NL1027655C2 - N-Alkylpyrrolen als HMG-CoA-reductaseremmers. - Google Patents

N-Alkylpyrrolen als HMG-CoA-reductaseremmers. Download PDF

Info

Publication number
NL1027655C2
NL1027655C2 NL1027655A NL1027655A NL1027655C2 NL 1027655 C2 NL1027655 C2 NL 1027655C2 NL 1027655 A NL1027655 A NL 1027655A NL 1027655 A NL1027655 A NL 1027655A NL 1027655 C2 NL1027655 C2 NL 1027655C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
phenyl
fluoro
isopropyl
pyrrol
dihydroxy
Prior art date
Application number
NL1027655A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1027655A1 (nl
Inventor
Bharat Kalidas Trivedi
Roderick Joseph Sorenson
Paul Charles Unangst
Toni-Jo Poel
Larry Don Bratton
Chitase Lee
Yuntao Song
Steven Robert Miller
Kuai-Lin Sun
Xue-Min Cheng
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1027655A1 publication Critical patent/NL1027655A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1027655C2 publication Critical patent/NL1027655C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

. 1 N-Alkylpyrrolen als HMG-CoA-reductaseremmers
5 GEBIED VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding betreft verbindingen en farmaceutische preparaten toepasbaar als hypocholesterole-mische en hypolipidemische middelen. Meer specifiek be-10 treft de onderhavige uitvinding bepaalde krachtige remmers van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A reductase ("HMG CoA reductase")· De uitvinding betreft verder werkwijzen voor het toepassen van dergelijke verbindingen en preparaten om patiënten, waaronder mensen, lij-15 dend aan hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyper-triglyceridemie, atherosclerose, ziekte van Alzheimer, BPH, diabetes en osteoporose te behandelen.
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
20
Hoge niveaus aan bloedcholesterol en bloedlipiden zijn aandoeningen betrokken bij het begin van atherosclerose. De omzetting van HMG-CoA in mevalonaat is een vroege en snelheidsbepalende stap in het cholesterol biosyntheti-25 sche pad. Deze stap wordt gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA reductase. Statinen remmen HMG-CoA reductase om deze omzetting te katalyseren. Als zodanig zijn statinen collectief krachtige lipide verlagende middelen. Derhalve zijn statinen de geneesmiddelen van eerste keuze voor be-30 handeling van vele lipideaandoeningen. Representatieve statinen omvatten atorvastatine, lovastatine, provastatine en simvastatine.
Het is bekend dat remmers van HMG-CoA reductase effectief zijn bij het verlagen van het bloedplasmaniveau 35 van lage dichtheid lipoproteïnecholesterol (LDL-C), bij de mens. (vgl. M.S. Brown en J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, nr. 9, 515-517 (1981). Er is ••1027655-..' 2 vastgesteld dat het verlagen van LDL-c-niveaus bescherming verschaft tegen coronaire hartziekte (vgl. Journal of the American Mèdical Association, 251, nr. 3, 351-374 (1984). Verder is het bekend dat bepaalde derivaten van mevalon-5 zuur (3,5-dihdyroxy-3-methylpentaanzuur) én de overeenkomstige ringgesloten lactonvorm mevalonolacton, dè biosyn-these van cholesterol remmen (vgl. F.M. Singer c.s., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102:370 (1959) en F.H. Hulcher, Arch. Biochem. BiofyS., 146: 422 (1971)). Amerikaanse oc-10 trooischriften nrs. 9.383.140; 4*049.495 en 4.137.322 beschrijven de fermentatieve productie van een natuurlijk product, nu compactine genaamd, met een remmend effect op cholesterolbiosynthese. Compactine is getoond eeri complexe structuur te hebben welke een mevalonolactondeel omvat 15 (Brown c.s., J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165. Ameri kaans octrooischrift nr. 4.255.444 aan Oka c.s. beschrijft diverse synthetische derivaten van mevalonolacton met an-tilipidemische activiteit. Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.198.425 en 4.262.013 van Mitsue c.s. beschrijven 20 aralkylderivaten van mevalonolacton welke nuttig zijn bij de behandeling van hyperlipidemie.
Atorvastatine en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan zijn selectieve, competitieve remmers van HMG-CoA reductase. Als zodanig is atorvastatine calcium een krach-25 tige lipide verlagende verbinding en is derhalve nuttig als een hypolipidemisch en/of hypercholesterolemisch middel, alsmede bij de behandeling van osteoporose en ziekte van Alzheimer. Een aantal octrooischriften zijn ingediend die atorvastatine beschrijven. Deze omvatten: Amerikaanse 30 octrooischriften nrs. 4.681.893; 5.273.995 en 5.969.156, welke hierin door verwijzing worden opgenomen.
Alle statinen interfereren, in variërende maten, met de omzetting van HMG-CoA naar de cholesterolvoorloper me-valonaat door HMG-CoA reductase. Deze geneesmiddelen delen 35 vele kenmerken, maar vertonen ook verschillen in farmacologische kenmerken die kunnen bijdragen aan verschillen in klinisch nut en effectiviteit bij het modificeren van li- 1027655· 3 piderisicofactoren voor coronaire hartziekte (Clin. Cardi- ol. Bol. 26 (Suppl. III), III-32-III-38 (2003). Sommige van de gewenste farmacologische kenmerken met statinethe-rapie omvatten krachtige omkeerbare remming van HMG-CoA 5 reductase, het vermogen om grote verminderingen in LDL-C en niet-hoge-dichtheid lipoproteïnecholesterol (non-HDL-C), het vermogen om HDL-cholesterol (HDL-C), weefselselec-tieve optimale farmacokinetiek te verhogen, beschikbaarheid van eenmaal per dag dosering en een laag potentieel 10 voor geneesmiddel-geneesmiddelwisselwerkingen te produceren. Ook gewenst is het vermogen om circulerend zeer-lage-dichtheid lipoproteïne (VLDL) te verlagen alsmede het vermogen om triglycerideniveaus te verlagen.
Momenteel vertonen de meest krachtige statinen in vi-15 trö ICso-waarden, met behulp van gezuiverde ménselijke HMG-CoA reductase katalytisch domein preparaten, tussen ongeveer 5,4 en ongeveer 8,0 nM. Am. J. Cardiol 2001; 87(suppl):28B-32B; Atheroscer Suppl. 2002; 2:33-37. In het algemeen zijn de meest.krachtige LDL-Overlagende statinen 20 ook de meest krachtige niet-HDL-C-verlagende statinen. Derhalve is maximale remmende activiteit gewenst. Met betrekking tot HDL-C produceren de bekende statinen in het algemeen slechts matige toenamen in HDL-C. Derhalve zou het vermogen om grotere toenamen in HDL-C te bewerkstelli-25 gen ook voordelig zijn.
Met betrekking tot weefselselectivite.it kunnen verschillen onder statinen in relatieve lipofiliciteit of hy-drofiliciteit geneesmiddelkinetiek en weefselselectiviteit beïnvloeden. Relatief hydrofiele geneesmiddelen kunnen ; 30 verminderde toegang tot niet-hepatische cellen vertonen als resultaat van lage passieve diffusie en verhoogde relatieve hepatische celopname door selectief organisch ion-transport. Bovéndien kan de relatieve wateroplosbaarheid van een geneesmiddel de behoefte aan extensief cytochroom 35 P450 (CYP) enzymmetabolisme verminderen. Vele geneesmidde len, waaronder de bekende statinen, worden, gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzymsysteem. Arch Intern Med 2000; 1027655“ 4 160:2273-2280; J Am Pharm Assoc 2000; 40:637-644. Derhalve is relatieve hydrofiliciteit gewenst met statinetherapie.
Twee belangrijke farmacokinetische variabelen voor statinen zijn biobeschikbaarheid en elimineringshalfwaar-5 detijd. Het zou voordelig zijn om een statine te hebben met beperkte systemische beschikbaarheid om elk potentieel risico van systemische nadelige effecten te minimaliseren, terwijl dit tegelijkertijd genoeg systemische beschikbaarheid heeft zodat alle pleiotrope effecten kunnen worden 10 waargenomen in de vasculatuur met statinebehandeling. Deze pleiotrope effecten omvatten het verbeteren of herstellen van endotheliële functie, het verhogen van de stabiliteit van atherosclerotische plakken, het verminderen in bloed-plasmaniveaus van bepaalde merkers van ontsteking zoals C-15 reactief proteïne, het verlagen van oxidatieve spanning en het verminderen van vasculaire ontsteking. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:1712-1710; Heart Dis 5(1):2-7, 2003. Verder zou het voordelig zijn om een statine te hebben met een elimineringshalfwaardetijd die lang genoeg is 20 om effectiviteit voor het verlagen van LDL-C te maximaliseren.
Tenslotte zou het voordelig zijn om een statine te hebben dat hetzij niet wordt gemetaboliseerd hetzij minimaal gemetaboliseerd door de CYP3A4-systemen om elk poten-25 tieel risico van geneesmiddel-geneesmiddelwisselwerkingen te minimaliseren als statinen worden gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen.
Dienovereenkomstig zou het zeer gunstig zijn om een statine te verschaffen mét een combinatie van gewenst ei- · 30 genschappen waaronder hoge kracht bij het remmen van HMG-CoA reductase, het vermogen om grote verminderingen in LDL-C en niet-hoge-dichtheid lipoproteïnecholesterol te produceren, het vermogen om HDL-cholesterol, selectiviteit van effect of opname in hepatische cellen, optimale syste-35 mische biobeschikbaarheid, verlengde eliminatiehalfwaarde-tijd, en afwezigheid of minimaal metabolisme via het CYP3A4-systeem te verhogen.
1027655- • ' .- ' . 5
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
Deze uitvinding verschaft een nieuwe reeds N-alkyl-, . 5 pyrrolen als HMG-CoA-reductaseremmers. Verbindingen volgens de uitvinding zijn krachtige remmers van cholesterol-, biosynthese. Dienovereenkomstig vinden de verbindingen nut als therapeutische middelen op hyperlipidemie, hypercho-lesterolemie, hypertriglyceridemie en atherosclerose te 10 behandelen. Meer specifiek verschaft de onderhavige uitvinding een Verbinding met een Formule I, R1 15 \ 5$
O OH OH
R3 20
Formule I
25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, stereoisomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug, waarbij R1 lagere alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een halogeen; 30 R3 benzyl; naftyl; C3-C8 cycloalkyl of Cs-rCe oy-cloalke- nyl is, eventueel gesubstitueerd met één of meer he-teroatoom (heteroatomen); fenyl of fenyl gesubstitueerd met één of meer groepen gekozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met. 1 tot 7 kool- 35 stofatomen; pyridinyl of pyridinyl gesubstitueerd met fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; ,1 027655” 6 R4 H; aryl, aralkyl, heteroaryl of hèteroaralkyl is; eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen gekozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; 5 Ci-C8 alkyl of C3-C8 cycloalkyl; eventueel gesubstitu eerd; aralkenyl; carbamoyl of gesubstitueerd carba-moyl; carboxyl of gesubstitueerd carboxyl; R5 Η, I, fenyl, COOR', R6R7NC(0)-, -(CH2)„NR6R7 of S02NR6R7 is; 10 R6 en R7 elk onafhankelijk H; aryl, aralkyl, heteroa ryl of heteroaralkyl zijn, eventueel gesubstitueerd met halogeen, alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, ~ (CH2) „OR', {CH2) nCOOR', <CH2)nCONR'R", (CH2)nS(0)2- NR'R", {CH2)„S(0)2R8, of heteroaryl; 15 Ci-Cio alkyl, C3-C8 cycloalkyl of Cs-C8 cycloalkenyl, waarbij genoemde alkyl, cycloalkyl of cycloalkenyl eventueel één of meer heteroatoom (heteroatomen) bevat; ongesubstitueerd of gesubstitueerd met OH, C02R' of CONR'R"; COOR'; C (O) R'; S02NHR8 of S02R8; of N, R6 20 en R7 samengenomen een 4-7-ledige ring vormen, eventu eel met tot 2 heteroatomen gekozen uit O, N en S, waarbij genoemd heteroatoom (genoemde heteroatomen) eventueel gesubstitueerd zijn; genoemde ring eventueel gesubstitueerd met lagere alkyl, OH, benzyl, fe-25 nyl, C02R' of CONR'R"; R8 aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; eventueel gesubstitueerd; R' en R" elk onafhankelijk H, Ci-Ci2 alkyl, aryl of aralkyl zijn, of samengenomen een 4-7-ledige ring 30 vormen; n 0-2 is; en waarbij -------een binding is of afwe zig is.
Verder wordt een verbinding verschaft met een formule 21, 35 1 027655- ° R3 R5 R 21 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, stereoisomeer, racemisch mengsel of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug, waarbij 15 R1 lagere alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een halogeen; R3 benzyl; naftyl, C3-Ce cycloalkyl of Cs-Ce cycloalke-nyl is, eventueel gesubstitueerd met één of meer he-teroatoom (heteroatomen); fenyl of fenyl gesubstitu-20 eerd met één of meer groepen gekozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 kool-stofatomen; pyridinyl of pyridinyl gesubstitueerd met fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; 25 R4 H; aryl, aralkyl, hete.roaryl of heteroaralkyl is; eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen ge-, kozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen;
Ci-Ce alkyl of C3-Ce cycloalkyl; eventueel gesubstitu-30 eerd; aralkenyl; carbamoyl of gesubstitueerde carba- moyl; carboxyl of gesubstitueerde carboxyl; R5 Η, I, fenyl, COOR', R6R7NC(0)-, of S02NR6R7 is; R6 en R7 elk onafhankelijk H; aryl, aralkyl, heteroa-ryl of heteroaralkyl zijn, eventueel gesubstitueerd 35 met' halogeen, alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, -(CH2)nOR', (CH2)„C00R', <CH2)nC0NR'R”, (CH2)nS(0)2- NR'R", (CH2)nS<Ö) 2R8, of heteroaryl; .1 027655¾ - 8
Ci-Cio alkyl, C3~Ce cycloalkyl of Cs-Ce cycloalkenyl, waarbij genoemde alkyl, cycloalkyl of cycloalkenyl eventueel één of meer heteroatoom (heteroatomen) bevat; ongesubstitueerd of gesubstitueerd met OH, C02R' 5 of CONR'R”; COOR' ; C (O) R' ; S02NHR8 of S02R8; of N, R6 en R7 samengenomen een 4-7-ledige ring vormen, eventueel met tot 2 heteroatomen gekozen uit O, N en S, waarbij genoemd heteroatoom (genoemde hetero-10 atomen) eventueel gesubstitueerd zijn; genoemde ring eventueel gesubstitueerd met lagere alkyl, OH, ben-zyl, fenyl, C02R' of CONR'R”; R8 aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; eventueel gesubstitueerd; 15 R' en R" elk onafhankelijk H, Ci-Ci2 alkyl, aryl of alkyl zijn, of samengenomen een 4-7-ledige ring vormen; n 0-2 is; en waarbij-----:— een binding is of afwe zig is.
20
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met een Formulé I, 25 r’ \ O OH OH 30 r3 35
Formule I
1 027655-3 9 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, stereois.omeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug, waarbij R1 lagere alkyl is, eventueel gesubstitueerd 5 met een halogeen; R3 benzyl; naftyl; C3-Ce cycloalkyl of C5-Ce cycloalkenyl is, eventueel gesubstitueerd met één of meer heteroatoom (heteroatomen); fenyl of fényl gesubstitueerd met één of meer groepen gekozen uit fluor, 10 chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 kool- stofatomen; pyridinyl of pyridinyl gesubstitueerd met fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; R4 H; aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; 15 eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen ge kozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen;
Ci-Ce alkyl of C3-C8 cycloalkyl; eventueel gesubstitueerd; aralkenyl; carbamoyl of gesubstitueerd carba-20 moyl; carboxyl of gesubstitueerd carboxyl; R5 Η, I, fenyl, COOR’, R6R7NC(0)-, -(CH2)nNR6R7 of S02NR6R7 is; R6 en R7 elk onafhankelijk H; aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn, eventueel gesubstitueerd 25 met halogeen, alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, -(CH2)„OR\ (CH2j nCOOR’, (CH2)„CONR'Rm, (CH2) nS (O) 2-NR'R", (CH2)nS(0)2R8, of heteroaryl; C1-C10 alkyl, C3-C8 cycloalkyl of C5-C8 cycloalkenyl, waarbij genoemde alkyl, cycloalkyl of cycloalkenyl 30 eventueel één of meer heteroatoom (heteroatomen) be vat; ongesubstitueerd of gesubstitueerd met OH, C02R' of CONR'R"; COOR'; C(0)R'; S02NHRe of S02R8; of N, R6 en R7 samengenomen een 4-7-ledige ring vormen, eventueel met tot 2 heteroatomen gekozen uit 0, N en S, .35 waarbij genoemd heteroatoom. (genoemde heteroatomen) eventueel gesubstitueerd zijn; genoemde ring eventu- D 0.27655“ 10 eel gesubstitueerd met lagere alkyl, OH, benzyl, fenyl ,· C02R' of CONR'R"; R8 aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; eventueel gesubstitueerd; .
5 R' en R" elk onafhankelijk H, C1-C12 alkyl, aryl of 1 ' aralkyl zijn, of samengenomen een 4-7-ledige ring vormen; n 0-2 is; en waarbij -------een binding is of afwe zig is.
10 Verder wordt een stereoisomeer van de hierboven be schreven . verbinding verschaft omvattende een (3R,5R)-isomeer. Verder wordt een stereoisomeer van de verbinding, verschaft omvattende een (3R,5S)-isomeer. Verder wordt een stereoisomeer van de verbinding verschaft omvattende een 15 (3S,5S)-isomeer. Verder wordt een stereoisomeer van de verbinding verschaft omvattende een (3S,5R)-isomeer.
Verder wordt een verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout, ester, amide, stereoisomeer of prpdrug daarvan, of het farmaceutisch aanvaardbare zout van de 20 prodrug verschaft, waar bij R1 C1-C4 alkyl is. Verder wordt de verbinding verschaft, waarbij R1 ethyl of propyl is. Verder wordt de verbinding verschaft, waarbij R1 isopropyl is.
Verder wordt een verbinding of het farmaceutisch aan-25 vaardbarè zout, ester, amide, stereoisomeer of prodrug daarvan, of het farmaceutisch aanvaardbare zout van de prodrug verschaft, waarbij R5 S02NR6R7, - (CH2)nNR6R7, of R6R7NC(0)- is; R4 fenyl, para-fluorfenyl, isopropyl, cy-clopropyl, methyl, ethyl, CHF2 of CF3 is; en R3 fenyl of 30 para-fluorfenyl is. .
Verder wordt een verbinding verschaft, waarbij R6 en R7 elk onafhankelijk H; methyl; fenyl of fenyl gesubstitueerd met halogeen, alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, (CH2)nOR', (CHjjnCOOR', (CH2) nCONR'R", (CH2) „S (0) 2NR' R", 35 (CH2) nS (0) 2R8 of heteroaryl; of benzyl of benzyl gesubsti tueerd met halogeen, alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, (CH2)n0R', (CH2) nCOOR' , (CH2) nCONR'R”, (CH2) „S (0) 2NR'R", 1027655- 11 (CH2)„S(Ó)2R8, of heteroaryl zijn. Verder wordt de verbinding verschaft, waarbij R6 en R7 elk onafhankelijk H, fenyl of gesubstitueerd fenyl, benzyl of gesubstitueerd benzyl, fenyl-ethyl, pyridinyl of gesubstitueerd pyridinyl of C1-C4 , 5 alkyl zijn.
. Verder wordt een verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout, ester, amide, stereoisomeer of prodrug daarvan, of het farmaceutisch aanvaardbare zout van de prodrug verschaft, waarbij R1 isopropyl, ethyl, trifluor- . 10 methyl, difluormethyl of cyclopropyl is. Verder wordt een verbinding verschaft, waarbij R1 isopropyl is en R3 para-fluorfenyl is.
Verder wordt een natriumzout of een calciumzout van een verbinding volgens de uitvinding verschaft. Verder 15 wordt een methylester of ethylester van een verbinding volgens de uitvinding verschaft.
Verder wordt een verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout, ester, amide, stereoisomeer of prodrug daarvan, of het farmaceutisch aanvaardbare zout van de 20 prodrug verschaft, waarbij R4 en R3 elk onafhankelijk fenyl of gesubstitueerde fenyl zijn en R1 C1-C4 alkyl is. Verder wordt de verbinding verschaft, waarbij R5 S02NR6R7, - (CH2)nNR6R7, of R6R7NC(0)- is.
Verder wordt een verbinding of het farmaceutisch aan-25 vaardbare zout, ester, amide, stereoisomeer of prodrug daarvan, of het farmaceutisch aanvaardbare zout van de prodrug verschaft, waarbij R4 carbamoyl gesubstitueerd met fenyl is, waarbij genoemde fenyl eventueel is gesubstitueerd met CONR'R".
30 Verder wordt een verbinding of het farmaceutisch aan vaardbare zout, ester, amide of prodrug daarvan, of het farmaceutisch aanvaardbare zout van de prodrug verschaft, waarbij R1 C2-C3 alkyl is; R3 en R4 elk onafhankelijk fenyl of para-fluorfenyl zijn; en R® Η, I, fenyl, COOR', 35 R6R7NC(0)-, '-(CH2)nNR€R7 of S02NR6R7 is.
De onderhavige uitvinding verschaft onder anderen de . volgende- verbindingen: 1.02’76-5§*;:· 12 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl- carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 5 (3R) -7- [3- (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl- carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)—7—13—(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 10 (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-hëpt-6-een-zuur; .
(3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-15 zuur; (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyi)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-1-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyllH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenuur; (3R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-1-20 isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur; (3R,5R)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur; 25 (3R,5S)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-30 heptaanzuur; (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-carbamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-35 (4-fluor-fenyl)-1-isopropyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuür; 1027655- 13 (3R,5S)-7-[5-(4-carbamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R, 5R)-7-[3, 4-bis-(4-fluorfenyl)-l’-isopropyl-5-fenyl-5 carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-5-(2-fluor-fenylcarbamo-yl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur;
(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenylcarbamo-yl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-een- I
10 zuur; (3R,5R)-7-[5-(2,4-difluor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-p-tolyl-15 carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-m-tolyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 20 (3R,5R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-methyl-5- fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(piperidi-né-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-25 methaansulfonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur ; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 30 trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-dimethyicarbamoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,S-di-35 hydroxy-heptaanzuur; 1027655" 14 (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isoprppyl-5-(4-sulfa-moylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-^pyrrol-2-yl] -3, 5-dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3Rf5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-5 sulfamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansulfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 10 trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansulfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-[(pyri-din-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3-(4-20 fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 25 (3R,5R)-3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl) -amino}-benzoëzuurmethylester; (3R,5R)-3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-30 benzoëzuur; trans-(3R,5S)~3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hex-l-enyl)- 4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-benzoëzuurmethylester; trans-(3R,5S)-3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hex-l-enyl)-35 4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2- carbonyl]-amino}-benzoëzuur; 1027655- 15 ' (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(5-methyl- . isoxazol-3-ylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di- , hydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(5- .
5. methyl-isoxazpl-3-ylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methyl-pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; 10 trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4- methyl-pyrimidin-2-ylcarbamöyl)-4-fenyl-lH-.pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; traris-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fiuor^feriyl)-l-isopropyl-5-(4-oxazol-2-yl-20 fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-> heptaanzuur; trans-(3R>5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 25 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyri- midin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyrimidiri-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-30 hept-6-eenzuur; trans-(3R,5S)-7-[5-(4-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)- 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuuf; (3R,5R)-7-[5-(4-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-35 (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (1027655.-,.
16 (3R)-7-[5-(4-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-heptaanzuur; trans- (3R,5S) -7-[5- (4-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoylj- ... ' ' 5 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-bis-H-flüor-fe^nylj-l-isopropyl-lH-pyrrol^-yll-S/S-di-hydroxy-heptaanzuur; 10 trans-(3R,5S)-7-(3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—5-[ (pyridin-2-ylme.thyl) -carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl} -3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(pyri-din-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; trans-(3R,.5S)-7-[5-(3-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)- 3.4- bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-20 bis- (4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)- 3.4- bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 25 (3R,5R)-7-r[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-{[5-(6.-carboxy-3,5-dihydroxy-hex-l-enyl)- 3.4- bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrool-2-carbo-30 nyl]-amino}-benzoëzuurmethylester; (3R,5R)-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-benzoëzuurmethylester; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-35 methyl-pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydrpxy-hépt-6-eenzuur; 1027655- 17 (3R,5R) -7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methyl-pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-5 oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 10 trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(5-methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(5-20 methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[5-(4-benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 25 (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4- methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-(3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(4-hydroxy-fenyl-carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-30 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3*5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-35 methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; /1027655, 18 (3R,5S)-7-[5-(2-benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-[5-(4-carboxy-benzylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-5 fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan- zuur; (3R, 5S) -7-[5- (3-rbenzyloxy-fenylcarbamoyl) -3,4-bis- (4- . fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 10 (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3- sulfamoyl-fênylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(3-hydroxy-fenyl-carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(2-hydroxy-fenyl-carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-20 methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 25 (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3- methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[5-(3-chloor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl] -3, 5-dihydroxy-hept-6-30 eenzuur; (3R, 5S)t7-[5-(3-ethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-ethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-35 fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur; 1027655- 19 (3R, 5R)-7-[5-(3-chlóor-feriylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor- . fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur; .
(3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamo-5 yl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fënyl)-5-(3-fluorfenylcarbamo-yl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-carboxymethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis(4-fluorfenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-10 heptaanzuur; (3R, 5R)-7-[5-(4-ethylpiperazine-l-carbonyl)-3,4-bis(4-fluorfenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R, 5R) -7-[5- (4-carbamoyl-fenylcarbamoyl) -3, 4-bis (4-fluor·^· 15 fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxycarbonyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 20 (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(4- sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(3,5-difluorfenylcarbamoyl)-3-(4-fluorfenyl)- l-isoprópyl-4-fenyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-25 zuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fiuor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyridin-2-ylcarbamoyl)—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters en amiden 30 daarvan.
De onderhavige uitvinding verschaft een racemisch mengsel omvattende een verbinding volgens de uitvinding.
Verder wordt een verbinding verschaft met een formule 21, 35 , 1 027.655-’ ' 20
O
4 R 21 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, stè-reoisomeer, racemisch mengsel of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug, waarbij R1 lagere alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een halo-15 geen; R3 benzyl; naftyl, C3-C8 cycloalkyl of C5-C8 cycloalkenyl is, eventueel gesubstitueerd met één of meer héteroatoom (heteroatomen); fenyl of fenyl gesubstitueerd met één of meer groepen gekozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of 20 alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; pyridinyl of pyridinyl gesubstitueerd met fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; R4 H; aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen gekozen uit 25 fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 kóol-stofatomen;
Ci-Ce alkyl of Cs-Ce cycloalkyl; eventueel gesubstitueerd; aralkenyl; carbamoyl of gesubstitueerde carbamoyl; car-boxyl of gesubstitueerde carboxyl; 30 R? Η, I, fenyl, COOR', ReR7NC(0)-, of S02NR6R7 is; R6 en R7 elk onafhankelijk H; aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn, eventueel gesubstitueerd met halogeen, alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, (CH2>nOR', (CH2)nCOOR', (CH2)nCONR'R", (CH2) „S (0)'2NR'R,r, (CH2) „S (O) 2R8, of heteroa- 35 ryl;
Cj-Cio alkyl, C3-C8 cycloalkyl of C5-C8 cycloalkenyl, waarbij genoemde alkyl, cycloalkyl of cycloalkenyl eventueel 1027655- 21 één of meer heteroatoom (heteroatomen) bevat; ongesubstitueerd of gesubstitueerd met OH, C02R' of CONR'R"; COOR'; C (0) R'; S02NHR8 of S02R8; of N, R6 en R7 samengenomen een 4-7-ledige ring vormen, . 5 eventueel mét tot 2 heteroatomen gekozen uit 0, N en S, waarbij genoemd heteroatoom (genoemde heteroatomen) eventueel gesubstitueerd zijn; waarbij genoemde ring eventueel gesubstitueerd is met lagere alkyl, OH, benzyl, fenyl, C02R' of CONR'R”; 10 R8 aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; eventueel gesubstitueerd;
Rr en R" elk onafhankelijk H, Ci-Ci2 alkyl, aryl of alkyl zijn of samengenomen een 4-7-ledige ring vormen; n 0-2 is; en waarbij -------een binding is of afwezig is.
15 Nog verder wordt een verbinding verschaft gekozen uit de groep bestaande uit (3R,5R)-(6-{2-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur; 20 6-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4^-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-nicotine-zuur; 7-[5-(acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 25 (3R,5R)-7-[5-(ethylcarbamoyl]-3-(4-fluor-fenyl)-1-iso- propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters en amiden daarvan.
30 Verder wordt een verbinding verschaft met superieure werkzaamheid als een HMG-Co-A-reductaseremmer alsmede een hoog selectiviteitsprofiel (cholesterolremming in hepati-sche tegen L6 spiercellen). Verder wordt de toepassing verschaft van een verbinding met de Formule I of een far-. 35 maceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel om een ziekte ' 1 0276-55-.' 22 te behandelen waarvoor een HMGCo-A-reductaseremmer wordt . geïndiceerd.
Verder wordt een combinatie verschaft van een verbinding met de Formule I en een ander farmaceutisch actief 5 middel. Verder wordt de combinatie verschaft waarbij het andere farmaceutisch actieve middel een CETP-remmer, een PARR-activator, een MTP/Apo B-uitscheidingsremmer, een cholesterolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een fibraat, niacine, een ionenwisselaarhars, een antioxi-10 dant, een ACAT-remmer, een galsequestrant, een anti-hoge-bloeddrukmiddel of een acetylcholine-esteraseremmer is.
Verder wordt een farmaceutisch preparaat verschaft, omvattende een verbinding met Formule I, of de bovenstaande combinatie, en een farmaceutisch aanvaardbare drager, 15 verdunningsmiddél of vehikel.
. Verder wordt de toepassing verschaft van een verbinding met de Formule I, de bovenstaande combinatie, of het hierboven beschreven preparaat, voor de bereiding van een geneesmiddel om atherosclerose te behandelen.
20 De volgende definities worden gebruikt, tenzij an derszins beschreven. Halogeen is fluor, chloor, broom of jood. Alkyl,. alkoxy, alkenyl, alkynyl, enz. duiden zowel rechte of vertakte groepen aan.
De term "alkyl" zoals hierin gebruikt betreft een 25 rechte of vertakte koolwaterstof met 1 tot 11 koolstofatomen en omvat, bijvoorbeeld, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, en dergelijke. De alkylgroep kan ook zijn gesubstitueerd met één of meer van de substituenten geko-30 zen uit lagere alkoxy, lagere thioalkoxy, -0((¾) 0-2CF3, halogeen, nitro, cyano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02Ci-C6 alkyl, -NH2, -NHCi-C6 alkyl, -CONR'R", of -N(Ci-C6 alkyl)2 waarbij R" en R" onafhankelijk alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl zijn, of samengenomen een 4- tot 7-ledige 35 ring vormen. Nuttige alkylgroepen hebbèn 1 tot 6 koolstof-. atomen (Ci-Cö alkyl).
1 027655- 23
De term "lagere alkyl" zoals hierin gebruikt betreft een subreeks van alkyl welke een rechte of vertakte koolwaterstof rest met 1 tot 6 koolstof atomen betekent en bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ' 5 sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, en dergelijke omvat. Eventueel wordt lagere alkyl aangeduid als "Ci-C6 alkyl".
De term "halogeenalkyl" zoals hierin gebruikt betreft een lagere alkylrest zoals hierboven gedefinieerd, die ten 10 minste één halogeensubstituent draagt, bijvoorbeeld chloormethyl, fluorethyl, trifluormethyl of 1,1,1-tri- fluorethyl en dergelijke. Halogeenalkyl kan perfluoralkyl omvatten waarbij alle waterstoffen van eën lagere alkyl-groep zijn vervangen door fluoratomen.
15 De term "alkenyl" betekent een rechte of vertakte on verzadigde koolwaterstofrest met 2 tot 12 koolstofatomen en omvat, bijvoorbeeld, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-3- butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl, 1- 20 octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl, 1-dodecenyl, en dergelijke.
De term "alkynyl" betekent een rechte of vertakte koolwaterstofrest met 2 tot 12 koolstofatomen met ten minste één drievoudige binding en omvat, bijvoorbeeld, 3-25 propynyl, 1-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 3-pentynyl, 3- methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 3-hexynyl, 3- heptynyl, 1-octynyl, 1-nonynyl, 1-decynyl, 1-undecynyl, 1-dodecynyl, en dergelijke.
De term "alkyleen" zoals hierin gebruikt betreft een 30 bivalente groep afgeleid van een recht- of vertaktketenige verzadigde koolwaterstof met 1 tot 10 koolstofatomen door de verwijdering van twee waterstofatomen, bijvoorbeeld me-thyleen, 1,2-ethyleen, 1,1-ethyleen, 1,3-propyleen, 2,2-dimethylpropyleén, en dergelijke. De alkyleengroepen vol-35 gens deze uitvinding kunnen eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer van de substituenten gekozen uit lagere alkyl, lagere alkoxy, lagere thioalkoxy, -O (CH2) 0-2CF3, ha- 1027655, 24 logeen, nitro, cyano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -C02Ci-C6 alkyl, -NH2, -NHCi-C6 alkyl, -CONR'R", of -N(Ci-C6 alkyl)2 waarbij R' en R" onafhankelijk . alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl zijn, of samengenomen een 4- tot 7-ledigé 5 ring vormen. Nuttige alkyleengroepen hebbèn 1 tot 6 kool-stofatomen (Ci-Ce alkyleen).
De term "heteroatoom" zoals hierin gebruikt stelt zuurstof, stikstof of zwavel (O, N of S) voor alsmede sul-foxyl of sulfonyl (SO of S02) tenzij anderszins aangege-10 ven.
De térm "koolwaterstofketen" zoals hierin gebruikt betreft een rechte koolwaterstof met 2 tot 6 koolstofato-men. De koolwaterstofketen is eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit lagere alkyl, lagere 15 alkoxy, lagere thioalkoxy, -O (CH2) 0-2CF3, halogeen, nitro, cyano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2C1-C6 alkyl, -NH2, -NHCi-Cö alkyl, -CONR'R", of -N (Ci-C6 alkyl)2 waarbij R' en R" onafhankelijk alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl zijn, of samengenomen een 4- tot 7-ledige ring vormen.
20 De term "koolwaterstof-heteróatoomketen" zoals hierin gebruikt betreft een koolwaterstofketen waarbij één of meer koolstofatomen zijn vervangen door een heteroatoom. De koolwaterstof-heteroatoomketen is eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit lagere 25 alkyl, lagere alkoxy, lagere thioalkoxy, -0(CH2)0-2CF3, halogeen, nitro, cyano, =0, =S, -0Η, -SH, -CF3, -C02H, -C02Ci-C6 alkyl, -NH2, -NHCi-C6 alkyl, -CONR'R", of -N(Ci-C6 alkyl)2 waarbij R' en R” onafhankelijk alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl zijn, of samengenomen een 4- tot 7-ledige 30 ring vormen.
De term "heteroalkyleen" zoals hierin gebruikt betreft een alkyleenrest zoals hierboven gedefinieerd die één of meer heteroatomen omvat zoals zuurstof, zwavel of stikstof (met valentie voltooid door waterstof of zuur-35 stof) in de koolstofketen of de koolstofketen terminerend.
De termen "lagere alkoxy" en "lagere thioalkoxy" zoals hierin gebruikt betreft 0-alkyl of S-alkyl met 1 tot 6 1027655- 25 ! koolstofatomen zoals hierboven gedefinieerd voor "lagere alkyl". |
De term "aryl" zoals hierin gebruikt betreft een aromatische ring welke ongesubstitueerd is. of een eventueel 5 gesubstitueerd door 1 tot 4 substituenten gekozen uit lagere alkyl, lagere alkoxy, lagere thioalkoxy, -Ö(CH2)PCF3, halogeen, nitro, cyano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -002Η, -C02Cx-C6 alkyl, -NH2, -NHCi-C6 alkyl, -S02alkyl, -S02NH2, CONR'R", of -N(Ci-C6 alkyl)2 waarbij R' en R" onafhankelijk 10 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl zijn, of samengenomen een 4-tot 7-ledige ring vormen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot fenyl, bifenyl, naftyl, 2-chloorfenyl, 3-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxy-15 fenyl, 2-chloor-3-methylfenyl, 2-chloor-4-methylfenyl, 2-chloor-5-methylfenyl, 3-chloor-2-methylfenyl, 3-chloor-4-methylfenyl, 4-chloor-2-methylfenyl, 4-chloor-3-methyl-fenyl, 5-chloor-2-methylfenyl, 2,3-dichloorfenyl, 2,5-di-chloorfenyl* 3,4-dichloorfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 3,4-di-20 methylfenyl, of dergelijke. Verder betekent de term "aryl" en cyclische of polycyclische aromatische ring met 5 tot 12 koolstofatomen, en zijnde ongesubstitueerd of gesubstitueerd met tot 4 van de substituentgroepen hierboven aangehaald voor alkyl, alkenyl en alkynyl.
25 De term "aralkyl" zoals hierin gebruikt betekent aryl, zoals hierboven gedefinieerd, bevestigd aan een alkylgroep.
De term "heteroaryl" betekent een aromatische ring met één of meer heteroatoom. De heteroaryl is eventueel 30 gesubstitueerd met één of meer groepen genoemd voor aryl. Voorbeelden van heteroaryl omvatten, maar zijn niet beperkt tot thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, . imidazoyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyi, chinolinyl, isochiriolinyl, en chi-35 nazolinyl, en dergelijke. Verder betekent de term "heteroaryl" een aromatische mono-, bi- of polycyclische ring die één of meer (d.w.z. 1-4) heteroatomen omvat gekozen uit N, . f 0È7.6-55- 26 O en S, welke mono-, bi- of polycyclische ring eventueel is gesubstitueerd met -OH, -O(alkyl), SH, S(alkyl), amine, halogeen, zuur, ester, amide, amidine, alkylketon, aldehyde, nitril, fluoralkyl, nitro, sulfon, sulfoxide of Ci-e 5 alkyl. Voorbeelden omvatten verder 1-, 2-, 4- of 5-imid- azolyl, 1-, 3-, 4- of 5-pyrazolyl, 2-, 4- of 5-thiazolyl, 3-, 4- of 5-isothiazolyl, 2-, 4- of 5-oxazolyl, 3-, 4- of 5- isoxazolyl, 1-, 3- of 5-triazolyl, 1-, 2- of 3-tetrazo-lyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- of 5-pyrimidinyl. Voorbeelden van 10 geschikte bicyclische heteroarylverbindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot indolizinyl, isoindolyl, benzo-furanyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, chi-nolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, 1-,.2-, 3-, 4-, 5-, 6- of 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- of 8-indolizinyl, 15 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- of 7-isoindolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- of 7-benzothienyl, 2-, 4-, 5-, 6- of 7-benzoxazolyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- of ?-benzimidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ιοί 8-chinolinyl, en 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- of 8-iso- chinolinyl.
20 De term heteroaralkyl, zoals hierin gebruikt, bete kent heteroaryl, zoals hierboven gedefinieerd, bevestigd aan een alkylgroep.
De term "heterocyclo" betekent een verzadigde mono-of polycyclische (d.w.z. bicyclische) ring omvattende één 25 of meer (d.w.z. 1—4) heteroatomen gekozen uit N, O en S. Er wordt begrepen dat een. heterocyclo eventueel is gesubstitueerd met -OH, -O(alkyl), SH, S(alkyl), amine, halogeen, zuur, ester, amide, amidine, alkylketon, aldehyde, nitril, fluoralkyl, nitro, sulfon, sulfoxide of Cx-e alkyl.
30 Voorbeelden van geschikte monocyclische heterocyclo's omvatten, maar zijn niet beperkt tot piperidinyl, pyrrolidi-nyl, piperazinyl, azetidinyl, aziridinyl, morfolinyl, thietanyl, oxetaryl.
De term "cycloalkyl" betekent een verzadigde koolwa- 35 terstofring. Verder betekent de term "cycloalkyl" een koolwaterstofring met 3 tot 12 koolstofatomen, bijvoorbeeld cyclopropyl, cyClobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1027655- 27 cycloheptyl, cyclo-octyl, decalinyl, norpinanyl en adaman-tyl. De cycloalkylring kan ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten gekozen uit alkyl, - alkoxy, thioalkoxy, hydroxy, thiol* nitro, halogeen, ami- , 5 no, alkyl en dialkylamino, formyl, carboxyl, CN, -NH-CO-R- , -CO-NHR-, C02R-, -COR-, aryl, of hetèroaryl, waarbij alkyl, aryl en heteroaryl zijn zoals hierin gedefinieerd. Voorbeelden van gesubstitueerde cycloalkylgroepen omvatten fluorcyclopropyl, 2-joodcyclobutyl, 2,3-dimethylcyclo-10 pentyl, 2,2-dimethoxycyclohexyl, en 3-fenylcyclopentyl.
De term "cycloalkenyl" betekent een cycloalkylgroep met één of meer koolstof-koolstof dubbele binding. Voorbeelden omvatten cyclobuteen, cyclopenteén, cyclohexeen, cyclohepteen, cyclobutadieen, cyclopentadieen, en derge-15 lijke.
De term "isomeer" betekent "stereoisomeer" en "geometrisch isomeer" zoals hieronder gedefinieerd.
De term "stereoisomeer" betekent een verbinding die één of meer chirale centra bevat en elk centrum kan voor-20 komen in de R- of S-configuratie. Stereoisomeren omvatten alle diastereomere, enantiomere en epimere vormen, alsmede racematen en mengsels daarvan.
De term "geometrisch isomeer" betekent verbindingen die kunnen voorkomen in cis-, trans-, synthese-, anti-, 25 entgegén (E)- en zusammen (Z)-vormen alsmede mengsels daarvan.
Het symbool "=" betekent een dubbele binding.
Het symbool "n" betekent een binding aan een groep waarin een 4- tot 8-ledige ring wordt gevormd. In het al-30 gemeen zal dit symbool in paren verschijnen.
Als een binding aan een substituent wordt getoond de binding die twee atomen in een ring verbindt te kruisen, dan kan een dergelijke substituent zijn gebonden aian elk atoom in de ring, met dien verstande dat het atoom de sub-35 stituent zal aanvaarden zonder de valentie ervan te overtreden. Als er verscheidene atomen van de substituent lijken té zijn die kurtnen binden aan het ringatoom, dan. is t077655- 28 het het eerste atoom van de vermelde substituent die aan de ring is bevestigd.
Als een binding van een substituent wordt getoond de binding die twee atomen in een ring van de substituent 5 verbindt te kruisen, dan kan een dergelijke substituent zijn gebonden vanaf elk atoom in de ring welke beschikbaar is»
Als een binding wordt voorgesteld door een lijn zoals —»» is dit bedoeld voor te stellen dat de binding afwe-10 zig of aanwezig kan zijn met dien verstande dat de resulterende verbinding stabiel is en van bevredigende valentie. Als een asymmetrisch koolstofatoom wordt gecreëerd door een dergelijke binding, wordt een bepaalde stereoche-mie niet geïmpliceerd.
15 Zoals hierin gebruikt, hebben de volgende termen de gegeven betekenissen; RT betekent kamertemperatuur. MP betekent smeltpunt. MS betekent massaspectroscopie, TLC betekent dunnelaagchromatografie. [S]at. betekent verzadigd [C]onc. betekent geconcentreerd. TBIA betekent tert-butyl-20 isopropylideenamine. DCM betekent dichloormethaan, dat uitwisselbaar met methyleenchloride wordt gebruikt. NBS betekent N-broomsuccinimide. "h" betekent uur. "v/v" betekent volumeverhouding of "volume per volume". Rf betekent retentiefactor. Tf20 betekent "triflinezuuranhydride" of 25 C(F)3S (0)20S (0)2C(F)3 of (CF3S02)20. Ac20 betekent azijnzuur-anhydride. "[T]rifluorotol." betekent trifluortolueen. "DMF" betekent dimethylformamide. "DCE" betekent dichloor-ethaan. "Bu" betekent butyl. "Me" betekent methyl. "Et" betekent ethyl. "DBü" betekent 1,8-diazobicyclo-[5.4.0]un-30 dec-7-een. "TBDMS" betekent tert-butyldimethylsilyl. "DM-SO" betekent dimethylsulfoxide.
De term "patiënt" betekent alle zoogdieren waaronder mensen. Voorbeelden van patiënten omvatten mensen, koeien, honden, katten, geiten, schapen, varkens en konijnen.
35 Een "therapeutisch effectieve hoeveelheid" is een hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding die indien toegediend aan een patiënt een symptoom 1077655- 29 van hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceri-demie of atherosclerose verlicht.
De term "een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug" zoals hierin gebruikt betreft die car-5 boxylaatzouten, aminozuuradditiezouten, esters, amiden en prodrugs van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding welke, binnen de omvang van gedegen medisch oordeel, geschikt zijn voor toepassing in contact met de weefsels van patiënten zonder onnodige toxiciteit, irrita-10 tie, allergische reactie, en dergelijke, in overeenstemming met een redelijke voordeel/risicoverhouding, en effectief voor hun bedoelde toepassing, alsmede de zwitteri-onische vormen, waar mogelijk, van de verbindingen volgens de uitvinding. De term "een farmaceutisch aanvaardbaar 15 zout" betreft de relatief niet-toxische, -anorganisch en organisch zuur- of baseadditiezouten van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Deze zouten kunnen in situ worden bereid tijdens de laatste isolatie en zuivering van de verbindingen of door de gezuiverde verbinding in de 20 vrije vorm ervan afzonderlijk te laten reageren met een geschikt organisch of anorganisch zuur of base en het aldus gevormde zout te isoleren. Representatieve zouten omvatten de hydrobromide-, hydrochloride-, sulfaat-, bisul-faat-, nitraat-, acetaat-, oxalaat-, valeraat-, oleaat-, 25 palmitaat-, stearaat-, lauraat-, boraat-, benzoaat-, lac- taat-, fosfaat-, tosylaat-, citraat-, maleaiat-, fumaraat-, succinaat-, tartraat-, naftylaat-, raesylaat-, glucohepto-naat-, lactobionaat- en laurylsulfonaatzouten, en derge-lijkè. Farmaceutisch aanvaardbare zouten omvatten ook 30 kationen gebaseerd op de alkali- en aardalkalimetalen, zo als natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium en dergelijke, alsmede niet-toxische ammonium-, quaternaire ammonium- en aminekationen omvattende, maar niet beperkt tot ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammónium, me- 35 thylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine en dergelijke. (Zie bijvoorbeeld Berge S.M., c.s., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; €6:1- .1 027655-; ' 30 19, welke hierin door verwijzing wordt opgenomen). Dé vrije basevorm kan worden geregenereerd door de zoutvorm in contact te brengen met een base. Hoewel de vrije base kan verschillen van de zoutvorm in termen van fysische ei-' ; 5 genschappen, zoals oplosbaarheid, zijn dë zouten equiva- t · lent aan hun respectievelijke vrije basen voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding.
Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische esters van de verbindingen volgens deze uitvin-10 ding omvatten C1-C6 alkylesters waarbij de alkylgroep een rechte of vertakte keten is. Aanvaardbare esters omvatten ook C5-C7 cycloalkylesters alsmede arylalkylesters zoals, maar niet beperkt tot benzyl. C1-C4 alkylesters hebben de voorkeur. Esters van de verbindingen volgens de onderhavi-15 ge uitvinding kunnen worden bereid volgens conventionele werkwijzen.
Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische amiden van de verbindingen volgens deze uitvinding omvatten amiden afgeleid van ammoniak, primaire Ci-Ce 20 alkylaminen en secundaire C1-C6 dialkylaminen waarbij de alkylgroepen rechte of vertakte keten zijn. In het geval van secundaire aminen kan het amine ook in de vorm zijn van een 5- of 6-ledige heterocyclische verbinding die één stikstofatoom bevat. Amiden afgeleid van ammoniak, C1-C3 25 alkyl primaire aminën en C1-C2 dialkyl secundaire aminen hebben de voorkeur. Amiden volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens conventionele werkwijzen.
"Prodrugs" zijn bedoeld elke covalent gebonden drager te omvatten welke het actieve oorspronkelijke geneesmiddel 30 volgens Formule I in vivo afgeeft. Verder betreft de term "prodrug" verbindingen die in vivo worden getransformeerd om de oorspronkelijke verbinding met de bovenstaande formules te geven, bijvoorbeeld door hydrolyse in bloed. Een grondige bespreking wordt verschaft in T. Higuchi en V. 35 Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", band 14 van de A.C.S. Symposium Series, en in Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceu- »027655- 31 tical Association and Pergamon Press, 1987, welke beide hierin door verwijzing worden opgenomen. Voorbeelden van prodrugs omvatten acetaten, formiaten, benzoaatderivaten van alcoholen, en aminen aanwezig in verbindingen met For-5 mule I.
In sommige. situaties kunnen verbindingen voorkomen als tautomeren. Alle tautomeren worden omvat binnen Formule I en worden verschaft door deze uitvinding.
Bepaalde verbindingen volgens de onderhavige uitvin-10 ding kunnen voorkomen in ongesolvateerde vorm alsmede als gesolvateerde vorm waaronder gehydrateerde vorm. In het algemeen is de gesolvateerde vorm waarpnder gehydrateerde vorm equivalent met ongesolvateerde vorm én is bedoeld te worden omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvin-15 ding.
Bepaalde van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bezitten één of meer chirale centra en elk centrum kan voorkomen in de R- of S-configuratie. De onderhavige uitvinding omvat alle diastereomere, enantiómere en 20 epimere vormen alsmede de geschikte mengsels daarvan. Ste-reoisomeren kunnen, indien gewenst, worden verkregen met behulp van in dé techniek bekende werkwijzen, zoals bijvoorbeeld de scheiding van stereoisomeren door chirale chromatografische kolommen en door chirale synthese. Bo-25 vendien kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding voorkomen als geometrische isomeren. De onderhavi-. . ge uitvinding omvat alle cis-, trans^, syn-, anti-, entge-: gen (E)-, en züsammen (Z)-isomeren alsmede de geschikte mengsels daarvan* 30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn geschikt te worden toegediend aan een patiënt voor de behandeling, beperking of voorkoming van, hypercholestere-mie, hyperlipidemie, atherosclerose en hypertriglyceride-mie. De termen "behandeling", "behandelen", "beperken", 35 "voorkomen" èn dergelijke, betreffen het omkeren, verlichten of remmen van de voortgang van de ziekte of aandoening waarop een dergelijke term van toepassing is, of één of . l'077855-, 32 meer symptomen van een dergelijke ziekte of aandoening. Zoals hierin gebuikt, omvatten deze termen ook, afhankelijk van de conditie van de patiënt, het voorkomen van het begin van een ziekte of aandoening of van symptomen ver-1 ; » · · .
5 bonden met een ziekte of aandoening, waaronder het verminderen van de ernst van eèn ziekte of aandoening of symptomen daarmee verbonden voorafgaande aan kwelling met genoemde ziekte of aandoening. Een dergelijke voorkoming of vermindering voorafgaande aan kwelling betreft toediening 10 van de verbinding volgens de uitvinding aan een patiënt die niet ten tijde van toediening wordt gekweld door de ziekte of aandoening. "Voorkoming" omvat ook het voorkomen van het opnieuw optreden van een ziekte of aandoening of van symptomen daarmee verbonden. Dienovereenkomstig kunnen 15 de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegediend aan een patiënt alleen of als deel van een preparaat dat andere bestanddelen bevat zoals excipiënten, verdunningsmiddelen en dragers, welke alle algemeen bekend zijn in de techniek. De samenstellingen kunnen worden toe-2Ö gediend aan mensen en dieren hetzij oraal, rectaal, paren-teraal (intraveneus, intramusculair of subcutaan), intra-cisternaal, intravaginaal, intraperitoneaal, intravesi-caal, lokaal (poeders, zalven of druppels), of als een buccale of nasale spray.
25 Samenstellingen geschikt voor parenterale injectie kunnen fysiologisch aanvaardbare steriele waterige of niet-waterige oplossingen, dispersies, suspensies of emulsies, en steriele poeders voor opnieuw samenstelling in steriele injecteerbarë oplossingen of dispersies omvatten. 30 Voorbeelden van geschikte waterige en niet-waterige dragers, verdunningsmiddelen, oplosmiddelen of vehikels omvatten water, ethanol, polyolen (propyleenglycol, poly-ethyleenglycol, glycerol, en dergelijke), geschikte meng-seis daarvan, plantaardige oliën (zoals olijfolie), en in-35 jecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Geschikte vloeibaarheid kan bijvoorbeeld worden gehandhaafd door de . toepassing van een bekleding zoals lecithine, door het 1077655- 33 handhaven.van de vereiste deeltjesgrootte in het geval van dispersies en door de toepassing van oppervlakteactieve stoffen.
• Deze preparaten kunnen ook adjüvanten bevatten zoals , 5 conserveer-, bevochtigings-, emulgeer- en dispergeermidde- len. Voorkomen van de werking van micro-organismen kan worden verzekerd door diverse antibacteriële en antischim-melmiddelen, bijvoorbeeld parabens, chloorbutanol, fenol, sorbinézuur en dergelijke. Het kan ook gewenst zijn om 10 isotone middelen te omvatten, bijvoorbeeld suikers, natri-umchloride en dergelijke. Langdurige absorptie van de in-jecteerbare farmaceutische vorm kan worden teweeggebracht door de toepassing van middelen die absorptie vertragen, bijvoorbeeld aluminiummonostearaat en gelatine.
15 Vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, pillen, poeders en granules. In dergelijke vaste doseringsvormen wordt de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert gebruikelijk excipi-ent (of drager) zoals natriumcitraat of dicalciumfosfaat 20 of. (a) vulmiddelen of uitbreidérs, zoals bijvoorbeeld, zetmelën, lactose, lactose, sucrose, glucose, mannitol en kiezelzuur; (b) bindmiddelen, zoals bijvoorbeeld carboxy-methylcellulose, alignaten, gelatinen, polyvinylpyrroli-don, sucrose en acacia; (c) humectanten, zoals bijvoor-25 beeld, glycerol; (d) desintegratiemiddelen, zoals bijvoorbeeld agar-agar, calciumcarbonaat, aardappel- of tapioca-zetmeel, algininezuur, bepaalde complexe silicaten, en na-triumcarbonaat; (e) oplosvertragers, zoals bijvoorbeeld paraffine; (f) absorptieversnellers, zoals bijvoorbeeld, 30 quaternaire ammoniumverbindingen; (g) bevochtigingsmidde-len, zoals bijvoorbeeld cetylalcohol en .glycerolmonostea-raat; (h) adsorbentia, zoals bijvoorbeeld kaolien en ben-toniet; en (i) smeermiddelen, zoals bijvoorbeeld talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, vaste polyethyleengly-.35 colen, natriumlaurylsulfaat, of mengsels daarvan. In het geval van capsules, tabletten en pillen, kunnen de doseringsvormen ook büffermiddelen omvatten.
.1027655 - 34
Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden toegepast als vulmiddelen in zachte en hard-gevulde gelatinecapsules met behulp van zulke excipiënten als lactose of melksuiker alsmede hoogmoleculaire poly-5 ethyleenglycolen, en dergelijke.
Vaste doseringsvormen zoals tabletten, dragees, capsules, pillen en granules kunnen worden bereid met bekledingen en mantels, zoals enterische bekledingen en andere algemeen bekend in de techniek. Deze kunnen ondoorzichtig 10 makende middelen bevatten, en kunnen ook van een zodanige samenstelling zijn dat deze de actieve verbinding of verbindingen afgeven in een bepaald deel van het maagdarmka-naal op een vertraagde wijze. Voorbeelden van inbeddende samenstellingen die kunnen worden toegepast zijn polymere 15 substanties en wassen. De actieve verbindingen kunnen ook in micro-ingekapselde vorm zijn, indien geschikt, met één of meer van de hierboven genoemde excipiënten.
Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening omvatten farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, 20 suspensies, stropen en elixers. Bèhalve de actieve verbindingen kunnen de vloeibare doseringsvormen inert verdun-ningsmiddelen bevatten, gewoonlijk toegepast in de techniek, zoals water of andere oplosmiddelen, oplosbaar makende middelen en emulgatoren, zoals bijvoorbeeld ethylal-25 cohol, isopropylalcohol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylalcohol, benzylbenzoaat, propyleenglycol, 1,3-buty-leenglycól, dimethylformamide, oliën, in het bijzonder ka-toenzaadolie, aardnotenolie, maïskiemolie, olijfolie, castorolie en sesamolie, glycerol, tetrahydrofurfurylalco- · 30 hol, polyethylèenglycolen en vetzuuresters van sorbitan of mengsels van deze substanties, en dergelijke.
Behalve dergelijke inerte verdunningsmiddelen kan de samenstelling ook adjuvanten omvatten, zoals bevochti-gingsmiddelen, emulgeer- en suspendeermiddelen, zoet-, 35 smaak- en parfumeermiddelen.
Suspensies kunnen, behalve de actieve verbindingen, suspendeermiddelen bevatten, zoals bijvoorbeeld geëthoxy- 1027655- 35 leerde isostearylalcoholen, polyoxyethyleensorbitol- en sorbitanesters, microkristallijne cellulose, aluminiumme-tahydroxide, bentoniet, agar-agar en tragacanth, of mengsels van deze substanties, en dergelijke.
5 Preparaten voor rectale toedieningen zijn bij voor keur zetpillen die kunnen worden bereid door de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding te mengen met geschikte niet-irriterende excipiënten of dragers zoals cacaoboter, polyethyleenglycol of een zetpilwas, welke vast 10 zijn bij gewone temperaturen, maar vloeibaar bij lichaamstemperatuur en derhalve smelten in het rectum of de vaginale holte en het actieve bestanddeel afgeven.. |
Doséringsvormen voor topische toediening van een verbinding volgens deze uitvinding omvatten zalven, poeders, 15 sprays en inhaleringsmiddelen. Het actieve bestanddeel wordt onder steriele omstandigheden gemengd met een fysiologisch aanvaardbare drager en alle conserveermiddelen, buffers, of drijfmiddelen als kunnen zijn vereist. Oogfor-muleringen, oogzalven, poeders en oplossingen worden ook 20 beschouwd als zijnde binnen de omvang van deze uitvinding.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend aan een patiënt in doseringsni-veaus in het traject van ongeveer 0,1 tot 2000 mg per dag.
Voor een normale menselijke volwassene met een lichaamsge-25 wicht vaii ongeveer 70 kilogram heeft een dosering in het traject van ongevéer 0,01 tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht per dag de Voorkeur. De toegepaste specifieke dosering kan echter variëren. Bijvoorbeeld kan de dosering afhangen van een aantal factoren waaronder de 30 vereisten van de patiënt, de ernst van de aandoening die wordt behandeld, en de farmacologische activiteit van de verbinding die wordt tóegepast. De bepaling van optimale doseringen voor een bepaalde patiënt is de vakman algemeen bekend.
35 1 027B55-.
36
Combinatieaspect van de uitvinding . De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen hetzij alleen hetzij in combinatie worden toegepast, met de andere ' 5 hierin beschreven farmaceutische middelen/ bij de behande^· i ~ ling van de volgende ziekten/aandoeningen: dyslipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, atherosclero-se, perifere vaatziekte, cardiovasculaire aandoeningen, angina, ischemie, hartischemie, beroerte, myocardiaal in-10 farct, reperfusieletsel, angioplastische restenose, hoge bloeddruk, diabetes en vasculaire complicaties van diabetes, zwaarlijvigheid, instabiele angina pectoris, ziekte van Alzheimer, BPH, osteoporose, cerebrovasculaire ziekte, coronaire slagaderziekte, ventriculaire dysfunctie, har-15 tarritmie, longvasculaire ziekte, nier-vasculaire ziekte, nierziekte, vasculaire hemostatische ziekte, auto-immuun-aandoeningen, longziekte, seksuele dysfunctie, cognitieve . dysfunctie, kanker, orgaantransplantaatafstoting, psoriasis, ..endometriose, en gevlekte degeneratie.
20 De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen ook worden toegepast samen met andere farmaceutische middelen (b.v. HDL-cholesterol verhogende middelen, triglyceride verlagende middelen) voor de behandeling van de hierin beschreven ziekte/aandoeningen. Een combinatieaspect van de-25 ze uitvinding omvat een farmaceutisch preparaat omvattende éen verbinding volgens deze uitvinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan en ten minste één andere verbinding. Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden toegepast in combinatie met choles-30 terolabsorptieremmers, MTP/Apo B-uitscheidingsremmers, of andere cholesterol modulerende middelen zoals fibraten, niacine, ionenwisselaarharsen, antioxidanten, ACAT-rem-mers, PPAR-activatoren, CETP-remmers of galzuursequestran-ten. In combinatiétherapiebehandeling worden zowel de ver-35 bindingen volgens deze uitvinding als de andere geneesmid-deltherapieën toegediend aan zoogdieren met behulp van conventionele werkwijzen. De volgende bespreking be- 1 0276551 37 schrijft meer specifiek de diverse combinatieaspecten volgens deze uitvinding.
Elke cholesterolabsorptieremmer kan worden toegepast in een combinatieaspect van deze uitvinding. De term cho-, 5 lesterolabsorptieremming betreft het vermogen van een ver binding om te voorkomen dat cholesterol aanwezig in het lumen van de darm in de darmcellen binnengaat en/of gaat van binnen de darmcellen in de bloedstroom. Een dergelijke cholesterolabsorptieremmingsactiviteit wordt gemakkelijk 10 door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. J. Lipid Res. (1993) 34:377-395). Cholesterolabsorptieremmers zijn de vakman bekend en worden bijvoorbeeld beschreven in PCT WO 94/00480. Een voorbeeld van een recent toegelaten cholesterolabsorptieremmer is ZETIA*4.
15 Elke cholesterolesteroverdrachtsproteïne ("CETP”) remmer kan worden toegepast in een combinatieaspect van deze uitvinding. De term CETP-remmer betreft verbindingen die de overdracht van cholesterylester en triglyceride tussen lipoproteïnedeeltjes remt, waaronder hoge dichtheid 20 lipoproteïnen (HDL), lage dichtheid lipoproteïnen (LDLj, -zeer lage dichtheid lipoproteïnen (VLDL), en chylomicrons. Het nettoresultaat van CETP activiteit is een verlaging van HDL-choïesterol en een toename in LDL-cholesterol, waarbij een dergelijke netto-effect derhalve pro-athero-25 geen is. Derhalve wordt het effect van een CETP-remmer op lipoproteïneprofiel aangenomen anti-atherogeen te zijn. Een dergelijke remming wordt gemakkelijk door de vakman bepaald door het bepalen van de hoeveelheid middel vereist om plasmalipideniveaus te veranderen, bijvoorbeeld HDL-30 cholesterolniveaus, LDL-cholesterolniveaus, VLDL-choleste-rolniveaus of triglyceriden, in het plasma van bepaalde zoogdieren (b.v. Crook c.s., Arteriosclerosis 10, 62.5, 1990; Amerikaans octrooischrift nr. 6.140.343). Een verscheidenheid van deze verbindingen worden hieronder be-35 schreven en aangehaald, echter andere CETP-remmers zullen de vakman bekend zijn. Bijvoorbeeld beschrijven Amerikaanse óctroóischriften nrs. 6.197.786, 6.723.752 en 6.723.753 38 (waarvan de beschrijvingen van elk hierin door verwijzing worden opgenomen) cholesterylesteroverdrachtsproteïnerem-mers, farmaceutische preparaten die dergelijke remmers bevatten en dé toepassing van dergelijke remmers om bepaalde 5 plasmalipideniveaus te verhogen, waaronder hoge dichtheid lipoproteïne-cholesterol en om bepaalde andere plasmalipideniveaus te verlagen, zoals LDL-cholesterol en triglyce-riden en dienovereenkomstig ziekten te behandelen die worden verergerd door lage niveaus van HDL-cholesterol en/of 10 hoge niveaus van LDL-cholesterol en triglyceriden, zoals atherosclerose en cardiovasculaire ziekten bij sommige zoogdieren, waaronder mensen.
Voorbeelden van nuttige CETP-remmers omvatten de volgende verbindingen: [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl- 15 benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydroxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester, welke ook bekend is als Torcetrapib®*, en 3-{ [3- (4-chloor~3-ethyl-fenoxy)-fenyl]-[3-(1,1,2,2-tétrafluor-ethoxy)-benzyl]-20 amino}-l,1,l-trifluor-propan-2-ol. Véle van de CETP-remmers volgens déze uitvinding zijn slecht oplosbaar en een doseringsvorm die oplosbaarheid verhoogt vergemakkelijkt de toediening van dergelijke verbindingen. Een dergelijke doseringsvorm is een doseringsvorm omvattende (1) een vas-25 te amorfe dispersie omvattende een cholesterylesterover-drachtsproteïne (CETP) remmer en een zure concentratie verhogend polymeer; en (2) een zuurgevoelige HMG-CoA-reductaseremmer. Deze doseringsvorm wordt meer volledig beschreven in USSN 10/739.567 en getiteld "Dosage Forms 30 Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhi-bitor", waarvan de specificatie hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Elke verbinding die een menselijke peroxisoomprolife-rator geactiveerde receptor ("PPAR") activeert of anders-35 zins daarmee in wisselwerking treedt kan worden toegepast in een combinatieaspect van deze uitvinding. Drie zoog-( dierperoxisoomproliferator-geactiveerde receptoren zijn 1 077655- 39 geïsoleerd en PPAR-alfa, PPAR-gamma en PPAR-bèta (ook bekend als NUC1 of PPAR-delta) genoemd. Deze PPARs reguleren expressie van dóelgenen door binden aan DNA-sequentie-elementen, PPAR-reactie-elementen genaamd. Deze elementen , 5 zijn geïdentificeerd in de versterkers van een aantal ge nen die proteïnen coderen die lipidemetabolisme regelen hetgeen suggereert dat PPARs een sleutelrol spelen in de adipogene signaleringscascade en lipidehomeostase. PPAR-gamma-receptoren zijn verbonden met regeling van insuline-10 gevoeligheid en bloedglucoseniveaus. PPAR-a-activatoren zijn verbonden met verlaging van plasmatriglyceriden en LDL-cholesterol. PPAR-p-activatoren zijn gerapporteerd zowel HDL-C-niveaus te verhogen als LDL-C-niveaus te verlagen. Derhalve kan activering van PPAR-β alleen, of in com-15 bihatie met de gelijktijdige activering van PPAR-α en/of PPAR-gamma gewenst zijn bij het formuleren van een behandeling voor dyslipidemie waarbij HDL wordt verhoogd en LDL verlaagd. PPAR-activering wordt gemakkelijk door de vakman bepaald door de standaard assays (b.v. US 2003/0225158 en 20 ÜS 2004/0157885). Een verscheidenheid aan deze verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald, echter andere PPAR-activatorverbindingen zullen de vakman bekend zijn. De Volgende octrooischriften en gepubliceerde octrooiaanvragen, waarvan de beschrijving van elk hierin 25 door verwijzing wordt opgenomen, verschaft een bemonstering. US 2003/0225158 beschrijft verbindingen die PPAR-activiteit veranderen en werkwijzen voor het toepassen ervan als therapeutische middelen voor het behandelen of voorkomen van dyslipidemie, hypercholesterolemie, zwaar-30 lijvigheid, hyperglycemie, atherosclerose en hypertrigly-ceridemie. Amerikaans octrooischrift nr. 6.710.063 beschrijft selectieve activatoren van PPAR-delta. US 2003/0171377 beschrijft bepaalde PPAR-activatorverbindingen die nuttig zijn als anti-diabetische middelen. US 35 2004/0157885 betreft PPAR-agonisten, in het bijzonder be paalde PPAR-a-agónistén, farmaceutische preparaten die dergelijke agonisten bevatten en de toepassing van derge- 1 0? 7855-·.'· 40- .
lijke agonisten om atherosclerose, hypercholesterolêmie, hypertriglyceridemie, diabetes, zwaarlijvigheid, osteoporose en Syndroom X of metabool syndroom te behandelen. Voorbeelden van nuttige PPAR-activatorvérbindingen omvat-5 ten de volgende verbindingen: [4 —(41fluor—bi fenyl—4—ylmethylsulfanyl)—5—methoxy—2— methyl-fenoxy]-azijnzuur; {5-methoxy-2-methyl-4-[4-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-benzylsulfanyl]-fenoxy}-azijnzuur; 10 {{5-methoxy-2-methyl-4-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)- benzylsulfanyl]-fenoxy}-azijnzuur; (4-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-benzylsulfanyl}-5-methoxy- 2- methyl-fenoxy)-azijnzuur; [5-methoxy-2-methyl-4-(3-methyl-4'-trifluormethyl-bifenyl-15 4-ylmethylsulfanyl)-fenoxy]-azijnzuur; [5-methoxy-2-methyl-4-(4 *-trifluormethyl-bifenyl-S-yl-methylsulfanyl) -fenoxy]-azijnzuur; {5-methoxy-2-methyl-4-[2-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-benzylsulfanyl]-fenoxy)azijnzuur; 20 3-{5-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indol-l-yl}-propionzuur; 3— {4—[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy-lH-indazol-l-yl}propaanzuur; 2- methyl-{3-[({2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)-25 ethoxy]carbonyljamino)methyl]fenoxyJpropionzuur; 1— {3’-[2-5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl]-1,l'-bifenyl-3-yl}oxy)cyclobutaancarbonzuur; 3- [3-(-carboxy-l-methyl-ethoxy)-fenyl]-piperidine-l-carbonzuur-3-trifluormethyl-benzylester; 30 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3- thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}azijnzuur; 2- {2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}azijnzuur; methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3- 35 thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}acetaat; 2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl(fenyl]-l,3-thiazol- 5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}azijnzuur; 1027655- 41 (E)-3-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluórmethyl)fenyl]- I, 3-thiazol-5-yl)methoxy)fenyl]-2-propeenzuur; 2-{3-chloor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenyl]azijnzuur; 5 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)- fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy)azijnzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Elke MTP/Apo B-uitscheidings (microsomaal triglyceri-deoverdrachtsproteïne en/of apolipoproteïne B-uit-10 scheidings) remmer kan worden toegepast in het combinatie-aspect van de onderhavige uitvinding. De term MTP/Apo B-uitscheidingsremmer betreft verbindingen, die de uitscheiding van triglyceriden, cholesterylester en fosfolipiden remmen. Een dergelijke remming wordt gemakkelijk door de 15 vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Een verscheidenheid van deze verbindingen zijn de vakman bekend, waaronder imputapride (Bayer) en additionele verbindingen zoals die beschreven in WO 96/40640 en WO 98/23593.
20 Elke ACAT-remmer kan dienen in het combinatiethera- pieaspect van de onderhavige uitvinding. . De term ACAT-remmer betreft verbindingen die de intracellulaire veres-téring van dieetcholesterol door het enzym acyl CoA: cho-lesterolacyltransferase remmen. Een dergelijke remming kan 25 gemakkelijk worden bepaald door de vakman volgens standaard assays, zoals de methode van Heider e.s. beschreven in Journal of Lipid Research. 24:1127 (1983). Een ver scheidenheid aan deze verbindingen zijn de vakman bekend, bijvoorbeeld beschrijft Amerikaans octröoischrift nr. 30 5.510.379 bepaalde carboxysulfonaten, terwijl WO 96/26948 en WO 96/10559 beide ureumderivaten met ACAT remmende activiteit beschrijven. Voorbeelden Van ACAT-remmers omvatten verbindingen zoals Avasimibè (Pfizer), CS-505 (Sankyo) en Eflucimibe (Eli Lilly en Pierre Fabre).
35 Een lipaseremmer kan dienen in het combinatiethera- pieaspect van de onderhavige uitvinding. Een lipaseremmer is een verbinding die de metabole splitsing van dieet- V j) 0276:55- ·; .
42 triglyceriden tot vrije vetzuren en monoglyceriden remt. Onder normale fysiologische omstandigheden treedt lipolyse op via een tweestapsproces dat acylering van een geactiveerd serinedeel van het lipase-enzym omvat. Dit leidt tot 5 de productie van een vetzuur-lipasehemiacetaal tussenpro- i duet, dat vervolgens wordt gesplitst óm een diglyceride af te geven. Volgend op verdere deacylering wordt het lipase-vetzuur tussenproduct gesplitst, resulterend in vrij lipa-se, een monoglyceride en een vetzuur. De resulterend vrije 10 vetzuren en monoglyceriden worden opgenomen in galzuur-fosfolipidemicellen, welke vervolgens worden geabsorbeerd op het niveau van de borstelgrens van dé dunne darm. De micellen gaan uiteindelijk de perifere circulatie binnen als chylömicrons. Dergelijke lipasëremmingsactiviteit 15 wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. Methods Enzymol. 286:190-231).
Pancreaslipase medieert de metabole splitsing van vetzuren van triglyceriden op de 1- en 3-koolstofposities. De primaire plaats van het metabolisme van ingenomen vet-20 ten is in het duodenum en proximale jejunum door pancreaslipase, dat gewoonïijk wordt uitgescheiden in grote overmaat van de hoeveelheden noodzakelijk, voor de afbraak van vetten in de bovenste dunne darm. Omdat pancreaslipase het primaire enzym is vereist voor de absorptie van dieet-25 triglyceriden, hebben remmers nut bij de behandeling van zwaarlijvigheid en de andere gerelateerde aandoeningen. Een dergelijké pancreaslipaseremmingsactiviteit wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens standaard assays (b.v., Methods Enzymol. 286:190-231).
30 Maagsaplipase is een immunologisch verschillend lipa- se dat verantwoordelijk is voor ongeveer 10 tot 40 % van de vertering van dieetvetten. Maagsaplipase wordt afgescheiden in reactie op mechanische stimulering, inname van voedsel, de aanwezigheid van een vette maaltijd of door 35 sympathetische middelen. Maagsaplipolyse van ingenomen vetten is van fysiologisch belang bij het verschaffen van vetzuren noodzakelijk om pancreaslipaseactiviteit te star- 1027655 43 ten in de darm en is ook van belang voor vetabsorptie in een verscheidenheid aan fysiologische en pathologische aandoeningen verbonden met pancreasinsufficiëntie. Zie, ' bijvoorbeeld, C.K. Abrams, c.s., Gastroenterology, 92, 125 5 (1987). Een dergelijke maagsaplipaserémmingsactiviteit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald.volgens standaard assays (b.v. Methods Enzymol. 286:190-231).
Een verscheidenheid aan maagzuur- en/of pancreaslipa-seremmers zijn de vakman bekend. Lipaseremmers die de 10 voorkeur hebben zijn die remmers die worden gekozen uit de groep bestaande uit lipstatine, tetrahydrolipstatine (or-listat), valilacton, esterastine, ebelacton A, en ebelact-on B. De verbinding tetrahydrolipstatine heeft bijzondere voorkeur. De lipaseremmer, N-3-trifluormethyl-fenyl-N'-3-15 chloor-4-trifluormethylfenylureum, en de diverse daaraan verwante ureumderivaten, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.405.644. De lipaseremmer, esteracine, wordt beschreven in Amerikaanse octroóischriften .nrs. 4.189.438 en 4.242.453. De lipaseremmer, cyclo-O,O'-[(1,6-20 hexaandiyl)-bis-(iminocarbonyl)]dioxim, en de diverse daaraan verwante bis(iminocarbonyl)dioximen kunnen worden bereid zoals beschreven in Petersen c.s., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
Een Verscheidenheid aan pancreaslipaseremmers wordt 25 hieronder beschreven. De pancreaslipaseremmers lipstatine, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[ ^^-formamido^-methyl-valeryloxyl -Z-hexyl-S-hydroxy^, 10-hexadecaanzuurlacton, en tetrahydrolipstatine (orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4- methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-hexadecaan-l,3-zuur-30 lacton, en de divers gesubstitueerde N-formylleucine-derivaten en stereoisomeren daarvan, worden beschreven..in Amerikaans octrooischrift nr. 4.598.089. bijvoorbeeld wordt tetrahydrolipstatine bereid zoals beschreven in, b.v., Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.274.143; 35 5.420.305; 5.54D.917; en 5.643.874. De pancreaslipaserem- mer, FL-386, l-[4-(2-methylpropyl)cyclohexyl]-2-[-(fenyl-sulfonyljoxy]-ethanon, en de divers gesubstitueerde daar- 44 aan verwante sulfonaatderivaten, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.452.813. De pancreaslipaser-emmer, WAY-121898, 4-fenoxyfenyl-4-methylpiperidin-l-yl-carboxylaat, en de diverse daaraan verwante carbamaates-5 ters en farmaceutisch, aanvaardbare zouten, worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.512.565; 5.391.571 en 5.602.151. De pancreaslipaseremmer, valilact-on, en een werkwijze voor de bereiding daarvan door de mi-crobiële kweek van Actinomycetes stam MG147-CF2, worden 10 beschreven in Kitahara, c.s., J. Antibiotics, 40 (11), 164.7-1650 (1987) . De pancreaslipaseremmers, ebelacton A en ebelacton B, en een werkwijze voor de bereiding daarvan door de microbiële kweek van Actinomycetes stam MG7-G1, worden beschreven in ümezawa, c.s., J. Antibiotics, 33, 15 1594-1596 (1980) . De toepassing van ebelactonen A en B bij de onderdrukking van monoglyceridevorming wordt beschreven in Japanse Kokai 08-143457, gepubliceerd op 4 juni 1996.
Andere verbindingen die op de markt worden gebracht voor hyperlipidemie, waaronder hypercholesterolemie en 20 welke worden bedoeld om atherosclèrose te helpen voorkomen of te behandelen omvatten galzuursequestranten, zoals Wel-chol®, Colestid®, LoCholest®, Questran® en fibrinezuurde-rivaten, zoals Atromid®, Lopid® en Tricor®.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen 25 worden toegepast met anti-diabetische verbindingen. Diabetes kan worden bèhandeld door toedienen aan een patiënt met diabetes (in het bijzonder type II), insulineresisten-tie, verslechterde . glucosetolerantie, of dergelijke, of elk van de diabetische complicaties zoals neuropathie, ne-30 fropathie, retinopathie of cataracten, van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een Formule I-verbinding in combinatie met andere middelen (b.v. insuline) die kunnen worden toegepast om diabetes te behandelen. Dit omvat de hierin beschreven categorieën van anti-diabetische mid-35 delen (en specifieke middelen).
Elke glycogeenfosforylaseremmer kan worden toegepast in combinatie met een formule I-verbinding volgens de on- 1027655 45 derhavige .uitvinding. De term glycogeenfosforylaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van glycogeén in glucose-l-fosfaat remmen welke wordt gekatalyseerd door het enzym glycogeenfosforylase. Een dergelijke glycogeen-5 fosforylaseremmingsactiviteit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Een verscheidenheid aan glyco-geenfosforylaseremmers zijn de vakman bekend waaronder die beschreven in 96/39384 en WO 96/39385.
10 Elke aldosereductaseremmer kan worden toegepast in combinatie met een Formule I-verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De term aldosereductaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van glucose in sorbitol remmen, welke wordt gekatalyseerd door het enzym aldosere-15 ductase. Aldosereductaseremming wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens standaard assays (b.v. J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control") . Een verscheidenheid aan al-do-sereductaseremmers zijn de vakman bekend.
20 Elke sorbitoldehydrogenaseremmer kan worden toegepast in combinatie met een Formule I-verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De term sorbitol-dehydrogenaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van sorbitol. in fructose remmen welke wordt gekatalyseerd door het enzym 25 sorbitoldehydrogènase. Dergelijke sorbitoldehydrogenase-remmeractiviteit wordt gemakkelijk door de vakman -bepaald volgens standaard assays (b.v. Analyt. Biochem (2000) 280:329-331). Een verscheidenheid aan sorbitoldehydro-genaseremmers zijn bekend, bijvoorbeeld beschrijven Ameri-30 kaanse octrooischriften nrs. 5.728.7Ό4 en 5.866.578 verbindingen en een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van diabetische complicaties door het remmen van het enzym sorbitoldehydrogenase.
Elke glucosidaseremmer kan worden toegepast in combi-35 natie met een Formule I-verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een glucosidaseremmer remt de. enzymatische hy-drolyse van complexe koolhydraten door glycosidehydrola- ·' I 027655- ‘ 46 ses, bijvoorbeeld amylase of raaltase, tot biobeschikbare eenvoudige suikers, bijvoorbeeld glucose. De snelle meta-bole werking van glucosidasen, in het bijzonder volgend op de inname van hoge niveaus aan koolhydraten, resulteert in 5 een toestand van voedingshyperglycemie welke, bij adipose 1. ’ · of diabetische patiënten leidt tot verhoogde uitscheiding van insuline, verhoogde vetsynthese en een vermindering in vetafbraak. Volgend op dergelijke hyperglycemieën treedt hypoglycemie dikwijls op, ten gevolge van de aanwezige 10 verhoogde niveaus aan insuline. Bovendien is het bekend dat chym achterblijvend in de maag de productie van maagsap bevordert, hetgeen de ontwikkeling van gastritis of duodenale zweren initieert of begunstigt. Dienovereenkomstig zijn glucosidaseremmers bekend nut te hebben bij het 15 versnellen van de doorgang van koolhydraten door de maag en het remmen van de absorptie van glucose uit de darm. Verder wordt de omzetting van koolhydraten tot lipiden van het vetweefsel en de daaropvolgende opname van voedingsvet in vetweefselafzettingen dienovereenkomstig verminderd of 20 vertraagd, met het bijkomende voordeel van het verminderen of voorkomen van de schadelijke abnormaliteiten die daaruit resulteren. Dergelijke glucosidase remmende activiteit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. Biochemistry (1969) 8:4214).
25 Een glucosidaseremmer die in het algemeen de voorkeur heeft omvat een amylaseremmer. Een amylaseremmer is een glucosidaseremmer die de enzymatische afbraak van zetmeel of glycogeen tot maltose remt. Dergelijke amylaseremmings-activiteit wordt gemakkelijk bepaald door de vakman vol-.30 gens standaard assays (b.v. Methods Enzymol. (1955) 1:149). De remming van dergelijke enzymatische afbraak is gunstig bij het verminderen van hoeveelheden van biobeschikbare suikers, waaronder glucose en maltose, en de. daarbij komende schadelijke aandoeningen die daar uit re-35 sulteren.
Een verscheidenheid aan glucosidaseremmers. zijn de vakman bekend en voorbeelden worden hieronder verschaft.
1027655- 47
GlucoSidaseremmers die de voorkeur hebben zijn die remmers die worden gekozen uit de groep bestaande uit acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emiglitaat, camiglibose, tendamistaat, trestatine, pradimicine-Q en salbostatine.
5 De glucosidaseremmer, acarbose, en de diverse daaraan verwante aminosuikerderivaten worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften 4^062.950 en 4.174.439 respectievelijk. De glucosidaseremmer, adiposine, wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.254.256. De glucosidaser-10 emmer, voglibose, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-l-(hydroxy-methyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inositol, en de diverse daaraan verwante N-gesubstitueerde pseudo-aminosuikers, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.701.559. De glucosidaseremmer, miglitol, 15 (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5- piperidinetriol, en de daaraan verwante diverse 3,4,5-trihydroxypiperidinen worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.639.436. De glucosidaseremmer, emiglitaat, ethyl-p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2- 20 (hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]-benzoaat, de diverse daaraan verwante derivaten en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.192.772. De glucosidaseremmer, MDL-25637, 2,6-dideoxy-7-0-bèta-D-glucopyranó-syl-2,6-imino-D- 25 glycero-L-gluco-hepitol, de diverse daaraan verwante homo-disacchariden en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.634.765. De glucosidaseremmer, camiglibose, methyl-6-deoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-30 (hydroxymethyl)piperidino]-alfa-D-glucopyranosidesesqui- hydraat, de daaraan verwante deoxy-nojirimycinederivaten, de diverse farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en synthetische werkwijzen voor de bereiding daarvan worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.157.116 35 en 5.504.078. De glucosidaseremmer, salbostatine en de diverse daaraan verwante pseudo-sacchariden worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.091.524.
. .. .·.
' \ I. 027-6S5- 48
Een verscheidenheid aan araylaseremmers zijn de vakman bekend. De amylaseremmer, tendamistat en de diverse daaraan verwante cyclische peptiden, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.451.455. De amylaseremmer AI- 5. . ' , . , .
, 5 3688 en de diverse daaraan verwante cyclische polypeptiden worden beschreven in Amerikaans octröoischrift nr. 4.623.714. De amylaseremmer, trestatine, bestaande uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C en de diverse daaraan verwante trehalose-bevattende aminosui-10 kers worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.273.765.
Additionele anti-diabetische verbindingen, die kunnen worden toegepast in combinatie met . een Formule I-verbinding volgens de onderhavige uitvinding, omvatten 15 bijvoorbeeld de volgende: biguaniden (b.v. metformine), insuline secretagogen (b.v. sulfonylureums en gliniden), glitazonen, niet-glitazon PPAR.gamma.agonisten, PPAR.bèta. agonisten, remmers van DPP-IV, remmers van PDE5, remmers van GSK-3, glucagonantagonisten, remmèrs van f-l,6-BPase 20 (Metabasis/Sankyo), GLP-l/analogeh (AC 2993, ook bekend als exendine-4), insuline en insulinenabóotsers (Merck natuurlijke producten). Andere voorbeelden zouden PKC.bèta. remmers en AGE-brekers omvatten.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen 25 worden toegepast in combinatie met anti-zwaarlijvig-heidsmiddelen. Elk anti-zwaarlijvigheidsmiddel kan worden toegepast in dergelijke combinaties en voorbeelden worden hierin verschaft. Een dergelijke anti-zwaarlijvigheids-activiteit wordt gemakkelijk bepaald door de vakman vol-30 gens standaard assays bekend in de techniek. Geschikte anti- zwaarlijvigheidsmiddelen omvatten fenylpropanolamine, efedrine, pseuo-efedrine, fentermine, beta-sub3 adrenergi-sche receptoragonisten, apolipoproteïne-B-uitscheidings/ microsomaal triglycerideoverdrachtsproteïne (apo-B/MTP) 35 remmers, MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A (CCK-A) agonisten, monoamineheropnameremmers (b.v. sibutramine), sym-pathomimetische middelen, serotoninergische middelen, can- 1027655- 49 nabinoïdereceptorantagonisten (b.v. rimonabant (SR-141.716A)), dopamineagonisten (b.v. broomcriptine), mela-nocyt-stimuierend hormoon receptoranalogen, 5HT2c-ago-nisten, melanineconcentrerend hormoonantagonisten, leptine , 5 (het OB-proteïne), leptineanalogen, leptinereceptoragonis- ten, galanineantagonisten, lipaseremmers (b.v. tetrahy-drolipstatine, d.w.z. orlistat), bombesineagonisten, ano-rectische middelen (b.v. een bombesineagonist), Neuropep-tide-Y-antagonistenf thyroxine/ thyromimetische middelen, 10 dehydroepiandrosteronen of analogen daarvan, glucocortico- idereceptoragonisten of -antagonisten, orexineantagonis-ten, urocortinebindingsproteïneantagonisten, glucagonach-tig . peptide-I-receptorantagonisten, ciliaire neurotrofe factoren (b.V. Axokine.™), mensèlijke agouti-gerelateerde 15 proteïnen (AGRP), ghrelinreceptorantagonisten, histamine 3-receptorantagonisten of inverse agonisten, neuromedine U-receptoragonisten, en dergelijke.
Elk thyromimeticum kan worden toegepast in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Een 20 dergelijke thyromimetische activiteit wordt gemakkelijk.
door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. Atherosclerosis (1996) 126:53-63). Een verscheidenheid aan thyromimetische middelen zijn de vakman bekend, bijvoorbeeld die beschreven in Amerikaanse octröoischriften nr.
25. 4.766.121; 4,826.876.4.910.305; 5,061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468; en 5.569.674. Andere anti-zwaar- lijvigheidsmiddelen omvatten sibutramine dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans, octrooischrift nr. 4.929.629 en broomcriptine dat kan worden bereid zoals be-30 schreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 3.752,814 en 3.752.888.
Osteoporose is een systemische skeletziekte, gekenmerkt door lage botmassa en verslechtering van botweefsel, met een daaropvolgende toename in botbrósheid en gevoelig-35 heid Voor breuk. In de Verenigde Staten treft de aandoe- . ning meer dan 25 miljoen mensen en veroorzaakt meer dan 1,3 miljoen breuken elk jaar, omvattende 500.000 ruggen- . ί 02'7 δ 55- .
50 graat-, 250.00 heup- en 240.000 polsbreuken jaarlijks. Heupbreuken zijn de meest ernstige consequentie van osteoporose, waarbij 5-20 % van patiënten sterven binnen één jaar, en meer dan 50 % overlevenden zijn uitgeschakeld. De 5 ouderen hebben het grootste risico van osteoporose, en het probleem wordt derhalve voorspeld aanzienlijk toe te nemen met het verouderen van de populatie. Wereldwijde breuk-voorkomen wordt voorspeld drievoudig toe te nemen gedurende de volgende 60 jaar, en een onderzoek heeft geschat dat 10 er 4,5 miljoen heupbreuken wereldwijd zullen zijn in 2050.
Vrouwen hebben een groter risico voor osteoporose dan mannen. Vrouwen ervaren een scherpe versnelling van botver-lies tijdens de vijf jaren volgend op menopauze. Andere factoren die het risico verhogen omvatten roken, alcohol-15 misbruik,, een zittende levensstijl en lage calciuminname.
De vakman zal inzien dat anti-resorptieve middelen (bijvoorbeeld progestinen, polyfosfonaten, bisfosfonaat (bisfosfonaten), oestrogeenagonisten/antagonisten, oestro-geen, oestrogeen/progestinecombinaties, Premarine.RTM., 20 estron, estriol of 17.alfa.- of 17.bèta.-ethynylestradiol) kunnen worden toegepast samen met de verbinding met formule I volgens de onderhavige uitvinding. Illustrerende pro-grestinen zijn verkrijgbaar uit commerciële bronnen en omvatten: algestonacetofenide, altrenogest, amadinonacetaat, 25 anagestonacetaat, chloormadionacetaat, cingestol, cloges- tonacetaat, clomegestonacetaat, delmadinonacètaat, desoge- : strel, dimethistefon, dydrogesteron, ethyneron, ethyno-dioldiacetaat, etonogestrel, fluorgestonacetaat, gesta-clon, gestodeen, gestonoroncaproaat, gestrinon, halopro- i 30 gesteron, hydroxyprogesteroncaproaat, levonorgestrel, ly-nestrenol, medrogestron, medroxyprogesteronacetaat, melen-gestrolacetaat, methynodioldiacetaat, norethindron, no-rethindronacetaat, norethynodrel, norgestimaat, norgesto-met, norgestrel, oxogestonfenpropionaat, progesteron, qui-35 ungestranolacetaat, quingestron en tigestol. Progestinen die de voorkeur hebben zijn medroxyprogestron, norethindron en norethynodrel. Illustrerende botresorptie 1027655 51 remmende polyfosfonaten omvaten polyfosfonaten van het type beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.683.080, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Polyfosfonaten die de voorkeur hebben zijn geminale 5 difosfonaten (ook aangeduid als bis-fosfónaten). Tiludro-naatdinatrium is een polyfosfonaat met bijzondere voorkeur. Ibandronzuur is een polyfosfonaat met bijzondere voorkeur. Alendronaat en resindronaat zijn polyfosfonaten met bijzondere voorkeur. Zoledronzuur is een polyfosfonaat 10 met bijzondere voorkeur. Andere polyfosfonaten die de voorkeur hebben zijn 6-amino-l-hydroxy-hexylideen-bisfos-fonzuur en l-hydroxy-3-(methylpentylamino)-propylideen-bisfosfonzuur. De fosfonaten kunnen worden toegediend in de vorm van het zuur, of van een oplosbaar alkalimetaal-15 zout of aardalkalimetaalzout. Hydrolyseerbare esters van de polyfosfonaten zijn evenzo omvat. Specifieke voorbeelden omvatten ethaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandi-fosfonzuur, pentaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaan-dichloordifosfonzuur, methaanhydroxydifosfonzuur, ethaan-20 1-amino-l,1-disfosfonzuur, ethaan-2-amino-l,1-difosfonzuur, propaan-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur, propaan-N,N-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur, propaan- 3,3-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur, fenylami-nomethaandifosfonzuur, N,N-diméthylaminomethaandifosfon-25 zuur, N(2-hydroxyethyi)aminomethaandifosfonzuur, butaan-4-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, pentaan-5-amino-l- hydroxy-1,1-difosfonzuur, hexaan-6-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur en. farmaceutisch aanvaardbare esters en zouten daarvan.
30 In het bijzonder kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden gecombineerd met een zoogdieroestrogeen-agonist/antagonist. Elke oestrogeenagonist/antagonist kan worden toegepast als de tweede verbinding volgens deze uitvinding. De term oestrogeenagonist/antagonist betreft 35 verbindingen die binden met de oestrogeenreceptor, botom-zetting remmen en/of botverlies voorkomen. In het bijzonder worden oestrogeenagonisten hierin gedefinieerd als I027655- 52 chemische verbindingen in staat tot binnen aan de oestro-geenreceptorplaatsen in zoogdierweefsel, en het nabootsten van de werkingen van oestrogeen in één of meer weefsel.
• . , Oestrogeenantagonisten worden hierin gedefinieerd als che- ' ' 5 mische verbindingen in staat tot binden aan de oestrogeen- i ' receptorplaatsen in zoogdierweefsel, en het blokkeren van de werkingen van oestrogeen in één of meer weefsels. Dergelijke activiteiten worden gemakkelijk bepaald door de vakman op het gebied van standaard assays waaronder oes-10 trogeenreceptorbindingsassays, standaard bothistomorfome-trische en densitometerwerkwijzen, en Eriksen E.F. c.s., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pagina 1-74; Grier S.J. c.s., The Use of Dual-Energy X-Ray Ab-sorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; 15 Wahner H.W. en Fogelman I., The Evaluatiön of Osteoporo-sis; Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practi-ce, Martin Dunitz Ltd., Londen, 1994, pagina 1-296). Een verscheidenheid aan deze verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald.
20 Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voor keur heeft is 3-(4-(1,2-difenyl-but-l-enyl)-fenyl)-acryl-zuur, welke wordt beschreven in Willson c.s., Endocrinolo-gy, 1997, 138, 3901-3911. Een andere oestrogeenagonist/ antagonist die de voorkeur heeft is tamoxifen: (ethaanami-25 de,2-(4-(1,2-difenyl-l-butenyï)fenoxy)-Ν,Ν-dimethyl, (Z)- 2,2-hydroxy-l,2,3-propaantricarboxylaat (1:1)) en verwante verbindingen die worden beschreven in Amerikaans octrooi-schrift nr. 4.536.516, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Een andere verwante verbinding : 30 is 4-hydroxytamoxifen, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.623.660, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Een oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft is raloxifeen: (methanon, (6-hydroxy-2-(4-hydroxy- 35 fenyl.)benzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(l-piperidinyl)ethoxy)- fenyl)-hydrochloride) welke wordt beschreven in Amerikaans 1027655- 53 octrooischrift nr. 4.418.068, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur hééft is toremifeen: (ethaanamine, 2-(4-(4-chloor- , 5 1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-Ν,Ν-dimethyl-, (Z)-, 2- hydroxy-1,2,3-propaantricarboxylaat (1:1) welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.996.225, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voor-10 keur heeft is centchroman: l-(2-((4-(-methoxy-2,2-di- methyl-3-fenyl-chroman-4-yl)-fenoxy)-ethyl)-pyrrolidine, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.822.287, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Ook heeft levormeloxifeen de voorkeur. 15 Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft is idoxifeen: (E)-1-(2-(4-(1-(4-jood-fenyl)-2-fenyl- but-l-enyl)-fenoxy)-ethyl)-pyrrolidinon, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.839.155, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgeno-20 men.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft is 2-(4-methoxy-fenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-fenoxy]-benzo[b]-thiofen-6-ol welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.488.058, waarvan de 25 beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist. die de voorkeur heeft is 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy) -benzyl) -naftalen-2-ol, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.484.795, waarvan de be-30 schrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft is 4-(2-(2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy)-fenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxy-fenylj-benzo[b]-thiofen-3-yl)-methanon, welke, samen met bereidingswerk-35 wijzen, wordt beschreven in PCT-publicatie nr. WO 95/10513 toegewezen aan Pfizer Ine., waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
* · * *♦ 10?7655- 54
Andere oestrogeenagonist/antagonisten die de voorkeur hebben omvatten de verbindingen, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) en arazoxifeen.
Andere oestrogeenagonist/antagonisten die de voorkeur 5 hebben omvatten verbindingen zoals beschreven in gemeenschappelijk toegewezen Amerikaans octrooischrift nr,. 5.552.412, waairvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Verbindingen met bijzondere voorkeur daarin beschreven zijn: 10. cis-6-(4-flüor-fenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol (Ook bekend als lasofoxi-feen); 15 cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethöxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naf talen-2-ol; cis-1-(6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-fenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleen; 1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4^-fluorfenyl)-6-hydroxy-20 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline; iso-6-(4-hydroxyfenyl)5-(4-(2-piperidirt-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; en 1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline.
25 Andere oestrogeenagonist/antagonisten worden beschre ven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.133.814 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen). Amerikaans octrooischrift nr. 4.133.814 beschrijft derivaten van 2-fenyl-3-aroyl-benzothiofeen en 2-fenyl-3-aroylbenzo-30 thiofeen-l-oxide.
Andere anti-osteoporosemiddelen, die kunnen worden toegepast in combinatie met een Formule I-verbinding volgens de onderhavige uitvinding omvatten, bijvoorbeeld, de volgende: parathyroïde hormoon (PTH) (een bot-anabool mid-35 del); parathyroïde hormoon (PTH) secretagogen (zie, b.v., Amerikaans octrooischrift nr. 6.132.774), in het bijzonder.
I027655- 55 calciumrecepto.rantagonisten; calcitonine; en vitamine D en . vitamine D-analogen.
Elke verbinding die een anti-hogebloeddrukmiddel is . kan worden toegepast in een combinatieaspect van deze uit- 5 vinding. Dergelijke verbindingen omvatten amlodipine en. verwante dihydropyridineverbindingen, calciumkanaalblok-kers, angiotensine omzettend enzymremmers ("ACE-renimers"), angiotensine-II-receptorantagonisten, bèta-adrenergische receptorblokkers en alfa-adrenergische receptorblokkers.
10 Een dergelijke anti-hoge-bloeddrukactiviteit wordt bepaald door de vakman volgens standaardtests (b.v. bloeddrukme- i tingen). !
Amlodipine en verwante dihydropyridineverbindingen worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
15 4.572.909, dat hierin door verwijzing wordt opgenomen, als krachtige anti-ischemische en anti-hoge-bloèddrukmiddelen. Amerikaans octrooischrift nr. 4.879.303, dat hierin door verwijzing wordt opgenomen, beschrijft amlodipinebènzeen-sulfonaatzout (ook amlodipinebesylaat genaamd). Amlodipine 20 en amlodipinebesylaat zijn krachtige en langdurende calci-umkanaalblokkers. Als zodanig hebben amlodipine, amlodipinebesylaat; en andere farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten van amlodipine nut als anti-hoge-bloeddruk-middelen en als anti-ischemische middelen. Amlodipine en 25 de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiézouten ervan wor den ook beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
5.155.120 als hebbende nut bij de behandeling van conge-stief hartfalen. Amlodipinebesylaat wordt momenteel verkocht als Norvasc®.
30 Calciumkanaalblokkers welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn omvatten, maar zijn niet beperkt tot: be-pridil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.962.238 of Amerikaanse heruitgave nr. 30.577; clentiazem, dat kan worden t>ereid zoals 35 beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.567.175; . diltiazem, dat kan worden bereid zoals beschreven in Ame rikaans octrooischrift nr. 3.562, fendiline, dat kan wor- 56 den bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.262.977; gallopamil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.261.859; mibe-fradil, prenylamine, semotiadil, terodiline, verapamil, 5 aranipine, barnidipine, benidipine, cilnidipine> efonidi-pine, elgodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, ler-canidipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nilvadi-pine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, cinnarizine, flunarizine, lidoflazine, lomerizine, bencyclaan, etafenon 10 en perhexiline. De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing op-genomen.
Angiotensine omzettend enzymremmers (ACE-remmers) welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn omvatten, 15 maar zijn niet beperkt tot: alacepril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.248.883; benazepril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.410.520; cap-topril, ceronapril, delapril, enalapril, fosfinopril, 20 imadapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quin-' april, ramipril, spirapril, temocapril en trandolapril. De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooi-schriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Angiotensine-II-receptorantagonisten (A-II-antagonis-25 ten) welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: candesartan, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi schrift nr. 5.196.444; eprosartan, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 30 5.185.351; irbesartan, losartan en valsartan. De beschrij vingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Bèta-adrenergische receptorblokkers (bèta- of .bèta.-blokkers) welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn, 35 omvatten, maar zijn niet beperkt tot: acebutolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi schrift nr. 3.857.952; alprènolol, amosulalol, dat kan 1027655- 57 worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi- schrift nr. 4.217.305; arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol; de beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
5 . Alfa-adrenergische receptorblokkers (alfa- of .alfa.- blokkers). welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot; amosulalol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi- schrift nr. 4.217.307; arotinolol, dat kan worden bereid 10 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.932.400; dapiprazool, doxazosine, fenspiride, indoramin, labetolol, naftopidil, nicergoline, prazosin, tamsulosin, tolazoline, trimazosin, en yohimbine, dat kan worden geïsoleerd uit natuurlijke bronnen volgens werkwijzen de vak-15 man algemeen bekend. De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Elke verbinding die bekend is nuttig te zijn bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer kan worden toege-20 past in een combinatieaspect van deze uitvinding. Dergelijke verbindingen omvatten acetylcholine-esteraseremmers. Voorbeelden van bekende acetylcholine-esteraseremmers omvatten donepezil (Aricept®),. tacrine (Cognex®), rivastig-mine (Exelon®) en galantamine (Reminyl). Aricept® wordt 25 beschreven in de volgende Amerikaanse octrooischriften, welke alle hierin volledig door verwijzing worden opgenomen: 4.895.841, 5.985.864, 6.140.321, 6.245.911 en 6.372.760. Exelon® wordt beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.948.807 en 5.602.176 welke hierin 30 volledig door verwijzing worden opgenomen; Cognex® wordt beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.631.286 en 4.816.456 (volledig hierin door verwijzing opgenomen). Remynil® wordt beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.663.318 en 6.099.863 welke hierin volledig worden 35 opgenomen door verwijzing.
' 1 027655 - :.· 58
BEREIDING VAN VERBINDINGEN VOLGENS DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding bevat verbindingen die kunnen worden gesynthetiseerd op een aantal wijzen de vakman j . , ' · · .
5 in organische synthese, vertrouwd. De hierin geschetste verbindingen kunnen worden gesynthetiseerd volgens de hieronder beschreven werkwijzen, samen met werkwijzen in het algemeen toegepast door een synthetisch chemicus, en combinaties of variaties van die werkwijzen, welke de vak-10 man op het gebied van synthetische chemie algemeen bekend zijn. De synthetische route van verbindingen in dë onderhavige uitvinding is niet beperkt tot de hieronder geschetste werkwijzen. Er wordt aangenomen dat de vakman in staat zal zijn om de hieronder geschetste schema's toe te 15 passen om verbindingen geclaimd in deze uitvinding te synthetiseren. Afzonderlijke verbindingen kunnen manipulatie van' de omstandigheden vereisen om diverse functionele groepen op te nemen. Een verscheidenheid aan beschermende groepen in het algemeen bekend voor de vakman kunnen ver-20 eist zijn. Zuivering, indien noodzakelijk, kan worden bewerkstelligd op een silicagelkolom geëlueerd met het geschikte organische oplosmiddelsysteem. ook kan omgekeerde fase HPLC om omkristallisatie worden toegepast.
Schema 1 toont de bereiding van verbindingen volgens 25 de uitvinding, waarbij R1 isopropyl is en R5 fenylcarbamoyl is.
1027655- 59
Schema 1 . r λ ·,. ^ . aeoh . V*0*CKCH^El "v/ . R'V /* : : 5 ’ . 8 . “ y ^
gO ivetöiHj —I B B
8 4 <ya ,’
I η* P OTBWrtS
PQCfe NaOH crCi ^^^XjCKO
4“ 'ΐδΓ o- ~—" 10 ^ "V·, . ÖT,.
jTijr- ÜÜÜ f 1?™» f OH OTBOS®.
;, ; α " σ - er ” 15
Schema IA toont een verder voorbeeld waarbij R3 para-fluorfenyl is en R4 fenyl is.
Schema IA
20 7®s Γ AflWOj f V ~ 9 '~Uü. j- QuO'' 1a Cj 080 B0^|f - KOH BOscA) - 25 Sa „ ** F ΛΟ A. 11
.1 T N,y O OTBOtiS
PCCfc (T^ KüOH «Lp 0¾ ΛΤβο W'^vA.AsX0^4® . 0"^” 35 I 027655 - ’.
60
Zoals getoond in Schema IA reageert verbinding IA met zilvernitriet om verbinding 2a te geven volgens een procedure gepubliceerd door Kornblum c.s. (J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 6269). Nitrostilbeenanaloog 5a kan worden ge- 5 maakt uit de reactie van verbinding 2a met verbinding 4a zoals beschreven door Dale Robertson (J. Org. Chem., 1960, 25, 47). Condensatiereactie van verbinding 5a met ethyl- isocyanoacetaat geeft verbinding 6a, welke wordt gealky-leerd om verbinding 7a te leveren. Formylering van verbin-10 ding 7a geeft verbinding 8a. Het aldehyde 10a kan worden verkregen uit verbinding 8a via standaardhydrolyse en ami-devormingsreacties. De Wittig-reactie van verbinding 10a met het ylide 11 geeft verbinding 12a, dat kan worden omgezet in verbinding 13a via hydrogeneringsreactie. Een di-15 astereomeer mengsel 14a wordt ook geïsoleerd als een gering product uit deze reactie.
Schema 2 toont de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding waarbij ---------- afwezig is, R1 isopropyl is en R5 fenylcarbamoyl is. .
20
Schema 2 R* o OTBDMS «j ή om ^'θ-ΟΜ®
II r“~fu Γ 9 P E(,b-u«® P* OH OH
2.)-¾ °** 25 *%y er» α - . cf.
'ver~»
Schema 2 toont de omzetting van verbinding 13 in Verbinding 17. Ontscherming van verbinding 13 geeft verbin-35 ding 15. Stereoselectieve reductie van verbinding 15 geeft het diol 16. "Stereoselectieve reductie" betekent het behandelen van het uitgangsmateriaal met diethyl-methoxy- 1027655- 61 boraan, vervolgens reduceren met NaBHa. Na hydrolyse kan verbinding 17 worden verkregen. Alternatief zou men de reactie kunnen opwerken onder zure omstandigheden om het overeenkomstige vrije zuur te isoleren. De transformaties 5 van verbinding 10 in verbinding 17 worden uitgevoerd op een vergelijkbare wijze zoals beschreven in het octrooi-schrift EP0521471B1 hierin volledig opgenomen door verwijzing. Alternatief kan verbinding 16 worden verkregen uit verbinding 12 door een reeks transformaties getoond in 10 schema 3.
Schema 2A toont een verder voorbeeld waarbij R3 para-flüorfenyl is en R4 fenyl is.
Schema 2A 15 20 Cf -
F
MbOH ' er ~ 25
Schema 3 toont de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding waarbij ---------- een binding is, R1 is- 30 opropyl is en R5 fenyl-carbamoyl is.
t-027.655.· '
Schema 3 62 MF R». O OH È'8"*30 O^v . <# &'
toCH
p&cms 10 R.^yXtco^ Λ,ΧνΧ^ .er sa
Schema 3A toont een verder voorbeeld waarbij R3 para-15 fluorfenyl is en R4 fenyl is.
Schema 3A
o^~ MCM, 4^ .4**- er- = cr • SÖs .
Verbinding 12a kan eerst worden ontschermd om verbiri-30 ding 18a te geven; stereoselectieve reductie van verbinding 18a geeft verbinding 19a; hydrogenering van verbinding 19a levert verbinding 16a. Hydrolyse van verbinding 19a geeft verbinding 20a.
Schema 4 toont de bereiding van verbinding 22, een 35 mengsel van stereoisomeren waarbij —1—r— ----afwezig is, R1 isopropyl is en R5 fenyl-carbamoyl is.
1027655
Schema 4 63.
^~ 'L·^' & ’· 0 „
. , R* OH OH
10 CT.
Schema 4A toont een verder voorbeeld, waarbij R3 para-15 fluorfenyl is en R4 fenyl is.
Schema 4a
f F
20 hf nqoh
_.NH
0 ·« 0 «.
F
25 (j O - 30
Zoals getoond in schema 4A, wordt het diastereomere mengsel 14a ontschermd om een diastereomeer mengsel 21a te geven dat via hydrolysereactie wordt omgezet in een diastereomeer mengsel 22a.
35 Schema 5, dat wordt geïllustreerd in Voorbeeld 21, toont een alternatieve route naar de hitroalkeen tussen-productverbinding, toepasbaar voor het maken van verbin- . 1 0276 55,- 64 dingen volgens de uitvinding waarbij R4 bijvoorbeeld is-opropyl- is.
Schema 5 ' 5 \ R3^Br AgNOj, + Ύ°Η0 ^23) EfeO (24) ™F R^NCfc ^8°2°1 , RV^NOi ~v~ Λ - ? * ·*** (26) (25) 15
Schema 6, dat wordt geïllustreerd in Voorbeeld 22, toont een route naar een aldehydetussenproduct nuttig bij de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding waarbij R4 bijvoorbeeld methyl is. In Schema 6 is R3 bijvoor-20 beeld 4-fluorfenyl.
Schema 6
Br2 Me. .Br pyridir» JH.
J \\ -——=> EtOsC'^N^'M®
25 EtOsC-^Me “ S
. H CH2CI2 (28) (27)
F
Na2C03 /j a \ ? (NH4)2Ce(NOs)e 30 (Ph3P)4Pd -
ZTemT THF / H2O
H HOAc (29) F _/ 35 . . ' y—/ joodethaan Me^ y==/
V/ CH3CN
EtO^A^CHO ^C^N^CHO
H > ' (30> (31) 1027655- 65
Zoals getoond in Schema 6, geeft bromering van het commercieel verkrijgbare 3,5-dimethyl-lH-pyrrool-2-carbon-zuurethylester de 4-broom-3,5-dimethyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester. Vervanging van de broom door fenyl-,5 boronzuur (Suzuki-reactie), ' introduceert een fenylsubsti-tuent in de pyrroolring. Oxidatie van de 5-methylsubstitu-ent met ceriammbniumnitraat introduceert de aldehydefunc-tionaliteit. Additionele tussenproducten kunnen worden verkregen door alkylering van de pyrroolstikstof met jood- 10 ethaan, gevolgd door verzeping van de ethylester.
Schema 7 toont de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding, waarbij ---------- afwezig is en R5, R6R7NC(0) is.
15 Schema 7 Μ8γΜΒ ΜβγΜβ Me>J«e (32) 03) OO (33) 20 V ccdcdi y
cr\> 0 i ““O Vv 9 I *BoU
-WC HyVA.Atf'K -WC
w O (6) r— ^ 25 *“* ' 071 oo ^ΜβγΟΗ o») 30 Schema 7a toont een verder voorbeeld waarbij R3 en R4 elk para-fluorfenyl- zijn, en N, R6 en R7 samengenomen een ring vormen die zuurstof bevat.
8027655- .
Schema 7a 66 C I _ JL A «n UAKO-»-Bu)jH _ /s-AA^V-.
’ 1-800,.80¾ y\ 0<c Μΐ- - ®^==}~v?¾ ' o» F ί F <«* * f ? w y <ccah ΛΑ
Ψί 9 I PMSO γγ 9 L·* »SaU
ln HlOisJk^Xy^ -T8”C ΗγΑ^,ΑΛο^Κ -18¾ ^ (47) !, <-») - ΜβΧ^Μ0
Zoals getoond in Schema 7a, wordt carbonzuur (39) om-25 gezet in het amide (40) door het tussenstadium van een zuurchloride. Het aldehyde van tussenproduct (40) wordt behandeld met lithium-tri-butoxyaluminiumhydride om de overeenkomstige alcohol (41) te leveren. Alcohol (41) wordt vervolgens behandeld met trifenylfosfoniumhydrobro-30 mide om Wittig-tussenproduct (42) te leveren. Aldehyde (46), bereid uit alcohol (47) via Swern-oxidatie, wordt vervolgens gekoppeld met Wittig-reagens (42) in aanwezigheid van butyllithium om olefine (43) te verschaffen. 01e-fine (43) wórdt gehydrogeneerd over palladium op kool ka-35 talysator en de acetonide beschermende groep wordt verwijderd door behandeling met HC1 om diol (44) te verschaffen.
1027655 67
Tenslotte wordt ester (44) behandeld met waterige NaOH om het overeenkomstige carbonzuur te verschaffen.
Schema 8 illustreert een verdere bereiding van een Wittig-tussenproduct dat wordt geïllustreerd in Voorbeeld 5 27.
Schema 8 kristalliseer om (47) f
I.FOC^.tlMF.I»*C
pphj*Br' v Λ Ύ’ o ‘«α»·»·' 'Y' 2. KaCH (90%, 15 VAhr J^.ohc^J!nhrSL 2 stappen) 0O "" po po ^ «„ <*» 20
Zoals getoond in Schema 8 wordt 2-(4-fluorfenyl)-1-fenylethanon (46) behandeld met dimethylformamidedime-thylacetaal bij 100°C om vinyloog amide (47) te leveren. Behandelen van vinyloog amide (47) met ethyl-N-isopropyl-25 glycinaat in AcOH bij 125°C verschaft pyrroolproduct (48). Het pyrrool (48) wordt vervolgens behandeld met fosforoxy-chloride en dimethylformamide om een formuleringsreactie te bewerkstelligen. Vervolgens wordt de ester gehydroly-seerd tot het overeenkomstige carbonzuur (49). Het carbon-30 zuur wordt vervolgens omgezet in amide (50) via het tussenstadium van een zuurchloride. Tenslotte wordt tussen-product (50) behandeld met natriumboorhydride om een tus-senproductalcohol te leveren welke wordt behandeld met trifenylfosfinehydrobromide om fosfoniumzout (51) te be-35 reiden dat verder kan worden uitgewerkt zoals beschreven in Schema 7.
Schema 9 toont een werkwijze van bereiding van verbinding 57.
IS 027655 -
Schema 9 68 Η* (Λ-? ffi w O OTBS w O*/*0 —— -vV"0 .-:- — .'’ 5 J>. " oo> 00^
1 O CS CS
R® D «*o o# I o OM >0» . OH OH tteQjKSb i 0r>0 10 oV^oV^ £3 m · .
ΛΚ5Ή» R> Vjj 15 " B?
Schema 9a toont een voorbeeld waarbij R3 en R4 elk pa-ra-fluorfenyl zijn.
20
Schema 9a -y^ó^.O-'” γγ^«« y\Y^J!^!3to» — 25 “ OOP- OX^ 53 B2ü 63a
1 1 F
^oX^x^. tr. xiX^ïx™» “x: XiXjÖu- .
3o ζχΡ~ ojX ο5ρ· COa _. G3s £5öa
F
PdOHj
TV
67β 1027655 69
Zoals getoond in Schema 9a werd het zuuraldehyde 39 in reactie gebracht met benzylbromide in aanwezigheid van DBU.om ester 52 te geven, welke werd gekoppeld met het ge-t 1 toonde Wittig-reagens om verbinding 53 te geven. Ontscher- . 5 . ming van verbinding 53 met een waterige HF-oplossing gaf keto-alcohol 54 in een uitstekende opbrengst. Stereoselec-tieve reductie van keto-alcohol 54 leverde diol 55, welke werd beschermd als acetonide in verbinding 56. Hydrogene-ring en hydrogenolyse van verbinding 56 resulteerde ook in 10 decarboxylering van de carbonzuurgroep om verbinding 57 te geven.
Schema 10, welke wordt geïllustreerd in Voorbeeld 25, toont een bereidingswerkwijze van verbindingen volgens de uitvinding waarbij R5 R6R7NC(0)- is, een van R6 en R7 H is 15 en de andere van R6 en R7 een gesubstitueerde heteroaryl is.
Schema 10 m * ” ΗβΟ*£** *
X I
^ ^ ^ taai jC'sjCïlw· ' ~+cr.. ' ':'jor .;
F
ksch
MsaXHfi ; 'Wt ; Jcr..
35 Zoals getoond in Schema 10 gaf de reactie van verbin ding 58 met chloorsulfonylisocyanaat in Et20 amide 59. N-arylering van amide 59 met 6-jood-nicotinezuurmethylester 1 02765.5- ' 70 onder katalytische omstandigheden beschreven door Buchwald c.s. (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729) produceerde verbinding 60. Ontscherming van de acetonidegroep en daaropvolgende basehydrolyse leverde dizuur 62, dat werd omge-5 zet in dinatriumzout 63 onder standaardomstandigheden.
Schema 11 toont een bereidingswerkwijze van verbindingen volgens de uitvinding waarbij R5 -(CH2)nNR6R7 is, n',1 is, een van R.6 en R7 H is en de andere van R6 en R7 COR' is.
10
Schema 11 COaMe CPaMs
Nis a*».™
y~~Sg DMF / \ DMP, lHfC
2 o 58® CO^Me C I / u» u· Λ j ƒ Ac*0,THF : F \ Ht.RaneyNi L/"VVn r
\=(^ MeOH, lOOpsi RT
\_/ Λ-/ 668
1.1 NHCl, MeOH
25 /UW 2.1N NaOH, BOH.THF
67a 68a |027655- .-.-.71
Zoals getoond in schema 11 werd verbinding 58 behandeld met NIS in DMF en leverde het 2-joodpyrroolanaloog 64. Deze verbinding werd op zijn beurt behandeld met CuCN en KCN in verwarmde DMF en leverde de cyarioverbinding 65.
,5 Hydrogenering van 65 onder 100 psi gekatalyseerd door Ra-ney-nikkel verschafte het primaire amine 66. Verbindingen 66 kan worden behandeld met elk acylchloride en/of zuuran-hydride zoals azijnzuuranhydride om product 67 te leveren. Achtereenvolgende ontschermingen door verbinding 67 te be-10 handelen met 1 N HC1 gevolgd door 1 HC1 NaOH verschafte de doelverbinding 68.
!027655- 72
Schema 12 5
Mestte
9“° Wr "O Ι.ΟΝΟΗ,ΟΟ,Β As^COjB
f A woe "Y^ -“« }-{ 10 Φ * V JJ ‘1 0¾
' ^ 65 66 MsT^lte F
I UAW„
I -IOC
v Λ ? X. **- “X
10 /Ny<'‘S>kX/''SaBu NaHMPS, -78 C {_>^Np*Ph3Br Ηα QtW
öV jöulX X
Hj.PdTC
20 1 N-j oodsuccinimide ^ · l.PhNHi.CX)(400psi)
PdCPb^Cl,
2. HQ.MeOH
Na0H
Schema 12, dat wordt geïllustreerd in Voorbeeld 61, illustreert de synthese van verbindingen met een heterocy-35 clische ring in de R4--positie. Zoals getoond, werd 4-fluorbenzaldehyde (65) gecondenseerd met pyridin-2-yl-acetonitril (64) in aanwezigheid van base om stilbeenderi- 1 027655 73 vaat (66) te leveren. Tussenproduct (66) werd omgezet in pyrrool (67) via cycloadditie met ethylisocyanoacetaat gevolgd door alkylering met 2-joodpropaan. De ester van tussenproduct (67) werd vervolgens gereduceerd tot alcohol 5 (68) welke werd omgezet in fosfoniumzout (69) na behande ling met trifenylfosfinehydrobromide en HC1. Wittig-olefi-nering van fosfoniumzout (69) leverde olefine (70) welke werd onderworpen aan hydrogenering om tussenproduct (72) te geven. Tussenproduct (71) werd vervolgens behandeld met 10 N-joodsuccinimide om verbinding (72) te geven welke werd onderworpen aan een palladium gekatalyseerde carbonylatie-ve koppelingsreactie met aniline om, na HCl-behandeling, verbinding (73) te leveren. Tenslotte werd de ester van verbinding (73) gehydrolyseerd door behandeling met NaOH 15 om verbinding (74) te geven welke werd geïsoleerd als een carboxylaatzout.
VOORBEELDEN
20 De volgende niet-beperkende Voorbeelden tonen hoe om de onderhavige uitvinding uit te voeren. De synthetische route van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding is niet beperkt tot de hieronder'geschetste werkwijzen. Er wordt aangenomen dat de vakman in staat zal zijn de hier-25 onder geschetste schema's toe te passen om verbindingen geclaimd in deze uitvinding te synthetiseren.
1 027655 - 74
Voorbeeld 1 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamóyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-5. natriumzout
F
10 /^\ jf OH OH O
Na* HN ^ ö 15 ^==/
Stap A
l-Fluor-4-nitromethyl-benzeen
Aan een suspensie van zilvernitriet (13,4 g, 87,3 20 mmol) in diethylether (150 ml) werd onder roeren 4-fluor-benzylbromimde (15 g, 79,4 mmol) druppelsgewijs toegevoegd in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer. Nadat toevoeging volledig was, liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en werd dit gedurende de nacht geroerd. Na-25 dat TLC toonde dat de reactie volledig was, werd het mengsel gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (0 %-6 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 5,5 g (36 %) van het gewenste product als een kleurlo-30 ze stroop: MS(APCI"): m/z 154,0 (M-H); Analyse berekend voor C7H6F1N1O2: C, 54,20; H, 3,90; N, 9,03. Gevonden: C, 54,19; H, 3,87; N, 8,97.
Stap B
35 Benzylideen-butyl-amine
Aan een mengsels van benzaldehyde (10,16 ml, 100 mmol) in benzeen (100 ml) werd butylamine (9,86 ml, 100 1027655- 75 inmol) druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de reactietempe-ratuur onder 30°C werd gehouden. Nadat toevoeging volledig was, werd het mengsel 1 uur verwarmd tot. koken onder te-rugvloeikoeling met behulp van een Dean-Stark-koeler en ; 5 werd ongeveer 1,8 ml water opgevangen. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 16,1 g (100 %) van het gewenste product als een kleurloze olie: MS(APCI): m/z 162,1 (MH+); Analyse berekend voor
CuHi5iNi-0,2H2OO,2C6H6: C, 81,19; H, 9,27; N, 7,76. Gevon-10 den: C, 80,86; H, 9,21; N, 7,53.
Stap C
l-Fluor-4-(l-nitro-2-fenyl-vinyl)-benzeen
Aan een oplossing van l-fluor-4-nitromethylbenzeen 15 bereid uit stap A (5,14 g, 33,6 mmol) in azijnzuur (8,4 ml) werd benzylideen-butyl-amine bereid üit stap B (5,4 g, 33,6 mmol) töegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en een gele kristallijne vaste stof werd gevormd. De vaste stof werd gefiltreerd, 20 tweemaal gewassen met water en ónder vacuüm gedroogd en gaf 5,1 g (63 %) van het gewenste product als een gele vaste stof: smeltpunt 84-86°C; MS(APCI."): m/z 243,0 (M-H); Analyse berekend vóór CuHioFiNi02: C, 69,13; H, 4,14; N, 5,76. Gevonden: C, 68,75; H, 4,03; N, 5,66.
25
Stap D
4-(4-Fluor-fenyl)-3-fenyl-iH-pyrrool-2-carbonzuurethyl-ester
Aan èen mengsel van l-fluor-4-(l-nitro-2-fenyl-30 vinyl)-benzeen bereid uit stap C (4,9 g, 20,2 mmol) en ethylisocyanoacetaat (3,3 ml, 30,3 mmol) in THF (60 ml) werd DBÜ (4,52 ml, 30,3 mmol) langzaam gedurende 10 minuten onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur 35 geroerd en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat . J 027655 - 76 werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-12 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 2,3 g (37 %) van het gewenste product als een gebroken-witte vaste stof: smelt-r 5 punt 145-14 6'°C; MS (APCI") : m/z 308,1 (M-H); Analyse berekend voor C19H16F1N1O2: C, 73,77; H, 5,21; N, 4,53. Gevonden: C, 73,77; H, 5,11; N, 4,47.
Stap E
10 4-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbon- zuurethylester
Aan een mengsel van vooraf vermalen kaliumhydroxide (2 g, 35,6 mmol) in DMSO (17 ml) werd 4-(4-fluor-fenyl)-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester bereid uit stap D 15 (2,2 g, 7,12 mmol) toegevoegd. Hef mengsel werd 45 minuten onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd isoprópyl jodide (2,1 ml, 21,4 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Nadat toevoeging volledig was, werd het resulterende mengsel 45 min bij kamertemperatuur 20 geroerd en verdeeld tussen diethylether en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water (driemaal) en pekel, gedroogd boven NazSO^ en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-25 10 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 2,13 g (85 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 104-105°C: MS (APCI+) : m/z 352,1 (MH+) ; Analyse berekend voor C22H22F1N1O2: C, 75,19; H, 6,31; N, 3,99. Gevonden: C, 75,17; H, 6,40; N, 3,89.
• 30
Stap F
4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool- 2-carbonzuurethylester
Aan POCI3 (0,67 ml, 7,18 mmol) werd watervrije DMF 35 (0,56 ml, 7,18 mmol) bij -78°C onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Nadat het mengsel 0,5 uur werd geroerd, werd dichloorethaan (2 ml) druppelsgewijs gedurende 5 minuten ΐ027655- 77 toegevoegd gevolgd door een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethyl-ester bereid uit stap E (2,1 g, 5,98 mmol) in dichloor-ethaan (2 ml) druppelsgewijs gedurende 10 minuten. Aan het 5 eind van de toevoeging werd het koelbad verwijderd en werd de reactie 1 uur verwarmd tot koken onder terugvloëikoe-ling. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, en vervolgens afgekoeld in een ijsbad. Verzadigde natriumace-taatoplossing (5 ml) werd langzaam toegevoegd, en het ijs-10 bad werd verwijderd. De oplossing werd wederom 1 uur tot koken onder terugvloeikoeling gebracht en vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm 15 geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-10 %. ethylacetaat in hexa-nen) en gaf 1,5 g (66 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 88-90°C; MS (APCI+) : m/z 380,2 (MH+); Analyse berekend voor C33H22F1N1O3: C, 72,81; H, 5,84; 20 N, 3,69. Gevonden: C, 72,80; H, 5,76; N, 3,65.
Stap G
4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool- 2-carbonzuur 25 Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l- isopropyl-3-fenyl-lH-pyrröol-2-carbonzuurethylester bereid uit stap F (1,45 g, 3,83 mmol) in methanol (20 ml) werd een oplossing van natriumhydroxide (0,61 g, 15,3 mmol) in water (3 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 60°C 30 geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, en verdeeld tussen ethylacetaat en 1 N HCl-oplossing. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm ge-35 concentreerd en gaf 1,34 g (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 219-220°C; MS(APCI") : m/z 350,1 (M-H); Analyse berekend voor 1027.655.-·· 78 C21H18F1N1O3: C, 71,78; Η, 5,16; N, 3,99. Gevonden: C, 71,54; H, 5,24; N, 3,81.
Stap H
’ 5 4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool- . 2-carbonzuurfenylamide
Aan een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-iso-propyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur bereid uit stap G (1,33 g, 3,79 mmol) in droge THF (20 ml) in een ijsbad 10 werd onder een stikstofatmosfeer 1 druppel DMF toegevoegd gevolgd door oxalylchloride (0,4 ml, 4,55 mmol). Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en aniline (0,35 15 ml, 3,79 mmol) werd toegevoegd gevolgd door triethylamine (1,06 ml, 7,58 mmol). Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen ethylace-taat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met 1 N HC1, NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 20 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-20 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 0,75 g (46 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witte vaste stof: smeltpunt 222-224°C; MS(APCI+): m/z 25 427,1 (MH+) ; Analyse berekend voor C27H23FiNiO2'0,25EtOAc: C, 74,41; H, 5,59; N, 6,19. Gevonden: C, 74,13; H, 5,29; N, 6,51.
Stap I
30 (3R)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[3-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
Aan een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyi-lH-pyrrool-2-carbonzuurfenylamide bereid 35 uit stap H (726 mg, 1,70 mmol) in tolueen (20 ml) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer Wittig-reagerts [3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-6-(tri- 1 027 6 55-, 79 fenyi-fosfanylideen).-hexaanzuurmethylester] (1,38 g, 2,58 inmol) toegevoegd. Het mengsel werd 40 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met. be-5 hulp van chrömatografie (2 %-15 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 0,75 g (65 %) van het gewénste product als een geel schuim: smeltpunt 62-64°C; MS (APCI+) : m/z 683,2 (MH+); Analyse berekend voor CUoHiiFi^OsSii: C, 70,35; H, 6,94; N, 4,10. Gevonden: C, 70,32; H, 7,07; N, 4,00.
10
Stap J
(3R)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-oxo-heptaanzuurmethylester en (3R)-3-(tert-butyl-15 dimethyl-silanyloxy) -7- [3- (4-^fluor-fenyl) -l-isopropyl-4- fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-hydroxyl-heptaan-zuurmethylester
Aan een oplossing van (3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-20 fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-S-oxo-hept-ö-eenzuurmethyl-ester bereid uit stap I (610 mg, 0,9 mmol) in THF (30 ml), werd 10 % palladium op actieve kool (100 mg) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volle-25 dig was. Het mengsel werd gefiltreérd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-15 % ethylacetaat in hexanen) en gaf een eerste fractie van 0,32 g (52 %) licht geel schuim; smeltpunt 53-55°C; 30 MS(APCI+): m/z 685,2 (MH+); Analyse berekend voor C4oH49FiN205Six: C, 70,15; H, 7,21; N, 4,09. Gevonden: C, 70,27; H, 7,46; N, 4,03; en een tweede fractie van 0,24 g (39 %) licht geel schuim: smeltpunt 63-65°C; MS(APCI+): m/z 687,2 (MH+); Analyse berekend voor C40H51F1N2O5SX1: C, 35 69,94; H, 7,48; N, 4,08. Gevonden: C, 69,98; H, 7,76; N, .
3,99.
.1027855-.
80 stap κ (3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-heptaanzuur-: , methylester 5 Aan een oplossing van (3R)-3-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxy)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-oxo-heptaanzuurmethyl-ester bereid uit stap J (300 mg, 0,44 mmol) in acetonitril (1,6 ml) werd druppelsgewijs een waterstofluorideoplossing 10 (1:19 48 % HF:acetonitril, 6,5 ml) in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen 15 met NaHCC>3 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 0,25 g (100 %) van het gewenste product als een gebroken-wit schuim: smeltpunt 75-77°C; MS(APCI+): m/z 571,2 (MH+); Analyse berekend voor C34H35FiN205: C, 71,56; H, 6,18; N, 4,91. 20 Gevonden: C, 71,48; H, 6,37; N, 4,72.
Stap L
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethyl-25 ester
Aan éen mengsel van (3R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy- 5-oxo-heptaanzuurmethylester bereid stap K (246 mg, 0,43 mmol) in THF (5,6 ml) en methanol (1,4 ml) werd druppels- 30 gewijs een oplossing van IN diethyl-methoxy-boraan in THF (0,43 ml) bij -78°C onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het. mengsel werd 0,5 uur geroerd en vervolgens werd boorhydride (21,2 mg, 0,56 mmol) in porties toegevoegd. Na 2 uur roeren werden 2 druppels azijnzuur toegevoegd. Het 35 mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04, en gefiltreerd. Het filtraat 1027655- 81 werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in warme methanol en onder vacuüm wederom geconcentreerd om een rest te geven, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-50 % ethylacetaat in , 5 hexanen) en gaf 206 mg (85 %) van het gewenste product als een wit schuim: smeltpunt 154-157°C; MS(APCI+): m/z 573,2 (MH+); Analyse berekend voor C34H37F1N2Ó5· 0,3EtOAc: C, 70,57; H, 6,63; N, 4,68. Gevonden: C, 70,43; H, 6,37; N, 4,66.
10
. Stap M
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hieptaanzuur-natriumzout 15 Aan een mengsel van (3R, 5R)/-7-[3- (4-fluor-fenyl)-1- isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurmethylester bereid uit stap L (190 mg, 0,33 mmol), in een oplossing van absolute ethanol (2,2 ml) en water (1 ml) werd 1 N waterige natriumhydroxideoplos-20 sing (0,33 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleènchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en 25 gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 190 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 239-241°C; MS(APCI+): m/z 559,2 (MH+); Analyse berekend voor C33H34FiN205Naie 1, OH20*0,25EtOH: 30 C, 65,94; H, 6,19; N, 4,59. Gevonden: C, 65,82; H, 5,94; N, 4,53.
' -S 027'6-55 82
Voorbeeld 2 (3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-natriumzout 5
F
OH OH O
10 HN ^ b 15
Stap A
(3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuur-methylester 20 Aan een oplossing van (3R)-3-(Tert-butyl-dimethyl- silanyloxy)-[7-(3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuurmethyl-ester bereid uit Voorbeeld 1, stap I (120 mg, 0,176 mmol) in acetonitril (0,64 ml) afgekoeld in een ijsbad werd 25 druppelsgewijs een waterstoffluorideoplossing (1:19 48 % HF: acetonitril, 2,6 ml) onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen èthylacetaat en water. De organische 30 fase werd afgescheiden en gewassen met NaHCOa en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 100 mg (100 %) van het gewenste product als een licht geel schuim: smeltpunt 72-74°C; MS(APCI+): m/z 569,2 (MH+); Analyse berekend voor 35 C34H33F1N2O5: C, 71,82; H, 5,85; N, 4,93. Gevonden: C, 71,17; H, 5,76; N, 4,61.
1027655- 83
Stap B
. (3R, 5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-methylester 5 Aan een mengsel van (3R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-
Propyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy- 5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit stap A (100 mg, 0,176 mmol) in THF (2,3 ml) en methanol (0,6 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van 1 M diethyl-methoxy-10 boraan in THF (0,19 ml) bij -78°C onder een stikstofatmos-feer toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur geroerd en vervolgens werd natriumboorhydride (8,6 mg, 0,23 mmol) in porties toegevoegd. Na 2 uur roeren werd 1 druppel azijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethyl-15 acetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd i en gaf een rest, welke werd opgelost in warme methanol en onder vacuüm wederom geconcentreerd om een rest te geven, 20 welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-50 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 45 mg (45 %) van het gewenste product als een licht gele vaste stof: smeltpunt 154-155°C; MS (APCI+) : m/z 571,2 (MH+); Analyse berekend voor C34H35F1N2Ó5: C, 71,56; H, 6,18; N, 4,91. Gevonden: C, 25 71,59; H, 6,18; N, 4,84.
Stap C
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-30 natriumzout
Aan een mengsel van (3R,5Rj-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit stap B (22 mg, 0,039. mmol) in een oplossing van absolute ethanol (0,5 35 ml) en water (0,5 ml) werd .1 N waterige natriümhydroxideo-plossing (0,039 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm ge- if027655 ' - " 84 concentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 10 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 5 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en i gaf 22 mg (99 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witte vaste stof; smeltpunt 239-241°C; MS(APCI’): m/z 556,2 (M-H); Analyse berekend voor C33H32FiN20sNai 1,25H2O: C, 65,94; H, 5,78; N, 4,66. Gevonden: C, 66,05; H, 5,40; 10 N, 4,58.
Voorbeeld 3 (3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl^-fenyl-S-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol^-yl] -3, 5-dihydroxy-heptaanzuur-15 natriumzout
F
20 I T T 1
Na* HN ^ b 25
Stap A
(4R)-4-(4-Fluor-fenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-30 carbonzuurfenylamide
Aan een oplossing van (3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[3-(4-flüor-fenyl)-l-isoptopyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-hydroxyl-heptaanzuur-methylester bereid uit Voorbeeld 1, stap J (220 mg, 0,32 35 mmol) in acetonitril (1,1 ml) werd druppelsgewijs een wa-terstofluorideoplossing (1:19 48 % HF:acetonitril, 4,6 ml) in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer toëgevoegd. Het 1027655- 85 mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen.ethylacetaat en. water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven ; 5 Na2SC>4 en gefiltreerd.. Het filtraat werd onder vacuüm ge concentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (20 %-60 % ethylacetaat in hexa-, nen) en gaf 120 mg (69 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 128-129°C; MS(APCI+): m/z 10 541,2 (MH+); Analyse berekend voor C33H33FiN204-0,5H20-0/5EtOAc: C, 70,81; H, 6,45; N, 4,?2. Gevonden: C, 70,93; H, 6,15; N, 4,76.
Stap B
15 (3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenyl- carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzbut
Aan een mengsel van (4R)-4-(4-fluor-fenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-l-isopropyl-3-20 fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurfenylamide bereid uit stap A (100 mg, 0,185 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (0,5 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N waterige natriumhy-droxideoplossing (0,185 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder 25 vacuüm geconcentreerd om een rest te geven, welke werd opgelost in een oplossing van 10 % methanol in methyleen-chloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm 30 gedroogd en gaf 100 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 240-242°C; MS(APCI+): m/z 559,2 (MH+) ; Analyse berekend voor C33H34FiN204Nai· 1,5H20: C, 65,23; H, 6,14; N, 4,61. Gevonden: C, 65,30; H, 5,77; N, 4,45. .
35 ·.' 3 027655-;.' 86
Voorbeeld 4 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout .
5 F
OH OH O
0' Na* 10 °τ V- '
HN
^sfo 15 ° NHa
Voorbeeld 4 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 1. Smeltpunt 265-267°C; MS(APCI'): m/z 638,3 (M-H); Analyse berekend voor C33H35FiN307SiNai«2,5H20: C, 56,24; H, 5,72; N, 5,96. Gevon-20 den: C, 55,92; H, 5,52; N, 5,70.
Voorbeeld 5 (3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-25 hept-6-eenzuurnatriumzout
F
OH OH O
Na* 30 V- HN '
W
K, 35
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-1H- 1027655- 87 pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit Voorbeeld 4, stap D (89,3 mg, 0,137 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (0,5 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N waterige natriumhydroxideoplossing (0,137 ml) bij l 4 | , 5 kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur ge roerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en om een rest te geven, welke werd opgelost in een oplossing van 30 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd, het fil-traat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste 10 stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 90 mg (100 %) van het gewenste product als een licht gele vaste stof: smeltpunt 255-256°C; MS(APCI“): m/z 634,2 (M-H); Analyse berekend voor C33H33FiN307SiNai· 1, OH2O: C, 58,66; H, 5,22; N, 15 6,22. Gevonden: C, 58,54; Η, 5>28; N, 6,10.
Voorbeeld 6 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaan-20 zuurnatriumzout
F
< 0H OH O
25 Na*
HN
30 F
Voorbeeld 6 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 1. MS(APCI") : m/z 575,3 (M-H); Analyse berekend voor C33H33F2N205Nai*0,5H2O*0,35CH2Cl2: C, 35 62,85; H, 5,49; N, 4,40. Gevonden: C, 62,54; H, 5,09; N, 4,28. · ƒ' ; 1027655- 88 .Voorbeeld 7 (3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-1-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-. dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout 5
F
OH OH O
Na*
10 >-N
°r y- HN ' 0
F
15
Voorbeeld 7 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 2. MS(APCI"): m/z 575,3 (M-H); Analyse berekend voor C33H3iF2N20sNaj'2,OH2O: C, 62,65; H, 5,58; N, 4,43. Gevonden: C, 62,79; H, 5,20; N, 4,30.
20 1027655- 89
Voorbeeld 8 (3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-1- isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan- zuurnatriumzout 5 "
F
Kj? OH OH O
Na+ 10 ^Vn
HN
F
15
Stap A
(4R)-4-(4-Fluor-fenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(4-fluor-fenyl)-amide 20 Aan een oplossing van (3R)-3-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxy)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamo-ylj-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-hydroxyl-heptaanzuurmethylester bereid uit Voorbeeld 6, stap C (63 mg, 0,089 mmol) in acetonitril (0,5 ml) werd druppelsge-25 wijs een waterstofluorideoplossing (1:19 .48 % HF:aceto- nitril, 2 ml) in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organi-30 sche fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (20 %-50 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 29 mg (58 %) van het ge-35 wenste product als een wit schuim: smeltpunt 98-99°C; MS (APCI+): m/z . 559,2 (MH+) ; Analyse berekend voor : f 027655- 90 C33H32F2N2O4 · 0,25EtOAc: C, 70,33; H> 5,90; N, 4,82. Gevonden: C, 70,21; H, 6,26; N, 4,63.
Stap B
: ' 5. (3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-1- isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout
Aan een mengsel van (4R)-4-(4-fluor-fenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-l-isopropyl-3-10 fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(4-fluor-fenyl)-amide bereid uit stap A (22,8 mg, 0,041 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (0,5 ml en water (0,5 ml) werd 1. N waterige natriumhydroxideoplossing (0,041 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens 15 onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleen-chloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd èn onder vacuüm 20 gedroogd en gaf 24 mg (98 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 240-242°C; MS(APCI‘): m/z 575,3 (M-H); Analyse berekend voor C33H33F2N2O5Nai-3,65H2O-0,75CH2Cl2: C, 55,68; H, 5,79; N, 3,85. Gevonden: C, 55,32; H, 5,40; N, 3,46..
25 1027655- 91
Voorbeeld 9 (3R,5R)-7-[5-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- 1- isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout ! . , ' 5 F / ίο 15-
Stap A
4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl’-3-fenyl-lH-pyrrool- 2- carbonzuur-4-fluor-benzylamide
Een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-iso-20 propyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur bereid uit Voorbeeld 1, stap G (0,7 g, 2,0 mmol) in thionylchloride (5 ml) werd 1 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke 1 uur onder vacuüm werd gedroogd. 25 Het ruwe zuurchloride werd opgelost in THF (10 ml) onder een stikstofatmosfeer. Het mengsel werd afgekoeld in een: ijsbad en 4-fluorbenzylamine (0,30 ml, 2,59 mmol) werd toegevoegd gevolgd door triethylamine (0,56 ml, 3,98 mmol). Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertempe-30 ratuur geroerd en verdeeld tussen ethylacetaat en water.. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met 1 N HC1, NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie 35 (2 %-18 % ethylacetaat in hexanen) en gaf . 0,71 g (77 %) van het gewenste product als een licht gele vaste stof: smeltpunt 171-172°C; MS(APCI“): m/z 475,2 (M-H); Analyse 1027655- 92 berekend voor C28H24F2N2O2: C, 73,35/ H, 5,28; N, 6,11. Gevonden: C, 73,16; H, 5,27; N, 6,00.
Stap B
5 (3R)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[5-(4-fluor- benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
Aan een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-iso-propyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4-fluor-benzylamide 10 bereid uit stap A (0,50 g, 1,09 mmol) in tolueen (20 ml) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer Wit-tig-reagens [3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-6-(trifenyl-fosfanylideen)-hexaanzuurmethylester] (0,87 g, 1,64 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 42 uur verwarmd 15 tot koken onder terugvloeikoeling en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd om een rest te geven, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-20 % èthylace-taat in hexanen) en gaf 0,5 g (64 %) van het gewenste product als een licht geel schuim: smeltpunt 62-63°C; 20 MS (APCI+) : m/z 751,2 (MH+); Analyse berekend voor C41H48F2N2O2S11: c, 68,88; H, 6,77; N, 3,92. Gevonden: C, 68,76; H, 6,80; N, 3,78.
Stap C
25 (3R)-7-[5-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
Aan een oplossing van (3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-. silanyloxy)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-30 fenylj-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit stap B (550 mg, 0,77 mmol) in acetonitril (1 ml) werd druppelsgewijs een waterstof-.fluorideoplossing (1:19 48 % HF:acetonitril, 4 ml) in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel 35 werd .1 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgeschei- 1027655- 93 den en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S0< en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 462 mg (100 %) van het gewenste product als een licht geel schuim: smeltpunt 62-63°C; MS(APCI+): m/z 5 602,2 (MH+) ; Analyse berekend voor C35H34F2N2O5·0,5OH2O: C, 68,95; H, 5,79; N, 4,59. Gevonden: C, 68,88; H, 5,42; N, 4,44.
Stap D
10 (3R,5S)-7-[5-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester
Aan een mengsel van (3R)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamo-yl) -3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-15 3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit stap C (459 mg, 0,76 mmol) in THF (8 ml) en methanol (2 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van 1 M diethylmethoxy-boraan in THF (0,76 ml) bij -78°C onder een stikstofatmos-feer toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur geroerd en ver-20 volgens werd natriumboorhydride (29 mg, 0,76 mmol), in porties toegevoegd. Na 2 uur roeren werden 2 druppels azijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 25 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in warme methanol en onder vacuüm wederom geconcentreerd om een rest te geven, welke werd gezuiverd met behulp van chromatogra-fie (20 %-75 % ethylacetaat in hexanen) en 370 mg (80 %) 30 van het gewenste product gaf als een gebroken-witte vaste stof: smeltpunt 68-69°C; MS(APCI+): m/z 603,2 (MH+); Analyse berekend voor C35H36F2N2O5· 0,20EtOAc: C, 69,08; H, 6,16; N, 4,55. Gevonden: C, 68,82; H, 6,03; N, 4,52.
: 1027655- 94
Stap E
(3R,5R)-7-[5-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-; , zuurmethylester 5 Aan een oplossing van (3R,5R)-7-[5-(4-fluor- i _ benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit stap D (234 mg, 0,39 mmol) in ethanol (20 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (40 mg) toegevoegd. 10 Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder een waterstof-atmosfeer 3 uur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite en gewassen met ethylacetaat. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 234 mg (100 %) witte vaste stof: 15 smeltpunt 49-50°C; MS (APCI+) : m/z 605,3 (MH+); Analyse berekend voor C35H30F2N2O7· 0,30EtOAc: C, 68,89; H, 6,45; N, 4,44. Gevonden: C, 68,53; H, 6,29; N, 4,54.
Stap F
20 (3R,5R)-7-[5-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-25 pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid uit stap E (223 mg, 0,37 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (1 ml) werd 1 N waterige na-triumhydroxideoplossing (0,37 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens 30 onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van.20 % methanol in methyleen-chloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm, geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm 35 gedroogd en gaf 220 mg (97 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 218-220°C; MS(APCI"): m/z 589,3 (M-H); Analyse berekend voor C34H35F2N207Nai· 1,5H2O: C, 1027655- 95 63,84; Η, 5,99; Ν, 4,38. Gevonden: C, 63,74; Η, 5,86; Ν, 4,10.
Voorbeeld 10 5 (3R,5S)-7-[5-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl] -3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout f .
OH OH O
Na*
HN
15 F0
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-20 pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-methylester bereid uit Voorbeeld 9, stap D (61,9 mg, 0,103 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N waterige natriumhydroxidèoplossing (0,103 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en 25 vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder va-30 cuüm gedroogd en gaf 62 mg (99 %) van het gewenste product als een licht gele vaste stof: smeltpunt 221-223°C; MS(APCI~) : m/z 588,3 (M-H); Analysé, berekend voor C34H33F2N205Nai-l,5H20: C, 64,04; H, 5,69; N, 4,38. Gevonden: C, 63,67; H, 5,50; N, 4,24.
35 Volgens een methode vergelijkbaar als beschreven in
Voorbeelden 9 en 1Ö werden de volgende eindproducten gemaakt zoals getoond in Tabellen I en II..
,,8 027655 --.
96
Tabel 1 Verzadigde eindproducten_' _
# Structüur Naam MS HPLC
. , 1-1 chiraal 7-[5-cyclopropylcarbamo- 523 HPLC- 96% 1 yl-3-(4-fluor-fenyl)-1- tR = 11,70 ' 1 o· oh isopropyl-4-fenyl-lH- min pyrrol-2-yl] -3, 5- o=( )-01¾ ,NM»® dihydroxy-heptaanzuur, _.__natnumzout_____ 1-2 chiraal 7—{3—(4-fluor-fenyl)-1- 647 HPLC- 99% isopropyl-5-[4-(2- tR =12,60 methoxy-ethoxy) - min
Ho benzylcarbamoyl]-4-fenyl- CJD lH-pyrrol-2-yl}-3,5- dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout___ 1-3 chiraal 4-({[5-(6-carboxy-3, 5- 661 HPLC- 94% dihydroxy-hexyl)-4-(4- tR = 14,71
Nq-O. / Q
Vv_ >i f luor-fenyl)-1-isopropyl- min *® 3-fenyl-lH-pyrrool-2- W carbonyl]-amino}-methyl)- 2- methoxy-benzoëzuur- • _ methylester, natriumzout___, 1-4 : chiraal 7-[5-(2-tert-butoxy- 611 HPLC- 97% __ —/ carbonyl-ethylcarbamoyl)- tR = 2,48 3- (4-fluor-fenyl)-1- min isopropyl-4-fenyl-lH- \~o pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-heptaanzuur, ___·__natriumzout______ . 1-5 chiraal 7-[5-(1-tert-butoxy- 687 HPLC- 99% ^carbonyl-2-fenyl- tR = 18,28 .m, ethylcarbamoyl)-3-(4- min fluor-fenyl)-1-isopropyl- 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3,5-dihydroxy- ___.__heptaanzuur, natriumzout 1 027655 - 97 1-6 chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 641 HPLC- 99% isopropyï-4-fenyl-5-(3- tR = 17,14 P trifluormethyl- min '°r"‘ benzylcarbamöyl)-Hï-γ-^ 'v pyrrol-2-yl]-3,5- .
dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout _ 1-7 chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 657 HPLC- 98% o Ύ isopropyl-4-fenyl-5- (4- tR = 17,25 trifluorméthoxy-benzyl- min ^ ^ ! carbamoyl) -lH-pyrrol-2- yl]-3,5-dihydroxy- heptaanzuur, natriumzout___ 1-8 chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 657 HPLC- 95% o Ύ* ™ isopropyl-4-fenyl-5-(3- tR = 17,24 trifluormethoxy-benzyl- min fT \=( carbamoyl) -lH-pyrrol-2- γ > r yl]-3,5-dihydroxy- _____heptaanzuur, natriumzout _· _ 1-9 chiraal 7-[5-(2,4-dimethoxy- 633 HPLC- 98% . ' γ benzylcarbamöyl)-3-(4- tR = 15,83 fluor-fenyl)-l-isopropyl- min \J( 4-f enyl-lH-pyrrol-2-yl] - 3.5- dihydroxy- __ heptaanzuur, natriumzout___ 1-10 chiraal 7-[5-(3,4-dimethoxy- 633 HPLC- 97% f Y „ benzylcarbamöyl)-3-(4- tR = 14,55 fluor-fenyl)-l-isopropyl- min 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl) -
P
_' ___3,5-dihydroxy-heptaanzuur__.
1-11 ' Chiraal 7-[5-(3-chloor-4- 691 HPLC- 72% y, trifluormethoxy- tR = 15,00 benzylcarbamöyl)-3-(4- min FAv^ Cs/ fluor-fênyl) -l-isopropyl- 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy- _ heptaanzuur, natriumzout ' _ ! 027655- 98 1-12 chiraal 7-[5-(tert-butoxy- 597 HPLC- 92% carbonylmethyl- tR = 13,05 η Ύ «η carbamoyl)-3-(4-fluor- min fenyl)-l-isopropyl-4-!_ƒ \b2 fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-
F
3.5- dihydroxy- __ heptaanzuur, natriumzout.___ 1-13 chiraal 7-[5-(3,4-dihydro-lH- 621 HPLC tR = isochinoline-2-carbonyl)- 16,64 min 3-(4-fluor-fenyl)-1- (98 % zui- isopropyl-4-fenyl-lH- ver) pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, _.__natriumzout______ 1-14 chiraal 7-{3-(4-fluor-fenyl)-1- 575 HPLC tR = ra __ _ isopropyl-4-fenyl-5- 10,76 min [ (pyrimidin-2-ylmethyl)- (88 % zui- —V ó”®1 carbamoyl]-lH-pyrrol-2- ver) yl}-3,5-dihydroxy- _____heptaanzuur, natriumzout.___ 1-15 chiraal 7-[5-(benzyl-methyl- 587 HPLC tR = carbamoyl)-3-(4-fluor- 16,47 min fenyl)-l-isopropyl-4- (97 % zui- fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- ver) 3.5- dihydroxy- ___" _ heptaanzuur, natriumzout__ 1-16 chiraal 7-[5-(1,3-dihydro- 585 HPLC tR = f isoindool-2-carbonyl)-3- 15,85 min O ^ (4-fluor-fenyl)-1- (96 % zui- isopropyl-4-fenyl-lH- ver) pyrrol-2-yl]-3, 5- V dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout 1027655- 99 1-17 chiraal 4-{{[5-(6-carboxy-3,5- 689 HPLC tR = dihydroxy-hexyl)-4-(4- 14,98 min sJtXi fluor-fenyl)-1-isopropyl- (90 % zui- 3-fenyl-lH-pyrrool-2- ver) Ά carbonyl]-amino)-methyl)- ftaalzuurdimethylester, natriumzout___ 1-18 chiraal 5-({[5-(6-carboxy-3,5- 717 HPLC tR = ^ dihydroxy-hexyl)-4-(4- 17,01 min o«F O, fluor-fenyl)-1-isopropyl- (92 % zui- 3- fenyl-lH-pyrrool-2- ver) carbonyl]-amino)-methyl)-isoftaalzuurdiethylester, natriumzout___ 1-19 chiraal 7-[5-{3—fluor-4-methoxy- 621 HPLC tR = benzylcarbamoyl)-3-(4- 15,62 min fluor-fenyl)-1-isopropyl- (94 % zui- 4- fenyl-lH-pyrrol-2-yl] - ver) 3,5-dihydroxy- heptaanzuur, natriumzout .__ 1-20 chiraal 7-(3-(4-fluor-fenyl)-1- 684 HPLC tR “ isopropyl-5-([5-(3- 10,81 min O methoxymethyl-fenyl) - (88 % zui- isoxazol-3-ylmethyl) - ver)
Lp, 0 öh u
Carbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout____ 1-21 chiraal 4-({[5-(6-carboxy-3,5- 649 HPLC 96 % dihydroxy-hexyl)-4-(4- tR = 15,87 fluor-fenyl)-1-isopropyl- min γ 3-fenyl-lH-pyrrool-2- carbonyl]-amino}-methyl)-3-fluor-benzoëzuurmethyl-ester, natriumzout 1027655- 100 1-22 chiraal 5-({[5-(6-carboxy-3,5- 661 HPLC 95 % dihydroxy-hexyl)-4-(4- tR = 12,12 o Y fluor-fenyl)-1-isopropyl- min 3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)- f 2- methoxy- benzoëzuurmethylester, natriumzout_'_____ 1-23 chiraal 4-({[5-(6-carboxy-3,5- 660 HPLC tR = dihydroxy-hexyl)-4-(4- 15,74 min fluor-fenyl)-1-isopropyl- (90 % zui- °-md 3-fenyl-lH-pyrrool-2- ver) ÖH carbonyl] -amino}-methyl) - 3- methoxy-benzoëzuur- methylester, natriumzout___ 1-24 chiraal 7-[5·^· (2-fluor-4-methoxy- 621 HPLC tR = benzylcarbamoyl)-3-(4- 15,92 min Λ"0-ίjQi fluor-fenyl)-1-isopropyl- (93 % zui- . 4-f enyl-lH-pyrrol-2-yl. ] - ver) 3,5-dihydroxy- heptaanzuur, natriumzout___.__ 1-25 chiraal 7-[5-(4-fluor-3-methoxy- 621 HPLC 98 %
F
O . benzylcarbamoyl)-3-(4- tR = 15,81 “y-O-y ‘ fluor-fényl)-1-isopropyl- min 'o-O 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- ./ . 3,5-dihydroxy- heptaanzuur, natriumzout___
Tabel II. Onverzadigde eindproducten__ # Structuur Naam_ MS HPLC_ . II-l chiraal 7-[5- 521 HPLC- 95% , cyclopropylcarbamoyl-3- tR = 11,40 O (4-fluor-fenyl)-1- min ' isopropyl-4-fenyl-lH- ^ pyrrol-2-yl]-3, 5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout Ί 027655 - 101 II-2 chiraal. 7-{3-(4-fluorrfenyl)-1- 645 HPLC- 98% isopropyl-5-[4-(2- tR = 12,27 „O -ΟτΓΟ-<1 methoxy-ethoxy) - min . benzylcarbamoyi]-4-fenyl- , T lH-pyrrol-2-yl}-3,5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, • ___natriumzout____- II-3 chiraal 4-({[5-(6-carboxy-3,5- 658 HPLC- 99% dihydroxy-hex-l-enyl)-4- tR = 13,00 , ' _ {4—fluor-fenyl)-1- min ' ° isöpropyl-3-fenyl-lH- Q pyrrool-2-carbonyl]- amino}-methyl)-2-methoxy-benzoëzuurmethylester, ' -___natriumzout_·____ II-4 chiraal 7-[5-(2-tert-butoxy- 609 HPLC- 99% p carbonyl-ethylcarbamoyl) - tR = 12,85 QC) 3-(4-fluor-fenyl)-1- min JTYV" isopropyl-4-fehyl-lH- •V ll pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, ___natriumzout____ II-5 chiraal 7-[5-(1-tert-butoxy- 685 HPLC- 96% < carbonyl-2-fenyl- tR = 17,88 ethylcarbamoyl)-3-(4- min fj Q fluor-fenyl)-1-isopropyl- 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3,5-dihydroxy-hept^6- _.___eenzuur, natriumzout___’ II-6 chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 661 HPLC- 94% ^ isopropyl-4-fenyl-5-(3- tR =16,64 J trifluormethyl- min \ (Y ° benzylcarbamoyl)-1H- • r pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-hept-6-eerizuur, natriumzout ; /3 027655 -.
102 II-7 chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 655 HPLC- 96% isopropyl-4-fenyl-5-(4- tR = 16,83 „ ·γ·. trifluormethoxy- min benzylcarbamoyl) -1H-^ OQp pyrrol-2-yl]-3,5- dihydröxy-hept-6-éenzuur, natriumzout__·__ II-8 chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 655 HPLC- 91% isopropyl-4-fenyl-5-(3- tR = 16,88 1 trifluormethoxy- min benzylcarbamoyl) -1H-· pyrrol-2-yl)-3,5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout___' II-9 chiraal 7-[5-(2,4-dimethoxy- 631 HPLC- 92% γ benzylcarbamoyl)-3-(4- tR = 15,46 fluor_feny1>“1-isoPropy1· min ö w 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-
F
3.5- dihydroxy-hept-6- eenzüur, natriumzout___' 11-10 chiraal 7-[5-(3,4-dimethoxy- 631 HPLC -9 % • Ύ benzylcarbamoyl)-3-(4- tR = 14,14 ' f luor-fenyl)-1-isopropyl- min 'O' ^ Wp 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-hept-6- eenzuur, natriumzout____ 11-11 chiraal 7-[5-(3-chloor-4- 690 HPLC- 92% trifluormethoxy- tR = 17,59 - benzylcarbamoyl)-3-(4- min a £5 fluor-fenyl)-1-isopropyl- 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout 1 027655- 103 .
11-12 chiraal 7-[5-(tert- 595 HPLC- 87% butoxycarbonylmethyl- tR = 12,82 Ύ” „ carbamoyl)-3-(4-fluor- min fenyl)-l-isopropyl-4- , >==(. fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3,5-dihydroxy-hept_6- eenzuur, natriumzout___ 11-13 chiraal 7-[5-(3,4-dihydro-lH- 621 HPLC tR = isochinoline-2-carbonyl)- 16,16 min ___ O 3- (4-fluor-fenyl) -1- (92 % zui- isoPr°Py1-4"feny.1"1H” ver) ^ pyrrol-2-yl]-3, 5- dihydroxy-hept-6-^eenzuur, __·_ natriumzout______ 11-14 chiraal 7-{3-(4-fluor-fenyl)-1- 573 HPLC tR = isopropyl-4-fenyl-5- 12,19 min C O Cf [ (pyrimidin-2-ylmethyl) - (93 % zui- carbamoyl]-lH-pyrrol-2- ver) yl)-3,5-dihydroxy-hept-6- ^ - ' eenzuur, natriumzout____ 11-15 chiraal 7,-[5-(benzyl-methyl- 585 HPLC tR = carbamoyl)-3-(4-fluor- 15,3 min fenyl)-l-isopropyl-4- (94 % zui- 6h *>h o fenyl-lH-pyrrol-2-yl] - ver) 3,5-dihydroxy-hept-6- _ eenzuur, natriumzout___" 11-16 chiraal 7-[5-(1,3-dihydro- 583 HPLC tR = f isoindool-2-carbonyl)-3- 15,49 min O (4-fluor-fenyl)-1- (93 % zui- isopropyl-4-fenyl-lH- ; ver) °T pyrrol-2-yl] -3,5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout · ! ' .:----,¾ 027:655- .
104 11-17 chiraal 4-({[5-(6-carboxy-3,5- 686 HPLC tR = dihydroxy-hex-l-enyl)-4- 14,58 min 0 (4-fluor-fenyl)-1- (90 % züi- 'MaQ Cf isopropyl-3-fenyl-lH- ver) pyrrool-2-carbonyl]-amino} -methyl) -ftaalzuurdimethylester, ___natriumzout_·____ 11-18 chiraal 5-({[5-(6-carboxy-3,5- 715 HPLC tR = dihydroxy-rhex-1-enyl)-4- 16,65 min ’ C (4-fluor-fenyl)-1- (92 S zui- Q.mÜ' isopropyl-3-fenyl-lH- - ver) 0e>, il ï^""öh ° pyrrool-2-carbonyl]- amino}-methyl)-isoftaalzuurdiethylester, ______natriumzout____ 11-19 chiraal 7-[5-(3-fluor-4-methoxy- 619 HPLC tR = benzylcarbamoyl)-3-(4- 15,24 min fluor-fenyl)-1-isopropyl- (97 % zui- 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl] - ver) 3,5-dihydroxy-hept-6- • ·__eenzuur, natriumzout___’ 11-20 chiraal 7-(3-(4-fluor-fenyl)-1- 681 HPLC tR = /=v isopropyl-5-{ [5-(3- 15,68 min methoxymethyl-fenyl) - (91 S zui- ^ isoxazol-3-ylmethyl]- ver) carbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout 1 027655- . · 105 11-21 chiraal 4-({[5-(6-carboxy-3,5- 645 HPLC 95 % dihydroxy-hex-l-enyl)^4- tR = 15,52 (4-fluor-fenyl)-1- min isopropyl-3-fenyl-lH-0 pyrrool-2-carbonyl]- amino}-methyl)-3-fluor-benzoëzuurmethylestér, ._·__natriumzout_~__ 11-22 chiraal 5-({[5-(6-carboxy-3,5- 644 HPLC 92 % dihydroxy-hex-l-enyl)-4- tR = 11,05 o Ύ (4-fluor-fenyl)-1- min isopropyl-3-fenyl-iH- ^>»0 pyrrool-2-carbonyl]- amino}-methyl)-2-methoxy-benzoëzuurmethylester, • ’ . -_.__dinatriumzout____ 11-23 chiraal 4-({[5-(6-carboxy-3,5- 645 HPLC tR = dihydroxy-hex-l-enyl)-4- 13,75 min
Na 6 ζ~\ (4-fluor-fenyl)-1- (90 % zui- isoProPy1-3_fenyl-lH- ver) ^ pyrrool-2-carbonyl]- amino)-methyl)-3-methoxy-benzoëzuurmethylester, dinatriumzout _ II-26U chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 669 HPLC 95 % γ isopropyl-5-(4-methoxy-3- tR = 16,39 trifluormethyl- min y-r ^ benzylcarbamoyl)-4-fenyl- lH-pyrrol-2-yl]-3, 5-dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout ll 027655 .
106: 11-27 chiraal 7-{3-(4-fluor-fenyl)-1- 600 HPLC tR <= isopropyl-5-[methyl-(2- 10,12 min /¾. pyridin-2-yl-ethyl)- (90 % zui- V-'-f JCX carbamoyl]-4-fenyl-lH- ver) ' pyrrol-2-yl) -3,5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, methoxybenzoëzuur, natri- -_"_' umzout___
11-28 chiraal 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1- 601 HPLC 93 S
isopropyl-5-(3-methoxy- tR = 15,31 ’ benzylcarbamoyl) -4-fenyl- min C) lH-pyrrol-2-yl]-3, 5- dihydroxy-hept-6-eenzuur, ^___natriumzout_ __
Opmerking voor Tabel I eri II: a. De HPLC-conditie, 90:10 tot 10:90, 0,1 % TFA water: 0,1 % TFA acetonitril, lineaire gradiënt over 20 min 5 bij 1,6 ml /min (λ = 254 run).
b. MS - m/z(M+l) 1027655-
I I I
r-l I ® \ — I
>lH H oJ» Η (Μ I
v O I I I >»— 'Til _b g ~ Η I C 6-/ C l I CM >i
(0 H >iiD (0 , J © *>· I ·—. I X
g/> · r a >i C ' © P 0~/ MM '—1 Η H O
p C © CO P © ) I I >t >i O P
hs © © MM I O. 4-1 _ frli P Λ X O P Ό .
ω i _.«- υ *p i >-. © m £; ω v k/'5*'' o i o g p >ι i ” 'Ί f Η I Ό< H * © g CM VCL SrHÏ e H H g . rW >1 p I >1 I H ^ ' rv*> Η >.^Λ BcH 3 »
I Vi^ α O H I >1 >i 0=\_ U MM a © P I Ό 3 P
' r O D >ι(Ί K £ ί I O I © * Γ N CO
oH f J ! MH Qil OU S_ / . « μ >)ÜHin fi *
α 1-1 O rl p © O < a X Η I * © H
λ I O I P O TS g W ) I O O >i H CO © >, uo h -a· a p >1 fi w co co * n >t i pa “ o o p a 3 -h p c c ^ α 4-i I >ι I CO >. H 3 I I © © © H © © I ü CO Η ο. Ό N hH ΒΛΚ >,£ e
II I
Hl* »-» I
\ >irl Η H CM I
nP Oll P V >i “ -«Til "f ' g-H II © ~fi Cl I N >i X ) © H Cplf) ΙΟ P _/Λ © -c I r-, I x
Λ >1 C - I (0 L·/ MM Η Η O I
x > p C © CO P © ï) I I >t >1 O Μ M
°~f . © © Mm I aH o-/ p U0 X O P Ό 3 — Q ) ^v“· O Mm I i—» © >i J^Q i ^V1 O I O g P >. 3 g rH f Γ1 Η I ΜΉί ί 5(S \ JT J 3ΗΛ©>ι*ΝΜ ~ . IA/ >i P I >, I P Λ HïlPaiVHG© ^
S-s'l a O Η I >i © / W dl© M I fl «W
/ o 3 >1 cm x g Γ γ\ ι o i ra * i © co J Tl μ r| Οι I O M °%r\H <© M >t O H lf) I © °®Vr “LH a mm o η p 3 < '— a x h i vibh / IO IMOT33 / I O O >iH CO I >i Λ ΛΗ<ί a Μ >iN O \ CO CO a N >ι I P a *—* o ·** o pa c «** -η +» c c^a-u I >i I η >ι·Η φ I I © © V H’ © 0 r~ ü η ή a Ό © PH Hiw >|£ g I I I 1
I rH I * vo I I
b >ιΗ Η I , H CM I O
°=f O I I P P > >1 “ >3· I X
*3 g — r-i a © °< Ci i cm o
,, H © H >i © -P © » I r-. I I
M „ 3 a >i G i a co \ mm 1—'λγ| η m I
H °=f _ p C © CO I © e=f j I I >i >i O I M
r» J © © mm ι o h _ i ;muoxom>i3 ^ o c« o f Γ I ummi^x>, £*υ f ö o i o | n x 3 £ rl h \ Η I Ό· rM o x: £ CM v>t^· . 3 H j; 3 >, o N μ -g i_i >CL >1 m i >1 i 4J 10 aVvv HSo-pjaaMc® ^
M ΠΛ a O H l U0 © _/ Π mm a © M I Ό © -P
o*LU o 3 >1 cm i g i o i © a >1 © m β ~ΣΧ Νί=» Μ H a I >1 M S_ . M >1 0 H a I ©
(1) / a mm O Η X 3 Γ%<{ '-aXHIlVOH
Jj *-* I O I M O O 3 W ) I O O >iH co I >1 r] ιο h 3 a p p n w co co a n >, i +j a Γ-Ι ' U — O Μ Ό C '-•H+JCC—aa Φ I >, I W >1 >1 © I I © © © H © © : p- o co h a a © γ-η g ΰ n>,a g 03-----:--:---
Ê·* lil II
^ Μ ^ I
M . >1 O I . > >iH CM I
O 6 X 3 H I M f=C X ·*)· I .M
o W O I H >iCM I © O C I I CM I © K ( g Η H MM a I 1*0 -P J H © U· I r-, I ΙΟ p ^ V.£ >i >* I · 0 Η I n o=f >1 MM c— —. H H I co _ Γ i c a^· mop® j icii>i>iOp© c Ν-ο h © o — a p an_ f r i HraMuoxopaH.
<U a w >.hp r o μ © >< ^ a >>hoi ogp©>ir: p> h Cj> \ PHaco«>iaaScg /Vk-^ p-h ona © >iaar π IMS / 3moi-Haipv° JT Τι 3μη>ιρλομι p ^ a y\-/ a i η h i i o © n°v a i mm a © p i o © 3 ywWN iHO>iHaxg (, iHioiraaxg
v Π p >1 >, o i η o P p>i>m*p>iOhoP
o M* J5» paog~ii3 w ^ Ma'-a«Hii3 P V ©PI © Η H U0 3 ©p I O O >1H lil 3
n l> P©U0a>i>llN p ©rO(natM>il M
3? — g“PCC-^C — g — -HPCC->C
5 I -Η I Λ © © Η © I -Η I I © © © H © 03 coT3r-~ OMmmm >i® io Ό p h g a mm >i© co--:--------- co
H l I
π I CO I co in i i in i i ft I H CM r! rt o I H CM Ό c 5 ü. — >i i s S f fx — >1 i ^
03 W O H a Η I co"* V>v H an I I lO
t» / ) 6 > 0 O O Hl >1 O O CM — ^ \J T C P O H ’ y=V^. C P 'O w >1 ,. ©apo o^O ©apix Ί-» L·?'Λ mm O P >1 MM O P » o <0 ΛΠ i ra >1 o © S_ ira>iia© — •i—i 8 J Ho p h a. p Ό j ρ ·η a p p Ό
•H = O I I 3 H W Λ O I I 3 © H
J V 3 »-m a 3 g bp' 3 H a 3 I g
t> HIHN© II. ' Η I rH N >, © II
o MMHICH. o MMHICXH
• > I >1H O >1 w g I >1H O O >1 co m *j· ,g >ia a qig^aaN s t—I — pcpo . ρ c p p a io®©M ίο©©©© •q'MMPOa M3> MM MM' O g a )b (O Φ o®/* * i ) i HN i m &_/ i t l δ-/ P >ι I I >1 © ; <Ό Η I c i) I O ft rH —X rH S/ I >1 m (0
B-/ rH 3 O O O O >i \ B. | -. I (3 * « P
\ Jg^j.u- >, rH P O C Λ Λ ) <H iH rl 0) CO P Φ / π fi «H ' ft P -Η P P (. L ï ' I >ι >ι I n I ft -p .r, ω \ k/ ι- ι o ι o p g. © φ Η?ω \ +j c o « i ® « Jü ro \ /==f^ ιηΦΰ^»ι>ιΐι1ββ ΓΧ ^ Vi 1 δΙ’ίΤ'ί'ίί ' «
>-ZvJL ^ - I p ~ -H ft I I P ^ ® Λ IÖ >1 I >1 I H
/T> co >, m ι ι ι >-. <\i p J ] p p A c η ι > >« 0*v_ IJ — X O -C rH K rH I 3 21 I (0 P ü) >tCM X &
| O >ι I I <H >1—. N / CM ü lö <P ft I OP
(. ; m p X — — i C r-π =© \ " ϊρ u ι p .η P φ YVq “Ό OHHH O >0 J I X Ή p p O TJ Ë
IjT^ >t£ >. >1 >tx> ja n mo>iOftp>iR
— .CPXGCPPC P 3 O Jii 3 ff N ΙιΗΦΦΦΦΦΦΦ "#V I a P H M >1Ή a o '.^•σ.βΛΉΉΟβΛ __r- xi φ»μ·η ft*q n _ I Λ I S ' I Φ OaT . . 4· κ
rH i—I rH ι—1 P \ rH
3= > x >, ι ι ή w &/ ii p O fi — Ή >1 I Φ ” \ CO rH I I φ
ï) Λ 1) H >1 C N >H g/ I >1 rn £> -U
W „ P I >1 G O I >1 ^ 1 ~ 1 C ' 2 ïï i © rH fi Φ Λ — X! J f^ST rH rH rH © CO P Φ f fl g I © UH P rH p \ Li I >ι >ι I <P I ft -H _ Q . I I X Ή I (0 >ι Φ Γ? Q \ As/*3' U C O — I ·—.©>! Lj CO y-zl mis li l n ü£ Ë [Z _ P O β Η 1Τ H £ £ £ Γ - ι χ; μ ι ι 4J C ^ ' Γγ\ φ λ « >1 ι >1 ι -p
Tl ΓΟ >1 I O Η N 0) 3 0*S_ IJ P P A C -Η I >l © 0==\χ X rH P >ι I Ë I 3 pNe^ |·β Μ Φ >iN K 6 / I O >1 rH ft rH I >Ί N l N ü Ι»Ή ft I O fi V-N _ ΟΜϋΉΌΟ'^Χ'Φ ; w >ι O I O >H M 3 ΓΗ ‘-'OOI POOOO o®C I « Η Μ p O Ό 3
\s< — >,£« ftH C£ N « iOO>iOftlH>iN
w ·£ p—'O ρ·η·ρ c -k •-'HJ^aopisa s I Ή φ I U '>i g Φ Φ /' I. 3£Η I) >rH Φ 'J-’OO'O'-rlftlOg.Q f~· Λ' Φ Ή -H ft Ό Φ
v I , - I 4 I
b ll XI V -a· rc Ό
Oaf >i ro rir, | 0=y — rH I
x ) XIIIHP -Λ I I -UP
o-S OHHri >1 I a &J ro rH ft ω ) ι. ρ >ι ι >i c <m a ) ι > « p o=/ · : ; PTSC^COI N Cte/ , I r- | C I Λ (0 i /(TV . ! 0>iOH(D£r<9) J I Η H rH φ ΓΟ | φ OO f fi axJ^ÏO'PPrHO . f fl I >i >i .1 4H I O H .
O U v ΗΙΡβΙΠ)>ιΝ rjo v LV I 4-* C O —' I ·—i W >, Γ5 6 7 8
, , ro \-ϊΠ Ή Λ « I) f) IJ £ 6 P to'9' I POgrH-srrHOiS [Z
^ I «- ü I I I HJ Φ Φ ^ ! Φ Λ Λ >1 ι >1 I 4J *
Ju. «» I >1 rH Η (\ ü) Λ Jj oJ T J j *J P Λ C Η I m Φ ZX ^ m. X I >1 I g I W °>x V5*.! l(ÜP®>tCMIg
4 ’ llOXftrHI>iO) <. N ü «ΙΉ ft I
YVo. ^r-xJOOO'-'XrH 0 or >« O I O.rH M 3 IJT' ;—ΗΡΛΡΟΟΟ>ι I X rH p p O O 3
Ne“\-0 — >1 φ I ftPCiJHS p iDO>iOftPPN
·, w c g -o o ρ -η +>· 4J -nt •-'HJjeaoPOe ° . ' I φ I H (0 >ι β Φ Φ Γ' Ι3ηΗΉΒ)>ι>ιΦ ;»·<««> O-Hftrogg Γ~ΛΦ*Ρ·Η&ΛΦ È4· as ι jJ* ι ι 4r k , rH r-ι I Π >1 Λ I >1 II I rH p Bs/ X JQ Ή I I X p η «I rH >1 I 3 i O P I >lCH rH o Φ
I II >1 C <V a Oe/ HJ Ιΰ P ft I >1 rH JJ
^ PI Hr-ICOIN J^sB.-3ÜOOH+»>i ra “· p Η I >iH H (D Λ r.« / J3rH3POan Φ
O >,lO C >ι I Ή PH o in . \ JLJ I >rH α< p Λ (0 I rH
PXJIOC — l(0>iN “’ö PjÖ*POP I H >£ ïï — p — Λ ω rH ίο υ x: c p?·» / \=L ^ pp i w >,ρ·η ι λ ~ I Φ >1 P I ' >1 I Ι-ΡΦΦ^ Φω^-ΗΡ,ΡΜΡΡ10^ in g X ΛΗ CH(M «)£p CP%X i.J P I ·— I I Φ I ft Φ •—•HOOI ©>»l gl ra / ΙΗΙιΗΚΡΗΦβ
l |.Ό'Η·>ι)(Ή BiH I >ιφ \ Μ >ιΠ I H - >i£SP
Vv - ιηι^χφίοο-'Χ-π ) — c ι rs ι ι χ: ι a l V°\ “HdO£PllOOO>i °=V 10 ·~ Ή rH (O PO 3
- ->,*£IOftPC££ ? Λ£Η>ι>ιΙ 1IXN
—prHPoaop-npp —f\ >—p^cci-igoc O l3-HO)XfHm>igOQ) ' Ι(0ΟΦΦ·Η·ΗΙ Φ
Hj'XIWgO'P-HftnJgê 'ttü gww >i1Jin t 1 027655- 2
KI KI
3 n /S/11 rH r-1 I H r—% | (t f rl I I rH P rf fl I I rH P θ' m V L-yk/ rH rH >1 I 3 5 V Η H >1 3
VzT ι ι >1 c cm a «η ι >. c a ^ / yv« P H C O I N /"ζνλ — I rH c O N p / O >i IP £ « φ ' Tur^'l P >1 Φ X3 C Φ eo_(J a g ρ ρ ih o ILJ o g w p o p . / . η ρ ι «o >. n __F* a P ι ίο -η ra 4 won ü£ e p L h on u ft® 5 1f\-0 I ΜΗ I I P Φ Φ 7 <ΗΉ ΙΙΟ>Η 6 i JT N ^ I rH «Μ φ SX P aj I I rH CM P >t 7 Λλ w Ό >. ι g ι ra p Ό· m >1 ι ft p 8
/N I I ft rH I >, φ II . J -- I ft rH | a II
η ° Ό· —· O O — X rH O P· | — O O — XI
> ·—' Ή p o o O >i w > ΗΤΉ P O O I W
^ — SoftPÖKlX! Σ ^ >— >1 ft p c P S3 9
— GOP-HPP — GOP-HP
10 ι ω to >· e <u ω id)M>fg(i) 11
» *H H ft® e g (O >P -H ft (0 P
\ II I I
_J> 'J.* O1 ®
III III
mHIC IfOHIC
i) r >, m ® <Ni>iinnJ
o-/ i » i c > « h i i c «*ii . \ ^A·. rH *—I rH Φ CO W 0) Η H rH ® (O . W ® < Π I >ι >ι I Ή I O. W ,n I >ι >ι I Ή I Qi W .
ω . \ JO* w c o ~ i ® w r] ω wc 0-.1.-.0111 .2 <« V-Z^r^ M O. B ^ xr Λ » Sm MO Ë Η Ί1 Η Λ O ° /-2 3 4 5 6 7 8 9vJL ^ ® .0 (3 >ι I Sh I rH 0) XI (0 >ι I >ι I H ^ .
ΓΛΛ : U Ui CH I >i>! W Μ Λ C rH I >, >, 0=\__ U I *· H « >ιΝ K ί Ι ΠΙ M 0) >10) X Λ
f1 ' N U ΙΟΉ α I O U r-lO (0 MH Q, Ί O W
C . ~ >1 O I O rH M ® — >1 I O I O rM Μ e> · ) I X rH Μ Μ O Ό Ë IXHHMMOOË
OJ. m O >1 O Ο. Μ >ι Μ mO>i>iOO.M>iM
“+Ji 3 O Ui 3 *—1 W C JS 3 O Μ Ü 3 I 3 W Η Μ >ι·Η 3 l3®WrHM>t-r|3
/N r- Λ 01 W -r| at N P· ü IH ® Ή -rl at N
0)» ^ i 4. X
x) I I Μ I I M
O-C rO I I 0) I CO rH I I Φ
l ) I >, ID VO W CM I >1 liï VD 4J
S-f lt I — I C - I «0 I — I C - I W
Λ . rl rl H ® 00 4-> ® rH H H 0) fO JJ 0) fr5 l>i>il'MiarH I >1 ' >1 I- Ή I QiH _ Q . W C O I *—« ® >i ™ Q WC O —- I ·—> ® >, 2? •v Vz J M O Ë Η ^ H £ £ S 10 ΜΟ §Η^·-ΜΛΛ 2 / VsJSr^K Φ A (0 >ι I >ι I W w ® Λ Ï3>iI>iIWvd / Τη W Hü CH I >101 W Μ A C rH I >ι Φ l· m μ «' >in x g i® μ o >in x g l (m u m *m a i o m h u « w a i o m V, ->IÜ 1'OH'kS — I O I O Η M 3
1 IXrHMMOTJS IXrHrHMMOTJS
cf=\> ιηθ>ιθαΜ>ιΝ mO>i>iOQiM>iN
f .--W.C30M.ee —‘WCA30MAC
, —J\ I 3 W Η (0 >ι·Η Φ I 3 ® W Η 0) >ι·Η ® ' γ-λ ®μ·π at οι ι^λ«μ®>μ·ηο,·οφ
III III
V ^rffiVO Ό" ffi VD
(fc/^ — rH I --- rH I
x Λ I I W M IIWM
&»/ fOrH Oi® IfOHOi®
Λ I >ι Φ W CM I >1 ® W
o=/ i —. ) os i A w i — i c i js w Λ rH rH rH ® CO I Φ H rH rH ® CO I Φ σι 'fit i >< >. i «w i o «h . i >, >, i >w ι o h o u v w c o — i r-, x >, " a wc o — i r-, χ >, gr ~L -J. \-z~[ M OËrH^rH oc Sm MO ËH^H O C Fg ^ ^ φ Λ 3 >1 1 >1 I W Φ A <0 >1 I >1 I W ^ «=/ Π : WMXICHim® WM jQCrHim® 1 (0 Μ ® >1 CM I e I lU Μ ® SMCM I Ë ( iojort*Hai>iM hu «μ a i >iü ) >1 Ο I O rH X 3 — >1 I O I O rH x 3
rJL | χ rH Μ M O O 3 IMHHM’MOOS
p m O ïh O QtMMN mO>i>iOCÜMMN
^WiDOMtC >—‘WC.C30MOC
I . 3 W H <Q >1 >i ® I3®WH«>1>1® r- A ®>Μ·Η αχ: ® t- J5 M ®*M-ri Cu Λ ®
v III I I I
_ fi -9 SB W | >*· W H
— rH’ M — I M -h M I I® I M X I O I ® IX! mrHwo® o i co to * w o w -) I >1— X W WHI-HrH— X® °=Γ I — I C I I O W 3 >1 ~ I I I I O Ë
J rH rH Η ® ΓΟ Η I . Φ XlCrHrHrHrOrH I M
f [T i >i >i i *h i >i m rH _ i ® >i i >i i >tm 3 , CQ \ k^S***/ W C O — I ·— £ I >i JS CD W>M0-~Cr-.jCI3 ” )-z.y M O g rl ^ rH 4J " Xljüm Ml Ê H ® H W N " ' Φ Λ ® >» I >1 ® >1 W ^ ® o=( I | WMjQCrHlËX Φ WIXJCII ËX® XX Se? l<OM®>iOM-HO Ë I Η Μ ® Η1 N H O « o N u ® μ α i t h i μ η >ιΐομ i i uh i ) ^ >. O I O rH I 3 -CU I HH I >1»
0=ί I XrHMMOrHCl 3 I O Η M >i O H C I M
> tno>.oo<M>imwN mja>ioaM>i®w®
-h( — WXISOMWrHaC —MX!30MWrHQ.W
/' I3WHW>i3.H®® l®WHM>n3.rl®n ι-ΛΦΉ-παΛΒί® Γ-οοιμααϋΐΐχφ 1 027655 - 2
> * I * I
3 rH I—» I - rH I—1 C \ I I rH M ft II. rH m \ Η H >1 3 - if) H rI >1 I m >-2v2. I >1 C 3 ^pu' l>,CW m
' r>rX IrHCONM IrHCOlM
oeC i 7 M >1 Φ XJ C ® M>i®jQrH®.
XXO Ë *M M O W OË*MM>iW
_ ( 3 Μ I ® -H « 3 Μ I (0 C I
η rHOCOOQ.® — -H O CO ο Φ M — 4
W W | Ι Ο Ή <H <H I I >M 3 M
5 I I Η N Μ > I I HM 1.3 01 6 J -T m >. i a. w „ m >i i cm n w
. . — I Q.rH I. o B . — I O. *—l 1 c <0 B
η I — O O — XI n l—OO^-O®
> sr-HMOOI w s q'HMOO-HrH W
7 — >i a m c w s ^ — >. a m c a >. 2 8 — COM-HM — com-how 9 I 0) 10 01 l®m>ieM3 10
mm-riftraw n Μ μ O· Φ Q< X
§<—· III ^ I I
γηηπηκ xj ·ηη na
>t >1 rH I >1 O Η I
C C Λ I I C C C £ I I C
a) o) 4J —' m nj r< 5/ <u ai jj λ m <o **
IH Ιμ 0) rH * (0 M rH „ OH OH 0) rH .. (β M rH
u. lig >1CO 4-1 Φ + > , I I g >1(O 4J Φ . + μ ·* μ o 1 α +4 2 ( U μ «·- μ o 1 o. +-> 2 oiogr-.a>w — ω v ; o1 1 o fi .-. ® «o --- 3H 3 ®H£ 1) r- )-2 ΊΓ 3 <H 3 <0 rH 43 φ
Η >iH J3 >1 I Η tO / rH >1 rH £) >ι I ,-1 rH
Ή α Ή Μ I >1 >1 m „_/ Π OH ft OH Μ I >. >1 I"
I O -Η (0 CM X 43 CO <v-p/ I O Ή fl Μ K £ CO
WMMÜIO+J / V N M U I OU
- a*j η η μ ® n v_ ο,+j η η μ ® n
/ · b. I O I >1 O P B Γ\ I O I >1 O P g N
V-&Av/ (o w (3 n μ >t μ g Π ,,κ. i*i «» μ μ >ifi g ppk ^ -h — c μ jC 3 MN >- -h — c Μ Λ 3
I I I 0) >1 -H 3 CO "^O. I I I © >1 -H 3 CO
^ t» rH in xi at) n 2 _i^Hin j q-o μ 2 §^h Λ Λ γπ ·°*ς · Η Η χ2 3 4 5 i >ι >ι >ι rH Μ χ ) :>ι>ιΟγΗ μ C C Λ I I I © 8-f C C Λ I I I 0) (1) ® 4-1 — lil ιο μ — χ\ 0)(1)+4 —ιΤ) CO +4 --- μι μ II Η >1 « «Η Ο*/ OH OH V Η % I Μ ι-Η «- ι ι g >, <ο +-> © + \ - u. 1 1 g >1 fo +4 φ + μ ^ μ Ό ι &η 2 / rY . μ ο μ ο ι ftn Σ ΟΙ Ο g ·—> 0) >t — Q \ JcsJI Ο I Ο Β —· 0) >1 “ SHDiOHXJx: r· V ΛΓ*' 3d 3 ®Ηί £ Η >1 rH JQ >1 I +j m r\X _ H >iH £ >1 I +4 σι OH ftOH Μ I >i © m . OH ftOH Μ I >, © νο I O -H ra CM X g CO oK _ ï 1 I O ·Η (0 CM X g Ό μ· μ μ υ ι o μ p « μ μ o 1 o μ
j — Q4 44 ί-Η »H M 3 N ( " αμ rl Η μ 3 N
v u. I O I >1 O P 3 \ V\ I O I >1 O P 3 N
V\X «o w <0 n μ >i n g «7a. n » » n μ >1 n g
( Ύ\ -·Η-3 μ£ C MV — -H — C μ Λ C
Ns»' I I I © >1 -H © CO I I I 0) >1 -H <D CO
ΙΉ in £ &Ό 0) 2 ΓΉ ui Λ ft P 0) 2 „ }> JL 111 νό V. ι >ι ι co
°=< ·—I Η H S I 0=A rl.rl K ϊ I
X ) >1 >1 >1 rH +4 M _ \ >i>OH +4 μ c c x: ι α o &-/ c c x: ι o, o>: \ 0) 0) 4-1 0) +4 ~ Λ 0) 0)+4^0)+4 —
Oa/ IM OH 0) rH I JC » rH Oa/ MH OH 0) rH I J3 « rH
^ I I g >1(0 I 0) + i -,1^“· I I g >ιΠ I 0) + o / rii μο μ o ι o rH 2 / rif m «· C o 1 o h 2 rH U \ Js-y!* OIOgr-,X>, — U IV ! OIO gr-, x >, -r IJ CO l λιΛ' 3 rH 3’ (0 rH 0+3 Γ- V-s'n · 3 H 3 β H O £ rl >,H £ >, I +4 rH Γ“ysL _ H >,H £ >1 I +4 t- ' rV^> . μ αμ μ ι m ti m T μ αμ μ ι in ® <o nsL W J I O -H ra CO I g Ό °=%_ I OH ON I Ê Ό
Ssi’' μ μ o ι >1 μ / χ>>μμοι>ιμ (. . - q^HH K 3 Ν V- '-0,+4ΗΗ«0 Ν VVV I Ο I >1 Ο ο. 3 > ΓΛ I Ο I >1Ό Ο 3 ·> ® V^c., ra nn μ μ μ ν g vJ \ η omi μ μ ν g \c=/ Λ ·— η w c μ Ό c 1 ·η -r c μ Ό c
1110)>ι><1) CO lil 0) >ι >τ <D CO
i' πιο £ qx ® 2 hriini q£ o 2 >id Η Η K I ίο*Λ Sh H K'i I >i g ) K o μ Ey) « >1 >1 O rH o Λ °~< occxjixo) °~\ occx:ix+j ) H0)0)+4 r-O +4 r- ) HO)fl)+Jr- Ofl) -»
0=/ >, OH OH 0) rH I W rH . >1 OH OH 0) rH I g «H
Λ _____ι c ι ι g >i m o + J ictiB>nnk +
r rtf ·Η(ομ·<ο·μοι h 2 f f j - h. m μ φ μ o ι 3 S
00 \ Ja-JI >iHOI Ogr-i Sh't'OQ v k/V >iHOI Ogr-,3
CD \ μ H 3 H 3 O Η Λ Γ- >-x 1 OH3H30HN
>-* 2 3 Μ Η >H Λ > +4 in f V^N-hs- 3 ® Η >Η £ >, £ rH
f r>r^>& XJ ι ή ΛΟΗ μι o) co -J Τη £ ι μ α oh μ i o) co
Ul I Η I O H in N gr' I rH I o -rl Λ CM 0) f" zx +4 >, Μ· μ μ o ι ι M / - +j > «· μ μ o- ι ι
/ „ MX'-a+OHHCO 3 Ν V- MÜ'-'a-UrHrHCO N
V-^ \/ o> +4 ι o ι >1 o ι 3 ξη o) +-> ι o ι >» o ι μ 'x F +JO)rOtO(r)NM+4Ng \sJ u. “ +4a)fOKI'3'NM+44)g “· - g“Hr C μ qc ΐ>Χ - β-Ή- β μ l-HIII0)>i0)fl>M “ I <H I I I Φ >1 Φ n ca n-Ό r η io £ qx « s n t rn m £ q£ ü)2 1027655- 2 .'in Γη
O CO I JD 6 I I
S r n I rH CM ff f f I IrHCM
3 V ~ >1 ι. p v IA/ — >1 ι 4 V rH r-H r, V-Z^f rH Ο,γΗ. I — 5
>-Zv I >1 O O I rH / yst >1 O O >1 rH
6 > . I >.H OH >, \ > l>HOrH> ^
cr g >>£H N g ^ 'U1 g >i £ Μ Ν B
— μ c μ -η c ~ μ c μ ή c ι o φ φ - μ ai ca ι o a> os μ a> ca • >» μ μ ü +4 £ . 2 o· μ μ u μ £ .2 § — I >ι I Οβ/ 1 * .rHr-lX». _ \ >1 I τΗ >!>)Οη ι χ η ι ι ι
CCJ3IIC \ Ο I μ μ I C
• ® ® μ ~ m ra — S ) .c — ι >,m ra —
ΦΗ <.« Μ «Η ,. ' 4->Η — C ν (0 Μ rH
α. ι ι ι - I >ι η -μ <u + ) ® >ι μ φ «ο μ φ + ! ΙΗ ra· Μ Ο I 0< μ 2 {.Γ I ' Β Ο >ιΉ I Bi4J 2 ' ο ι ο ë —> φ μ —ω . Τ/**/ -η ë c ι — α> m >- 3 μ 3 «J μ .C Φ «λ Va7! .·0 3 « « Η Λ β Η >ν-Ι Λ >1 I Η μ Γ I Λ Ή I >1 I «Η Γ- μ Οι μ Ν ι >ι >ι γ- J Τη ra· u ι μ ι >ι >ι ra·
I Ο -Η (0 CM X Λ CD 0=\ » Λ Μ >iCM X j3 CO
ra· Μ Μ U I Ο μ f Ν U Ο & I Ο μ .
-αμΗΗ H II Ν V- —" μ 3 Ο μ Μ Φ Ν ( ι ο ι >1 ο τ» g ^ ' ΥΛ ι >, η μ ο τ> g ν.
__η CO Μ CO Ν Μ >ι Ε g V-\-=/' Λ Ν μ Q. H >ι Ν g U y^K,u. - ^ μ — C M .C 3 'β'Υ •—Cl O M jC 3 \^s/ «.-T !| ι I 0) >1 -H 3 CO Γ I 0) ra· (0 >1 ·Η 3 co <L h h m Λ Ο,Ό N 2 Γ'Λ'-ΉΟιΌΝ 2
Oaf — I >i I Ob)3 I w
x J H rl X ï ^ >1 I IH
t~S >, >, o «-I H gj X ΓΟ I I M
V c C X! I I I 0) Ol r-CHIIfl) S / 0) 0) μ — in CO μ — I ) £ » I >!in ΙΟ μ —
Ή Ή ® Η »1 (I) rH . μ μ — C » I « H
A ι ι i >i n μ <u + A o >ιΗ ® n μ ¢) + f f » M ra· G O I Οι μ 2 ΤΓβ'-'βΟ^ΉΙΟιΗ .2 Q v O I O g — ® >, — Q V L/v -H g C I <— ® >i — 00 \—3H 3 «H££ cn wn XJ S <0 ra· μ Δ £
/ H >1 Η Λ >1 I μ σ> / ^χ/κ I ' JQ <H I >ι I μ CO
J T^l μ 0<μ H I >1 0) CO Π · V n I H I >1 Φ ra·
0«<_ Ν I O -H (0 CM X g co Ni#» V ra M >i CM X g VD
,** ra· H M ü I O K / CM O O Q. I O M
( . w α μ μ μ μ 3 n , ~ μ 3 o μ m 3 n y\j) I O I >1 O Ό 3 N. \ Γη I >ιμ m O Ό 3 \ V /T2v-“· CO M CO N Ih >i N g ®Ae< in ΝΉ Dh >|H g
N=»/ 7 —' -H ^ C Μ Λ C To — C I O H A C
“· ι ι ι φ >,-h ® co / ι φ ra· co >i-h ra co r- ri m D DiTI Hl 2 γ-' A w *H DD © 2 Λ | >, | CO }> I * co
ΓΛ rH rH X SC I °=f >1 I rH I
ï ) >ι>ιΟτΗμμ ’XfOll μΜ c c jc ι a a> o ι rH rH a φ dl 0 μ —- O) μ — ) A —^ I >1 ® μ —
°=f .· „ ΉΉ<1)γΗΙΛ« rH °=f μ H ~ C I X3 W «-H
^ : I I g >iCO I fl) + J ^Nr·0·; a >irH 0) CO I Φ + Ή f\S .M^ftOIOrH 2 ί [ I i SO>imiOH 2 rH U ν O IOgr-,X>, '-CJ « ; ·Η g C I ·—. X >, — . co V/l ι 3 rH 3 ra rH o cn W_T D 3 ii i1 h o £ ^ η >ιΗ λ >i ι μ r» v ι Λ μ ι >1 ι μ co ƒ Τη <WO.MHMIin<D CO J 1 ] vMIrHIlOD) Ί· lsrf!i' I I O -H ra CM I g co zx ·. ra D >iN I g co
/ I«tMMOIÏhM ( <MOOai>iW
V-* ί^-αμ·-Η^Χ3 N ^ yv — rH 3 O rH X 3 N
Γ\Α , : ι o ι >i o o 3 \ V<J/ ι >iH ih o o 3 n u^T mwrONMMN g ν*Ν, ΙΟ Ν <Η O, Μ Ιη N g
<L *-h -H — C *H Ό C f ·—* Cl O Μ Ό C
iiia>>i>i® co ' ι 0 ra· m >1 >i a> co η ΗΛΛ ax ® 2 Γ^Λ'-'-ΗΡιΛΦ 2 _)s Λ Λ ι >1 I Λ | i
gP=( >1 rH rH X * I >1 >1 I . rH I
X>i>iOrHO M X X CO I I O M
0“< OCCX3IX ® “λ o O I rH rH x <D
\ ΗΦ®μ — ο μ h x - ι >ιθ μοβ/ >, IH IH d) rH | OT rH >ι μ rH — Cl WrH
Λ _______ ι c ι ι g >1 in ® + J W1 ι c φ ><h tim <u + f Π rH ra M ra· Μ O Ί >-h2 f Γ 1 Η Λ fi O >ιΉ I H2 CQ v Js&y' rHrHOIOgr-1 >1 —' BQ \ SH H Ë C I " >·—- oo \ _/==»/ μ -η 3 rH 3 ra rH & en >-2v3 μ -η T3 ra <u ra· rH λ /~Ζ^Λ· 3OTH>irHja>, μ rH f 3 m I Λ ΊΗ I >1 μ Γ- ' / Λ ι μ ο* ή μ ι ® οο οΛ β Ί λ ι υΜ ι η ι φιη 0=\ | J 1 Η 1 Ο Η Λ Μ gr- Sx lr-H<.raiH>iCM g't~ μ>ι«3·ΜΐΗυΐΙ!Η ( μ >1 CM U O Οι I I Η ƒ ΜΛ— 0,μμμ^3. N Vv ΜΧ-Η30ΗΙ0 3Ν V\J1 Φ μ I Ο I >1 Ο I 3 ν. \ί η φμ|>ιΗΜ0Ι3·Ν U Τ^ν_Β. μφΓΟΚιίΟΝΗμΝε 4J4)ir)N^OilHHNg \sJ . -g-H-c n ac p —g^cioMac
“ t -Η I I I Φ > φ Φ CO ' ΙΉΙ φ H· 0) >1 φ Φ CO
f!TO> Hinjp qj3 ΦΣ _ fro r> X αχ φ S
I I Φ ι co ι co Ό in ι ι _ u m i i -h < o /v11 1 < f 1 g oo // γ l\ — ?ίι rn \ l s — ?ί ι ra \ ' L J) Η ΟιΗ I '— v rH Qi rH rH —
\ >1 O O >1 rH V-Z J >1 O O I >1 rH
Vz ] C Μ O X + Γ C M O ra· N + / · φ ·α u ι o 2 J I] ® o, m . c 2 _J Τη μθΜ(θΛ «r» c^xx n^ μ o in cm φ " 0=N I 10 >1 1 μ φ ~ ι Ι03>ιΐΛ ι M-riftM®T3 m Μ μ a tn 1 μ
C O I I 3 g -H CM V Tl O I I 3 >1 O
Yvo 3 H S 3 μ g m <r\U 3 rn a 3 x in H /Τ!λ--“· μ ι μ ν o ra . \ι μ 1 rH n o n Ne®/ “T μ'μ Ιΰ3μ No / μ μ I C £ Ν > “ · . I · >1 μ O μ > I >1 μ ο μ \ ra· g >, Λ μ ν . . g^ ra-g>iX)® g —'MCM-HC — H C M g I 0' « <0 Μ Φ co ΙΟΦΛ-Η CO ..
νμ«Η ομΛ 2 υ· μ μ υ Ό 2 ~P i a oaf a
>1 I H i ) 1 H
X ) X ΓΟ I I I Ο-/ ΓΟ I I I
Oli-trHIC τΛ I I rH rH I C
x Λ £ ^ i >iin η — o~y «o· ι ι >1 in nr —
6»f 4J Γ-ί —. c » 03 M rH \ _ ü* | >iH C - CO M rH
V . 0) >ir-t © ΓΟ 4-> 0) + / rf ^ X >irl « n *J 0) + / rjf g. o >. *m i α -μ sr, V o o o >. ή ι ft a 2 ω ( LJ> -5 g c ι r-, © co —“ \ o a I c ι r-, © « — ° \ /==f Ό « tl Ij /_ZvJ. rUJStl^HÜO)
1-1 |)"2vJL _ | ίΉ I >1 I Η r- * ' Γτ\ Λ ® λ *w i >« I η CO
'q· h I rH I >i >i 'T OsS H J O g Μ |· rH I >i >i O
1 orA. K.J .. (0 M >iCN X a VO ?x Xc^ I fi It X >ιΜ Χί Γ-
Γ0 ü O ft I O -P V CO O U O O. I O 4J
i ' ·— rH 3 O rH M © N . fVO -3H 3 OH M f N
V\j| I >ιΗ μ O Ό i \ «JT I rH >irH μ< O Τί g tt m Ν HH ft M C g lO **H N lp CL, M >, M g “ C I O M a 3 v “H fi I ομΛί p I φ ·7 t) >|-H 3 1/3 «X I M © » CO >i -rl 3 C/3 ί Η ΰ •'•rl Oiï N S U Γ~.ΡΧ>*-·ΗΟ<ΌΝ oa/’ i * o*=)> a
>1 I rH , ) I rH
S7 X ΓΟ I I H ÜL/ ΓΟ I I M
0 I Ή rH I | Q) I I rH rH I I © x ) . £ r. i >>inco 4J ~ è-/ ·» . I »-* I >c m co +j ^
„ 4J rH r- c ^ I CO rH \ Λ u. I >lHr. C * I «1 rH
7 jT-r οι >τh d) n 4JO + r t^Y μ X >Η tm μ tl + _ \ I I ë O >ιΉ I ftH Sr, \ LJI O O O >|Ή I O.H 2 S k>*T -H g c i © >t - 2 o a g d ι -, © >, ~ 5 Vzf Ό HJ t) Η· Η Λ Λ . 2 HW«tl»r-U3Ï ^ I JQ Ή I >1 I *j m ^ JlTS Λ Φ Λ Ή I >1 I 4-1 ΓΟ / Τη μ ι η ι >1 ω ·α· o"*IL7 u g n ι rH ι >ι © ο o^Sx*sc7 » « if>iN κ i . vo / ι μ ti μ >in x s r- / ro υ o α ι o m v_ _ γοοοοο,ιοη
S-%. — rH 3 O rH Md M Y\a — SHSOrHMS N
Ty-°i I So Η Μ O Ό 3 \ I Η >i H )H O "O 3 > \eJ ΙΛ N Ή Ot Μ >i N g Vö ιηΉΝΉ&μ>ιΝ g
3o —1 C I O U JC C „X “H fi I O Μί C
·/ | o ^«1 >,H t) CO I μ t)^« >iH tl OT
r~ a — ·η α. ·σ © 2 r» -p ja -η OjO ® s
. II II
b ι a vo v a vo
0=f >i I rH . I Oa/P I «Η I
- i X ΓΟ I I 4J M T i ΓΟ I I 4J M
δ-/ o ι rH rH ςμ ω δ*/ ι ι γη η ο. φ J £ r, I >, φ Ο - 1 , ! » I r I >, φ μ r> Οβ/ +J rH r^ C I J3 W rH V I >1 rH Λ C I Ü W <-1 \' φ bH-tHO I tl + J M X Sd tl PI I 0) + CNJ f Π ,gO>i>WIOrH Sf, f Π O O O >1 Vu I OH 2 rH H :-rigci-,x>, — ^ , LAT1 o a g c ι —· x >i “ m 5 Vz*T T) « t) ^ rH O O □ Wj hjuii^hox; v-1 1-1 Γ%rs^. ι ja «η ι >i ι +j ro H ' >®S^ss. vj: φ ι >< ι μ η / Τη <ι μ ι η ι ιο ti -«r ο=( ïj ο Ε μ ι η ι uhi ο o^VtïvT , m μ >ιν ι i νο ι ·Β β μ >ιΝ ι Β f" r οουοαι>ιΗ ν ο ο ο ο Οι ι >ιΒ V-V „ -Η 3 OH X 3 Ν Υ\-0 -3Η30ΗΧ3 Ν Γγ\ I >ιΗ μ Ο Ο 3 \ <u< I Η >ι Η H Ο Ο 3 > v=C m ν η α μ k ν g νη> ιομη ν*4η (μ μ μ ν g ρ —cioihtdc ,_>( *—* ·η c ι ο μ ό c ι r ν ^ co >< >ι ο co ι μ ® *»· co >ι >ι ® w γ- a — -η α a ® 2 -_mj j^-h o,a ο 2 ι ι ν ι ι \ 1 . 3C b Λ *5
_/> >t >1Ί rH I I rH I
£“=( x x ro ι ι O Μ |7 X ro ι ι o >h 6; O O I rH rH X ® °“C ΟΙ I rH rH x ® rH a rr. I >1 O H-> r— Η « I rs | >lO H-lrr
) >,μ H r C I CO rH ““f „ >ll >1 rH — Cl CO rH
°=V ^ ι c tl >ih tien a>+ / ι c μ X >iH tim © +
J rH (0 g O >1 4H I rHSm \ LJI rH · co: O O O >1 Ή I rH S
® \ ΓΤ >.H-Hgcir-, vV^ >i h o a g e ι m ° . JfcX'v -P -H TD CO (D υ Η Λ Ij ΟΉΗΟΛΦΗ'Η J3 wn c co ι Λ Ή ι >1 wr ri ΓηΛ 3 co a © a >tH I > jjcn
/ ja I P I rH | O in o=< lij ja I O g H I H I © rH
J J η ι h , ui μ >iN g r~ ι ηί μ « μ >,n gco rSdSe^ jj >co υ o α ι ι m v- +j>icooooaiin
( μβ-Η 3'OH® 3 N /V-0 μ a “ P H 3 O rl Ό 3 N
Vv r, ©4J I>H>hOI3^ ©+J IH>iHMOI 3^ i η~\ . . μιιιίπΝίμαμμμε vv> μοιηΐμχιμαμμμΕ
NcsL ~rg>-'C IOMaC ΛΓ '-g>— -HCIOMad
O I ·Η I © ^ CO >, © © CO V I “rH I XH©srC0>1©©W
' coOr~ja—-ri aa ©2 co ό r* +j λ ^ ·η λ ί ® 2 1027655- © 1 1 ro t3 1 ro 1
. LO I I -rH . ^_vnilM
< Λ° I rH CM g < r, I rH (NI O I
0 \ L j) - —- >1 I Λ rH f f T r- >, I o >1 rH \ H ttH rH r-, rH IV rH ft rH rH x r^
>"2. J >1 O O I >1 rH Va'n >1 O O a O rH
' 7%¾ c m o -«· n + ' VXros. c n o u a + o=\ »7 «· ft M * C 2 X Τη © ft H I HJ 2 zi nX c*h o m ro © “ °^zx νχ μη o μι ro © — — / I « >1 I a 1 imïoig©
Va μ7 -ri ft μπ ι rH ν— _ μπ ή ft M tn Ό σ> f V-ο O I I 3 >1 O f y° O I I 3 O -rl in Λβ< ' 3 rH a 3 X in . 3 rH a 3 3 g in . ö rH ‘I rH N O , U-P rH I rH N rH ©
o f CWrHICa No X HHrHICVWrH N
C I ^ rH O 4-1 ^5 “· I >1 r| O ·Η >1 ^ ^ vr g >,a o e ^ *r g >>a μι n g - μ c μ ë τ m c m JJ c 1 o t) o h w 1 o v <0 1- © n c Ή <*H O Ό 2 » Ή 1H ü <i a 2 \ ti V .1 'ii
-P H 35 _ p 35 P 'T
>1 Η °=f H O I
X ) X5 II x) I 9·-ΙΙΙΙ
0~S p <—I I C o^/ o rH >,CM >1 rH
_ \ a) i >1 m ίο — \ ρ ή ü i « > 5«y g ι c * <o p rH i ) TJiiOrHOjs
\ _ u. rl'-H ®n μ O) + <V >1 CM tr p O P P
η / >Ί I «4H I ft-P 2 r, ·. λ _ U- £ I - anu ® _ • H \ LJ e n r. i r, ui o “ " / (D^Y : -η v i o m >i g 2
1 2 \ L/*»' i o i ® 2 \ I I . t cnn >i£ C S
i-1 \-Z J . μΰ« >1 I >1 I H H ” . I -Η I -H a -H 3 * 1 f P P H C Η I >1 >1 rH \_Z I <» rl r, | | D 3 J f Ί ® co >. o> >1 cm x a VO /Vi .. o η h a ι n °*%xSgf* ρ υ o η a ι op ' / n c >1 i rn m c / ~ >i g I O Η P ® N ossi II I - -H C r. | s (0
V.Ö I X « U H ΟΌ Ë ·"·. X-Sa^ I £ O.HHP) « M
r ir>O.QOaP>iP g / Y_ in ü Λ > >1 I μ « Q —PP30PX53 \ “O P C Cr ρ,μ P)—· I 3 li H W >1 ·Η 3 CO —f 7 ι co ιο Φ © h © co / γ-λοίη-ηλόν 2 's®' t> h u n n >i£ ® „ )i Λ 35 ab 35 M i
V >1 rH H .' O I
s) X5 I P X ) I 3 Η I I P
V P Hllll Ö*Y o rH >1 OH >, 0) X \ 0) I >ilO VD P ~ Λ Ρ Ή a I X 4-> BV g *» | c - I CO rH g 7 Ό I I O rH o co
\ _ u. Η “Ή ® ΓΟ μ ® + X >1(N <f U O h O
Λ / rT >1 I I <P I Q,rH 2 _ Λ £ I w Cl M O ' H .
S \ L j) cflr i m» >, ~ “ rrfl -η © ι o p >i >1 2 2 Λ L/X I O ΜηΉ££ 2. V -LJ1 Ό £5 CO CO >sX! Λ 5 *-* )~zv J. μ X r. >, | >, I 4J cn H \ Aw''—^ I -H I -H a -H 4J ** ' PPHCH I ÏP© O r-Z J «3· rH r-. | | T3 φ nJ. 11 d) <0 >. 0) >1 CM X g \D f y^V-r^. - o H.H B I g
zi Sss®' μ U O Ή a I OM „V «η CO G >ι I H m I P
/ >1 Ë I O Η p 3 N — -Ή fi r- I * Ό 3 v° | X co Ρ ρ O Ό 3 I £ OHHfO I 3 4 moxioan>iN g \ /-¾ m o xi >s >1 i 4J n V-. «-+JM30MX5C V-f S —'OMCCr^ae *7 l3 <flrHW>|-rl<D CO \=/ I 0) « φ Φ rH φ φ ' hXI ΟΉΗ aO ® 2 h-rl ü Mm >,£ ®
I II III
V, rH a co \ a n ’j' i
o-/5 >s rH I _ P rH O I O
\ x: I 4-1 IH I 3 rH I X IH
Ά. / 4-1 ’ H a Φ xl 0 Ή >iN O ï
^ φ I >1 Φ -P — Oo/ P Ή a I I 4J
_7 g «r i c i x5 w γη \ T3 i i OHin co o. H WH φ (Π I 0) + o > >ι(Μ Η1 μ O I o n r, V (^Y >1 i i hhi o h 2 r, b. ai—a»H>i ·π , * rH y \ LJ C m r- I r-, X >, . J ·Ή φ I o P X >1 S?
2 2 V L/^ IOIrH-3-rHOa 2 XVÜ O C!^05^0 -C S
^ )-=:.-1 P XJ —» >, I >, | μ ^rH \ >%/ I -Η I -H a M 4J ^ ' Γχ% μ μ h c η i in Φ o V-r^f ·= rn ι ι Ό φ
asL ! J φ « > φ >oi. ι E _ « o rH rn a >1 E
^zNir· p ü O HH a I >ι P / n e >1 I H£ I IH
( „ '->iElOrHX3 N o=S ί J r- ·Η. C — I I vo 3 y° IX(0PPOO3 'v I £ OHHPI I 3
ó ur)OX50aMPN g < W uo. ü Λ >1 >1 I P N
-V- •-PM30IHT3C V/ \ “ OMCCr-,ae / l3ldrHW>,>,<l) CO w/ I CO (0 φ Φ H 0) 0) r-X)OMH-ria£<D 2 hH OMM >1X3 0)
. I II x I I II
i> n ap h . ·-> a ih « opV . >1 rH M 5>1 rH 0 1
g Λ A I Φ I U rn Λ XI 3 rH I M
oV P rH p o Φ W O O rH >1 CN I Φ
Λ ΦΙ >i~-IX Π H M m a I VO P
Os/ g «a· I C I — O tl H ) >1T3 I I O rH | co \ Λ u. rH — Η ΦΜΗ I Φ+ Os/ Ι ϋ^ΓΗ’Ο’ΡΟΡΦ
_ f >1 I I Μ I >ltn rH’ 2 m Λ -r^“- -Η «£ I — a IH a rH
S \ LJ CIO - I ·—1 A I >1 — 5 / rY >sH-H4)l 0ΜΦ>2 2 V I o I rH TT —I p „ A 2 \ L J ΡΉΌ cm tl >££^ >~z J P £ r» >1 I >Φ>ι PH ^ \ )üsr^ 3 CO I ·Η I ·Η a I 4J ^ ' )ΛΛ, Μ M rH c rH | g X 0) CM >-Z 1 XI I ^ rH — I I O Φ nJ. 9 1 Φ 10 >i Φ >i CN -HO gr- / IH - OHHaXg
PUOiwaï Ό Η I M __/ Τη p>i<nC>ilHOH
/ ' — g I .O Η I >s VO 3 N Cf=\ ( J Μ X! -H C r^ | | fl I XntPMOHCl'3^ ®£l£OHHW.3 4 moxjoa»H>icopNË ( PO)inoxj>i>ii n *PH30MPHaC H 7 — g ·— o P <5 C ·—. c V I3iOHCO>i3-H<UO)W \=/ I -Η I W <0 Φ Φ Η Φ r-x»o'*H-Hax3iox:o2 γο·ογ~·η o μ μ >φ
I I I I
I H CM Μ Ό· . . — >1 I 0 11 < o rH a H < U. I 3 H CM . r~ 2 r r T >i o o i co o a η >ι ι ό Η - \ k/. CMO—' rH f H rH MH a H ^ \ -r*f φ a p ο ι η % V ι ι ι o o / ή o p c p + \ Haf o cm u· p o
/¥% I CO >i-H P S KJ P I — a P
_ o=< 9 1 p η a g φ — / T3 φ ι o p φ = NsiT OIICOP — / Τη >ifin (0 >iD — / 3 rn a ι ι p in o=*\ (J. J x: ·η i -h a >1 \=0 rH I rH Γ-, μ Φ . co Z—-Η H r~ | I X5 / μ η ι -Η 3 p si- / \_ ό o η h a ai
VI >.H >, D «0 . \ f\ I C >1 I Η -O II
MigShCNd) Nd '—K ) *T H C — I H
^ '-PCOCH \ ^ V=/ .£ ΟΗΗ « co IO®X5-n>i Ë*·^ nOX5>i>iXJ '2
-srmmp-HP ·— OPCCP
“ΙΙΙ0ΝΡ CO.. | 0) 10 φ Φ 10 -lil (O O # X 2 1/1 H O M *H u 10276 55 -
Éi—( lH rH liO rH rH
>1 >1 >1 >1 I I ) >1.11··' cc ome o-/ je h i e ® ® I g I (0 _ \ -U I. >iin <0 Ή Ή Μ «I - « l-l o_/ Φ ra· I C » <0 k „ I I I 43 rH 4-> 0) \ E -rH OHO *j Φ μ V c μ >1 a4J m ). ff i i i *w i ft -P .
o i ή ig i aj « 5}¾ ( LJ i n« n „
3 Η Ό O CM 43 Φ . ï *2 v * 1 Tl "·* ^ ·? ® S
Η >ι·Η I I I i—I ΛΗ Vzl N ·~» >ι I > I H ^ Ή ft 6 — rH >, >1 / C rH G rH I >l >r
I O Η H O K Xl ' J || η β> >|0I >iCM X jC
ό μ μ >iM 04J a*\ Λ οή a i o +j '-r ft >, 43 k k ® * · —él O Η μ | Γ I O ftP >iO E ( I <0 k k O Ό g \ n «i - οι ft >1 C \_ m 43 o ft k >i k — -rH ·-* g i jc s “ μ 3 o μ £ 3 z ^ I I I rH 33 ·Η 3 \_Y I lOH.IO >ι·μ 3
\=/ r- H Ifl >,H Ό N '— Γ" O Ή -rl ft Ό N
k i I Λ oJ> I i
Oef rH rH rH „ \ rH rH
_ Λ >,>,>, k 5/ >1 I M
g*/ CC ΟΙΙΦ ^ 43 rH 1 I <D
Φ d) i g in vd jj x i +ji >iin vo hj I ) <k *H CM <0 ·. I (0 f ® ra· I C - I V) °~\ „ i i I i ei μ q) \ E — h ® co .ρ ® _ } μ h' c μ i ft *h Q f rn i i i ή i ft-h ^ 2 Y I B O I ·Η 10 r. 0) Ï>1 Cr 2 Y J) rl (0 r I n # >| — 2 v VXf 3 rl Ό U H .£.£ ® 2 V >1 I H H1 H £ £ £ \ H >1-H I >1 1 4-> m rH >-2 Ί N r> >1 I >ι I -P 10 / NsJv mh ft ε ~ i >, ® ' rNr^. C rH c rH I >1 a> ' YtTS I O -H rH Μ X ε o=( F f Φ >· ® >1 CM X ε
0=( (I 1 ra· Η k >i I O k z—YY A O Ή ft I OU
ZX - ft>,i Η μ 3 f — ε 1 O rl k 3 / I O ft H-> O Ό 3 \_ I (3 M k O Ό 3
\_z CO W — ® k >< N W 43 O ft k >i N
·/\ >-.h'--8mjcc \/ — μ 3 o μ£ c \ / I I . I rH >1 -H Φ '=' I <0 <H 03 >t -Η Φ , r- rH in >, ft Ό ® r- O ή -Η ft V ® nb | Λ vó k l «w> rl H i—I I 0%f rH rH 1 ï ) >i>i >ii μ.μ ΤΛ >ι i jj μ °"-f CC o co ft ® &-/ 43 h ft ®
J ® ® i g I Φ 4-> V -P I >i ® 4J
De/ UH 4H CM (B — 43 W (J 01¾1 I β I £ » Λ ^y·'· I I I 43 rH 1 d) "( . u.. g — H 0) Π I 01
*5T f vT i Μ HP c >H >H O rH lil r J ff t. I I I Ή I O H
rH 2 Yr*^ : O l-H Φ I X >i ï ΰ f [ j Η ΓΟ r^ | r^ X >, J
Hh ^ l 3 Ή Ό U CM O 43 \ >il ΗΗΉ 0£ gj ^ 1-1 / \eK ^ : rH >, -Η | I I +J 10 ^ VzH N r, >, | >, | +J 10 1 w ftgrsHin oi / y'SrH^ c -H c rH i on o)
0*< (J I O Η Η O I ε J· Π 01 >01 >ιΝ I E
XX re Μ μ· >i μ >ι Μ 43 O Mh ft l >i fi < —ft>i4:MX3 / — ε i °h x s >-2 I O ft 4J >1 O 3 \_ I (0 IH H O O 3 é % n ra — ® ft p. n ff\ ,m 43 O ft μ M n
W “<- -H . ε I Ό C xLJ “ M 3 O M TJ C
I . I I rl 35 >1 01 'jrarHOT^^® r- rH m >iiH 43 ® . r~ O *h -h ft 4; ®
>1 rH rH rH . λ-^Λ «Η H lH
ü ) X >1 >1 >1 J lH ’ , Π >1 I ® I M
ογ O c c om ® E>> 43 H +J o ®
\ rH φ φ I ε 1 H-> 4J I >1 “ X +J
0=/ >«w μπ cm ra r- w 1 ® ra· 1 c 1 1 o m \ U. | c I I I 43 Ή ® Oef ε — rH ® CO rH I ®
m / YY Η (0 M ra· C M >· Y m I I I 4H I >1ΙΛ -H
2 \ L J >.HO I H * I >h®® f ff rH CO — | -, 43 I >1 " 2 V kar'^*8' 4J -H 3 rH Ό O CM I 43 g “* ' \ kj >, | rl π· Η μ r 43" 1-1 >-2 T 3 W Η>ι·γΙ I | IC 4J 80 ri \ N — >, I >ι Φ >, H->" f 43 I Ή ft Ε '—Ή I Φ / _ C H C rH I g x ® 1 1 I rH I O -rl rH O 4J ε ' / 01 >1 O >|CM rl O ë °^2i μ >·» μ.μ >ιμ & μ ο=( Π.^οήλιϊηιΒ..
/ Ρ43 — ft>i43M®3 2-Sü^ — g I Ο rH I >«3 3
®4-)IOftHJ>i433 ( IrtUPOrHClS
JT\ uracoiD'— Φ ft i n V_^ ιηΛΟ ftH >ia)+J m 2. > — ε — -η r-ε ioc f\ >-.μ 3 o μμπ ftc 't=/ | -Η I I I rH 33 X ® \_7 I dHm>i3HV® co Ό r~ ri in >irH o ® r- o Ή ·η ft43 ra 43 ® i i i co i co o ^v*1- V Λ Λ n< ff° i ® •f f T r-, >, I ra<in f LJ ”>Η H m V rH ft rH ra· tH . lH ft H >1 ..*»··
Λ >1 O Ό ® V-2 Ί >ι Ο Ο N
}~Z.J c μ ο · ό / c m o c et· · ® ft μ .1 -ri J ® o. k ® S _J ii I μ o μ n g __o=\ ff J ή o m 43 ® 2 ILy i ra >i i i ra z-N#^ i ra >ι ι Ό — Λ1 μ ·Η ft μ C I ( Μ ·Η ft Μ ·Η
( O I I 3 -H \_ O I I 3 E
V-2 3HÏ 3ΌΗ r\ .. 3HÏ 3 ra
J \\ rH I rH N H >1 . f 5 rH | rH N I II
w/ MH rH I C E 43 W 43 '“Z ΉΗ I C rH
'-' I · >1 rH o -H 4J 2 £; I >1 rH O >1 M
ra· E >143 k ® ra· ε >· 43 43 2 — k C k >. 6 — k C k 4-> i o .m ra ft η i o ® ra ® ra· <H <k o — >1 ra· Ή Ή υ ε ,1027655- Ί ο I '
ι ) I 9Η I I I
Ο <-4 >1 «Μ >ιηΗ χ \ Μ WQi I X >t Ο-/ . Ό I Ο Η 0 Λ \ il .! >1 Ί* Μ Ο Μ 4-> S \ ^ I I Ο Ü >ι g .
V® . V Ό <Μ Π 03 >* Λ Μ 9 ^ VaT'T I I I Ή Oj'H d 10 ΓΟ r-4 — I I Ό 3 ' - ο <η ri a ι ν ral ·Ι ..ΗΟ>ιΙΗΐηβ ° Ζ-Λ^ ' — Ό C — I >· (0 / V ι c ο Η T-\ Π (0 Μ m -η χ> >ι >ι ι +J ο) Τ ft —ο μ c c ·— ο< -υ V ι ιο ιο φ ν η α> η Γ~ -Η υ Ή Ή >iJ3 Φ ____
V II
_ Ρ U
°=< Ο I
χ ) I 3 Η I I Μ Ο—/ Ο Η >ιΝ >1 01 _ \ Μ <w ft I X 4-> ϊ / ν ι ο -η ο m °*Λ Β. >1 «3· Μ Ο Μ Φ „ J W X! — 0< Μ Ό Η .9 \ \ \ ·Η I Ί Ο Μ >ι >ι £ ^ \ >«ss/ τ){Μπ«>ιχ;χ:ί ^ Λ I I I -Η α-Η 4J 1/1 Γ~\Λ _ m η ^ ι ιτ) φ ' γτι^ι » ο η η a ι e II I rH ο >ι ι ι-< m ι μ —Τ) c " ι 3 / \ I C Ο Η Η η I 3 ifl 'rl ΰ X >1 I y Ν
Τ 8 —-Ο Μ C C —. α C
'«sx ι ra ιβ φ Φ η φ φ Ι' ·Η ü H Ή >ιί φ
, II
k ' Μ Ί1 ι
Oa/° Ο I Ο _ Λ I 3 r-l | X Μ · . ϊΛ Ο Η >ι(Μ Ο Φ μ >w α ι ι -ρ ) Ό I Ο Η m « >1 υ· Μ Ο I Φ ΙΓ) Λ Λ α H >1 r-l ι—| .¾ ƒ Π1 ·. -Η I I Ο H X >t £
Hl IS V θ(Μη®>ιθ ί. 5 ^ «“· \ I I I ·Η α Μ 4J 10 /-fd Η — I ΙΌ Φ ' /Y'S - Ο γΗ Η DC >1 Ë
nsL Β 1 η ο >ι ι η£ ι R
— Ό C '' Ι ΜΟ 3 / L icoHHnis Ν^Τι ιη -Η Λ >1 >ι I 4J Ν L.} — oncc.--.ae ^ ι ίο ιο φ Φ <-ι φ φ Ρ'·ΗΟΉ'Η>ι1βΦ
\ (II
_ ρ --- Μ "=3·
riP*< >ι Ο I
Ρ V X I 3 Η I Μ
Of/ Ο Ο *—I >ι CM I Φ
\ ’ Η'Μ Ή ft I «4J
nj >ι Ό I Ο <—Ι I 10 „Ιΰ>ιΌ·ΜΟ-ΡΦ m J sx η«χ -ακαπ.
9 f Γ I ΧΗ·Η I I Ο H Φ >.* V Α/ *; ·η ό ν m ιο >,χ j: ° 1-1 VaT5/ 3 10 I I I ·Η α I *j ^ / _ ,Q I (Ο Η λ | | Ο Φ I Η ·*ΟΗΗΒ X 6
C)5< I! I 4-1 >11-1 Ο >1 I Η Ο H
2-λΝ^ Η .C — Ό C I I 3 / L φ 4-> ι c ο ι—ι η m s 4-> Φ m ·Η Λ >ι >1 I Ν
L 5 “6*—‘Omcc·—'C
Ι-ΗΙΙΟΙΟΦΦΗΦ η V r- -η υ ή «η χιι ____ U. Μ "ό· < § Λ Λ <*> Ό \ L j) Γ-Ι >, I «ο \—ζ I ι ι ο ο / _ ο Ό1 Μ Ο / Μ — α Μ rtsL |[J Ό I I Ο Μ Φ _ - Ζ—,\5^ >, CM Π 03 >ι Ό / V . £ Μ Ή αχ . ·Η Η — I I J3 .
Τ \\ Ό Ο Η Γ-Ι S Φ . '
Va-/ I Ο X I Η .Ο η ο (ΤΟ Cr, I Η
S . . - C Ο Η Η « W
γΗ ·Η Χ3 >ι JD S
— Ο Ι-ι C C Μ I (0 <0 φ φ (0 Λ Τ| Ο Ή «Η υ Ρ V ι α> o,Ρ ro g I ΗΝ Μ >1 I I I I 5*
R, / I Ο &ι Η ·—* Ή rH
β. Η 3Ο Ο Ο >ι >ι 3 η \ LJ C Ή ft Η -Η Ρ Ρ .5 _ . . « \ ι ι ο ι ο μ Ε<ο α> s 2 2 )-*lX iintiv » >m g efi β 2 Η ' ΓΥ> . ι Κ"·η αι ι n S ° ^ ο=\ 1J (0 >, ιϋ I I I mcg 3 Ϊ·Η ' 21 . ν.χυ^Ή*Ηΐ3?,0
< 2 I Ο >1 I I <Η . Ν C
W ιη . ρ χ--ι c <-* V) ·«. (β { V8 “Τ3 ΟΗΗΗ Ο >ιΟ. Μ * W. ~->ιΛ>ι>.>ιΛχ:Να)Λ
Η — JS PXCCPPCPP
9 ι·ηφφφ<ι>π)φφμ® 3 inOgjüwiHOËJtg__ Ρ \ I <ϋ _> I ΓΟ g
XIII
sj Φ ΜΗΝ . X! Ο >1 I ι I I 2* 5/ I 3 Λ Η ^ Η Η 5
Λ y. Η Η Ο Ο Ο >ι >ι J
} yf-γ >,Ή Μ Ο Cii? „ \ C 3 c ι α μ ·η -ρ -ρ .5 .
“ \ ΙΙΟχί-ΟΡβΦΦί 2 2 /-*CÏ ιολο λ — β >,3 g Εΐ c 2 ^ jYS » ι ρ ι -η a ι ι μ S ο ^ ο*> <La/ η >«» I I 1-.Ν 3 ®·Η „ —χυΐί-ιβΓΗΐο^τ) \_ S' I ο >1~Ι Η >1^ Ν C . , Λ ΜΧ Η - I C Η «I ·. in \_/~° '—'OO!>iHHO>iOMb! '==V ^ >,Λ C >.>ιΛΛ Ν «Λ
X >-.CP®CCPPCPP
S I,· -Η φ I φ ®· Ιβ φ ® » φ m ό g η m ή υ g χ φ ε Ρ » I Ο) h II SC I g >1 η η ι—ι JE ) X I I I Ή Ο Η Η Η > I I ? .1 μ > I >iCN . Η 5 , ; ΜΌ C«C Ο I >ι2 J ί^Γ Ο >ιΟΗ ΦΛ-· Λ y ΛΟ Γ ι . L AJ . ! 3 JG Λ >1 ή μ rH Ρ .5 γη 2 V>TT^ . : η ι ρ c ι ιβ >ι ω τί 2 Π 2 /VL~. pmnJonuxjg’Hc 2 .Μ 1-1 „Uil ι—υιιιρ ρ 3 ο 40 °%ι <\(^' '» Ι>ΐΓΗΗ{\Φ3ζ·Η ( « ^ m X I >ι I g 3 > Ό κ I I I Ο X ft Ή I I Ν c f V8 ι»~£φοο<->ηφ··.« W —·ΗΡΛΡΟΟ>ιΟΡ(ϋ \ >^>ιΦΐ·ΐι,μβίΝ«£
% ~-CgOOP-HPCPP
a I (VI XOT>ig®®W® ιη Ή VB Ο *Η ft <0 gJ3 (I) g __Jb ι ι φ ρ^Γ Ό> Κ I g \ ιι ι 27 q) η 1Τ ι—ι >1 ι ι ? u. I II >1 C Ν Η 5 # j ρ I Η F-> ι c Ο I >|2 \ LJI ΜΗ Ι>ιΗΗΦΛ^ -, V-2'fcsT^ φ >,VD C >ι I Ή ΜΗ Ρ g 2 f Vk_ · Ρ Λ . I O C ~ I Λ >1 β> 2 2 Γτ>. —ρλΛ'Φηπ u .c g r c £ °2X V=> I ® >ι Ρ I >, I IP P * O 00
( 3 in Ê X φ H C ι—I Ν Φ 3 ? -H
ί -- ·π o υ ι ® >. ι g 3>τ3 f\S I Ό Η >ι X μ ftH I I N Ü \=C ιη ι >iX in ο·ο>-Η«.κφ >—HCOXHPOO>iOH(D ® -~>>nj.CIOftPd.CN ΦΛ
a —' Ρ Ή P O 3 O PtHP CPP
l3-H®Xr-IW>ig®®W® inX)wgOP-Hft(OgXl®g_
KI IC
Hr, CO
< r f T ι ι ι ·η -η r* ^ \ HH >, I ΜΛ·0 ^
Ή y-z η ll >iCCM3PC
' M rH c O I 3 Φ Q
o=< Π o>i®ja·—n>(0
ΖΧ\^ 3 g ρ μ Η Φ JZ
< 3 Η Μ I Φ>0 Np — Wï ροΓουΛΝρφ - f VS ipiipcaig
«ί . ΈΓ I H CM φ Q) P
} -in >ii gj mp.
.8 I I ft Η I I <U d) II
O 3 , --- O O *** *—I r—| g
!> . ·-* Η Μ Ό O >1 >1 OT
—^f^MCXXD' Σ
.'-'COP-HPPC I Φ W >i g (ü 0) -H in Hh Ή ftfO g gO
1 027655 - oef co d , ) 113 S>/ I rH CNI 3
— \ H >1 I I N
o»/ i o α·Η —«r-i \ h 3 o o o ra . / fi >irH u o c ra . r i . VAa/ C Ή Q, U -H 4-> .
w Vït^ ' I O I O d g UH d £ 00 / ιηβί«»>ι3ο® ï 1-1 Γ Ti -i m *- ·η 0. i co -u ^ 1 O'S, ro >1 ra i - i i ·—> ή co
' 4 I O >1 I I rH >1 — rH
f~\JR mdXo-~I GrH>, ·~·τί ohhh o >ii r* — >,Λ>ι>ι>ιΛΧ:^ S "-.C.PXCCd.p® Ö ι·ηφφ®φιοφ··η “ u~> Ό g ,C UH UH o g -o____.
OtJ* I ró M
χΛ XIII 3 o-/ o; μ h cm ,3
, Λ ,C O >1 I I N
V i 3 απ ~h } a i—i r-π o o o ra f π shuh d o e ra _ v L>%^ c i o. n -η hj „ o y/Y II O'U’OdgUHd® “ /· y=U uicoü-cixraoïi) 2 o==( Tl W I Μ I -H CU I rn 4J ^ ^xx \et> ra >) 10 I I rn-rl 10
( -. X (J I rH ® rH I CU
W % i O >1 — i o< >, ~ oi f V-8 tnnx^i— i c i—i >i W “Ό O >|HH O >i£
|£ .· — >,£ C X ΧΛ Λ 4J
ff —45+J®CCH+J® 8 I Ή 01 I II 01 ra 01 μ in v Ε η μ μ u εΌ ê l d i i ac i ® >1 en Ho I μ
X I I I o) o M
O Η Η Η X 0) 0)
I d >ι I >i C -H rH
a. d T3 C — C O I >1
O >iOH
H I M C I ra >, Φ £ dinraoirau£-H I — ü I I I 4J Ί3 ^ I >1rH rH CM ® d • · < a — ιο X I >1 I g 3 K ί ΙΙΟΧΟ.ΓΗΙ 3 ff V8 >β>ο.Λ®οθ'-,Ν
W “HW£ M O OH
w->i(i)icudcra g — Cgood-nra
0 i a> i x co >1 g -P
mmvo o-h cu ra uh . I I d v o· si ai
*Asr rH r—> | 4J
Π I I I H O CO
D~S η Μ· H >1 B 01
Λ I II >1 C Η H
Oc/ 4-> I iH oo | β o I >1 J d H i X Η η f Γ T ® > VD c >1 I UH d <H -p ® v 4J λ i o c — i ra >1 φ ^ ® y*^r —mj-ojq φHra urn j 1-1 / ira^di^ii-uO® «{ Ij iflgKUHCHNOId ,** V·** —' -H O U I Φ >1 I g 3 < Rj I irl >ιΧΉ Ρ,Η 1-3
wS mi>iX®ioo-"N
ff y-c >—rdCo^ddooH
r** —>,cox;ioD4dcra ï ~+j--i4J030d-dra
S l3-rl®XHC0>ig+J
* ΛΰΐοεοΉπαιοΉ ld * I ® . Ho i μ < o i i rH o co m ® f r I η h x ui- ® . oo ·“· V I I >1 C -r| H »n HJ d rH c O I >1 ' VSv O X Φ £ o£ J 1 3 g UH d rH 4-1 = V rH d i ra >1 ® ( s U O IO U £ H :-: W ff I UH I l +J Ό f y-o M1 I H (N # d yj x i g 3 « 1 - I CU Ή I 3 . n
η ff ·& — O O o~ N
> u ' '-o rH d O O rH w . ό >1 a d c ra 2 ~ c o d -η ra i ai m >1 g hj m uh -Η o. ra uh / , . ‘
OaT SC
§=/ ΓΟ I I I
. - τ \ I Η Η I rW
&-/ t .—. ι >ιΐη >ι λ Η — C » Λ
/ rT ι . >ι η ω η JJ
π V μ ο >ιΉ I ω ,η .
ϊ /~ζνΙΙ . g § ο) η. S 2 ^ ' Γτ% ι-t J3 ή ι >ι ι g e J iw n ι η ι >ι g 21 I I <0 μ >ι CM X Ν < co >ι ο ο ο. ι ο e W - χη g oh μ β f V I Ο > *—I Μ Ο Ό (0 Μ \=< ιη£ΝΉαμ>ιυΦ >3 —'4JC I ΟΜΛίΧ-Ρ a I φ φ ^ « >1·Η ® (0 Ρ- S .Q Ή Ρ,Ό .C Φ - __ ^ i ®ïs\ I *Η ι \ η ι ι μ ' I «Η r-i I I Φ
r V I ~ I >, in VO 4J
&-/ -τ H ^ C >1 «) 1 -O»· I >ι Η φ (O 4-> Φ f rT n o >1Ή I α -Η S » Y AJ1 o ε c ι - φ >. 2 °) 3 · «> ω «· η Λ Λ 2
^ Η Λ <W I >1 I +J
ΓΥΝ Ή Η I Η I >1 Φ o=V_ ¢-,( I I <0 tH >1 CM X g /“ ' n>iü0fti0n v_ —XrHgO»HM'3 I O >iH M O X) g •f >-“ ιη£ΝΉαμ>ιμ 'a=C >--jjciomx:c Ρ I φ 1) B >ιΗ Φ ' p gi--H αυ φ _____
II
V SC VO
CkJ* I IH I
^ co ι ι 4-i M
R. / . I rH r-l Dj ü) ^ I — I >,
tkJ « rl ^ C I £ II
ι >1 r-ι a> «ο ι o>
CO ,* f SY M 0 >.Ή I O H
Ih 2 VafY^' 3 Λ S i H O C 2 ^ ^ . ή Λ I-ι I >1 I -Ρ 10 J Υ% Ή μ ι η ι m φ O^V-ILJ I I (0 Μ >1<Μ I ε . ν : co >1 υ ο α ι >1 μ V ~-XHOOHxg jT\ - I Ο >1Ή μ Ο Ο 3
ιηχίΝ'μο,μμμ “V —* +J C I Ο Μ TJ C
Γ ι φ φ -«s· w >, >, φ r- ·Η α .C Φ___· __)> r-- ι 4- <?=( ι π) ι
ë/ JO Hl M
I >i μ I >1 CM 10)
-H X 10 μ a I vo 4J
Ό o u o o η ι m .
} ι ι r-ι g μ o -ρ φ — \ L Jl ' rl >1^ >|H dl μ ftrl ..
® \ Aa/*^ >ιαΐΝ«Ηθμα)>ι2 fj VOL ^(0μ3Ι0)>ιΛΛ? 1-1 ' 3ιΗ;οα>’»·Ηθ.ι^Γ^ o*K_lj . λ -H 3 λ ^ I i o <u aV I CO rH I I H S X Ë
( +J I Ή >iCO I r4 O M
>-& μ H I X I ~ I I 3 ¥ 7—a)>iMO — Hrimg \=t 4_> ja -— λ r—ι >1 >-, 1 n
P —-+J | 4-> >1 C (3 ·—· C
ι ιαιιηιυοΦΦΗΦ _ n g-E EIHH >.Φ___ I 027655 - I ΓΟ « • . . „ ΙΟ I I I Φ ^ . < jd 1 r-i cm μ ό σ\ θ' · f Γ β · Λ >« l O -μ co 1-1 \ ή a-ι 3 ε ι* WH >1 Ο Ο -Η 10 / y®s<v c μ ο *μ ή r«t ί ι φ α μ ι >1 °^τ·τ ή ο μ η ν . / I W >1 I C :- \ μ ·η α μ φ
Ο I I 3 XI
sjr1 3 η ϊ 3 I „
, χ_ ι—I | tH Ν II
Ο Γ ΉΗ I C X
s I >1»—ι ο ο υ> ^ <f Ë >ιΛ ΐ 2 μ c μ +j I Ο 0) Π) Φ «τ «μ «Μ U Ê
Chsf . . Λ ró JL Λ. I
_/\ H w Η Η I lh
5*/ I >1 Si i-4 * I
J\ CiO C£ >ιΠ f-i iy : o) ·«· o) 4-» c i >i
\ · · ^ * ! «HMlH φ 0)λ ,C
/ rY i I I I g <M H 4J
r i V Jw* m m η h i S a> m S 3HC I I « fi £ Ν ' ΤΎ\ γ-ι >i 4J ro —' i i 3 ® I i o=<„ y Ή ft 0) I .Λ H >1 3
^ I O Ê Η >ι O -Μ N
1 \__ -«xSioomoc M, '-axNgnnnj «v° ι o o ra ra >iT3 ra i-i T nniXift>t+J(«
(SiS V “-HU O M I ί a*J
L 1/ I Γ II D Ki X Ή II tl r-- -h B-H unfli ®
H Η Η I lO
yr\ >1 I >t H ^ M
! ) c m c λ >i co i a> φ «-· φ 4J C3 I VD.4J .
} Ή ‘-'Ή 0) (D ^ i w \ L 5 I I . 1 g Ή H 4-» 0)
/-\ \ In >0 Η Η I S Dj H
2 )"Ζ\Α o I >1 >, «3- I 0) >. £ 2 f YyS g η λ i · i (μ λ λ £ ™ o=C. LJ H >14J(0 - I I 4J ^ m a ω i r-i h >1 ω \__ i o i .-i >i o x ê p*u ·*ο>μ>ιθομομ .*VÖ '-'ΡιΧΝβμμβ I , I O O « Λ >iT3 3
¢^¾ v fowüx^a>iN
^ ι ι © w ra ® ·η ® r-^H g-H υΗ·σ ©
tl I I I I
t—i tH >—ii i >1 I >1 >11—i ι +j μ C iO C Λ >|Γ0 Dl © 1) “ 0) 4J C I 0) .μ m—m © © ^-. .c w 1 I I β Ή -I I ® Μ Λ H rl I S O H * O I >i >1-3· I X >i 2 3 H JS I I N O ί . · £ Η >ιμη* I |·μ Ή ft II I ι—I ι-Η ΙΟ φ ι o g r-i >, o ι β <*μ>ιθθ'μ>ιμ ^ a x n β μ x 3 I O O (0 <0 >i o s ηίΟΛΧΛΙΙΜΝ — ·μ 4J o μ i tj c I I © W <0 « >i © r-r-ι g ·μ u η λ ©
V, II II
«DcZ Γ*· iH ·—» i—i
Η | I I .H rH I I
o-/ — >» ro >i >i .h i μ } I >1 <H — C Λ >i ιΟ 3 tte/ -Η X >i I ® *J C I 3 λ ^-·>· τ) o c m <n a> ω — n
f r T I Η β “ I g Ή H C
_ . Η >,Ή·ν.ΗΗ |.>|® _ ® W“l >1 C I I >1 >1 "O· I © £ 2 ' -μ λ μ m Λ i i cm i μ 2 ^ «(Π ίποιμη-ΐΌΦ®0 = ΰ·Η 3H ΦΙ HH I μ < I Μ -I >1 β -I >ιΟ μ 01 >=\ μ ι u ft^o ο μ au
Vb μ^ιοχΝβμ-φΗ.- Τ © >1 μ ο π) ra >ι λ > μ £.“ Ο,Λ ΧΛ ft I Λ L JLr '-'.υιο.μομιο.ρ ^ iiinoiiioiraxxoi ng — Ή ê ·η ο η ο g ι ιι ι ra ρ ^ν“· ιΟ I I Η Η
< f Γ 8 I Η CM >1 >1 CM
ο > >< ι ι c sx m cm .Vxη ftH η οι μ ^ ' . >1 Ο Ο <Μ· ® .
ο<_Π C μ ο ι ι β “ χ=^ ® Οι μ ίο ·—ι ι-ι ( μμ ο μ — .
Η ι « >ι ι Λ ι :- Vö μ ·η ft μ μ η Τ ο ι ι 3 ® ι Λ \ . L JL/ Η I ι-Ι Ν · > ο ο o m γη ι c χ ν > ι >.Η ο ο ra οι co » Β >ιΛ ί χ τ) Σ *— μ c μ -ρ ο ·η I Ο ® (0 ® <0 β "» ιμ >μ U β ·μ Λ I027655- I Μ ο*Λ co β) δ*/ Η (Μ (Ο _ \ I >1 I I β) §*/ I Μ αΗ λ I Η Λ u Η Ο Ο Ο Ο Μ >ι ·, ) yy >, s μ ο c ο χ: η \ Γ 0 G Η ft H -Η 3 Ρ .
2 \ I I ΟΉ Ο h ÊH S S
ΤΤί Τ'* j I B >,«IM É ~ <M / Y\^ * I M <* -rl ft I I M ^ oei ïï η ro >1 «o *—. i i r-, n 3 XX ~ X U I H JC Η I 3
/ I O >1 ^ I H >1 —> N
V- m >h x ι —~ ι c >-i ap
J \ ‘—'O O rH r-H rH O >t O
^\-Q --.CPXGClHPC
I \ MiHMitiiigti • ° *r v g x; μη p α ë λ . ι Μ b i co o
Oaf XII P
_ \ (1) I rH CM m o-/ Λ >H >1 I I Φ
_ \ lOftH—'lrH
oy rH 3 O O O M > \ >,-H Ih O C O Λ f-. / fY · C Ή ft H .rj 3 4J .
S \ LJ I I o ι o μ g r-1 0) ”
£ ιηβΛ-T.B g S
°Μ Γ \sL ^ « I Η — H ft I I H
Γτί\ co >1 ia ι ι ι r-i n 3 a*K IJ “ K U ·»Η I Η I 3 f* I O >1 I I H. >1« N.
C mnXH—iCiHa) V\ — ΌΟ>ιΗΗΟ>ιΟ J] >->ιΛ3>η>ιΛΧ:Ν
^Vr, — .CpaiCCMPC
jps ι ·η <ü ι α> ai co a) ai ó Ό g Η p Ή ü g Λ
. I M
SB Ί 0)
Osf iH r—» 4->
-Λ I I I I I rH W
$*/ m co r-4 .-i >1 a)
Λ w w ' I I >« C H
Οβ/ II H C O I >1
A » m . Sri ui ί — jC
O ,·, . f fT . ·—> I C >ι P H p cn y , VX/1 — — o c ι <o >, ω 5*
^ M rVy^ I >1 I M I I I -P M
J Π ' «CioiJhh(MB3 cT\ae^ I Φ I ü I >ι I g 3
Γ Μ P >ι >ι X ftrH I N
Vx oixxaioO'-'Bi) „J 7 3ΜΟΟΛΜΟΟΟ
HOUXIlftMCN ƒ> P3OPOOM-HC
e . I Η >ιΦ X.B >iÉ «' CO P jC g O -H ft id X»
V I I W
_> ^ JC I 0)
iH m 4J
E ) . I1IHOT
°~\ ΙΊ ^ H >i .1 a> ) ι ii >iCn <h °=< „ PI p rr | C O I >1
J yy M rH I >ιΗ Η fl) J3 —' JC
m f Γ # <l)>iVOC>ilPHHP_ ® v XX' P λ I o c — I 10 >1 a> £2 Γ1. vn —p—X! II Η n o x: g p; 0x1 t ι a> >% μ ι >1 ι ip m·^ J Π m g X «h CriN « 3 »^ ' -*H O O .1 <I)>il g 3
t I Ό ·Η >1 X P ft «H IN
V\. m ι wx ii ι o o-M «
„-f 7 “r-CCOXIHHOOMO
— >i(OX!IOftMCON —-P^HP030M-H3C O. l3-H0)XHW>igH(U
. «Λ B g ΟΉΉ ftl)iHi , I n CO Φ < o I H CM M r~
1-1 iT> S . ^· >1 I I Φ rH
CM f — ft H -r. H m V^__/ I I O O O >1 ^>v A ht m μ o c x:
6Ί V-. >—1 I ft Μ ·Η P
0 ^ — O H g Φ *\ 'Ή Β > B g - 1 I >ι·γΗ ft I M .
-a> C I I r-, 3 ι ai r-ι ® p ι 3 .
\ ) Μ P I rH >1 — N II
O °Λ, O I rH | c Η XI) > 0 3 M >.rH O >1 O co
H O Ê >ιΛ£ N S
P 3 C C Μ P C I H O Q> (0 φ <P ropppügxi 1 027655-
oe/k Λ S
' rH CM I W
_ \ i >, i i >1 a> ft- / I p 0,.-1 —- X H ' — Λ ·, »—l O O O O O >i <-» ) >i3P0e.C.C +
„ \ L S C H Q, p -rl 4J 4-> S
Η \ ι ι o >p o p g © a> ’ ~- JM V-* η mcoxiiroïpragg cm > - ι p «· -η a ι ι p m -J Τη m >i«- i i h(m 3 r*
°*\χ —' X O I rH ffi r-4 I 3 VD
/ I O >ι^ I i-t >i —- N
V„ 9 ιη p X I I G H Xl> N
irXA '—* Ό 0 Η Η H 0 >i O ^ \JT p . g . Γ — jC4JXCCP4->e Y i -waj<i><iia>n3a>a> ui ' mfl gimn ü B'i 2 oJ> i Λ © ^ X I I 4-> %/ dl I -Η N I (0 & P >ι I I >1 ® sy ι o ο,η — x h —. . ·
rH 3 O O O O >i rH
J /V1 >trH ρ o a λ js + f Γ! G «P Q, P -H 4-> 4-> 2 £ v ι ι o ι o p g © © ~ SM >-zT in co .Q » W >< © g g «m ( > i1 Μ “ ή Οι .1 i P m Τη n >i n) i ι i -^<m 3 r~
°^ÖV — XUsTt-ISCHIS VO
/ I O >l I I rH >1 r-, N
v-, jP ld K XH - I CH« N
f\A >— T) O >>HH O >iO \ P ^->,χ:β>,>ιΛΛΝ e
' >-itMllCCMUC
f ι ·ρ © ι © © © © © ui
IflT) Ë Η Ή Ή O g ,0 2__
, I P
V, ii Si
OnT >1 Γ0 f-l ·—I 4-» _ \ x ι ι ι h m
Os/ O Η Η Η I ¢) \ Ί Ρ >ι I >1 C CM rH ~
ObS Ρ Ό C — C O I >1 rH
i y,-,^ 0>iO.-h©,Q~x; + rH „ / γΠΓ a χ; XI >i μη ρ .-η ρ 2 rsi £ \ V f—ι ι ρ c ι ίο >ι © ~ SM V Pm λ en üü g
" ^ fV*--- I ~ ü I I I 4J P rH
Γ TM » I >iH h n ® 3 p* 0®%-*^ — in X I >1 I g I 3 Ό
la I I O X Ο,Η I >i N
Vt, F =»· r- .c tt) O o — X :© n f V"V >—·γη+ιλροοοο n N=<_ f — >,©IO,PGX!N g
p — CgOOP-H+JC
' ι © ι X w >, g © © w m p io o -H o. © g X) 2
V II P
_> ^ » I Φ 1 y lil” m n η >> i a) -) I II S C Cl rH —
“=C ' +J | >-| r-, | C O I >1 rH
J jTV P rH I >ι ι—I rH 0) X3 — XI + _ flB #>» C >l I Ή PH <P 2 £ \ +JJ3IOC— im>i0) — SM VaTT -U^iDHfOUÏ g M f ι ω >ι p ι ι ip pin aU Si ingX(OrHCHCH<U300 21 Nrfp' i-i.P00ia)>ilgl3t^
l o I Ό H >1 X HH απ I >1 N
VvJ in I ΡιΧβΙ'ΟΟ—ΧΦΝ f — rHCOXÏPPOOOC^.
/ — >,(0j3IOftPCx:Ng
p -4JHU O 3 O PH*J C
' ι 3·η v xh n ><g « en inüwgOP-Hftiiigxia_
P
33 I
rH r—» 4J
«: o yssv^“· I I rH (0 CM T ΓΙ rH rH >, I 0) CM . V I I >, C CM rH ^
P rH c O I >1 rH
/ O >1 <U XI — Δ + Γ ΤΛ 3 g Ή P —I 4-> 2 _ 0=N_ f J HPI(0>iQ) “ P n on ü£ g \o | 144 I I 4-1 P <n
5Γ f H CM 0) 3 CM
— in >1 ι g I 3 in N=V / ii απ ι >> n
O p. H· r. O O - X ® N
> ' -'rHPOOOO ^ . — >, a p c x: n g -- C O P ·Ρ 4-1 c ι a> η >1 g φ ai ui . _J_ _ m m -η CL (0 g XJ 2_, . '_.
Oft/ m © τ 1 114-) §»/ rH cm ι w \ ι >ι ι ι >ι α> ÜL/ I H Q. Η — X Η γ ~ Β. Η Ο Ο Ο Ο 0 >ι / γΥ >ι 3 H Ο β Λ Α η V >%/ β Η ft H ·Η 4J 4J .
W I I Ο ΗΗ Ο H β Φ Φ ij* ™ | - I U ·** -H ft I I fi ^ o^V, <L#J ro >1 nj — ι ι ·—. co o ι — x υ ι in « r-i ι 3
\ I O >1^* I H N
-JT\ ιΟ Μ X I — I C H UI)
P\_/ *—* *0 O Η Η H O O
~->,χ:>ι>ι>ιΛΛΝ > '-ÏJJ « fi fi H+J c 5 I -Η © © © © (C © © a μ* Ό β J3 ή ή U β Λ · _ &ι Λ ©
X I 1 -P
1) I HM I m £ Μ >Ί I I >1 0) I O ftr-l — X rH al H 3 O O O O >i >*H Μ O β Λ Λ β *W ft Μ -Η 4-) 4-) _ I I Ο I Ο Μ β Φ Φ Γ] LDCOJ3 'sr CO >ι(0ββ - I Μ ·Η ft I I N ® OO >1 ιί I I I «—ι (O 3 / ·^ « U 7 H a Η I 3 \_ I Ο >1 I I Η Ν Ρ-/Λ ιη Μ X <-Η I fi rH :© “Ό Ο >τΗγΗ Ο >ιΟ —>.Λβ>ι>ιΛχ:Ν 5 '-,β4->ΦββΡ4-)β § ι -η φ ι © © © © ©
<*OgHlU)UOËA
. I H
b II SI ©
ΓΠ t-H «—» 4J
l) XIII-H01
. O H i-4 H >1 I © q) I Μ >ι I >i fi CO rH
^ o. H Ό fi —CO I >i
/ fl O >| O rl 0) J3 ^ JZ
CM ,, VJ^/ 3 Λ Λ >i<W H H 4J .
CM ΰ V-/T rl I H β I IJ >i tl " •j co r γΚ^ ή m u o n u £ fi [7
^ ™ «/ Tj I— OIII4JM
"n Ό< | >1 ι—I r-H CM © 3 < — m x ι >i t g ι 3
I I O X ft rH I >1 N
HL) '»^λ©ο·ο-'Χ*
' M, — rH4J.CMOOOO
S 'r- >ι © I ft M C .C N
S '-CËOOM-H+Jfi ι © ι x m >1 β © © "» Ή W O-H ft© β jj _
. II M
h ·*Τ 35 I ©
* fH m 4J
I ) lll»Ht0 "*/ CO ·<3· H >1 I © _ / ι M sen -4 °=7 . 4-1 I ' r-l i—» I β O I >1 J ΜΗΙ>ιΗιΗ©Λ—'Λ «ι \ LJ Hl >i«) fi >i I Ή H H 4->„- “ \J^r^ 4JJC I O B - I « >i © £
04 I © >i lH I Ί I4-! iH
o®Srr *L/ mfiXfflr-lfiHCM© 3 / *—< -ι-I O O I II >i I βΙ 3
\_ I Ό rl >i X Ή. ftrl I >i N
α-ΡΛ ιηΐ^ΧΦΙ ΟΟ—Χ:© rw *—’ιΗβΟΛΙ-ιΜΟΟΟΟ
\ — >,©.CiOftMfi.CN
ï '-'4JH4J 0 3 0 M-H4J.C
1 ΐ3-Η©χ.-ι<η>ιβω© _. . _^JBBQiH-dftiJËJ ___ 1 1 027655- Η 35 I Φ
jfc rH r~-* 4J
*£ ^ I I H W 0\
co v JteJ Hrl >1 I II CM
<m ι ι >ι β η η m . /V^. Μ H fi o I >1 Γ Π O >1 © Λ ~ Λ
°eNtï2v/ 3 β *4H Jh H 4J
/ rH M I © >i © — ΉΟΠΟΛ β - ο-ρΛ I *4-1 I I 4J J-i AW ^ I rH CM© 3 V, >1 ι β I 3 „
. 5 I I ft rH | >, N II
o ,| —- o O X KI) > — .η n -o o o o £2 — >1 ft μ β x: n 2.
“ C O Μ -H +4 C
ι © m >1 β © © *f Ή ·η ft ld β Λ 2 i i
V I rH
/t CO I I I
I H »—I ' I H
(i i — t >iin >1 o. V J5 H — C » Λ w 7 i >1 h φ co p π O \ H O >1<H I ® _ · ω / o g c i i £ 5! 3 φ φ >α· H C 2 ™ H jQ K-l I >, I 3 ^ 1 (|TL_· Ί-Ι H I rl I >1 3
vY _Γθ I I (0 H >CM X N
ri cm >< υ o Q< 1 o c
kA ''XHSOHHlB
Tj I O >ιΗ Μ O Ό IC) H
V* ιΟ£!Νΐ*-ΐαΗ>ιΡΦ A ·—'Pc!ioh,cq.p ' I 11 O) « 10 >vH II 10 r- ελ^·η ο,Ό .c φ _ l i 6wq 1 ή
T- co I I H
\ Η I fH r—| I I ® /1 i^i >im co p
u. Vg •M' r-i - C * I CO
W ί I . >iH ® CO P « O V HO >14-1 I an 2 M!) 0 g c 1 ~ ® >, 2
Tw 3 m 1I^H££ 2
^ \ -Η X> «Η I >1 I P
[J L ' <H ' Η I rH I >1 ® ^ I I CO H >n CM X g
„ Γ* cMtouoaioM
vS —XrHSO^lHS
ILJ I O >iH H O T3 3
• X * to χί n*h Οι H >iH
P C I O H J3 C
I φ ® -o· CQ >ι-Η φ r— g XI ^ -H (¾ *Q ®__ .
I I
. s *0 .
é I «-I I
yo co 1 1 4J H
(i . 1 hh ο* φ ye.. . 1 « 1 >, · « o
„ ( ’ q H - C I X! M
W I >(H Hl CO I O) CO r. O ( Η O >1 Ή I O >-l CM 2 hJ : o g C I ~ X >< ZJ ™ F’W 3 cO Φ q· Η O Λ 2 ^ ™ ✓"V'VH r-l X) <P I >, I P 1,0 [I L Ή H I -H I in ® νΓτι i i m H >1 cm 1 g
. ƒ! N >iU O a I >1 H
ΧΠ — X rH 3 O rH X 3 ν' I o >irH H O O 3 X ιηΧΙΝΊ-ίΟιΗΗΝ ^4JCIOH-OC I ® ® q· CO >1 >1 Φ _f-g.Q — -H Q,J H) _ . X i 6 >1 1 «—1 1
>=% X CO I I O H
( g o 1 1—1 <—1 x ω
V* ι-l 1 ~ I >1 O P
„ (^ ÏO-q’rH-^CIW
\ V° I C I >i>H ® in ® „ /χ l rH <0 H O >1 Ή I r-l “ \J) >1 I—I O g C I r-, >,£ S r=C ✓ P -rl 3 «I 4) V H JZ [21 N 3 « Ή Λ Ή I >1 Ρ ^ ΓΤΤ' Λ I *Η Η I -λ I Φ ^ _rο I r-l I I Λ Η >iCM g „ Γ2 Ρ >ιΝ >1 Ο Ο ft I I Μ VS Μ J3 ^ X Η 3 Ο Η ΙΟ Ρ ILJ Φ Ρ I Ο >1Ή Η Ο I 3 1 . Ρ II ιη £ Ν Ή Ο.ΗΡ Μ '-g>-'pci onac 1 ·η ι φ ® ίγ co >ι φ ω co-Dr* βΛ'-τ! ft£ φ ___ 1 I I C0 ^ u. ιη ι ι ι ® _ < >=. „ I Η CM Η Ό ^ Ο Η. — >1 I Ο ·Η 00 CM } rl ftrH ? g ^ V\ / >1 O O rH (0 C Η ΟΠΗ [TT \ Φ Q* Η I >1
_hO P O l-l CM N
rl 1 ca >> 1 c : H -rl CU Η Φ
Ij 0113X1 Y 3 Η ï 3 I · „ . O’ rH l 1—I N >1 fl
o " Ή- r-l I C X
> I >iH O O' CO
. . . ΊΈ>.ΰβ S
— MCHP· I O Φ (0 Φ q· m p o g
Oer* s Λ ι γη 5 > co ι ι ι I Η Η I Ή xi ι » ι >ιΐη >1
ο~/ ro η C - JB
\ _ I >ιΗ α) CO 4-> Μ Ο >ιΜΠ I 0> Η \ J%J Ο g C I — i ÏÏ £ \ 3 (0 (I) «* rH M 2 · ^ >-se Η Λ Ή I >ι I 3 ^ f ΜΗ Μ I Η I >i 3
U Ί I I (0 M >iCM X N
°^2X \a? Ό· >i U O Di I O C
/ "“·ΧΗ30*—ΙΜΠΪ
I O >ι Η M Ofl IJ.M
O ιΓ) 4B N Ή ,0. M >i 4-> <1)
( “D C I Ο M J3 Ω. 4J
'“““s ι ti t« η >ιΉ ( n “ ι gX}^-ri o, τ) xi a>___
_ jb SB
°C!\ I rH
X ) CO I I M
O'S I Η Η I 1 <D
x \ ι ι >,m vo +j
tS co H ~ G - I CO
\_u. I >ιΗ φ (η +J Cl MO >ιΉ I DirH m ° \ L J O g C I r-, ¢) >, 2 £ v 3 ca <u *· .-h .c x: 2 ™ /-2. J Η X) Ή I >1 I 44 w > ΜΗ Μ I rH I >, (1) ne/ J 7 I I <0 M >i C\J X g
°^2x Srf»1 tr >i O O Ci I O M
/ — X rH 3 O rH M 3 V_ . I O >n-H M O T3 3
iVl in X3 N MH Ο. M >i N
V-/ X >—1 4J C I O M JB G
I 0) Φ CO >ι·Η 0) r- g .o —m d.o <P__
II
\ SB VD
0aC CO I I 44 M
X / I rH rH Dl üï °Y I —. | >, 0> 4-> ) ro ri — c ι xi co fef ι >, ι—ι a> co ι <u "O* ri } Μ O >|Ή I OH .
CM .y XI» O g C I <—> X >i £
Ij £ . VA^ 3 co <u -*· h o x: 2 ^ N V-Χ^Ί -Η O Μη I >, I 44 Γ μη μ ι η ι in ai Γ Χ^ι ι ι m m >.cm ι g
o^Vx Sst? «< >i O O Di I >i H
/ '-XH30rHX3 V_ I O >.rl M O O 3
XV"°\ UOXJNMhDiMMN
\ssd ' <-· 4J Ö I O . Μ Ό C
I ® φ M1 W >i >i ® __ r- g ,Q ^ -H a X3 0)____ . sP'v >i i*i
fc ) X CO I I O M
“*1 O I rH 1-H X 0)
- ) rH | — I >1 O 4J
°fK >1(0 rH ^ c I co J λ/ I Cl >1H O m 0)
f Γ I rH (0 M O >1 Μη I rH
,¾ V LAJ1 >,rH O g C I — >1 2 £ V-Z^T 4J-H3 (Öai^rH JC^ ^ 30).-1,0^1:^441^ _Γ Y\ OlMHMIrH I d) O'S- <LJ I rH I I « M >1 CM g
f1 . 4J >1 υ O Di I I M
V_ M£“XH 3 0ΗΦ 3 ΓΛ—O 0)4->l O >i rH Μ ΟΊ 3
K.J \ 4-J OILOJB NMH D. M 4-> N
“Λ ^g^4JCIOMae u "Ί·ΗΙΦΟ>Φΐ»>ι<Ι>ν ίο Ό r- gjQ^-H qj ai __
II
U. I ro ro „o mi iiai _ < IrHCvIMO θ' CO . \ MsS r^ >1 | o *rl 00 CM S-sTY rH Λ rH 3 g f v-^l S O O H (fl
Tt^S C MO MH rH
0*< ï J · ® tt M I >i
ΖΧ MHOM^N
/ I CO >1 I C
V-M. „ Μ -Η Οι M <1> rv°. O I I 3 Λ
W N 3 rH SB 3 I
- . . ; rH | rH t4 >i II
O MH rH | c X
> ι >.rH o o 23
^ "ί g >,o x: S
'-r M C M 4-> ι o Φ 3 a> MH MH O g 1027655
É, >1 Ό- I I I
! Cl I CN >ιΗ ι . 0) ·α· —. I X >ι " ui ΟΗ — I Η Η Ο X! Η I I Η >ι Ο Μ μ + .
μιη >iOMU«. S ο I £ § Μ >ι é - ' 3 Η -μ 3 >ι Λ Ö H>il©X}ft-H3m Ή β, Π S Μ I V 3 00 ( ι ο ι Μ © χ ι ν ιο
/ ' V Μ >ι0 UHin C
— α χ 3 Η I ^ © Ν
ff W I ο OH >ιΗΠ·« H S
w α ηηχ/ΉΝίΜίμ© ε ·—•·ιΗμ·Η0 0<—ιΟ<μ Τ ι ι © μ © © η © η w Γ- Η Ë4J JU >ιΧ Ο) S__
Η I
X ) >1 ΤΤ | | Μ ,. P-f Cl I CM >1 © s\ a> — ι χ μ m — ι ,—ι h o w ή Λ ^A I I H >1 O Μ © + _ f rY Min >ι O Μ Ό rH 2 s . L JtsJ o | Λ I M >, >1 ~ S 3 Η μ © >i.C Λ . · N f \sK Η 5>ι I Φ J3 Οι'Η -P n mh ft η ε Μ ι Ό 0) oo
0=V. SI I O I M © 35 I ε VO
f1 TTMÏHOUrHini M
Ce.». ~ ft X 3 Η I - VO 3 N
VVV I O O rH >1 rH Γ0 I 3 \ ? Tu. rotoj3‘MN>1i+JN8
H ·-< -H H-> -H C C r-> ft G
P ιιφμφφ'ηφφμ ' ΙΉ|μΛΜ>ι£ΙΙ) 2 êl h i o
>1 Ό· I X M
ci ι cm o a> 0) "3· — I I μ —
M — ' I Η Η II) W rH
“ ι ι h >t o ι a> +
Min>iOM>iHS
o ι & ε m x >1 ~ | 3 rH μ <0 >1 O Λ
' Η >. l © jQ ft Μ P rH
ή ft «η 8 μ ι Ό ' © οο
I Ο I Μ © EU >1 8 VO
/ ^ h >,ο ϋπί ι μ
Vv\/ ~-o.x3hii.vo3n ff w ΙΟΟΗ>ιΗΗΙ3^ ν=ί “ · ro © χ: μη ν >. ι μ ν ε Ρ — ·Η μ ·Η c C r, ft c ' ΙΙΦΜΦΦΗΦΦΧ γ~η ε μ λ μη >ιΛ © s____
éd3 ”> Η I
i ) X >. «3· I Μ °*< Ο C I I CM I © ) Η I) Η1 —. I ΙΟ μ —-
Oef >ι ΜΗ — | η Η I OT Η \ I C I I Η >ι Ο μ © +
„ f Γ I Η © Μ ιη >1 Ο Μ ft Η S
5 ν kV >ι Η Ο | J3 8 Μ © >« ~-
Jg VaTT μ Η 3 Η μ © >ι X £ ^ . 3©Η>ιΙ©Λ0.ΐμιη.
7 7ί ^ Λΐμθ.ΓηεΜΐθ©σι ιηιοι. Mrtsxer* / μ>η^>Μ>ι00Η0Μ
S-vN/· MXJ— Q.X3HII.3N
fw ©μι ο Ο Η >ιΗ Λ 3 ^ ν=< “ μ©ΓΟΜ£μΝ>ι|Νε Νο ^ ε “ Η μ ·Η C C Γ-, c / Ι-ΗΙΙΦΜΦΦΗΦΜ ΗΤ)[~ΗεμΌ'Μ>,©2
. 'II
I Η >, . ιη I ι χ < .ο ΗΤν·“ I Η CM Ο .
ό f fï -» >1 I £ I
OH . H ft Η μ.Η ^
Vz'n >1 Ο Ο Φ >1 Η Γ y=k- C Μ Ο ε X! +
© ft Μ I μ S
O^Vr μ Ο Μ -Τ © — γχ ^ ι η >1 ι . ε οι V. U.U. Μ ·Η ft Μ Μ Ό <Λ ΓΧΧ ο ι ι 3 ο ·η η < Tu. 3 Η X 3 3 ε m . vaV Η I Η Ν ί-Η © η Ρ μ η ι c μ η · ν > . 1 I > Η Ο ·Η >1 \ η· ε >ιΰ μ ν ε
Μ C Μ μ C
.10©©/© W
ηίηΉ ϋηΰ 2 f027655- ω > Γ-
! . , CM
ι χ) Η CS) fe-/ >ι C >1 I I Μ „ ^ C ·Η Ο Η >1 Φ
S. / 0) Τ3 g Ο X 4J
iL 44 ιΗ (Ο Μ Ο W
J I I Μ SX Μ Μ Φ _ Λ\ϊ ΜιΠ>ιΜ>ιΌ Η S Λ Xs/^ Ο | Dl <0 Οι >ι >ι 2 £ Vsef 3 Η |. υ I Α· Λ £ Ν Γ .-Η >104 I * ·Η 4J ® J Τη *η 01---1-1¾ ο) 0*\__ILJ I Ο I -I Ί ι ê / τ ΐι η >,η m ι η \ — α>ιΛ >t -νο 3 ) I Ο X! 4J C Π I 3 /=/ π η 4J φ ® ι 4J ν
ί 2 ·—' -Η Q) I 44 —- Qi C
I I ε Η I rH Φ Φ
r- γη ·—ι> > ^· >1 .C ’<D
III
\ —- Ο-Ι 1—· I I
qJ1 *—I I ι—I CM Ο >1 C >1 I X Μ α} c ·η οη ο ο) ^ Φ Ό i Ο I 4-> 44 -Η <0 Μ ΙΓ) 0) „ I I H JQ Μ I Φ ΚΩ .. J Μ ül >ι Μ >ι >ι γΗ cm y f ΓΤ ο α <ο α χ >1 2 1J ίΓ, \ λΑ7 3 -Η I Ο I Ο Λ £ • )=%¾ ΐΗα-^ΗΌ φ ο=< «η ι ο ι —ι ι > ε _ζ-Vj* •w. μ η >ιη χ: ι ö ( — Οι >ιΧ >ι I » 3 ) I Ο £ 4J β Π I 3 /=( C0 0) 4-> φ Φ I 4J Ν
( \ —1 ·Η Φ I Ή — Οι C
V#1 I I 0 —I I Η Φ Φ Ρ- Η ·— >ιΊ· >|Χ Φ
. |Ι II
V — — 04 <—' I
nJ1 >ιι—| I ι—Ι CM
Π X >1 C >1 I Μ £/ Ο C ·Η Ο -I I Φ
Η ΟΙ Ό ε 0WI4J >144 ·Η (0 Μ I W
. iciiuxim+j® ® f ΓΤ >,-ιοια«αΦ>ι^ £ \ Χ»Χ^ u ·Ί 3 ri ι υ ι χ3 χ: ‘Χ >—2 η 3 « η >ν ι a ι υ h / ' Λ I Ή ---Η-o Φ J η ι —ι ι ο ι —ι ι χ ε — ViS»' - 4-1 >·» Μ Η >irH Ο Η / μ χ: — α >ιΧ >1 ι 3 Λ ®4JIOX34-»Cir)3 _/ 44 Φ Μ Μ 4-1 φ φ I Ν
/=%. — ε — -ΗΦΙ4-Ι — C
\ίΓ I ·Η I I 8 Η I rH φ ίΟ Ό Γ- Η *·—* >ι^ >ι φ
II I Π ΟΙ I
< .ο I ΗΝ I Η Ο Γ- \1ί — >1 I -ι >1 Γ" \ Xs,^^ Η ΟιΗ >ιΧ! ·β· }-ζ η >ι ο ο χ: 4-» / c ο ο 4J φ J τη φ ο, n φ ι —J Ή Ο ll ε Η / “ I W >1 I >1 -
\ Μ ·Η α Μ I
> Ο I I 3 (Μ . /«=( 3 rH 33 3 I ·
. t 2 1“I I ιΗ Ν c D
n 44 .-4 I C --4
·> Ι>,γΗΟΌΦ W
=* ε >uq ·η -o s
— 44 C 14 Μ -H
I 0 dl Φ >1 E
^ 44 44 O Oi (0 1 027655- ω co
CM
è \ .. ·
>H I
_ \ >1 . *3< I I M
?L/ C I I <M >1 <D
Λ (|)(η Λ I X +J ^
I ) t*H — Hrt O #) rH
. II >1 O Μ © +
_ J M m O Μ Ό rH S
S - f fT O I § M >, >1 — .
® V 3 H <3 >i JS λ cm \ rH >1 χι a-H-urn >-ζν^1 «μ ο, μ ι Ό φ ·η ' Yr^S i o i n> ae i ε ό
~S< II J ^ M >i U rt LO I M
zx '-'QrXHI*U>3N
/ I O O >1 «H 00 I 3 \ _ nw£M>il4JNË FV-°m —"H+Jcc^ac V-s/ ' i i a> d> o> ·—t a> cd w
r-H βίΉ >ιΛ # S
Q~y<P ^H I O
>1 I X M
5 > ci i cm o a> <u n i i .p —.
) Ή —· t—1 ·—I LO W iH
°=< ii >1 o i <υ +
f- ,, J λ/ M ID O Μ >ι Ή S
k. CJ f f'Y ; O I i Μ X >1 — 00 YAsJ' 3 rH (3 >1 O Λ ^ CM . Η >ι Λ P< Μ 4-> Γ0 / v<=l · · «w a n 'i Ό ® *-h I O I A Bi >i e ' vo
0=\,T U «a> M >i U rH .G I M
f1 ~ & X Η I I C0 3 N
C I O O >irH CO I 3 ^ fVo rOBlXiN>,l+JNe
« 7A .·—’-H+J C C·—'OtC
Λ*®' I I INI tl Η II Φ 1/1 ^ ri 6 Λ <H >.£ ® Σ —i . -
— i ' —1 — rH
Én, i
>1 rH I
X >1 «J· I M N
O C I I CM I © S.
Η 1ΠΊ ^IVO+J— fi
> Ή -r ·Η Η I n |H R
U. IC II >i04J(ü +
H (fl M in O M QrH 2 I
>»rHO|-gM®->i'- U-H 3H m >.££ co 3«rH>i J3D.I-Pl~- s .Q I <*H Q. Ml O © CM Λ I H I O I (0 X X g r- 4J >1^ M >i ü t-H O M ..
/ ΜΛ'-αΧΗΙ I 3 N H
\_ flJH-l ΓΟΟ >i<H Λ 3 S M
/T\-Q *J<DrOW.CN>,INg i_i (Ja —e—-H-uccr-c Μ I Ή I I φ Φ Φ Η Φ η (ΌΤΙ Γ-rH Êi«H >ι Φ 2 Η --- Ο ·
, , XI
II. λι I Γ0 >1 · 2 · -ο yf^*s m ι ι χ “ < <' χ \ ι *-η cm ο 00 . Υ r" > I Λ Μ CM rH α H 4J · -» o f~\A >1 O O O rH o ' rV^ C M O 6 + £ ï η © α μ ι 2 ^ <1A <W O M CO — _ F ^ I (0 >i | Φ tJ>
C . Μ -H Q. Μ Ό rH C
'W _ O l I 3 -H · r- · ._i.
1/ V-°N 3 rH S 3 e 0 V-s/ ' Η I iH N (0 ~
o Ή Η I C rH N H
S ' . I >Η O >i \ (D
Ό· Ê >. Λ N g E .
w M C M C §.
I O Φ Φ Φ W o « Μ W ü Λ ' C-'
I 027655- J
128
Voorbeeld 11 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzöut ' i · ; .
; ' F
OH OH O
Na* 10 0s7~V“ HN '
f~S
s^o o' NH, 15
,Stap A
l-Fluor-4-[l-nitro-2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-benzeen
Aan eén oplossing van 1-fluor-4-nitromethyl-benzeen (7,92 g, 51>1 mmol) in azijnzuur (13 ml) werd 4-fluor-20 benzylideen-butylamine (9,15 g, 51,16 inmol) toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren en de gele kristallijne vaste stof werd gevormd. De vaste stof werd gefiltreerd en tweemaal gewassen met water en onder vacuüm gedroogd en gaf 10,9 g (82 %) 25 van het gewenste product als een gele vaste stof: smeltpunt 107-109°C; MS(APCI") : m/z 261,0 (M-H); Analyse berekend voor CX4H9F2N1O2: C, 64,37; H, 3,47; N, 5,36. Gevonden: C, 64,20; H, 3,29; N, 5,39.
30 Stap B
3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester Aan een mengsel van l-fluor-4-[l-nitro-2-(4-fluor-fenyl) -vinyl] -benzeen bereid uit Stap A (5,4 g, 21 mmol) en ethylisocyanoacetaat (3,4 ml, 31 mmol) in THF (60 ml) 35 werd DBU (4,6 ml, 31 mmol) langzaam gedurende 10 minuten onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur ge- 1027655- 129 roerd en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat ' ' werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke 5 werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-12 % ; 1 ethylacetaat in hexanen) en gaf 2,6 g (38 %) van het gewenste product als een gebroken-witte vaste stof: smelt punt 157-159°C; MS(APCI'): m/z 326,1 (M-H); Analyse berekend voor C19H15F2N1O2: C, 69,72; H, 4,62; N, 4,28. <3evon-10 den: C, 69,47; H, 4,25; N, 4,28.
Stap C
3,4-Bis-(4-fluor-fényl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbon-zuurethylester 15 Aan een mengsel van vooraf vergruisd kaliumhydroxidé (4,5 g, 81 mmol). in DMSO (34 ml) werd3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester bereid uit Stap B (5,3 g, 16 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer 45 min geroerd en 20 vervolgens werd isopropyljodide (4,86 ml, 48,6 mmol) druppelsgewijs toègevoegd. Nadat toevoeging volledig was, werd het resulterende mengsel 45 min bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen diethylether en water. De organische fase werd afgescheiden en driemaal gewassen met water 25 en pekel, gedroogd boven Na2S04 bereid uit Stap B (5,3 g, 16 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer 45 min geroerd en vervolgens werd isopropyljodide (4,86 ml, 48,6 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Nadat toevoeging volledig was, werd het resul-30 terende mengsel 45 min bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen diethylether en water. De organische fase werd afgescheiden en driemaal gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd ge-35 zuiverd met behulp van chromatografie (2 %-10 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 3,72 g (62 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 104-105°C; '1027655- 130 MS'(APCI+) : m/z 370,1 (MH+); Analyse berekend voor C22H21F2N1O2; C, 71,53; H, 5,73; N, 3,79. Gevonden: C, 71,60; H, 5,87; N, 3,69.
5 Stap D
3.4- Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester
Aan POCI3 (1,22 ml, 13,1 mmol) werd watervrije DMF (1,01 ml, 13,1 mmol) bij -78 °C onder een stikstofatmos-10 feer toegevoegd. Nadat het mengsel 0,5 uur was geroerd, werd dichloorethaan (6 ml) druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoegd gevolgd door een oplossing van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethyl-ester bereid uit Stap C (3,72 g, 10,1 mmol) in dichloor-15 ethaan (6 ml) druppelsgewijs gedurende 10 minuten. Aan het einde van de toevoeging werd het koelbad verwijderd en werd de reactie 1 uur verwarmd tot koken onder terugvloei-koeling. Het mengsel werd afgekoeld, en vervolgens afge-koeld in een ijsbad. Verzadigde natriumacetaatoplossing (5 20 ml) werd langzaam toegevoegd, en het ijsbad werd verwijderd. De oplossing werd wederom 1 uur tot koken onder te-rugvloeikoeling gebracht en vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2SOi 25 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2 %-10 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 1,8 g (45 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 92-94°C; MS(APCI~): m/z 397,1 (M-H); 30 Analyse berekend voor C33H21F2N1O3: C, 69,51; H, 5,33; N, 3,52. Gevonden: C, 69,31; H, 5,07; N, 3,43.
Stap E
3.4- Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-35 carbonzuur
Aan een oplossing van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester be- 1027655- 131 reid uit Stap D (1,8 g, 4,5 mmol) in methanol (25 ml) werd een oplossing van natriumhydroxide (0,73 g, 18,1 mmol) in water (3 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 60°C geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig, was. het meng-5 sel werd afgekoeld, en verdeeld tussen ethylacetaat en 1 N HCl-oplossing. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,7 g (100 %) van het gewenste product als een witte 10 vaste stof: smeltpunt 228-230°C; MS (APCI") : m/z 368,1 (ΜΗ); Analyse berekend voor C21H17F2N1O3: C, 68,29; H, 4,64; N, 3,79. Gevonden: C, 67,91; H, 4,38; N, 3,67.
Stap F
15 3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2- carb'onzuur-(4-sulfamoyl-fenyl)-amide
Een mengsel van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-lsopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur bereid uit Stap E (0,8 g, 2,2 mmol) in thionylchloride (5 mij werd 1 uur verwarmd 20 tot koken onder terugvloeikoeling. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke 1 uur onder vacuüm werd gedroogd. Het ruwe zuurchloride werd opgelost in THF (10 ml) onder een stikstof atmosfeer. Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en 4-sulfamoyl-25 aniline (0,75 g, 4,33 mmol) werd toegevoegd gevolgd door triethylamine (0,78 ml, 5,6 mmol). Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met 1 N HC1, NaHCCb en pekel, ge-30 droogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (5 %-40 % ethylacetaat in hexanén) en gaf 0,65 g (57 %) van het gewenste product als een licht gele Vaste stof: smeltpunt 194-195°C; 35 MS(APCI‘): m/z 522,2 (M-H); Analyse berekend voor C27H23F2N1O4S1 · 0,3EtOAc: C, 61,27; H, 4,60; N, 7,50. Gevonden: C, 61,58; H, 4,65; N, 7,64.
'i027655-: 132
Stap G
(3R)-7-[3,4-Bis-{4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamo-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-(tert-butyl-dimethyl-• ! ; 5 silanyloxy)-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
Aan een mengsel van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(4-sulfamoyl-fenyl)-amide berèid uit Stap F (0,53 g, 1,01 mmol) in tolueen (20 ml) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer 10 Wittig-reagens [3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo- 6-(trifenyl-fosfanylideen)-hexaanzuurmethylester] (0,81 g, 1,5 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 40 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met 15 behulp van chromatografie (10 %- 50 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 0,52 g (66 %) van het gewenste product als een geel schuim: smeltpunt 108-110°C; MS (APCI+) : m/z 780,4 (MH+) ; Analyse berekend voor C4oH47F2N307SiSii: C, 61,60; H, 6,07; N, 5,35. Gevonden: C, 61,42 H, 6,01; N, 5,46.
20
Stap H
(3R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamo-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester 25 Aan een oplossing van (3R)-7-[3,4-bis-(4-fluor- fenylj -l-isopropyl-5- (4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl) -lH-pyr-rol-2-yl]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit Stap G (510 mg, 0,654 mmol) in acetonitril (1 ml) werd druppelsgewijs een waterstof-30 fluorideoplossing (1:19 48 % HF: acetonitril, 4 ml) in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgeschei-35 den en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogde boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd eri gaf 430 mg (99 %j van het gewenste product als 1 027655 133 een licht geel schuim: smeltpunt 109-li0°C; MS(APCI+): m/z 666, 3 (MH+); Analyse berekend voor C34H33F2N3O7Oi*0,2CH2Cl2: C, 59,99; . H, 4,90; N, 6,02. Gevonden: C, 60,17 H, 4,93; N, 6,16.
I . , , 5
;' Stap I
(3R,5S)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester 10 Aan een mengsel van (3R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit Stap H (464 mg, 0,70 mmol) in THF (8 ml) en methanol (2 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van 1 M diethyl-15 methoxy-boraan in THF (0,70 ml) bij -78°C onder een stik-stofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur geroerd en vervolgens werd natriumboorhydride (26,4 mg, 0,70 mmol) in porties toegevöegd. Na 2 uur roeren werden 2 druppels azijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd verdeeld tussen 20 ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHCC>3 en pekel, gedroogd boven Na2S0i en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in warme methanol en onder vacuüm wederom geconcentreerd om een rest 25 te geven, welke werd gezuiverd met behulp van chromatogra-fie (20 %-^75 % ethylacetaat in hexanen) om 270 mg (58 %j van het gewenste product te geven als een wit schuim: smeltpunt 208-210°C; MS(APCI'): m/z 666,3 (M-H); Analyse berekend voor C34H35F2N3O7S1: C, 61,16; H, 5,28; N, 6>29. Ge-30 vonden: C, 61,05 H, 5,16; N, 6,13.
Stap J
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moyl-fenylcarbamoylj-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hep-35 taanzuurmethylester
Aan een oplossing van (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyi)-lH-pyr- .1 027655 134 rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit Stap I (170 mg, 0,25 mmol) in THF (10 ml) en ethanol (10 mij werd 10 % palladium op actieve kool (50 mg) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij· kamertemperatuur onder 5 een waterstofatmosfeer geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en. gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (20—75 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 170 mg (100 %) 10 witte vaste stof: smeltpunt 106-108°C; MS(APCI~): m/z 668,3 (M-H); Analyse berekend voor C34H37F2N3O7S1 · 0,3EtOAc: C, 60,73; H, 5,70; N, 6,04. Gevonden: C, 60,42 H, 5,69; N, 5,68.
15 Stap K
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenylj-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrról-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-20 fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fehylearbamoyl)-lH-pyr-.rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid uit Stap J (177 mg, 0,264 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (4 ml) en water (1 ml) werd 1 N waterige natrium-hydroxideoplossing (0,264 ml) bij kamertemperatuur toege-25 voegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd om een rest te geven, welke werd óp-gelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleen-chloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd 30 gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 179. mg (100 %) van het. gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 261-263°C; MS(APCI“): m/z 654,3 (M-H); Analyse berekend voor C33H34F2N3O7S1Nai-2,0H2O: C, 55,53; H, 5,37; N, 5,89. Gevon-35 den: C, 55,74 H, 5,48 N, 5,67.
1027655- 135
Voorbeeld 12 (3R,5S)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moyl-fenylcarbamdyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout ' ^ 5 ; OH OH O !
in >-N
10 ογ V-
HN
W
// \ 15 O NH2
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5- (4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl) -lH-pyr-rol^-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid 20 uit Voorbeeld 12, Stap I (50,2 mg, 0,075 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (0,5 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N waterige natriumhydroxideoplossing (0,075 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een 25 rest, welke werd opgelost in een oplossing van 10 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 50 mg (98 %) van het gewenste 30 product als een gebroken-witte vaste stof: smeltpunt 267-269°C; MS(APCI‘): m/z 653,3 (M-H); Analyse berekend voor C33H32F2N307SiNa1'2,5H20: C, 53,65; H, 5,32; N, 5,69. Gevonden: C, 53,83 H, 5,05 N, 5,46.
J 027655-- 136.
Voorbeeld 13 (3R,5R)-7-[5-(4-Carbamóylmethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenylj-1-isopropyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
F
OH OH 0 FY\JvAv/^—^0‘ Na* 10
HN
W
15
Voorbeeld 13 werd gemaakt met. behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 11. Smeltpunt 248-250°C; MS (AP-20 Cl"): m/z 632,3 (M-H); Analyse berekend voor C35H36F2N306Nai 2,5H20·0,05CH2CI2: C, 59,72; H, 5,88; N, 5,96. Gevonden: C, 59,83 H, 5,49 N, 5,60.
1027655- 137
Voorbeeld 14 (3R,5S)-7-[5-(4-Carbamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout 5
F
OH OH O
Na+ i° ^ Vn HN '
O
15
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(4-carbamoylmethyl-fenylcarbamoyl) -3, 4-bis- (4-fluor-fenyl) -1-isopropyl-lH-20 pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit Voorbeeld 13, Stap D (30 mg, 0,046 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0 ml) werd 1 N waterige natriumhydroxideoplossing (0,046 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd 25 en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 10 % methanol in methyieenchioride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder va- 30 cuüm gedroogd en gaf 30 mg (99 %) van het gewenste product als een licht gele vaste stof: smeltpunt 220-222°C; MS(APCI'): m/z 631,3 (M-H); Analyse berekend voor C35H34F2N3Ó6Nai-2,5H2O-0,15CH2Cl2: C, 59,34; H, 5,57; N, 5,91. Gevonden: C, 59,41 H, 5,18 N, 5,74.
35 ! 0276:55-.
138
Voorbeeld 15 (3R,5R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-fenylcarba-moyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout ' 5 / ' ' i F\ HO cö Na+ \ssv io
CT^HH
: 6: 15
Voorbeeld 15 Voorbeeld 15 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 11. MS(APCI+): m/z 577,3 (M+l); Analyse berekend voor 20 C33H33F2N3O5Nax-l,06CH2Cl2: C, 59,40; H, 5,14; N, 4,07. Ge vonden: C, 59,01 H, 5,39 N, 3,98.
1027655- .139
Voorbeeld 16 (3R,5R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(2-fluor-fenylcarbamo-yl) -l-lH-pyrrol-2-yl] -3, 5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout • ' t · I , · · 5 « P HO C02’Na+ 10
CT NH
1 F
15
Voorbeeld 16 Voorbeeld 16 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 11. MS(APCI+): m/z 595,2 (M+l); Analyse berekend voor .
20 C33H32F3N2O5Nai-0,73CH2Cl2: C, 59, 42/ H, 4,95; N, 4,10. Gevonden: C, 59,05 H, 4,75 N, 4,04.
'.'1 0276.55- 140
Voorbeeld 17 (3R,5S)-7~[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenylcarbamo-yl)-l-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatrium-zout 5 HO. COg'Na* 10 Xji '
F
15
Voorbeeld 17 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 12. MS(APCI+): m/z 593,2 (M+l); 20 Analyse berekend voor C33H32F3N20sNai*3,73NaOH: C, 51,70; H, 4,70; N, 4,65. Gevonden: 0, 51,33 H, 4,58 N, 3,38.
1027655 141
Voorbeeld 18 (3R,5R)-7-[5-(2,4-Difluor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3, 5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout 5 F. HO C02'Na+ V-v Ho 10 0
15 F
Voorbeeld 18 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 12. MS (APCI+) : m/z 631,1 (M+l); 20 Analyse berekend voor C33H3iF4N20sMa · 1,00Η2Ο· 0,35CH2CI2: C, 58,70; H, 4,98; N,. 4,11. Gevonden; C, 58,32 H, 4,60 N, 3,72.
I 027655- 142
Voorbeeld 19 (3R,5R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-p-tolyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzout ' 5 . ; p HO C02-Na+ 10 jCY^
Me 15
Voorbeeld 19 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 11. MS (APCI+) : m/z 591,1 (M+l); 20 Analyse berekend voor C34H35F2N205Na: · 0,35CH2C12: C, 62,32; H, 5,54; N, 4,28. Gevonden: C, 62,95 H, 5,90 N, 4,22.
1027655- 143
Voorbeeld 20 (3R,5R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-m-tolyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzout 5 P HO C02‘Na* V- HO V-^ 10 O' NH 15
Voorbeeld 20 werd gemaakt met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 11. MS(APCI+): m/z 591,1 (M+l); 20 Analyse berekend voor C34H35F2N205Na-0,9ICH2CI2: C, 60,77; H, 5,38; N, 4,06. Gevonden: C, 60,43 H, 5,50 N, 3,86.
1 02765-5- 144
Voorbeeld 21 (3R,5R)-7-[l-Ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-. , natriumzout ' : ' 5 i .
: f
—/ \=/ OH OH O
Os k ,, i 15
Stap A
1-(4-Fluor-fenyl)-3-methyl-l-nitro-butan-2-ol
Een oplossing van l-fluor-4-nitromethyl-benzeen (5,1 g, 33,0 mmolj en 2-methyl-propionaldehyde (3,0 ml, 2,4 g, 20 33,0. mmol) in 25,0 ml tetrahydrofuran werd behandeld met 1,3 g (~3,4 mmol base) polymeer-gebonden 1,5,7-triaza- bicyclo(4.4.0)dec-5-een. Het nieuwe mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefil treerd, en het onoplosbare materiaal werd op de trechter 25 met ethylacetaat gewassen. De gecombineerde filtraten werden droog gedampt, en de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (15 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 4,0 g (54 %) van het gewenste product als een heldere olie, welke langzaam kristalliseerde tot een wasachtige 30 vaste stof: MS(APCI") : m/z 226 (M-H); Analyse berekend voor C11H14F1N1O3: C, 58,14; H, 6,21; N, 6,16. Gevonden: C, 58,06 H, 6,15 N, 6,01.
Stap B
35 . l-Fluor-4-(3-methyl-l-nitro-but-l-enyl)-benzeen
Een met ijs gekoelde oplossing van 1-(4-fluor-fenyl)- 3-methyl-l-nitro^-butan-2-ol (3,9 g, 17,0 mmol) bereid in 1 027655- 145
Stap A in 50 ml dichloormethaan werd druppelsgewijs via eén injectiespuit behandeld met methaansulfonylchioride (1,3 ml, 1,92 g, 16,8. mmol), gevolgd door triethylamine (9,4 ml, 6,8 . g, 67,4 mmol). Het nieuwe mengsel werd ge-5 roerd met voortgezet koelen met ijs gedurende 4 uur. De bulk van het oplosmiddel werd verdampt, en de rest werd verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en pekel (150 ml). De lagen werden gescheiden, en de waterige laag werd geëxtraheerd met vers ethylacetaat (2 x 100 ml). De gecombi-10 neerde organische lagen werden gewassen met pekel (2 x 200 ml), gedroogd (Na2S04) en droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (3 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 1,0 g (29 %) van het gewenste product als een olie: MS (APCI") : m/z 208 (M-H); 99 % zuiver volgens 15 HPLC.
Stap C
4-(4-Fluor-fenyl)-3-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-ethylester 20 Een met ijs gekoelde oplossing van 1-fluor-4-(3- niethyl-l-nitro-but-l-enyl)-benzeen (2,69 g, 23,8 mmol) bereid in Stap B en ethylisocyanoacetaat (4,8 ml, 5,0 g, 23,7 mmol) in 30 ml tetrahydrofuran en 30 ml 2-propanol werd druppelsgewijs via een injectiespuit behandeld met 25 1,1,3,3-tetramethylguanidine (3,1 ml, 2,85 g, 24,7 mmol).
Het mengsel werd geroerd naarmate het ijsbad langzaam smolt gedurende .16 uur. Het reactiemengsel werd 75 % gecondenseerd op de roterende verdamper, en de rest werd toegevoegd aan 300 g ijs en water. Het nieuwe mengsel werd 30 aangèzuurd met 4,0 Nchloorwaterstofzuur. Het gomachtige, bruine precipitaat dat werd gevormd werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (2 x 200 ml), gedroogd ·. (NajSO*) en droog gedampt. De. rest werd gezuiverd met be-35. hulp van chromatografie (15 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 4,6 g (73 %) van het gewenste product als een gele olie, welke snel kristalliseerde tot een vaste stof: . -.1'027655- smeltpunt 94-97°C; MS(APCI') : m/z 274 (M-H); Analyse bere kend voor C16HieFiNi02: C, 69,80; H, 6,59; N, 5,09. Gevon den: C, 69,52 H, 6,59 N, 5,10.
146
5 Stap D
l-Ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-3-isopropyl-lH-pyrrool-2-rcarbon-zuurethylester
Een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-3-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester (5,1 g, 19,0 mmol) bereid 10 in Stap C en joodethaan (5,0 ml, 9,8 g, 62,5 mmol) in 125 ml acetonitril werd behandeld met cesiumcarbonaat (9,1 g, 28.0 mmol). Het mengsel werd 68 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, en het onoplosbare materiaal werd diverse malen gewassen op de trech- 15 ter met vers acetonitril. De bulk van het oplosmiddel werd verdampt, en de rest werd verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en pekel (150 ml). De lagen werden gescheiden, en de waterige laag werd geëxtraheerd met vers ethylacetaat (2 x 100 ml), De gecombineerde organische lagen werden ge-20 wassen met pekel . (2 x 150 ml), gedroogd (Na2S04) en droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van chromato-grafie (7*5 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 4,6 g (82 %) van.het gewenste product als een gele vaste stof: smelt-, punt 74-76°C; MS(APCI+) : m/z 304 (MH+); Analyse berekend 25 voor Ci8H22FiNi02: C, 71,26; H, 7,31; N, 4,62. Gevonden: C, 71,31 H, 7,43 N, 4,65.
Stap E
l-Ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-3-isopropyl-lH-pyrrool^ 30 2-carbonzuurethylester N,N-Dimethylformamide (17,2 ml, 16,2 g, 222 mmolj werd afgekoeld in ijs en druppelsgewijs via een injectiespuit behandeld met fosforoxychloride (6,9 ml, 11,4 g, 74.0 mmol). Het mengsel werd 1 uur geroerd onder koelen 35 met ijs, en een oplossing van l-ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-3- isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester (4,5 g, 15,0 mmol) bereid in Stap D in 60 ml 1,2-dichloorethaan werd '•>02765.5 147 druppelsgewijs toegevoegd. Het koelbad werd verwijderd, en het mengsel werd 5 uur verwarmd tot koken onder terug-vloeikoeling. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 250 ml 5 % waterige natriumbicarbonaatoplossing plus ijs. Aan 5 het mengsel werd 150 ml dichloormethaan toegevoegd, en het nieuwe, mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De pH van hét reactiemengsel was nog steeds sterk zuur. Het mengsel werd afgekoeld in ijs, en vast natriumbicarbonaat werd in porties toegevoegd tot schuimen was opgehou-10 den en de pH 7-8 was. De vloeistof werd gedecanteerd van enig onoplosbaar materiaal (anorganisch) en toegevoegd aan een scheidtrechter. De lagen wérden gescheiden, en de waterige laag werd geëxtraheerd met verse dichloormethaan (3 x 150 ml) . De overblijvende vaste stof (hierboven) werd 15 gewassen op een filtertrechter met diverse porties vers dichloormethaan en de wassingen werden toegevoegd aan de grotere dichloormethaanextracten. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (2 x 300 ml) . De organische laag werd gedroogd (Na2S04) en droog gedampt. De 20 rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (5 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 4,7 g (97 %) van het gewenste product als een oranje olie: MS(APCI+) : m/z 332 (MH+); Analyse berekend voor C19H22F1N1O3: C, 68,86; H, 6,69; N, 4,23. Gevonden: C, 68,72 H, 6,51 N, 4,19.
25
Stap F
1- Ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-3-isopropyl-lH-pyrrool- 2- carbonzuur
Een oplossing van l-ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-30 3-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester (4,6 g, 13,9 mmol) bereid in Stap E in 75 ml tetrahydrofuran werd behandeld met lithiumhydroxidemonohydraat (2,0 g, 47,7 mmol), gevolgd door 25 ml water, en het mengsel werd 3 uur. geroerd bij koken onder terugvloeikoeling. Dunnelaagchro-35 matografie gaf slechts gedeeltelijke verzeping aan. Een additionele 2,0 g (47,7 mmol) lithiumhydroxidemonohydraat . en 25 ml water werden tóegevoegd, en het mengsel werd wë- Ό 027655 148 derom verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende een totaal van 44 uur. Ongeveer 50 % van het reactieoplos-middel werd verdampt, en de rest werd toegevoegd aan 400 g ijs en water. De oplossing werd afgekoeld in een ijsbad en ' i 5 aangezuurd met 10,0 N chloorwaterstof zuurhet gele geprecipiteerde product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 150 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (2 x 300 ml), gedroogd (Na2S04), en droog gedampt en gaven 4,0 g (95 %) van het gewenste product als een ge-10 le vaste stof. Een monster omgekristalliseerd uit hexaan-ethylacetaat had een smeltpunt van 182°C - ontl.; MS(APCI“ ): m/z 302 (M-H); Analyse berekend voor Ci7Hi8FiNi03: C, 67,31; H, 5,98; N, 4,62 Gevonden: C, 67,31 H, 5,99 N, 4,51.
15
Stap G
1- Ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-3-isopropyl-lH-pyrrool- 2- carbonzuurfenylamide
Een oplossing van l-ethyl-4-(4—fluor-fenyl)-5-formyl-20 3-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (3,46 g, 11,4 mmol) bereid in Stap F in 100 ml dichloormethaan werd afgekoeld in een ijsbad en behandeld met 5 druppels N,N-dimethyl-formamide. Een oplossing van oxalylchloride (1,6 ml, 2,33 g, 18,3 mmol) in 20 ml dichloormethaan werd druppelsgewijs 25 toegevoegd. Het mengsel werd geroerd naarmate het ijsbad langzaam smolt gedurende 18 uur. Het mengsel werd droog gedampt en gaf het zuurchlorideproduct l-ethyl-4-(4-fluor-fenyl) -5-formyl-3-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonylchloride als een donker rode vaste stof. Het ruwe zuurchloride werd 30 opgelost in dichloormethaan (100 ml) en druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van aniline (1,2 ml, 1,23 g, 13,2 mmol) en N,N-diisopropylethylaniline (2,4 ml, 1,68 g, 13,8 mmol) in dichloormethaan (75 ml). Het mengsel werd geroerd naarmate het ijsbad langzaam 35 smolt gedurende 24 uur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 350 ml pekel. Een additionele 150 ml dichloormethaan werd toegevoegd, en de lagen werden gescheiden. De wateri- 1 027655 - 149
ge laag werd geëxtraheerd met vers dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen I
met 2,0 N chloorwaterstofzuur (3 x 300 ml), 5 % waterig natriiimbicarbonaatoplossing (3 x 300 ml), en pekel (1 x , 5 300 ml). De organische laag werd gedroogd (Na2S0«), en droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van chro-matografie (20 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 1,9 g (44 %) van het gewenste product als een bruine vaste stof: MS (APCI+) : m/z 379 (MH+); 98 % zuiver volgens HPLC.
10
Stap H
(3R)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]- 5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester 15 Een oplossing van l-ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl- 3-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurfenylamide (0,74 g, 1,96 mmol) bereid in Stap G en het Wittig-reagens [3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-OXO-6-(trifenyl-fosfanylideen)-hexaanzuurmethylester] (2,1 g, 3,9 mmol) in 20 30 ml tolueen werd 70 uur geroerd bij koken . onder terug- vloeikoeling. Het oplosmiddel werd droog gedampt, en de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (20 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 0,64 g (52 %) van het gewenste product als een oranje vaste stof: smeltpunt 143-25 145°C; MS(APCI+) : m/z 635 (MH+); Analyse berekend voor .
C36H37F1N205Si1: C, 68,11; H, 7,46; N, 4,41 Gevonden: C, 68,03 H, 7,46 N, 4,23.
Stap I
30 (3R)-7-[l-Ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-carbamóyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-een-zuurmethylester
Een oplossing van (3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-sila-nyloxy)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-35 carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester (2,21 g, 3,48 mmol) bereid in Stap H in 35 ml acetonitril werd afgekoeld in ijs en druppelsgewijs via een injectie- 1.027655- __ 150 spuit behandeld met een oplossing van 48 % waterige fluor-waterstofzuur . in 10 ml acetonitril. Het ijsbad werd verwijder, en hét mengsel werd geroerd naarmate dit opwarmde tot kamertemperatuur gedurende 2 uur/ Het reactiemengsel .5 werd toegevoegd aan 200 ml ijskoude 5 % waterige natrium-bicarbonaatoplossing. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 75 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met 5 % waterige natriumbicarbonaat (2 x 200 ml) en pekel (1 x 200 ml). De organische laag werd 10 gedroogd (Na2S04) en droog gedampt, en de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (40—75 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 1,37 g (76 %) van het gewenste product als een geel schuim: MS (APCI+) : m/z 521 (MH+)! 95 % zuiver volgens HPLC.
15
Stap J
(3R,5S)-7-[l-Ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-methylester 20 Een oplossing van (3R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)- 4-isopropyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester (1,34 g, 2,57 mmol) bereid in Stap I in 20 ml tetrahydrofuran plus 5 ml methanol werd afgekoeld in eert droogijs/acetonbad en druppelsgewijs via 25 een injectiespuit behandeld met 2,7 ml (2,7 mmol) van een oplossing van 1,0 M diethylmethoxyboraan in tetrahydrofuran. Het mengsel werd 45 min geroerd, en vast natriumboor-hydride (0,10 g, 2,64 mmol) werd in één portie toegevoegd. Het nieuwe mengsel werd een additionele 3 uur geroerd on-30 der koelen met droogijs, vervolgens liet men dit opwarmen tot 0°C. Het mengsel werd behandeld met 1,5 ml (~26 mmol) ijsazijn en men liet dit opwarmen tot kamertemperatuur. Het totale reactiemengsel werd verdund met 200 ml ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met pekel (1 x 100 ml), 35 5 % waterige natriumbicarbonaatoplossing (3 x 100 ml) en wederom pekel (1 x 100 ml). De organische laag werd gedroogd (Na2S04) en droog gedampt tot een gele vaste rest.
1 027655- 151
De rest werd 18 uur geroerd in 100 ml methanol, en de me-thanoloplossing werd droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (50-75 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 1,05 g (78 %) van het gewenste product als l v . , .
5 een gebroken-wit schuim: MS(APCI ): m/z 523 (MH ); Analyse berekend voor C30H35F1N2O5: C, 68,95; H, 6,75; N, 5,36 Gevonden: C, 68,76 H, 6,66 N, 5,15.
Stap K
10 (3R, 5R)-7-[l-Ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-fenyl- carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaannzuur-methylester
Een oplossing van (3R, 5R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor- fenyl)-4-isopropyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-15 dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester (0,74 g, 1,42 mmol) bereid in Stap J in 16 ml methanol werd: gehydrogeneerd over 0,15 g 10 % Pd/C-katalysator gedurende 16 uur bij kamertemperatuur. De katalysator werd verwijderd door filtratie, en de rest werd gezuiverd met behulp van chromato-20 grafie (50-75 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 0,53 g (71 %) van het gewenste product als een wit schuim: MS(APCI+) : m/z 525 (MH+); Analyse berekend voor C30H37F1N2O5: C, 68,68; H, 7,11; N, 5,34 Gevonden: C, 68,41 H, 7,33 N, 5,23.
25 Stap L
Een oplossing van (3R,5R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor- fenyl)-4-isopropyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaannzuurmethylester (0,48 g, 0,92 mmol) in 12 ml absolute ethanol werd behandeld met 6 ml water ge-30 volgd door 1,0 M natriumhydroxideoplossing (0,91 ml, 0,91 mmol) . Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het totale reactiemengsel werd droog gedampt tot een halvaste rest. De rest werd gesuspendeerd in aceton en wederom driemaal droog gedampt. De nieuwe rest werd opge-35 lost in een oplossing van 20 % methanol in dichloormethaan tot er geen verdere vaste stof in oplossing ging (~50 ml). Het mengsel werd gefiltreerd, en het filtraat werd droog 1 027655 - 152 gedampt. De uiteindelijke rest werd geroerd in 50 ml ethy-lether gedurende 2 dagen. De vaste stof werd gefiltreerd en gewassen op de trechter diverse malen met verse ether en gaf 0,45 g (92 %) van het gewenste product als een wit-5 te vaste stof: MS (APCI+) : m/z 511 (MH+ voor het oorspronkelijke zuur); 100 % zuiver volgens HPLC.
Voorbeeld 22 (3R,5R)-7-[l-Ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-methyl-5-fenyl-10 carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaannzuur-natriumzout F '
Me. >==/ 15 Η \—
A-NvJL
Lj — 0 Et '-CtYNa* 20
Stap A
4-Broom-3,5-dimethyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester
Een oplossing van 3,5-dimethyl-lH-pyrrool-2-carbon-zuurethylester (22,6. g, 135 mmol) en pyridine (23,0 ml, 25 22,5 g, 284 mmol) in 350 ml dichloormethaan werd afgekoeld in een ijsbad en druppelsgewijs behandeld met een oplossing van broom (7,6 ml, 23,7 g, 148 mmol) in 10Ó ml dichloormethaan. Het mengsel werd 15 min in ijs geroerd nadat toevoeging van het broom was voltooid. Het reactië- · 30 mengsel werd toegevoegd aan 1000 ml ijskoude 2,0 N waterige natriumthiosulfaatoplossing in een scheidtrechter. De lagen werden gescheiden, en de waterigè laag werd geëxtraheerd met verse dichloormethaan (3 x 250 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met ijskoude 2,0 N 35 chloorwaterstofzuuroplossing (3 x 500 ml), gevolgd door 5 %. waterige natri.umbicarbonaatoplossing (2 x 500 mij, en; pekel (lx 500 ml). De gecombineerde organische lagen wer- J 027655- 153 den droog gedampt, en de rest werd omgekristalliseerd uit hexaan en gaf 26,8 g (81 % van het gewenste product als witte kristallen: smeltpunt 140°C - ontl.; MS(APCI+) : m/z 247 (MH+); Analyse berekend voor CgHxaBiriNiOa: C, 43,92; Ή, >. 5 4,91; N, 5,69 Gevonden: C, 43,95 H, 4,83 N, 5,60.
Stap B
4-(4-Fluor-fenyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-ethylester 10 Een oplossing van 4-broom-3,5-dimethyl-lH-pyrrool-2- carbonzuurethylester (26,7 g, 108 mmol) bereid in Stap A en 4-fluorfenylboronzuur (22,0 g, 157 mmol) in 300 ml N,N-dimethylformamide werd behandeld met een oplossing van na-triumcarbonaat (29,5 g, 278 mmol) opgelost in een minimum 15 (~80 ml) aan water. De katalysator tetrakis (trifenylfos- fine)palladium(O) (4,2 g, 3,6 mmol) werd toegevoegd, en het nieuwe mengsel werd 19 uur geroerd bij koken onder te-rugvloeikoeling. Het reactiemehgsel werd verdund met 1000 ml ethylacetaat en gefiltreerd door een bed van Celite 20 filterhulpmiddel.. Het filtraat werd gewassen met 5 % waterige natriumcarbonaatoplossing (3 x 1000 ml) en pekel (3 x 1000 ml). De organische laag werd gedroogd (Na2SC>4) en droog gedampt, en.de rest werd omgekristalliseerd uit waterige acetonitril en gaf 20,2 g (71 %) van het gewenste 25 product als bruine kristallen: smeltpunt 174-175°C; MS(APCI+): m/z 262 (MH+); Analyse berekend voor C15H16F1N1O2: C, 68,95; H, 6,17; N, 5,36 Gevonden: C, 68,79 H, 6,13 N, 5,30.
30 Stap C
4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-3-dimethyl-lH-pyrroöl-2-carbon-zuurethylester
Een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester (10,1 g, 38,7 mmol) bereid 35 in Stap B in 200 ml tetrahydrofuran en 45 ml azijnzuur werd behandeld met 100 ml water. Het tweefasenmengsel werd vervolgens behandeld met additioneel tetrahydrofuran (~100 1 027655- 154 ml) totdat dit wederom één fase werd. Ceriammoniumnitraat (85,0 g, 155 inmol) werd in porties gedurende enkele minuten toegevoegd, en het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactieméngsel. werd in 1,0 kg ijs en 5 water gegoten. Het nieuwe mengsel werd . geëxtraheerd met dichloormethaan (4 x 300 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (2 x 500 ml), 5 % waterige . natriumbicarbonaatoplossing (4 x 500 ml), en wederom pekel (l x 500 ml) . De organische laag werd gedroogd (NaiSOi). en 10 droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van chro-matografie (20-30 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 7,8 g (73 %) van het gewenste product als een gele vaste stof: smeltpunt 144-146°C; MS(APCI+) : m/z 276 (MH+); Analyse berekend voor C15H14F1N1O3: C, 65,45; H, 5,13; N, 5,09 Gevon-15 den: C, 65,28 H, 4,94 N, 4,92.
Stap D
1- Ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyi-3-dimethyl-lH-pyrrool- 2- carbonzuurethylester 20 Een suspensie van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-3-di- methyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester (6,6 g, 24,0 mmol) bereid in Stap C en joodethaan (7,5 ml, 14,6 g, 93,8 mmol) in 25.0 ml acetonitril werd behandeld met cesiumcar-bonaat (11,8 g, 36,2 mmol). Het mengsel werd 21 uur bij 25 kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, en het onoplosbare materiaal werd verscheidene malen op de trechter gewassen met vers acetonitril. De bulk van het oplosmiddel werd verdampt, en de rest werd verdeeld tussen ethylacetaat (250 ml) en pekel (200 ml) . De 30 lagen werden gescheiden, en de waterige laag werd geëxtraheerd met vers ethylacetaat (2 x 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (2 x 250 ml), gedroogd (Na2SC>4) en droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 % ethylacetaat in hex-35 aan) en gaf 6,3 g (87 %) van het gewenste product als een strook welke snel kristalliseerde tot een vaste stof: smeltpunt 67-71°C; MS(APCI+) : m/z 304 (MH+); Analyse bere- 1077655- 155 kend voor C17H17F1N1O3: C,' 6.7,31; H, 5,98; N, 4,62 Gevonden: C, 67,30 H, 5,97 N, 4,55.
Stap E
5 l-Ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-3-dimethyl-lH-pyrrool- 2-carbonzuur
Een oplossing van l-ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl- 3-dimethyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester (6,6 g, 22,0 mmol) bereid in Stap D in 125 ml tetrahydrofuran werd be-10 handeld met lithiumhydroxidemonohydraat (5,0 g, 119 mmol), gevolgd door 50 ml water, en het mengsel werd 22 uur geroerd bij koken onder terugvloeikoeling. Ongeveer 50 % van het reactieoplosmiddel werd verdampt, en de rest werd toegevoegd aan 600 g ijs en water. De oplossing werd afge-15 koeld in een ijsbad en aangezuurd met 4,0 N chloorwater-stofzuur. Het gele geprecipiteerde product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 250 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (2 x 500 ml), gedroogd (Na2S04) , en droog gedampt en gaven 5,9 g (99 %) van 20 hèt gewenste product als een oranje vaste stof. Een monster omgekristalliseerd uit hexaan/ethylacetaat had een smeltpunt van 213-215°C; MS(APCI”) : m/z 274 (M-H); Analyse berekend voor C15H14F1N1O3: C, 65,45; H, 5,13 N, 5,09 Gevonden: C, 65,34 H, 5,11 N, 5,00.
25 De overblijvende stappen zijn vergelijkbaar aan stappen G-L van het Voorbeeld 21.
1027655- - 156-
Voorbeeld 23 (3R,5R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(piperi- . dine-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout 5 I ' R HO CO* Na+ \s=v HO S_/
10 xyvNY
"Λ) 15
Stap A
3,4-Bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(piperidine-l-carbo-nyl)-lH-pyrrool-2-carbaldehyde 3,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyr-20 rool-2-carbonzuur werd geplaatst in thionylchloride (5 ml) onder stikstofatmosfeer en 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de resulterende vaste stof opgelost in ethylacetaat (10 ml) en druppelsgewijs toegevoegd aan een 25 mengsel van piperidine (0,54 ml) en natriumcarbonaat (0,29 g) in ethylacetaat (40 ml) en water (7,0 ml) afgekoeld in een ijsbad onder stikstofatmosfeer. Het reactiemengsel werd 1 uur bij C geroerd, opgewarmd tot kamertemperatuur, en 15 uur geroerd. Het reactiemengsel werd in 2 N HC1 (100 30 ml) gegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en pekel en de organische fase gedroogd boven MgS04 en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd omgekristalliseerd uit EtOAc/hexaah tot 0,77 g (65 %) van een witte vaste stof: 35 MS(APCI+) : m/z 437,2 (M+H); Analyse berekend voor C26H26F2N2O2: C, 71,54; H, 6,00 N, 6,42 Gevonden: C, 71,28. H, 5,87 N, 6,26.
1027655- 1.57
Stap B
(3R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(piperidine-l-carbonyl) -lH-pyrrol-2-yl] -3- (tert-butyl-dimethyl-5 silanyloxy)-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
Aan een mengsel van (3R)-3,4-bis(4-fluorfenyl)-1-iso-propyl-5-(piperidine-l-carbonyl)-lH-pyrrool-2-carbaldehyde (0,78 g, 1,5 mmol) in tolueen (30 ml) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfèer Wittig-reagens [3-10 (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-6-(trifenyl-fosfa-nylideen)-hexaanzuurmethylester] (1,2 g, 2,2 mmolj toegevoegd. Het mengsel werd 64 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikóeling en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp 15 van chromatografie (5 tot 50 % EtOAc in hexaan) en gaf . 0,68 g van een mengsel van uitgangsmateriaal en gewenst product. Gebruikt als zodanig.
Stap C
20 (3R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(piperidine- l-carbonyl) -lH-pyrrol-2-yl] -3-hydroxy-5-oxo-hept-6-een-zuurmethylester
Aan een oplossing van het mengsel (3R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(piperidine-l-carbonyl)-lH-pyr-25 rol-2-yl]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester en 3,4-bis (4-fluorfenyl).-l-isopropyl-5-(piper.idine-l-carbonyl)-lH-pyrrool-2-carbaldehyde (0,68 g) bereid uit Stap B in acetonitril (10 ml) werd drup een waterstof fluorideoplossing (1:10 48 % HF:acetonitril, 3,0 30 ml) in een ijsbad onder een stikstofatmosfèer toegevoegd.
Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdund met verzadigde waterige NaHC03, verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgeschei-35 den en gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SC>4 en gefil- . treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en j de rest gezuiverd met behulp van flashchromatografie (5 %- j 1 027655- .
158 75 % EtOAc/hexaan) en gaf 0,46 g (81 %) voor beide, stappen B en C; MS (APGI+) : m/z 579,2 (M+H); NMR (CDC13) δ 0,87-0,88 (1H, m) , 1,15-1,19 (1H, m), 1,22-1,40 (3H, m) , 1,42-1,60 (3H, m), 1,68 (6H, dd, J = 31,7, J =6,8 Hz), 2,43-2,47 5 (1H, m), 2,54 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,78-3,82 (1H, m), 3,00-3,04 (1H, m), 3,38-3,42 (1H, m) , 3, 44-3, 46 (1H, m) , 3,58-3,63 (1H, m), 3,62 (3H, d, J = 2,7) , 4,38-4,42 (1H m) , 5,88 (2H, d, J = 15,9 Hz), 6,94-7,08 (8H, m), 7,64 (1H, d, J = 16 Hz).
10
Stap D
(3R, 5S)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenylj-l-isopropyl-5-(piperi-dine-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-een-zuurmethylester 15 Aan een mengsel van (3R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)- l-isopröpyl-5-(piperidine-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester (0,44 g, 0,76 mmol), bereid uit Stap D, in THF (10 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van 1,1 M diethyl-methoxy-boraan in THF 20 (1,0 ml) bij -78°C onder een stikstofatmosfeer toegevoegd.
Het mengsel werd 0,5 uur geroerd en vervolgens werd natri-umboorhydride (38 mg, 1,0 mmol) in porties toegevoegd. Na 2 . uur roeren werden enkele druppels azijnzuur toegevoegd en werd het mengsel verdeeld tussen ethylacetaat en water. . 25 De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaH-CO3 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat wérd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in warme methanol en wederom onder vacuüm geconcentreerd om een rest te geven, welke werd ge-30 zuiverd met behulp van flashchromatografie (20 %-100. % ethylacetaat in hexanen) om 0,22 g (50 %) van het gewenste product te geven als een wit schuim; MS(APCI+): m/z 580,2 (M+H); Analyse berekend voor C33H38F2N2O5· 0,25EtOAc* . 0,2OCH2CI2: C, 66,29; H, 6,57 N, 4,52 Gevonden: C, 66, 55 H, 35 6,55 N, 4,13.
1027655- 159
' · · ' · I
Stap E
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isoprópyl-5-(piperi- j dine-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-. zuurmethylester 5 Aan een oplossing van (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluór- fenyl)-l-isopropyl-5-(piperidine-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester (0,20 g, 0,34 rrunol) in THF (10 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (61 mg) toegevoegd. Dit mengsel werd 3 uur onder water-10 stofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens gefiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (10 %-100 % EtOAc/hexaan) en gaf 156 mg (78 %) van een witte vaste stof: MS(APCI"): m/z 15 582,2 (M+H); Analyse berekend voor C33H40F2N2O5 ·0,12EtOAc: .
C, 67,78; H, 6,96 N, 4,72 Gevonden: C, 67,39 H, 6,85 N, 4,63.
Stap F
20 Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-5-(piperidine-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester, bereid uit Stap E, (63 mg, 0,10 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (5,0 ml) werd 0,10 N waterige natriumhydroxideoplos-25 sing (1,1 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in MeOH (2 ml) en tolueen (5 ml) vervolgens onder vacuüm geconcentreerd om een vaste stof te geven. Deze procedure werd herhaald 30 en de rest werd gewreven met dichloormethaan, gefiltreerd, en onder vacuüm gedroogd en gaf 59 mg (94 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: MS(APCI+): m/z 569,2 (M+Hj ; Analyse berekend voor C32H37F2N20sNa·2,28^0: C, 60,84; H, 6,63 N, 4,43 Gevonden: C, 60,45 H, 6,25 N, 4,24.
35 ,/ il 027655:·.'.· 160
Voorbeeld 24 (3R,5R)- (6—{2—[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyr-rol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-methylester 5
F
σ^ό o y 15
Stap A
3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurbenzylester
Aan een oplossing van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-20 formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur bereid uit voorbeeld xx (0,75 g, 2,03 inmol) in THF (5 ml) werd DBU (0,364 ml, 2,47 mmol) toegevoegd, gevolgd door benzylbro-mide (0,29 ml, 2,47 mmol) druppelsgewijs bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer. Het mengsel werd gedu-25 rende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd af-: gescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SC>4 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met be-30 hulp van chromatografie (10 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 885 mg (95 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 94-95°C; MS(APCI+): m/z 460,2 (MH+) ,· Analyse berekend voor C28H23F2N1O3: C, 73,19; H, 5,05 N, 3,05 Gevonden: C, 73,15 H, 4,95 N, 2,95.
35 1027655- 161
Stap B
(5R)-5-[5-[tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-methoxycarbo-nyl-3-oxo-hex-l-enyl]-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbönzuurbenzylester 5 Aan een mengsel van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl- l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurbenzylester bereid uit Stap A (0,98 g, 2,14 mmol) in tolueen (10 ml) in tolueen (10 ml) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmos-feer Wittig-reagens [3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-10 oxo-6-(trifenyl-fosfanylideen)-hexaanzuurmethylester] (1,7 g, 3,21 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 24 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (12 % ethylacetaat in hexa-15 nen) en gaf 1,3 g (85 %) van het gewenste product als een gele stroop: MS(APCI+) : m/z 716,3 (MH+); Analyse berekend voor C4iH47F2Ni06Sii: C, 68,79; H, 6,62 N, 1,96 Gevonden: C, 69,14 H, 6,47 N, 1,87.
20 Stap C
(5R)-3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-(5-hydroxy-6-methoxycarbo-nyl-3-oxo-hex-l-enyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-benzylester
Aan een oplossing van (5R)-5-[5-[tert-butyl-dimethyl-25 silanyloxy)-6-methoxycarbonyl-3-oxo-hex-l-enyl]-3,4-bis- (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurbenzyl-ester bereid uit Stap B (1,25 g, 1,75 mmol) in acetonitril (2 ml) werd druppelsgewijs een waterstoffluorideoplossing (1:19 48 HF:acetonitril, 8 ml) in een ijsbad onder een 30 stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd q uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeelt tussen ethylacetaat en water.. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SC>4 en gefiltreerd. 35 Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,04 g (100 %) van het gewenste product als een licht geel schuim: MS(APCI+) : m/z 602,2 (MH+) ; Analyse berekend voor 1.027655- 162 C35H33F2NiO6-0,15EtOAc: C, 69,54; H, 5,61 N, 2,28 Gevonden: C, 69,46 H, 5,42 N, 2,21.
Stap D
i ' \ 5 (3R,5R)-5-(3,5-Dihydroxy-6-methoxycarbonyl-hex-l-enyl)- i · ' ...
3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbon-zuurbenzylester
Aan een mengsel van (5R)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(5-hydroxy-6-methoxycarbonyl-3-oxo-hex-l-enyl)-1-isopro-10 pyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurbenzylester bereid uit Stap C (1,04 g, 1,73 mmol) in THF. (8 ml) en methanol (2 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van 1 M diethyl-methoxy-boraan in THF (1,73 ml) bij -78°C onder een stikstofatmos-feer toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur geroerd en ver-15 volgens werd natriumboorhydride (65 mg, 1,73 mmol) in porties toegevoegd. Na 2 uur roeren werden 3 druppels azijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethyla-cetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHCC>3 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en ge-20 filtreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in warme methanol en onder vacuüm wederom geconcentreerd om een rest te geven, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (20 %-40 % ethylacetaat in hexanen) om 930 mg (89 %) van het ge-25 wenste product te geven als een gebroken-witte vaste stof: smeltpunt 105-107QC; MS(APCI+) : m/z 604,3 (MH+); Analyse berekend voor C35H35F2N1O6: C, 69, 64; H, 5,84 N, 2,32 Gevonden: C, 69,53 H, 5,89 N, 2,19.
30 Stap E
(5R)-3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[2-(6-methoxy- carbonylmethyl-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-vinyl]-lH- pyrrool-2-carbonzuurbenzylester
Aan. een oplossing van (3R,5R)-5-(3,5-dihydroxy-6-35 methoxycarbonyl-hex-l-enyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurbenzylester bereid uit Stap D (136 mg, 0,23 mmol) in aceton (5 ml) werd dimethoxypro- 4 027655 163 paan (0,04 ml, 0,34 mmol) toegevoegd gevolgd door p-tolu-eensulfonzuur (5 mg). Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De 5 organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHCOj en pekel, gedroogd boven Na2SC>4 en gefiltreerd. Het fil-traat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (5 %-15 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 93 mg (64 %) van het ge-10 wenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 125-127°C; MS (APCI+) : m/z 644,3 (MH*) ; Analyse berekend voor
CaeHssFaNiOe: C, 70, 90; H, 6,11 N, 2,18 Gevonden: C, 70,67 H, 6,03 N, 2,13.
15 Stap F
(3R,5R)-(6-{2-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyr-rol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-methylester
Aan een oplossing van (5R)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-20 isopropyl-5-[2-(6-methoxycarbonylmethyl-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl)-vinyl]-lH-pyrrool-2-carbonzuurbenzyl-ester bereid uit Stap E (650 ml, 1,01 mmol) in THF (5 ml) en ethanol (15 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (100 mg) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij kamertem-25 peratuur onder, een waterstófatmosfeer geroerd. TLC toonde, dat de reactie volledig was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-50 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 501 30 mg (97 %). van het gewenste product als een witte vaste . stof: smeltpunt 55-57°C; MS(APCI+) : m/z 512,2 (MH+); Analyse berekend voor C30H35F2N1O4: C, 70,43; H, 6,90 N, 2,74 Gevonden: C, 70,12 H, 7,04 N, 2,67.
/1 02765$- • ' . . · ' . 164
Voorbeeld 25
F
5 n j ? ° 9
Oy^N
i° r^H '
Na °\Ü1X^N
O
15 6-{[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-1- isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-aminoj-nicotine-zuurdinatriumzout
Stap A
20 6-Jood-nicotinezuur
Deze verbinding werd gemaakt.volgens de procedure gepubliceerd in Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 953-954. '
25 Stap B
6-Jood-nicotinezuurmethylester
Aan een mengsel van 6-joodnicotinezuur (6,8 g, 27,4 mmol) , tolueen (40 ml) en MeOH (40 ml) afgekoeld tot 0°C werd TMS diazomethaan druppelsgewijs toegevoegd. Het reac-30 tiemengsel werd vervolgens een additionele 2 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, de gele rest werd omgekristalliseerd uit tolueen en gaf het gewenste product als gele kristallen (5> 6 g) . Smeltpunt 136-138°C, MS(APCI+) : m/z 35 263,8 (M+H).
1027655- ; .165
Stap C .
(6-{2-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3] dioxan-4-yl) -azijnzuurmethyl-ester 5 Deze verbinding werd gemaakt op eèn vergelijkbare wijze als getoond voor Voorbeeld 24.
Stap D
(6-{2-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-10 lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester
Aan een oplossing van (6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -azijhzuurmethylester (3,06 g, 6,2 mmol) 15 in Et20 (50 ml) werd chloorsulfonylisocyanaat (1,08 ml, 12,4 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 40 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens werd verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 (75 ml) toegevoegd, het reactiemengsel werd nog eens 5 minuten ge-20 roerd, wit precipitaat werd gevormd, het mengsel werd verdund met EtOAc, en de twee fasen werden verdeeld, de organische fase werd wederom gewassen met verzadigde waterige oplossing van NaHC03, vervolgens gemengd met MgSO< en 5 minuten geroerd. De oplossing werd geconcentreerd en gaf een 25 wit schuim. Het ruwe product werd verder gezuiverd met behulp van chromatografie (1-60 % EtOAc in hexanen) en gaf het gewenste product (2,22 g) als een wit schuim: Smeltpunt 6.8-74°C, MS (APCI+) : m/.z 537,2 (M+H) .
30 Stap E
6-({4-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[2-(6-methoxycarbonyl-methyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-ethyl]-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl}-amino)-nicotinezuurmethylester . (6—{2—[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-35 fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (2,2 g, 4,1 mmol), 6-jood-.nicotinezuurmethylester (1,3 g, 4,9 mmol), N,N'-dimethyl- ' . /S 0.27655.' ·:.
166 ethyleendiamine (0,089 ml/ 0,82 mmol), koperjodide (0,078 g, 0,41 mmol), en driebasisch kaliumfosfaat (1,8 g, 8,2 mmol) werden gemengd in een kolf en 2,7 ml droge DMF werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 7 uur onder 5 stikstof bij 75°C geroerd. Het reactiemèngsel werd vervolgens afgekoeld tot omgevingstemperatuur en verdund met EtOAc. Het mengsel werd vervolgens gewassen met water (2 x 50 ml), gedroogd boven Na2S04, en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatogra-10 fie (1-70 % EtOAc in hexanen) en gaf het gewenste product (1,5 g) als een wit schuim: Smeltpunt 77-84°C, MS(APCI+) : m/z 672,2 (M+H).
Stap F
15 6-{[5-(3,5-Dihydroxy-6-methoxycarbonyl-hexyl)-4-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl] -amino}-nicotinezuurmêthylester
Aan een oplossing van 6-({4-(4-fluor-fenyl)-l-iso-propyl-5- [2- ( 6-methoxycarbonylmethyl-2, 2-dimethyl- [1, 3] di-20 oxan-4-yl)-ethyl]-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl}-amino)- nicotinezuurmethylestër (1,5 g, 2,2 mmol) in MeOH (20 ml) werd 1 N HC1 (2,2 ml) toegevoegd, het resulterende mengsel werd 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met 150 ml EtOAc, en vervolgens gewassen met water (2 x 60 ml) 25 en pekel (2 x 60 mij, gedroogde boven Na2S04. Het mengsel werd gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (1-80 % EtOAc in hexanen) en gaf het gewenste product (0,9355 g) als een wit schuim: MS (APCI+) : m/z 632,2 (M+H), Smeltpunt 70-75°C. 30
Stap G
6-{[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-aminoj-nicotine-zuur 35 Aan een oplossing van 6-([5-(3,5-dihydroxy-6-methoxy- carbonyl-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-nicotinezuurmethylester (0,92 1027655- 167 g, 1,5 mmol) in MeOH (30 ml) werd 1 N NaOH (7,3 ml) toegevoegd, het resulterende mengsel werd 1,0 uur bij 60°C geroerd. Na afkoelen tot omgevingsfemperatuur. werd 1 N HC1 waterige oplossing (7,3 ml) aan he.t reactiemengsel toege-5 voegd, het reactiemengsel werd droog gedampt. EtOH werd toegevoegd om het dizuur op te lossen en het precipitaat (NaCl) werd verwijderd door filtratie. Het filtraat werd ónder vacuüm geconcentreerd en gaf het gewenste product als een witte vaste stof: MS(APCI+) : m/z 604,2 (M+H).
10
Stap H
6-{[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-nicotine-.zuurdinatriumzout 15 Aan een oplossing van 6-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy- hexyl) -4- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-nicotinezuur (1,1 g, 1,8 mmol) in MeOH (30 ml) werd 1 N NaOH waterige oplossing (3,6 ml) toegevoegd, het resulterende mengsel werd 1,0 uur bij omge-20 vingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd droog gedampt. De rest werd opgelost in een geringe hoeveelheid MeOH en gemengd met tolueen, het mengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd, deze behandeling werd driemaal herhaal om water te verwijderen. De rest werd gewre-25 ven met EtjO en gaf het gewenst product (1,1 g) als een witte vaste stof: MS (APCI+) : m/z 604,2 (M+H voor de oorspronkelijke verbinding); Smeltpunt > 250°C.
168 . Voorbeeld 26 .
.7- [5- (Acetylamino-methyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur .' · : 5 ' .
i ' 10 0 èn ÖH.' 0
15. Stap A
(6-{2-[3-(4-Fiuor-fenyl)-5-jood-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester N-Joodsuccinimide (1,35 g) werd toegevoegd aan (6-{2-20 [3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- ethyl}-2, 2-dimethyl-^ [1,3] dioxan-4-yl) -azijnzuurmethylester (2,82 g) in 15 ml DMF, 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na. verwijdering van oplosmiddel werd de rest gechromato-grafeerd over silicagel met EtOAc/hexanen als een eluent 25 en leverde (2,4 g, 68 %) als geel schuim, MS m/z 620 (M+l), 400 MHz 1H NMR (CDC13) δ 6,8-7,19 (m, 9H) , 4,32 (m, ÏH), 4,1 (br, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,65 (m, lH), 2,57 (m, 1H), 2,38 (abq, 2H), 1,62 (m, 1H) , 1,43 (d, 6H) , 1,38 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).
30
Stap B
(6-{2-[5-Cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH- . pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester 35 Een oplossing van (6-{2-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-jood-l- isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (2,4 g), KCN (0,38 1027655- 169 g) en Cu(CN) (0,45 g) in DM F (15 ml) werd 3 uur verwarmd tot 120°C. Na verwijdering van het oplosmiddel werd de rest gemengd met 100 ml DCM en het precipitaat gefil-treérd. Na concentratie van de DCMroplossing werd de olie 5 gechromatografeerd over silicagei met EtOAc/hexanen als « · een eluent en leverde het (6-{2-[5-cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (1,3 g, 65 %), MS m/z 519 (M+l) , 400 MHz *H NMR (CDCI3) δ 6,9-7,2 (m, 10 9H), 4,57 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,65 (br, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,74 (br, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,39 (abq, 2H), 1,69 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).
Stap C
15 (6-{2-[5-Aminomethyl-3-(4-fluor-fenyl)Tl-isopropyl-4- fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyi-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester
Er werd 1 gram (6—{2—[5-cyano-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)-2,2-dimethyl-20 [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester gehydrogeneerd in
MeOH over. Raney-nikkel (2,5 g) bij 100 psi druk en kamer-- temperatuur gedurende 60 uur. De Ra-Ni werd gefiltreerd en het oplosmiddel verwijderd, en leverde een gebroken-witte vaste stof (6-{2-[5-aminomethyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-25 isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyi)-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (1 g, 99 %), MS m/z 506 (M-Me+1), 400 MHz XH NMR (CDCI3) δ 6,81-7,2 (m, 11H), 4.64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,85 (s, 1H) , 3,67 (br, 1H), 3.64 (s, 3H), 3,01 (br, 1H) , 2,8 (br 1H) , 2,62 (br, 1H), 30 2,38 (abq, 1H) , 1,68 (br, 1H), 1,59 (d, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,3 Cd, 6H).
\ #0276.55- : 170
Stap D
(6-{2-[5-(Acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester .5 Een oplossing van (6-{2-[5-aminomëthyl-3-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl] -ethyl}-2, 2-di-methyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (0,2 g) en azijnzuuranhydride (0,1 g) in THF (5 ml) werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. De resulterende ruwe {6—{2—[5— 10 (acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4- fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester werd gechromatografeerd over si-licagel met EtOAc/hexanen als een eluent en leverde zuiver (6-(2-[5-(acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fënyl)-1-iso-15 propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (0,16 g, 70 %), MS m/z 565 (M+l) , 400 MHz. 1H NMR (CDC13) 6 6,82-7,2 (m, 9H) , 5,4 (br, NH) , 4,51 (m, 1H), 4,47 (d, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 3,76 (br, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,8 (br, 1H), 2,66 (br, 1H), 2,38 20 (abq, 2H) , 1,88 (s, 3H), 1,66 (br, 2H), 1,53 (d, 6H), 1,3 (d, 6H) .
Stap E
7-[5-(Acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-25 fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester Een oplossing van(6-{2-[5-(Acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (0,16 g) en 0,4 ml 1 N HC1 in MeOH (5 ml) werd 30 min bij kamer-30 temperatuur geroerd. Na verwijdering van het oplosmiddel onder vacuüm leverde dit een gomachtige 7-[5-(acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmèthylester (0,13 g, 100 %), MS m/z 525 (M+l), HPLC tR = 14,12 min (92 % zuiver) (90:10 35 tot 10:90, 0,1 % TFA water: 0,1 % TFA acetonitril, lineaire gradiënt over 20 min bij 1,6 ml/min (λ = 254 nm).
1 027655- 171
Stap F
Bereiding van 7-[5-(acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur 5 7-[5-(Acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-iso- propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester (0,12 g) werd opgelost in EtOH (5 ml) en THF (2 ml), en hieraan werd NaOH (1 N, 0,22 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur ge-10 roerd, en het oplosmiddel werd verwijderd. De gomachtige rest werd gemengd met 10 ml ether, 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, en het oplosmiddel werd verwijderd. De gomachtige rest werd gemengd met .10 ml ether, 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, en het precipitaat werd gefil-15 treerd en gaf een gebroken-witte vaste, stof, 7-[5-(acetylamino-methyl )>-3- (4-f lu.or-f enyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur (0,12 g, 99 %), MS m/z 511 (M+l), HPLC tR = 12,84 min (96 % zuiver) (90:10 tot 10:90, 0,1 % TFA water: 0,1 % TFA acetonitril, lineaire 20 gradiënt gedurende 20 min bij 1,6 ml/min (λ = 254 nm).
Volgens een werkwijze vergelijkbaar zoals beschreven in Voorbeeld 26, werden de volgende eindproducten gemaakt. Getoond in Tabel 4.
1027655- 172
Tabel IV Eindproducten. _' _;_ __ IV-l chiraal 7-[5-(benzeensulfonyl- 607 HPLC tR = · amino-methyl)-3-(4- 13,29 fluor-fenyl)-1- min (90 JT\ ^^.O-Na .0. / isopropyl-4-fenyl-lH- δ zui-
JA ÖH OH
10 pyrrol-2-yl] -3,5- ver) dihydroxy-heptaanzuur, _ - '__ natriumzout_____'__' IV-2 chiraal 7—{3— (4-fluor-fenyl)-1- . 547 HPLC tR “ /“v p isopropyl-5-(methaan- 10,96 ' \ sulfonylamino-methyl)-4- min (90 ,· fenyl-lH-pyrrol-2-yl}- % zui-
0=S Λ 0H 0H
/‘Ö 3,5-dihydroxy- ver) heptaanzuur, natriumzout____ IV-3 chiraal 7-[5-(benzoylamino- 573 HPLC- 94 fs^V’F methyl)-3- (4-fluor- δ tR = -l-isopropyl-4- 15,4 min y=t~ oh ÖH O fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- (88 % 3,5-dihydroxy- zuiver) ____heptaanzuur, natriumzout____·
Opmerking voor Tabel IV: MS - m/z (M = 1) 1027655- 5 173
Voorbeeld 27 . 4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool- 2-carbonzuur .
10 /Y\
ho A H
15 Stap A
2-(4-Flüor-fenyl)-1-fenyl-ethanon
Aan een oplossing van benzeen (182 ml) werd bij 0°C AICI3 (46,4 g, 348 inmol) toegevoegd. Een portie 4-fluor-fenhylaCetylchloride (50,0 g, 290 mmolj werd vervolgens 20 druppelsgewijs gedurende 30 min toegevoegd. Toen de toevoeging eenmaal volledig was, liet men· de reactie opwarmen tot 25°C en deze werd vervolgens 8 uur verwarmd tot 50°C. Vervolgens werd het réactiemengsel afgekoeld tot 25°C en op ijs (400 g) gegoten. Aan de resulterende suspensie in 25 ijs werd 1,0 N HC1 (50 ml) toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met 10 % HC1, verzadigde
NaHCC>3 en pekel. De organische laag werd vervolgens gedroogd en geconcentreerd en leverde een vaste stof die . tweemaal werd gewassen met hexaan (200 ml) en vervolgens 30 onder vacuüm gedroogd om 2-(4-fluor-fenyl)-1-fenyl-ethanon (59,90 g, 97 %) te leveren: MS(APCI+) : m/z 215,0 (M+H); H-NMR (CDCI3) δ 7,82 (d, 2H), 7,54-7,41m, 3H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,23 (s, 3 H).
1027655- 174
Stap B
. 3-Dimethylamino-2-(4-fluor-fenyl)-1-fenyl-propenpn
Aan een oplossing van 2-(4-fluor-fenyl)-1-fenyl-etha-non (56,90 g, 266 mmol). in tolueen (400 ml) werd N,N-di-' 5 methylformamidedimethylacetaal (141 ml, 1,06 mmol) toegevoegd en de reactie werd 16 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot 25°C werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en leverde een oranje vaste stof die werd omgekristalliseerd uit tolueen (175 10 ml). De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie en gewassen mét hexaan (60 ml) en leverde 3-dimethylamino-2-(4-fluor-fenylj-1-fenyl-propenon (57,1 g, 80 %) : H-NMR (CD-Cl3) 57,33-7,28 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,14-7,01 (m, 4H), 3,31 (s, 6H).
15
Stap C
Isopropylaminoazijnzuurethylester
Aan een oplossing van ethylbroomacetaat (50,0 ml, 451 mmol) in tolueen (4 00 ml) werd bij 0°C isopropylamine 20 (115,2 ml, 1,35 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens 5 uur verwarmd tot 95°C en vervolgens afgekoeld tot 25°C. Het witte precipitaat dat ontwikkelde tijdens de reactie werd verwijderd door filtratie en het resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een gele olie welke werd 25 onderworpen aan vacuümdestillatie om isopropylaminoazijn-zuurethylester (35,5 g, 54 %) te verschaffen als een kleurloze Vloeistof: H-NMR (CDCI3) 5 4,14 (q, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,74 (sept, 1H), 1,22 (t, 3H), 1,01 (d, 6H).
30 Stap D
4-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbon-zuurethylester
Aan een mengsel van isopropylamino-azijnzuurethyl-ester en 3-dimethylamino-2-(4-fluor-fenyl)-1-fenyl-prope-35 non werd ijs AcOH (40 ml) toegevoegd en de reactie wérd 2,5 uur verwarmd tot 125°C. Het reactiemengsel werd vervolgens . af gekoeld tot 25°C en ether (100 ml) en water (100 1 027655 - 175 . ' ml) werden toegevoegd. De organische, laag werd afgescheiden en gewassen met verzadigde NaHC03 voorafgaande aan drogen boven Na2S04. De organische laag werd vervolgens ge-, concentreerd en leverde een bruine vaste stof welke werd t . , ' · 5 omgekristalliseerd uit hexanen en leverde 4,38 g lichtbruine naalden; vervolgens werd het filtraat geconcentreerd en gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (5 % Et20/hexaan) en gaf een additionele 0,90 g product hetgeen aldus een gecombineerde (5,28 g, 81 %) 4-(4-fluor-10 fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2- carbonzuurethylester leverde: MS(APCI+): m/z 352,1 (M+H); H-NMR (CDC13) 8 7,24-7,10 (m, 6H) , 7,01-6,97 (m, 2H) , 6,81 (t, 2H), 5,40 (sept, 1H), 3,97 (q, 2H), 1,50 (d, 6H), 0,86 (t, 3H) .
15
Stappen E en F .
4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool- 2-carbonzuur .
Met behulp van de eerder beschreven werkwijze (Voor-20 beeld 1, stappen F en G) werd 4-(4-fluör-fenyl)-1-iso-propyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester omgezet in 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopröpyl-3-fenyl-lH-pyr-rool-2-carbonzuur.
. · _ | ί 027655- 176
Voorbeeld 28 .
(3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-^5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout .
5 ΛνΓΓ °
MeO \=\
F
15
Stap A
4-(4-Fluor-fenyl)-S-formyl-l-isopropyl-S-fenyl-lH-pyrrool-^-carbonzuur^-methoxy-benzylamide
Aan 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-20 lH-pyrrool-2-carbonzuur [uit Voorbeeld 1] (15,0 g, 42,7 mmól) werd thionylchloride (100 ml) toegevoegd en het re-actiemengsel werd 2 uur verwarmd tot 75°C na welke tijd. dit werd afgekoeld tot 25°C en overmaat thionylchloride werd onder verminderde druk verwijderd. Vervolgens werd 25 dichloormethaan (250 ml) aan het ruwe zuurchloride toegé-voegd en de oplossing werd afgekoeld tot. 0°C. 4-Methoxy-benzylamine (6,44 g, 47,0 mmol) en triethylamine (8,93 ml, 64,0 mmol) werden vervolgens toegevoegd en. het reactie-mengsel werd bij 0°C een additionele 2 uur geroerd. Verza-30 digde NaHC03 werd toegevoegd en de organische laag afgescheiden, gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (10-20 % EtOAc/hexaan) en leverde 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4-methoxy-35 benzylamide (11,14 g, 55 %) : MS(APCI+) : m/z 471,3 (M+H); H-NMR (CDC13) . δ 9,44 (s, 1H) , 7,17-7,14 (m, 3H) , 7,06-6,901 (m, 6H), 6,71 (d, 2H) , 6,64 (d, 2H) , 5,58 (bestanddeel, 1027655- 177 1H) , 5/42 (m, 1H) , ’ 4,24 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,61 (d, 6H) .
Stap B
5 4-(4-Fluor-fenyl)-5-hydroxymethyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH- pyrrool-2-carbonzuur-4-methoxy-benzylamide
Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4-methoxy-benzylamide (11,1 g, 23,7 rranol) in THF (250 ml) werd bij 10 0°C 1,0 M lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydride (28,4 ml, 28,4 mmol) toegevoegd. De reactie werd 30 min bij 0°C geroerd op welk punt TLC-analyse aangaf dat de reactie volledig was en het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. Aan de reactierést werd ethylacetaat (500 15 ml) en verzadigde NaHCOa (150 ml) toegevoegd, en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd (NaaSOi) en geconcentreerd. De resulterende olie werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (35 % EtOAc/hexaan) en leverde 4-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxymethyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-20 pyrróol-2-carbonzuur-4-methoxy-benzylamide (4,64 g, 41 %) : H-NMR (CDC13) δ 7,13-7,11 (m, 3H), 7,01-6,97 (m, 4H), 6,85- 6,83 (m, 2H), 6,74-6,71 (m, 2H), 6,66-6,64 (m, 2H), 5,43 (bs, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H) , 4,58-4,57 (d, 2H) , 4,20-4,18 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,67 (d, 6H).
25
Stap C
[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarba-moyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl]-trifenyl-fosfonium-.bromide 30 Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxy- . methyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4-methoxy-benzylamide (4,64 g, 9,82 mmol) in DCM (100 ml), werd trifenylfosfinehydrobromide (3,37 g, 9,82 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2,5 uur verwarmd tot 50°C na wel-35 ke tijd alle uitgangsmateriaal was geconsumeerd zoals bepaald met behulp van TLC. Het reactieoplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de resulterende gele 178 vaste stof werd onder hoogvacuüm 12 uur gedroogd en verschafte . [3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy- benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl]-trifenyl-fosfoniumbromide(7,82 g, 100 %) in voldoende zuiverheid ' 5 voor gebruik.in de volgende stap.
\ '
Stap D
(6-Formyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)^azijnzuur-tert-butylester 10 Aan een oplossing van (6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl- [1.3] dioxan-4-yl)-azijnzuurtert-butylester (30,0 g, 115 mmol) bij., 0°C in DCM:MeCN (10:1, 225 ml) werd 4 A moleculaire zeven (55 g), 4 methylmorfoline-N-oxide (20,3 g, 172,9 mmol) en tetrapropylammoniumperruthenaat (0', 41 g, 15 1,15 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 0,5 uur verwarmd van 0°C tot 25°C eh vervolgens 5 uur bij die temperatuur geroerd. Eenmaal volledig, zoals bepaald met behulp van TLC, werd het reactiemengsel gefiltreerd door celite en werd het filtraat geconcentreerd tot een bruine 20 olie die werd gezuiverd met behulp van silicagelchromato-grafie (20-70 % EtOAc/hexaan) om (6-formyl-2,2-dimethyl- [1.3] dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester te leveren (25,5 g, 86 %) : H-NMR (CDC13) 5 9,54 (s, 1H), 4,30-4,26 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 25 1H), 1,46-1,41 (m, 16H), 1,28-1,20 (m, 1H).
Stap E
(6-{2-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-benzyl-carbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-30 [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester
Aan een oplossing van [3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl- 5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl]-trifènyl-fosfoniumbromide (7,82 g, 9,80 mmol) in THF (200 ml) werd bij -78°C 1,0 M NaHMDS (13,7 ml, 13,7 35 mmol) toegevoegd. Een oranje kleur werd opgemerkt toen de base werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 5 min bij -78°C geroerd na welke tijd een oplossing van (6-{2-[3-(4- 1 027655- 179 fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurtert-butylester (5,11 g, 75 %) in THF (10 ml) langzaam werd toegevoegd. Na de toevoeging werd het reac-5 tiemengsel 30 min bij -78°C geroerd, vervolgens liet men dit opwarmen tot 25°C gedurende 1,5 uur. De reactie werd . geblust door druppelsgewijze toevoeging van verzadigde NH4CI. Ethylacetaat (250 ml) werd vervolgens toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, 10. gedroogd (Na2S04) , geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (15-20 % EtOAc/hexaan) en leverde (6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol- 2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-15 tert-butylester (5,11 g, 75 %) als een mengsel van cis/trans-olefine-isomeren.
Stap F
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-20 benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester
Aan een oplossing van (6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoylj-4-fenyl-lH-pyrrol- 2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurtert-25 butylester (5,11 g, 7,33 mmol) in MeOH (200 ml) werd 10 % Pd-C (500 mg) toegevoegd. Het reactievat werd geëvacueerd en gevuld met waterstofgas (50 psi) gedurende 3 uur. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door een laag celite en aan het filtraat werd 1 N HC1 (10 ml) toegevoegd 30 en de oplossing werd 3 uur bij 25°C geroerd. Vervolgens werd het reactieoplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en werden ethylacetaat (200 ml) en verzadigde NaHC03 (10Ó ml) toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met pekel, gedroogd (NaaSO^) en geconcentreerd.
35 Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicagel-chromatografie (30-70 % EtOAc/hexaan) en verschafte (3R, 5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-benzyl- >027855···' 180 carbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur-tert-butylester (3,74 g, 77 %) : H-NMR (CDCI3) δ 7,10-7,09. (m, 3H) , 6,98-6,91 (m, 4H) , 6,86-6,82 (m, 2H) , 6,73- 6,72 (m,2H), 6, 65-6, 63 (m, 2H), 5,39-5,42 (m, 1H), 4,72- ·; 5 4,79. (m, 1H), 4,18-4,16 (d, 2H), 4,03-4,07 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,27-2,26 (ra, ,2H), 1,65-1,62 (ra, 6H), 1, 61-1,22 4H), 1,41 (s, 9H) .
Stap G
10 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout
Aan een oplossing van 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-15 yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurtert-butylester (3,39 g, 5,15 inmol) in MeOH (100 ml) werd 1,03 N NaÖH (5,11 ml, 5,25 mmol) toegevoegd en de reactie werd 48 uur bij 25°C geroerd na welke tijd het reactieoplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. De resulterende vaste stof 20 werd vervolgens geazeotropeerd met tolueen (3 x 100 ml) en gewreven met diethylether en verschafte een licht gele vaste stof die onder vacuüm bij 60°C werd gedroogd om (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-, benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-25 heptaanzuurnatriumzout (2,99 g, 93 %) te leveren: MS (AP-CI+) : m/z 603,6 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06-6, 89 (m, 8H) , 6,82-6, 80 (d, 2H) , 6,67-6,65 (d, 2H) , 4,74 (bs, 1H) ,. 4,49-4,46 (m, 1H) , 4,07-4,06 (d, 2H) , 3, 68-3, 64 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H), 2, 65-2,63 (m, 1H), · 30 2,42-2,38 (m, 1H) , 1,98-1, 94 (m, 1H) , 1,78-1,72 (m, 1H), 1,58-1,18 (m, 4H), 1,43 (d, 6H).
Voorbeelden 29-53 werden bereid volgens een vergelijkbare procedure als beschreven in Voorbeeld 28. Getoond 35 zijn diverse vervangingen voor de 4-methoxy-benzyl-substituent, of, waar NR6R7 een ring vormt, vervangingen I027655 181 voor methoxy-benzylcarbamoyl. Specifieke experimentele details voor Voorbeelden 30, 40 en 44 volgen daarna.
vb. 2) vb. 31
MeO·^/ 0/ V,
V yN
10 vb. 29a vb* 32
O
vb. 29b 15 o' ___ o -y .(J) vb. 33
O
vb. 30'. +Na-0'^vY^v'N
20 vb. 34 25 30 35 1 027855 182 +Na-OvjJks/’ 5 O vb. 41 vb. 35 n r°V'7 +Na-Os^As>/^xVu 10 O vb. 42
vb. 36 EtO'-^V
rT ^ η c vb. 43
1 EtO
vb. 37 O Μ3^ζ^ vb. 44
vb. 3J O
y-- 25 vb. 45
Et vb. 39 1^1 /8¾^ vb. 46 vb. 40 35 1 027655- 183 η2ν^Λ^ 5 Λ· 47 vb. 30 ° ΛγΧΧ^ 0 vb. 51 ** - xr o -vb. 52 15 *.« ^ vb. 53
Voorbeeld 30 20 (3R,5R)—7—{3—(4-fluor-fenyl)-l-isöpropyl-4-fenyl-5-[3- (pyrrolidine-l-carbonyl)-benzylcarbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}- 3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 25 γ F” OH 0 ΙλΓιιμ^Μ'· Λ-<Γ \ \ O'Na*
O Q
30 F
Stap A
35 (3-Chloormethyl-fenyl)-pyrrolidin-l-yl-methanon
Aan een oplossing van 3-(chloormethyl)benzoylchloride (3,00 g, 15,9 mmol) in DCM {100 ml) werd bij 0°C pyrroli- 1 027655- 184 dine (1,39 ml, 16,7 mmol) toegevoegd gevolgd door tri-ethylamine (2,65· ml, 19,0 mmol) . De reactie werd 30 min bij Ó°C geroerd en men liet deze vervolgens opwarmen tot 25°C en deze werd een additionele 2 uur geroerd. De reac- « ' '5 tie werd geblust door toevoeging van verzadigde NaHC03 en i . . ' * , de organische laag werd afgescheiden, gedroogd (NaaSOi) en geconcentreerd. Ruw product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (100 % EtOAc) en verschafte (3-chloormethyl-fenyl)-pyrrolidin-l-yl-methanon (2,28 g, 64 10 %) : H-NMR (CDC13) 5 7,52 (s, 1H) , 7,48-7,33 (m, 3H) , 4,56 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 4H).
Stap B
15 (3-Aminomethyl-fenyl)-pyrrolidin-l-yl-methanon-hydro-chloridezout
Een oplossing van (3-chloormethyl-fenyl)-pyrrolidiri-1-yl-methanon (2,28 g, 10,2 mmol) in EtOH (100 ml) werd af gekoeld tot 0°C en een stroom ammoniakgas werd 15 min 20 door het reactiemengsel geborreld. Het reactievat werd vervolgens afgesloten en men liet dit opwarmen tot 25°C en dit werd 48 uur bij die temperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactieoplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en verschafte (3-aminomethyl-fenyl)-pyrrolidin-l-yl-25 methanon-hydrochloridezout (2,39 g, 97 %) als een witte vaste stof met voldoende zuiverheid voor gebruik zonder verdere zuivering: MS(APCI+): m/z 224,6 (M+H).
Stap C
30 7-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-[3-(pyrrolidi- ne-l-carbonyl)-benzylcarbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurnatriumzout
Met behulp van de werkwijze van Voorbeeld 28 (stappen A-G) werd (3-aminomethyl-fenyl)-pyrrolidin-l-yl-methanon-35 hydrochloridezout omgezet in (3R,5R)-7-(3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-[3-(pyrrolidine-l-carbonyl)-benzylcarbamoyl] -lH-pyrrol-2-yl } -3, 5-dihydroxy-heptaanzuur- 1027655 185 · riatriumzout: MS (APCI+) : m/z .670,2 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) 8 8,41 (bs, 1H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,24-6,89 (m, 10H), .
4,50-4,46 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,54-.
' ’ · 3,52 (m, 1H), 3,29-3,11 (m, . 2H) , 2., 64-2, 62 (m, 1H) , 1,99- , 5 1,94 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 4H) , 1,52-1*17' (m, 1.0H) .
Voorbeeld 40 (3R,5R)-7-[3^(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-methyl-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-10 hydroxy-heptaanzuurnatriumzout
o y OH
pH OH n 15
F
20
Stap A
4-Methoxymethyl-benzonitril
Aan een oplossing van 4-broonunethyl-benzonitril (10,0 25 g, 51,.0 mmol) in THF. (50 ml) werd bij 0°C langzaam NaOMe (14,0 ml van 25 % oplossing in MeOH, 61,2 mmol) toegevoegd. Precipitatie werd opgemerkt na toevoeging van NaOMe. De reactie werd opgewarmd tot 25°C en 1 uur geroerd. Verzadigde NH4C1 werd toegevoegd en het reactie-30 mengsel werd geëxtraheerd met DCM. De organische extracten werden gedroogd boven MgSÖ4 en geconcentreerd tot een vasté stof welke onder vacuüm 18 uur werd gedroogd om 4-methoxymethyl-benzonitril (6,35 g, 85 %) te geven, dat geen verdere zuivering vereiste: MS(APCI+): m/z 147,9 35 (M+H); H-NMR (CD013) δ 7,60 (d, 2H) , 7,41 (d, 2H) , 4,47 (s,2H), 3,38 (s, 3H).
• 1027655 - 186
Stap B
4-Methoxymethyl-benzylamine
Aan een oplossing van 4-methoxymethyl-benzonitril (6,35 g, 43,1 mmol) in MeOH/NH3 (10.0 ml) werd Raney-nikkel. 5 (500 mg) toegevoegd. Het reactievat werd geëvacueerd en 16 uur op druk gebracht met waterstofgas (50 psi). De reactie werd vervolgens gefiltreerd door een laag celite en het filtraat werd geconcentreerd en verschafte 4-methoxy-. methyl-benzylamine (6,20 g, 41,0 mmol) dat geen verdere 10 zuivering vereiste: MS(APCI+) : m/z 151,9 (M+H); H-NMR (CD-Cl3) δ 7,25-7,16 (m, 4H) , 4,31 (s, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,65 (bs, 2H).
Stap C
15 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy- methyl-behzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurnatriumzout 4-Methoxymethyl-benzylamine (uit Stap B) werd omgezet in (3R, 5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxy-20 methyl-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di- hydroxy-heptaanzuurnatriumzout met behulp van de werkwijze beschreven voor Voorbeeld 28. MS(APCI+): m/z 617,3 (M+H); H-NMR (DMSO-de) δ 8,35 (bs, 1H), 7,06-6,92 (m, 11H), 6,83 (d, 2H) , 4,48-4,45 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 25 3,70-3, 66 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 1H), 3,36-3,11 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,98- 1,94 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,53-1,18 (m, 10H) .
1027655 187
Voorbeeld 44 (3R, 5R).-7- [5- (4-Acetyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-' 1 zuurnatriümzout ,5 OH 0
O F
15
Stap A
4-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzonitril
Aan een· oplossing van 4-acetyl-benzonitril (10,0 g, 6.8,9 mmol) in benzeen (125 ml) werd ethyleenglycol (5,76 20 ml, 103 mmol) en BF3-Et20 (1,0 g, 7,05 mmol) toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling met een Dean-Stark-apparaat op zijn plaats gedurende 16 uur. Na afkoelen tot 25°C werd het reactiemengsel overge-. . bracht naar een scheidtrechter en gewassen met verzadigde 25 NaHC03. De organische laag werd vervolgens gedroogd. (Na2S04) en geconcentreerd tot een olie die werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (10-20 % EtOAc/hex) , en gaf 4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzonitril (10,7 g, 82 %) : H-NMR (CDC13) δ. 7,61-7,54 (m, 4H) , 4,06-3,97 (m, 30 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 1,58 (s, 3H).
Stap B
4-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzylamihe
Aan een oplossing van 4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-35 yl)-benzonitril (4,00 g, 26,4 mmol) in MeOH/NH3 (100 ml) werd Raney-nikkel (500 mg) toegevoegd. Het reactievat werd op druk gebracht met waterstofgas gedurende 5 uur na welke ID 027655 .· 188 tijd het reactiemengsel werd gefiltreerd door celite, en het filtraat werd geconcentreerd om 4-(2-methyl-[1,3]-dioxolan-2-yl).-benzylamine (4,91, 96 %) te leveren in voldoende zuiverheid voor gebruik in de volgende reactie: H-5 NMR (CDC13) δ 7,40 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 1,60 (bs, 2H).
Stap C
(3R,5R)-7-[5-(4-Acetyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-10 l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout 4-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzylamine (uit Stap B) werd omgezet in 7-[5-(3-acetyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-.fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-15 hydroxy-heptaanzuurnatriumzout volgens de werkwijze beschreven voor Voorbeeld 28. MS(APCI+): m/z 615,3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8,44 (t, 1H) , 7,68-7,65 (m, 3H) , 7,09-6,92 (m, 10H), 4,71-4,79 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,20 (d, 2H) , 3, 62-3, 68 (m, 1H) , 3,57-3,51 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 20 1H) , 2,48 (s, 3H) , 2,47-2,41 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,45-1,18 (m, 10H).
1027655 189
Voorbeeld 54 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzyl-carbamoyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl] -3, 5-di-hydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
«Y
1 >1 OH Λ ζ*\ ^O‘Na+
F
15
Stap A
(4-Aminomethyl-fenyl)-methanolhydrochloridezout 4-Hydroxymethyl-benzonitril (2,0 g, 15 mol) werd gereduceerd met behulp van Raney-nikkel (0,5 g) en waterstof 20 (50 psi) in MeOHiNHa (100 ml) gedurende 20 uur. Het reac- tiemengsel werd gefiltreerd door een laag celite. Het fil-traat werd onder verminderde druk geconcentreerd en leverde (4-aminomethyl-fenyl)-methanolhydrochloridezout (2,Ó1 g, 98 %) als een witte vaste stof met voldoende zuiverheid 25 voor gebruik zonder verdere zuivering: MS(APCI+) : m/z 138,3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 7,20 (s, 4H) , 5,04 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83 (s, 1H), 2,45 (s, 2H) .
Stap B
30 4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool- 2-carbonzuur-4-hydroxymethyl-benzylamide
Thionylchloride (10 ml) werd toegevoegd aan 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (3,0 g, 8,54 mmol). Een katalytische hoeveel-35 heid DM F werd vervolgens aan het reactiemengsei gedurende 1 minuut toegevoegd. Het reactiemengsei werd 1,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt en wérd vervolgens afgekoeld tot |027655- 19° 25°C. Het organische oplosmiddel werd onder verminderde druk geconcentreerd en afgekoeld tot -10°C. (4-amino-methyl-fenyl)-methanol (1,78 g) in EtOAc (10 ml) werd vervolgens toegevoegd aan zuurchloride, gevolgd door (1:4) 5 mengsel van H2O en EtOAc. (50 ml), en vast'natriumcarbonaat bij -10°C. Het reactiemengsel werd 2 uur bij 0°C geroerd en men liet dit 12 uur opwarmen tot 25°C. Het organische mengsel werd verdund met het mengsel van EtOAc en H2O (5:1, 120 ml) en het afgescheiden organische oplosmiddel 10 werd gewassen met I N HC1, verzadigde. NaHC03 en pekel, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (50 % ethyla-cetaat in hexaan) en leverde gewenst 4-(4-fluor-fenyl)-5-15 formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4- hydroxymethyl-benzylamide (3,91 g, 97 $) : MS (APCI+) : m/z 471,1 (M+H); H-NMR (CDCI3) δ 9,45 (s, 1H),' 7,21-7,12 (m, 5H) , 7,07-6,98 (m, 4Hj , 6,92 (t, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 20 1,62 (d, 6H) .
Stap C
2,2-Dimethyl-propionzuur-4-({[4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-1-isopfopyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-methyl)-25 benzylester
Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4-hydroxymethyl-benzylamide (3,91 g, 8,31 mmol) in DOM (100 ml) werd triethylamine (12 ml, 83,1 mmol) bij 0°C toegevoegd. Py- · 30 voylchloride (3,1 ml, 24,93 mmol) werd druppelsgewijs toe-: gevoegd gevolgd door 4-(dimethylamino)pyridine (51 mg, 0,42 mmol) bij 0°C. Het reactiemengsel werd 4 uur bij 25°C geroerd. De reactie werd geblust met water, verdund met ether, en de lagen werden gescheiden. De organische laag . 35 werd gewassen met 10 % HC1, verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd 1027655 19.1 gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (10-50 % EtOAc/hexaan) en leverde gewenst 2,2-dimethylpropionzuur- 4-({[4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}.-methyl)-benzylester (4,20 g, 92 , 5 %) : MS (APCI+) : m/z 555,1 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) 8 9,45 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 5H) , 7,07-7,02 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 2H) , 6, 94-6,88 (m, 2H) , 6,79 (d, 2H), 5,64 (t, 1H) , 5,50- 5,40 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,31 (d, 2H) , 1,62 (d, 6H), 1,18 (s, 9H).
10
Stap D
2,2-Dimethyl-propionzuur-4-({[4-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxy-methyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzylester 15 Aan een oplossing van 2,2-dimethyl-propionzuur-4- ({[4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyr-rool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzylester (4,0 q, 1,2 mmol) in THF:MeOH (1:1, 200 ml) werd bij -10°C natrium- boorhydride (300 mg, 7,9 mmol) toegevoegd. De reactie werd 20 1 uur bij die temperatuur geroerd. Het organische oplos middel werd vervolgens gedeeltelijk verwijderd en dichloormethaan (200 ml) wérd toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met waterige verzadigde natriumbicarbonaat en pekel, gedroogd boven natriumsul-25 faat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van si-licachromatografie (20-70 % ethylacetaat in hexaan) en leverde gewenst .2,2-dimethyl-propionzuur-4-({[4-(4-fluor-fenyl) -5-hydroxymethyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-30 carbonyl]-amino}-methyl)-benzylester (3,77 g, 94 %): MS (APCI+) : m/z 557,3 (M+H); H-NMR (CDC13) 8 7,14-7,07 (m, 5H) , 7,01-6,95 (m, . 4H), 6, 89-6,79 (m, 4H) , 5,55-5,47 (m, 1H), 5, 03-4,96 (m, 3H) , 4,58 (d, 2H) , 4,26 (d, 2H), 1,67 (d, 6H), 1,17 (s, 9H).
35 1 027.655- \ 192
Stap E
[5-[4-(2,2-Dimethyl-propionyloxymethyl)-benzylcarbamoyl]- 3- (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl-methyl]-trifenyl-fosfoniumbromide 5. Aan een oplossing van 2,2-dimethyl-propionzuur-4- ({[4-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxymethyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzylester (3,77 g, 6,77 mmol) in dichloormethaan (200 ml) werd trifenylfosfi-nehydrobromide (2,32 g, 6,77 mmol) toegevoegd. Het reac-10 tiemengsel werd 1,5 uur verwarmd tot 50°C na welke tijd geen uitgangsmateriaal werd gedetecteerd volgens TLC-analyse. Het reactieoplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en gedroogd met azeotropische verdamping driemaal onder hoogvacuüm gedurende 12. uur en verschafte 15 gewenst [5-[4-(2,2-dimethyl-propionyloxymethyl)-benzylcarbamoyl] -3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr- . rol-2-ylmethyl]-trifenyl-fosfoniumbromide. (5,97 g, 100 %) . in voldoende zuiverheid voor gebruik in de volgende stap.
20 Stap F
2,2-Dimethyl-propionzuur-4-({[5-[2-(6-tert-butoxycarbonyl-methyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-vinyl]-4-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl] -amino}-methyl)-benzylester 25 Aan een oplossing van [5-[4-(2,2-dimethyl-propionyl oxymethyl) -benzylcarbamoyl] -3- (4-fluor-fenyl) -1-isopropyl- 4- fenyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl]-trifenyl-fosfoniumbromide (5,97 g, 6,77 mmol) in THF (100 ml) en DMSO (5 ml) werd bij -78°C druppelsgewijs NaHMDS (1,0 M in THF, 7,45 ml) 30 toegevoegd. Reactie werd 5 min bij -78°C geroerd na welke tijd eèn oplossing van (6-formyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan- 4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (uit Voorbeeld 28, Stap D; 1,92 g, 7,45 mmol) in THF (15 ml) druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 min bij -78°C geroerd, 35 vervolgens liet men dit 1,5 uur opwarmen tot 25°C. De reactie werd geblust door druppelsgewijze toevoeging van waterig verzadigd ammoniumchloride. EtOAc (20 ml) werd ver-^ I027655 193 volgens toegevoegd en de afgescheiden organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven watervrij natriumsul-faat, onder verminderde druk geconcentreerd. De ruwe olie werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (20-5 80 % ethylacetaat:hexaan) en leverde 2,2-dimethyl-propion- zuur-4-({[5-[2-(6-tert-butoxycarbonylmethyl-2,2-dimethyl- [1.3] dioxan-4-ylj-vinyl]-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3- feriyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-methyl)-benzylester (4,95 g, 94 %) als een mengsel van cis/transolefine- 10 isomeren: MS (APCI+) : m/z 781,3 (M+H).
Stap G
(6— {2— [3- (4-Fluor-fenyl).-5- (4-hydroxymethyl-benzylcarbamo-yl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-di-15 methyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester
Aan een 2,2-dimethyl-propionzuur-4-({[5-[2-(6-tért-butoxycarbonylmethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-. vinyl]-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzylester (3,11 g, 3,98 mmol) 20 in MeOH (50 ml) werd waterige NaOH (1,03 N, 6,20 ml, 6,37 mmol) 24 uur bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd in DCM en verzadigde NaHC03 gegoten, afgescheiden, gedroogd boven watervrij natriumsul-faat, onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe pro-25 duet werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (20-50 % ethylacetaat/hexaan) en leverde gewenst (6-(2-(3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl- .
[1.3] dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (2,01 g, 72 %j . 30 als een mengsel van cis/trans-olefine-isomeren.' MS (APCI+) : m/z 697,2 (M+H).
; i$ 027655 :
Stap Η (6-{2-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethy.l-benzylcarba-moyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)-2,2-di-methyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester .
’ 5 (6—{2—[3—(4-Fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzyl- i ’ * carbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (1,20 g, 1,72 mmol) werd opgelost in ethanol (16 ml) en gereduceerd met 10 % palladium op kool (0,25 g) in aanwezigheid 10 van n-butylamine (700 mg, 5 %) onder waterstof gedurende 6 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, door een laag celite en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromato-grafie (35-55 % EtOAc/hexaan) en leverde (6-{2-[3-(4- 15 fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzylcarbamoyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (1,05 g, 82 %) : MS (APCI+) : m/z 699,6 (M+H).
20 Stap I
7-(3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur-tert-butylester
Aan een oplossing van (6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-25 hydroxymethyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-rol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (100 mg, 0,14 mmol) in hét mengsel van Me-OH en H2O mengsel (9:1, 6,0 ml) werd waterige 1 N HC1 (143 μΐ, 0,14. mmol) toegevoegd). Het reactiemengsel werd 12 uur 30 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met DCM (50 ml) en verzadigde NaHCOj (20 ml) en de organische fase werd afgescheiden. Het organische oplosmiddel werd gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd, geconcentreerd onder vermin-35 derde druk. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (50-70 % EtOAc/hexaan) en leverde gewenst 7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzyl- 1027655- 195 carbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur.-tert-butylester (54 mg, 57 %) ; MS (AP-CI+) : m/z 65.9,2 (M+H) .
5 Stap J
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzyl-carbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurnatriumzout
Aan een oplossing van 7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-10 hydroxymethyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-rol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester (54 mg, 0,82 mmol) in methanol (5 ml) werd waterige NaOH (1,03. N, 84 μΐ, 0,86 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 48 uur geroerd. Nadat hydrolyse was voltooid, werd het re-15 actiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd vervolgens geazeotropeerd tolueen (3 x 10 ml) en gewreven met diethylethef en verschafte een licht gele vaste stof die onder vacuüm bij 60°C werd en leverde 7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-hydroxymethyl-benzyl-20 carbamoyl)-l-isopropy.l-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-i hydroxy-heptaanzuurnatriumzout (35 mg, 65 %) . MS(APCI+): m/z 603,3 (M+H).
196
Voorbeeld 55 .
(3R,5R)-7-[5-(4-Dimethylaminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-. . hydroxy-heptaanzuurnatriumzout ' : : 5 \ ·
XX-V -PH OH
O
10 1 γΛ O’Na* L j
F
15
Stap A
(6-{2-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansulfonyl-oxymethyl-benzylcarbamoyl) -4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl) -azijnzuur-tert-butylester 20 Aan een geroerde oplossing van (6-{2-[3-(4-fluor- fenyl) -5- (4-hydroxymethyl-benzylcarbamoyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (300 mg, 0,43 mmol); uit Voorbeeld 54 en Et3N (120 μΐ, 0,86 mmol) in 50 ml DCM werd 25 mesylchloride (37 μΐ, 0,47 mmol) bij 0°C toegevoegd. De oplossing werd 1 uur bij 25°C geroerd tijdens welke tijd het uitgangsmateriaal verdween. Het reactiemengsel werd gewassen met waterige NaHC03 (verzadigd) en pekel en gedroogd boven Na2SO<, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ru-30 we product (0,33 mg, 99 %) werd zonder verdere zuivering gebruikt.
1 027655- 197 .
Stap B
(6-{2-[5-(4-Dimethylaminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyï)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester 5 Aan de oplossing van (6-{2-[3-(4-flüor-fenyl)-l-iso- . propyl-5-(4-methaansulfonyloxymethyl-benzylcarbamoyl)-4-fehyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (330 mg, 0,42 mmol) in DCM (50 ml), werden TEA (4,2 mmol, 1,2 ml) en dimethylamine 10 (2,0 M in THF, 2,1 ml, 4,2 mmol) toegevoegd. Het reactie- mengsel werd gedurende de nacht bij 25°C geroerd en verdund met DCM en geblust door toevoeging van waterige NaH- . CO3 (verzadigd). De afgescheiden organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het 15 product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromato-grafie (0-1Ó % MeOH/DCM) en leverde (6-{2-[5-(4-dimethyl-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-iso-propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (250 mg, 0,34 mmol, 20 81 %) : MS (APCI+) : m/z 726,2 (M+H).'
Stap C
7-[5-(4-Dimethylaminomethyl-benzylcarbamóyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-25 heptaanzuur-tert-butylester
Aan een oplossing van (6-{2-[5-(4-dimethylamino-méthyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (250 mg, 0,34 mmol) in MeOH 30 (20 ml) werd 1,0 N HC1 (2,0 ml) bij 25°C toegevoegd ën de reactie werd 4 uur geroerd. De MeOH werd gedeeltelijk verwijderd en waterige NaHC03 (verzadigd) en EtOAc (80 mij werden toegevoegd. De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcen-35 treerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van si-licagelchromatografie (0-10 % MeOH/DCM) eii leverde 7-[5-(4-dimethylaminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)- .3 027655.
198 l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3>5-dihydroxy-. heptaanzuur-tert-but'ylester (164 mg, . 70 .%) ; MS(APCI+): m/z 686,2 (M+H).
5 Stap D
(3R,5R)-7-[5-(4-Dimethylaminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurnatriumzout
Aan een oplossing van 7-[5-(4-dimethylaminomethyl-10 benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester (164 mg,. 0,25 mmol) in MeOH (20 ml) werd bij 25°C waterige NaOH-oplossing (1,028 N, 0,26 ml) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 48 uur geroerd na welke tijd het reactieop-15 losmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. De resulterende vaste stof werd geazeotropeerd met tolueen (3 x 25 ml), gewreven met diethylether en onder vacuüm bij 60°C gedurende dë nacht gedroogd en leverde gewenst 7— [5— dimethylaminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-20 isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydróxy- heptaanzuurnatriumzout als licht gele vaste stof (120 mg, 73 %): MS (APCI+) : m/z 630,3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8,32. (t, 1H), 7,05-6, 82 (m, 13H) , 5,69 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,55-4,41 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,55- 25 3,45 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H) , 2,04 (s, 6H), 1,94 (dd, 1H), 1,74 (dd, 1H), 1,60-1,24 (m, 2H) , 1,45 (d, 6H), 1,23-1,16 (m, 1H), 0,85-0,75 (m, 1H).
T 0'v 7655-; 199 · ' ·
Voorbeeld 56 (3R,5R)-7-[5-(3-Aminomethyl-benzylcarbamóyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurhatriumzout 5
O Y 0H
oh
ΗΝ·^ν_/Γ P
ίο °Na+ ...
15
Stap A
6—{2—[5-(3-Azidomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester 20 Aan een oplossing van 6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso- propyl-5-(3-methaansulfonyloxymethyl-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (540 mg, 0,70 iranol) in DMF (15 ml) werd NaN3 (0,452 g, 7,0 mmol) bij kamertemperatuur 25 tóegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°G gedurende de nacht geroerd na welke tijd het reactiemengsel onder vacuüm werd geconcentreerd. De verkregen rest werd opgelost in EtOAc (150 ml), de organische oplossing werd gewassen het H2O en pekel, gedroogd boven N.ajjSOi, gefiltreerd en onder 30 vacuüm geconcentreérd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (5-30 % EtOAc/hexaan) en leverde 6-{2-[5-(3-azidomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester 35 (0,50 g, 98 %): MS (APCI+) : m/z. 724,3 (M+H).
1'027655· 20°
Stap B
7-[5-(3-Azidomethyl-benzylcarbamoyl)-l-ethyl-3-(4-fluor- . fenyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-isopropylester » .
5 Aan een oplossing van 6-{2-[5-(3-azidomethyl-benzyl- carbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-rol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,50 g, 0,69 mmol) in MeOH werd bij 25°C 1,0 N HC1 (5 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 10 2 uur bij 25°C geroerd. MeOH werd vervolgens gedeeltelijk verwijderd en de overblijvende oplossing werd geneutraliseerd met waterige NaHC03 (verzadigd) en verdund met EtOAc (100 ml) . De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ru-15 we product werd gezuiverd met behulp van silicagelchroma-tografie (20—50 % EtOAc/hexaan) en verschafte 7—[5—( azidomethyl-benzylcarbamoyl)-l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurisopropyl-ester (0,38 g, 80 %) : MS(APCI+): m/z 68.4,4 (M+H) .
20
Stap C
7-[5-(3-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuur-tert-butylester 25 Aan een oplossing van 7-[5-(3-azidomethyl-benzyi- carbamoyl) -l-ethyl-3- (4-fluor-fenyl) -4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurisopropylester (365 mg, 0,54 . mmol) in MeOH (50 ml) werd Lindlar's katalysator (100 mg) toegevoegd. Het reactievat werd geëvacueerd en geladen het 30 H2 (4295 psi/mol).:Het reactiemengsel werd 16 uur geroerd waarna de katalysator werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met ' behulp van silicagelchromatografie (8 % MeOH in DCM, 1 % NH4OH) en leverde gewenst 7-[5-(3-aminomethyl-bènzylcarba-35 moyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fênyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester .. (320 mg, 91 %) : MS (APGI+) : m/z 658,4 (M+H).
1 027655- 201
Stap D
(3R,5R)-7-[5-(3-Aminomethyl-benzylcarbamoyi)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrröl-2-yl]-3,5-dihydroxy-'5 heptaanzuurnatriumzout . Aan een oplossing van 7-[5-(3-aminomethyl-benzyl-carbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tért-butylester (320 mg, 0,49 mmol) in MeOH (15 ml) werd waterige NaOH-10 oplossing (511 μΐ, 0,52 mmol; 1,028 N) toegevoegd. Het re-actiemengsel werd 48 uur geroerd na welke tijd het reac-tieoplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. De resulterende oplossing werd geazeotropeerd met tolueen (3 x 25 ml), gewreven met diethylether en onder vacuüm bij 15 60°C gedurende de nacht gedroogd en leverde gewenst 7-[5- (3-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzout (298 mg, 98 %): MS(APCI+) : m/z 602,4 (M+H); H-NMR (DMSO-de) δ 8,32 (t, 1H), 7,05-6,82 (ra, 13H), 4,74 (s, 20 1Ή), 4,49 (s, 1H), 4,12 (s, 2H) , 3,97 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,75-2,55 (m, 1H), 2,65- 2,38 (ra, 1H), 1,99-1,85 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 1H), 1,59- 1,08 (ra, 10H).
1 027855- ; 202
Voorbeeld 57 (3R, 5R) -7.- [3- (4-Fluór-fenyl) -5- (3-hydroxymethyl-benzyl-carbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
,0H OH
10 rf~X 'Γ\ (0’Na+
F
15
Bereid met behulp van de werkwijze beschreven, in
Voorbeeld 54: MS (APCI+) : m/z 603,3 (Μ+Ή); H-NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (t, 1H), 7,20-6,79 (m, 13H), 5,08 (s, 1H) , 4,75 (s, 1H), 4,57-4,42 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,12 (d, 2H), 3,73- 20 3,60 (m, 1H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 1H), 2,54- 2,39 (m, 1H), 2,24 (s< 1H), 1,95 (dd, 1H), 1,74 (dd, 1H), 1,61-1,26 (m, 2H), 1,44 (d, 6H), 1,24-1,18 (m, 1H), 0,88- 0,78 (m, 1H).
1 027655 - • 203
Voorbeeld 58 (3R,5R)-7-[5-(3-Dimethylaminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-' 1 hydroxy-heptaanzuur 5 .
§ OH
jT\ /=\ ^0*Na+ 10
F
15
Bereid met behulp van de werkwijze beschreven in Voorbeeld 55: MS(APCI+) : m/z 630,3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,05-6,82 (m, 13H), 4,75 (s, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H) , 4,12 (d, 2H), 3,71-3,63 (m, 1H), 20 3,55-3,45 (m, 1H), 3,27 (s, 1H) , 3,21 (s, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H) , 2,48-2,42 (m, 1H) , 2,04 (s, 6H), 1,93 (dd, 1H) , 1,72 (dd, 1H), 1, 60-1,24 (m, 2H), .1,43 (d, 6H), 1,23-1,16 (m, 1H), 1,05 (s, 1H).
ί 0 27655 - 204
Voorbeeld 59 (3R,5R)-7-[5-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
^ OH
10 nh2 /Λ OW
V
.3.5
Bereid met behulp van de werkwijze beschreven in Voorbeeld 56: MS(APCI+) : m/z 602,3 . (M+H); H-NMR (DMSO-d6) 6 8,27 (t, 1H), 7,05-6,82 (m, 13H) , 4,74 (s, 1H) , 4,48 (s, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 3,97 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,54 (s, 20 2H) ,: 3,22 (s, 2H), 2,75-2,55 (m, 1H) , 2,65-2,38 (m, 1H) , 1,99-1,85 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 1H), 1,59-1,08 (m, 1ÓH).
1027655- ι . _ . . i 205
Voorbeeld 60 (3R, 5R) -7- [5- (4-Azidomethyl-benzylcarbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yll-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5 OCn Τ' o
hn 'yjT
^ V-y. 0*Na+ 10 n3jui Om f 15
Bereid met behulp van de methode beschreven in Voorbeeld 56: MS (APCI+) : m/z 628,3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) δ 8,37 (t, 1H), 7,38-6,82 (m, 13H), 4,75 (s, 1H), 4,57-4,41 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, 2H) , 3,68 (s, 1H) , 3,54 20 (s, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H) , 2,70-2,55 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 1H) , 1,81-1,63 (m, 1H), 1,60-0,75 (m, 4H),1,44 (d, 6H).
.1 0-9 7'R RK _ . ' ' ' ί f U £ 1 0 3 j
Voorbeeld 61 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-fenylcarbamoyl- 4-pyridine-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur 206 5 i _ ,
PH °H O
Wj V—v
F
15 Stap A
3-(4-Fluor-fenyl)-2-pyridin-2-yl-acrylonitril
Aan een oplossing van 4-fluorbenzaldehyde (52,5 g, 423 mmol) in EtOH (200 ml) werd bij 25°C pyridin-2-yl-acetonitril (50,0 g, 423 mmol) en NaOEt (151 g 21 % oplos-20 sing, 466 mmol) toegevoegd. De reactie werd 0,5 uur bij 25°C geroerd gedurende welke tijd een licht bruin precipi-taat zich ontwikkelde. De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie en gewassen met EtOH (75 ml) . Het product werd vervolgens onder vacuüm gedroogd en léverde 3-(4-fluor-25 fenyl)-2-pyridin-:2-yl-acrylonitril (87 g, 92 %) dat zonder verdere zuivering werd gebruikt. MS(APCI+):· m/z 225,3 (M+H) ; H-NMR (CDC13) δ 8,62 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8,06- 8,01 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,80-7,78 (d, 1H), 7,41- 7,33 (m, 3H).
30
Stap B
3-(4-Fluor-fenyl)-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-ethylester
Een oplossing van 3-(4-fluor-fenyl)-2-pyridin-2-yl-35 acrylonitril (25,0 g, 112 mmol) en ethylisocyanoacetaat (12,3 ml, 112 mmol) in THF (300 ml) werd langzaam, toegevoegd aan een oplossing van KOtBu (223 ml 1,0 M oplossing, 1 027655- 207 223 irunol) in THF (100 ml) bij 0°C. Het resulterende reac-tiemengsel werd 1,5 uur bij 0°C. geroerd na welke tijd TLC aangaf dat de reactie volledig was. De reactie werd overgebracht naar een scheidtrechter en èthylacetaat (500 ml) 1 . , · ,5 en water (200 ml) werden toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met pekel en gedroogd boven Na2S04. Na concentratie van de organische laag stolde het ruwe product en gaf 3-(4-fluor-fenyl)-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrool-2-carbohzuurethylester (30,5 g, 88 %) als een 10 bruine vaste stof welke zonder verdere zuivering werd gebruikt: MS (APCI+) : m/z 311,1 (M+H) .
Stap C
3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrool-2-15 carbonzuurethylestér
Aan een oplossing van 3-(4-fluor-fenyl)-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethylester (30,5 g, 98,3 mmol) in DMSO (100 ml) werd bij 25°C gepoederde KOH (24,8 g, 442 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 0,5 uur bij 20 25°C geroerd. Vervolgens werd 2-joodpropaan (26,5 ml, 265 mmol) druppelsgewijs aan de suspensie toegevoegd en de reactie werd een additionele 0,5 uur bij 25°C geroerd. Ether (300 ml) en water (100 ml) werden vervolgens toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd (NaaSCU) en 25 geconcentreerd tot een ruwe olie welke werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (10-40 % EtOAc/hexaan) om 3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyr-rool-2-carbonzuurethylester (23,2 g, 74 %) : MS(APCI+): m/z 353,3 (M+H); H-NMR (DMS0-d6) δ 8,42 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 30 7,47-7,43 (m, 1H), 7,20-7,04 (m, 5H) , 6,66-6,63 (m, 1H), 5,28-5,26. (m, 1H), 3,91 (q, 2H), 1,46 (d, 6H) , 0,81 (t, 3H) .
' 1 027055- I
208
Stap D
[3-(4-Flüor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-methanol
Aan een oplossing van 3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-5 4-pyridin-2-yl-lH-pyrrool-2-carbonzuurethyle.ster (6/50 g, 18,4 mmol) in THF (120 ml) werd bij -10°C langzaam lithi-umaluminiumhydride (46,1 ml, 1,0 M in EtOAc, 46,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij-10°C geroerd na welke tijd deze zorgvuldig werd geblust door langzame toevoe-10 ging van verzadigde NH4C1. Toen het blussen eenmaal volledig was, werd water langzaam toegevoegd en werd het reac-tiemengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie 15 (50-75 % EtOAc/hexaan) en leverde [3-(4-fluor-fenyl)-1- isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-methanol (5,54 g, 97 %) als een witte vaste stof: MS (APCI*) : m/z 311,1 (M+H) ; H-NMR (CDC13) 8 8,47 (d, 1H), 7,37 (bs, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,04-6,92 (m, 3H), 6,69 (d, 20 1H), 4,62-4,57 (m, 1H), 4,49-4,48 (m, 2H), 1,51 (d, 6H).
Stap E
[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-trifenyl-fosfoniumbromide 25 Aan een oplossing van (3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl- 4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-methanol (3,15 g, 10,1 mmol) in DCM (150 ml) werd trifenylfosfinehydrobromide (3,48 g, 10,2mmolj en HC1 (5,1 ml 2,0 M oplossing in Et20 10,1 mmol) toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij 25°C ge-30 roerd na welke tijd alle uitgangsmateriaal was geconsumeerd zoals bepaald door TLC. De organische laag werd vervolgens gewassen met verzadigde NaHC03 en gedroogd boven Na2S04. De organische laag werd vervolgens geconcentreerd en leverde reactiemengsel werd vervolgens verdampt onder 35 verminderde druk en 12 uur onder hoogvacuüm gedroogd en leverde [3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-’yl-lH-pyrrol-2-yl]-trifenyl-fbsfoniumbromide (6,36 g, 99 %) als 1 027655- 209 een gele vaste stóf met voldoende zuiverheid voor gebruik in dé volgende stap.
Stap F
5 (6-{2-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-py.ridin-2-yl-lH- pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur- tert-butylester
Aan een oplossing van [3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl- 4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-trifenyl-fosfoniumbromide 10 (6,00 g, 8,93 mmol) in THF:DMSO (500 ml, 25:1) werd bij -78°C NaHMDS (9,12 ml van een 1,0 M oplossing in THF, 9,12 mmol) toegevoegd. Een oranje kleur werd opgemerkt toen de base werd toegevoegd aan het reactieméngsel. De reactie werd 5 min bij -78°C geroerd na welke tijd een oplossing 15 van (6-formyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl]-azijnzuur-tert-butylester (2,16 g, 8,35 mmol) in THF (20 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 0,5 uur bij -78°C geroerd en men liet dit vervolgens gedurende 1,5 uur opwarmen tot 25°C. De reactie werd geblust door toevoeging van 20 verzadigde NH4C1. Ethylacetaat werd vervolgens toegevoegd en de organische laag werd gewassen met water, gedroogd (Na2SC>4), geconcentreerd. De resulterende olie werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (20-25 %
EtOAc/hexaan) en verschafte (6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-1-25 isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2- dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (2,69 g, 66 %) als een mengsel van cis/transisomeren: MS(APCI+): m/z 535,3 (M+H).
30 Stap G
(6-(2-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2^dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur- tert-butyles ter
Aan een oplossing van -(6-(2-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-35 propyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl)-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -razi jnzuur-tert-butylester (3,11 g, 5,82 mmol) in MeOH (100 ml) werd 10 % Pd/C (300 mg) toegevoegd.
'·. J 027655- . 210
Het reactievat werd vervolgens geëvacueerd en behandeld met waterstof (5.0 psi) gedurende 12 uur bij 25°C. Het re-actiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door een laag celite en het. filtraat werd geconcentreerd. De resterende ' 5 olie werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (30-50 % EtOAc/hexaan) en verschafte (6-{2-[3-(4-fluor- fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-ylj-azijnzuur-tert-butylester (1,65 g, 53 %) : MS (APCI+) : m/z 537,7 (M+H) .
10
Stap H
(6—{2— [3— (4-Fluor-fenyl) -5-jood-l-isopropyl-4.-pyridin-2- yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)- azijnzuur-tert-butylester 15 Aan een oplossing van (6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso- propyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-ylJ-ethyl}-2,2-dimethyl-[1, 3] dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,80 g, 1,49 mmol) in DMF (8 ml) werd bij 25°C N-joodsuccinimide (0,309 g, 1,79 mmol) toegevoegd. De reactie werd 1,5 uur bij 25°C 20 geroerd na welke . tijd deze DCM (50 ml) en verzadigde NaH-,C03 (50 ml) vervolgens werden toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met pekel en gedroogd boven Na2S04. De organische laag werd geconcentreerd en het product werd gezuiverd met behulp van silicagelchromato-25 grafie (10 % EtOAc/hexaan) en gaf (6-{2-[3-(4-fluor- fenyl)-5-jood-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,912 g, .92 %)MS (APCI+) : m/.z 663,1 (M+H).
30 Stap I
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-fenylcarbamoyl- 4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester
Een hogedrukreactor werd geladen met (6—(2—[3— 35 fluor-fenyl)-5-jood-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol- 2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,735 g, 1,11 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,200 1027655- 211 g) ,· aniline (516 mg, 5,55 mmol) en tolueen (35 ml). De reactor werd op druk gebracht met CO (400 psi) en 15 uur verwarmd tot 100°C. Na afkoelen tot 25°C werd het reactie-oplosmiddel onder verminderde druk. verwijderd en werd de 5 resulterende rést gezuiverd met behulp van silicagelchro-matografie en gaf 7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5- fenylcarbamoyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur-tert-butylester (0,044 g, 6 %)'. Merk op dat acetonide beschermende groep werd afgesplitst ortder 10 deze reactieomstandigheden: MS(APCI+): m/z 616,2 (M+H).
Stap J
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-fenylcarbamoyl- 4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-15 natriumzout
Aan een oplossing van 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-5-fenylcarbamoyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]- 3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester (0,044 g, 0,0715 mmol) in MeOH (3 ml) werd 1,02 N NaOH (0,0730 ml) toegé-20 voegd en de reactie werd 72 uur bij 25°C geroerd. Het re-actiemengsel werd vervolgens geconcentreerd en geazeotro-peerd met tolueen (25 ml x 3). Het product werd onder vacuüm bij 60°C gedroogd en gaf 7-[3-(4-Fluor-fenyl)-1-isopropyl-5-fenylcarbamoyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-25 3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout (0,039 g, 94 %) als een licht gele vaste stof: MS(APCI+): m/z 560,2 (M+H); H-NMR (DMSO-de) δ 10,3 (s, 1H), 8,35-8,34 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H) , 7,24-7,14 (m, 2H), 7,06-6,93 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,67-4,61 (m, 1H), 3,66- 30 3,60 (m, 1H) , 3,58-3,53 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,41- 2,47 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,55- 1,18 (m, 10H).
ID 027.855 . 212
Voorbeeld 62 (3R, 5R)-7-[5-Carbamoyl-3-(4^-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzout ' · ' 5 t ·
O'Y OH
FH OH o
h2n 7/ U
i° CjT) °’Na*
F
15
Stap A
6-(2-^ [5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin- 2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester 20 Een hogedrukreactor werd geladen met 6-(2-(3-(4- fluor-fenyl)-5-jood-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol- 2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,465 g, 0,702 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,064 g) en tolueen (25 ml). De reactor werd op druk gebracht 25 met ammoniak (85 psij en CO (400 psi) en vervolgens 15 uur verwarmd tot 100°C. Na afkoelen tot 25°C werd het reactie-oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en de resulterende rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchro-matografie en gaf 6—{2—[5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-30 isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,103 g, 25 %) : MS(APCI+) : m/z 580,3 (M+H).
1 027655- 213
Stap B
(3R,5R)-7-[5-Carbamoyl-3-(4-flüör-fenyl)-l-isopropyl-4- pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur- ··,·· . tert-butylester 1 . , ' 5 Aan een oplossing van 6-{2-[5-carbamoyl-3-(4-fluor- fenylj-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2.2- dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,103 g, 0,178 mmol) in MeOH (5 ml) werd bij 25°C 1 N HC1 (0,533 ml, 0,533 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2 uur.
10 bij 25°C geroerd ria welke tijd het oplosmiddel door verdamping werd verwijderd en ethylacetaat (20 ml) werd toegevoegd. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, water en pekel voorafgaande aan drogen boven Na2S04. Na concentratie werd het product gezuiverd met be-15 hulp : van silicagelchromatografie (50-100 % EtOAc/hexaan) en gaf 6-{2-[5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl)-ethyl}-2,2-dimethyl-tl^3]-dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,057 g, 59 %): MS (APCI+) : m/z 540,3 (M+H).
20
Stap C
(3R,5R)-7-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzout 25 Aan een oplossing van 6-{2-[5-carbamoyl-3-(4-fluox- fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2.2- dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,057 g, 0,106 mmol) in MeOH (5 ml) werd 1,02 N NaOH (0,108 ml, 0,111 mmol) toegevoegd en de reactie werd 72 30 uur bij 25°C geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens, geconcentreerd en geazeotropeerd met tolueen (25 ml x 3) . Het product werd onder vacuüm bij 60°C gedroogd eii gaf (3R,5R)-7-[5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-35 natriumzout (0,051 g, 96 %) : MS (APCI+) : m/z 484,2 (M+H); H-NMR (DMSO-de) δ 8,41-8,39 (m, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,11-6,83 '(m, 6H), 4,74 (bs, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 3,66- J: 027 655- 214 3,62 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 2*66-2,62 (m, 1H), 2,49- 2,43 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), '1,75-1,69 (m, 1H), 1,53- 1,14 (m, 10H).
5 Voorbeeld 63 (3R,5R)-7-[5-Cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzout 10 Ύ · '
OW
F
20 Stap A
6-{2-[5-Cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester
Aan een oplossing van (6-{2-[3-(4-fluor-fenyl)-5-25 jood-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester in DMF (10 ml) werd CuCN (0,153 g, 1,71 mmol) en KCN (0,111 g, 1,71 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2 uur verwarmd tot 120°C. Na afkoelen tot 25°C werd het reactie-30 oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en werd de resulterende gezuiverd met behulp van silicagelchromato-grafie (20-50 % EtOAc/hexaan en gaf 6-{2-[5-cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-35 butylester (0,512 g, 64 %) : MS(APCI+): m/z 462,3 (M+H).
1027655 . . . 215
Stap B
(3R,5R)-7-[5-Cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyri-din-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester 5 Aan een oplossing van. 6-{2-[5-cyano-3-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,182 g, 0,324 inmol) in MeOH (10 ml) werd bij 25°C 1 N HC1 (1,62 ml, 1,62 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2 uur 10 bij 25°C geroerd na welke tijd het oplosmiddel werd verwijderd door verdampen en ethylacetaat (20 ml) werd toegevoegd. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, water en pekel voorafgaande aan drogen boven Na2S04. Na concentratie werd het product gezuiverd met be-15 hulp van silicagelchromatografie (50 % EtOAc/hexaan) en gaf (3R,5R)-7-[5-cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester (0, 082 g, 49 %) : MS (APCI+) : m/z 522,2 (M+H)..
'20
Stap C
(3R,5R)-7-[5-Cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyri-din-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatrium-zout 25 Aan een oplossing van 7- [5-cyano-3-(4-fluor-fenyl)-1- isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester (0,081 g, 0,155 mmol) in MeOH (10 ml) werd 1,03 N NaOH (0,159 ml, 0,163 mmol) toegevoegd en de reactie werd 48 uur bij 25°C geroerd. Het reactie- . 30 mengsél werd vervolgens geconcentreerd en geazeotropeerd . met tolueen (25 ml x 3). Het product werd onder vacuüm bij 60°C gedroogd en gaf (3R,5R)-7-[5-cyano-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout (0,069, g, 91 %): MS(APCI+) : m/z 35 466,3 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) 5 8,49-8,48 (m, 1H) , 7,58-7,49 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 3H), 6, 85-6,83 (m, 1H), 4,79 (bs, 1H) , 4,69-4,65 (m, 1H), . 3,67-3,65 (m, .1 027655 216 1H), 3,27-3,21. (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,58-1,16 (m, 10H) .
’ i ' ’ ' 5 Voorbeeld 64 ·,; (3R,5R)— 7—[3—(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl- lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 0 ΛΛ ^''jcrNa*
15 F
Stap A
20 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isöpropyl-4-pyridin-2-yl- lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester Aan een oplossing van 6-(2-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester [Voorbeeld 25 #35#, Stap G) (0,205 g, 0,382 mmol) in MeOH (10 ml) werd bij 25°C 1 N HC1 (1,91 ml, 1,91 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij 25°C geroerd na welke tijd het oplosmiddel door verdamping werd verwijderd en ethylacetaat (20 ml) werd toegevoegd. De organische laag werd gewassen met 30 verzadigde NaHC03, water en pekel voorafgaande aan drogen boven Na2S04. Na concentratie werd het product gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (50-60 % EtOAc/ hexaan) en gaf (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-35 tert-butylester (0,155 g, 82 %) : MS (APCI+): m/z 497,2 (M+H).
1027655- 217 .
ι ' ; ‘ · !
Stap B
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl- lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout , . Aan een oplossing van 7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso- 1 . , · ' 5 propyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hep- ; taanzuur-tert-butylester (.0,135 g, 0,272 inmol) in MeOH (5 ml) werd 1,03 N NaOH (0,278 ml, 0,285 mmolj toegevoegd en de reactie werd 24 uur bij 25°C geroerd. Het reactiemeng- sel werd vervolgens geconcentreerd en geazeotropeerd met 10 tolueen (25 ml x 3). Het product werd onder vacuüm bij 60°C gedroogd en gaf 7-[3- (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-? pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur- natriumzout (0,105 g, 84 % ) : MS (APCI+) : m/z 441,2 (M+H); H-NMR (DMSO-de) δ 8,33-8,31 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 15 7,29 (s, 1H), 7,21-7,08 (m,4H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,66- 6, 64 (d, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H) .
Voorbeeld 65 (3R,5R)-7-[5-Benzylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-20 isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur O Y nu o c r oh Λ nr« μ-/ 0*Na^ 30
Bereid, met behulp van de werkwijze beschreven in
Voorbeeld 61. MS(APCI+) : m/z 574,2 (M+H); H-NMR (DMSO-d6) 5 35 8,71 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,55-6,77 (m, 13H) , 4,74 (s, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,75-3,59 (m, 1H), 3,57-3,43 (m, 1H), 2,77-2,58 (m, 1H),'2,55-2,38 (m, 1H), ' 1 027655- .
218 1,95 (dd, 1H) , 1,73 ' (dd, 1H) , 1,58-1,03 (m, 4H) , 1,48 (d, 6H) .
Voorbeeld 66 5 . 7-[5-Ethylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-pyridin-2-yl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur 10 o N-/
V
15
Bereid met behulp van de werkwijze beschreven in Voorbeeld 61. MS (APCI+) : m/z 512,4 (M+H).
20 1027655 219
Voorbeeld 67 .
(3R,5R)-7-[5-(3-Dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl] ?-3,5-dihydroxy-heptanoaatnatriumzout ' ' 5 I 1 · _ W H0 HO 1 3^/^°'Na+
°^NH
ULX
15 X
Stap A
3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-20 carbonzuur-(3-dimethylcarbamoyl-fenyl)-amidé
Aan een mengsel van 3, 4-bis- (4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur bereid in Stap G van Voorbeeld 1 (3,0 g, 8,1 mmol) in watervrij dichloormethaan (90 ml) werden 2 druppels watervrije DMF toegevoegd, ge-25 volgd door oxalylchloride (0,85 ml, 9,7 mmol). Het reac-tiemengsel werd . 18 uur bij kamertemperatuur geroerd én vervólgens droog gedampt en gedroogd en verschafte 3,15 g (100 %) ruw van een donker groene kleverige vaste stof als het zuurchlöride. De vaste stof werd opgelost in watervrij 30 dichloormethaan (50 ml) en vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een koud ,(0°C) mengsel van 3-amino-N,N-di-methylbenzamide (H. Wenker, JACS, 60:1080, 1938) (1,6 g, 9,7 mmol) en diisopropylethylamine (1,8 ml, 11 mmol) in watervrije dichloormethaan (50 ml). Het reactiemengsel 35 werd 2 uur bij -5 tot 0°C geroerd en vervolgens 18 uur. bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vèrdund met een mengsel van 300 ml dichloormethaan en 50 ml water. De wa- 220 terige laag werd afgescheiden en vervolgens werd de organische laag gewassen met 1 N HCl (3 x 50 ml), 5 % natriumbicarbonaat (2 x 50 ml), en met pekel (50 ml). De organische laag werd afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat), 5 gefiltreerd, en vervolgens droog gedampt én gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel, 60. % ethylacetaat in hexaan) en verschafte 3,03 g (72%) van het gewenste product als een bruine vaste stof: smeltpunt 133-135°C; MS(APCI+) m/z 516.
10
Stap 6
Cis/trans-(3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fénylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuürmethylester 15 De titelverbinding werd bereid uit 3,4-bis-(4-fluor- fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(3-di-methylcarbamoyl-fenyl)-amide met behulp van de werkwijze beschreven in Stap I van Voorbeeld 1: smeltpunt 135-137°C; MS(APCI+) m/z 772.
20
Stap C
Cis/trans-(3R)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-
3,4-bis-(4-fluor-fenylj-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester 25 Methode A
De titelverbinding werd bereid uit cis/trans-(3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[5-(3--dimethylcarbamo-yl-fenylcarbamoylj-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester met behulp van 30 de werkwijze beschreven in Stap K van Voorbeeld 2: smeltpunt 99-101; MS(APCI+) m/z 658.
Methode B
De titelverbinding werd bereid uit cis/trans-(3R)-3-35 (tert^butyl-dimethyl-silanyloxy)-7-[5-(3-dimethylcarbamo-yl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester met behulp van 1 027655 221 de werkwijze beschreven in Stap K van Voorbeeld 1, waarbij tetrahydrofuran werd gesubstitueerd voor acetonitril en 70 % HF: pyridine voor 48 % HF:acetonitril.
5 Stap D
Cis/trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamo-yl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester en cis—(3R,5S)-7-[5-(3^dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-10 fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-een-zuurmethylester .
De titelverbindingen werden bereid uit cis/trans-(3R)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3-hydroxy-5-oxo-15 hept-6-eenzuurmethylester met behulp van de werkwijze beschreven in Stap B van Voorbeeld 2. cisisomeer: smeltpunt 97-101°C; MS(APCI+) m/z 642. transisomeer: 90-93°C: MS(APCI+) m/z 642.
20 Stap E
(3R,5R)-7-[5-(3-Dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester
De titelverbinding werd bereid uit cis/trans-(3R,5S)-25 7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4- : fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-hept- 6-eënzuurmethylester met behulp van de werkwijze beschreven in Stap E van Voorbeeld 4, waarbij methanol werd gesubstitueerd voor ethanol:tetrahydrofuran onder waterstof-30 atmosfeer bij 50 psi: smeltpunt 95-98°C; MS(APCI+) m/z 662.
1027655 .
222
Stap F
(3R,5R)-7-[5-(3-Dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaatnatriumzout i , ' : · 5 De titelverbinding werd bereid uit (3R, 5R) -7-[5- (3- dime.thylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethyl-ester met behulp van de werkwijze beschreven in Stap M van Voorbeeld 1: XH NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10,09, 7,57, 7,40, 10 7,23, 7,08-6,84, 4,78, 4,58, 3,67, 3,55, 2,90, 2,80, 2,73- 2,37-1,94-1,74-1,62-1,29, 1,25-1,16; MS(APCI+) m/z 646.
Voorbeeld 68
Trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-15 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout v rjyY-<
25 ri I
O
30 De titelverbinding werd bereid uit trans-(3R,5S)-7- [5-(3-dimethylcarbampyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -1-isopropyl-lH-pyrrol-yl] -3, 5-dihydroxy-hept-6-een-zuurmethylester met behulp van de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 2: smeltpunt 210-214°C; lH NMR (400 35 MHz DMSO-de) d 10,14, 7,41, 7,25, 7,05-6* 85, ' 6,43, 5,37, 4,99, 4,66, 4,08,3,49, 2,85, 1,91, 1,70,:1,55-1,45, 1,41- 1,28, 1,11-0, 95; MS(APCI+) m/z 628.
J 027655- 223
Voorbeeld 69 (3R,5R)-7-{3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(pyri-din-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy- .
i . I
, 5 heptanoaatnatriumzout h "ρΛ-ν*.
°^ΝΗ 15
Stap A
3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-20 carbonzuur-(pyridin-2-ylmethyl)-amide
Aan een mengsel van 3,4-bis-(4-fluor-fenylj-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-carbonzuur bereid in Stap G van Voorbeeld 1 (3,0 g, 8,1 mmol) in watervrij dichloormethaan (90 ml) werden 2 druppels watervrije DMF toegevoegd, ge-25 volgd door oxalylchloride (0,85 ml, 9,7 mmol). Het reac-tiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens droog gedampt en gedroogd en verschafte 3,15 g (100 %) ruw van een donker groene kleverige vaste stof. De vaste stof werd opgelost in ethylacetaat (8 ml) en vervol-30 gens. druppelsgewijs toegevoegd aan een koud (-5°C) méngsel van 2-(aminomethyl)pyridine (0,89 g, 8,3 mmol) en natrium-carbonaat (1,3 g, 12 mmol) in 4:1 ethylacetaat: water (.40 ml). Het reactiemengsel werd 21,5 uur bij -5 tot 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reac-35 tiemengsel werd gefiltreerd om een witte vaste stof op te vangen, welke werd.gespoeld met ethylacetaat en vervolgens gedroogd om 2,30 g gewenst product te verschaffen. Het bo- 224 venstaande filtraat werd verdund met ethylacetaat (300 ml) en vervolgens gewassen met verzadigde ammoniumchlöride (3 x 50 ml), verzadigde natriumbicarbonaat (2 x 50 ml), en met pekel (50 ml) . De organische laag werd afgescheiden, 5 . gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens werd het filtraat droog gedampt en leverde een vaste stof, welke werd gezuiverd door wrijven in 50 % ethylacetaat in hexaan (100 ml). Het mengsel werd gefiltreerd, en vervolgens gedroogd en gaf 1,46 g additioneel gewenst product 10 voor een gecombineerd gewicht van 3,76 g (99 %) : H1 NMR (400 MHz DMSO-de) δ 9,31, 9,18, 7,51, 7,21-6,92, 6,71, 5,12, 4,35, 1,48; MS(APCI+) m/z 460.
Stap B
15 (3R,5R)-7-(3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-((pyri- din-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-heptanoaatnatriumzout
De titelverbinding werd bereid uit 3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(pyri-20 din-2-ylmethyl)-amide met behulp van de werkwijzen beschreven in Stappen B, C (methode B), en D-F van Voorbeeld 67: smeltpunt 200-205°C; *Η NMR (4Ö0 MHz DMSO-d6) δ 8,42, 8,34, 7,13, 7,05-6,83, 6,65,4,76, 4,53,4,25, 3,66, 3,53, . . . 2,71-2,57, 2,51-2,36, 1,93, 1,78-1,68, 1,60-1,13; MS (AP- 25 CI+) m/z 590..
f 027655 - , . i ' 225 !
Voorbeeld 70
Trans-(3R,5S)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5- [{pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-di- hydroxy-hept-6-ehoaatnatriumzout . 5 F)=\ HO HS ^ 10
osS^NH
: ΛΟ 15
De titelverbinding werd bereid uit trans-(3R,5S)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(pyridin-2-yl- . methyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-20 eenzuurmethylester met behulp van de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 2: H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8,49, 8,35, 7,48, 7,41, 7,14, 7,03-6,83, 6,66, 6,41, 5,31, 4,96, 4,63, 4,29, 4,06, 3,49, 1,95-1,64, 1,46, 1,39-1,00; MS(APCI+) m/z 590.
25 1 027655 226
Voorbeeld 71 (3R, SRJ ^-tS-p-dimethylsulfamoyl-benzylcerbamoyD-S^-bis- (4-fluor-fenyi)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptanoaatnatriumzout ' 1 · 5 F\ o Ηο^^^·ο*Νβ+ 10 T '
°^NH n O
15
De titelverbinding werd bereid uit 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (bereid in Stap G van Voorbeeld 1) met behulp van de werkwijzen beschreven in Stap A van Voorbeeld 69. en Stappen B, C 20 (Methode B) en D-F van Voorbeeld 67, waarbij 3-amino-methyl-N,N-dimethyl-benzeensulfonamidehydrochloride (L.F. McBurney c.s., JACS, 62:2099, 1940) werd gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethyl-benzamide in Stap A: smeltpunt: 172-175 °C; *H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8,55, 7,70, 7,65, 25 7,44, 7,27, 7,09, 7,27, 7,09-6,81, 4,78, 4,51, 4,26, 3,68, 3,55, 2,73-2,51, 1.^99-1,91, 1,79-1,69, 1,62-1,17; MS (AP- CI“) m/z 696.
1 027655- ' 227
Voorbeeld 72 trans-(3R,5S)-7-[5-(3-Dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)- 3,4-bis-(4-fluör-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout .
5 F)=\ H0 ΠΟ 1 10 °^NH o O 15
De titelverbinding wérd bereid uit trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-20 eenzuurmethylester met behulp van de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 2: *H NMR. (400 MHz DMSO-de) δ 8,59, 7,47-7,59,- 7,42, 7,22, 7,01-6,80, 6,38, 5,30, 4,96, 4,55, 4,27, 4,05, . 3,48,, 2,51, 1,93-1,84, 1,73-1,63, 1,48-1,26, 1,09-0, 97; MS (APCI") s m/z 695.
25 ί 027655-;' .
228
Voorbeeld 73 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxycarbonyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-: , dihydroxy-heptanoaatnatriumzout ’ y=\ H0 «o \ 1°
O^NH
O
15
De titelverbindirig werd bereid uit 3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (be-20 reid in Stap C van Voorbeeld 1) met behulp van de werkwijzen beschreven in Stappen A-B, C (Methode B), en D-F van Voorbeeld 67, waarbij methyl-3-aminobenzoaat wordt gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethyl-benzamide in Stap A en methanol voor ethanol:water in Stap F: rH NMR (400 MHz DM-25 SO-d6) δ 10,22, 7,67, 7,59-7,46, 7,32, 7,09, 6,82, 4,79, 4,58, 3,78, 3,67, 3,55, 2,74-2,37, 1,93, 1,78-1,67, 1*63-1,15; MS(APCI') : m/z 635.
1 027655 '229
Voorbeeld 74
Trans-(3R,5S)-7-[3, 4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxycarbonyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-di-: , hydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout ' : 5 .
h
0S^NH
,6γΟ^
O
15
De titelverbinding werd bereid uit trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxycarbonyl-20 fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-een-zuurmethylester met behulp van de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 2: XH NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10,24, 8,17, 7,60-7,41, 7,34, 7,06-6,86, 6,43, 5,37, 4,99, 4,66, 4,08, 3,79, 3,50, 1,91, 1,75-1,64, 1,49, 1,40-1,30, 1,11-25 1,02: MS(APCI'): m/z 615.
I027655 230
Voorbeeld 75 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-oxy-carbonyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-heptanoaatdinatriumzout 5 F. o \=v HO \ 10
O^NH
l^jL^O*Na+
15 O
Aan een oplossing van (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxycarbonyl-fènylcarbamoyl)- 20 lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester [bereid met behulp van de werkwijzen beschreven in Stappen A-B, C (Methode B),'en D-E van Voorbeeld 67, waarbij methyl- 3-aminobenzoaat werd gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethylbenzamide in Stap A] (0,33 g, 0,51 mmol) werd me- .
25 thanol (6 ml) toegevoegd 1,028 N waterige natriumhydroxidé (1,8 ml, 1,6 mmol). Het reactiemengsel werd geroerd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur en vervolgens droog gedampt en gaf een gele olie, welke werd gesuspendeerd in 100 ml 90 % dichloormethaan in methanol en 30 vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd droog gedampt en. verschafte een vaste stof, welke werd gesuspendeerd in 50 ml water en vervolgens aangezuurd met 1 N HC1 tot pH = 2 om een precipitaat te vormen. Het mengsel.werd gefiltreerd en verschafte een vaste stof en vervolgens werd het mate- 35 riaal opgelost in methanol (6 ml) en behandeld met 1,028 N watërige natriumhydroxide (0,73 ml, 0,75 mmol). Het reac-tiemengsei werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en 1 027655- 231 vervolgens droog gedampt en gaf een mengsel dat werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 u\ir en vervolgens droog gedampt om een vaste stof te geven, welke werd.'gezuiverd door wrijven in watervrije diethylether (30 ml) om 5 296 mg. (88 %) van het gewenste product te geven als een witte vaste stof. *H NMR (400 MHz DMSO-de) δ 9,90, 7,62-7,42, 7,28, 7,10-6,82, 4,76, 4,56, 3,68, 3,55-2,74-2,37, 1,95, 1,81-1, 69, 1,63-1,15; MS(APCI') : m/z 621.
10 Voorbeeld 76 (3R,5R)-7-{3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(pyri-din-3-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout 15 Λ=\ MO H° 1 : ζ~\ Na+
20 """ O^NH
% 25 De titelverbinding werd bereid uit 3,.4-bis- (4-fluor- fenyl) -5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (bereid uit Stap G van Voorbeeld 1) met behulp van de werkwijzen beschreven in Stappen A-B, C (Methode B), en D-F van Voorbeeld 67, waarbij 3-(aminomethyl)pyridine werd ge- 30 substitueerd voor 3-aminó-N,N-dimethylbenzamide in Stap A en methanol voor ethanol:water in Stap F: H1 NMR (400 MHz DMSO-de) 6 8,47, 8,34, 8,32, 7,65, 7,23, 7,13, 7,05-6,75, 4,76, 4,48, 4,16, 3,66, 3,53, 2,69-2,33, 1,92, 1,77-1,65, 1,61-1,13; MS (APCI-) : m/z 592.
35 - J 027655- 232
Voorbeeld 77
Trans-(3R,5S)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-di-hydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout • 5
K
' V p-O'T'? 15
De titelverbinding werd bereid uit trans-(3R,5S)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(pyridin-3-yl-methyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmëthylester met behulp van de procedure beschreven 20 in Stap C van Voorbeeld 2, waarbij methanol werd gesubstitueerd voor ethanol:water: H1 NMR (400 MHz DMSO-dg) δ 8,53, 8,34, 8,23, 7,44, 7,25-7,11, 7,08-6,78, 6,38, 5,31, 4,96, 4,56, 4,19, 4,05, 3,48, 1,90, 1,75-1,63, 1,49-1,27, 1,11-0,98; MS(APCI'); m/z 590.
25 1 027655- 233
Voorbeeld 78 (3R,5R)-7-{3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyi-5-[(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yi}- 3,5-dihydroxy-heptanoaatnatriumzout ! . , · · · · ' · ‘ , 5 • · ·· ’ · \=v HO ^ / \ . Nw- io
O^NH
3.5
Stap A
(3R,5R)-7-{3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-20 isoxazol-3-ylmethyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}- 3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester enZ-(3R,5R)-7-[5-(2-amino-4-oxo-pent-2-enylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurmethylester 25 Aan. een oplossing van cis/trans-(3R,5S)-7-{3-(4- fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[ (5-methyl-isoxazol?-3-yl-methyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid uit 4-(4-fluor-fenyl)-5-. formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur met be-30 hulp van de procedure beschreven in Stappen A, B, C (Methode B), en D en E van Voorbeeld 67, waarbij C-(5-methyl-;isoxazol-3-yl)-methylamine werd gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethylbénzamide in Stap A en methanol voor ethanol:water in Stap B (0,64 g, 1,1 mmol) in methanol (50 35 ml) werd 10 % palladium op kool (0,125 g, 0,12 mmol Pd) toegevoegd en vervolgens werd het reactiemengsel heftig geschud onder waterstof (5 psi) gedurende 1,5 uur. Het re- ' 4 027655·· .-’ 234 actiemengsel werd gefiltreerd om de katalysator te verwijderen en vervolgens werd het filtraat droog gedampt en gaf een kleurloze olie, welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel, 95· % ethylacetaat in me-5 thanol) en leverde 219 mg (34 % chr) (3R, 5R) -7-{3- (4- fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester en 177 mg (27 % chr) Z-(3R,5R)-7-[5- (2-amino-4-oxo-pent-2-enylcarbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -10 l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurmethylester als witte vaste stoffen.
Stap B
(3R,5R)—7 —{3—(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-15 isoxazol-3-ylmethyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}- 3,5-dihydroxy-heptanoaatnatriumzout
De titelverbinding werd bereid uit (3R,5R)-7-{3-(4-ί luor-fenyl) -l-isopropyl-5- [ (5-methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-20 heptaanzuurmethylester (bereid in Stap A van Voorbeeld. 67 met behulp van de werkwijze beschreven in Stap C van Voorbeeld 2, waarbij methanol werd gesubstitueerd voor etha-nol:water in Stap F: smeltpunt: 193-195°C; H1 NMR (400 MHz DMSO-de) δ 8,39, 7,62, 7,07-6,85, 5,42, 4,76, 4,50, 4,11, 25 3,65, 3,53, 2,70-2,34, 2,24, 1,93, 1,77-1,67, 1,59-1,27, 1,24-1,14; MS (APCI') : m/z 578.
1 027655 235
Voorbeeld 79
Trans-(3R,5S)-7-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-carbaxnoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol- 2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout 5 )=V HO H9 Ην^Α°*Νβ+ io
0 · NH
15 V
De titelverbinding werd bereid uit trans-(3R,5S)-7-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-isoxazol-3-yl-20 methyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrr'ol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester met behulp van de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 2, waarbij methanol werd gesubstitueerd voor ethanol:water: smeltpunt: 200-203°C; XH NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8,47, 7,39, 7,10-6,87, 6,40, 25 5,42, 5,30, 4,95, 4,58, 4,15, 4,05, 3,49, 2,24, 1,91, 1,75-1,65, 1,44, 1,39-1,28, 1,10-0,99; MS(APCI'): m/z 57«.
. 'Λ. ] 027855- 236
Voorbeeld 80 Z-(3R,5R)-7-[5-(2-amino-4-oxo-pent-2-enylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptanoaatnatriumzout 5
\ O
10 "\gj Ύ \
O^NH
^ΝΗ2
L^O
15
De titelverbinding werd bereid uit Z-(3R,5R)-7-[5-(2-amino-4-oxo-pent-2-enylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester (bereid in Stap A van Voorbeeld 78 met behulp 20 van de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 2: XH NMR (400 MHz DMSO-d6) 69,14, 8,28, 7,52, 7,15-6,86, 4,75, 4,66, 4,51, 3,71-3,57, 3,52, 2,70-2,57, 2,52-2,36, 1,92, 1,79-1, 67, 1,59-1,12; MS(APCI") : m/z 580.
1027655- 237
Voorbeeld 81 (3R,5R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-methoxy-benzyl-carbamoyl)-4-methyl-lH-pyrrol-2-yol}-3,5-dihydroxy-hepta-noaatnatriumzout 5 )=\ hoHO °u 10 15
De tltelverbinding werd bereid uit l-ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-3-methyl-lH-pyrrool-2~carbonzuur .
20 (bereid met behulp van de werkwijze beschreven in Stap F van Voorbeeld 22) met behulp van de werkwijzen beschreven in Stappen G-L van Voorbeeld 21 waarbij 4-methoxybenzyl-amine werd gesubstitueerd voor aniline, 70 % HFspyridine voor 48 % waterige HF in Stap I, en methanol voor etha-.25 nol:water in Stap L: *H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 8,22, 7,57, 7,24-7,10, 6,83, 4,70, 4,31, 4,06, 3,70-3,58, 3,53-3,42, 2,64-2,32, 1,98-1,84, 1,75-1,64, 1,51-0,99; MS(APCI’) : m/z 527.
t027655 '238
Voorbeeld 82.
Trans-(3R,5S)-7-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-isoxazol-3-ylmethylj-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout 5 ' / t HO 1 ΓΛ Nai- 10
O^NH
'XK ; · 15
De titelverbinding wérd bereid uit trans-(3R,5S)-7-{3-(4-flpor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-carbamoyl]-.4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-20 heptaanzuurmethylester (bereid met behulp van de werkwijze beschreven in Stap J van Voorbeeld 21) met behulp van de werkwijze beschreven in Stap L van Voorbeeld 21 waarbij methanol werd gesubstitueerd voor ethanol ".water; *Η NMR (400 MHz DMSO-de) δ 8,35, 7,37, 7,25-7,08, 6,83, 6,27, 25 5,39, 4,90, 4,32, 4>12-4,00, 3,67, 3,52, 1,97-1,83, 1,77- 1,64, 1,41-1,29, 1,19-1,03; MS(APCI") : m/z 525.
’1 027655 239
Voorbeeld 83 (3R,5R)—7-{l-eth.yl-3-(4-fluor-fenyl)-4-methyl-5-[(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-' dihydroxy-heptanoaatnatriumzout ; ' ‘ i 5 F)=v hoHO ? i ) H\Jv^S°rNa+ 10
O^NH
15
De titelverbinding werd bereid uit l-ethyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-förmyl-3-inethyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (bereid met behulp van de werkwijze beschreven in Stap F 20 van Voorbeeld 22) met behulp van de werkwijzen beschreven in Stappen G-L van Voorbeeld 21 waarbij 2-(aminomethyl)-5-methylpyriazine werd gesubstitueerd voor aniline, 70 % . HF:pyridine voor 48 % waterige HF in Stap I, en methanol voor ethanol: water in Stap L; *H NMR (400 MHz DMSO-de) δ 25 8,43, 8,34, 7,60/7,15, 4,48, 4,06, 3,63, 3,48, 2,65-2,31, 2,05-1,84, 1,76-1,64, 1,53-1,04; MS(APCI-) : m/z 513.
1 02765S
240
Voorbeeld 84
Cis/trans-(3R,5S)-7-{l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-methyl-5-[(5-methyl-pyrazih-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}- 3,5-dihydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout 5
F
)=\ uq «O °« io —
°^NH
15
De titelverbinding werd bereid uit cis/trans-(3R,5S)- 7-{l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-methyl-5-[(5-methyl-pyra-20 zin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol^-ylJ-SyS-dihydroxy-heptaanzuurmethylester (bereid met behulp van de werkwijze beschreven in Stap J van Voorbeeld 21) met behulp van de werkwijze beschreven in Stap L van Voorbeeld 21 waarbij methanol werd gesubstitueerd voor ethanol:water; H1 NMR 25 (400 MHz. DMSO-d6) δ 8,50-8,37, 7,31, .7,20-7,04, 6,28, 6,16, 5,52, 5,40, 4,91, 4,49, 4,07, 3,53, 2,00-1,87, 1,78-1,66, 1,54-1,30, 1,20-0,98; MS(APCI'): m/z 511, 1027655 241
Voorbeeld 85 (3R,5R)-7-[5-(4-Dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaatnatriumzout .5 %=\ H0 HO °«
Cj H 3^^^° Na+ iO F'Oj' 15
De titelverbinding werd bereid uit 3,4-bis-(4-fluor-20 fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (bereid in Stap G van Voorbeeld 1) met behulp van de werkwijzen schreven in Stappen A, B, C (Methode A), en D-F van Voorbeeld 67, waarbij 4-aminomethyl-N,N-dimethylbenzamide (H. Wenker, JACS, 60:1080, 1938) werd gesubstitueerd voor 25 3-amino-N,N-dimethylbenzamide in Stap A: smeltpunt: 220- 223°C; *H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10,18, 7,63, 7,44, 7,24, ,7,09-6,82, 4,78, 4,58, 3,66, 3,54, 2,87, 2,72-2,37, 1,99- 1,68, .1,64-1,12; MS (APCI") : m/z 648.
/1 027655 242
Voorbeeld 86
Trans-(3R,5S)-7-[5-(4-Dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)- 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5- , dihydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout :: 5- F\ o : >=\ uft Ho \ 10 T '
O^NH
Ö^S!^ 15 1
De titelverbinding werd bereid uit trans-(3R,5S)-7-20 [5- (4-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl) -3,4-bis- (4-fluor-
fenyl) -1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-een-zuurmethylester (bereid op een analoge wijze met Stap D van Voorbeeld 67) met behulp van de procedure beschreven in Stap C Van Voorbeeld 2: smeltpunt: 222-225°C; 1H NMR
25 (400 MHz DMSO-dg) 6 10,21, 7,26, 7,05-6,86, 6,43, .5,37, 4,65, 4,08, 3,49, 2,87, 1,91, 1,70, 1,49, 1,35, 1,06; MS (APCI") : m/z 628.
1 027655 - 243
Voorbeeld 87 (3R,5R)-7-[5-(4-Dimethylsulfamoyl-benzylcarbainoyl)-3,4- bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-di- hydroxy-heptanoaatnatriumzout 5 F)=\ HO H<t ^ / Y HQVy*^o-Nw- ïo "XXl 15 ...
De titelverbinding werd bereid uit 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isópropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur mét 20 behulp van de werkwijzen beschreven in Stap A van Vpor-beeld 69 en Stappen B, C (Methode A), en D-F van Voorbeeld 67, waarbij 4-aminomethyl-N,N-dimethylbenzeensulfonamide-hydrochloride (L.F. McBurney c.s., JACS, 62:2099, 1940) werd gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethylbenzamide in 25 Stap A: H1 NMR (400 MHz DMS0-d6) δ 8,55, 7,-65, 7,47, 7,10, 7,05-6,84, 4,76, 4,50, 4,26, 3,66, 3,53, 2,62, 2,56-2,36, 1,92, 1,72, 1,63-1,10; MS (APCI”) : m/z 698.
!027655 244
Voorbeeld 88 trans-(3R, 5S)-7-[5-(4-Dimethylsulfamoyl-benzylcarbainoyl) -3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoaatnatriumzout .
! '; 5. · .
\ · •;:·'· ' ^ \ o V ' WD \\ io 0®^ΝΗ *χχ,?
. "S
De titelverbinding werd bereid uit trans-(3R,5S)-7-[5-(4-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-20 fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6- eenzuurmethylester met behulp van de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 2: 1H NMR (400 MHz. DMSO-dg) 6 8,55, 7,65, 7,47, 7,09, 7,05-6,83, 4,76, 4,49, 4,26, 3,66, 3,53, 2,63, 2,56-2,33, 1,92, 1,72, 1,61-1,12; MS(APCI") : m/z 25 678,
' · - O
1 027655-
245 I
Voorbeeld 89 (3R,5R)^7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-; , heptaanzuurnatriumzout ’ s .
i :·' 0<γ0~ Na+ 10 \ 15 Na
stap A
.4-(4-Fluorfenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-20 2-carbonzüur-(2-pyridin-3-ylethyl)amide
Aan een geroerd mengsel van 4-(4-fluorfenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (Voorbeeld 1, Stap G> 2,80 g, 7,97 mmol) in droge dichloorme-thaan (80 ml) werd onder een stikstofatmosfeer droge DMF 25 (15 μΐ, 0,199 mmol) gevolgd door oxalylchloride (0,834 mm, 9,56 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Gasontwikkeling trad op spoedig nadat de toevoeging volledig was. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een 30 kwantitatieve opbrengst van het zuurchlóridetussenproduct dat zonder verdere zuivering werd gebruikt. Een oplossing van dit zuurchloride in ethylacetaat (20 ml) werd portie-gewijs toegevoegd aan een heftig geroerd mengsel van 3-(2-aminóethyl)pyridine (0,974 g, 7,97 mmol) en natriumcarbo-35 naat (1,27 g, 12,0 mmol) in ethylacetaat (32 ml) en water.
(8 ml) bij 0-5°C. Het resulterende mengsel werd 1 üur bij 0-5°C en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd 1027655 246 en werd vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml). De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml), gedroogd boven watervrij Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd, en de 5 rest werd gezuiverd met behulp van silicagel (1-2 % methanol in dichloormethaan of 75-85 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 1,53 g (42 %) van de titelverbinding als een gele vaste stof: smeltpunt 192-194°C; MS(APCI+) m/z 456.
10 Stap B
4-(4-Fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(2-pyridin-3-ylethyl)amide
Een geroerde oplossing van 4-(4-fiuorfenyl)-5-formyl- l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(2-pyridin-3-15 ylethyl)amide uit stap A (1,45 g, 3,18 mmol) in droge THF (32 ml) werd onder een stikstofatmosfeer afgekoeld in een ijs-zoutbad en behandeld met lithium-tri-tert-butoxy-aluminiumhydride (1 M in THF, 3,98 ml) druppelsgewijs gedurende 2 min. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur bij -20 5-0°C geroerd en werd vervolgens langzaam geblust met ver zadigde waterige NH4C1 (12 ml). Het resulterende heterogene mengsel werd verdund met 1 M HC1 (12 ml) , water (30 ml) en ethylacetaat (30 ml) en ~10 min geroerd om de vaste stof te laten oplossen, en vervolgens werden de lagen ge-25 scheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (60 ml), en de gecombineerde organische fase werd gewassen met verzadigde waterige NaHC03 (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij MgSO* en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silica-30 gelchromatografie (1-5 % methanol en dichloormethaan) en gaf 1,47 g (99 %) van de titelverbinding als een gele vaste stof: smeltpunt 167^169°C; MS(APCI“): m/z 456.
1027655- '- ' 247
Stap C
[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(2-pyridin.-3-yl-ethyloarbamoyl)-lH-pyrrol-2-ylmethyl]trifenylfosfonium-bromide 5 . Aan een geroerde suspensie van 4- (4-fluorfenyl)-5- hydroxymethyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrroöl-2-carbonzuur-(2-pyridin-3-ylethyl) amide uit Stap B (1,40 g, 3,06 nunol) in droge acetonitril (62 ml) werd onder stikstof trifenyl-fosfinehydrobromide (1,10 g, 3,21 mmol) .toegevoegd. Het 10 resulterende homogene mengsel werd in een verwarmingsbad bij 65°C geplaatst en bij deze.temperatuur 4 uur geroerd. Het verwarmingsbad werd verwijderd, en het. mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf 2,32 g (94 %) van 15 de titelverbinding als een licht gele amorfe vaste stof: MS (APCI") : m/z 702.
Stap D
((4R,6S)-6-{2-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(2-20 pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyfrol-2-yl]vinyl}-2,2-di-methyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester
Een oplossing van [3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl-methyl]trifenylfosfoniumbromide uit Stap C (2,25 g, 2,87 25 mmol) in droge DMSO (20 ml) en THF (100 ml) werd onder een stikstofatmosfeer afgekoeld tot -78°C, hetgeen een vaal gele suspensie leverde en behandeld met NaHMDS (1 M in THF, 3,45 ml) druppelsgewijs gedurende -2 min onder heftig roeren. De resulterende oranje suspensie werd 5-6 min bij 30 -78°C geroerd en werd vervolgens behandeld met een oplos sing van ((4R, 6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (1,75 g, 6,77 mmol, Synthese. Comm. 2003, 33(13), 2275-83) in droge THF (15 ml) drup pelsgewijs gedurende 3 min. Het mengsel werd 40 min hij -35 78°C geroerd, het koelbad werd verwijderd en het . mengsel liet men öpwarmen tot kamertemperatuur en 1 uur roeren. Het mengsel werd vervolgens langzaam geblust met verzadig- ' 1027/655- ..
248 de waterige NH4CI (20 ml) en verdeeld tussen water (100 ml) en ethylacetaat (100 ml). De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml), gedroogd boven watervrije MgSOi en.onder vacuüm geconcen-5. treerd, en de rest werd gezuiverd. met behulp van silica-. ! gelchromatografie (40-80 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 2,30 g van een vaal geel schuim dat bestond uit -70 gew. % product (-1,60 g, -80 % opbrengst; -1:1 mengsel van cis-trans-alkeenisomeren) en rest PhaPO. Het productmengsel 10 werd als zodanig in de volgende stap gebruikt. MS(APCI+) m/z 682.
Stap E
((4R,6S)— 6—{2—[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(2-15 pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]ethyl}-2,2-di-methyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester
Een oplossing van ((4R, 6S)-6-{2-[3-(4-fluorfenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-5-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyr-roi-2-yl]vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijnzuur-20 tert-butylester uit Stap D (1,14 g, 70 % zuiver, 1,17 mmol) in methanol (50 ml) werd behandeld met 10 % palladium op kool (0,25 g), en het mengsel werd 7 uur onder een waterstofatmosfeer (50 psi) op een Parr-apparaat geschud. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd om de katalysator 25 te verwijderen, het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, en de rest werd gezuiverd met behulp van silica-gelchromatografie (50—95 % ethylacetaat/hexanen) en gaf 980 mg van een wit schuim dat bestond uit -65 gew.% product (-0,64 g, -80 5 opbrengst) en rest PhaPO uit het uit-30 gangsmengsel. Het productmengsel werd als zodanig in de volgende stap gebruikt. MS(APCI+) m/z 684. .
I 027655 - 249
Stap F
(3R,5R)-7-[3-U-FluorfenylJ-l-isopropyl^-fenyl-S-U-pyri-din-S-ylethylcarbamoyl) -lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butyléster 5 Een oplossing van ((4R,6S)-6-{2-[3-(4-fluorfenyl)-1- isopropyl-4-fenyl-5-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyr-rol-2-yl]ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester uit Stap E (0,'98 g, ~65 % zuiver, 0,93 iranol) in methanol (28 ml) werd behandeld met 1 M waterige 10 HC1 (2,33 ml), en het mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd, en de rest werd zorgvuldig verdund met verzadigde waterige NaHC03 (10 ml) en water (20 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml). De organische fase werd 15 gewassen met pekel (10 ml), gedroogd boven watervrije Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd, en dë rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (1-4 % methanol in dichloormethaan) en gaf 505 mg (84 %) van de titel verbinding als een witte vaste stof; smeltpunt 155-20 156°C; MS(APCI+) m/z 644.
Stap G
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isoptopyl-4-fenyl-5-(2-pyri-din-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-25 heptaanzuurnatriumzout
Een oplossing van (3R,5R)-7-[3-(4-fluorfenyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-5-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyrrol- 2-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur-tert-butylester uit Stap F (0,325 g, 0,505 mmol) in methanol (11 ml) werd behandeld 30 met 1 N waterige NaOH (0,516 ml), en het reactiemengsel werd 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd, en de rest werd opgenomen in een minimum van 10 % methanol in dichloormethaan en gefiltreerd om alle overblijvende NaOH te verwij-35 deren. Het filtraait werd onder vacuüm geconcentreerd, de rest wérd gewreven met diethylethér (~25 ml) en de vaste stof werd opgevangen door filtratie en onder vacuüm ge- ί 02765§-,;· 250 droogd en gaf 234 mg (76 %) van de titelverbinding als een witte vaste stof: NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,31, 8,23, 7,99, 7,52, 7,37, 7,20-6,90, 4,74, 4,42, 3,66, 3,52, 3,20, 2,60, 2,50, 2,40, 1,92, 1,75, 1,-50, 1,40, 1,34, 1,20; 5 MS(APCI): m/z 586.
Voorbeeld 90 (3R, 5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5“(2^pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-10 heptaanzuurnatriumzout o^o" Na*
15 T
^0 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 89, waarbij 2-(2-aminoethyl)pyridine werd gesubstitueerd voor 3-(2-aminoëthyl)pyridine in Stap A. NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,37, 7,91, 7,66, 7,56, 7,13-6,90, 30 4,75, 4,45, 3,66, 3,52, 3,30, 2,60, 2,43, 1,92, 1,71, 1,52, 1,42, 1,33, 1,19; HRMS (ESI+) gevonden 588,2355.
1027655- 251
Voorbeeld 91 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(fenethylcarba-moyl) r-4“fényl-lH-pyrrol-2-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur-natriumzout . ' ; ' ' :; 5 0^0' Na" 10 1 /
15 N
De titelverbinding wérd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van 20 Voorbeeld 89, waarbij fenethylamine werd gesubstitueerd voor 3-(2-aminoethyl)pyridine in Stap A. MS(APCI") m/z 585; smeltpunt 197-200°C.
* 027655 - 252
Voorbeeld 92 (3R, 5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5·*-[ (ΙΗ-benzimida-zol-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxyheptaanzuurnatriumzout 5 0^0" Na*
1° T
ö ° 15
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van 20 Voorbeeld 89, waarbij 2-(aminomethyl)benzimidazooldihydro-chloridehydraat werd gesubstitueerd voor 3-(2-amino-ethyUpyridine in Stap A. MS(APCI~) m/z 611; smeltpunt 234-236°C (ontl.).
1 027655- 253 ··
Voorbeeld 93 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluörfenyl)-l-isopropyl-5-[(5,6,7,8-tetra-hydro-imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydrpxyheptaanzuurnatriumzout ovo‘ Na+
10 J
ly ° is
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van 20 Voorbeeld 89, waarbij 2-(aminomethyl)imidazo[l,2-a]pyridinehydrochloride (vrij amine commercieel verkrijgbaar) werd gesubstitueerd voor 3-(2-aminoethyl)pyridine in Stap A. MS (APCI+) m/z 617; smeltpunt 239-241°C (ontl.).
1 027655- 254
Voorbeeld 94 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(1-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3,5-dihydroxyheptaanzuurnatriumzout.
t 5 .
i .
<v^0~ Na*
ίο T
V l >
)==( H
r\- V\_fn \J ° 15
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van 20 Voorbeeld 89, waarbij 2-(aminomethyl)-1- methylimidazooldihydrochloride (WO 2004/056806) werd gesubstitueerd voor 3-(2-aminoethyl)pyridine in Stap A. NMR (400 MHz, DMSO-de) δ· 8,24, 7,49, 7,00-6,83, 6,63, 4,74, 4,50, 4,19, 3,66, 3,52, 3,15, 2,60, 2,40, 1,92, 1,73, 25 1,52, 1,45, 1,38, 1,20;. MS(APCI+) m/z 577.
1027655 255
Voorbeeld 95 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(4-methyl-lH- . imidazol-2-ylmethyl)carbamóyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-: , 3,5-dihydroxyheptaanzuurnatriumzout.
’":' 5 ,
Mo" Na+ ..
IK
15
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van 20 Voorbeeld 89, waarbij 2-(aminomethyl-4-methylimidazooldi-hydrochloride (vrij amine commercieel verkrijgbaar) werd gesubstitueerd voor 3-(2-aminoethyl)pyridine in Stap A. MS(APCI-) m/z 575; smeltpunt 213-215°C (ontl.).
1 027655:: 256
Voorbeeld 96 (3R, 5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-lH-pyrazol-3-ylxnethyl) carbamoylj -4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuurnatriumzout 5 f°’.Na+ "C™ 15
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die béschrevén voor de bereiding van 20 Voorbeeld 89, waarbij 3- (aminometh.ylj -5-methylpyra.zool-hydrochloride (vrij amine commercieel verkrijgbaar) werd gesubstitueerd voor 3-(2-aminoethyl)pyridine in Stap A.
, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15, 7,55, 7,05^6,89, 5,32, 4,74, 4,50, 4,06, 3,66,. 3,52, 2,63, 2,42, 2,.03, 1, 92, 1,73, 25 1,52, 1,45, 1,32, 1,20; smeltpunt 170-170°C.
1027655 257
Voorbeeld 97 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methylpyra-zin-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxyheptaanzuurnatriumzout . .. . 5 °<γθ" Na+ 10 ^ r, O o 15
Stap A
((4R,6S)-6-{2-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-[(5-20 methylpyrazin—2-ylmethyl)carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl]vinyl}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven in Stappen A tot D van Voorbeeld 89, waarbij 2-(aminomethylj-5-methylpyrazine 25 werd gesubstitueerd voor 3-(2-aminoethyl)pyridine in Stap A. MS(APCI') m/z 681.
Stap B
cis-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-30 pyrazin-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur-tert-butylester
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven in Stap F van Voorbeeld 89, waarbij ((4R,6S)-6-{2-[3-(4-fluorfenyl)-1-iso-35 propyl-4-fenyl-5-[(5-methylpyrazin—2-ylmethyl)carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl]vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijn-zuur-tert-butylester uit Stap A werd gesubstitueerd voor | 027-655“- '258 ((4R,6S)-6-(2-[3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]ethyl}-2,2-di-methyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester. MS (AP-CI+) m/z 643; smeltpunt 168-170eC.
1 : 5
; Stap C
(3R,5R).-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methyl-pyra-zin-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxyheptaanzuur-tert-butylester 10 Een oplossing van cis-(3R,5S)-7-{3-(4-fluorfenyl)-l- isopropyl-5-[(5-methylpyrazin-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur-tert-butylester uit Stap B (0,400 g, 0,622 mmol) in methanol (20 ml) werd behandeld met 10 % palladium op kool (65 mg, 15 0, 052 mmol Pd), en het mengsel werd 3 dagen onder een wa- terstofatmosfeer (ballon) geroerd, gedurende welke een additionele 10 % palladium op kool (195 mg, 0,187 mmol Pd) in twee porties werd toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd door celite om de katalysator te verwijderen, het 20 filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, en de rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (1—3 % methanol in dichloormethaan) en gaf 1670 mg (40 %) van de titelverbihding als een witte vaste stof; smeltpunt 139-140°C; MS(APCI+) m/z 645.
25
Stap D
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methylpyra-zin-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxyheptaanzuurnatriumzout 30 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven in. Stap G van Voorbeeld 89, waarbij (3R,5R)-7-[3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl- 5-[(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyr-rol-2-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur-tert-butylester uit 35 Stap C werd gesubstitueerd voor (3R,5R)-7-[3-(4-fluorfenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-5- (2-pyridin-3-ylethylcarbamo- .1 027655 259 ·.' yl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur-tert-butyl-ester. MS (APCI+) m/z 589; smeltpunt 184-188°C.
Voorbeeld 98 5 (3R, 5R) -7-[3- (4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-'[ (5-dimethyl-lH- .
pyrazol-3-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuurnatriumzout .
0^0" Na* 10 1 is 'Ό-ΛΛ >V« »s··
20 Stap A
((4R,6S)-6-{2-[5-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan diè beschreven in Stappen A tot D van Voorbeeld 86, waarbij 3-(aminomethyl)-1,5-dimethyl-lH-pyrazool werd gesubstitueerd voor 3-(aminoethyl)pyridine in Stap A. MS(APCI+) m/z 695.
30
Stap B
cis-(3R,5S)-7-[5-[(l,5-Dimèthyl-lH-pyrazol-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur-tert-butylester 35 De titelverbinding werd bereid mét behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven in Stap F van Voorbeeld 89, waarbij ((4R,6S)—6—{2—[5-[(1,5-dimethyl-lH-pyra- 1 027655 ' 260 zol-3-ylmethyl)carbamoyl]-3-(4-flüorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]vinyl}-2,2-dimethyl-[1*3]dioxan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester uit Stap A .werd gesubstitueerd voor. ((4R,6R)-6-{2-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-4-t , 5 fenyl-5-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]- ethyl }-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) azijnzuur-tert-butyl-ester. MS(APCI+) m/z 645.
Stap C
10 (3R,5R)-7-[5-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-3-ylmethyl)carbamo yl] -3- (4-fluorfenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl] - 3.5- dihydroxyheptaanzuur-tert-butylester
Een oplossing van cis-(3R, 5S)-^7-[5-[ (1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-3-ylmethyl)carbamoyl]-3-(4-flüorfenyl)-1-isopro-15 pyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]vinyl]-3,5-dihydroxyhept-6-een-zuur-tert-butylester uit stap B (0,375 g, 0,582 mmol) in methanol (50 ml) werd behandeld met 10 % palladium op kool (0,152 g) en het mengsel werd 2,5 uur onder een waterstof-atmosfeer (50 psi) op een Parr-apparaat geschud, het meng-20 sel werd vervolgens gefiltreerd om de katalysator te verwijderen, en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 375 mg (99 %) van de titelverbinding als een glasachtige vaste stof. MS(APCI+) m/z 647.
25 Stap D
(3R, 5R)-7-[3-(4-Fluorfenyl)-l-isopropyl-5-[(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-ylmethyl)carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxyheptaanzuurnatriumzout
De titelverbinding werd verkregen met behulp van een . 30: werkwijze analoog aan die beschreven in Stap G van Voor beeld 89, waarbij (3R,5R)-7-[5-[(l,5-dimethyl-lH-pyrazol- 3-ylmethyl)carbamoyl]-3-(4-flüorfenyl):-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur-tert-butyl-ester uit stap C werd gesubstitueerd voor (3R,5R)-7-[3-(4-35 fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(2-pyridin-3-ylethyl-carbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-tert-bütylester. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06, 7,53, 7,02-6,91, il 027655 261 5,29, 4,74, 4,50, 4,00, 3,66, 3,52, 2,63, 2,43, 2,06, 1,93, 1,73, 1,52, 1,46, 1,32, 1,21; MS(APCI') m/z 589.
: . Voorbeeld 99 . t 5 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopröpyl-5-(4- methaansulfonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout 15
Stap A
3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl~l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4-methaan-sulfonyl-benzylamide 20 Oxalylchloride (0,82, 6,5 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrro61-2-carbonzuur (2,0 g, 5,4 mmol) bereid volgens Voorbeeld 11 Stap E, in een mengsel van tetrahydrofuran (20 ml) en 3-4 druppels 25 N,N-dimethylformamide onder 1½ bij 0-5°C. Men liet het mengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 2H uur werd diisopropylethylamine (2,1 g, 16,2 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4-methaansulfonylbenzylaminehydro-chloride (1,2 g, 5,4 mmol) . Na 18 uur werd het mengsel in 30 ijswater (200 ml) gegoten, geroerd, en aangezuurd met 4 N HC1, vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 75 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, vervolgens pekel, en gedroogd boven MgSCV. Het oplosmiddel 35 werd onder vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding achterliet als een crèmekleurige vaste stof (3,1 g) . Om-kristallisatie uit acetonitril gevolgd door chromatografiè 8 027^55 - . ' 262 over silicagel in 12-100 .% ethylacetaat in chloroform leverde een monster analytisch zuiver product, smeltpunt 203-204°C; MS(APCI+) : m/z 537 (M+H).
5 Stap B
(3R, 5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansulfonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur, natriumzout
De titelverbinding werd bereid met behulp van een 10 werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 4 Stappen B-F, waarbij 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)- 5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-4-methaan-sulfonyl-benzylamide uit Stap A hierboven werd gesubstitueerd voor 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-15 lH-pyrrool-2-carbonzuur-(4-sulfamoyl-fenyl)-amide.
MS (APCI+) m/z 669 (M+2H) ; *H NMR (400 MHz, DMSO-d6j δ 8,51 (t, 1H), 7,66 (d,2H), 7,03-6,85 (m, 8H), 4,50 (hept, 1H), 4,25 (d, 2H) , 3,73 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,12 (t, 3H), 2,68,-2,00 (m, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,86 (dd, 1H), 1,55 (m, 20 1H), 1,45 (d, 6H), 1,4-1,2 (m, 3H)·.
1027655 263
Voorbeeld 100 (3R,5R)-7-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-3, 4-bis-M-fluor-fenylJ-l-isopropyl-lH-pyrrol’^-ylJ-S^-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout 5
Stap A
15 3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2- carbonzuur-(4-dimethylcarbamoylmethyl-fenyl)-amide
Oxalylchloride (0,38 g, 2,98 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (1,0 g, 2,7 20 mmol) bereid volgens Voorbeeld 11 Stap E in een mengsel van tetrahydrofuran (50 ml) en 5 druppels N,N-dimethyl-formamide onder N2 bij 0-5°C. Men liet hét mengsel opwar-men tot kamertemperatuur, en dit werd na 75 minuten gestript van oplosmiddel onder verminderde druk. De rest 25 werd opgelost in dichloormethaan (25 ml) en druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-(4-amino-fenyl)-N,N-dimethyl-aceetamide (0,48 g, 2,71 mmol) en di-isopropylethylamine (0,42 g, 3,25 mmol) in dichloormethaan (25 ml) onder N2 bij 0-5°C. Men liet het mengsel geleide- · 30 lijk opwarmen tot kamèrtempératuur. Na 16 uur werd het mengsel in water (60 ml) geroerd, grondig geschud, en men liet dit zich in lagen verdelen. De lagen werden gescheiden en de organische laag gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaat, water, 2 N HC1, en verzadigde pekel, 35 vervplgens gedroogd boven MgSC>4. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk . verwijderd, hetgeen een gele stroop achterliet welke kristalliseerde uit enkele druppels etha- ·.: .1027655- .
264 nol. De rest werd omgekristalliseerd uit ethanol en gedroogd en leverde het product als een sneeuwwit poeder; smeltpunt 226-227°C. Berekend voor C31H29F2N3O3: C 70,31; H 5,52; N 7,93, gevonden: C 70,14; H 5,54; N 7,86. 2 — (4 — t'. 5 Amino-fenyl)-Ν,Ν-dimethyl-aceetamide wordt bereid volgens de procedure beschreven door McMillan, Freeman H.; Kun, Kenneth A;; McMillan, Carol B.; King, John A. Journal of the American Chemical Society (1956), 78, 4077-81.
10 Stap B
(3R,5R)-7-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-fenylcarbamoyl)- 3,4-bis- (4-fluor-fenyl)-l-isopropiyl-lH-pyrrol-2-yl] -3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout
De titelverbinding werd bereid met behulp van een 15 werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 4 Stappen B-F, waarbij 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)- 5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(4-dimethyl-carbamoylmethyl-fenyl)-amide uit Stap A hierboven wordt gesubstitueerd voor 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopro-. 20 pyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(4-sulfamoyl-fenyl)-amide in Stap B. Smeltpunt 170-188°C; MS(APCI+) m/z 660.
Voorbeeld.101 (3R,5R)-7-[3, 4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-25 moylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout .
' f . . ' V—y \ / Oite y—(öh
0 A
35 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze, analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 100 Stappen A-B waarbij (4-amino-fenylj - 1027655 265 methaansulfonamide werd gesubstitueerd voor 2-(4-amino-fenyl) -N,N-dimethyl-aceetamide in Stap A. MS (APCI+) m/z 668 (M-H); !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,17 (d,2H), 7,0-6,9 (m, 8H), 6,72 (s, 2 H), ' 5 4,55 (hept, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,56 (m, 1H).
2,7-2,6 (m, 1H) , 1,96 (dd, 1H), 1,77 (dd, 1H) , 1,51 (d, 6Hj, 1,-1,4 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 1H).
(4-Amino-fenyl)-methaansulfonamide wordt bereid volgens de procedure beschreven doof Wyrick c.s.; Journal of 10 Pharmaceutical Sciences (1984), 73, 374.
Voorbeeld 102 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-15 hept-:6-eenzuur, natriumzout zo 25 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 1 Stap (M, waarbij (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester uit Voorbeeld 101 Stap B werd 30 gesubstitueerd voor (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso- propyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurmethylestér. MS(APCI") m/z 666 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,0-6, 9 (m, 8H), 6,42 (d, 1H) , 5,36 (dd, 1H), 5,0 35 (m, 1H), 4,64 (hept, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,5- ; ; 3, 4 (m, 3H)/, 1,9 (dd, 1H), 1,69 (dd, 1H), 1,49 (d, €H), 1,4-1,3 (m, 1H), 1,1-1,0 (m, 1H).
266' ··
Voorbeeld 103 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moylmethyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-5 heptaanzuur, natriumzout
\ F
io ΟΓ w 15 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 100 Stappen A-B waarbij 4-aminomethyl-benzeen-sulfonamide werd gesubstitueerd voor 2-(4-amino-fenyl)-N, N-dimethyl-aceetamide in Stap A. MS(APCI+) m/z 670 20 (M+H) ; :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (t, 1H) , 7,56 (d, 2H), 7,23 (bs, 2H), 7,0-6,9 (m, 10H), 4,77 (m, 1H), 4,50 (hept, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,6 (ία, 1H), .1,91 (dd, 1H), 1,71 (dd, 1H), 1,45 (d, 6H), 1,5-.
1,0 (m, 3Ή).
25 1027655- 267
Voorbeeld 104 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfa-moylmethyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout ’ : : 5 . .
i * i \ : \ ƒ «V. Q 0 ίο Ok
De titelverbinding werd bereid met behulp van een 15 werkwijze analoog aan Voorbeeld 1 Stap M, waarbij (3R,5R)- 7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-een-zuurmethylester werd gesubstitueerd voor (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl)-lH-pyr-20 rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester. MS(APCI") m/z 666 (M-H) ; *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, 1H) , 7.57 (d, 2H), 7,46 (bs, 1 h, 7,2-7,0 (bs, 2H), 7,0-6,9 (m, 10H), 6,42 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 5,32 (bestanddeel, 1H), 4.57 (hept, 1H) , 4,26 (d, 2H) , 4,08-4,04 (m, 1H), 1,89 25 (dd, 1H) , 1, 69 (dd, 1H), 1,44 (d, 6H), 1,39-1,30 (m, 1H), 1,08-1,02 (m, 1H)„ 1 027651 268
Voorbeeld 105 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansülfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout .·'.··· 5 __ NH ^ Μθθ2& ƒ/ ητ 10 0 Λ
Stap A
15 3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2- carbonzuur-(4-methaan-sulfonylméthyl-fenyl)-amide
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze analoog aan Voorbeeld 99 Stap A waarbij 4-methaan-sulfonylmethyl-fenylamine werd gesubstitueerd voor 4-20 methaansulfonylbenzylaminehydrochloride. Smeltpunt 232-233°C; Berekend voor C29H26F2N2O4S: C 64,91; H 4,88; N 5,22, gevonden: C 64,99; H 4,61; N 5,21.
4-Methaansulfonylmethyl-fenylamine wordt bereid volgens de procedure beschreven in Duits octrooischrift 25 DE623883 (1936)
Stap B
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansulfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-30 hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
Een mengsel van 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(4-méthaan-sulfonyl-methyl-fenyl)-amide (2,5 g, 4,7 inmol) uit Stap en (3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-OXO-6-(trifenyl-15-fos-35 fanylideen)-hexaanzuurmethylester (4,2 g, 7,9 mmol) werd in tolueen (100 ml) onder N2 geroerd en verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na 55 uur werd het mengsel ge- 1027655 269 stript van oplosmiddel onder verminderde druk, en werd de rest gechromatografeerd. op een kolom van silicagel, elue-rend met chloroform/ethylacetaat 4:1. De resulterendé ruwe (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-5 methaansulfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-hept-6-eenzüur-methylester werd opgelost in tetrahydrofuran (25 ml), bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer geroerd, en een oplossing van 70 % HF in pyridine (5,2 g, 182 mmol) 10 werd toegevoegd. Na; 1 uur werd ijs (ongeveer 50 cc) zorgvuldig toegevoegd, gevolgd door 1 M waterig kaliumcarbo-naat, totdat het mengsel duidelijk basisch was. Het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 50 ml) en de gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde 15 waterige natriumbicarbonaat vervolgens verzadigde pekel, en gedroogd boven MgS04. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, en de resulterende rest werd gechromatografeerd over een kolom silicagel, eluerend met chloroform/ethylacetaat 1:1, en leverde het product als 20 een geel poeder (0,95 g) met voldoende zuiverheid voor de volgende stap.
Stap C
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-25 methaansulfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-. dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor dé bereiding van Voorbeeld 4 Stappen D-F, waarbij (3R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-30 fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaan-sulfonylmethyl-fenylcarba-moyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuur-methylester uit Stap B hierboven werd gesubstitueerd voor (3R)-7-[3-:(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(4-sulfa-moyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-35. 6-eenzuurmethylester in Stap D. Smeltpunt 24 9°C (ontl.); MS (APCI+) m/z 669 (M+2H) .
; 1 027655-·'; 270
Voorbeeld 106 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansulfonylmethyl-fenyl-carbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]- 3,S-dihydroxy-hept-6-eenzuur, natriumzout 5 Λ PMa ***jPY,dC, 10 ÏJJ *
De titelverbinding werd bereid met behulp van een 15 werkwijze analoog aan Voorbeeld 1 Stap M, waarbij (3R,5R)- 7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methaansulfo-nylmethyl-fenyl-carbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester uit Voorbeeld 105 Stap C werd gesubstitueerd voor (3R/5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopro-20 pyl-4-fenyl-5-fenyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di~ hydroxy-heptaanzuurmethylester. Smeltpunt. 256°C (ontl.)/ MS (APCI') m/z 665(M-H).
it 027655 271
Voorbeeld 107 (3R,5R)—7—{3—(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-[(pyri-din-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-. heptaanzüur, natriumzout ’ ' · 5 Λ ' .
/ oh 10 O·.
De titelverbinding werd bereid met behulp van een 15 werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 105 Stappen A-C waarbij 2-(aminomethyl)pyridinè werd gesubstitueerd voor 4-methaan-sulfonylmethyl-fenyl-amine in Stap A. Smeltpunt 201-203°C; MS(APCI') m/z 572.
20 Voorbeeld 108 (3R,5R)-7-[5-(3-Dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur, natriumzout 25 30
Stap A
4-(4-Fluór-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-35 2-carbonzuur-(3-dimethylcarbamoyl-fenyl)-amide
Oxalylchloride (1,4 g, 10,96 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-(4-fluor-^ ? 0.276 55-.
272 fenyl)-5-formyl-i-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbon-zuur (3,5 g, .10 mmol) bereid volgens Voorbeeld 1 Stap G in een mengsel van tetrahydrofuran (125 ml) en -0,2 ml N,N-dimethylformamide bij 0-5°C onder N^. Men liet het mengsel 5 gèleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 3 uur werd het mengsel onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd opgelost, in ethylacetaat (10 ml) en druppelsgewijs toegevoegd aan een heftig geroerd mengsel van natriumcar-bonaat (1,6 g, 15 mmol), 3-amino-N,N-dimethylbenzamide 10 (1,6 g, 10 mmol), H. Wenker, (JACS, 60: 1080, 1938), ethylacetaat (45 ml), en water (10 ml) bij 0-5°C. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Na. 4 uur werd water (100 ml) toegevoegd, en het mengsel gefiltreerd. De rest in het filter werd gespoeld met ethylacetaat, vervol-15 gens water, en aan de lucht gedroogd, vervolgens omgekristalliseerd uit acetonitril en leverde het product (3,3 g) als een gele vaste stof; Smeltpunt 202-203°C; voldoende zuiver voor de volgende stap.
20 Stap B
(3R,5R)-7-[5-(3-Dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur, natriumzout
De titelverbinding werd bereid met behulp van. een 25 werkwijze analoog aan· die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 105 Stappen B-C waarbij 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(3-di-methylcarbamoyl-fenyl)-amide uit Stap A hierboven werd gesubstitueerd voor 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-iso- · 30 propyl-lH-pyrrpol-2-carbonzuur-(4-methaansulfonylmethyl- fenyl)-amide in stap B. Smeltpunt 156-205°C met gasontwikkeling; MS(APCI+) m/z 630 (M+H) .
1027655 273
Voorbeeld 109 (3R,5R)-7-[5-Benzylcarbamoyl-3,4-bis-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, na-triumzout 5 R_ _ƒ io 0 xk
De titelverbinding werd bereid met behulp van een 15 werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 103 Stappen A-B waarbij 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)- 5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur bereid volgens Voorbeeld 11 Stap E werd gesubstitueerd voor 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-20 carbonzuur, en waarbij benzylamine werd gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethylbenzamide in Stap A. Smeltpunt 226-227°C; MS(APCI") m/z 589.
4027655 274
Voorbeeld 110 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout ‘i ‘ ' ' · 1 5 10
Stap A
15 3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2- carbonzuur-3-methoxy-benzylamide
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 108 Stap A waarbij 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-20 formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur volgens Voorbeeld 11 Stap E werd gesubstitueerd voor 3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -5-formyl-l-isopropyl-3-formyl-lH-pyrrool-2-carbon-zuur, en waarbij 3-methoxybenzylamine werd gesubstitueerd voor, 3-amino-N,N-dimethylbenzamide. Smeltpunt 167-168°C; .25 Berekend voor C29H26F2N2O3: C 71,30; H 5,36; N 5,73, gevonden: C 71,05; H 5,36; N 5,65.
Stap B
(3R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-30 benzylcarbamóylj-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven voor de bereiding van Voorbeeld 105 Stap B waarbij 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-35 formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-3-methoxy- benzylamide uit stap A hierboven werd gesubstitueerd voor 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl^lH-pyrrool-2- 1027655 275 carbonzuur-.(4-mèthaansulfonylmethyl)-fenyl) -amide. Smeltpunt 104-116°C; Berekend voor C36H36F2N2O6: C 68,55; H 5,75; N 4,46, gevonden: C 68,77; H 5,79; N 4,47..
5 Stap C
(3R,5R)-(.6-{2-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2-ethyl- [1,3,2]dioxaborihan-4-yl)-azijnzuurmethylester
Diethylmethoxyboraan (0,27 g, 2,7 mmol) werd toege-10 voegd aan een geroerde .oplossing van (3R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-benzylcarbamoyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester uit Stap B hierboven in eert mengsel van tetrahydrofuran (58 ml) en methanol (14 ml) onder argon bij -78°C. Na 15 minu-15 ten werd natriumboorhydride (0,10 g, 2,7 mmol) toegevoegd.' Na 3 uur liet men het mengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 18 uur werd het mengsel opnieuw afgekoeld tot < 0°C, werd ~2 ml azijnzuur toegevoegd, en werd het mengsel bij omgevingstemperatuur geroerd. Na 2 uur 20 werd het mengsel in water (100 ml)· gegoten, geroerd en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het extract werd gewassen met water, '0,5 N natriumbicarbonaat, en verzadigde pekel, vervolgens gedroogd boven MgS04. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, en de rest gekristalli-25 seerd, vervolgens omgekristalliseerd uit ethanol, en. leverde het product (0,9 g) als een steenrood poeder; smeltpunt 148-149°C; MS(APCI+) m/z 671..
Stap D
30 (3R, 5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopr.opyl-5-(3- methoxy-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester
Palladium op actieve kool (10 %, 0,15 g) werd toegevoegd. aan een oplossing van (3R,5R)-(6-(2-[3,4-bis-(4-35 fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2-ethyl-[1,3,2]dioxaborinan-4-yl)-azijnzuurmethylester uit Stap C hierboven (0,8 g, 1,2 • : · . ' ' 1 02:7655- 276 mmol) in methanol (16 ml) en gedurende de nacht onder een atmosfeer van waterstof bij 40-45 psig bij kamertemperatuur geschud. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door celite, de rest werd gespoeld met . methanol, en het fil-i , 5 traat werd van oplosmiddel ontdaan onder verminderde druk.
. ! De rest werd gechromatografeerd over silicagel, eluerend i i met 30-100 % ethylacetaat in hexanen, en leverde het product (0,32 gj, met voldoende zuiverheid voor de volgende stap. MS(APCI+) m/z 635.
10
Stap E
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenylJ-l-isopropyl-5-{3-methoxy-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natriumzout 15 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog. Voorbeeld 1 Stap M, waarbij (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-benzyl-carbamoyl) -lH-pyrrol-2-yl] -3, 5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester uit stap D hierboven werd gesubstitueerd voor 20 (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5- fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester. Smeltpunt 207-109°C; MS(APCI+) m/z 621 (M+H).
1 027655- 277
Voorbeeld 111 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]f3,5-dihydroxy-: , hept-6-eenzuur, natriumzout ...
5 10 ΥγΠ
0 A
Stap A
15 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-£enyl)-l-isopropyl-5-{3- methoxy-benzylcarbamoyl·)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester
Een oplossing van 30 % waterstofperoxide in water (0,11 g, 0,98 mmol) werd toegevoegd aan een geroerd meng-20 sel van (3R,5R)-(6-{2-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopro-pyl-5-(3-methoxy-benzyl-carbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2-ethyl-[1,3,2]dioxaborinan-4-yl)-azijnzuurmethylester bereid volgens Voorbeeld 110 Stappen A-C (0,66 g, 0,98 inmol) en natriumacetaat (0,08 g, 0,98 mmol) in tetrahydrofuran-25 water 3:1 (10 mij bij kamertemperatuur. Na 1 uur werd het mengsel verdund met water (100 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 40 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water, vervolgens verzadigde pekel, en gedroogd boven MgSOi. Het oplosmiddel werd onder vermin-30. derde druk verwijderd en de rest werd gechromatografeerd over een kolom van silicagel, eluerend met 50-100 . % ethylacetaat in hexanen, en leverde het product (0,6 -g) als een crèmekleurige vaste stof met voldoende zuiverheid voor de volgende stap. MS(APCI+) m/z 633.
35 |·02785.5- 278
Stap B
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog met Voorbeeld 1 Stap M, waarbij (3R,5R)- 7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-5 benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-
eenzuurmethylester uit Stap A hierboven werd gesubstitueerd voor (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester. MS(APCI+) m/z 619 (M+H); 1H NMR
10 (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,43 (d, 6H) , 1,68 (dd, 1H), 1,88 (dd, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H) , 4,15 (d, 2H) , 4,56 (hept, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,29 (dd, 1H) , 6,39 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,57 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,9-7,1 (m, 7H), 8,47 15 (t, 1H).
Voorbeeld 112 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-20 hept-6-eenzuur, natriumzout 30 De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 110 Stappen A-E waarbij 4-methylbenzylamine werd gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethylbenzamide in Stap A. Smeltpunt 221-223°C; ; MS (APCI+) m/z 605 (M+H).
35 1 027655- 279
Voorbeeld 113 (3R,5R)-7-[5-(4-Amino-2-oxo-pent-3-enylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzüur, natriumzout .
5' r, QÖ 0ΓΛ4· ·
Stap A
15 (3R, 5R) - ^-Ethyl'-ö-(2-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5- [(3-methyl-isoxazol-5-ylmethyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyr-rol-2-yl)-vinyl)-[1/3,2]dioxaborinan-4-yl]-azijnzuur-methylester
De titelverbinding werd bereid met. behulp van een 20 werkwijze analoog aan Voorbeeld 110 Stappen A-C waarbij C-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-methylamine werd gesubstitueerd voor 3-amino-N,N-dimethylbenzamide in Stap A. Smeltpunt 170-174°C; MS(APCI+) m/z 628. 1
25 Stap B
(3R,5R)-[5-(4-Amino-2-oxo-pent-3-enylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurmethylester
Palladium op actieve kool (10 %, 0,15 g) werd toege-30 voegd aan een oplossing van (3R,5R)-[2-Ethyl-6-(2-{3-(4-. . fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(3-methyl-isoxazol-5-yl- methyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl}-vinyl)-[1,3,2]-dioxaborinan-4-yl]-azijnzuurmethylester uit Stap A hierboven (0,85 g, 1,35 mmol) in methanol (50 ml) en bij kamer’-. 35 temperatuur onder een atmosfeer van waterstof bij 5-7 psig 1 uur geschud. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door celite, de rest werd gewassen met methanol, en het 280 filtraat werd van oplosmiddel ontdaan onder verminderde druk. Dé rest werd omgekristalliseerd uit acetonitril en leverde het product (0,33 g); Smeltpunt 122-124°C; met voldoende zuivèrheid voor de volgende stap.
' '·. 5
, ' Stap C
II' - '
De titelverbinding werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 1 Stap M, waarbij (3R,5R)-[5- (4-amino-2-oxo-pent-3-enylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl) -10 l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurmethylester . uit Stap B hierboven werd gesubstitueerd voor (3R>5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester. Smeltpunt 189-193°C; MS(APCI+) m/z 580 (M+H). 15
Voorbeeld 114 (3R,5R)-(5-Benzylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-i-isopropyl~ 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur, natri-umzout 20
F
25 °Υ^ν 30
Stap A
(4R,6R)-(6-{2-[5-Benzylcarbamoyl-3-(4“fluor-fenyl)-l-iso-propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[l,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester 35 Aan een oplossing van (4R.,6R)-(6-{2-[3-(4-fluor- fenyl)-5-jood-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyi}- 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (Voor- 1 027655- 281 beeld 26, Stap A; 0,55 g, 0,89 mmol) in droge THF (5 ml) werd benzylamine (Ó,39 ml, 3,6 mmol) en dichloor-bis(trifenylfosfine)palladium (0,16 g, 0,22 mmol) toege-voegd. Koolmonoxidegas werd langzaam in de oplossing ge-' ' ' 5 borreld terwijl het reactiemengsel werd verwarmd tot koken l · .
onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd 2,5 uur geroerd bij koken onder terugvloeikoeling en het CO werd .. langzaam ingeborreld gedurende de gehele reactieduur. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel 10 verdeeld tussen 1 N HC1 waterige oplossing en EtOAc, werd de organische fase gewassen met 1 N HC1 waterige oplossing (2 x.50 ml) en pekel (1 x 50 ml). Na drogen boven Na2S04, werd het organische oplosmiddel onder vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine vaste stof. De vaste stof werd 15 verder gezuiverd met behulp van chromatografie (1-50 % EtOAc in hexanen) en gaf het gewenste product als een bruine vaste stof (0,3461 g) : MS(APCI+) m/z 627,0 (M+H);
Smeltpunt 65-67°C.
20 iStap B
(3R,5R)-7-[5-Benzylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopro- pyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur- methylester
Aan een suspensie van (4R,6R)-(6—{2—[5-Benzylcarba-25 moyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2- yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethyl-ester (0,31 g, 0,50 mmol) in MeOH (2 ml) werd 1 N HC1 waterige oplossing (0,50 ml) toegevoegd, het resulterende mengsel werd 18 uur.geroerd. Het reactiemengsel werd ver-30 . dund met 30 ml EtOAc en vervolgens gewassen met 1 N HC1 waterige oplossing (2 x 20 ml) en pekel (20 x 20 ml), gedroogd boven Na2SOi. Het mengsel werd gefiltreerd, het fil-traat werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (1-70 % EtOAc in 35 hexanen en gaf het gewenste product als een bruin schuim (0,1378 gj : MS(APCI+) m/z 587,0 (M+H); Smeltpunt 52-55°C.
1:0:27655- 282
Stap C
Aan een oplossing van 7-[5-benzylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydróxy-heptaanzuurmethylester (0,12 g, 0,21 inmol) in MeOH 5 (3 ml) werd 1 N NaOH waterige oplossing (0,23 ml, 0,23 mmol) toegevoegd, het resulterende mengsel werd .1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, een geringe hoeveelheid MeOH werd toegevoegd gevolgd door tolueen en droog gedampt om water azeotropisch 10 te verwijderen, deze werkwijze werd driemaal herhaald. Na verder drogen onder vacuüm werd een gele vaste stof verkregen. 1 ml MeOH werd toegevoegd, vervolgens gemengd met 9 ml CH2C12. De oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en leverde een gelè rest, welke werd 15 gewreven met Et20 om het gewenste product te geven als een gele vaste stof (92,2 mg) : MS(APCI+) m/z 573,2 (M+H voor de oorspronkelijke stof), smeltpunt 186-189°C.
Voorbeeld 115 20 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-((S)-1- fenyl-ethylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5^-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout
F
oo ‘‘ *' ~
Q
35
Deze verbinding werd bereid op eén vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 114. MS(APCI+) m/z 587,2 1 027655- 283 (M+H voor de oorspronkelijke stof); Smeltpunt 227-229°C (ontleedde)...
. , . Voorbeeld 116 ' ‘. 5 (3R, 5R)-4-{ [5- (6-Carboxy-3, 5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor- fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-benzoëzuurmethylesternatriumzout 10 f Ύ O O o 15
OyV
O
20
Stap A
-{[4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-aminoj-benzoëzuurmethylester
Een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopro-25 pyl-3-fenyl-lH-2-pyrrool-2-carbonzüur (5,1 g, 14,5 mmol) en S0C12 (30 ml) werd 50 minuten geroerd bij koken onder terugvloeiköeling. Een homogene oplossing Werd verkregen. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, een groenachtige balvaste stof werd verkregen welke oploste in . 30 THF-óplossing. Aan de THF-oplossing werd KH (5,6 g, 42 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd 5 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens werd een oplossing van 7-aminobenzoëzuurmethylester (2,2 g, 14,5 mmol) in THF toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel 35 werd 24 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met 1 N HC1 waterige oplossing, en het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en EtOAc. De organi- ' I 02.7655 ' 284
sche fase werd gewassen met 1 NHC1 waterige oplossing en pekél, gedroogd boven MgS04. Het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met chromatografie (5-30 5 EtOAc in hexanen), en vervolgens 5 omgekristalliseerd uit EtOAc/hexanen. De vaste stof werd gemengd met EtOH en 0,5 ml IN HC1 waterige oplossing werd toegevoegd, het mengsel werd verwarmd met een warmtekanon gedurende 1 minuut, een geringe hoeveelheid water werd toegevoegd, en het mengsel werd afgekoeld tot omgevings-10 temperatuur. Het mengsel werd. gefiltreerd en gaf het gewenste product als een gele vaste stof (1,5671 g): MS(APCI+) m/z 485,0 (M+H), smeltpunt 222-223°C
Stap B
15 '4-{[4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyr- rool-2-carbonyl]-aminoj-benzoëzuurmethylester werd omgezet in (3R,5R)-4-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4- fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-benzo.ëzuurmethylesternatriumzout op een vergelijk-20 bare wijze als beschreven voor Voorbeeld 1, Stap I tot Stap M. MS (APCI+) m/z 617,1 (M+H voor de oorspronkelijke stof); Smeltpunt 188-191°C (ontleedde).
1 027655- 285
Voorbeeld 117 (3R, 5R)-4-{[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hex-l-enyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrröol-2-carbonyl]-amino)-benzoëzuurmethylesternatriumzout .5 F.
10 I
iJJ
15 o
Uitgaande van 4-{[4-(4-Fluor-fenylj-5-formyl-l-iso-propyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-aminoj-benzoëzuur-20 methylester (Voorbeeld 116, Stap A) werd deze verbinding bereid op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 1 (Stap I) van Voorbeeld 2. MS (APCI+) m/z 614,1 (APCI-, zuur-H); smeltpunt 161-165°C (ontleedde).
'1 02 76 55 286
Voorbeeld 118 (3R,5R)-6-([5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-nicotinezuurmethylesternatriumzout .
' ' . . 5 ·
, F
ifn
O
15
Aan een oplossing van (3R,5R)-6-{[5-(3,5-Dihydroxy-6-methoxycarbonyl-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-20 fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-aminoj-nicotinezuurmethyl- ester (Voorbeeld 25, Stap F, 0,92 g, 1,5 inmol) in MeOH (7 ml) werd 1 N NaOH (1,5 ml) toegevoegd, het resulterende mengsel werd 1,5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, een geringe hoeveelheid MeOH 25 werd toegevoegd gevolgd door tolueen en droog gedampt om water azeotropisch te verwijderen, deze werkwijze werd driemaal herhaald. Na verder drogen onder vacuüm werd een wittè vaste stof verkregen. Er werd 10 ml MeOH toegevoegd, vervolgens gemengd met 90 ml CH2CI2. De oplossing werd ge-30 filtreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en leverde een witte rest, welke werd gewreven met Et2Ö om het gewenste product te geven als een witte vaste stof (0,9008 g): MS(APCI+) m/z 618,2 (M+H voor de oorspronkelijke stof); Smeltpunt 188-190°C (ontleedde).
35 ί 027655 - 287
Voorbeeld 119 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fe.nyl-5-(pyri-din-2-ylcarbamoyï)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuürnatriumzout t I j.
, 5 ‘
F
o o q 10 AAA>Na ö 15
Stap A
(3R, 5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyri-20 din-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurmethylester
Deze verbinding werd bereid op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 25 (Stap C-F).
25 Stap B
(3R,5R)-7-[3-(4-flüor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyri-din-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurmethylester werd omgezet in het gewenste product op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 118. 30 MS(APCI+) m/z 560,2 (M+H voor de oorspronkelijke stof); Smeltpunt 226-228°C (ontleedde).
λ 1 027855.---.- 288
Voorbeeld 120 (3R,5R)-7-{3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-natriumzout 5.
F
° O O
10 Jl X
X y Na
°v^~V
TH / Ö 15
Stap A
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(pyridin-20 2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester
Uitgaande van (3R,5R)-(6-{2-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (Voorbeeld 24) werd deze 25 verbinding bereid op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 25 (Stap D-F) . MS(APCI+) m/z 592,2 (M+H), smeltpunt 72-75°C.
Stap B
30 Uitgaande van (3R, 5R) -7- [3,4-bis- (4-fluor-fenyl)-1- isopropyl-5-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester werd de verbinding bereid op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 118. MS(APCI+) m/z 578,2 (M+H voor de oorspronkelijke 35 stof); Smeltpunt 217-219°C (ontleedde).
1027655- 289
Voorbeeld 121 (3R,5R)-6-{[5-(6-Carbóxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isppropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-nicotinezuurmethylesternatriumzóut .
5
F
10 Na ο^Λ-ν !
..N
'kJj'· 15 o
Stap A
(3R,5R)-6-{[5-(3,5-Dihydroxy-6-methoxycarbonyl-hexyl)-3,4-20 bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-nicotinezuurmethylester
Uitgaande van (4R,6R)-(6-{2-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester.(Voorbeeld 24) werd 25 deze verbinding bereid op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 25 (Stap D-F) . MS (APCI+) m/z 650,2 (M+H), smeltpunt 158-160°C.
Stap B
30 (3R,5R)-6-{[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-3,4-bis-(4- flüor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-nicotinezuurmethylesternatriumzout
Deze verbinding werd bereid op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 118 MS(APCI+) m/z 636,2 35 (M+H voor de oorspronkelijke stof); Smeltpunt 178-181°C (ontleedde).
10.276.55- .
290
Voorbeeld 122 (3R,5R)— 6—{[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-nicotinezuurdi-natriumzout • · · 5
' ' · F
10 °VA.
Na OyJi^N
O
15
Uitgaande van (4R,6R)-(6-{2-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (Voorbeeld 24) werd deze 20 verbinding bereid op een vergelijkbare wijze als beschreven voor Voorbeeld 25. MS(APCI+) m/z 622,2 (M+H voor de oorspronkelijke stof); Smeltpunt > 250°C
1 027655- 291
Voorbeeld 123 (3R,5R)-7-[5-(Di-pyridih-2-yl-carbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
F
i° q/V XXX
0 15 ÖÖ
Stap A
20 . (4R,6R)-6-{2-[5-(Di-pyridin-2-yl-carbamoyl)-3-(4-fluor- fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-di-methyl- [1,3] dioxan-4-yl) -azijnzuurraethylester (4R, 6R)-6-(2-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]-25 dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (Voorbeeld 25, Stap (D, 074, g, .1,4 mmol), 2-joodpyridine (0,34 g, 1,7 mmol), N,N'-dimethylethyleendiamine (0,024 ml, 0,28 mmol), ko-per(I)jodide (0,026 g, 0,14 mmol) en tribasisch kaliumfos-faat (0,58! g, 2,8 mmol) werden gemengd in een in een oven 30 gedroogde kolf en 0,7 ml droge DMF werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 15 uur bij 75°C onder stikstof geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot omgevingstemperatuur en. verdund met EtOAc. Het mengsel werd vervolgens gewassen met water (2 κ 50 ml), gedroogd 35 boven NaaSOe, en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (1-70 % EtOAc in ' ' f 0-27-655=' 292 hexanen) en gaf het gewenste product (0,14 g) als een geel schuim: smeltpunt 80-83°C, MS(APCI+) m/z 691,2 (M+H).
Stap B
5 (2R, 4R)-4-(4-Fluör-fenyl) -5- [2-(4-hydroxy-6-oxo-tetra- • i ' ' , , hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2- carbonzüurdi-pyridin-2-yl-amide
Aan een oplossing van (4R,6R)-6-(2-(5-(di-pyridin-2-yl-carbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-10 pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-azijn-zuurmethylester (0,13 g, 0,19 mmol) in acetonitril (0,5 ml) werd een oplossing van HF in acetonitril (2 ml, 1:19 48 % HF-acetonitril) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 4,0 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het 15 reactiemengsel werd verdund met EtOAc, de organische laag werd gewassen met water en pekel, en gedroogd boven NaaSO*. Het mengsel werd gefiltreerd, het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een witte vaste stof, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (1-100 . % 20 EtOAc/hexanen) en gaf het gewenste product als een witte vaste stof (0,045 g) : smeltpunt 99-105°C, MS(APCI+) m/z 691,2 (M+H).
Stap C
25 Aan een oplossing van (2R,4R)-4-(4-fluor-fenyl)-5-[2- (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-1-isopro-pyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurdi-pyridih-2-yl-amide (0,037 g, 0,060 mmol) in MeOH (1 ml) werd 1 N NaOH waterige oplossing (0,06 mij toegevoegd, het resulterende meng- · 30 sel werd 1,5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, een geringe hoeveelheid MeOH werd toegevoegd gevolgd door tolueen en droog gedampt om water azeotropisch te verwijderen, deze werkwijze werd driemaal herhaald. Na verder drogen onder vacuüm werd een gele vas-35 te stof verkregen. Er werd 1 ml MeOH toégevoegd, vervolgens gemengd met 9 ml CH2CI2. De oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en leverde een 1027855 293 witte rest, welke werd gewreven met Et20 om het gewenste product te geven ais een witte vaste stof (35,5 mg): MS (APCI+) m/z 637,2 (M+H voor de oorspronkelijke stof); Smeltpunt 223-225°C (ontleedde).
t . , * ; 5 1 Voorbeeld 124 (2R,4R)-6-({4-(4-Fluor-fenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetra-hydro-pyran-2-yl)-ethyl]-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl}-amino)-nicotinezuur 10
F
15 /o·-
20 O
(3R,5R)-6-{[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-25 aminoj-nicotinezuurdi-natriumzout (0,34 g, .0,54 mmöl) werd opgelost in 30 ml MeOH, en 0,37 ml 1 N HC1 waterige oplossing werd toegevoegd, de resulterende reactieoplossing werd 20 minuten geroerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gemengd met EtOH (10 ml), 20 minuten geroerd en 30 gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf het gewenste product als een gele vaste stof (0,2905 g), MS(APCI+) m/z 586,2 (M+H); smeltpunt i72-174°C (ontleed de) .
I027655 294
Voorbeeld 125 (3R,5R)-7-[3-(4-Flupr-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(3- sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy- heptaanzuurnatriumzout 5
F
OH OH O
Na* 10 ol/ ^V_ HN ' 15
Stap A
4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool- 2- carbonzuur-(3-sulfamoyl-fenyl)-amide
Een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopro-20 pyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (Voorbeeld 1 Stap G, 1,0 g, 2,84 mmol) in thionylchloride (5 ml) werd 1 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke 1 uur onder vacuüm werd gedroogd. Het ruwe 25 zuurchloride werd opgelost in THF (10 ml) onder een stikstof atmosfeer. Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en 3- sulfamoylaniline (0,98 g, 5,68 mmol) werd toegevoegd gevolgd door triethylamine (0,79 ml, 5,7 mmol). Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en 30 verdeeld tussen ethylacetaat en water. Dé organische fase werd afgescheiden en gewassen met 1 N HC1, NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-50 % 35 ethylacetaat in hexanen) en gaf 1,2 g (84 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 224- 225°C; MS(APCI") . m/z 504,1 (M-H); Analyse berekend voor I027655- 295 C27H24F1N3O4S1 · 1, OEtOAc: C, 62,72; H, 5,43; N, 7,08. Gevonden: C, 62,45; H, 0,33; N, 7,21.
. ' . ·
Stap B
5 (3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fehyl-5-(3-sulfa-moyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrbl-2-yl]-3-r (tert-butyl-di-methyl-silanyloxy)-5-oxo-^hept-6-eenzuurmethylester
Aan een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-iso-propyl-3;-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(3-sulfamoyl-10 fenyl)-amide (0,9 g, 1,8 mmol) in tolueen (20 ml) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer Wittig-reagens 13-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-6-(tri-fenyl-fosfanylideen)-hexaanzuurmethylester] (1,4 g, 2,7 mmol) toegèvoegd. Het mengsel werd verwarmd tot koken on-15 der terugvloeikoeling gedurende 24 uur en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-50 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 0,53 g (39 %) van het gewenste product als een licht geel schuim: smeltpunt 90-91°C; MS(APCI-) 20 m/z 760,3 (M-H); Analyse berekend voor C4oH48FiN307SiSii'0,25EtOAc: C, 62,81; H, 6,43; N, 5,36. Gevonden: C, 62,51; H, 6,45; N, 5,16.
Stap C
25 (3R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(3-sulfa- moyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept- 6-eenzuurmethylester
Aan een oplossing van (3R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-feny.l-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyr-30 rol-2-yl]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester (560 mg, 0,74 mmol) in acetonitril. (1 ml) werd druppelsgewijs een waterstoffluorideoplossing (1:19 48 % HF:acetonitril, 4 ml) toegevoegd in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer. Het mengsel werd 1 uur bij 35 kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen 1.02765S-.
296 met NaHC03. en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 470 mg (99 %) van het gewenste product als een licht, geel schuim: smeltpunt 89-91°C; MS (APCI+) m/z. 648,2 (MH+) ; Ana-’ · 1 5 lyse berekend voor C34H34F1N3O7S1· 0,4EtOAc: C, 62,61; H, 5,49; N,. 6,15. Gevonden: C, 62,32; H, 5,37; N, 5,87.
Stap D
(3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(3-10 sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-éenzuurmethylester
Aan een mengsel · van (3R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-propyl-4-fenyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester (448 mg, 15 0,70 mmol) in THF (8 ml) en methanol (2 ml) werd. druppels gewijs een oplossing van 1 M diethyl-methoxy-boraan in THF (0,76 ml) bij -78°C onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur geroerd en vervolgens werd natriumboorhydride (34 mg, 0,90 xnmol) in porties toege-20 voegd. Na 2 uur roeren werden 2 druppels azijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een 25 rest, welke werd opgelost in warme methanol en onder vacuüm wederom geconcentreerd om een rest te geven, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (20 %-80 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 320 mg (71 %) van het gewenste, product als een gebroken-witte vaste, stof: smeltpunt 85-30 87°C; MS(APCI") m/z 649,2 (M-H); Analyse, berekend voor C34H36F1N3O7S1 · 0,2H2O: C, 61,23; H, 5,77; N, 6,23. Gevonden: C, 61,52; H, 5,76; N, 5,84.
1 027655- 297 .
Stap E
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(3-. sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-. , heptaanzuurmethylester 5 Aan een oplossing van (3R, 5S) — 7 —.[3— (4-^fluor-fenyl)-1- isopropyl-4-fenyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyr-rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester (230 mg, 0,35 mmol) in ethanol (10 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (60 mg) toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 10 kamertemperatuur onder een waterstofatmosfeer geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 250 mg (98 %) witte vaste stof: smeltpunt 80-81°C: MS(APCI+) m/z 652,1 (MH+); Analyse berekend 15 voor C34H38F1N3O7S1· 0,7EtOAc: C, 61,95; H, 6,16; N, 5,89. Gevonden: C, 61,61; H, 6,00; N, 5,85.
Stap F
(3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(3-20 sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fehyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyr-rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester (213 . mg, 25 0,33 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,33 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 30 30 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het fil traat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 210 mg (97 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smelt-35 punt 227-229°C: MS(APCI') m/z 638,1 (M-H); Analyse berekend voor C33H35FiN307SiNa1-l,2H20: C, 58,17; H, 5,53; . N, 6,17. Gevonden: C, 58,37; H, 5,93;. N, 5,81.
.,1027655 - 298
Voorbeeld 126 (3R/5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-5 hept-6-eenzuurnatriumzout
F
__ OH OH O
(/¾ JL y*. JL JL JL - + 10 *** HN ^ \=/ o 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyr-rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester (Voor-20 beeld 125, Stap D; 62 mg, 0, 0954 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N na-triumhydroxideoplossing (0,0954 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd 25 opgelost in een:oplossing van 30 % methanol in methyleen-chloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 62 mg (99 %) van het gewenste product als 30 een licht gele vaste stof: smeltpunt 225-227°C: MS(APCI”) m/z 635,1 (M-H); Analyse berekend voor C33H33FiN3O7SiNai-2,0H2p: C, 57,13; H, 5,38; N, 6,06. Gevonden: C, 57,02.; H, 5,43; N, 5,75.
/1 027655 299
Voorbeeld 126 (3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(3-sulfamoylrfenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy- . , hept-6-eenzuurnatriumzout ·.··'" ' ‘ ) ' 5
; ; ' F
__OH OH O
^Ι^γν^ΛΛο' Na* 10 ^Oas/ ^ HN ' 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyr-rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester (Voorbeeld 125, Stap D; 62 mg, 0,0954 mmol) in een oplossing .van ab-20 solute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd ί N natrium-hydroxideoplossing (0,0954 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, wélke werd opgelost in een oplossing van 30 % methanol in methyleenchloride en 25 gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 62 mg (99 %) van het gewenste product als een licht gele vaste stoft smeltpunt 225-227°C: MS(APCI") m/z €35,1 30 (M-H); Analyse berekend voor C33H33FiN307SiNax*2, OH2O: C, 57,13; H, 5,38; N, 6,06. Gevonden: C, 57,02; H, 5,43; N, 5,75.
1027655- 300
Voorbeeld 127 (3R,5R)-7-[5-(4-Benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaahzuurnatriumzout 5 '
F
on oh 9
Na*
\V—M
10 Y w NH /
OJ
15:
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(4-benzyloxy-fenyl-carbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-20 2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (55 mg, 0, 079 mmol) in een oploissing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,079 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd én vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentréerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 55 mg (99 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witte .vaste stof: smeltpunt 215-217°C: MS(APCI+) m/z 638,3 (MH+) ; Analyse berekend voor C40H39F2N2O6Nai»2,5H20: C, 64,08; H, 5,92; N, 3,74. Gevonden: C, 63,86; H, 5,81; N, 35 3,71.
1027655 301
Voorbeeld 128 (3R, 5S)-7-[5-.(4-Benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-.fluor-fènyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
F
OH OH O
10 ογΛ- NH ' 0$ 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-(4-benzyloxy-fenyl-carbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-20 2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (113 mg, 0,163 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing . (0,163 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 114 mg (100 %), van het gewenste product als een gebro-ken-witte vaste stof: smeltpunt 218-220°C: MS(APCI") m/z 680,3 (M-H) ; Analyse berekend voor C4oH37F2N2Q6Nai°2, OHjO: C, 65,03; H, 5,59; N, 3,79. Gevonden: C, 65,27; H, 5,49; N, 35 3,62.
027655 ' 302
Voorbeeld 129.
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout ' 1 ' ' . 5
F
OH OH O
10 ^v\T. . ·
°|V
NH '
oJU
15 O-*
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-5- (4-methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl) -20 lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (137 mg, 0,207 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplos-sing (0,207 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het meng-25 sel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 137 mg (99 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witte vaste stof: smeltpunt 188-190°C: MS(APCI") m/z 648,3 (M-H); Analyse berekend voor C36H37F2N2O7Nai-3,0H2O-0,5EtOH: C, 59,43; H, 6,20; N, 3,75. 35 Gevonden: C, 59,16; H, 6,60; N, 3,67.
1 027655- 303
Voorbeeld 130 (3R,5S)-7-[3,4-Bis-(4-flüor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout.
1 i * .
• 5 ;
; ' ' F
OH OH O
Na*
10 “rV
NH ' ; 0γα.
o— 15
Aan een mengsel van {3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5- (4-methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl) -20 lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (120 mg, 0,182 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxi-deoplossing (0,182 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. 25 Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 120 mg (99 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witte vaste stof: smeltpunt 205-207°C: MS(APCI“) m/z 646,2 (M-H); Analyse berekend voor C36H35F2N2O7Nax*2,0H20: C, 61,36; H, 5,58; N, 3,98. Gevonden: C, 61,56; H, 5,41; N, 35 3,86.
· 1 027655 “ ' 304
Voorbéeld 131 (3R,5S)-7-[5-(2-Benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatr iumzout 5
F
OH OH O
Na* 10 ο3·λ_· NH ' ü ^ 15
Aan een mengsel van (3R, 5S)-7-[5-(2-bènzyloxy-fenyl-carbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 1 (KS) Stap A-D (180 20 mg, 0,259 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,259 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplos- 25 sing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 180 mg (99 %) van het gewenste product als een gebro-30 ken-witte vaste stof: smeltpunt 228-229°C: MS(APCI') m/z 680,2 (M-H); Analyse berekend voor C4oH37F2N206Nai61,5H2O: C, 65,84; H> 5,52; N, 3,84. Gevonden: C, 65,87; H, 5,52; N, 3,82.
1 027655 - 305
Voorbeeld 132 (3R,5S)-7-[5-(3-Benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout .
5 t · ·
; : F
oh oh o UL^yv^Mo- Na· 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-(3-benzyloxy-feriyl-carbamoyl) -3, 4-bis- (4-fluor-fenyl) -1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (147 20 mg, 0,212 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,212 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplos- 25 sing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 147 mg (99 %) van het gewenste product als een gebro-30 ken-witte vaste stof: smeltpunt 225-227°C: MS(APCI‘) m/z 680,3 (M-H); Analyse berekend voor C4oH37F2N206Nai·2,OHaOs C, 65,03; H, 5,59; N, 3,79. Gevonden: C, 64,91; H, 5,63; N, 3,67.
1027655 306
Voorbeeld 133 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-(4-hydroxy-fenyl-carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
F
°H OH 9
Na* 10 ο^Λ_ NH ' Φ
OH
15
Aan een oplossing van (3R,5S)-7-[5-(4-benzyloxy-fenylcarbamoyl) -3,'4-bis·- (4-fluor-fenyl) -1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl] -3f 5-dihydroxy-hept-6-eerizuurnatriumzout 20 (Voorbeeld 127); (120 mg, 0,171 mmol) in ethanol (10 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (40 mg) toegevoegd.
Het mengsel werd 5 uur onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. Het 25 filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en. gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder va-30 cuüm gedroogd en gaf 80 mg (76 %) witte vaste stof: smeltpunt 228-230°C: MS(APCI") m/z 591,2 (M-H); Analyse bere kend voor C33H33F2N206Nai*2,5H2O: C, 60,09; H, 5,81; N, 4,25. Gevonden: C, 60,34; H, 5,61; N, 4,06.
I027655 307
Voorbeeld 134 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-(2-hydroxy-fenyl-carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumz.ou.t 5
F
OH OH O
Na* 10 °γν NH ' ór . 15
Aan een oplossing van (3R,5S)-7-[5-(2-benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout 20 (Voorbeeld 131); (175 mg, 0,249 mmol) in ethanol (15 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (60 mg) toegevoegd.
. Het mengsel werd 5 uur onder een waterstof atmosfeer bij. kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig. was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. Het 25 filtraat .werd ónder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder va-30·; cuüm gedroogd en gaf 120 mg (78 %) witte vaste stof: ! smeltpunt 222-223°C: MS(APCI‘) m/z 592,2 (M-H); Analyse berekend voor C33H33F2N20eNai·2,OHjO: C, 60,92; H, 5,73; N, 4,31. Gevonden: C, 61,26; H, 5,47; N, 3,93.
1 027655- 308
Voorbeeld 135 (3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-5-(3-hydroxy-fenyl-carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuürnatriumzout ' ' 5 • ' i . ‘ ·
F
0H ï
Na* 10 ; ° y V- NH / O™ 15 .
Aan een oplossing van (3R, 5S)-7-[5-(3-benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1^-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hépt-6-eenzuurnatriumzoüt 20 (Voorbeeld 132); (125 mg, 0,178 inmol) in ethanol (15 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (40 mg) toegevoegd. Het mengsel werd 5 uur onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. Het 25 filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder: vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder va-30 cuüm gedroogd en gaf 100 mg (91 %) witte vaste stof; smeltpunt 220-222°C: MS(APCI+) m/z 593,1 (MH+); Analyse berekend voor C33H33F2N206Na1· 1,9H2O: C, 60,93; H, 5, 85; N, 4,24. Gevonden: C, 61,33; H, 5,98; N, 3,86.
1027655 309
Voorbeeld 136 (3R,5R)-7-[3, 4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout
5 : : ’ F
Ρν!?νι '^1 OH OH O
10 ofV-: NH '
A
15
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een 20 vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (391 mg, 0,63 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,63 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het . mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en 25 gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol iri methyleenchloride en gefiltreerd. Het fil-traat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 396 mg (100 %) 30 van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 215-217°C: MS(APCI‘) m/z 605,2 (M-H); Analyse berekend voor C34H35F2N206Nai·2,0H2O: C, 61,44; 5,91; N, 4,21.
Gevonden: C, 61,53; H, 5,98; N, 4,05.
! 027655 -V
310
Voorbeeld 137 (3R,5S)-7-[3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-β-eenzuurnatriumzout 5
F
F .. °H OH 9 io N H 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5-(3-methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op 20 een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (83,3 mg, 0,135 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,135.: ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcen-25 treerd engaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en 30 gaf 83 mg (98 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witte vaste stof: smeltpunt 225-227°C: MS(APCI~) m/z 604,2 (M-H); Analyse berekend voor C34H33F2N206Nai*2, OH2O: C, 61,63; H, 5,63; N, 4,23. Gevonden: C, 61,65; H, 5,46; N, 4,11.
35 1027655 311
Voorbeeld 138 (3R,5R)-7-[5-(3-Chloor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout .5 .
F
FVSiV1 OH OH O
Na* NH ' Ó, 15
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(3-chloor-fenyl-carbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (68,7 mg, 20 0, 107 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,107 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplos-25 sing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 68 mg (100 %) van het gewenste product als een witte 30 vaste stof: smeltpunt 191-194°C: MS(APCI") m/z 611,1 (ΜΗ); Analyse berekend voor C33H32CliF2N205Nax »0,5H2O: C, 61,73; H, 5,18; N, 4,36. Gevonden: C, 61,61; H, 5,34; N, 4,14.
- 11-027855 τ .·' 312
Voorbeeld 139 (3R,5S)-7-[5-(3-Chloor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout ' ' ' . 5
! F
OH OH O
Na* _ VNv
10 °Y
NH ' 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-(3-chloor-fenyl-carbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op 20 dezelfde wijze uit Voorbeeld 125 Stap A-D (85,3 mg, 0,137 mitiol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,137 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf 25 een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 85 mg (98 %) van het gewenste product als een gebroken-witte vaste stof: smeltpunt 229-230°C: MS(APCI') m/z 608,1 (M-H); Analyse 30 berekend voor C33H3oCliF2N205Nai*2,5H2O: C, 58,63; H, 5,22; N, 4,14. Gevonden: C, 58,92; H, 4,92; N, 4,05.
1027655 313
Voorbeeld 140 (3R,5R)-7-[5-(3-Ethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurriatriumzout 5 '
F
F OH OH O
10 WT^0'"'
NH
ÜU
15
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(3-ethyl-fenyl-carbamoyl) -3, 4-bis- (4-fluor-fenyl) -1-isopropyl-lH-pyrrol-20 2-yl]-3,5-dihydrpxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (294 mg, 0, 475 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (3 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,475 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd én gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 294 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 175-177°C: MS(APCI~) m/z 603,2 (Μ Η) ; Analyse berekend voor C35H37F2N205Nai*2,0H2O: C, 63,43; H, 6,24; N, 4,23. Gevonden: C, 63,67; H, 6,OS; N, 3,87.
35 1 027655 314
Voorbeeld 141 (3R,5S)-7-[5-(3-Ethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-: r eenzuurnatriumzout 5 · ; .; ; ' f oh oh o
Na’
10 ; YV
NH .
ÓC .
15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-(3-ethyl-fenyl-carbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-20 2-yl]-3,5-dihydroxy-hept6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (76,9 mg, 0,125 inmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,125 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een. vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 77 mg (99 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witte vaste stof: smeltpunt 220-230°C: MS(APCI”) m/z 602,1 (M-H); Analyse berekend voor C3sH35F2N205Nai· 1,25H20: C, 64,96; H, 5,84; N, 4,33. Gevonden: C, 65,24; H, 5,72; 35 N, 4,18.
1027655- ',315
Voorbeeld 142 (3R,5R)-7-[5-(3-Cyano-fenylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout , 5 ,; f OH OH o
Na*
_ V*N
10 Ί )~ NH ' ώ» ·.
3.5
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(3-cyano-fenyl-carbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-: rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op 20 een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (192 mg, 0,321 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,321 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcen-25 treerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en 30 gaf 194 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 197-199°C: MS(APCI") m/z 583,1 (ΜΗ); Analyse berekend voor C34H33FiN305Nai-1,5H2O: C, 64,21; H, 5,85; N, 6,42. Gevonden: C, 64,60; H, 5,95; N, 6,02.
1 027655- 316
Voorbeeld 143 (3R,5S)-7-[5-(3-Cyano-fenylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout 5
F
OH OH O
10 NH ' A.
15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-(3-cyano-fenyl-carbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-20 rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (70 mg, 0,118 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,118 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 70 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 210-212°C: MS(APCI“) m/z 581,1 (Μ Η); Analyse berekend voor C34H3iFiN305Nai” 1, OH2O: C, 65,69; H, 5,35; N, 6,76. Gevonden: C, 65,93; H, 5,9175; N, 6,59.
35 1 027655 317
Voorbeeld 144 (3R,5R)-7-[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout 5
F
^ OH °H O
Na*
10 Ύ V
NH ' 0
NC
15
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-(4-cyano-benzyl-carbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-20 rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (317 mg, 0,518 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,518 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van’ 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 320 mg (1Ό0 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 178-180°C: MS(APCI") m/z 596,2 (Μ Η); Analyse berekend voor CasHasFxNaOsNai· 0,75H2O: C, 66,39; H, 5,81; N, 6,64. Gevonden: C, 66,41; H, 5,94; N, 6,34.
35 . 1 027655- 318
Voorbeeld 145 (3R, SR) -=-7-[5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) - . l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout . !:; 5- f
OH OH O
Na’ io i y~
. NH
NC..... .
15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-(4-cyano-benzyl-carbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethyrester bereid 20 op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (79 mg, 0,130 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,130 mij bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcen-25 treerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Hét filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en 30 gaf 80 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 193-195°C: MS(APCI~) m/z 595,2 (ΜΗ); Analyse berekend voor C35H33FiN30sNai· 1,OH2O: C, 66,13; H, 5,55; N, 6,61. Gevonden: C, 65,82; H, 5,51; N, 6,44.
(1 027655 • 319.
ι
Voorbeeld 146 (3R,5R)-7-[5-(3-Cyano-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fehyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaan-zuurnatriumzout 1 ·ι , · i 5
; ' ; F
n OH OH O
Na* 10
CN
15
Aan een mengsel van (3Rf5R)-7-[5-(3-cyano-benzyl-carbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-20 rol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (328 mg, 0,536 mmol) in eeri oplossing van absolute ethanol (3 ml) en water (0,5 ml), werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,536 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 330 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 180-182°C: MS(APCI-) m/z 597,2 {Μ Η); Analyse berekend voor C35H35FiN3O5Nai*0,85HaO: C, 66,20; H, 5,83; N, 6,6*2. Gevonden: C, 66,45; H, 5,88; N, 6,22.
35 ’· 0.27655 320
Voorbeeld 147 (3R,5S)-7-[5-(3-Cyano-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eènzuurnatriumzout 5
F
OH OH O
10 ύ)- ^^NH '
CW
15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-(3-cyano-benzyl-carbamoyl) -3- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyr-20 rol-2-ylJ-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (76 mg, 0,125 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,125 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 25 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf eén vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd én gaf 77 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 208-210°C: MS(APCI‘) m/z 595,2 (ΜΗ); Analyse berekend voor C35H33FiN305Nai°l, 2HaO: C, 65,76; H, 5,58; N, 6,57. Gevonden: C, 65,79; H, 5,56; N, 6,44.
35 1027655 321
Voorbeeld 148 (3.R, 5R) -7-[3- (4-Fluor-fenyl) 5- (4-isopropoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-; : , ' heptaanzuurnatriumzout 5 t ·
; F
<^\ ΠΓ 0H 9H 9
Na* ίο °γ >- NH ' ojCX* °y 15
Aan een mengsel van (3R, 5R) -7-1 [3- (4-fluor-fenyl) 5- (4-isopropoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl- 20 lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 1 (KS) Stap A-E (447 mg, 0, 664 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (3 ml) en water (0,5 ml) werd I N natriumhydroxi-deoplossing (0,664 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd.
25 Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in eën oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 450 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 199-201°C: MS(APCI") m/z 657,3 (ΜΗ); Analyse berekend voor C3eH42FiN207Nai*.1,0^0: C, 65,32; H, 6,35; N, 4,01. Gevonden: C, 65,66; H, 6,50; N, 3,93.
35 I027655- 322
Voorbeeld 149 (3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)5-(4-isopropoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrról-2-yl]-3, 5-hept-6-eenzuurnatriumzout 5
F
OH OH O
io 15 °Ύ
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)5-(4-20 isopropoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl- lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hepteenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (81,3 mg, 0,121 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideop-25 lossing (0,121 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd· Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en 30 gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether èh gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 82 mg. (100 %) van het gewenste product als een gebro-ken-witté vaste stof: smeltpunt 222-224°C: MS(APCI") m/z 656,3 (M-Hj; Analyse berekend voor CaeHiqFiNaC^Nai · 1, OH2O: C, 35 65,51; H, 6,08; N, 4,02. Gevonden: C, 65,64; H, 6,04; N, 3,87.
1 027655 - 323
Voorbeeld.150 (3R, 5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl).-l-isopropyl-5-(4-methoxy-carbonyl-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
F
OH OH o 10 Na* NH ^ 15 O?
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-20 isopropyl-5-(3-methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-4-fenyl- lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-E (464 mg, 0,719 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (3 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplos-25 sing (0,719 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en 30 gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 466 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 183-185°C: MS(APCÏ~) m/z 629,2 (Μ Η); Analyse berekend voor C36H38FiN207Nai· Ι,ΟΗςΟ: C, €4,47; 35 H, 6,01; N, 4,18. Gevonden: C, 64,76; H, 5,93; N, 4,05.
’ 1027655- 324
Voorbeeld 151 (3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-carbonyl-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout i · .
5 i . ·
.·' F
OH OH O
10 Na* NH ^
15 oV
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-20 isopropyl-5-(3-methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een vergelijkbare wijze met Voorbeeld 125 Stap A-D (79,1. rag, 0,123 inmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxi-25 deoplossing (0,123 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en 30 gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd eri onder vacuüm gedroogd en gaf 80 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 171-174°C: MS(APCI“) m/z 628,2 (Μ Η); Analyse berekend voor C36H36FiN207Nai·0,5H2O: C, 65,55; 35 H, 5,65; N, 4,25. Gevonden: C, 65,70; Ή, 5,77; N, 4,07.
11 027655 325
Voorbeeld 152 (3R,5R)-7-{3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(S)-1-(4-methoxy-fenyl) -ethylcarbamoyl]-lH-pyrrol-^2-yl}-3,5-di- • hydroxy-heptaanzuurnatriumzout \ . » » · · · 5
< I
·'·· F
OH OH O
10 na* °γ V- NH ' 15 '
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5~ [ (S) -1- (4-methoxy-fenyl) -ethylcarba- 20. moyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-E (291 mg, 0, 449 inmol) in een oplossing van absolute ethanol (3 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxi-deoplossing (0,44 9 ml) bij., kamertemperatuur toegevoegd. 25 Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 294 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stpf: smeltpunt 227-229°C: MS(APCI") m/z -633,2 (Μ Η); Analyse berekend voor C36H39F2N206Nai-1,7^0: C, 62,91; H, .6,22; N, 4,08. Gevonden:. C, 62,86; H, -6,12; N, 4,03.
1 027655. ' : .
35 326
Voorbeeld 153 (3R,5Sf1"S)-7-{3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[1-(4-methoxy-fenyl)-ethylcarbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-, dihydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout.
5
F
OH OH O
10 'VYT. 0 Na
O / N
NH ^ 15
Aan een mengsel van (3R,5S,1'S)-7-{3,4-bis-(4-fluor- . fenyl)-l-isopropyl-5-[1-(4-methoxy-fenyl)-ethylcarbamoyl]- 20 lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-l-eenzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-D (225 mg, 0,348 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (3 ml) en water. (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxi-deoplossing (0,348 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd.: 25 Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloridè en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 228 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 238-240°C: MS(APCI") m/z 632,2 (Μ Η) ; Analyse berekend voor θ36Η37Ε2Ν2θ6Ν3ι·1,75Η2θ: C, 63,01.; H, 5,95; N, 4,08. Gevonden: C, 63,04; H, 5,73; N, 4,02.
35 1027655 - 327
Voorbeeld 154 (3R,5R)-7-{3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(R)-l-(4-methoxy-fenyl)-ethylcarbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout 5
F
oh oh o
Na*
10 °Y V
NH ' -.O*' 15 .
Aan een .mengsel van (3R,5R)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(R)-1-(4-methoxy-fenylj-ethylcarba- 20 moyl] -lH-pyrrol-2-yl}-3, 5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-È (511 mg, 0,788 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (4 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxi-deoplossing (0,788 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd.
25 Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof.. De vaste stof werd gewreven met 30 diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 517 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof; smeltpunt 225-227°C: MS(APCI“) m/z 633,2 (Μ Η); Analysé berekend voor C36H3sF2N206Nai-1,7H2O: C, 62,91; H, 6,22; N, 4,08. Gevonden; C, 62,81; H, 6,24; N, 4,04.
^ fi·^ 35 328
Voorbeeld 155 (3R,5S)-7-{3,4-Bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(R)-1-(4-methoxy-fenyl)-ethylcarbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-di-; hydroxy-hept-6-eenzuurnatriumzout 5- ! F .
F’VSS)| || OH OH O
^Ao'n,· io oyK- NH · vC^ 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5- [ (R) -1- (4-methoxy-fenyl) -ethylcarba-20 moyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethyl-ester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-D (360 mg, 0,473 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (3 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhy-droxideoplossing (0,473 ml) bij kamertemperatuur toege-25 voegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met 30 diethyléther en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd èn gaf 309 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 255-257°C: MS(APCI~) m/z 632,2 (ΜΗ); Analyse berekend voor C36H37F2N20eNai· 1,2 H2O: C, 63,93; H, 5,87; N, 4,14. Gevonden: C, 64,00; H, 6,02; N, 3,82.
' 35 1 027655 - 329
Voorbeeld 156 (3R,5R)-1-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-methylcarbamo-yl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-d'ihydroxy-heptaanzuur-natriumzout .-5
F
OH OH o
Na* _ Vn 10 °Y V- χΝΗ ' 15
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-Γ-isopropyl-5-methylcarbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-E (314 mg, 0,615 mmol) 20 in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,615 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in .25 methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof, De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 310 mg (97 %) van het gewenste, pro-, duet als een witte vaste stof: smeltpunt 238-240°C: 30 MS(APCI").: m/z 495,2 (M-H); Analyse berekend voor C2eH32FiN205Nai° 1,7H2O: C, 61,94; H, 6,50; N, 5,1O. Gevonden: :C, 61,40; H, 6,37; N, 5,07.
330
Voorbeeld 157 (3R,5S)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-methylcarbamo-yl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-natriumzout ' i * . ; 5 t '
: F
oh o” o
Na* .
10 <y"V- ^NH ' 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-5-methylcarbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-D (200 mg, 0,393 20 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,393 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % 25 methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether, gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 200 mg (98 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 224-226°C:.
30 MS(APCI”): m/z 494,1 (M-H); Analyse berekend voor C28H3oFiN205Na1-l,7H20.· C, 61,46; H, 6,15; N, 5,12. Gevonden: C, 61,35; H, 5,89; N, 4,98.
1 027655- 331
Voorbeeld 158 (3R,5R)-7-[5-Ethylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenylj-1-isopropyl- 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatrium- zout i · . · . ; - 5 · OH OH o
10 p V-N
^NH
15
Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-ethylcarbamoyl-3-(4-fluor-fényl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-E (251 mg, 0,478 inmol) 20 in een oplossing van absolute ethanol (2 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,478 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in 25, methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 250 mg (98 %) van het gewenste product als. een witte vaste stof: smeltpunt 203-205°C: 30 MS(APCI") : m/z . 509,3 (M-H); Analyse berekend voor C29H34FiN205Nai-l,5H20: C, 62,24; H, 6,66; N, 5,01. Gevonden: C, 62,28; H, 6,53; N, 4,85.
'1027653-.; . Λ ; - 332
Voorbeeld 159 (3R,5S)-7-[5-Ethylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl- 4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-natriumzout . 5
F
°H OH 0
Na* 10 V-
-^✓NH
o 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-ethylcarbamoyl-3-(4-fluör-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-D (77,7 mg, 0,149 20 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,149 ml) bij kamertemperatuur toegevoëgd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % 25 methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 78,8 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 226-30 228°C: MS(APCI_): m/z 508,2 (M-H); Analyse berekend voor C29H32FiN205Nai-l,3H20:' C, 62,87; H, 6,30; N, 5,06. Gevonden: C, 62,93; H, 6,36; N, 4,92.
1 02 7 6 55- _ ' ' j
·- · ‘ ' I
333
Voorbeeld 160 (3R, 5S)-7-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-py.rrol-2-yl]-3, 5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-natriumzout.
5 .
F
(A OH OH O
L - * 10 T 0 Na : NHj ^ 15
Aan een mengsel van (3R,5S)-7-[5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuurmethylester bereid op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 125 Stap A-D (224 mg, 0,452 mmolj 20 in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,452 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in 25 methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met.diethylether en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 220 mg (97 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 238-^240°C: 30 MS(APCI"): m/z. 479,2 (M-H) ; Analyse berekend voor C27H28FiN20sNai· 1,3H2O: C, 61,66; H, 5,86; N, 5,33. Gevonden: C, 61,65; H, 5,94; N, 5,15.
1 027655 - ; . ‘ · i .5 334
Voorbeeld 161 (3R,5R)-7-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-iyl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout ' ' t i' · . · . -
i ; ' F
__ ηρ OH OH O
10 Na* h2n /
15 Stap A
4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrróol-2-carbonzuuramide
Een mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopro-pyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (Voorbeeld 1, stap G, 20 21, g, 5,69 mmol) in thionylchloride (5 ml) werd 1 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke 1 uur onder vacuüm werd gedroogd. Het ruwe zuurchloride werd opgelost in THE (10 ml) onder een stik-' 25 stofatmosfeer. Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en ammoniumhydroxide (29,6 % in water, 2,7 g, 22,7 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgeschëi-30 den en gewassen met 1 N HC1, NaHCOa en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf eén rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-36 % ethylacetaat in hexa-nen) en gaf 1,40 g (70%) van het gewenste product als een 35 witte vaste stof: smeltpunt 187-188°C; MS(APCI’) : m/z 349, 1. (M-H) .
1027655- 335
Stap B
.4-(4-Fluor-fenyl)-5-hydroxymethyl-l-isopropyl“3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuuramide . Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l- 5 isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuuramide (1,0 g, 2,85 mmol) in THF (10 ml) werd reductiereagens 1,0 M li-thium-tri-tert-butoxyaluminiumhydride in THF-oplossing (3,'42 ml, 3,42 mmol) druppelsgewijs in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur 10 in een ijsbad geroerd op welk punt TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water, De organische fase werd af- • v gescheiden en gewassen met 1 N HC1, NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder 15 vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-40 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 0,95 g (94 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 189-190°C: MS (APCI") : m/z 351,1 (M-H); Analyse berekend voor C21H21F1N2O2: C, 20 71,57; H, 6,01; N, 7,95. Gevonden: C, 71,24; H, 6,04; N, 7,75.
Stap C
[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-25 pyrrol-2-ylmethyl]-trifenyl-fosfoniumbromide
Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxy-methyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuuramide (909 mg, 2,58 mmol) in methyleenchloride (4Ό ml) werd tri-fenylfosfinehydrobromide (885 mg, 2,58 mmol) toegevoegd. 50 De reactie werd 2,5 uur verwarmd tot 50°C na welke tijd alle uitgangsmateriaal was geconsumeerd zoals bepaald met behulp van TLC. Het mengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf 1,75 g (100 %) witte vaste stof: smeltpunt: 160-162 °£: MS (APCI+) : m/z 597,0 (MH+); Analyse 35 berekend voor CagHasBriFi^OiPi'1,0^0: C, 67,04; H, 5,48; N, 5,78. Gevonden: C, 6Ί,34; Η, 5,136; N, 4,03.
f #2-7655 336
Stap D
cis-trans-(4R,6R)-(6-{2-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl^-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-'[1,3] dioxan-4-yl) -azijnzuur-tert-butylester 5 Aan een oplossing van [5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)- l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl]-trifenyl-fosfo-niumbromide.. (435 mg, 0,642 mmol) in THF (15 ml) werd 1,0 M natriumbis(trimethylsilylamide) in THF-oplossing (0,83 ml, 0,83 mmol) druppelsgewijs bij -78°C onder een stikstofat-10 mosfeer toegevoegd. De reactie werd bij -78°C 5 min geroerd na welke tijd een oplossing van (6-formyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester in 2 ml THF (200 mg, 0,77 mmol) druppelsgewijs werd toegevoegd. De reactie werd 30 min bij -78°C geroerd, vervolgens liet 15 men deze opwarmen tot kamertemperatuur gedurende 1,5 uur. Het mengsel werd vervolgens geblust met druppelsgewijze toevoeging van verzadigde NH4C1. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven NaaSO* en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm 20 geconcentreérd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 %-40 % ethylacetaat in. hexa^ nen) en gaf 290 mg (78 %) van het gewenste product als een wit schuim: smeltpunt 73-75°C: MS (APCI~) ï m/z 575,3 (M-H); Analyse berekend voor C34H41F1N2O5: C, 70,81; H, 7,17; N, 25 4,86. Gevonden: C, 70,89; H, 7,25; N, 5,24.
Stap E
(4R,6R)-(6-{2-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl- 4-f,enyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-30 yl)-azijnzuur-tert-butylester
Aan een oplossing van (4R,6R)-(6-(2-[5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl ) -2 , 2-dimethyl- [ 1 , 3 ] dioxan-4-yl) -azij nzuur-tert-butyl-ester (279 mg, 0,48 mmol) in THF (5 ml) en ethanol (10 ml) 35 werd 10 % palladium op actieve kool (50 mg) toegevoegdi Het mengsel werd 3 uur onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie volle- 1 027^55 337 dig was. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (20-40 % ethylacetaat in hexanen) en gaf 147 mg (53 %) witte vas-' ’ 5 te. stof: smeltpunt 201-202°C:. MS(APCI+) : m/z 337,1 (M+) ;
Analyse berekend voor C21H21F1N2O5· 0,5EtOAc: C, 72,61; H, 6,62; N, 7,36. Gevonden: C, 72,47; H, 6,76; N, 6,99.
Stap F
10 . (3R,5R)-7-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester
Aan een mengsel van (3R,5R)-(6-{2-[5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-15 2,2-dimethyl-[1> 3]dioxan-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (128 mg, 0,22. mmol) in methanol (5 ml) werd 1 N chloorwa-terstofzuur (0,55 ml, 0,55 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur geroerd op welke tijd TLC toonde dat de reactie volledig was. Het mengsel werd ver-20 volgens verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organi- j sche fase werd afgescheiden en gewassen met NaH<X>3 en pe- j kei, gedroogd boven Na2S04 én gefiltreerd. Het filtraat j
• · . · I
werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 119 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 25 94-96°C:.MS(APCI+) : m/z 639,2 (MH+); Analyse berekend voor C31H39F1N2O5· 0, 5H2O: C, 67, 99; H, 7,36; N, 5,12. Gevonden:' C, 67,79; H, 7,26; N, 5,04.
Stap G
30 (3R,5R)-7-[5-Carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4- fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurnatriumzout Aan een mengsel van (3R,5R)-7-[5-carbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur-tert-butylester (104 mg, 0,193 mmol) 35. in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing <0,193 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd.. Het mengsel werd 1 uur geroerd J 027855-; .-338 en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gewreven met methyleenchloride en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 96 mg (98 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 212- 5 214°C: MS(APCI“) : m/z 481,2 (M-H); Analyse berekend voor C27H3oFiN205Nai-l,35H20: C, 61,24; H, 6,29; N, 5,25. Gevonden: C, 61,64; H, 6,37; N, 4,86.
Voorbeeld 162 10 (3R,5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-3,4-bis-(4- fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurdinatriumzout 15 1 FVifNi 0H ιΗ ί?
Na* 20 O Na* ' 25'
Stap A
(3R,5R)-4-({(5-(6-Carboxy-3,5-dihydróxy-hexyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-30 methyl)-benzoëzuur
Aan een mengsel van (3R,5R)-4-({[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurmethylester (Voorbeeld 129, 105 mg, 0,157) in een oplossing van metha-35 nol (10 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,626 ml) bij kamertemperatuur .toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 60°C geroerd. Hét mengsel werd afgekoeld tot kamertem- 1 027655- 339 peratuur en 1 N chloorwaterstofzuur (0,783 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gewreven met ethanol en gefiltreerd.
Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf 98 mg.
5 (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof:, smeltpunt 140-142°C; MS(APCI+): m/z 635,2 (MH+) . Het materiaal werd zonder verdere zuivering naar de volgende stap genomen.
10 . Stap B
.(3R,5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydröxy-hexyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurdinatriumzout
Aan een mengsel van (3R,5R)-4-({[5-(6-carboxy-3,5-15 dihydroxy-héxyl).-3,4-bis- (4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrool-2-earbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuur (90,2 mg, 0,142 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,248 ml), bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel 20 werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd. De vaste stof werd gewreven met methyleenchloride en gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 95 mg (99 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 298-300°C: MS(APCI”) : 25 m/z 633,2 (M-H); Analyse berekend voor C35H34F2N207Na2·5,0H2O·0, 9CH2C12: C, 51,02; H, 5,46; N, 3,31.
Gevonden: C, 50,65; H, 5,20; N, 3,18.
' . | 1027655- i 340
Voorbeeld 163 (3R,5R)-3-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isópropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-methyl)-benzoëzuurdinatriumzout ' . 5 i .
: ' F
OH OH O
10 Na* NH ^ 15 O^o' Na*
Stap A
20 Aan een mengsel van (3R,5R)-3-({[5-(6-carboxy-3,5- dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino)-methyl)-benzoëzuurmethylester (Voorbeeld 150, 385 mg, 0,590 mmol) in een oplossing van methanol (10 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (2,36 25 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 1 N chloorwaterstofzuur (2,95 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gewreven met 1:1 ethanol- 30 methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd ónder vacuüm geconcentreerd en gaf 360 mg (99 %.) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 140-141°C; MS (APCI1·) : m/z 617,1 (MH+) . Het materiaal werd zonder vérdere zuivering naar de volgende stap genomen.
35 I027655 341
Stap B
(3R,5R)-3-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-, methyl)-benzoëzuurdinatriumzout t 5 Aan een mengsel van (3R,5R)-3-({[5-(6-carboxy-3,5- dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopfopyl-3-fenyl-lH-. pyrrool-2-carbonyl]-amino)-methyl)-benzoëzuur (80,9 mg, 0,131 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (1 ml) en water (0,5) werd 1 N natriumhydroxidebplossing (0,262 10 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd. De vaste stof werd gewreven met methyleenchloride en gèfiltreerd en onder vacuüm gedroogd en gaf 86 mg (99 %) van het gewenste product als een witte 15 vaste stof: smeltpunt 240-245°C; MS(APCI“) : m/z 615,2 (ΜΗ); Analyse berekend voor C35H3sFiN207Na2*2,4H2O: C, 57,37; H, 5,92; N, 3,82. Gevonden: C, 57,35; H, 5,54; N, 3,53.
1027655- 342
Voorbeeld 164 (3R,5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurdinatriumzout 5
F
OH OH O
Na* 10 csM_ NH ' : .
O- Na* 15
Stap A
20 (3R,5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor- feny1)-1-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuur
Aan een mengsel van (3R,5R)-4-({[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-25 pyrrool-2-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurisopropyl- ester (Voorbeeld 148, 317 mg, 0,466 mmol) in een oplossing van methanol (10 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (1,86 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd afgekoeld 30 tot kamertemperatuur en 1 N chloorwaterstofzuur (2,33 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gewreven met ethanol en gefiltreerd. Het filtraat werd Onder vacuüm geconcentreerd en af 290 mg (99 %) van het gewenste product als een witte 35 vaste stof: smeltpunt 93-95°C; MS(APCI+) : m/z 631,2 (MH+) . · Het materiaal werd zonder verdere zuivering naar de volgende stap genomen.
1 027655 343
Stap B
(3R,5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-5 methyl)-benzoëzuurdinatriumzout.
Aan èen mengsel van (3R,5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fiuor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyli-amino}-methyl)-benzoëzuur {79,5 mg, 0,126 mmol) iri een. oplossing van absolute ethanol (1 ml) 10 en water (0,5 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (0,252 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd. De vaste stof werd gewreven met methyleenchloride en gefiltreerd en onder vacu-15 um gedroogd en gaf 83 mg (100 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: smeltpunt 255-260°C; MS (APCI+) : m/z 617,1 (MH+) ; Analyse berekend voor C3sH35FiN207Na2* 3,30H2O: C, 56,39; H, 5,67; N, 3,72. Gevonden: C, 55,99; H, .5,31; N, 3,56.
20 !1 027655 - . 344
Voorbeeld 165
Natrium-(3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-l-isoprópyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaat .
5
; ' O
[O' Na* H0 1 V- 10 yu=
F
15
Stap A
20 3,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2- carbonzuur-(4-fluorfenyl)-amide
Aan eeril oplossing van 3,4-bis (4-fluorfenyl) -5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (0,50 g, 1,4 mmol) en 1-3 druppels DMF in droge THF (10 ml) gekoeld in een ijs-25 bad onder een stikstofatmosfeer werd oxalylchloride (0,11 ml, 1,4 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur geroerd, verwarmd tot kamertemperatuur, en 3 uur geroerd. Na roeren werd 4-fluoraniline (0,30 g, 2,7 mmol) toegevoegd gevolgd door triethylamine (0,19 ml, 1,4 mmol). 30 Het reactiemengsei werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met 1 N HC1, NaHCÓ3 en pekel, gedroogd boven NajSOi en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een 35 rest, welke werd gezuiverd door omkristallisatie in methanol en water en gaf 0,41 g (66 %) van het gewenste product als ëen witte vasté stof: MS(APCI+): m/z 463,2 (M+H); NMR
)1 027655 345 (CDC13) δ 1,65 (6Η, d, J = 6,8 Hz), 4,80 (1H, septet, J -7,0 Hz), 6,90-7,00 (6H, m), 7,02-7,10 (6H, m) , 9,50 (1H, s) .
5 Stap B
(3R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenylcarbamoyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyl-oxy)-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester
Aan een niengsel van 3, 4-bis(4-fluorfenyl)-5-formyl-l-10 isopropyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur-(2-fluorfenyl)amide (0,38 g, 0,82 mmol) uit Stap A in tolueen (30 ml) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer Wittig- reagens [(3R)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-6-(trifenyl-fosfanylideen)-hexaanzuurmethylester] (0,88 g, 15 1,6 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 64 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (1 %-50 % EtOAc in hexaan) en gaf 0,38 g (65 %) van het gewenste product als een geel 20 schuim: MS (APCI+) : m/z 719,2 (M+l); NMR (CDC13) δ -0,37 (6H, d, J = 20 Hz), 0,77 (9H, s), 1,65 (6H, d, J = 73, Hz), 2,39-2,58 (4H, m), 3,62 (3H, s), 4,46 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 5,23-5,28 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 16), 6,83- 7,10 (12H, m), 7,69 (1H, d, J = 16 Hz).
... 25
Stap C
(3R)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenyicarbamoyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuur-methylester 30 Aan een oplossing van (3R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)- 5-(4-fluorfenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-oxo-hept-6-eenzuur-methylester uit Stap B (0,13 g, 0,17 mmol) in acetonitril (5 ml) werd druppelsgewijs een waterstoffluorideoplossing 35 (1:10 48 % HF:acetonitril, 1,0 ml), in een ijsbad onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC toonde dat de reactie /1 027855- 346 volledig was. Het mengsel werd verdund met verzadigde waterige NaHG03, verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met. pekel, : , gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd on- 5 der vacuüm geconcentreerd en als zodanig in de daarop volgende reactie gebruikt.
Stap D.
(3R,5S)-7-[3,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenylcarbamo-10 yl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-een-zuurmethylester
Aan een mengsel van (3R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-hept-6-eenzuurmethylester uit Stap C (0,10 15 g, 0,17 mmol), in THF (10 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van 0,5 M diethyl-methoxy-silaan in THF (0,85 ml) bij -78°C onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 0,5 uur geroerd en vervolgens werd natrium-boorhydride (13 mg, 0,33 mmol) in porties toêgévoegd. Na 2 20 uur roeren werden, enkele druppels azijnzuur toegevoegd en werd het mengsel verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met NaHC03 en pekël, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, 25 welke werd opgelost in warme methanol en onder vacuüm wederom geconcentreerd om een rest te geven, welke werd gezuiverd met behulp van preparatieve TLC-chromatografie (50 % ethylacetaat in hexanen) om 83 mg (84 %) van het gewenste product te geven als een wit schuim; MS(APCI+); m/z 30 607,2 (M+H); NMR . (DMSO) δ 1,29-1,34 (1H, m), 1,39-1,43 (ÏH, m), 1,51 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,38-2,41 (2H, m), 3,57 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,76 (1H, s), 4,05-4,14 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 5,19 (1H, septet, J = 6,6), 5,30 (2H, d, J = 14 Hz), 6,70 (1H, d, J + 14 Hz), 6,81-7,05 (12H, 35 m) .
1027655 34*7 '
Stap E
(3R,5R)-7-[3,4-Bis-(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenylcarbamo-yl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-. methylester \ i | . 5 Aan een oplossing van (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor- fenyl) -l-isopropyl-5- (4-fluorfenylcarbamoyl) -lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester (0,52 g, 0,86 mmol) in THF (10 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (0,45 g) toegevoegd. Dit mengsel werd 3 uur onder water-10 stofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens gefiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (10 %-100 % EtOAc/hexaan) en gaf 290 mg (56 %) van een witte vaste stof: MS (APCI“) : m/z 15 609,1 (M+H); NMR (CDC13) 8 1,29-1,34 (1H, m), 1,35-1,49 (6H, m), 1,51 (6H, dd, J = 7,1 Hz, J - 1 Hz), 2,36-2,39 (2H, m), 2, 64-2,70 (1H, m), 2,80-2,85 (1H, m), 3,67 (3H, s) , 3,76 (1H, s) , 3,71-3,76 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 5,19 (1H, sept, J = 7,1), 6,82-7,05 20 (12H, m) .
. Stap F
Natrium-(3R,5Rj-7-[3,4-bis-(.4-fluorfenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-25 heptanoaat
Aan een oplossing van (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluorfenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester uit Stap E (0,26 g, 0,43 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (5,0 30 ml) werd 1,0 N waterige natriumhydroxideoplossing (0,50 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het fil-35 traat werd ónder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste, stof werd gewreven met dichloormethaan, gefiltreerd, en onder vacuüm gedroogd en gaf 223 mg (100 %) '.-10276.55 : 348 van het gewenste product als een witte vaste stof: MS(APCI+): m/z 595,1 (M+l); Analyse berekend voor C32H32F3N2O5· 1,0H2O: C, 62, 44; H, 5,40; N,.4,41. Gevonden: C, 62,05; H, 5,13; N, 4,24.
5
Voorbeeld 166
Natrium-(3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-5-(3-fluor-fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaat 10 ^002·Νβ+ .15 S^N\ /? /
M Q
F
20
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165. MS(APCI+) : m/z 595,1 (M+l); Analyse berekend 25 voor C33H32F3N2O5Na-0,90H20: C, 62,63; H, 5,38; N, 4,43. Gevonden: C, 62,24; H, 5,23; N, 4,22.
1027655 '349 ·
Voorbeeld 167
Natrium-(3R,5R)-7-[5-(3,5-difluor-fenylcarbamoyl)-3-(4-. fluor-fenyl).-l-isopropyl-4-£enyl-lH-pyrrol-2-yl] -3,5-di-hydroxy-heptanoaat 5 ΛΧ>2'Νβ+
HcA, H°^S V- 10 Vu _/ XJ f\ > F W/ 15
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165. MS(APCI+) : m/z 595,1 (M+l); Analyse berekend 20 voor C33H32F3N205Na· 1,45H20: C, 61,67; H, 5,47; N, 4,36. Gevonden: C, 61,28; H, 5,07; N, 4,20.
: 1027655 350
Voorbeeld 168
Natrium-(3R,5R)-7-[5-(4-ethoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaat ' ' ; . 5 ! ^C02Na+
hctN
J. . C02Eï hctN ,_/ .
vqjp 15
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165. MS(APCI+) : m/z 645,2 (M+l); Analyse berekend voor C37H4oFN201Na*l,35H20: C, 64,31; H, 6,23; N, 4,05. Ge-20 vonden: C, 63,92; H, 6,05; N, 4,92.
1 027655 351
Voorbeeld 169
Natrium-trans-(3R,5S)-7-[5-(3-ethoxycarbonyl-benzylcarba-moyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyi-lH-pyrrol-2-• " yl]-3,5^dihydroxy-hept-6-enoaat '····· ’-i ' 5 ^COa'Na^ HOT\ hoji v
1° P
15
Stap A
Tussenproduct 1 20 Trans-(3S,5R)-3-({[5-(3,5-dihydroxy-6-methoxycarbonyl-hex-l-enyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-carbamyl] ^amino)-methyl)-^benzoëzuurmethylester
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165 Stappen A tot en met D. MS(A?CÏ+): m/z 657,2 25 (M+l); Analyse berekend voor C37H3eFN207·0, IIC4H8O2: C, 69,28; H, 6,33; N, 4,20. Gevonden: C, 68,89; H, 6,33; N,. 4,24.
Stap B
30 Natrium-trans-(3R,5S)-Ί-[5-(3-ethoxycarbonyl-benzylcarba-moyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoaat
Aan een oplossing van (3S,5R)-3-({[5-(3,5-dihydroxy- 6-methoxycarbonyl-hex-l-enyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-isopro- 35 pyl-3-fenyl-lH-pyrrool-carbamyl]-amino)-methyl)-benzoë- zuurmethyïester, tussenproduct 1, (120 mg, 0,182 mmol) in een oplossing van absolute èthanol (5,0 ml) werd 1,0 N wa- ' -.1 027655 352 terige natriumhydroxideoplossing (0,19 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol en methy-5 leenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met dichloormethaan, gefiltreerd, en onder vacuüm gedroogd en gaf 113 mg (93 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: MS(APCI+) ; m/z 643,2 (M+l); 10 Analyse berekend voor C37H3eFN207Nae 1,45H20: C, 64,33; H, 5,97; N, 4,06. Gevonden: C, 63,94; H, 5,57; N, 4,06.
Voorbeeld 170
Natrium-(3R,5R)-7-[5-(3-ethoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-3-15 (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaat ^C02Na*
HCrN
20 JL v ko*N V>.
V(1 o /^V-CC^E! HN—' y~\ 25 30 Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165. MS(APCI+) : m/z 645,2 (M+l); Analyse berekend voor C37H4oFN207Na·' 1,05H2O: C, 64,82; H, 6,19; N, 4,09. Gevonden: C, 64,82; H, 5,79; N, 4,03.
1027655 353
Voorbeeld 171
Natrium-(3R,5S)-7-[5-(2,3-dimethoxy-benzylcarbonyl)-3-(4- . fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoaat 1 ‘ ! ’ · . .
I · 5' ^C02-Na+
.HOTS
10 γ. _ 'γ,Ν p f γ-ΟΜθ 'DMe
Mo...
15
Stap A
Tussenproduct 2 20 (3R,5S)-7-{5-(2,3-dimethoxy-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 1SM, Stappen A tot en met D. MS(APCI+): m/z 647,3: 25 (M+l); Analyse berekend voor C37H43FN2O7*0,25C4H8O2: C, 68,25; H, 6,70 N, 4,23. Gevonden: C, 67,86; H, 6,70; N, --.4-,23.-. ;
Stap B
30 Natrium-(3R,5S)-7-[5-(2,3-dimethoxy-benzylcarbonyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-enoaat
Aan een oplossing van (3R,5S)-7-{5-(2,3-dimethoxy-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-35 pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester, tussenproduct .2, (10.1 mg, 0,155 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (5,0 ml) werd 0,1 N waterige natriumhy- ” 1 027655-;.· 354 droxideoplossing (1,6 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefil-5 treerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met ether, gefiltreerd* en onder vacuüm gedroogd en gaf 70 mg (69 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: HS(APCI+): m/z 631,2 (M+l); Analyse berekend voor 10 C36H38FN207Na·2,34H20: C, 62,23; H, 6,19 N, 4,03. Gevonden: C, 61,83; H, 5,71; N, 3,94.
Voorbeeld 172
Natrium-(3R,5R)-7-[5-(2,3-dimethoxy-benzylcarbonyl)-3-(4-15 fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol^2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptanoaat ^C02'Na+ 2 0 ' Jl HO^j hctN __.
Nr O ZV-OMa · OMe 25 30 Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165. MS(APCI+) : m/z 633,2 (M+l); Analyse berekend voor C36H4oFN207Na-2,37H20: C, 62,00; H, 6,47 N, 4,02. Gevonden: C, 61,60; H, 6,40; N, 3,85.
•1027655 3.55
Voorbeeld 173
Natrium-(3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-[(5-methoxy-pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-4-fenyl-lH-pyrrol- | 2-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaat 5 ^C02'Na+
HCrN
h<A y, r· 10 p 15
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165. MS(APCI+): m/z 604,2 (M+l); Analyse berekend 20 voor C34H4oFN207Na-4,35H20-0,55CH2Cl2: C, 55,27; H, 6,28 N, 5,60. Gevonden: C, 55,57; H, 5,92; N, 5,20.
i 02.7855 - 356
Voorbeeld 174 (3R,5Rj-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-[(4-hydroxy-fenylcarbamo- yl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy- heptaanzuurdinatriumzout 5 t ^.C02*Na+
HO’^S
io «A y
rN P
°Ν&Ψ
XJ
F \s^ 15
Stap A
Tussenproduct 3 20 (3R,5S)-7-[5-(4-Benzyioxy-fenylcarbonyl)-3-(4-fluor- fenyl)-l-isoprppyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 1, Stappen A tot en met D. MS (APCI+) ; m/z 677,0 25 (M+l); Analyse berekend voor C41H41FN2O6; C, 72,76; H, 6,11 N, 4,14. Gevonden! C, 72,37; H, 6,01; N, 4,02.
Stap B
Tussenproduct 4 30 (3R,5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-[(4-hydroxy-fenylcarbamo- yl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester
Aan een oplossing van (3R,5S)-7-[5-(4-benzyloxy-fenylcarbonyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-35 pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuurmethylester, tussenproduct 3, (0,70 g, 1,0 mmol) in THF (10 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (0,45'g) toegevoegd. Dit mengsel 1 027655 357 werd 3 uur onder waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens gefiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest welke werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (15 %-95 , 5 % EtOAc/hexaan) en gaf 287 mg (47 %) van een witte vaste stof: MS(APCI+) : m/z 589,0 (M+l); Analyse berekend voor C34H37FN206: C, 69,37; H, 6,34 N, 4,76. Gevonden: C, 69,28; H, 6,24; N, 4,64.
10 Stap C
(3R, 5R)-7-[3-(4-Fluor-fenyl)-5-[(4-hydroxy-fenylcarbamo-yl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3;5-dihydroxy-heptaanzuurdinatriumzout
Aan een oplossing van (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-15 [(4-hydroxy-fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol- 2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuurmethylester, tussenproduct 4, (240 mg, 0,407 inmol) in een oplossing van absolute ethanol (0,5 ml) werd 0,1 N waterige natriumhydroxideop-lossing. (0,30 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het 20 mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met ether, 25 gefiltreerd, en onder vacuüm gedroogd en gaf 122 mg (48 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: MS(APCI+) : m/z 575,0 (M+l); Analyse berekend voor C33H33FN206Na2'l, 95H20: C, 60,63; H, 5,69 N, 4,29. Gevonden: : C, 60,24; H, 5,51; N, 4,00.
30 1027655 - 358
Voorbeeld 175
Trans-(3S, 5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-6-hex-l-enyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurdinatriumzout 5 ^C02’Na*
HCrN
ηοΛ v PW** ‘°
0A
F \saaf' 15
Stap A
Tussenproduct 5 20 trans-(3S,5R)-4-({[5-(3,S-Dihydroxy-e-methoxycarbonyl-hex-l-enyl) -4- (4-fluorfenyl) -l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurbenzyles.ter
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 1, Stappen A tot en met D. MS (APCI+) : m/z 719,2 25 (M+l) ; Analyse berekend voor C43H43FN207; C, 71,85; H, 6,03 N, 3,90. Gevonden: C, 71,68; H, 6,09; N, 3,83.
Stap B
Trans-(3S,5R)-4-({[5-(6-Carboxy-3,5-dihydroxy-6-hex-l-30 enyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoëzuurdinatriumzout
Aan een oplossing van Trans-(3S,5R)-4-({[5-(3,5-di-hydroxy-6-methoxycarbonyl-hex-l-enyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-ΐ sopr opyl- 3- f eny 1- ΙΗ-pyr r ool-carbonyl ] -amino } -methyl ) -35 benzoëzuurbenzylester, tussenproduct 5, (120 mg, 0,167 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (5,0 ml) werd O, 1 N waterige natriumhydroxideoplossing (0,19 ml) bij ka- 1027655- . 359 mertemperatuur toegèvoegd. Het mengsel werd 1 uiir geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in eèn oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het filtraat werd onder 5 vacuüm géconcentreerd en gaf een. vaste stóf. De vaste stof werd gewreven met ether, gefiltreerd, en onder vacuüm gedroogd en gaf 105 mg (96 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: MS(APCI+): m/z 629,2 (M+l); Analyse berekend voor C3sH33FN206Na2· 4,05H2O: C, 57,46; H, 5,66 N, 10 3,58. Gevonden: C, 57,07; H, 5,31; N, 3,85.
Voorbeeld 177
Natrium-(3R,5R)-7-[5-dimethylcarbamoylcarbonyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptanoaat >C02*Na+
hctN
20 HCrS V,
M O
25
Stap A
30 Tussenproduct 6 4-(4-Fluor-fenyl)-5-formyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurdimethylamide
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 165, Stap A. MS (APCI+) : m/z 379,2 (M+l); Analyse be-35 rekend voor C23H23FN2O2: C, 73,00; H,. 6,13 N, 7,40. Gevonden: C, 72,79; H, 6,14; N, 7,26.
360
Stap B
Tussenproduct 7 4- (4-Fluor-fenyl)-5-hydroxymethyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurdimethylamide '5 Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-formyl-l- » ' ' isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurdimethyland.de, tussenproduct 6, (1,5 g, 4,0 mmol) in THF:MeOH (1:1, 30 ml) werd bij -10°C NaBH4 (0,18 g, 4,98 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 0,5 uur bij 10°C geroerd, vervól-10 gehs werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. De rest werd opgelost in DMC, gewassen met 5 % NaHCC>3, gedroogd boven Na2S04, en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie en gaf 1,14 g (76 %) witte vaste stof. MS (APCI+) : m/z 381,1 15 (M+l); Analyse berekend voor C23H25FN2O2· 0,05C4HeO2: C, 72,40; H, 6,68 N, 7,28. Gevonden: C, 72,02; H, 6,65; N, 7,09.
Stap C
20 Tussenproduct 8 5- Demethylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrol-2-yl-fosfoniumbromide
Aan een oplossing van 4-(4-fluor-fenyl)-5-hydroxy-methyl-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurdi-25 methylamide (1,1 mg, 2,9 mmol) in DCM (10 mij werd trife-nylfosfinehydrobromide (1,0 g, 2,9 mmol) onder stikstof toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2,5 uur geroerd, geconcentreerd, en als zodanig na drogen onder vacuüm bij kamertemperatuur gedurende 16 uur gebruikt.
30
Stap D
Tussenproduct 9
Cis-trans-(4R,6S)-(6-(2-[5-dimethylcarbamoyi-3-(4-fluor-fenyl) -4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]-35 dioxin-4-yl-azijnzuur-tert-butylester
Aan een oplossing van 5-dimethylcarbamoyl-3-(4-fluor-feriyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrol-2-yl-fosfonium- 1027655 361 bromide,, tussenproduct 8, (2,0 g, 1,2 mmol) in THF (25 ml) wérd bij -78°C onder stikstof 1,0 M NaHMDS in THF (3,7 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 5 min bij -78°C geroerd, gedurende welke tijd een oranje kleur werd opge-5 merkt, waarna een oplossing van (6-formyl-2,2-dimethyl- [1,3]dioxin-4-yl)-azijnzuur-tert-butylester (0,88. g) in THF (5 ml) druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 30 min bij -78°C geroerd, vervolgens liet men dit opwarmen tot kamertemperatuur gedurende 1,5 uur. Het 10 reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest opgelost in EtOAc. De organische fase werd gewassen met water' en pekel, vervolgens gedroogd boven Na2S04 en onder . vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (0 tot 100 %) EtOAc/hexaan en gaf 15 1,41 g van een wasachtige gele vaste stof. NMR toonde een 6:1 mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-methyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurdimethylamide en Cis-trans-(4R,6S)-(6-{2-[5-dimethylcarbamoyl-3-(4^fluor-fenyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-20 yl-azijnzuur-tert-butylester. Als zodanig gebruikt.
Stap E
Tussenproduct 10 (3R,5S)-7-[5-Dimethylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-1-iso-25 propyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester
Het mengsel van 4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-méthyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonzuurdimethylamide en cis-trans-(6-{2-[5-dimethylcarbamoyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-30 fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4- yl-azijnzuur-tert-butylester, tussenproduct 9, opgelest in MeÖH (50 ml) werd in een schudapparaat geplaatst en 10 % palladium op kool (0,6 g) toegèvoegd. Het reactiemengsél werd 3 uur bij 50 psi onder waterstof geplaatst, vervol-35 gens gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd, in Me-OH geplaatst en 1,0 N waterige HC1 (7,0 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd, ver- .'f027655 362 volgens onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (0 tot 100 %
EtOAc/hexaan) en gaf 134 mg (12 %) van een witte vaste stof. MS(APCI+):. m/z 567,3 (M+H); NMR (CDC13) δ 1,2-1,50 !'; 5 (7H, m), 1>41- (ÖH, d, J = 1,0), 1,61-1,70 (5H, m), 2,23- 2,34 (3H, m), 2,41 (3H, s), 2,48-2,61 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,68-3,79 (1H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 4,51 (1H, sept. J = 7,0), 6,84-7,10 (9H, m).
10 Stap F
Natrium-(3R,5R)-7-[5-dimethylcarbamoylcarbonyl-3-(4-fluor-fenyl)-l-isöpropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaat
Aan een oplossing van (3R, 5R)-7-[5-dimethylcarbamoyl-. 15 3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-heptaanzuur-tert-butylester, tussenproduct 10, (33 mg, 0^058 mmol) in een oplossing van absolute ethanol (5,0 ml) werd 0,1 N waterige natriumhydroxideoplossing (0,6 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd 20 1 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en gaf een rest, welke werd opgelost in een oplossing van 20 % methanol in methyleenchloride en gefiltreerd. Het fil-traat Werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met ether, gefiltreerd, 25 en onder vacuüm gedroogd en gaf 30 mg (97 %) van het gewenste product als een witte vaste stof: MS(APCI+) : m/z 511,2 (M+l); Analyse berekend voor CasHaiFNaOsNa^^SHaO1· 0,45CH2Cl2: C, 54,64; H, 6,76 N, 4,33. Gevonden: C, 54,26; H, 6,39; N, 3,95.
30 ;1 027655 363
Voorbeeld 178
Natrium-(3R,5R)-7-[5-carbamoyl-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoaat
I . I
; 5 C02*Na+ HCr^j
HCrS
10 VJ
'NH2
pj0 Q
v 15
Gesynthetiseerd op een wijze vergelijkbaar met Voorbeeld 137. MS(APCI+) : ; m/z 501,1 (M+l); Analyse berekend voor C27H29F2N2O5NA· 1,9OH2O: C, 58,25; H, 5,94 N, 5,03. Ge-20 vonden: C, 57,86; H, 5,65; N, 4,86.
1027655- 364
Voorbeeld 179
Natrium-(3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(6-methoxy-pyridin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptanoaat 5 ^C02*Na+
HCrN
H0 J V
10 O OM®
Q
F
15
Stap A
Tussenproduct 11 20 (4R,6R)-(6-{2-[3,4-Bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(6- methoxy-pyridin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-yl)-azijnzuurmethylester
Uitgaande van (4R,6R)-(6—{2—[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-25··. [1,3] dioxan-4-yl)-azijnzuurmethylester (Voorbeeld 24) werd deze verbinding bereid op een wijze vergelijkbaar als beschreven voor Voorbeeld 25 (Stap D-E). MS (APCI") ; m/z 662,3 (M+H); NMR (CDC13) δ 1,01-1,11 (1H, m), 1,30 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,34-1,60 (3H, m), 1,66 (6H, d, J - 7,0), 30 2,26-2,36 (1H', m), 2>43-2,56 (1H m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,91 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,64-3,83 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,90-5,00 (1H, m) , 6,35 (1H, dd, J = 8,2, J = 0,5) , 6,81-6,94 (4H, m), 6, 94-6, 98 (2H m), 7,02-7,07 (2H, m), 7,48-7,53 (2Hm), 7,68 (1H, d, J = 35 7,8).
1 027655 - 365.
Stap B
Tussenproduct 12 (3R,5R)-7-[3,4-Bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(6-methoxy-pyridin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-5 hydroxy-heptaanzuurmethylester
Aan een oplossing van (4R,6R)-(6-{2-[3,4-bis(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5- (6-methoxy-pyridin-2-ylcarbamoyl) -1H-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-yl)-azijn-zuurmethylester (0,41 g) in MeOH (10 ml) werd 1 N waterige 10 HC1 (1,5 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 4 uur geroerd, vervolgens verdund met water en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 30 ml).. De gecombineerde extracten werden gewassen met vérzadigde NaHC03 en pekel. Dè organische fase liet men gedurende de nacht (ongeveer 16 uur) staan, 15 vervolgens werd deze geconcentreerd en gezuiverd met behulp van flashchromatografie (0 tot 100 S EtOAc/hexaan) en gaf 0,186 g witte, vaste stof. HPLC-zuiverheid 96,9 %.
MS(APCr): m/z 622,2 (M+H) ; NMR (CDC13) δ 1,29-1,60 (6H, m), 1,6 (6H, dd, J = 7,0, J = 2) , 2,37-2,39 (2H, m), 2,63-20 2,67 (1H, m) , 2,80-2,91 (1H, m) , 3,55 (3H, s) , 3,67 (3H, s), 3, 67-3,76 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,90-5,00 (1H, m) , 6,35 (1H, dd, J = 8,2, J = 0,8), 6,82-6,95 (4H, m),.
6, 96-6, 99 (2H m) , 7,02-7,07 (2H, m) , 7,48-7,54 (2H m), 7,67 (1H, d, J = 7,4).
25
Stap C
Natrium-(3R,5R)-7-[3,4-Bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(6-methoxy-pyridin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptanoaat 30 Aan een oplossing van de ester (230 mg) in EtOH (10 ml) in een ijsbad werd . 0,10 N NaOH-oplossing (2,7 ml) druppelsgewijs toegevoegd.. Het resulterende mengsel wordt opgewarmd tot kamertemperatuur en 1 uur geroerd, vervol- j gens onder vacüüm geconcentreerd. De rest werd opgel-ost in 35. . tolueen (5 mij en MeOH (2 ml) , vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Deze procedure werd herhaald en de. rest op-, gelost in CH2CI2 (5 ml) en MeOH (0,5 ml) . Dit mengsel liet .1027655: ' 366 men 1 uur staan, en werd vervolgens gewreven in ether en gaf 112 mg (84 %) wit poeder. MS (APCI+) : m/z 608,2 (M+l); Analyse berekend voor C27H29F2N205Na*3,20H20*0,75CH2Cl2i C, 53,98; H, 5,62 N, 5,60. Gevonden:· C, 53,60; H, 5,26; N, ' 1 ' . 5 5,44 .
i
FORMULERINGEN
Dé verbindingen volgens de onderhavige uitvinding om-10 vattende die hierin geïllustreerd en alle verbinding met Formule I hierna aangeduid als "verbinding(en)" kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met een of meer therapeutische middelen. Deze omvatten, bijvoorbeeld, andere middelen voor het behandelen, voorkomen of beperken 15 van dyslipidemie, niet-insuline afhankelijke diabetes mel-litus, zwaarlijvigheid, hyperglycemie, hypercholesteremie, hyperlipidemie, atherosclerose, hypertriglyceridemie, of hyperinsulinemie.
De verbindingen zijn derhalve goed geschikt voor for-20 mulering voor geschikte toediening aan zoogdieren voor het voorkomen en de behandeling van dergelijke aandoeningen.
De volgende voorbeelden illustreren verder typerende formuleringen van de verbindingen verschaft door de uitvinding .
25
Formulering 1 __·
Ingrediënt Hoeveelheid verbinding __ 0,5 tot 800 mg_ natriumbenzoaat __5 mg_ isotone zoutoplossing_ 1000 ml
De bovenstaande ingrediënten worden gemengd en opgelost in de zoutoplossing voor IV-toediening aan een pati-30 ent.
1 027655 367
Formulering 2__. __
Ingrediënt__Hoeveelheid _ verbinding __ 0/ 5 tot 800 mg_ ( ' cellulose, microkristallijn 400 mg ___ i stearinezuur _5 mg_- _ siliciumdioxide___10 mg_ suiker, banketbakkers_ 50 mg _ Dé ingrediënten worden gemengd tot gelijkmatigheid en geperst tot een tablet die goed geschikt is voor orale 5 toediening aan een patiënt.
Formulering 3 ____
Ingrediënt_Hoeveelheid _ verbinding_____0,5 tot 800 mg zetmeel, gedroogd 250 mg_ magnesiumstearaat__10 mg_
De ingrediënten worden gecombineerd en gemalen en le-10 veren materiaal geschikt voor vullen van harde gelatine-capsules toegediend aan een patiënt.
Formulering 4 _______
Ingrediënt_Hoeveelheid gew.% (totaal gew.) verbinding ___1 tot 50_
Polyethyleenglycol 1000 32 tot 75_· _
Polyethyleenglycol 4000 16 tot 25__ 15 De ingrediënten worden gecombineerd via smelten en vervolgens in vormen gegoten die 2,5 g totaal gewicht bevatten.
Hoewel uitvoeringsvormen van de uitvinding zijn geïllustreerd en beschreven, wordt niet bedoeld dat deze uit-20 voeringsvormen alle mogelijke vormen van dé uitvinding illustreren en beschrijven. In plaats daarvan zijn de woorden gebruikt in de specificatie woorden van beschrijving in plaats van beperking, en er wordt begrepen dat diverse .’>% 027855 368 veranderingen kunnen worden gemaakt zonder af te wijken van de geest en omvang van de uitvinding.
BIOLOGISCHE ASSAYS 5
De verbindingen volgens de uitvinding hebben HMG Co-A-reductaseremming gedemonstreerd in standaard assays gebruikelijk toegepast door de vakman. (Zie, b.v., J. of Li-pid Research . 1998; 39:75-84; Analytical Biochemistry, 10 1991; 196:211-214; RR 740-01077 Pharmacology 8-nov-82j.
Dienovereenkomstig zijn dergelijke verbindingen en formuleringen die dergelijke verbindingen omvatten nuttig voor het behandelen, beperken of voorkomen van onder andere hy-percholesterolemie, hyperlipidemie, .hypertriglyceridemie 15 of atherosclerose.
A.) In vitro assay
Rattenlever microsomale isolatieprocedure:
Mannelijke Charles River Sprague-Dawley-ratten werden 20 gevoed met 2,5 % cholestyramine in rattenvoerdiëten gedurende 5 dagen voorafgaande aan opofferen. Levers werden fijn gehakt en gehomogeniseerd in een sucrosehomogenise-ringsoplossing in een ijsbad 10 maal. Homogenaten werden . verdund tot een eindvolume van 200 ml, en 15 min gecentri-25 fugeerd met een Sorvall-centrifuge bij 5°C, 10.000 rpm (12.000 x G). De bovenste vetlaag werd verwijderd en de bovenstaande vloeistof gedecanteerd in verse buizen. Deze stap werd nog eenmaal herhaald voorafgaande aan het overbrengen van de bovenstaande vloeistof in ultracentrifuge-30 buizen en gecentrifugeerd bij 36.000 rpm (105.000 x G) gedurende een uur bij 5°C. De resulterende bovenstaande vloeistof werd weggeworpen en de pellet werd tóegevoegd aan een totaal van 15 ml 0,2 Μ KH2PO4. Pellets werden voorzichtig gehomogeniseerd met de hand ongeveer 10 x Monsters 35 werden samengevoegd en verdund in totaal van 60 ml buffer. De protelneconcentratie van het homogenaat werd bepaald met behulp van de Lowry-methode met behulp van een BCA- 1027655“ 369 pakket van Piérce Chemical Company. Er werden 1 ml hoeveelheden microsomen bevroren in vloeibare stikstof gehouden.
I - ·. .
1 1 t , 5 HMGCoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) reductase assay
Materialen en werkwijzen: [3—14C]-HMGCoA (57,0 mCi/mmol) werd gekocht bij Amersham Biosciences, Engeland. HMGCoA, mevalonolacton, NADPH werden gekocht bij Sigma Chemical Co., AG l-8X-hars werd ge-10 kocht bij Bio-Rad Laboratory.
Eén μΐ dimethyl sul f oxide (DMSO) of 1 μΐ DMSO dat een testverbinding bevatte in een concentratie voldoende om een uiteiridelijke assayconcentratie tussen 0,1 nM tot 1 mM te geven werd geplaatst in elk putje van èen Corning 96-15 putjesplaat. Een volume van 34 μΐ buffer (100 mM NaH2PC>4, 10 mM imidazool en 10 mM EDTA) dat 50^g/ml rattenlevermi-crosomen bevatte werd in elk putje toegevoegd. Na incubatie gedurende 30 minuten op ijs werd 15 μΐ 14C-HMGCoA (0,024 μΰΐ) met 15 mM NADPH, 25 mM DTT toegevoegd en bij 20 37°C gedurende een additionele 45 min geïncubeerd. De re actie werd beëindigd door de toevoeging van μΐ HC1 gevolgd door 5 μΐ mevalonolacton. Platen werden gedurende de nacht geïncubeerd bij kamertemperatuur om lactonisering van me-valonaat naar mevalonolacton mogelijk te maken. De geïncu-25 beerde monsters werden aangebracht op kolommen die 300 μΐ AG1-X8 anionenwisselaarhars bevatten in een Corning fil-terplaat. De eluaten werden opgevangen in Corning 96-put-jésvangplaten. Scintillatiecocktail (Ultima-Flo-M) werd in elk putje toegevoegd en platen geteld op een Trilux Micro- · 3Ó bèta Counter. De IC5o~waarden werden berekend met GraphPad software (Prism).
Procedure: .1. Voeg 1 μΐ DMSO of verbindingen toe in de putjes vol-35 gens hét protocol.
2. Voeg 35 μΐ incubatiebuffer met de rattenmicrosomen in elk putje toe. Incubeer 30 min bij 4°G.
' -i027655.
370 3. Voeg 15 μΐ 14C-HMGCoA toe. Incubeer 45 min bij 37°C.
4. Voeg 10 μΐ HCl-stopreagens toe.
5. Voeg 5 μΐ mevalonolacton toe. Incubeer gedurende de nacht bij kamertemperatuur.
5 6. Breng de inhoud aan in de AG 1-X8 anionenwisselaar- hars in Corning filterplaat.
7. Verzamel het eluaat in Corning vangplaat.
8. Voeg scintillatiecocktail Ultima-Flo-M toe.
9. Tel op een Trilux Microbeta Counter.
10 10. Bereken IC50-waarden.
Verbindingen volgens de uitvinding vertonen een traject van. ICso-waarden van kleiner dan ongeveer 500 nM. Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding vertonen een traject van ICso-waarden kleiner dan ongeveer 100 nM. Ver-15 bindingen met meer voorkeur volgens dé uitvinding vertonen een traject van ICso-waarden kleiner dan ongeveer 20 nM. Zie bijvoorbeeld de verbindingen van Voorbeeld 1 welke een ICso van 12 nM heeft, Voorbeeld 6 welke een IC50 van 4,1 nM heeft, Voorbeeld 25 welke een IC50 van 0,61 nM heeft/ Voor-20 beeld 26, welke een IC50 van 4,0 nM heeft, en Voorbeelden 158 welke een IC50 van 8,8 nM heeft.
B.) Celassay
Protocol voor sterolbiosynthese in rattenhepatocyten; 25 Celkweek, verbindingen behandeling en cellabeling:
Bevroren rattenhepatocyten gekocht bij XenoTech (cat# N400572) werden gekiemd op 6-plaatjes collageen I beklede platen in een dichtheid van 105 cellen/per putje. De cellen werden gekweekt in DMEM-medium (Gibco, #11054-020) dat. 30 10 % FBS en 10 mM HEPES (Gibco # 15630-080) bevatte gedu rende 24 uur. De cellen werden voorgeïncubeerd met verbindingen gedurende 4 uur en vervolgens gelabeld door incube-ren in medium dat 1 pCi/per ml 14C azijnzuur bevatte gedurende een additionele 4 uur. Na labelen werden de cellen 35 tweemaal gewassen met 5 mM MOPS-oplossing die 150 mM NaCl en 1 mM EDTA bevatte en opgevangen in de lysebuffer die 10 % KOH eri 80 vol% ethanol bevatte.
1027655- 371
Cholesterolextractie en gegevensanalyse:
Om gelabelde cholesterol te scheiden van gelabelde niet-cholesterollipiden, werden de cellysaten onderworpen aan verzeping bij 60°C gedurende 2·uur. De lysaten werden 5 vervolgens gecombineerd met 0,5 volume H20 en 2 volumina hexaan, gevolgd door 30 minuten heftig schudden. Na de scheiding van twee fasen werd de bovenste faseoplossing opgevangen en gecombineerd met 5 volumina scintillatie-cocktail. De hoeveelheid 14C cholesterol werd gekwantifi-10 ceerd door vloeistofscintillatie-tellen. De ICso-waarden werden berekend met GraphPad software (Prism 3.03).
Verbindingen volgens de uitvinding vertonen een traject van ICso-waarden kleiner dan ongeveer 1000 nM. Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding vertonen een tra-15 ject van ICso-waarden van kleiner dan ongeveer 100 nM. Zie bijvoorbeeld de verbindingen van Voorbeeld 1 welke een IC50 van 0,74 nM heeft, Voorbeeld 6 welke een IC50 van 0,23 nM heeft, Voorbeeld 25 welke een IC50 van 0,19 nM heeft, Voorbeeld 26 welke eén IC50 van 0,32 nM heeft en Voorbeeld 158 20 welke een IC50 van 0,68 nM heeft.
C.) Protocol voor sterolbiosynthese in L6-rattenmyoblast: Celkweek, verbindingen behandeling en cellabeling: L6-rattenmyoblast gekocht bij ATCC (CRL-1458) wérden 25 gekweekt in T-150 geventileerde kweekkolven en gekiemd op 12-putjeskweekplaten in een dichtheid van 60.000 cellen per putje. De cellen werden gekweekt in DMEM, (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (Gibco, #10567-014) dat 10 % met warmte gedeactiveerde FBS (foetaal . runderserum) (Gibco # 30 10082-139) bevatte gedurende 72 uur tot bereiken van sa menvloeien. De cellen werden voor-geïncubeerd in medium met verbinding en 0,2 % DMSO (dimethylsulfoxide) gedurende 3 uur en vervolgens gelabeld door incuberen in medium dat verbinding, 0,2 % DMSO en 1 pCi/per ml 14C azijnzuur bevat-35 te gedurende een additionele 3 uur. Na labelen werden de cellen eenmaal gewassen met lx PBS (Gibco #14190-144), /9 027855 372 vervolgens gedurende de nacht bij 4°C gelyseerd in buffer die 10 % KOH en 78 vol% ethanol bevatte. Cholesterolextractie en gegevensanalyse; . Lipide-esterbindingen werden gehydrolyseerd door ver-'5 ' zeping van de lysaten bij 60°C gedurende 2 uur. Sterolen i (waaronder cholesterol) werden geëxtraheerd uit verzeepte lysaten door combineren met 3 volumina hexaan en mengen met een pipet 6 maal. De bovenste organische fase oplossing werd opgevangen en gecombineerd met een gelijk volume 10 aan 1 N KOH in 50 % methanol en gemengd met een pipet 6 maal. De bovenste organische fase werd opgevangen in een scintillant-beklede plaat (Wallac #1450-501) en hexanen verwijderd door verdamping bij kamertemperatuur gedurende 3 uur. De hoeveelheid UC cholesterol werd gekwantificeerd 15 door scintillatie-tellen in een Trilux 1450 plaatlezer (Wallac). De IC50-waarden werden berekend uit % remmingen ten opzichte van negatieve controles tegen verbindingcon-centratie op Microsoft Excel 2000 gegevensanalyse wizard met behulp van een sigmoïde remmingskrommemodel met formu-20 le; y = Bmax (1-(xn/Kn+xn)) = y2 waarbij K de IC50 is voor de remmingskromme, X remmingcon-centratie is, Y de reactie is die wordt geremd en Bmax + 25 Y2 de béperkende reactie is als X 0 benadert. Verbindingen volgens de uitvinding hebben een L6 IC5o-waarde groter dan ongeveer 0,5 nM. Zie bijvoorbeeld de verbindingen van Voorbeeld 1, welke een L6 IC50 van 157 nM heeft, Voorbeeld 25, welke een L6 IC50 van 2270 nM heeft, Voorbeeld 26, wel-30 ke een L6 IC50 vart 940 nM heeft en Voorbeeld 158, welke een L6 IC50 van 2040 nM heeft.
Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding vertonen een hepatocytselectiviteit groter dan ongeveer 1000 ((L6 ICso/rattenhepatocyt IC50) > 1000), en een L6 IC50-waarde 35 groter dan ongeveer 1 nM heeft.
1 027655

Claims (20)

1. Verbinding met een Formule I, ' f . 1. t ' ‘ ' ' , 5 : . r’ \ R® O OH OH R8
15 Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, stereoisomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug, 20 waarbij R1 lagere alkyl, eventueel gesubstitueerd met een halogeen, is; R3 benzyl; naftyl; C3-C8 cycloalkyl of Cs-Ce cycloalke-riyl, eventueel één of meer heteroatoom (heteroato-men); fenyl of fenyl gesubstitueerd met één of meer 25 groepen gekozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; pyridinyl of pyri^ dinyl, gesubstitueerd met fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, is; R4 H; aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl; 30 eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen ge kozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl, (CHaJnOR', (CH2)nCOOR\ (CHzJnCONR'R", (CH2) nS (O) 2NR'R", (CH2)nS- (0)2R8, alkyl of alkoxy met 1 tot 7 koolstofatomen; Ci-C8 alkyl of C3-C8 cycloalkyl; eventueel gesubstitu-35 eerd; aralkenyl; carbamoyl of gesubstitueerd carba- moyl; carboxyl of gesubstitueerd carboxyl, is; · 1027855 374 ' R5 Η, I, fenyl of gesubstitueerde fenyl, COOR', R6R7NC(0)-, -(CH2)nNR6R7 of S02NR6R7. is; R6 en R7 elk onafhankelijk H; aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl, eventueel gesubstitueerd met 5 halogeen, alkyl . met 1 tot 7 koolstofatomen, “ (CH2) n0R', (CH2)nCOOR', (CH2) nCONR' R", (CH2)nS(0)2- NR'R", (CH2)nS(0)2R8, of heteroaryl; Gi-Cio alkyl, C3-C8 cycloalkyl of C5-C8 cycloalkenyl, waarbij genoemde alkyl, cycloalkyl of cycloalkenyl 10 eventueel één of meer heteroatoom (heteroatomen) be vat; öngesubstitueerd of gesubstitueerd met OH, C02R' of CONR'R"; . COOR'; C (O) R'; S02NHR8 of S02R8, zijn; of N, R6 en R7 samengenomen een 4-7-ledige ring vor-15 men, eventueel met tot 2 heteroatomen gekozen uit O, N en S, waarbij genoemd heteroatoom (genoemde heteroatomen) ëventueel gesubstitueerd is/zijn; genoemde ring eventueel gesubstitueerd met lagere alkyl, OH, benzyl, fenyl, C02R' of CONR'R";
20 R8 aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of heteroaralkyl; eventueel gesubstitueerd, is; R' en R" elk onafhankelijk H, C1-C12 alkyl, aryl of aralkyl zijn, of samengenomen een 4-7-ledige ring vormen; 25 n 0-2 is; en waarbij —------een binding is of afwezig is. 2. .. Verbinding volgens conclusie 1 of het farmaceutisch aanvaardbare zout, ester, amide, stereoisomeer of 30 prodrug daarvan, of het farmaceutisch aanvaardbare zout van de prodrug, waarbij R1 C1-C4 alkyl is. 1 027655- pyl, cyclopropyl, methyl, ethyl, CHF2 of CF3 is; en R3 fenyl of para-fluorfenyl is.
4. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 5 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5- fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaianzuur; (3R;5S)—7—[3—(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-10 eenzuur; (3R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hep.t aanzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-15 (4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-hept- 6-eenzuur; 20 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamo- yl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3, 5-di-hydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamo-yl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-fenylcarbamoyllH-pyrrol-2-25 yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenuur; (3R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-5-(4-fluor-fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-4-feriyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-30 fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[5-(4-fluor-benzylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 35 (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4- sulfamoyl-fertylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 1 027.655 : (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor—fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3Rf5R)-7-[5-(4-carbamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-3,4- i '·; 5 bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- t dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[5-(4-carbamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 10 (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5- fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters en ami-den daarvan. 15
5. Verbinding met een formule 21, O
20 T
25 R5 R 21 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, stereoisomeer, racemisch mengsel of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug, waarbij R1 lagere alkyl, eventueel gesubstitueerd met een ha-35 logeen^ is; R3 benzyl; naftyl, C3-C8 cycloalkyl of C5-C8 cycloalke-nyl, eventueel gesubstitueerd met één of meer hetero- 1027655 " atoom (hetëroatomen); fenyl of .fenyl gesubstitueerd met één of meer groepen gekozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen; pyridinyl of pyridinyl gesubstitueerd met fluor, 5 chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 1 tot 1 kool stofatomen, is; R4..H; aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl; eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen gekozen uit fluor, chloor, broom, hydroxyl of alkyl met 10 1 tot 7 koolstofatomen; Ci-Ce alkyl of C3-Cb cycloalkyl; eventueel gesubstitueerd; aralkenyl; carbamoyl of gesubstitueerde carba-moyl; carboxyl of gesubstitueerde carboxyl, is; R5 Η, I, fenyl, COOR', R6R7NC(0)-, of S02NR6R7 is;
15 R6 en R7 elk onafhankelijk H; aryl, aralkyl, heteroa ryl of heteroaralkyl; eventueel gesubstitueerd met halogeen, alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen, (CH2)nOR', (CH2) nCOOR', (CH2) jjCONR' R", (CH2) nS (0)2ïJR'R", (CH2)„S- (0)2R8, of heteroaryl;
20 Ci-Cio alkyl, C3-C8 cycloalkyl of Cs-Ce cycloalkenyl, waarbij genoemde alkyl, cycloalkyl of cycloalkenyl eventueel één of meer heteroatoom (heteroatomen) bevat; ongesubstitueerd of gesubstitueerd met OH, C02R' Of CONR'R";
25 COOR'; C(0)R'; S02NHR8 of S02R8, zijn; of N, R6 en R7 samengenomen een 4-7-ledige ring vormen, eventueel met.tot 2 heteroatomen gekozen uit O, N en S, waarbij genoemd heteroatoom (genoemde heteroatomen) eventueel gesubstitueerd zijn; waarbij ge-30 noemde ring eventueel gesubstitueerd is met lagere alkyl, OH, benzyl, fenyl, C02R' of CONR'R”; R8 aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of heteroaralkyl; eventueel gesubstitueerd; is; R' en R” elk onafhankelijk H, Ci-Ci2 alkyl, aryl of 35 alkyl zijn of samengenomen een 4-7-ledige ring vor men; n 0-2 is; en . -I027655 - waarbij ------- een binding is of afwezig is.
6. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluörfenyl)-5-(2-fluor- ’ I ' ‘ ’ · 1 5 .fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- i ' dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-5-(4-fluorfenyl-carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 10 (3R,5R)-7-[5-(2,4-difluor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis(4- fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-p-tolylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; (3R, 5R)-7- [3f 4-bis (4-fluorfenyl) r-l-isopropyl-5-m-tolyl-carbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; . (3R,5R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-5-20 fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy- heptaanzuur; (3R, 5R)-7-[l-ethyl-3-(4-fluor-fenyl)-4-methyl-5-fenylcarbamoyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 25 (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5- (piperidine-l-carbonyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-*l-isöpropyl-5-(4-methaansulfönyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-30 dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hepta.anzuur; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenylj-1-isopropyl^ 35 5-(4-sulfamoyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; 1027655- (3R,5R)-7-[5-(4-dimethylcarbamoyl-benzylcarbampyl)- 3.4- bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-,5 sulfamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrról-2-yl]-3,5- dihydröxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl- 5-(4-sulfamoylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; 10 (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4- methaansulfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-(3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl- 5-(4-methaansulfonylmethyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-15 2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-{3-(4-fluor-fenyl)-l-isopröpyl-4-fenyl-5-[ (pyridin-2-ylmethyl.) -carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)—7 — {3—(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-20 fenyl-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2- yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-heptaanzuur; 25 trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamo- yl)-3-(4-flüor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-30 carbonyl]-amino}-benzoëzuurmethylester; (3R, 5R)-3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyi-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-benzoëzuur; trans-(3R,5S)-3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hex-l-35 enyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH- pyrrool-2-carbonyl]-amino}-benzoëzuurmethylester; trans-(3R,5S)-3-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hex-l-enyl)-4-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-benzoëzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(5-methyl-5 isoxazol-3-yicarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(5- . methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 10 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methyl- pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methyl-pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-15 yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanziiur; trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-20 oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 25 trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4- oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-30 dihydróxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3, 5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters en ami-35 den daarvan.
7. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 1 027655- trans-(3R,5S)-7-[5-(4-dimethylcarbanioyl-fenylcarba-moyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)-5 . 3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]- 3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R)-7-[5-(4-diinèthylcarbamoyl-fenylcarbainoyl)“3/4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-heptaanzuur; 10 trans-(3R,5S)-7-[5-(4-dimethylsulfamoyl-benzylcarba- moyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; . (3R,5R)-7-[5-(4-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)- 3.4- bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]- 15 3,5-dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl— 5-[(pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl}- 3.5- dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R, 5R)-7-{3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—5-20 [(pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]-lH-pyrrol-2-yl)-3,5- dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylsulfamoyi-benzylcarba-moyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 25 (3R/5R)-7-[5-(3-dimethylsulfamoyl-benzylcarbamoyl)- 3.4- bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]- 3.5- dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarba-moyl)-3,.4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-30 2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-dimethylcarbamoyl-fenylcarbamoyl)- 3.4- bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl)- 3.5- dihydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-{[5-(€-carboxy-3,5-dihydroxy-hox-l-35 enyl)-3,4-bis-(4-flüor-fenyl)-l-isopropyl—lH-pyrrool- 2-carbonyl)-amino}-benzoëzuurmethyleSter; (3R,5R)-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrool-2-carbonyl]-amino}-benzoëzuurmethylester; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-1 ‘ : 5 5-(4-methyl-pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]- ; 1 3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methyl-pyrimidin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 10 trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl- 5-(4-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R, 5R) -7-[3, 4-bis- (4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5- (4-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-15 hydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl- 5-(3-oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-20 oxazol-2-yl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di- hydroxy-heptaanzuur; trans-(3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl- 5-(5-methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]- 3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; 25 (3R/5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(5- methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[5-(4-benzyloxy-fenylcarbaiiioyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-30 hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(4-hydroxy-35 fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydröxy-heptaanzuur; 1027655 (3R,5R)-7-[5-(4-benzyloxy-fenylcafbamoyl)-3,4-bis-(4-fluör-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrroi-2-yl]-3,5-di- . hydroxy-heptaanzuur; (3R, 5R.) -7- [3/4-bis- (4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-5- (4- , 5 methoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-. dihydroxy-heptaanzuur; ;.(3R,5S)-7-[5-(2-benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4- fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di- hydroxy-hept-6-eenzuur; 10 (3R,5R)-[5-(4-carboxy-benzylcarbamoyl)-3,4-bis-(4- fluor-fenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[5-(3-benzyloxy-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-15 hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-i-isopropyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(3-hydroxy-20 fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-5-(2-hydroxy-fenylcarbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 25 (3R,5S)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-{3- methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-30 hydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(3-methoxy-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl].-3/5-di-hydroxy-heptaanzuur; (3R,5S)-7-[5-(3-chloor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-35 fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di- hydroxy-hept-6-«enzuur; . 384 . (3R,5S)-7-[5-(3-ethyl-fenylcarbamoyl)r3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-ethyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-5 fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di- hydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-chloor-fenylcarbamoyl)-3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydiroxy-heptaanzuur; 10 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters en ami- den daarvan.
8. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluorfenyl)-5-(4-fluor-fenyl-15 carbamoyl)-l-isopropyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy- heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-5-(3-fluorfenyl-carbamoyl)-l-is9propyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroXy-heptaanzuur; 20 (3R,5R)-7-[5-(4-carboxymêthyl-fenylcarbamoyl)-3,4- bis(4-fluorfenylj-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-ethylpiperazine-l-carbonyl)-3,4-bis(4-fluorfenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-25 dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-carbamoyl-fenylcarbamoyl)-3,4-bis(4-fluorfenyl)-1-isopropyl—lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-5-(4-30 methoxycarbonyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5- dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[3,4-bis-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(4-sulfamoyl-fenylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; 35 (3R,5R)-7-(5-(3,5-difluorfenylcarbamoyl)-3-(4-fluor fenyl) -l-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; 1 027655 ' 385 (3R,5R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-4-fenyl-5-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-di-hydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-(6—{2 —[3,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-,5 lH-pyrrol-2-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4- ' yl)-azijnzuur; 6-{[5-(6-carboxy-3,5-dihydroxy-hexyl)-4-(4-fluor-fenyl) -l-isopropyl-3-fenyl-lH-pyrrooi-2^carbonyl] -amino}-nicotinezuur; 10 7-[5-(acetylamino-methyl)-3-(4-fluor-fenyl)-1- isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl)-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(ethylcarbamoyl]-3-(4-fluor-fenyl)-1-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters en ami-den daarvan.
9. Stereoisomeor van een. verbinding met de formule I 20 volgens respectievelijk ééri der conclusies 1-8, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan, waarbij genoemd stereoisomeer een (3R,5R)-isomeer en een (3R,5S)-isomeer.omvat.
10. Stereoisomeer van een verbinding met de formule I volgens respectievelijk één der conclusies 1-8, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan, waarbij genoemd stereoisomeer wordt gekozen uit een (3S,5S)-isomeer en een (3S,5R)- 30 isomeer.
11. Toepassing van een verbinding met de formule I vol gens respectievelijk één der conclusies 1-10, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat 35 daarvan, voor de bereiding . van een geneesmiddel om een ziekte te behandelen waarvoor een HMGCo-A-reduc-taseremmer is geïndiceerd. ; $ 027.655· _ · _ j 386.
12. Combinatie van een verbinding met de formule I, volgens respectievelijk één der conclusies 1-10, en een ander farmaceutisch actief middel. 5
13. Combinatie volgens conclusie 12, waarbij het andere farmaceutisch actieve middel een CETP-remmer, een PPAR-activator, een MTP/Apo B-uitscheidingsremmer, een cholesterolabsorptieremmer, een cholesterölsyn- 10 theseremmer, een fibraat, niacine, een ionenwisse- laarhars,. een antioxidant, een ACAT-remmer, ëen gal-sequestrant, een anti-hogebloeddrukmiddel, of een acetylcholine-esteraseremmer is.
14. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met Formule I volgens één der conclusies 1-10, of een combinatie volgens respectievelijk één der conclusies 12-13; en een farmaceutisch aanvaardbare drager, ver-dunningsmiddel of vehikel. 20
15. Toepassing van een verbinding met de Formule I volgens één der conclusies 1-10, een combinatie volgens één der conclusies 12-13, of een preparaat volgens conclusie 14, voor de bereiding van een geneesmiddel 25 om atherósclerose te behandelen. 1 027655
NL1027655A 2003-12-05 2004-12-03 N-Alkylpyrrolen als HMG-CoA-reductaseremmers. NL1027655C2 (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52734703P 2003-12-05 2003-12-05
US52734703 2003-12-05
US60194304P 2004-08-16 2004-08-16
US60194304 2004-08-16
US62110104P 2004-10-25 2004-10-25
US62110104 2004-10-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1027655A1 NL1027655A1 (nl) 2005-06-07
NL1027655C2 true NL1027655C2 (nl) 2005-11-15

Family

ID=34682163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1027655A NL1027655C2 (nl) 2003-12-05 2004-12-03 N-Alkylpyrrolen als HMG-CoA-reductaseremmers.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050154042A1 (nl)
EP (1) EP1691803A1 (nl)
JP (1) JP2007513144A (nl)
AR (1) AR047628A1 (nl)
BR (1) BRPI0417138A (nl)
CA (1) CA2547573A1 (nl)
MX (1) MXPA06005915A (nl)
NL (1) NL1027655C2 (nl)
PE (1) PE20050590A1 (nl)
TW (1) TW200526575A (nl)
UY (1) UY28653A1 (nl)
WO (1) WO2005056004A1 (nl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050053664A1 (en) 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
JP2009508905A (ja) 2005-09-19 2009-03-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＧＡＢＡＡα５逆アゴニストとしてのイソオキサゾロ誘導体
WO2007074176A1 (es) 2005-12-27 2007-07-05 Universidad Del Pais Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea (Upv-Ehu) Nuevos derivados pirrólicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas
WO2007146823A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate derivatives of heptanoic acids
US20110295005A1 (en) * 2007-08-20 2011-12-01 Ratiopharm Gmbh Process for preparing pyrimidine derivatives
EP2305643A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
WO2011056957A2 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Chelsea Therapeutics, Inc. Enzyme inhibiting compounds
CN102250040A (zh) * 2011-06-01 2011-11-23 华东理工大学 N-(3’-芳基烯丙基)吡咯衍生物的制备方法
ITVI20130039A1 (it) 2013-02-20 2014-08-21 F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine
WO2023249481A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Petroliam Nasional Berhad (Petronas) Ashless ionic liquid

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049495A (en) * 1974-06-07 1977-09-20 Sankyo Company Limited Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
JPS5612114B2 (nl) * 1974-06-07 1981-03-18
DE2748825C2 (de) * 1976-11-02 1986-11-27 Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
JPS5559180A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 4-hydroxy-2-pyrone ring compound, its preparation, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
BR9609872A (pt) * 1995-07-17 1999-03-23 Warner Lambert Co Hemi sal de cálcio de ácido (R-(R*R*)]-2-(4-fluorfenil-)-beta delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino) carbonil]-1H- pirrol-1heptanóico (atorvasta-tina)c ristalino

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007513144A (ja) 2007-05-24
UY28653A1 (es) 2005-07-29
TW200526575A (en) 2005-08-16
MXPA06005915A (es) 2006-06-27
NL1027655A1 (nl) 2005-06-07
CA2547573A1 (en) 2005-06-23
US20050154042A1 (en) 2005-07-14
EP1691803A1 (en) 2006-08-23
WO2005056004A1 (en) 2005-06-23
BRPI0417138A (pt) 2007-02-21
AR047628A1 (es) 2006-02-01
PE20050590A1 (es) 2005-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4959731B2 (ja) Ｃｅｔｐ阻害剤としてのジベンジルアミン誘導体
KR20070069213A (ko) 다이벤질 아민 화합물 및 유도체
NL1027655C2 (nl) N-Alkylpyrrolen als HMG-CoA-reductaseremmers.
JP4211605B2 (ja) プロスタノイドアゴニストとしての２ピロリドン誘導体
JP2008528700A (ja) Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
CA2541299A1 (en) Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP2009525280A (ja) Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
JP2008520642A (ja) 脂血症を治療するためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としての７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸誘導体
KR20060133013A (ko) 신규 이미다졸
EP1507763A1 (de) Tetrahydroisochinolin-derivate
JP2007518787A (ja) イミダゾールベースＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
WO2005118584A2 (en) Saframycin analogs as therapeutic agents in the treatment of cancer
JP2013525344A (ja) 新規なベンズアミド誘導体
JP5075843B2 (ja) ジベンジルアミン化合物および誘導体
WO2004106299A2 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2009027785A2 (en) 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
JP2008545617A (ja) 置換１，１，１−トリフルオロ−３−［（ベンジル）−（ピリミジン−２−イル）−アミノ］−プロパン−２−オール化合物
WO2006059210A2 (en) Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
WO2006087630A2 (en) OXYPYRAZOLE HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS
US20070088069A1 (en) Novel imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050714

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090701