4 备苯基)+異丙基_5_[(口比 °疋-2-基曱基)-月女基甲i&基]、比p各基卜3 5- _ 美 庚-6-烯酸； (3R，5R)-7-{3,4备(4-氟-苯基)小異m[(吼啶 ^ 5 -2-基曱基)_胺基甲醯基比咯-2-基卜3,5_二羥基-庚 . 酸； 反-(3R，5S)-7-[5-(3-一甲基胺基石黃酸基-节基胺基曱 馨 基P3,4-武-(4-氟-本基異丙基-lH-σ比略基p3 5_ —經基-庚-6 -細酸， 10 (3R，5R)-7-[5-(3-二甲基胺基磺醯基-苄基胺基曱醯 基)-3,4K4-氟-笨基）小異丙基]比咯基]-3,5_二 羥基-庚酸； 反-(3R，5S)-7-[5-(3-二曱基胺基磺醯基-苯基胺基曱 醯基）-3,4-貳-(4-氟-笨基異丙基_1H-吼咯-2·基p3,5_ 15 一經基•庚-6-細酸； _ (3R，5R)-7-[5-(3-二甲基胺基磺醯基-苯基胺基甲醯 基）-3,4-武-(4-氟-苯基）小異丙基-1H-吼略-2-基]-3,5-二 羥基-庚酸； 反-(3R，5S)-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己小烯基)-3,4- Λ 20 貳-(4-氟-苯基)小異丙基-1Η-吼咯-2-羰基]-胺基卜苯曱 V 酸曱酯； (3以，511)-{[5-(6-緩基-3,5-二經基-己基)-3,4-貳-(4-氟 -苯基)-1-異丙基-1H-吼咯-2-羰基]-胺基卜苯甲酸甲酯； 反-(311，58)-7-[354-氛-(4-說-苯基)小異丙基-5-(4-甲 338 200526575 基-嘧啶-2-基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3J-二羥基-庚 -6 -少帘酸， (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(4-甲基-嘧啶-2-基胺基曱醯基）-1Η^比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 5 酸； 反-(3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(4-噚 唑-2-基-苯基胺基曱醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 -6 - 酸， (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(4-嘮唑 10 -2-基-苯基胺基曱醯基）-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； 反-(3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(3·-号 唑-2-基-苯基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 -6 - 酸， 15 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基-5-(3-。号唑 - 2-基-苯基胺基曱醯基）-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； 反-(3R，5S)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(5-甲 基-異噚唑_3_基胺基曱醯基)-lH j比咯-2-基]-3,5-二羥基-20 庚-6 -坤'酸， (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(5-曱基-異呤唑-3-基胺基曱醯基)-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； (3R，5S)-7-[5-(4-节氧基-苯基胺基曱酿基）-3,4-貳 200526575 -(4-氣-苯基)-1-異丙基]1^比口各_2_基]_3,5_二經基-庚心 烯酸； (3R，5S)-7-[3H(4i苯基)小異丙基士(心甲氧 羰基-节基胺基甲酿基HH吻各冬基]_3,5_二經基_庚冬 5 烯酸； (3R，5RKM3H(4遗·苯基)]例漆苯基胺基 曱醯基)小異丙基-1H吻各士基]_3>二經基·庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-节氧基·苯基胺基甲醯基）_3，心貳 -(4-敗-苯基)-1-異丙基各基p3,5_二羥基_庚酸； 10 (成5ΙΙ)*·7-[3,4Ί(4·氟-苯基)小異丙基-5-(心甲氧 羰基-苄基胺基曱醯基比咯_2_基]_3,5_二羥基—庚 酸； (3R，5S)-7-d节氧基·笨基胺基曱醯基）_3，心貳 -(4务苯基)小異丙基-1Η—σ比咯·2_^]_3,5_二羥基—庚一 6— 15 烯酸； (3R，5R)-7-[5-(4-羧基-苄基胺基曱醯基)·3,心貳_(4 -氟-苯基)-1-異丙基比咯_2-基]_3,5_二羥基_庚酸； (3R，5SK7-[5-(3-节氧基-苯基胺基曱醯基）_3十貳 氟-苯基：)-1-異丙基-lH-u比咯基]〇,5_二羥基_庚_6-20 烯酸； (311，58)-7-[3,4-貳-(4-氟-笨基)小異丙基_5-(3-胺基 磺醯基-苄基胺基曱醯基比咯_2_基]_3,5-二羥基-庚 -6-烯酸； (3R，5R)_7-[3,4备(‘氟-笨基)_5_(3_經基-苯基胺基 200526575 甲醯基)-1-異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)-5-(2-羥基-苯基胺基 甲酸基)小異丙基比17各-2-基]-3,5-二經基_庚酸； (3R，5S)-7-[3，4 -武-(4-氣-本基）-1 -異丙基- 5- (3 -甲氧 5 基-苯基胺基曱St基)-1Η-σ比洛-2-基]-3,5-二經基-庚-6-稀 酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(3-胺基 石黃酸基-苯基胺基曱醯基17各-2-基]-3,5-二經基-庚 酸； 10 (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(3-甲氧 基-苯基胺基甲酿基)-111-17比1[7各-2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5S)-7-[5-(3-氯-苯基胺基甲醯基)-3,4-貳-(4-氟-本基)-1-異丙基-111-吼17各-2-基]-3,5-二經基-庚-6-稀酸； (3R，5S)-7-[5-(3-乙基-苯基胺基甲醯基）-3,4-貳-Ο-ΐ5 氟-苯基）-1-異丙基-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯 酸； (3R，5R)-7-[5-(3-乙基-苯基胺基甲醯基）-3,4-貳-(4-氟-苯基）-1-異丙基吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯 酸； (3R，5R)-7-[5-(3-氯-苯基胺基甲醯基)-3，貳-(4-貌-苯基)小異丙基-1H-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 及其藥學上可接受之鹽、酯及醯胺。 8· —種化合物，其係選自下列化合物組成之群組·· (3R，5R)-H3,4-貳-(4-氧-苯基)-5-(4-氟-苯基胺基甲 341 200526575 醯基）-1-異丙基_1H-咄咯-2-基]-3>二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3，4-武-(4-氟-苯基)-5-(3 -氟-苯基胺基曱 醯基)-1-異丙基-1H-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-竣基曱基-苯基胺基曱醒基)_3,4-氧 5 -(4*•氟-苯基)-1_異丙基-1H-吼洛-2-基]-3，5-二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-乙基0瓜。井-1-幾基)-3,4-家-(4-氟-苯 基）-1 -異丙基-1H-吼嘻-2 -基]-3，5 -二經基-庚酸； (3R，5R)-7-[5-(4-胺基甲醯基-苯基胺基曱醯基)-3,4- 底-(4-敗-苯基)-1-異丙基-1H-吼洛-2-基]-3，5-二經基-庚 10 酸； (3R，5R)-7-[3,4-貳-(4-氟-苯基)小異丙基-5-(4-曱氧 羰基-苯基胺基曱醯基）-1Η-吼咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； (31^5511)-7-[：)，4-家-(4-氟-苯基)-1-異丙基-5-(4-胺基 15 磺醯基-苯基胺基甲醯基)-1Η-咄咯-2-基]-3,5-二羥基-庚 酸； (3R，5R)-7-[5-(3,5-二氟苯基胺基曱醯基氟苯 基)-1-異丙基-4-苯基比洛-2-基]-3，5-二羥基-庚酸； (3R，5R)-7-[3-(4-貌-苯基)小異丙基-4-笨基-5-(吼。定 20 -2-基胺基曱醯基比洛-2-基]-3,5-二經基-庚酸； (3R，5R)-(6-{2-[3,4-底-(4-氣-苯基異丙基-iH-口比 咯-2-基]-乙基卜2,2-二曱基_[1，3]-二氧己環-4-基)-乙酸； 6-{[5-(6-羧基-3,5-二羥基-己基)-4-(4-氟-笨基)小異 丙基_本基_ 1H-17比ϋ各-2-戴基]•胺基卜於驗酸； 342 200526575 7-[5-(乙醯胺基-曱基-3-(4-氟-笨基)小異丙基-4-笨 基-1H-吼咯1基)·3,5_二羥基_庚酸； (3R，5R)-7-[5-乙基胺基曱醯基-3-(4-氣-苯基）小異 丙基-4-苯基]比咯-2-基]-3,5-二羥基-庚酸； 5 及其藥學上可接受之鹽、酯及醯胺。 9·如申凊專利範圍第丨-8項中任一項定義之式I化合物之立 體異構物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或組成物， 其中該立體異構物包含（3R，5R)-異構物及（3R，5S)-異構 物。 1〇 1〇·如申請專利範圍第卜8項中任-項定義之式I化合物之立 體異構物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或組成物， /、中.亥立體異構物包含(3S，5S)_異構物及（3s，5r)_異構 物。 15 .種如中4專利範圍第項中任—項定義之式j化合 物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或組成物之用途， 其係用於製造藥物、供治療適賴MG Co.A還料抑制 劑之疾病。 項 12.—種組合，其係包含如申請專利範圍第1-10項中任一 定義之式I化合物與另一種藥學活性劑之組合。 13‘如申請專鄕㈣12項之組合， 為CEmp制劑、PPA 另㈣活性劑 卿脑/ 化劑、MTP如3分泌抑制 酸 :㈣吸收抑制劑、膽固醇合成抑制 於驗、離子交換樹脂、抗氧化劑、 ^ 隔離劑、抗高麼劑、或… 抑制劑、膽 或乙fe膽驗酯酶抑制劑。 20 200526575 14. -種藥學組成物，包含如中請專利範圍第項中任— 項定義之式I化合物，或如巾請專利範圍第12七項中任 -項定義之組合及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或媒 劑。 15. -種如申請專利第H〇項中任一項定義之式！化合 物、如申請專利範圍第12_13項中任—項定義之組合、 或如申請專利範圍第14項定義之組成物之用途，其係用 於製造動脈粥狀硬化治療用藥。
    344 •200526575 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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