CZ284365B6 - Způsob výroby trans-6-(2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl)-pyran-2-onů, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutické prostředky - Google Patents
Způsob výroby trans-6-(2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl)-pyran-2-onů, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutické prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284365B6 CZ284365B6 CZ952206A CZ220695A CZ284365B6 CZ 284365 B6 CZ284365 B6 CZ 284365B6 CZ 952206 A CZ952206 A CZ 952206A CZ 220695 A CZ220695 A CZ 220695A CZ 284365 B6 CZ284365 B6 CZ 284365B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- pyran
- trans
- intermediates
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 73
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- -1 pyrrol-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 28
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 10
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- LFPCWPYYWVLKHA-QGZVFWFLSA-N (5r)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-n,n-diphenylhexanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC(=O)C[C@@H](CC#N)O)C1=CC=CC=C1 LFPCWPYYWVLKHA-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- CUCKTYQDFINGRV-WOJBJXKFSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diphenylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CUCKTYQDFINGRV-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims description 5
- KMPNYNXYWUGCQP-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-butyl-n-methylacetamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 KMPNYNXYWUGCQP-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- OGJMZHNLUSWNBP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-1,3-dioxan-4-yl)acetamide Chemical compound O1C(CC(=O)N)CCOC1CC1=CC=CC=C1 OGJMZHNLUSWNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- CLXROOGLPAWIJP-SECBINFHSA-N (5r)-6-cyano-n,n-diethyl-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N CLXROOGLPAWIJP-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- LWWYTLNSLRNOME-LJQANCHMSA-N (5r)-n,n-dibenzyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)CC(=O)C[C@@H](CC#N)O)CC1=CC=CC=C1 LWWYTLNSLRNOME-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- HBXFIPIJOIOXET-OAHLLOKOSA-N (5r)-n-benzyl-n-tert-butyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound N#CC[C@@H](O)CC(=O)CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HBXFIPIJOIOXET-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- PCBGZAYYDSNBSD-SNVBAGLBSA-N (5r)-n-butyl-6-cyano-5-hydroxy-n-methyl-3-oxohexanamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N PCBGZAYYDSNBSD-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclopentane Chemical compound COC1(OC)CCCC1 AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- ODWJLEVLUVELOR-UHFFFAOYSA-N n-benzylhexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 ODWJLEVLUVELOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WQWAGILDBLSBQH-GJZGRUSLSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]oxan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)N1CC[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1 WQWAGILDBLSBQH-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 2
- QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- ZYSGPNCFTPUHGN-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZYSGPNCFTPUHGN-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C1CC1 YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- WWBCASBBXNUMCI-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-2,2-dimethyl-6-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCC1 WWBCASBBXNUMCI-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 2
- SQIBICJMEZLUBC-QZTJIDSGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-benzyl-n-tert-butylacetamide Chemical compound C([C@@H]1OC(C)(C)O[C@H](CCN)C1)C(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 SQIBICJMEZLUBC-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 2
- NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims description 2
- XPQCAGOKQWEMSV-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-n,n-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(O)CC(O)CC#N XPQCAGOKQWEMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- XSANTRXCJBVUSA-UHFFFAOYSA-N [Li]CC(=O)N1CCCCC1 Chemical compound [Li]CC(=O)N1CCCCC1 XSANTRXCJBVUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000428 cobalt oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- WEASGADRJWKQRE-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WEASGADRJWKQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-(2-methyl-5-naphthalen-1-ylpyrrol-1-yl)ethyl]oxan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYVDEIRRIFOOAS-UHFFFAOYSA-N [Li]CC(=O)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Li]CC(=O)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 KYVDEIRRIFOOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QAROAVDKRWSXCK-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 QAROAVDKRWSXCK-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRXORRGSTIKMPT-UHFFFAOYSA-L CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC(O)=O.CCCCCCC(O)=O.[Ca+2] Chemical compound CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC([O-])=O.CCCCCCC(O)=O.CCCCCCC(O)=O.[Ca+2] WRXORRGSTIKMPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPZMZDHTBLWDRA-GYOJGHLZSA-N 1-[2-[(4r,6r)-2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(n-phenylanilino)ethyl]-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorophenyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H](CC(=O)N(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XPZMZDHTBLWDRA-GYOJGHLZSA-N 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGYQFXUYEWJZKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-4-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCOCO1 VGYQFXUYEWJZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDXGNPHUTUJLDV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxomethylidene)-7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C=O)CCCCCN1C=CC=C1 CDXGNPHUTUJLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVCPLUEKMFRRF-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCCC1 PSVCPLUEKMFRRF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- GXDSSHCTOFRRHH-FGZHOGPDSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-dibenzylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GXDSSHCTOFRRHH-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 2
- PEHACFTZLJNDGB-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 PEHACFTZLJNDGB-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- TVLLGAGLTNOFQJ-WOJBJXKFSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diphenylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TVLLGAGLTNOFQJ-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C=*C(*(N)N)=O Chemical compound C=*C(*(N)N)=O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N n,2-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]oxan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(C)C)N1CC[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1 NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSMBSVYPDJTLY-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-2,2-dimethyl-6-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCCC1 NRSMBSVYPDJTLY-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- NDUFEDHQTJJCBH-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrol-1-ylheptanamide Chemical compound NC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1 NDUFEDHQTJJCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOORQAGLMRBWSI-ZIAGYGMSSA-N C(#N)CC[C@@H]1C[C@@H](OC(O1)(C)C)CC(=O)N1CCCCC1 Chemical compound C(#N)CC[C@@H]1C[C@@H](OC(O1)(C)C)CC(=O)N1CCCCC1 HOORQAGLMRBWSI-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- KVSBYTDDPSXHAA-UHFFFAOYSA-N CC#CC(N)(O)O Chemical compound CC#CC(N)(O)O KVSBYTDDPSXHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPLGVBMDIDRRD-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(N)(O)O Chemical compound CC(C)NC(N)(O)O BYPLGVBMDIDRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCWYGAPOQWRPI-UHFFFAOYSA-N CC1(OCCC(O1)CC(=O)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(OCCC(O1)CC(=O)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C RPCWYGAPOQWRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVFKSBLVXNARI-UHFFFAOYSA-N [Li]CC(=O)N(C)C Chemical compound [Li]CC(=O)N(C)C JZVFKSBLVXNARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HBBDNWBNKMBENR-FGZHOGPDSA-N n,n-dibenzyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HBBDNWBNKMBENR-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- JJGMIJNIKHHXHK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 JJGMIJNIKHHXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLYDESVXZKCFI-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 DKLYDESVXZKCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPPOBRQCBQEIF-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxo-3-phenylpropanoyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 BNPPOBRQCBQEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBUVPSHIODYKG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)CC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 KSBUVPSHIODYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSOXYHJGHZWGV-QZTJIDSGSA-N n-benzyl-n-tert-butyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]1OC(C)(C)O[C@H](CC#N)C1)C(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 LYSOXYHJGHZWGV-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIJBTYYXXHWIAQ-CHWSQXEVSA-N n-butyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-methylacetamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 QIJBTYYXXHWIAQ-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby trans-6-|2-(substituovaný pyrroll-yl)alkyl|pyran-2-onů obecného vzorce I, kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, při němž se .alfa.-metallovaný N,N-disubstituovaný acetamid převádí v sedmi operacích na požadované produkty. Řešení se zejména týká způsobu výroby (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difenyl-1-|2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl|-1H-pyrrol-
-3-karboxamidu a jiných cenných meziproduktů, kterých se používá při výše uvedených způsobech a také jako protiléčiv, jež se biologickou cestou převádějí na hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla. Dále se řešení také týká farmaceutických prostředků na bázi některých nových sloučenin.
ŕ
Description
Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů a meziprodukty pro jejich výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů a meziproduktů pro jejich výrobu. Výše uvedené sloučeniny jsou užitečné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla.
Dosavadní stav techniky
V US patentu č. 4 647 576 jsou popsány určité trans-6-[2-substituovaný pyrrol-1yl)alkyl]pyran-2-ony a v US patentu č. 4 681 893 jsou popsány určité trans-6-[2-(3- nebo 4— karboxamido-substituovaný pyrrol—1—yl)alkylj—4-hydroxypyran-2-ony.
Sloučeniny, uvedené ve výše citovaných US patentech, jsou užitečné jako inhibitory enzymu. 3— hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a jsou proto užitečné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla. Obzvláště cennými hypolipidemickými a hypocholesterolemickými činidly jsou trans-(±)-5-<4-fluorfenyi)-2-(l-methyiethyl)-N,4difenvl-l-[2-(tetrahydro—4-hydroxy-6—oxo-2H-pyran-2-ylethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid a (2R-trans)-5-( 4-fluorfeny 1)-2-( l-methylethyl)-N,4—difenyl-l-[2-(tetrahydro—4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid. Výše uvedené sloučeniny se připravují lineární syntetickou cestou, při níž se používá dvou reakcí, prováděných za nízkých teplot (-78 °C) a za pečlivě regulovaných podmínek. Tyto dvě reakce zahrnují přidávání ethylacetoacetátu k aldehydu a redukci hydroxyketonu, vzniklého při první reakci. Tato redukce se provádí působením tetrahydroboritanu sodného a trialkylboranu. Přestože se těmito reakcemi mohou cílové sloučeniny získat ve vysokém diastereomerickém nadbytku, obtížně se provádějí ve velkém měřítku a je při nich nutno používat nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace. Nevýhodou také je, že se nezískávají enantiomericky čisté produkty. Látky, vyrobené tímto postupem je možno dělit na enantiomericky čisté produkty, ale tento postup je velmi nákladný, zdlouhavý· a má za následek ztrátu více než 50 % výchozí látky.
Výše uvedené sloučeniny se také připravují lineární syntetickou cestou, při níž se používá dvou reakcí, prováděných za nízkých teplot (-78 °C) a za pečlivě regulovaných podmínek. Tyto dvě reakce zahrnují přidávání dianiontu (S)-l,l,2-trifenylethandiol-2-acetátu k aldehydu. Při této reakci vzniká hydroxyketon, který se v následující reakci redukuje tetrahydroboritanem sodným a trialkylboranem. Přestože se těmito reakcemi mohou cílové sloučeniny získat ve vysokém diastereomerickém nadbytku a poměrně dobrém enantiomerickém nadbytku (85:15), obtížné se provádějí ve velkém měřítku a je při nich nutno používat nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace. S ohledem na to, že při reakci se enantiomery získávají v poměru 85:15. je také nutné zařadit pro izolaci požadovaného enantiomeru rozsáhlé chromatografické čištění, poněvadž při krystalizaci krystaluje racemický produkt a požadovaný izomer zůstává v olejovitých matečných louzích. Oba tyto lineární postupy byly publikovány v práci Roth et al.. J. Med. Chem. 1991; 34:356 až 366.
Výše uvedené sloučeniny je také možno získat výhodnější konvergentní cestou, která je popsána v US patentech č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 a dále v publikaci Baumann K. L., Butler D. E., Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992, 33:2283 až 2284.
Jeden z klíčových meziproduktů, popsaných v US patentu č. 5 097 045, se také může vyrábět pomocí nové chemie, popsané v US patentu č. 5 155 251 a v publikaci Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992; 33:2279 až 2282.
- 1 CZ 284365 B6
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout zlepšený způsob výroby výše popsaných sloučenin za použití nového typu syntézy a nových meziproduktů také syntetizovaných novými chemickými postupy.
Roku 1964 bylo oznámeno, že dilithio— a dikaliofenylacetamid a fenylacetanilid reagují s ketony a methylbenzoátem v kapalném amoniaku (Work S., Bryant D., Hauser C. R., J. Org. Chem. 1964; 29:722 až 724.
Roztoky a-natrio-N,N-dimethylacetamidu a některých příbuzných a-natrio-N,N-dialkylamidů byly popsány roku 1966 (Gassman P., Fox B., J. Orch. Chem. 1966; 31:982 až 983 a Needles H., Whitfíeld R. E., J. Org. Chem. 1966; 31: 989 až 990).
Roztoky a-lithio-N,N-dimethylacetamidu a některých příbuzných a-lithio-N,N-dimethylamidů byly popsány roku 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Normant H., Can. J. Chem. 1977; 55:266-273 a Woodbury R. P., Rathke M. W., J. Org. Chem. 1977; 42:1688-1690). Tyto anionty byly, jakožto nukleofilní činidla, podrobeny reakci s vysoce reaktivními látkami, jako jsou alkylhalogenidy (jodidy a bromidy), epoxidy, aldehydy a ketony. Zdá se, že reakce těchto aniontů s estery byla pominuta nebo nebyla publikována. Při rešerši byly nalezeny dva odkazy, vztahující se k reakci acetamidu s methylbenzoátem, která probíhá přes dianion Nbenzoylacetamidu s methylbenzoátem a kterou se získává N-benzoylbenzoylacetamid (struktura A) za poměrně vysokých teplot (Wolfe J., Timitsis g., J. Org. Chem. 1968; 33:894 a Agami C., Bull. Soc. Chim. Fr. 1968:1205).
Struktura A
Nyní se v souvislosti s vynálezem neočekávaně a překvapivě zjistilo, že zatímco roztok a-lithioΝ,Ν-dimethylacetamidu neposkytuje při reakci s alkylestery (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny vzorce A
OH O T II N=CCH-,CHCH<OAlkyl (A) žádné detekovatelné požadované produkty, roztoky a-metallo-N,N-dialkylacetamidu, v nichž je alespoň jeden z Ν,Ν-dialkyIových substituentů větší než methyl nebo v nichž vytvářejí N,Ndialkylové substituenty kruh, na esterové skupině aikylesterů (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny vzorce A reagují.
V souvislosti s vynálezem byla tedy neočekávaně vyvinuta velká série nových meziproduktů, kterých je možno použít pro syntetizaci velmi cenných hypolipidemických a hvpocholesterolemických činidel, trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6—oxo-2H-pyran-2-ylethyl]-l H-pyrrol-3-karboxamidu a (2R-trans)-5-(4fluorfeny 1)-2-( 1 -methy lethyl)-N,4-difenyl-1 ~[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyran-2yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu. Několika z těchto meziproduktů je kromě toho možno použít jako orálních proléčiv výše uvedených hypolipidemických a hypocholesterolemických činidel.
-2CZ 284365 B6
Všechny výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyI]pyran-2onů obecného vzorce I
kde
R1 představuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxvskupinou, trifluormethvlskupinou. alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzvlskupinu. 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3— nebo 4pyridyl-N-oxidovou skupinu;
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxvskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-CONR5R6, kde
R3 a Rs nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou nebo trifluormethylskupinou;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu. cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
a dihydroxykyselin, odvozených od sloučenin obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu, a jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce XI
OH O
T II .
CH2“CK-CH2-C—or7 (XI) J
NC— kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X
O
M-CH--C-N-R9 (X).
l8
R8 kde
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu. cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
-<CH2)4-<CH2)5-,
-<CH(R1o)-CH2)3-, -(CH(Rio)-CH2)44CH(r’°hch2)2-ch(R10))-, -(CH(Rio)-(CH2)3-CH(R10))-,
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
-CH(R'0)-<H2-OCH2-CH2- a -CHCR^j-CHrO-CHr-CHCR10)-, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
M představuje zinek, hořčík, sodík nebo lithium;
v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
(IX)? kde R3 a R' mají výše uvedený význam;
b) sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat buď se sloučeninou obecného vzorce (Rl0)2BOCH3, kde R10 má výše uvedený význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce (R10)3b , kde R10 má výše uvedený význam, a následně s tetrahydroboritanem sodným v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
-4CZ 284365 B6
| OH | OH | 0 | |
| Y NC—Cn2—CH—CH2· | Y -CH—CH2 | ” 9 -C-N-R5 | (VIII)f |
R8 kde R8 a R9 mají výše uvedený význam;
c) sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat s ketalotvomým činidlem obecného vzorce VII nebo Vila
RX1-C(OCH,)o O
112 11 · 12
R R -C-R í711) r (Vila) kde R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo R11 a R12 dohromady představují skupinu obecného vzorce -<CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5, za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI).
kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;
d) sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V), kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;
e) sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
O O
X II II 2
R -C-CH-CH-C-R' (IV);
kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
-5CZ 284365 B6
kde Rl, R2, R3, R4, Rg, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;
f) sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
O 11
C-N-R9 (II) ;
kde R1, R2, R3, R4, R3 a R9 mají výše uvedený význam;
g) provede se
i) hydrolýza sloučeniny obecného vzorce II působením báze, ii) neutralizace kyselinou, a iii) rozpuštění a/nebo zahřívání v rozpouštědle za současného odstraňování vody za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; a
h) popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce I hydrolyticky převede na dihydroxykyselinu, odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a popřípadě se dihydroxykyselina převede na farmaceuticky vhodnou sůl a dále se popřípadě farmaceuticky vhodná sůl převede na dihydroxykyselinu a tato dihydroxykyselina se popřípadě dále převede na sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěním a/nebo zahřátím v inertním rozpouštědle.
Jako sloučeniny obecného vzorce (R^BOCFL ve stupni b) se s výhodou používá methoxydiethylboranu. Jako ketalotvomého činidla ve stupni c) se s výhodou používá látky, zvolené ze souboru zahrnujícího aceton, 2,2-dimethoxypropan, 2-methoxypropen, cyklopentanon, cyklohexanon, 1,1-dimethoxycyklopentan a 1,1-dimethoxycyklohexan. Jako kyseliny ve stupni c) se s výhodou používá kyseliny methansulfonové. Jako katalyzátoru ve stupni d) se s výhodou používá Raneyova niklu, Raneyova kobaltu nebo oxidu platičitého. Jako kyseliny ve stupni f) se s výhodou používá vodné kyseliny chlorovodíkové. Jako báze ve stupni g)i) se s výhodou používá vodného hydroxidu sodného.
Jako sloučeniny obecného vzorce XI se s výhodou používá látky, zvolené ze souboru, zahrnujícího methylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny, ethylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny, butylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny, allylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny a
-6CZ 284365 B6 benzylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny.
Jako sloučeniny obecného vzorce X se s výhodou používá látky zvolené ze souboru, zahrnujícího a-lithio-N,N-diethylacetamid, a-1 ith io-N,N-d ifeny lacetam id, a-1 ith io-N-buty 1-N-methy lacetam id, a-1 ith io-N,N-d ifeny lmethylacetamid, a-lithioacetylpiperidin, a-lithio-N-methyl-N-1,1-dimethylethylacetamid, a-natrio-N,N-difenylmethylacetamid, a-natrio-N,N-difenylacetamid, a-magnesio-N,N-difenylacetamid, a a-zinko-N,N-d ifeny lacetam id.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku trans-6-[2-( substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I, kde R1 představuje 1-naftylskupinu, norbomylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem nebo bromem, hydroxyskupinou, trifluormethy Iskupinou. alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají význam uvedený výše; nebo kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropvlskupinu nebo trifluormethylskupinu. a ostatní symboly mají význam uvedený výše; nebo za vzniku trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-
1- yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I, zvolených ze souboru, zahrnujícího trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4hydroxy-2 H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(4-fluorfeny l)-5-(methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy2 H-py ran-2-on;
trans-6-[2-[2-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl}-lH-pyrTol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(l,l-dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4hydroxy-2 H-py ran-2-on;
trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-1 H-pyrrol-1 -y l]ethy 1]—2 Hpyran-2-on;
trans-tetrahydro-4-hydroxv-6-[2-[2-(2-methoxyfeny 1)-5-( l-methylethyl)-l H-pyrrol-1 yl]ethyl]-2H-pyran-2-on;
trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-methyl-5-( 1 -nafty 1)-1 H-pyrrol-1 -y 1] ethy 1 ]—2 H-pyran-
2- on;
trans-6-[2-(2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-5-methyl-lH-pyrrol-l-yl)ethyl]tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid;
(2R)-trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid;
trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyl]-5-trifluormethyl-l H-pynol-3-karboxamid a trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydiOxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyI]-2-trifluonnethyl-lH-pyrrol-3-karboxamid a dihydroxykyseliny, odvozené od těchto sloučenin obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu, ajejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce V
(V), kde
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu. cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
4CH2)4-ÍCH.jr-,
-<CH(R1O)-CH2)3-<ch(r10)-ch2)4-, -(CH(R1o)-(CH2)2-CH(R10))-, -(CH(R1o)-(CH2)3-CH(R10))-,
-CH2-CH2-O-CH2—ch2-. -CHÍR^j-CHT-O-CHj-CHz- a -CH(RI0)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
R10 představuje alky lskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavuj í zároveň methylskupinu; a
R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5;
jako meziprodukty pro výrobu výše definovaných trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I.
-8CZ 284365 B6
Sloučeniny obecného vzorce V jsou užitečné při výrobě sloučenin obecného vzorce III, potřebných pro výrobu sloučenin obecného vzorce Π, které slouží jako meziprodukty při výrobě inhibitorů biosyntézy cholesterolu obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce V s výhodou R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu; nebo R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce -CH2)r; nebo R8 představuje butylskupinu a R9, R11 a R12 představuje vždy methylskupinu; nebo R8 představuje 1,1-dimethyIethylskupinu, R9 představuje fenylmethylskupinu a R11 a R12 představuje vždy methylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu a R11 a R12 představuje vždy methylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, R11 představuje ethylskupinu a R12 představuje methylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu a R” a R12 dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)5-.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce V jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan—4-acetamid, (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-acetamid, (4R-cis)-6-(2-amincethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylinethyl)-l,3-dioxan-^l—acetamid, (4R-c is)-6-(2-am inoethy l)-N-butyI-N,2,2-trimethyl-1,3-d ioxan-4-acetam id, (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethylN-(fenylmethyl)-l ,3-dioxan4-acetamid, (4R-cis)-l-[[6-(aminoethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylinethyl)-l,3-dioxan—4-yl]acetyl]piperidin a (4R-cis)-[[6-(2-aminoethyl)-2,2—dimethyl-l,3-dioxan4-yl]acetyl]pyrrolidin.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VI
(VI).
kde
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
-(CH2)4-(CH2)5-,
-(CH(R1o)-CH2)3-,
4CH(R,o)-CH2)4-,
-ýCH(R10HCH2)2-CH(R10))-,
-9CZ 284365 B6
4CH(R10HCH2)3-CH(R10))-,
-CHj-CHrO-CHrCHz-, -CH(R'°)-CH2-O-CH;-CH2- a -CHCR^j-CHrO-CH^-CHÍR10)-, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n- kde n představuje číslo 4 nebo 5;
jako meziprodukty pro výrobu výše definovaných trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou užitečné při výrobě sloučenin obecného vzorce V, potřebných pro výrobu sloučenin obecného vzorce III, které slouží jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce Π, kterých je možno použít jako meziproduktu pro výrobu inhibitorů biosyntézy cholesterolu obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce VI s výhodou Rs a R9 představuje vždy fenylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu; nebo R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)5-; nebo R8 představuje butylskupinu a R9 představuje methylskupinu; nebo Rs představuje 1,1-dimethyIethylskupinu a R9 představuje methylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy ethylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy 4-methylfenylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy 2-methylfenylskupinu.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce VI jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (4R-cis)-6-(2-kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis)-6-(2-kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4-acetamid, (4R-cis)-6-(2-kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis)-N-butyl-6-(2-kyanomethyl)-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis)-6-(2-kyanomethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-l ,3dioxan^—acetamid, (4R-cis)-l-[[6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetyl]piperidin, a (4R-cis)-l-[[6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetyl]pyrrolidin.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VIII
OH OH o
Y Y 11 C
NC-CHj-CH—ch2-ch-ch:-c-n-r5 (VIII) J
Ra kde
- 10CZ 284365 B6
R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, nebo
Rs a R9 dohromady představuj í skupinu vzorce
-<CH2)4-, —(CH2)í—,
-<CH(R,0)-CH2)3-CCH(R1o)-CH2)4-, HCH(R10HCH2)2-CH(R10))-, 4CH(R'°HCH2)3-CH(R10))-, -CHj-CHz-O-CHj-CHt-, -CH(R10>CH2-O-Ť:H2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
Rh a R nezávisle představuje vždy alkylskupinu s I až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n~, kde n představuje číslo 4 nebo 5;
jako meziprodukty pro výrobu výše definovaných trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou užitečné při výrobě sloučenin obecného vzorce VI. potřebných pro výrobu sloučenin obecného vzorce V, které slouží jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce III, kterých je možno použít jako meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, které slouží jako meziprodukty při výrobě inhibitorů biosyntézy cholesterolu obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce VIII s výhodou R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu; nebo R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)5-; nebo R8 představuje butylskupinu a R9 představuje methylskupinu; nebo R8 představuje 1,1-dimethylethylskupinu a R9 představuje fenylmethylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy ethylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy 4-methylfenylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy 2-methylfenylskupinu.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce VIII jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamid, [R-(R*,R*)]-6-kyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid, [R-(R*.R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid, [R-(R*-R*)]-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxy-N-methvlhexanamid, [R-(R*,R*)]-6-kyano-N-( 1, l-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-N-(fenylmethyl)hexanamid, [R-(R*,R*)]-gamma,epsílon-dihydroxy-alfa-oxo-l-piperidinheptannitril, a [R-(R*,R* )]-gamma,eps ílon-dihydroxy-alfa-oxo-1 -pyrro 1 id inheptannitri 1.
- 11 CZ 284365 B6
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce IX
OH oO
T II II
NC—CH2-CH-CH2-C-CH2-C-N-R-(IX )
R3 kde
R8aR9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
-(CH2)4-,
-<CH2)5-,
-(CH(R1o)-CH2)3-.
-<CH(R1o)-CH2)4—.
4CH(R10HCH2);-CH(Ri0)H -(CH(R10XCH2)3-CH(R10))-, -ch2-ch2-o-čh2-ch2-CH(Rí0)-CH2-O-CH2^CH2- a -CH(R'°>-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5;
jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)aIkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I definovaných výše.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou užitečné při výrobě sloučenin obecného vzorce VIII, potřebných pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI, které slouží jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce V, kterých je možno použít jako meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce III, které slouží jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce II. které jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu inhibitoru biosyntézy cholesterolu obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce IX s výhodou R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu; nebo R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)5-; nebo R8 představuje butylskupinu a R9 představuje methylskupinu; nebo R8 představuje 1,1-dimethylethylskupinu a R9 představuje fenylmethylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy ethylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy 2-methylfenylskupinu; nebo R8 a R9 představuje vždy 4-methylfenylskupinu.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce IX jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid,
- 12CZ 284365 B6 (R)-6-kyano-N,N-diethyl-5-hydroxy-3~oxo-hexanamid, (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid, (R)-N-butyl-6-kyano-5-hydroxy-N-methyl-3-oxo-hexanamid, (R)-6-kyano-N-( 1, l-dimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenylmethyl)hexanamid, (R)-epsílon-hydroxy-alfa,gamma-dioxo-l-piperidinheptannitril, a (R)-epsílon-hydroxy-alfa,gamma-dioxo-l-pyrrolidinheptannitril.
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.
Pod označením alkylskupina se rozumějí uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující příslušný počet atomů uhlíku. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl (1,1-dimethylethyl), n-pentyl, terc.amyl, n-hexyl, n-heptvl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl apod.
Pod označením alkoxyskupina se rozumějí výše popsané alkylové skupiny, které jsou vázány přes atom kyslíku.
Pod označením alkanoyloxvskupina se rozumějí výše popsané alkylové skupiny, připojené přes karbonylovou skupinu a dále přes atom kyslíku ke zbytku rodičovské molekuly.
Pod označením norbomylskupina se rozumí skupina odvozená odštěpením atomu vodíku (z jiné polohy než z atomu uhlíku, který sousedí s můstkem) z bicyklo[2.2.1]hept-2-enu.
Pod označením benzylskupina se rozumí fenylmethylskupina.
Pod označením halogen se rozumějí jod, brom a chlor.
Pod označením alkalický kov se rozumí kov ze skupiny I periodické tabulky, jako je například lithium, sodík, draslík apod.
Pod označením kov alkalických zemin se rozumí kov ze skupiny IIA periodické tabulky, jako je například vápník, baryum, stroncium apod.
Pod označením vzácný kov se rozumí platina, palladium, rhodium, ruthenium apod.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázy (HMG CoA reduktázy), a jsou tedy užitečné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla.
Jak již bylo uvedeno výše, prvním aspektem tohoto vynálezu je nový ekonomický a průmyslově využitelný způsob výroby inhibitorů HMG CoA reduktázy obecného vzorce I. První alternativa tohoto způsobuje znázorněna ve schématu I.
- 13 CZ 284365 B6
CQ o
C?
a
I .
Z-as
I = 0 I A·
O I = 0
I * o>-o
I o
I o
I*·
tí, I =
Z-si I 0 = 0 es o^o =x => >
<x o*-o
I o
z řM
- 14CZ 284365 B6 herna I - pokračování o
oo
,N~Cllj—Cllj il
| 1 » Z—X | o | ||
| i 0=0 | 1 0=0 | ||
| 1 | l | c, | |
| n | rt | »o *»-* | |
| — | *-* c. | ||
| o 2 4 c ο^υ >-< | o | ||
| 1 o^o | 3 > o4-< | ||
| SX => | 1 r· | N *X O C3 N | |
| d o*-o | CJ | c | |
| I | I | b-* | |
| r< | _________l_ | ||
| O | 0^-0 I | ||
| 1 r< | 1 Pí | ||
| ϋ | ΰ |
- 15CZ 284365 B6
Při postupu podle tohoto schématu se na ester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny obecného vzorce XI, kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, působí ametalovaným amidem obecného vzorce X, kde
R8aR9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu. cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce
-(CH2)4-,
-<CH2)5-,
-(CH(Rio)-CH2)3-,
-(CH(R1o)-CH2)4-,
-(CHíR^HCHíjr-CHíR10))-, 4CH(R10XCH2h-CH(R10))-, -CHz-CHr-O-ČHz-CHz-, -CH(R1o)-CH2-€M:HH:H2- a -CH(Ri0)-CH2-O-CHH2H(R'0)-, kde
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a
M představuje zinek, hořčík, sodík nebo lithium;
při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do -40 °C, v rozpouštědle, jako je například směs tetrahydrofuranu a heptanu apod., po dobu přibližně asi 30 minut. Vzniklá reakční směs se nalije do roztoku kyseliny, jako například 2,2N kyseliny chlorovodíkové, a tak se získá sloučenina obecného vzorce IX, kde R8 a R9 mají výše uvedený význam. Reakce se přednostně provádí při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do -20 °C ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu po dobu asi 30 minut a potom se vzniklá reakční směs nalije do 2,2N kyseliny chlorovodíkové.
Na hydroxyketonamid obecného vzorce IX se působí boranovým reakčním činidlem, jako například sloučeninou obecného vzorce (R!0)3B, kde R10 představuje nižší alkylskupinu, například tributylboranem, za přítomnosti vzduchu; nebo sloučeninou obecného vzorce (R10)2BOCH3, kde R10 má výše uvedený význam, například methoxydiethylboranem, za nepřítomnosti vzduchu, přičemž následně se provede reakce s hydridem kovu, například tetrahydroboritanem sodným v rozpouštědle, jako je například methanol, tetrahydrofuran, jejich směs apod., při teplotě od asi 0 do asi -110°C během asi 5 hodin. Vzniklá reakční směs se zpracuje kyselinou, například ledovou kyselinou octovou apod., a tak se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kde R8 a R9 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí za použití methoxydiethvlboranu pod atmosférou dusíku a po ní se provede zpracování tetrahydroboritanem sodným ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu při teplotě od asi -20 do asi -78 °C během 5 hodin a nakonec se k reakční směsi přidá ledová kyselina octová.
Na 3,5-dihydroxyamid obecného vzorce VIII se působí ketalotvomým činidlem obecného vzorce VII nebo Vila r11-c(och3>2
(VII) ,
(Vila) kde R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo R11 a R12 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5. Ketalotvomé činidlo se například volí ze souboru zahrnujícího aceton, 2,2dimethoxypropan, 2-methoxypropen, cyklopentanon, cyklohexanon, 1,1-dimethoxycyklopentan, 1,1-dimethoxycyklohexan apod.. Může se též použít acetalotvomého činidla, například benzaldehydu apod., za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.. Také se může pracovat v nadbytku reakčního činidla nebo v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 °C do teploty zpětného toku reakčního činidla nebo rozpouštědla. Získá se sloučenina obecného vzorce VI, kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam. Přednostně se při reakci používá ketalotvomého činidla obecného vzorce VII, například 2,2-dimethoxypropanu a acetonu a pracuje se za přítomnosti kyseliny methansulfonové přibližně při teplotě místnosti.
Na sloučeninu obecného vzorce VI se působí plynným vodíkem v alkoholu, například v methanolu, nasyceném bezvodým amoniakem nebo vodným hydroxidem amonným apod. za přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, Raneyův kobalt nebo katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako je například oxid platičitý, za přítomnosti alkanové kyseliny, například kyseliny octové apod. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce V, kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam. Přednostně se reakce provádí působením plynného vodíku za přítomnosti Raneyova niklu v methanolu, nasyceném bezvodým amoniakem.
Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat s diketonem obecného vzorce IV, kde
R1 představuje l-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3- nebo 4— pyridyl-N-oxidovou skupinu;
R2 a R2 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cvklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-CONR5R6 , kde
R a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou nebo trifluormethylskupinou;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
v inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, jako například v tetrahydrofuranu, heptanu, toluenu apod., přibližně při teplotě zpětného toku rozpouštědla a za přítomnosti katalyzátoru obecného vzorce
R13CO2H,
- 17CZ 284365 B6 kde R13 představuje methylskupinu, trifluormethylskupinu, chlormethylskupinu, 2-chlorethylskupinu, 2-fenylethylskupinu, benzylskupinu, karboxymethylskupinu, 2-karboxyethylskupinu, fenylskupinu, p-chlorfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu nebo terc.butylskupinu nebo hydrochlorid triethylaminu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde R1, R2, R3, R4, R8, R9, R a R12 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí ve směsi heptanu, tetrahydrofuranu a toluenu za přítomnosti kyseliny pivalové, přibližně při teplotě zpětného toku použité rozpouštědlové směsi.
Na sloučeninu obecného vzorce III, hydroxy-chráněný pyrrolamid, se působí kyselinou, jako je například vodná kyselina chlorovodíková apod., v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, methanolu apod., za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R1, R2, R3, R4, R', R8 a R9 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí v methanolu za přítomnosti l,0N roztoku ky seliny chlorovodíkové.
Sloučenina obecného vzorce II, beta,gamma-dihydroxypyrrolheptanamid, se hydrolyzuje působením báze, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, nebo hydroxid kovu alkalických zemin, v rozpouštědle, jako je například methanol apod.. Po promytí inertním rozpouštědlem, jako je například toluen, terc.butylmethylether apod., se získá sloučenina obecného vzorce Ib, kde M představuje lithium, sodík, draslík, vápník, baryum, stroncium apod. a R . R2. RJ a R4 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí v methanolu za použití 2.ON vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se provede promytí terc.butylmethyletherem.
Sloučenina obecného vzorce Ib. kde Ma představuje sodík a R1, R“, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se popřípadě může převést na hemivápenatou sůl obecného vzorce Ib působením vodného roztoku octanu vápenatého.
Na sloučeninu obecného vzorce Ib se může působit kyselinou, například zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se může provést extrakce do inertního rozpouštědla, například terc.butylmethyletheru. diethyletheru, hexanu, toluenu apod., a tak se získá sloučenina obecného vzorce la, kde R1, R2, RJ a R4 mají výše uvedený význam. Přednostně se tato reakce provádí za použití 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a při následující extrakci se používá terc.butylmethyletheru.
Sloučenina obecného vzorce la se rozpustí a/nebo zahřívá v inertním rozpouštědle, jako je například toluen apod., popřípadě za současného odstraňování vody, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R’ a R4 mají výše uvedený význam. Přednostně se při této reakci sloučenina obecného vzorce la rozpustí a/nebo zahřívá v toluenu přibližně při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla za azeotropického odstraňování vody.
Také druhým aspektem tohoto vynálezu je nový ekonomický a průmyslově využitelný způsob výroby inhibitorů HMG CoA reduktázy, a to sloučenin obecného vzorce Ic. Tato druhá alternativa je znázorněna ve schématu II.
- 18CZ 284365 B6
- 19CZ 284365 B6
O I
O=L>
ΰ δ*-ΰ c •α > o »O ej
O O.
i u
I c>-u I !<
α ε
Λ ϋ
« ,Γ
Ο
Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou vzorce IVa způsobem, popsaným v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce III ze sloučeniny obecného 5 vzorce V a sloučeniny obecného vzorce IV. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce lila, kde
R8, R', R11 aR1' mají výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce lila se převede na sloučeninu obecného vzorce Ha, kde R8 a R9 a M mají výše uvedený význam, způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného 10 vzorce II ze sloučenin obecného vzorce III.
Sloučenina obecného vzorce Ila se převede na sloučeninu obecného vzorce Ib—1, kde Ma má výše uvedený význam, způsobem popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce Ib ze sloučenin obecného vzorce II. Sloučenina obecného vzorce Ib—1 se převede na sloučeninu 15 vzorce Ia—1 způsobem, popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce Ia ze sloučenin obecného vzorce Ib.
Sloučenina vzorce Ia—1 se převede na sloučeninu vzorce 1-1 způsobem, popsaným v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce Ia.
-20CZ 284365 B6
Opticky aktivní centrum 3-(R) ve sloučeninách obecného vzorce XI poskytuje opticky aktivní centrum nebo centra, která jsou požadována ve sloučeninách vzorce IX, VIII, VI, V, III, lila, II, Ha, lb, Ib-l,Ia, Ia-1,1 a I-1.
Sloučeniny vzorce XI, VII, IV a IVa jsou buď známé, neboje možno je vyrobit způsoby, které jsou známé z dosavadního stavu techniky.
Dihydroxykyseliny s otevřeným kruhem vzorce Ia a Ia—1 je možno vyrábět z laktonových sloučenin vzorce I nebo 1-1 konvenčními hydrolytickými postupy, jako například za použití hydroxidu sodného v methanolu, hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuranu a vody apod..
V dihydroxykyselinové formě s otevřeným kruhem reagují sloučeniny obecného vzorce I tak, že vytvářejí soli s farmaceuticky vhodnými kovovými nebo aminovými kationty, odvozenými od organických a anorganických bází. Pod označením farmaceuticky vhodná sůl kovu se rozumějí soli, utvořené se sodnými, draselnými, vápenatými, hořečnatými, hlinitými, zinečnatými ionty a ionty železa. Pod označením farmaceuticky vhodné aminové soli se rozumějí soli s amoniakem a organickými dusíkatými bázemi, které jsou dostatečně silné, aby vytvořily soli s karboxylovými kyselinami. Báze, které jsou užitečné pro tvorbu farmaceuticky vhodných netoxických adičních solí s bázemi sloučenin obecného vzorce I, tvoří třídu, jejíž vymezení je odborníkům v tomto oboru zřejmé.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných dihydroxykyselin je možno regenerovat ze solné formy tak. že se sůl uvede do styku se zředěným vodným roztokem kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě laktonových sloučenin je možno regenerovat tak, že se sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných dihydroxykyselin rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, benzen, ethylacetát apod., při teplotě asi od 0 °C přibližně do teploty varu použitého rozpouštědla, obvykle, ale nikoliv nutně, za současného odstraňování vznikající vody. Obvykle, ale nikoliv nutně se přitom používá silně kyselých katalyzátorů, jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková apod..
Adiční soli s bázemi se mohou odlišovat od volných kyselinových forem sloučenin obecného vzorce I v takových fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost a teplota tání, ale jinak se pro účely tohoto vynálezu považují za ekvivalentní formám v podobě volné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat v solvatované nebo nesolvatované formě a pro účely tohoto vynálezu jsou všechny tyto formy považovány za ekvivalentní.
Sloučeniny vzorce I popsané výše obsahují dvě asymetrická uhlíková centra, jedno ve 4-hydroxy poloze pyran-2-onového kruhu a druhé v 6-poloze pyran-2-onového kruhu, kde je připojena alkylpyrrolová skupina. Tato asymetrie se projevuje existencí čtyř možných izomerů, z nichž dva jsou 4R,6S a 4S,6R-izomery a zbývající dva jsou 4R,6R a 4S,6S-izomery. Přednostními izomery sloučenin obecného vzorce I a jsou izomery 4R,6R.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby sloučenin podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-21 CZ 284365 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4—fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl— 4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Stupeň 1: Příprava (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamidu
K na -10 °C ochlazenému roztoku N,N-difenylacetamidu (211 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuranu (1 litr) se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiizopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,5 litru, 2M), přičemž se teplota směsi udržuje na -10 až -5 °C. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 20 °C. K. takto připravenému aniontu se přidá ethylester (R)-4—kyano-3— hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (40 g, 0,25 mol), jako roztok ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -5 až -20 °C a přidá se ke 2,2N vodné kyselině chlorovodíková (1 litr). Vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid, který se neizoluje. Malý vzorek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 60:4, jako mobilní fáze. Získá se olej.
Spektroskopie na základě protonové nukleární magnetické resonance ('H NMR): (aceton-d6) δ 2,02 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 1 OH). Molekulová hmotnost: 322.
Plynová chromatografie/hmotnostní spektroskopie (GC/MS): 322, 169, 154, 141, 128, 115, 77. 65,51,39,32.
Stupeň 2: Příprava [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamidu
Surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid, asi 0,2 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (105 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (40 ml) a destilací za sníženého tlaku zkoncentruje na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (400 ml), roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na žlutý olej. Olej se vyjme do ethylacetátu (300 ml), promyje deionizovanou vodou (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, čímž se získá [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamid ve formě oleje, kterého se použije bez dalšího přečištění. Malý vzorek tohoto oleje se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 60:40, jako mobilní fáze.
'HNMR: (CDCI3): δ 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,4 (s, 1H).
4,8 (s, 1H), 7,1 -7,5 (m, 10H).
Molekulová hmotnost: 324.
GC/MS m/e: 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158, 130, 112.
-22CZ 284365 B6
Stupeň 3: Příprava (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-aceamidu
Surový [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexanamid, asi 0,18 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (160 ml, 1,5 mol) a acetonu (300 ml). K roztoku se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a ethylacetátu (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 62,5 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l ,3-dioxan-4-acetamidu ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 98 až 100 °C (nekorigováno).
‘H NMR: (CDClj): δ 1,37b (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 16 Hz), 2,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 16, 6 Hz), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 4,4 - 4,6 (m, 2H), 7,0 7,5 (m, 10H).
Molekulová hmotnost: 364.
GC/MS m/e: 364, 349, 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 77, 59,43.
Stupeň4: Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-<iimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamidu
Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2.2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-<iioxan—4-acetamid (10,0 g, 0,027 mol) v methanolu (150 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (2,25 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovat s plynným vodíkem při teplotě 30 °C. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,5 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4—acetamidu ve formě oleje.
'H NMR: (CDClj): δ 1,23 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,33 (m, 1H). 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, 10H).
Stupeň 5: Příprava (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2.2-dimethyl-l,3-dioxan-4—yl]ethyl]5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3karboxamidu
Tříhrdlá baňka o objemu 500 ml se propláchne dusíkem a naplní 4-fluoro-a-(2-methyl-loxopropyl)-gamma-oxo-N,3-difenylbenzenbutanamidem (Baumann, supra) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dio.xan-4-acetamidem (10,0 g, 0,027 mol), heptanem (100 ml), kyselinou pivalovou (3 g), tetrahydrofuranem (50 ml) a toluenem (60 ml). Směs se zahřívá 48 hodin ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí toluenem (300 ml). Roztok se promyje 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (150 ml) a poté 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a destilací za sníženého tlaku zkoncentruje na pěnu. Získaného produktu, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l ,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1-methylethyl)-N,4-difenyI-lH-pyrrol-3-karboxamidu, se použije bez dalšího čištění v dalším stupni.
Infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FTIR) (KBr): 3450, 2860, 1650,
1620 cm’1.
'H NMR: (DMSO): δ 1,27, (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29, (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 24H).
-23 CZ 284365 B6
Stupeň 6: Příprava [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanamidu (4R-cis)-l-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5—(4— fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid se rozpustí v methanolu (300 ml). K roztoku se přidá l,0N kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Filtrací se izoluje bílá krystalická pevná látka, [R-(R*,R*)]-5-(4— fluorfenyl)-P,8-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lHpyrrol-l-heptanamid, o teplotě tání 228,5 až 232,9 °C (nekorigováno).
FTIR (KBr): 3400 (široký), 2850, 1640 cm'1.
lH NMR: (CDCI3): δ 1,50 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,8 -1,95 (s, 6H), 2,0 - 2,17 (m, 8H), 3.70 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 24H), 11,16 (s, 2H).
Stupeň 7: Příprava sodné soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Tříhrdlá baňka o objemu 500 ml se propláchne dusíkem a naplní [R-(R*,R*)]-5-{4-f!uorfenyl)-P,6-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-N.N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lHpyrrol-l-heptanamidem (4.0 g), methanolem (30 ml) a 2,ON vodným roztokem hydroxidu sodného (60 ml). Smés se 4 hodiny zahřívá na 70 °C a poté ochladí na teplotu místnosti. Bílá pevná látka se odfiltruje a zahodí. Filtrát se promyje terc.butylmethyletherem. Vodná fáze se okyselí přídavkem 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a extrahuje terc.butylmethyletherem. Organická fáze se oddělí, smíchá s vodou (200 ml) a methanolem (20 ml). Směs se přídavkem 2N vodného roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vodná fáze se promyje terc.butylmethyletherem (50 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáze obsahuje sodnou sůl [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,Ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)3-fenyI-4—[(fenyl-amino)karbonyl]-l H-pyrroI-l-heptanové kyseliny.
Stupeň 8: Příprava hemivápenaté soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyM—[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
V oddělené 200ml kádince se rozpustí octan vápenatý (1,2 g, 7 mmol) ve vodě (20 ml). Tento roztok octanu vápenatého se přidá k roztoku sodné soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se asi 3 hodiny chladí na 10 °C. Bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje chladnou vodou a potvrdí se jako hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-3,6-dihydroxy-5-( 1-methy lethyl)-3-feny 1-4[(fenylamino)karbonylJ-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny pomocí porovnání retenčních dob při vysoce výkonné kapalinové chromatografii.
Podmínky HPLC:
Sloupec: Ultramex CI8, 5u (250 x 4,6 mm).
Mobilní fáze: 22% MeCN:12% THF:66% 0,05 M NH4H2PO4 pH = 5 pomocí NHiOH.
Průtoková rychlost: 1,5 mm/min.
Detektor: 254 nm.
Retenční doba: 44,9 - 45,1.
-24 CZ 284365 B6
Příklad 2
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4—fluorfenyl)-p,S-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamidu
Roztok N,N-bis(fenylmethyl)acetamidu (který se vyrobí tak, že se N,N-bis(fenylmethyl)amin a acetylchlorid v toluenu 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku) (120 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiizopropvlamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -30 až -45 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)—4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -35 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje. Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxvdiethylboranu v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, směs se poté ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 352.
GC/MS m/e: 352, 197, 179, 120, 106, 91, ΊΊ, 65, 51, 39.
Surový olej, asi 0,09 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,4 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 32,1 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethy!-N,N-bis(fenyÍmethyl) -l,3-dioxan-4—acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 392
GC/MS m/e: 392, 239, 196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.
Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan—l-acetamidu (10,0 g, 0,025 mol) v methanolu (150 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (2,25 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (3,7 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,4 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-
2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
-25 CZ 284365 B6 ’Η NMR: (CDClj): 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (s, 10H).
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4~acetamid převede na [R-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-2(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N,N-bis(fenylmethyl)-lH-pyrrol-lheptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
Příklad 3
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl4—[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu
Roztok Ν,Ν-diethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se Ν,Ν-diethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (28,75 g, 0,25 mol) v tetrahydrofuranu (0,25 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiizopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,125 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -10 až -5 C. Směs se míchá 30 minut při -20 až 0 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra) (10 g, 0,06 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -5 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,25 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 50 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-N,N-diethyl-5-hydroxy-3-oxohexanamid ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 226.
GC/MS m/e: 226, 157, 140, 114, 72, 58, 32.
Tento olej, asi 0,05 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (6 g, 0,15 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (10 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (200 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (250 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethyiacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-6-kyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 228·
GC/MS m/e: 228, 168, 100, 72, 43.
Tento olej, asi 0,05 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (50 ml, 0,5 mol) a acetonu (100 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,3 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátová fáze se zkoncentruje destilací za
-26CZ 284365 Β6 sníženého tlaku. Získá se 12,4 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan—4—acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 268.
GC/MS m/e: 268, 253,210, 170, 100, 72, 43.
Roztok (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu (10,0 g, 0,037 mol) v methanolu (220 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (3,25 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,2 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl—
1,3-dioxan-^l—acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N,N-diethyl-5-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl] lH-pyrrol-l-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4—fluorfenyl)-p,&-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
Příklad 4
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamidu
Roztok N,N-n-butylmethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se N,N-n-butylmethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (65 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiizopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-N-butyl-6-kyano-5-hydroxy-N-methyl-3-oxohexanamid ve formě oleje.
Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut sek ní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a zkoncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxy-N-methylhexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
-27CZ 284365 B6
Tento olej, asi 0,1 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 26,5 g (4R-cis)-N-butyl-6-(kyanomethyl)-N,2,2-trimethyl-l,3dioxan-4-acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 282.
GC/MS m/e: 282, 267, 207, 184, 154, 114, 87, 57, 44.
Roztok tohoto nitrilu (10,0 g, 0,035 mol) v methanolu (183 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (2,75 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (4,2 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,25 g (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4~acetamidu ve formě oleje.
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3— dioxan-4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N-butyl-5-(4-fluorfenxl)-3,ó-dihydroxy-Nmethyl-2-(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrroI-l-heptanamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenylý-3,5-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl—4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
Příklad 5
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-$,5-dihydroxy-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]—1 H-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-
1,3-dioxan-4-acetamidu
Roztok N-l,l-dimethylethyl-N-fenylmethylacetamidu (který se vyrobí tak, že se N-1,1dimethylethyl-N-fenylmethylamin a acetylchlorid 2 hodiny zahřívají v toluenu ke zpětnému toku) (102,5 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (0,5 litru) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiizopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,25 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower. supra (20 g, 0,125 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 litru). Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-6-kyano-N— (l,l-dimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje.
Tento olej, asi 0,1 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml) a methanolu (80 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (75 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k ní přidá natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (20 ml) a koncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (300 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (200 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (300 ml).
-28CZ 284365 B6
Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-6-kyano-N-(l,l-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-N-(fenylmethyl)hexanamid ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 318.
GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
Tento olej, asi 0,09 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (100 ml, 1,0 mol) a acetonu (200 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ethylacetátu (300 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 27,6 g (4R-cis)-6-(kyanomethyl)-N-(l,l-dimethylethyl)-2,2dimethyl-N-(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4—acetamidu ve formě oleje.
Roztok tohoto nitrilu (5,0 g, 0,012 mol) v methanolu (70 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (1,05 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (2,5 g) nechá reagovat s plynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,2 g (4Rcis)-6-(2-aminoethyl)-N-( I, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-1,3-dioxan-4acetamidu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 358.
GC/MS m/e: 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-(l,l-dimethyiethyl)-2,2dimethyl-N-(fenylmethyl-l,3-dioxan—4-acetamid převede na [R-(R*,R*)]-N-(l,l-dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-3,ó-dihydroxy-2-(l-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]N-ýfenylmethylj-lH-pyrrol-l-heptanaznid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyM—[(fenylamino)karbony 1]-1 H-pyrro 1-1 -heptanové kyseliny.
Příklad 6
Hemivápenatá sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroxy-5-(l-methylethyI)-3-fenyl4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny
Příprava (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan4-yl]acetyl]piperidinu
Roztok 1-acetylpiperidinu (127 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuranu (1 litr) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá roztok lithiumdiizopropylamidu ve směsi tetrahydrofuranu a heptanu (0,5 litru, 2M), přičemž teplota se udržuje na -40 až -50 °C. Směs se míchá 30 minut při -20 až -30 °C a poté se k ní přidá ethylester (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny (Brower, supra (40 g, 0,25 mol) ve formě roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při -25 až -20 °C a přidá se k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 litr). Vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a reextrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový (R)-epsílon-hydroxy-a,gamma-dioxo-l-piperidinheptannitril ve formě oleje.
Tento olej, asi 0,2 mol, se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a methanolu (100 ml). Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 50% roztok methoxydiethylboranu v tetrahydrofuranu (105 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut
-29CZ 284365 Β6 se k ní přidá natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakční směsi se 5 hodin udržuje na -78 °C, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá 10 hodin stát pod atmosférou dusíku. Reakční směs se rozloží přídavkem kyseliny octové (40 ml) a koncentruje destilací za sníženého tlaku na olej. Zbytek se rozpustí v methanolu (400 ml), zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, znovu rozpustí v methanolu (300 ml) a opět zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se vyjme do ethylacetátu (300 ml) a promyje deionizovanou vodou (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se surový [R(R*,R*)]-gamma,epsílon-dihydroxy-a-oxo-l-piperidinheptannitril ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 318.
GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
Tento olej, asi 0,18 mol, se rozpustí ve 2,2-dimethoxypropanu (160 ml, 1,5 mol) a acetonu (300 ml). Ke směsi se přidá methansulfonová kyselina (0,5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a ethylacetátu (500 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku. Získá se 47,5 g (4R-cis)-l-[[6-(2-kyanoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4yljacetyljpiperidinu ve formě oleje.
Molekulová hmotnost: 280.
GC/MS m/e: 280, 265, 240. 222, 205, 182, 164, 154. 127, 112, 96, 84. 69, 43, 32.
Roztok tohoto nitrilu (5,0 g, 0,017 mol) v methanolu (100 ml) s obsahem bezvodého amoniaku (1,5 g) se v třepaném Parrově hydrogenačním zařízení při 30 °C za přítomnosti suspenze Raneyova niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovat s piynným vodíkem. Po 3 hodinách skončí absorpce vodíku, směs se ochladí na 20 °C, stávající atmosféra se odvětrá a nahradí dusíkem. Suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,2 g (4Rcis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4—yljacetyljpiperidinu ve formě oleje.
Způsobem popsaným v příkladu 1 se (4R-cis)-l-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan4-yl]acetyl]piperidin převede na [R-(R*,R*)]-l-[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l-piperidyl)heptyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-( l-methylethyl)-N-4—difenyl-1 H-pyrrol-3-karboxamid a tato sloučenina dále na hemivápenatou sůl [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,S-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4—[(fenylamino)karbonyl]-lH-pynOl-l-heptanové kyseliny.
Claims (52)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I (I),-30CZ 284365 B6 kdeR1 představuje l-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, norbomylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, benzylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo 2-, 3- nebo 4pyridyl-N-oxidovou skupinu;R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce-CONR5R6, kdeR' a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou nebo trifluormethylskupinou;R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu. cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu nebo trifluormethylskupinu;a dihydroxykyselin, odvozených od sloučenin obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu, a jejich farmaceuticky vhodných soli, vyznačující se tím, že sea) sloučenina obecného vzorce XIOH O (XI) .Tu, 'NC—CH2-CH-CH2-C—OR7 kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XOM-CH,-C-N-R9 00;kdeR8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu. cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, neboR8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce-31 CZ 284365 B6-<CH2)4-ÍCH2)5-,4CH(R10)-CH2)3-<ch(r,0)-ch2)4-(CHÍR^j-ÍCHjXr-CHíR10))-,-(CH(Rl0)-(CH2)3-CH(R,0)H-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a -CHÍR^j-CHr-O-CHr-CHCR10)-, kdeR10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a M představuje zinek, hořčík, sodík nebo lithium;v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX (IX)? kde R8 a R9 mají výše uvedený význam;b) sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat bud’ se sloučeninou obecného vzorce (R,0)2BOCH3, kde R10 má výše uvedený význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce (R10)3B, kde R10 má výše uvedený význam, a následně s tetrahydroboritanem sodným v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIIIOH OH oNC-CHj-CH—ch5-ch-ch5-c-n-r’ (VIII) rŘa kde R8 a R9 mají výše uvedený význam;c) sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat s ketalotvomým činidlem obecného vzorce VII nebo Vila (VII) T or11_|_r12 (Vila)-32CZ 284365 B6 kde R11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo R11 a R12 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CFLjn-, kde n představuje číslo 4 nebo 5, za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI).kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;d) sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V); kde R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;e) sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IVO O ! II 1 ΛR-C-CH-CH-C-R“ (IV); kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIIO I!C-N-R5I .R° (III)7 kde R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 a R12 mají výše uvedený význam;f) sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce II-33 CZ 284365 B6OHT —ch2-ch—ch2OH o v » 9 —CH—Cn2-C—N-R9 la (II) y kde R1, R2, R3, R4, R8 a R9 mají výše uvedený význam;g) provede sei) hvdrolýza sloučeniny obecného vzorce II působením báze, ii) neutralizace kyselinou, a iii) rozpuštění a/nebo zahřívání v rozpouštědle za současného odstraňování vody za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; ah) popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce I hydrolyticky převede na dihydroxykyselinu, odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I otevřením laktonového kruhu a popřípadě se dinydroxykyselina převede na farmaceuticky vhodnou sůl a dále se popřípadě farmaceuticky vhodná sůl převede na dihydroxykyselinu a tato dihydroxykyselina se popřípadě dále převede na sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěním a/nebo zahřátím v inertním rozpouštědle.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce (Rl0)2BOCH3 ve stupni b) použije methoxydiethylboranu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako ketalotvomého činidla ve stupni c) použije látky, zvolené ze souboru, zahrnujícího aceton, 2,2-dimethoxypropan, 2methoxypropen, cyklopentanon, cyklohexanon, 1,1-dimethoxycyklopentan a 1,1-dimethoxycyklohexan.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako kyseliny ve stupni c) použije kyseliny methansulfonové.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru ve stupni d) použije Raneyova niklu. Raneyova kobaltu nebo oxidu platičitého.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, použije vodné kyseliny chlorovodíkové.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, použije vodného hydroxidu sodného.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, vzorce XI použije látky, zvolené ze souboru, zahrnujícího že se jako kyseliny ve stupni f) že se jako báze ve stupni g)i) že se jako sloučeniny obecného-34CZ 284365 B6 methylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny, ethylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny, butylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny, allylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny, a benzylester (R)-5-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce X použije látky, zvolené ze souboru, zahrnujícího a-1 ithio-N,N-diethylacetamid, a-1 ithio-N,N-difeny lacetam id, a-lithio-N-butyl-N-methylacetamid, a-lithio-N,N-difenylmethylacetamid, a-lithioacetylpiperidin, a-lithio-N-methyl-N-1,1-dimethylethylacetamid, a-natrio-N,N-difenylmethylacetamid, a-natrio-N,N-d i feny lacetam id, a-magnesio-N,N-difenylacetamid, a cc-zinko-N,N-difenylacetamid.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2onů obecného vzorce I, kde R1 představuje l-naftylskupinu, norbomylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem nebo bromem, hydroxyskupinou. trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2onů obecného vzorce I, kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu nebo trifluormethylskupinu, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyljpyran-2onů obecného vzorce I, zvolených ze souboru, zahrnujícího trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro—lhydroxy-2 H-py ran-2-on;trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-on;trans-6-[2-[2-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2 H-py ran-2-on;-35 CZ 284365 B6 trans-6-[2-[2-( 1, l-dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-l H-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2Hpyran-2-on;trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyfeny 1)-5-( 1 -methy lethy 1)-1 H-pyrro 1-1 yl]ethyl]-2H-pyran-2-on;trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-methyl-5-(l-naftyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2H-pyran2-on;trans-6-[2-(2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-5-methyl-lH-pyrrol-l-yl)ethyl]tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on;trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethy!]-l H-pyrro 1-3-karboxamid;(2R)-trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro—l-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH- pyrrol-3-karboxamid;trans-2-(4-fluorfenyl)-N.4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyl]-5-trifluormethyl-l H-pyrrol-3-karboxamid a trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethy l]-2-trifluormethy 1-1 H-pyrrol-3-karboxamid.
- 13. Sloučeniny obecného vzorce V (V), kdeRsaR9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu. cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, neboR8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce-<CH2)4-,-(CH2)5—,-(CH(R,0)-CH2)3-(CH(R1o)-CH2)4-,-(CH(R1o)-(CH2)2-CH(R,()))-, -(CH(R,o)-(CH2)3-CH(R10))-, -CH:-CH2-O-CH2-CH2-CHtR^HZHx-O-ÁZHrCH^ a-36CZ 284365 B6-CHÍR^y-CHr-O-CHz-CHíR10)-, kdeR10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; aR11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)„-, kde n představuje číslo 4 nebo 5;jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 14. Sloučeniny podle nároku 13, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 15. Sloučeniny podle nároku 13. kde R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 16. Sloučeniny podle nároku 13, kde R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce —(CH;)—. jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 17. Sloučeniny podle nároku 13, kde R8 představuje butylskupinu a R9, R11 a R12 představuje vždy methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1yl)alkvl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 18. Sloučeniny podle nároku 13. kde R8 představuje 1,1-dimethylethylskupinu, R9 představuje fenylmethylskupinu a R11 a R12 představuje vždy methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 19. Sloučeniny podle nároku 13, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu a R11 a R12 představuje vždy methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 20. Sloučeniny podle nároku 13, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, R11 představuje ethylskupinu a R12 představuje methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 21. Sloučeniny podle nároku 13. kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu a R11 a R1' dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)5—, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.-37CZ 284365 B6
- 22. Sloučeniny podle nároku 13, zvolené ze souboru, zahrnujícího (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-<iioxan-4-acetamid, (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis)-6-<2-aminoethyl}-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamid,10 (4R-cis)-6-(2-aminoethyI)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-l ,3dioxan-4-acetamid,15 (4R-cis)-l-[[6-(aminoethyI)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-l,3-dioxan—4-yl]acetyl]piperidin a(4R-cis)-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetyl]pynOlidin,20 jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 23. Sloučeniny obecného vzorce VI (VI).kde30 R8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, neboR8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce4CH2)4-,-(CH2)s-,-(CH(R1o)-CH2)3-,-(CH(R1o)-CH2)4-,40 -(CHÍR^HCHjjr-CHCR10)}-,4CH(R10HCH2)3-CH(R10))-, -CHj-CHí-O-CHr-CHn-CH(R10)-CH2-O-^CH2-CH2- a -CH(R10)-CHr-O-CHÍ-CH(R10)-, kde45 R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; a-38CZ 284365 B6Rn a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH,),-, kde n představuje číslo 4 nebo 5;jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 24. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 25. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol—l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku I.
- 26. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)j-, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku I.
- 27. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 představuje butylskupinu a R9 představuje methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkvl]pyran-2onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 28. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 představuje 1,1-dimethylethylskupinu a R9 představuje methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1—yljalkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 29. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 a R9 představuje vždy ethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 30. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 a R9 představuje vždy 4-methylfenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 31. Sloučeniny podle nároku 23, kde R8 a R9 představuje vždy 2-methylfenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 32. Sloučeniny podle nároku 23, zvolené ze souboru, zahrnujícího (4R-cis)-6-(2-kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-difenyl-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis)-6~(2-kyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamid,-39CZ 284365 B6 (4R-cis)-6-(2-kyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(fenylmethyl)-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis}-N-butyl-6-(2-kyanomethyl)-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamid, (4R-cis)-6-{2-kyanomethyl)-N-( 1, l-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(fenylmethyl)-l ,3dioxan—4-acetamid, (4R-cis)-l-[[6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-l ,3-dioxan-4-yl]acetyl]piperidin, a (4R-cis)-l-[[6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetyl]pyrrolidin;jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 33. Sloučeniny obecného vzorce VIIIOH OH o nc-ch2—c:-:—ch5-c:-:-ch:-c-ií-r’ (viii) rŘ* kdeR8aR9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, neboR8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce-<CH2)4-(CH2)5-,-<ch(r1())-ch2)34CH(rI0)-ch2)4-, -(CH(r10)-(ch2)2-ch(R10))—, -(CH(R1oXCH2)3-CH(R10))-,-CH2-CH2-O-CHH7H2-, —CH(R10y-CH2—o-ch2—ch2- a -CH(R'°)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; aR11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH?),- kde n představuje číslo 4 nebo 5;jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.-40CZ 284365 B6
- 34. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 35. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6—[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran—2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 36. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce -(CH2)—, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 37. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 představuje butylskupinu a R9 představuje methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol— l-yl)alkyl]pyran-2onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 38. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 představuje 1,1-dimethylethylskupinu a R9 představuje fenylmethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkvl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 39. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 a R9 představuje vždy ethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 40. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 a R9 představuje vždy 4-methylfenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol—l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 41. Sloučeniny podle nároku 33, kde R8 a R9 představuje vždy 2-methylfenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol—l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 42. Sloučeniny podle nároku 33, zvolené ze souboru, zahrnujícího [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5—dihydroxy-N,N-difenylhexanamid, [R-(R*,R*)]-6-kyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid, [R-(R*,R*)]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid, [R-(R*,R*)]-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxy-N-methylhexanamid, [R-(R*,R*)]-6-kyano-N-(l,l-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-N-(fenylmethyl)hexanamid, [R-(R*,R*)]-gamma,epsílon-dihydroxy-alfa-oxo-l-piperidinheptannitril, a-41 CZ 284365 B6 [R-(R*,R*)]-gamma,epsílon-dihydroxy-alfa-oxo-l-pyrrolidinheptannitril;jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 43. Sloučeniny obecného vzorce IXO IINC—CH2—ch—ch2-c—ch2-c—n-r?R3 (ix)7 kdeR8 a R9 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, neboRs a R9 dohromady představují skupinu vzorce-(CH2)4-,4CH2)5-,-<CH(R,o>-CH,)3-,-(CH(R,o)-CH2)4-,-(CHÍR^HCHjjr-CHÍR10))-, 4CH(R10)-(CH2)3-CH(R'0))-, -CH^-CfL-O-CHr-CH,-.-CH(R'°)-CH2-O-CH2-CH(R10}-, kdeR 0 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;přičemž R8 a R9 oba nepředstavují zároveň methylskupinu; aR11 a R12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo oba tyto symboly dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 4 nebo 5;jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 44. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 a R9 představuje vždy fenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 45. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 a R9 představuje vždy fenylmethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.-42CZ 284365 B6
- 46. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 a R9 dohromady představuji skupinu vzorce -(CHjjs-, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 47. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 představuje butylskupinu a R9 představuje methylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol—1—yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 48. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 představuje 1,1-dimethylethylskupinu a R9 představuje fenylmethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyI]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 49. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 a R9 představuje vždy ethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 50. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 a R9 představuje vždy 2-methylfenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 51. Sloučeniny podle nároku 43, kde R8 a R9 představuje vždy 4—methylfenylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 52. Sloučeniny podle nároku 43, zvolené ze souboru, zahrnujícího (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanamid, (R)-6-kyano-N,N-diethyl-5-hydroxy-3-oxo-hexanamid, (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-bis(fenylmethyl)hexanamid, (R)-N-butyl-6-kyano-5-hydroxy-N-methyl-3-oxo-hexanamid, (R)-6-kyano-N-( 1, l-dimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenylmethyl)hexanamid, (R)-epsílon-hydroxy-alfa,gamma-dioxo-l-piperidinheptannitril, a (R)-epsílon-hydroxy-alfa,gamma-dioxo-l-pyrrolidinheptannitril, jako meziprodukty pro výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/025,701 US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220695A3 CZ220695A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ284365B6 true CZ284365B6 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=21827596
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98477A CZ285554B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu |
| CZ98479A CZ47998A3 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
| CZ952206A CZ284365B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Způsob výroby trans-6-(2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl)-pyran-2-onů, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutické prostředky |
| CZ98478A CZ285555B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98477A CZ285554B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu |
| CZ98479A CZ47998A3 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98478A CZ285555B6 (cs) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5298627A (cs) |
| EP (1) | EP0687263B1 (cs) |
| JP (1) | JP3510253B2 (cs) |
| KR (1) | KR100302431B1 (cs) |
| AT (1) | ATE156127T1 (cs) |
| AU (1) | AU677047B2 (cs) |
| CA (1) | CA2155952C (cs) |
| CZ (4) | CZ285554B6 (cs) |
| DE (1) | DE69404632T2 (cs) |
| DK (1) | DK0687263T3 (cs) |
| ES (1) | ES2108435T3 (cs) |
| FI (3) | FI109999B (cs) |
| GR (1) | GR3024784T3 (cs) |
| HU (1) | HU222177B1 (cs) |
| NO (3) | NO308529B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ262830A (cs) |
| RU (1) | RU2138497C1 (cs) |
| SK (4) | SK281110B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994020492A1 (cs) |
Families Citing this family (157)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE4415331A1 (de) * | 1994-05-02 | 1995-11-09 | Sobrevin | Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand |
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US20030105154A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-06-05 | Bisgaier Charles Larry | Statin-carboxyalkylether combinations |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| IN191236B (cs) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| ATE320415T1 (de) | 1999-12-17 | 2006-04-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium |
| DE60024133T2 (de) | 1999-12-17 | 2006-08-03 | Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire | Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
| US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| MXPA03004276A (es) * | 2000-11-16 | 2005-04-29 | Teva Pharma | Hidrolisis de esteres del acido (r(r*, r*)-2 -(4-fluorofenil)- beta, delta- dihidroxi-5 -(1-metiletil)- 3-fenil-4 -((fenilamino) carbonil)- 1h-pirrol-1 -heptanoico con hidroxido de calcio. |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156280A0 (en) * | 2000-12-27 | 2004-01-04 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1728785A1 (en) * | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| HRP20031039A2 (en) | 2001-06-29 | 2005-10-31 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)^-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl^-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| IL159719A0 (en) * | 2001-07-06 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| DK1404642T3 (da) * | 2001-07-06 | 2010-05-17 | Basf Se | Fremgangsmåde til fremstillimg af 7-amino-syn-3,5-dihydroxyheptansyrederivater, mellemprodukter derfor og fremgangsmåder til deres fremstilling |
| HRP20040077A2 (en) | 2001-07-30 | 2004-06-30 | Reddys Lab Ltd Dr | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin-calcium |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| WO2003018547A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| CA2412012C (en) * | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| KR20090045420A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
| AU2003226051A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
| WO2003106415A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Diversa Corporation | Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| US20060211761A1 (en) * | 2002-07-08 | 2006-09-21 | Yatendra Kumar | Hmg-coa-reductase inhibitors |
| US7078430B2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | HMG CoA-reductase inhibitors |
| EP1534704B1 (en) * | 2002-08-06 | 2007-08-01 | Warner-Lambert Company LLC | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-¬2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl|-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1562583A1 (en) * | 2002-09-03 | 2005-08-17 | Morepen Laboratories Ltd. | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| EP1578415B1 (en) | 2002-12-20 | 2008-09-10 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| RS20050760A (sr) * | 2003-04-14 | 2008-04-04 | Warner-Lambert Company Llc., | Postupak za izradu fenilamida 5-(4- fluorofenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20040248957A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| EP2522656A3 (en) * | 2003-07-25 | 2013-03-20 | Redx Pharma Limited | Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin |
| EP1673336B1 (en) | 2003-08-21 | 2014-06-04 | Merck Canada Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| AU2004272365A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `R-(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
| EP1689383B1 (en) | 2003-11-19 | 2012-10-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| MXPA06005915A (es) * | 2003-12-05 | 2006-06-27 | Warner Lambert Co | N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
| US20050152323A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Vincent Bonnassieux | Plug-in Wi-Fi access point device and system |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| PL1727795T3 (pl) | 2004-03-17 | 2012-06-29 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w formie bezpostaciowej |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| JP2007536373A (ja) * | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| BRPI0513422A (pt) | 2004-07-20 | 2008-05-06 | Warner Lambert Co | formas de sais cálcio do ácido (r-(r*))-2-(4- fluorfenil)-(beta), (sigma)-diidróxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-((fenilamino) carbonil)-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) |
| EP1784389A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
| CN101048141A (zh) | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
| EP1814541A4 (en) | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| CN101087606B (zh) | 2004-12-09 | 2010-12-29 | 默沙东公司 | 雌激素受体调节剂 |
| CA2498978A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| DK1855674T3 (da) | 2005-03-02 | 2014-10-20 | Merck Sharp & Dohme | Sammensætning til hæmning af cathepsin k |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| EP1868993B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-04-30 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | Process for the preparation of a new crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| TW200804345A (en) * | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
| EP1922315B1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-05-27 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| CA2621507A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| KR20080007561A (ko) * | 2005-12-13 | 2008-01-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| KR20070116963A (ko) * | 2006-03-01 | 2007-12-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미 칼슘 결정형의 제조 방법 |
| RS56600B1 (sr) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga |
| CA2770486C (en) | 2006-09-22 | 2014-07-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| MX2009007200A (es) | 2007-01-10 | 2009-07-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp). |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| EP2115153B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-06-05 | BP Corporation North America Inc. | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| CN101679266B (zh) | 2007-03-01 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | Pim激酶抑制剂及其应用方法 |
| US8293769B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-10-23 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
| WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| JP5539221B2 (ja) | 2007-12-21 | 2014-07-02 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）およびその使用 |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| CN101429195B (zh) * | 2008-11-03 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法 |
| WO2010069593A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Krka, D. D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
| EA023838B1 (ru) | 2009-10-14 | 2016-07-29 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| AU2011285909B2 (en) | 2010-08-02 | 2016-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| US20140046059A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives |
| BRPI1101952B1 (pt) * | 2011-04-25 | 2022-02-01 | Universidade Estadual De Campinas - Unicamp | Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| DE102011119719A1 (de) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | GEA CFS Bühl GmbH | Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors |
| WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2923272A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| US10441567B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-10-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| CN105085497B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-12-26 | 上海应用技术学院 | 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途 |
| MX2018005540A (es) | 2015-11-06 | 2018-11-09 | Gemphire Therapeutics Inc | Tratamiento de dislipemia mixta. |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR20210046009A (ko) | 2018-08-07 | 2021-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Prmt5 억제제 |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| BR112021020864A2 (pt) | 2019-04-19 | 2021-12-14 | Ligand Pharm Inc | Formas cristalinas e métodos de produção de formas cristalinas de um composto |
| EP4077282A4 (en) | 2019-12-17 | 2023-11-08 | Merck Sharp & Dohme LLC | PRMT5 INHIBITORS |
| CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
| CN116102482A (zh) * | 2022-08-17 | 2023-05-12 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
| AU2024228641A1 (en) | 2023-03-02 | 2025-07-24 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3702283A1 (de) * | 1987-01-27 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten |
| JPH0774194B2 (ja) * | 1987-06-11 | 1995-08-09 | 財団法人微生物化学研究会 | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) * | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) * | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
-
1993
- 1993-03-03 US US08/025,701 patent/US5298627A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-12 US US08/135,385 patent/US5342952A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-24 DK DK94910200.8T patent/DK0687263T3/da active
- 1994-02-24 JP JP52009994A patent/JP3510253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 CZ CZ98477A patent/CZ285554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 RU RU95119850A patent/RU2138497C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 WO PCT/US1994/002180 patent/WO1994020492A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-24 SK SK1339-99A patent/SK281110B6/sk unknown
- 1994-02-24 AU AU62742/94A patent/AU677047B2/en not_active Ceased
- 1994-02-24 CZ CZ98479A patent/CZ47998A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 NZ NZ262830A patent/NZ262830A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 HU HU9502575A patent/HU222177B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 KR KR1019950703717A patent/KR100302431B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 SK SK1090-95A patent/SK281109B6/sk unknown
- 1994-02-24 SK SK1341-99A patent/SK281984B6/sk unknown
- 1994-02-24 ES ES94910200T patent/ES2108435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 AT AT94910200T patent/ATE156127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 SK SK1340-99A patent/SK281983B6/sk unknown
- 1994-02-24 EP EP94910200A patent/EP0687263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 DE DE69404632T patent/DE69404632T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 CZ CZ952206A patent/CZ284365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 CZ CZ98478A patent/CZ285555B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 CA CA002155952A patent/CA2155952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-16 US US08/243,673 patent/US5397792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 US US08/323,291 patent/US5446054A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-18 US US08/374,356 patent/US5470981A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,799 patent/US5489690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,795 patent/US5510488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,796 patent/US5489691A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 FI FI954073A patent/FI109999B/fi active
- 1995-09-01 NO NO953438A patent/NO308529B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-17 GR GR970402408T patent/GR3024784T3/el unknown
-
1999
- 1999-09-27 NO NO994708A patent/NO308898B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-24 NO NO20000910A patent/NO313799B1/no unknown
-
2002
- 2002-08-02 FI FI20021437A patent/FI20021437L/fi not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 FI FI20021438A patent/FI20021438L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284365B6 (cs) | Způsob výroby trans-6-(2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl)-pyran-2-onů, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutické prostředky | |
| US5149837A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5003080A (en) | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5385929A (en) | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles | |
| SK280941B6 (sk) | (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy | |
| JP4901474B2 (ja) | 置換ピロール誘導体 | |
| JP2008150376A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸又は薬学的に許容されるその塩を合成するための新規な方法 | |
| KR101063146B1 (ko) | 피타바스타틴 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미 칼슘염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090224 |