DE69404632T2 - Verfahren zur herstellung von trans-6-[2-(substituierte-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one verwendbar als inhibitoren der cholesterol-synthese - Google Patents
Verfahren zur herstellung von trans-6-[2-(substituierte-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one verwendbar als inhibitoren der cholesterol-syntheseInfo
- Publication number
- DE69404632T2 DE69404632T2 DE69404632T DE69404632T DE69404632T2 DE 69404632 T2 DE69404632 T2 DE 69404632T2 DE 69404632 T DE69404632 T DE 69404632T DE 69404632 T DE69404632 T DE 69404632T DE 69404632 T2 DE69404632 T2 DE 69404632T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compound according
- ethyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 SUBSTITUTED-PYRROL-1-YL Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title description 7
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 229
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 11
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 10
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N N-acetylpiperidine Natural products CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- PSVCPLUEKMFRRF-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCCC1 PSVCPLUEKMFRRF-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 5
- GXDSSHCTOFRRHH-FGZHOGPDSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-dibenzylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GXDSSHCTOFRRHH-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 5
- QAROAVDKRWSXCK-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 QAROAVDKRWSXCK-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 5
- CUCKTYQDFINGRV-WOJBJXKFSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diphenylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CUCKTYQDFINGRV-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims description 5
- KMPNYNXYWUGCQP-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-butyl-n-methylacetamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 KMPNYNXYWUGCQP-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 5
- DKLYDESVXZKCFI-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 DKLYDESVXZKCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- SQIBICJMEZLUBC-QZTJIDSGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-benzyl-n-tert-butylacetamide Chemical compound C([C@@H]1OC(C)(C)O[C@H](CCN)C1)C(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 SQIBICJMEZLUBC-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- LWWYTLNSLRNOME-LJQANCHMSA-N (5r)-n,n-dibenzyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)CC(=O)C[C@@H](CC#N)O)CC1=CC=CC=C1 LWWYTLNSLRNOME-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- HBXFIPIJOIOXET-OAHLLOKOSA-N (5r)-n-benzyl-n-tert-butyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound N#CC[C@@H](O)CC(=O)CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HBXFIPIJOIOXET-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- PCBGZAYYDSNBSD-SNVBAGLBSA-N (5r)-n-butyl-6-cyano-5-hydroxy-n-methyl-3-oxohexanamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N PCBGZAYYDSNBSD-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- NRSMBSVYPDJTLY-CHWSQXEVSA-N 2-[(4r,6r)-2,2-dimethyl-6-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCCC1 NRSMBSVYPDJTLY-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N heptanenitrile Chemical compound CCCCCCC#N SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJGMIJNIKHHXHK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 JJGMIJNIKHHXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZYSGPNCFTPUHGN-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZYSGPNCFTPUHGN-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- IHNCWQSEFKFQIZ-KZWYQTIJSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(C2C3CC(C=C3)C2)N1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 IHNCWQSEFKFQIZ-KZWYQTIJSA-N 0.000 claims description 2
- YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C1CC1 YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- CLXROOGLPAWIJP-SECBINFHSA-N (5r)-6-cyano-n,n-diethyl-5-hydroxy-3-oxohexanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N CLXROOGLPAWIJP-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclopentane Chemical compound COC1(OC)CCCC1 AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims description 2
- WWBCASBBXNUMCI-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-2,2-dimethyl-6-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCC1 WWBCASBBXNUMCI-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 2
- CIFOLJZKRYAZAV-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CCN)C[C@@H]1CC(=O)N1CCCC1 CIFOLJZKRYAZAV-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 229910000428 cobalt oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- MBRADLLFMJDSSQ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylacetamide Chemical compound CCCCN(C)C(C)=O MBRADLLFMJDSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- LFPCWPYYWVLKHA-QGZVFWFLSA-N (5r)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-n,n-diphenylhexanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC(=O)C[C@@H](CC#N)O)C1=CC=CC=C1 LFPCWPYYWVLKHA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XPZMZDHTBLWDRA-GYOJGHLZSA-N 1-[2-[(4r,6r)-2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(n-phenylanilino)ethyl]-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorophenyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H](CC(=O)N(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XPZMZDHTBLWDRA-GYOJGHLZSA-N 0.000 description 3
- TVLLGAGLTNOFQJ-WOJBJXKFSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diphenylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TVLLGAGLTNOFQJ-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCMFXAIFSBSDAQ-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O.CCCCCC(N)=O UCMFXAIFSBSDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PEHACFTZLJNDGB-VXGBXAGGSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 PEHACFTZLJNDGB-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N n,2-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBBDNWBNKMBENR-FGZHOGPDSA-N n,n-dibenzyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetamide Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H](CC#N)C[C@@H]1CC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HBBDNWBNKMBENR-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-(2-methyl-5-naphthalen-1-ylpyrrol-1-yl)ethyl]oxan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- WQWAGILDBLSBQH-GJZGRUSLSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]oxan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)N1CC[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1 WQWAGILDBLSBQH-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]oxan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(C)C)N1CC[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1 NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SBTXCCITTHZZNL-ROJLCIKYSA-N 1-[2-[(4r,6r)-6-[2-(3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-yl)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorophenyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H](CC(=O)C=3CCCN=3)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SBTXCCITTHZZNL-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- JILHZKWLEAKYRC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,2-dimethylpropane Chemical compound COCC(C)(C)C JILHZKWLEAKYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl]-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNARCJYTZZANRT-UHFFFAOYSA-N [K].[K].NC(=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [K].[K].NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JNARCJYTZZANRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- YKAWMIUWRFYNIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C(C)O YKAWMIUWRFYNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BNPPOBRQCBQEIF-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxo-3-phenylpropanoyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 BNPPOBRQCBQEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGRQKDGRGUWAT-UHFFFAOYSA-N n-acetylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KGGRQKDGRGUWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSOXYHJGHZWGV-QZTJIDSGSA-N n-benzyl-n-tert-butyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]1OC(C)(C)O[C@H](CC#N)C1)C(=O)N(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 LYSOXYHJGHZWGV-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N n-benzylacetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIJBTYYXXHWIAQ-CHWSQXEVSA-N n-butyl-2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-n-methylacetamide Chemical compound CCCCN(C)C(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 QIJBTYYXXHWIAQ-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die US-A-4 647 576, auf die hierin Bezug genommen wird, beschreibt bestimmte trans-6-[2-(substituiertes-Pyrrol-1-yl)alkyl] pyran-2-one
- Die US-A-4 681 893, auf die hierin Bezug genommen wird, beschreibt bestimmte trans-6-[2-(3- oder 4-Carboxamido-substituiertes-Pyrrol-1-yl) alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-one.
- Die in den genannten US-Patenten beschriebenen Verbindungen eignen sich als Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) und stellen folglich brauchbare Lipid-senkende und Cholesterin-senkende Mittel dar. Besonders gut geeignet als Lipid-senkende und Cholesterin-senkende Mittel sind trans (±)-5-(4-Fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6- oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid und (2R- trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1- [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid. Die genannten Verbindungen wurden nach einer linearen Syntheseroute mit zwei bei niedrigen Temperaturen (-78ºC) unter sorgfältig gesteuerten Bedingungen durchgeführten Reaktionen hergestellt. Die beiden Reaktionen umfaßten den Zusatz von Ethylacetoacetat zu einem Aldehyd und die Reduktion des bei dieser Reaktion gebildeten Hydroxyketons mit Natriumborhydrid und einem Trialkylboran. Obwohl diese Reaktionen die Zielverbindungen in hohem diastereomerem Überschuß liefern, sind sie in großtechnischem Maßstab nur schwierig durchzuführen und erfordern schwierig zu handhabende teure Reagenzien. Ferner liefern sie auch keine enantiomer reinen Produkte. Die bei dieser Methode produzierten Substanzen lassen sich zwar in enantiomer reine Produkte auftrennen, das einschlägige Verfahren ist jedoch sehr kostspielig und zeitaufwendig und führt zu einem Verlust von mehr als 50% des Ausgangsmaterials.
- Die genannten Verbindungen wurden auch nach einer linearen Syntheseroute mit zwei bei niedrigen Temperaturen (-78ºC) unter sorgfältig gesteuerten Bedingungen durchgeführten Reaktionen hergestellt. Die beiden Reaktionen umfaßten den Zusatz des Dianions von (S)-1,1,2-Triphenylethandiol-2-acetat zu einem Aldehyd und die Produktumwandlung zu dem Hydroxyketon gefolgt von einer Reduktion des bei dieser Reaktion gebildeten Hydroxyketons mit Natriumborhydrid und einem Trialkylboran. Obwohl diese Reaktionen die Zielverbindungen in hohem diastereomerem Überschuß und nennenswertem enantiomerem Überschuß (85:15) liefern, sind sie großtechnisch nur schwierig durchzuführen und erfordern schwierig zu handhabende teure Reagenzien. Da die Enantiomeren in einem 85:15- Verhältnis anfallen, muß ferner gründlich chromatographiert werden, um das gewünschte Enantiomer zu isolieren, da das racemische Produkt kristallisiert, wobei das gewünschte Isomer in der öligen Mutterlauge verbleibt. Diese beiden linearen Maßnahmen wurden von Roth et al. in "J. Med. Chem." 1991, 34:356-366 beschrieben.
- Die zuvor genannten Verbindungen wurden auch nach einer besseren konvergierenden Route hergestellt (vgl. US-A- 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 und 5 149 837). Auf diese Literaturstellen wird hierin Bezug genommen. Eine weitere einschlägige Literaturstelle ist K.L. Baumann, D.E. Butler, C.F. Deering et al., "Tetrahedron Letters" 1992, 33:2283-2284.
- Eines der aus der US-A-5 097 045 bekannten kritischen Zwischenprodukte wurde ferner nach einer neuen aus der US-A- 5 155 251 bekannten Chemie hergestellt. Aufletztere Literaturstelle wird hierin Bezug genommen. Eine weitere einschlägige Literaturstelle ist P.L. Brower, D.E. Butler, C.F. Deering et al., "Tetrahedron Letters" 1992, 33:2279-2282.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen Verbindungen im Rahmen einer neuen Synthese mit neuen unter Benutzung einer neuen Chemie synthetisierten Zwischenprodukten.
- Von Di-lithium- und Di-kalium-phenylacetamid und Phenyl-acetanilid ist seit 1964 bekannt, daß sie in flüssigem Ammoniak mit Ketonen und Methylbenzoat reagieren (S. Work. D. Bryant, C.R. Hauser, "J. org. Chem." 1964, 29:722-724).
- Lösungen von α-Natrium-N,N-dimethylacetamid und einige verwandte α-Natrium-N,N-dialkylamide wurden 1966 beschrieben (vgl. P. Gassman, B. Fox, "J. Org. Chem." 1966, 31:982-983 und H. Needles, R.E. Whitfield, "J. Org. Chem." 1966, 31:989-990).
- Lösungen von α-Lithium-N,N-dimethylacetamid und einigen verwandten α-Lithium-N,N-dimethylamiden wurden 1977 beschrieben (P. Hullot, T. Cuvigny, M. Larchevêque, H. Normant, "Can. J. Chem." 1977, 55:266-273 und R.P. Woodbury, M.W. Rathke, "J. Org. Chem." 1977, 42:1688-1690). Diese Anionen wurden als Nudeophile mit hoch reaktionsfähigen Substanzen, wie Alkylhalogeniden (Iodiden und Bromiden), Epoxiden, Aldehyden und Ketonen, umgesetzt. Die Reaktion dieser Anionen mit Estern scheint vernachlässigt worden zu sein oder es gab keine Berichte darüber. Zwei Veröffentlichungen bezüglich der Reaktion von Acetamid mit Methylbenzoat, die über das Dianion von N-Benzoylacetamid mit Methylbenzoat laufen, kamen zu dem Ergebnis, daß diese (Reaktionen) bei relativ hohen Temperaturen zu N-Benzoylbenzoylacetamid (Struktur A) führen (J. Wolfe, G. Timitsis, "J. Org. Chem." 1968, 33:894 und C. Agami, "Bull. Soc. Chim. Fr" 1968:1205). Struktur A
- Wir haben nun in unerwarteter Weise und völlig überraschend gefunden, daß zwar eine Lösung von α-Lithium-N,N-dimethylacetamid bei der Reaktion mit (R)-5-Cyano-3-hydroxybuttersäurealkylestern (Formel A) kein nachweisbares Wunschprodukt liefert, daß aber Lösungen eines a-Metall-N,N-dialkylacetamids, bei welchem mindestens einer der N,N-Dialkylsubstituenten größer als Methyl ist oder die N,N-Dialkylsubstituenten zusammen einen Ring bilden, d.h. cyclisch sind, an der Estergruppe von (R)-5-Cyano-3-hydroxybuttersäurealkylestern (Formel A) reagieren.
- Somit haben wir in unerwarteter Weise eine breite Reihe neuer Zwischenprodukte aufgefunden. Diese lassen sich bei der Synthese der besonders wertvollen Lipid-senkenden und Cholesterin-senkenden Mittel trans (±)-5-(4-Fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6- oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)-1H-pyrrol-3-carboxamid und (2R- trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1- [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid einsetzen. Darüber hinaus können verschiedene dieser Zwischenprodukte als orale Pro-Arzneimittel der genannten Lipid-senkenden und Cholesterin-senkenden Mittel verwendet werden.
- Gegenstand einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
- und einer Dihydroxysäure und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon, entsprechend dem geöffneten Lactonring einer Verbindung der Formel I,
- worin bedeuten:
- R¹ 1-Naphthyl,
- 2 -Naphthyl,
- Cyclohexyl,
- Cyclohexylmethyl,
- Norbornenyl,
- Phenyl,
- Phenyl, substituiert durch
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Hydroxyl,
- Trifluormethyl,
- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
- Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
- Benzyl,
- 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder
- 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-N-oxid;
- R² oder R³ unabhängig (voneinander)
- Wasserstoff,
- Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
- Cyclopropyl,
- Cyclobutyl,
- Cyclopentyl,
- Cyclohexyl,
- Phenyl,
- Phenyl, substituiert durch
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Hydroxyl,
- Trifluormethyl,
- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
- Cyano,
- Trifluormethyl oder -CONR&sup5;R&sup6; mit R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig (voneinander)
- Wasserstoff,
- Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Phenyl,
- Phenyl, substituiert durch
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Cyano oder
- Trifluormethyl, und
- R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
- Cyclopropyl,
- Cyclobutyl,
- Cyclopentyl,
- Cyclohexyl oder
- Trifluormethyl;
- durch
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel XI
- worin R&sup7; Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) darstellt,
- mit einer Verbindung der Formel X
- worin R&sup8; oder R&sup9; unabhängig (voneinander) für
- Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
- Cyclopropyl,
- Cyclobutyl,
- Cyclopentyl,
- Cyclohexyl,
- Benzyl oder
- Phenyl steht oder
- R&sup8; und R&sup9; zusammen
- -(CH&sub2;)&sub4;-,
- -(CH&sub2;) 5-,
- (CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub3;-,
- -(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub4;-,
- -(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub2;-CH(R¹&sup0;)) -,
- -(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(R¹&sup0;))-,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH(R¹&sup0;)-
- mit R¹&sup0; gleich Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bilden, wobei gilt, daß R&sup8; und R&sup9; nicht gleichzeitig Methyl darstellen dürfen,
- und M Zink, Magnesium, Natrium oder Lithium bedeutet, in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel IX
- worin R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit entweder einer Verbindung der Formel:
- R&sub2;¹&sup0;BOCH&sub3;
- worin R¹&sup0; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, oder mit
- R&sub3;¹&sup0;B
- worin R¹&sup0; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, und anschließend mit NABH&sub4; in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII
- worin R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit einem ketalbildenden Reagens der Formel VII oder der Formel VIIA
- worin R¹¹ oder R¹² unabhängig (voneinander) für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Phenyl steht, oder
- R¹¹ und R¹² zusammen -(CH&sub2;)n- mit n = 4 oder 5 bilden, in Gegenwart einer Säure zur Bildung einer Verbindung der Formel VI
- worin R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel V
- worin R&sup8;, R&sup9;&sub1; R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel IV
- worin R¹, R², R³ und R&sup4; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, in einem Lösungsmittel zur Bildung der Formel
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (f) Umsetzen einer Verbindung der Fqrmel III mit einer Säure in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel II
- worin R¹&sub1; R², R³, R&sup4;, R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (g) (1) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel II mit einer Base,
- (2) anschließendes Neutralisieren mit einer Säure und
- (3) Auflösen und/oder Erwärmen in einem Lösungsmittel unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser zur Bildung einer Verbindung der Formel I, und
- (h) gewünschtenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in eine Dihydroxysäure entsprechend dem geöffneten Lactonring der Strukturformel 1 durch übliche Hydrolyse und ferner gewünschtenfalls Umwandeln der Dihydroxysäure in ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz mittels üblicher Maßnahmen und gewünschtenfalls Umwandeln des entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salzes in eine Dihydroxysäure durch übliche bekannte Maßnahmen und gewünschtenfalls Umwandeln der Dihydroxysäure in eine Verbindung der Formel I durch Auflösen und/oder Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel.
- Bevorzugt wird ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel XI aus der Gruppe
- (R)-5-Cyano-3-hydroxybuttersäuremethylester;
- (R)-5-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester;
- (R)-5-Cyano-3 -hydroxybuttersäurebutylester;
- (R)-5-Cyano-3-hydroxybuttersäureallylester und
- (R)-5-Cyano-3 -hydroxybuttersäurebenzylester
- ausgewählt ist.
- Bevorzugt wird ferner ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel X aus der Gruppe
- α-Lithium-N,N-diethylacetamid,
- α-Lithium-N,N-diphenylacetamid,
- α-Lithium-N-butyl-N-methylacetamid,
- α-Lithium-N,N-diphenylmethylacetamid;
- α-Lithium-acetylpiperidin,
- α-Lithium-N-methyl-N-1,1-dimethylethylacetamid,
- α-Natrium-N,N-diphenylmethylacetamid,
- α-Natrium-N,N-diphenylacetamid,
- α-Magnesium-N,N-diphenylacetamid und
- α-Zink-N,N-diphenylacetamid
- ausgewählt ist.
- Gegenstand einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I-1
- und der Dihydroxysäure und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon entsprechend dem geöffneten Lactonring der Verbindung der Formel I-1 durch
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa
- mit einer Verbindung der Formel V
- worin R&sup8; oder R&sup9; unabhängig (voneinander) für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
- Cyclopropyl,
- Cyclobutyl,
- Cyclopentyl,
- Cyclohexyl,
- Benzyl oder
- Phenyl steht oder
- R&sup8; und R&sup9; zusammen
- -(CH&sub2;)&sub4;-,
- -(CH&sub2;)&sub5;-,
- -(CH(R&sup4;&sup0;)-CH&sub2;)&sub3;-,
- -(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub4;-,
- -(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub2;-CH(R¹&sup0;)) -,
- -(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(R¹&sup0;))-,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH(R¹&sup0;)-
- mit R¹&sup0; gleich Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bilden, wobei gilt, daß R&sup8; und R&sup9; nicht gleichzeitig Methyl sein können, und
- R¹¹ oder R¹² unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Phenyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen -(CH&sub2;)n mit n = 4 oder 5 bilden, in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel IIIa
- worin R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel lila mit einer Säure in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel IIa
- worin R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
- (c) (1) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel ha mit einer Base,
- (2) anschließendes Neutralisieren mit einer Säure und
- (3) Auflösen und/oder Erwärmen in einem Lösungsmittel unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser zur Bildung einer Verbindung der Formel I-1, und
- (d) gewünschtenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I-1 in eine Dihydroxysäure entsprechend dem geöffneten Lactonring der Strukturformel I-1 durch übliche Hydrolyse und ferner gewünschtenfalls Umwandeln der Dihydroxysäure in ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz mittels üblicher Maßnahmen und gewünschtenfalls Umwandeln des entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salzes in eine Dihydroxysäure durch übliche bekannte Maßnahmen und gewünschtenfalls Umwandeln der Dihydroxysäure in eine Verbindung der Formel I-1 durch Auflösen und/oder Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel.
- Gegenstand einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt der Formel II
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, das sich zur Herstellung von Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese der Formel I eignet.
- Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel II, bei der R&sup8; und R&sup9; für Phenyl oder Phenylmethyl stehen.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel II, bei der R&sup8; und R&sup9; zu -(CH&sub2;)&sub5;- kombiniert sind.
- Weiterhin bevorzugt wird eine Verbindung der Formel II, bei der R&sup8; für Butyl steht und R&sup9; Methyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel II, bei der R&sup8; für 1,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Phenylmethyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel II, bei der R&sup8; und R&sup9; für Ethyl, 2-Methylphenyl oder 4-Methylphenyl stehen.
- Am meisten bevorzugt wird eine Verbindung der Formel II, die aus der Gruppe
- [R(R*,R* )]-5-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-N,N,4-triphenyl-3-[(phenylamino) carbonyl)-1H-pyrrol- 1-heptanamid;
- [R(R*,R*)]-N,N-Diethyl-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2- (1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanamid;
- [R(R*,R* )]-5-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]-N,N-bis (phenylmethyl)-1H-pyrrol-1-heptanamid;
- [R(R*,R* )]-N-Butyl-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-N-methyl-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]1H-pyrrol-1-heptanamid;
- [R(R*,R*)]-N,-(1,1-Dimethylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-β,δ- dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3- [(phenylamino) carbonyl]-N-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-1- heptanamid;
- [R(R*,R*)]-1-[3,5-Dihydroxy-7-oxo-7-(1-piperidinyl)heptyl]- 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid und
- [R(R*,R* )]-1-[3,5-Dihydroxy-7-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)heptyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H- pyrrol-3-carboxamid.
- ausgewählt ist.
- Gegenstand einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt der Formel III
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, das bei der Herstellung einer Verbindung der Formel II, die sich ihrerseits zur Herstellung von Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese nach Formel I eignet, verwendet werden kann.
- Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel III, bei der R&sup8; und R&sup9; für Phenyl stehen, R¹¹ und R¹² Methyl darstellen und die beiden optisch aktiven Zentren R sind.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel III, bei welcher R&sup8; und R&sup9; für Phenyl stehen und R¹¹ und R¹² zu -(CH&sub2;)&sub5;- kombiniert sind.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel III, bei der die beiden optisch aktiven Zentren R sind.
- Besonders bevorzugt wird eine Verbindung der Formel III, welche aus der Gruppe
- (4R-cis)-1-[2-[6-[2-(Diphenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid; (4R-cis)-1-[2-[6-[2-(Diethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
- (4R-cis)-1-[2-[6-[2-[Bis (phenylmethyl) amino]-2-oxoethyl]2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid; (4R-cis)-1-[2-[6-[2-(Butylmethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N, 4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid; (4R-cis)-1-[2-[6-[2-[(1,1-Dimethylethyl) (phenylmethyl)amino)]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yllethyl]-5-(4- fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
- (4R-cis)-1-[2-[2,2-Dimethyl-6-[2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl)-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid und (4R-cis)-1-[2-[2,2-Dimethyl-6-[2-oxo-2-(1-pyrrolinyl)ethyl]1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- N, 4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid ausgewählt ist.
- Gegenstand einer fünften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt der Formel V
- worin R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
- das bei der Herstellung einer Verbindung der Formel III mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, die sich ihrerseits zur Herstellung von Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese nach Formel I eignet, verwendet werden kann.
- Bevorzugt werden eine Verbindung der Formel V, bei der R&sup8; und R&sup9; für Phenyl oder Phenylmethyl stehen, und eine Verbindung, bei der R&sup8; und R&sup9; zu -(CH&sub2;)&sub5;- kombiniert sind.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel V, bei welcher R&sup8; für Butyl steht und R&sup9;, R¹¹ und R¹² Methyl darstellen.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel V, bei der R&sup8; für 1,1-Dimethylethyl steht, R&sup9; Phenylmethyl darstellt und R¹¹ und R¹² Methyl bedeuten.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel V, bei der R&sup8; und R&sup9; für Phenyl stehen und R¹¹ und R¹² Methyl darstellen.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel V, bei der R&sup8; und R&sup9; für Phenyl stehen, R¹¹ Ethyl darstellt und R¹² Methyl bedeutet.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel V, bei der R&sup8; und R&sup9; für Phenyl stehen und R¹¹ und R¹² zusammen -(CH&sub2;)&sub5;- bilden.
- Am meisten bevorzugt wird eine Verbindung der Formel V, die aus der Gruppe
- (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-diphenyl-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-1-[[-6-(Aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4- yl] acetyl] piperidin und
- (4R-cis)-[[6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4- yl] acetyl] pyrrolidin ausgewählt ist.
- Gegenstand einer sechsten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt der Formel VI
- worin R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
- das bei der Herstellung einer Verbindung der Formel V mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel III wiederum mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, die sich ihrerseits zur Herstellung von Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese nach Formel I eignet, verwendet werden kann.
- Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VI, bei der R&sup8; und R&sup9; für Phenyl oder Phenylmethyl stehen.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VI, bei der R&sup8; und R&sup9; zu -(CH&sub2;)&sub5;- kombiniert sind.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VI, bei der R&sup8; für Butyl steht und R&sup9; Methyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VI, bei der R&sup8; für 1,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Methyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VI, bei der R&sup8; und R&sup9; für Ethyl, 2-Methylphenyl oder 4-Methylphenyl stehen.
- Am meisten bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VI, die aus der Gruppe
- (4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-diphenyl-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-N-Butyl-6-(2-cyanomethyl)-N,2,2-trimethyl-1,3-dioxan-4 -acetamid;
- (4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-1, 3-dioxan-4-acetamid;
- (4R-cis)-1-[[6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetyl] piperidin und
- (4R-cis)-1-[[6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetyl] pyrrolidin
- ausgewählt ist.
- Gegenstand einer siebten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt der Formel VIII
- worin R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, das bei der Herstellung einer Verbindung der Formel VI mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel V wiederum mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel III mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, die sich ihrerseits zur Herstellung von Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese nach Formel I eignet, verwendet werden kann.
- Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VIII, worin R&sup8; und R&sup9; für Phenyl oder Phenylmethyl stehen.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VIII, worin R&sup8; und R&sup9; zu -(CH&sub2;)&sub5;- kombiniert sind.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VIII, worin R&sup8; für Butyl steht und R&sup9; Methyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VIII, worin R&sup8; für 1,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Phenylmethyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VIII, worin R&sup8; und R&sup9; für Ethyl, 4-Methylphenyl oder 2-Methylphenyl stehen.
- Am meisten bevorzugt wird eine Verbindung der Formel VIII, die aus der Gruppe
- [R(R*,R*)]-6-Cyano-3,5-dihydroxy-N,N-diphenylhexanamid;
- [R(R*,R*)]-6-Cyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid;
- [R(R*,R*)]-6-Cyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis (phenylmethyl) hexanamid;
- [R(R*,R*)]-N-Butyl-6-cyano-3,5-dihydroxy-N-methylhexanamid;
- [R(R*,R*)]-6-Cyano-N-(1,1-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-N- (phenylmethyl) hexanamid;
- [R(R*,R*)]-γ,ε-Dihydroxy-α-oxo-1-piperidinheptannitril und
- [R(R*,R*)]-γ,ε-Dihydroxy-α-oxo-1-pyrrolidinheptannitril
- ausgewählt ist.
- Gegenstand einer achten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt der Formel IX
- worin R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, das bei der Herstellung einer Verbindung der Formel VIII mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI wiederum mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel V mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel III wiederum mit der Eignung zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, die sich ihrerseits zur Herstellung von Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese nach Formel I eignet, verwendet werden kann.
- Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel IX, worin R&sup8; und R&sup9; für Phenyl oder Phenylmethyl stehen.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel IX, worin R&sup8; und R&sup9; zu -(CH&sub2;)&sub5;- kombiniert sind.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel IX, worin R&sup8; für Butyl steht und R&sup9; Methyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel IX, worin R&sup8; für 1,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Phenylmethyl darstellt.
- Weiter bevorzugt wird eine Verbindung der Formel IX, worin R&sup8; und R&sup9; für Ethyl, 2-Methylphenyl oder 4-Methylphenyl stehen.
- Am meisten bevorzugt wird eine Verbindung der Formel IX, die aus der Gruppe
- (R)-6-Cyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-diphenylhexanamid;
- (R)-6-Cyano-N,N-diethyl-5-hydroxy-4-oxohexanamid;
- (R)-6-Cyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-bis (phenylmethyl) hexanamid;
- (R)-N-Butyl-6-cyano-5-hydroxy-N-methyl-3-oxohexanamid;
- (R)-6-Cyano-N-(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N- (phenylmethyl) hexanamid;
- (R)-ε-Hydroxy-α,γ-dioxo-1-piperidinheptannitril und
- (R)-ε-Hydroxy-α,γ-dioxo-1-pyrrolidinheptannitril
- ausgewählt ist.
- Darüber hinaus hat es sich noch gezeigt, daß die neuen Zwischenprodukte der Formeln II und III als Pro-Arzneimittel verwendet werden können. Diese können nach oraler Verabreichung auf biologischem Wege in die aus den US-A-4 647 576 und 4 681 893 bekannten Lipid-senkenden und Cholesterin-senkenden Mittel umgewandelt werden.
- Somit besteht eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in einer Arzneimittelzubereitung zur Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II in Einheitsdosisform im Rahmen der zuvor genannten Behandlungsverfahren.
- In einer zehnten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Arzneimittelzubereitung zur Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel III in Einheitsdosisform im Rahmen der zuvor beschriebenen Behandlungsverfahren.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyll n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, (1,1- Dimethylethyl), n-Pentyl, tert.-Amyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dgl.
- "Cycloalkyl" bezeichnet einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten Kohlenwasserstoffring, z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.
- "Alkoxy" steht für 0-Alkyl mit Alkyl in der zuvor angegebenen Definition.
- "Alkanoyloxy" bezeichnet eine Alkylgruppe der angegebenen Definition, die an einer Carbonylgruppe und von dort über ein Sauerstoffatom an dem Stammolekülrest hängt.
- "Carboalkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe der angegebenen Definition, die an einem Sauerstoffatom und von dort aus über eine Carbonylgruppe an dem Stammolekülrest hängt.
- "Norbornenyl" bezeichnet eine durch Entfernen eines Wasserstoffatoms (nicht eines solchen an einem Brückenkopfkohlenstoffatom) aus Bicyclo[2.2.1.]hept-2-en gebildete Gruppe.
- "Benzyl" ist auch als Phenylmethyl bekannt.
- "Halogen" bezeichnet Iod, Brom und Chlor.
- "Alkalimetall" bezeichnet ein Metall der Gruppe IA des Penodensystems, z.B. Lithium, Natrium, Kalium und dgl.
- "Erdalkalimetall" bezeichnet ein Metall der Gruppe IIA des Periodensystems, z.B. Calcium, Barium, Strontium und dgl.
- "Edelmetall" bezeichnet Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium und dgl.
- Eine nach dem verbesserten Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, bei welcher R¹ für 1-Naphthyl, Norbornenyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht.
- Bevorzugt wird ferner eine nach dem verbesserten Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung der Formel I, worin R&sup4; für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht.
- Besonders bevorzugte, nach dem verbesserten Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte Verbindungen der Formel I sind:
- trans-6-[2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrol- 1-yl] ethyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
- trans-6-[2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-1-yl]ethyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
- trans-6-[2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1H-pyrrol-1- yl] ethyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
- trans-6-[2-[2-Cyclopropyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrol-1- yl] ethyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
- trans-6-[2-[2-(1,1-Dimethylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrol-1-yl]ethyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
- trans-Tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-1-yl] ethyl]-2H-pyran-2-on;
- trans-Tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-(1- methylethyl)-1H-pyrrol-1-yl] ethyl]-2H-pyran-2-on;
- trans-Tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-methyl-5-(1-naphthalenyl)-1H-pyrrol-1-yl]ethyl]-2H-pyran-2-on;
- trans-6-[2-(2-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-5-methyl-1H-pyrrol-1-yl)ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
- trans (±)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1- [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid;
- (2R)-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2- yl) ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid;
- trans-2-(4-Fluorphenyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]-5-trifluormethyl-1H-pyrrol-3 -carboxamid;
- trans-5-(4-Fluorphenyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]-2-trifluormethyl-1H-pyrrol- 3-carboxamid;
- sowie deren Dihydroxysäure und pharmazeutisch akzeptablen Salze entsprechend dem geöffneten Lactonring der Verbindungen der Strukturformel I.
- Wie zuvor beschrieben, eignen sich die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym-A-Reduktase (HMG-COA-Reduktase) und folglich als Lipid-senkende oder Cholesterin-senkende Mittel.
- Die Fähigkeit einer Verbindung der Formel II oder III, als Proarzneimittel der aus den US-A-4 647 576 und 4 681 893 bekannten Lipid-senkenden und Cholesterin-senkenden Mittel zu wirken, läßt sich im Rahmen eines pharmakologischen Standard-in-vivo-Tests mit Hunden entsprechend der EP-A-0 259 068 (A2) belegen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren in seiner ersten Ausführungsform stellt eine neue, verbesserte, wirtschaftliche und großtechnisch durchführbare Methode zur Herstellung von HMG- CoA-Reduktaseinhibitoren der Formel I dar. Das erfindungsgemäße Verfahren in seiner ersten Ausführungsform ist in Reaktionsschema I dargestellt. Reaktionsschema I Reaktionsschema I (Forts.) Auflösen/Erwärmen
- Somit wird der (R)-5-Cyano-3-hydroxybuttersäureester der Formel XI mit R&sup7; gleich Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) mit einem {x-Metallamid der Formel X behandelt. Hierbei bedeutet R&sup8; oder R&sup9; unabhängig voneinander
- Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
- Cyclopropyl,
- Cyclobutyl,
- Cyclopentyl,
- Cyclohexyl,
- Benzyl oder
- Phenyl oder
- R&sup8; und R&sup9; bedeuten zusammen:
- -(CH&sub2;)&sub4;-,
- -(CH&sub2;)&sub5;-,
- -(CH(R)-CH&sub2;)&sub3;-,
- -(CH(R¹&sup0;)-CH2)&sub4;-,
- -(CH (R¹&sup0;)-(CH&sub2;) 2-CH(R¹&sup0;))-,
- -(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(R¹&sup0;))-,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH (R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH(R¹&sup0;)-
- mit R¹&sup0; gleich Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en).
- R&sup8; und R&sup9; dürfen nicht gleichzeitig für Methyl stehen.
- M steht für Zink, Magnesium, Natrium oder Lithium.
- Die Behandlung erfolgt bei etwa 0ºC bis etwa -40ºC in einem Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Heptan und dgl. während etwa 30 min. Anschließend wird das Ganze zur Gewinnung einer Verbindung der Formel IX mit R&sup8; und R&sup9; in der zuvor angegebenen Bedeutung in eine Lösung einer Säure, z.B. 2,2 N Salzsäure, gegossen. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei etwa 0ºC bis etwa -20ºC während etwa 30 min in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Heptan. Anschließend wird das Ganze in 2,2 N Salzsäure gegossen.
- Ein Hydroxyketonamid der Formel IX wird mit einem Boranreagens, beispielsweise einer Verbindung der Formel
- worin R¹&sup0; für Niedrigalkyl steht, beispielsweise Tributylboran in Gegenwart von Luft, oder einer Verbindung der Formel
- worin R¹&sup0; die angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise Methoxydiethylboran in Abwesenheit von Luft, behandelt. Daran schließt sich eine Behandlung mit einem Metallhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Tetrahydrofuran, Mischungen derselben und dgl., bei etwa 0ºC bis etwa -110ºC während etwa 5 h an. Anschließend wird mit einer Säure, beispielsweise Eisessig und dgl., behandelt, um eine Verbindung der Formel VIII mit R&sup8; und R&sup9; in der zuvor angegebenen Bedeutung herzustellen. Vorzugsweise erfolgen die Reaktion mit Methoxydiethylboran unter Stickstoffatmosphäre und die anschließende Behandlung mit Natriumborhydrid in einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran bei etwa -20ºC bis etwa -78ºC während etwa 5 h, worauf Eisessig zugesetzt wird.
- Ein 3,5-Dihydroxyamid der Formel VIII wird mit einem ketalbildenden Reagens der Formel VII oder VIIA
- worin bedeuten:
- R¹¹ oder R¹² unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Phenyl oder R¹¹ und R¹² zusammen -(CH&sub2;)2- mit n = 4 oder 5
- beispielsweise einem ketalbildenden Reagens, ausgewählt aus der Gruppe Aceton, 2,2-Dimethoxypropan, 2-Methoxypropen, Cyclopentanon, Cyclohexanon, 1,1-Dimethoxycyclopentan, 1,1- Dimethoxycyclohexan und dgl., oder gegebenenfalls einem acetalbildenden Reagens, beispielsweise Benzaldehyd und dgl., in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., in Gegenwart eines überschüssigen Reagens oder in einem inerten Lösungsmittell z.B. Dichlormethan und dgl., bei etwa 0ºC bis etwa Rückflußtemperatur des Reagens oder Lösungsmittels behandelt, um eine Verbindung der Formel VI mit R&sup8;1 R&sup9;, R¹¹ und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung herzustellen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit einem ketonbildenden* Reagens der Formel VII, beispielsweise 2,2-Dimethoxypropan und Aceton in Gegenwart von Methansulfonsäure bei etwa Raumtemperatur.
- Eine Verbindung der Formel VI wird mit gasförmigem Wasserstoff in einem mit wasserfreiem Ammoniak oder wäßrigem Ammoniumhydroxid gesättigten Alkohol, z.B. Methanol, und dgl. in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, eines Edelmetallkatalysators, z.B. Platinoxid in Gegenwart einer Alkansäure, wie Essigsäure, und dgl. behandelt, um eine Verbindung der Formel V mit R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung herzustellen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in mit wasserfreiem Ammoniak gesättigtem Methanol.
- * wahrscheinlich ketalbildenden
- Eine Verbindung der Formel V wird mit einem Diketon der Formel IV,
- worin bedeuten:
- R¹ 1-Naphthyl
- 2 -Naphthyl,
- Cyclohexyl,
- Cyc lohexylmethyl,
- Norbornenyl,
- Phenyl,
- Phenyl, substituiert durch
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Hydroxyl,
- Trifluormethyl,
- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
- Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder
- Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatom(en),
- Benzyl,
- 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder
- 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-N-oxid;
- R² oder R³ unabhängig (voneinander)
- Wasserstoff,
- Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
- Cyclopropyl,
- Cyclobutyl,
- Cyclopentyl,
- Cyclohexyl,
- Phenyl,
- Phenyl, substituiert durch
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Hydroxyl,
- Trifluormethyl,
- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
- Cyano,
- Trifluormethyl oder -CONR&sup5;R&sup6; mit R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig (voneinander) gleich
- Wasserstoff,
- Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
- Phenyl,
- Phenyl, substituiert durch
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Cyano oder
- Trifluormethyl;
- R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
- Cyclopropyl,
- Cyclobutyl,
- Cyclopentyl,
- Cyclohexyl oder
- Trifluormethyl,
- in einem inerten Lösungsmittel oder -gemisch, z.B. Tetrahydrofuran, Heptan, Toluol und dgl., bei etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Katalysators der Formel:
- R¹³CO2H
- worin R¹³ für CH&sub3;-, CF&sub3;-, Cl-CH&sub2;-, Cl-CH&sub2;-CH&sub2;-, C&sub6;H&sub5;-CH&sub2;- CH&sub2;-, C&sub6;H&sub5;-CH&sub2;-, HO&sub2;C-CH&sub2;-, HO&sub2;C-CH&sub2;-CH&sub2;-, C&sub6;H&sub5;-, p-Cl-C&sub6;H&sub5;-, p-CH&sub3;-C&sub6;H&sub5;, m-CH&sub3;-C&sub6;H&sub5;-, tert.-C&sub4;H&sub9;- steht, oder von Triethylaminhydrochlorid umgesetzt, um eine Verbindung der Formel III mit R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung herzustellen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Heptan/Tetrahydrofuran/Toluol in Gegenwart von Pivalinsäure bei etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemischs.
- Eine Verbindung der Formel III, d.h. ein Hydroxy-geschütztes Pyrrolamid, wird mit einer Säure, z.B. wäßriger Salzsäure und dgl., in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Methanol und dgl., behandelt, um eine Verbindung der Formel II mit R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; in der zuvor angegebenen Bedeutung herzustellen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Methanol in Gegenwart von 1,0 N Salzsäurelösung.
- Eine Verbindung der Formel II, das β,γ-Dihydroxypyrrolheptanamid, wird mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, oder einem Erdalkalimetallhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol und dgl., hydrolysiert und danach mit einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Methyl-tert.-butylmethylether und dgl., gewaschen, um eine Verbindung der Formel Ib mit M gleich Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Barium, Strontium und dgl. und R¹, R², R³ und R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung herzustellen. Vorzugsweise erfolgen die Umsetzung in Methanol mit 2,0 N wäßrigem Natriumhydroxid und die anschließende Wäsche mit tert. -Butylmethylether.
- Gegebenenfalls wird eine Verbindung der Formel Ib mit Ma gleich Natrium und R¹, R², R³ und R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung durch Behandeln mit einer wäßrigen Calciumacetatlösung in eine Hemicalciumsalzverbindung der Formel Ib überführt.
- Eine Verbindung der Formel Ib wird mit einer Säure, z.B. verdünnter wäßriger Salzsäure, behandelt und anschließend in ein inertes Lösungsmittel, z.B. tert.-Butylmethylether, Diethylether, Hexan, Toluol und dgl., extrahiert, um eine Verbindung der Formal Ia mit R¹, R², R³ und R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung zu gewinnen. Vorzugsweise erfolgen die Umsetzung mit 2 N wäßriger Salzsäure und die anschließende Extraktion in tert. -Butylmethylether.
- Eine Verbindung der Formel Ta wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol und dgl., mit oder ohne gleichzeitige(r) Entfernung von Wasser gelöst und/oder erwärmt, um eine Verbindung der Formel I mit R¹, R², R³ und R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung zu erhalten. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Auflösen und/oder Erwärmen einer Verbindung der Formel Ia in Toluol bei etwa Rückfluß(temperatur) unter azeotroper Entfernung von Wasser.
- Das erfindungsgemäße Verfahren in seiner zweiten Ausführungsform stellt eine neue, verbesserte, wirtschaftliche und großtechnisch durchführbare Methode zur Herstellung des HMG- CoA-Reduktaseinhibitors der Formel Ic dar. Das erfindungsgemäße; Verfahren in seiner zweiten Ausführungsform wird in Reaktionsschema II dargestellt. Reaktionsschema II Reaktionsschema II (Forts.)
- Hierbei wird eine Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel IVA nach der zur Herstellung einer Verbindung der Formel III aus einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel IV benutzten Methodik zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel lila mit R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung herzustellen.
- Eine Verbindung der Formel lila wird unter Benutzung der zur Herstellung einer Verbindung der Formel II aus einer Verbindung der Formel III benutzten Methodik in eine Verbindung der Formel IIa mit R&sup8;, R&sup9; und M in der zuvor angegebenen Bedeutung überführt.
- Eine Verbindung der Formel IIA wird unter Benutzung der zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib aus einer Verbindung der Formel II benutzten Methodik in eine Verbindung der Formel Ib-1 mit M in der zuvor angegebenen Bedeutung umgewandelt.
- Eine Verbindung der Formel Ib-1 wird unter Benutzung der zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia aus einer Verbindung der Formel Ib benutzten Methodik in eine Verbindung der Formel Ia-l überführt.
- Eine Verbindung der Formel Ia-l wird unter Benutzung der zur Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel Ta benutzten Methodik in eine Verbindung der Formel I-1 überführt.
- Die optisch aktiven 3(R)-Zentren in Verbindungen der Formel XI legen das (die) gewünschte(n) optisch aktive(n) Zentrum (Zentren) in den Formeln IX, VIII, VI, V, III, IIIa, II, IIA, Ib, Ib-1, Ta, Ia-1, I und I-1 fest.
- Die Verbindungen der Formeln XI, VII, IV und IVA sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar.
- Die ringgeöffneten Dihydroxysäuren der Formeln Ta und Ia-1 lassen sich aus den Lactonverbindungen der Formel I bzw. I-1 durch übliche Hydrolyse, z.B. mit Natriumhydroxid in Methanol, Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran-Wasser und dgl., der Lactonverbindungen der Formeln I oder I-1 herstellen.
- Die in ringgeöffneter Dihydroxysäureform vorliegenden Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung reagieren mit pharmazeutisch akzeptablen Metall- und Aminkationen aus organischen und anorganischen Basen unter Salzbildung. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Metallsalz" zieht mit den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Eisen- und Zinkionen gebildete Salze in Betracht. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Aminsalz" umfaßt Salze mit Ammoniak und organischen stickstoffhaltigen Basen, die stark genug sind, um mit Carbonsäuren Salze zu bilden. Zur Bildung pharmazeutisch akzeptabler nicht-toxischer Baseadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Basen bilden eine Klasse, deren Grenzen den Fachleuten ohne weiteres geläufig sind.
- Die freie Dihydroxysäureform der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich gewünschtenfalls aus der Salzform regenerieren, indem das Salz mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer Säure, z.B. Salzsäure, kontaktiert wird.
- Die ringgeschlossene Lactonform der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Auflösen der freien Dihydroxysäureform der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol, Ethylacetat und dgl., bei etwa 0ºC bis etwa zum Kochpunkt des Lösungsmittels üblicherweise, jedoch nicht zwingend, unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten Wassers und üblicherweise, jedoch nicht zwingend, unter Katalyse mit einer starken Säure, z.B. konzentrierter Salzsäure und dgl., regeneriert werden.
- Die Baseadditionssalze können sich von den freien Säureformen der erfindungsgemäßen Verbindungen in physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit und dem Fließpunkt, unterscheiden, ansonsten sind sie jedoch für den Erfindungszweck als zu der freien Säureform äquivalent anzusehen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in solvatisierter oder nicht-solvatisierter Form vorliegen. Solche Formen sind für den Erfindungszweck als zu der unsolvatisierten Form äquivalent anzusehen.
- Die Verbindungen der Strukturformeln I und I-1 besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffzentren, eines an der 4-Hydroxystelle des Pyran-2-on-Rings und das andere in 6-Stellung des Pyran-2-on-Rings, an der die Alkylpyrrolgruppe hängt. Diese Asymmetrie führt zu vier möglichen Isomeren, von denen zwei die 4R,6S- und 4S,6R-Isomere und die anderen beiden die 4R,6R- und die 4S,65-Isomere sind. Das erfindungsgemäß bevorzugte Isomer ist das 4R,6R-Isomer der Verbindungen der Formeln I und I-1.
- Die Verbindungen der Formeln II oder III gemäß der Erfindung lassen sich in den verschiedensten oralen (Verabreichungs)formen herstellen und verabreichen.
- Zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder feste oder flüssige pharmazeutisch akzeptable Träger verwendet werden. Feste Zubereitungen sind Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanz (en), die auch als Verdünnungsmit tel, Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder als Einkapselungsmaterial(ien) wirkt (wirken), bestehen.
- In Pulvern stellt der Träger einen feinteiligen Feststoff dar und liegt in Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente vor.
- In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
- Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 % bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonatl Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Ausdruck "Zubereitung" umfaßt auch die Vereinigung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, wobei dann eine Kapsell in der die aktive Komponente mit oder ohne sonstige(n) Träger von dem Träger umgeben ist, erhalten wird. Letzterer ist somit mit ersterer vereinigt. In ähnlicher Weise gehören hierzu auch Oblatenkapseln und Pastillen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierformen verwendet werden.
- Flüssige Zubereitungen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise wäßrige oder Wasser/Propylenglykol- Lösungen.
- Zur oralen Einnahme geeignete wäßrige Lösungen lassen sich durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und, gewünschtenfallsl Zusatz geeigneter Färbemittel, Geschmackstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel zubereiten.
- Zur oralen Einnahme geeignete wäßrige Suspensionen lassen sich durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material, z.B. natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzenl Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und sonstigen gut bekannten Suspendiermitteln, zubereiten.
- Mit umfaßt werden auch feste Zubereitungen, die kurz vor Gebrauch in flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können neben der aktiven Komponente Färbemittel, Geschmackstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, löslichmachende Mittel und dgl. enthalten.
- Die Arzneimittelzubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In solcher Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen mit geeigneten Mengen an der aktiven Komponente unterteilt. Die Einheitsdosisform kann aus einem abgepackten Mittel bestehen. Die Packung enthält dann diskrete Mengen des Mittels, z.B. verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen. Ferner kann die Einheitsdosisform aus einer Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst oder einer geeigneten Zahl derselben in abgepackter Form bestehen.
- Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann nach der speziellen Applikation und der Stärke der aktiven Komponente variabel von 2,5 mg bis zu 2000 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 600 mg, eingestellt werden. Die Zubereitung kann gewünschtenfalls auch noch andere verträgliche therapeutische Mittel enthalten.
- Beim therapeutischen Gebrauch als Lipid-senkende und Cholesterin-senkende Mittel werden die im Rahmen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Methode benutzten Verbindungen der Formel II oder III in einer anfänglichen Dosis von etwa 0,01 mg bis etwa 8 mg/kg pro Tag gegeben. Ein täglicher Dosierungsbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg wird bevorzugt. Die Dosierung kann jedoch entsprechend den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der verwendeten Verbindung variieren. Die Bestimmung der geeigneten Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens des Therapeuten. Im allgemeinen beginnt die Behandlung mit kleineren Dosen unterhalb der optimalen Dosis der (betreffenden) Verbindung. Danach wird die Dosis um geringe Inkremente erhöht, bis unter den speziellen Umständen eine optimale Wirkung erreicht wird. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die gesamte tägliche Dosis gewünschtenfalls geteilt und über den Tag hinweg portionsweise verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen das von den Erfindem bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- Eine gerührte, -10ºC kalte Lösung von N,N-Diphenylacetamid (211 g, 1,0 mol) in Tetrahydrofuran (1,0 1) wird unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen -10ºC und -5ºC langsam mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan (0,5 1 von 2 M) versetzt. Nachdem das Gemisch 30 min lang bei 0ºC bis 20ºC gerührt worden war, wird zu dem zuvor hergestellten Anion eine Lösung von Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester (Brower, vgl. oben) (40 g, 0,25 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei -5ºC bis -20ºC gerührt und dann in eine 2,2 N wäßrige Salzsäurelösung (1 l) gegossen.
- Die wäßrige Schicht wird mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Abtrennen der wäßrigen Schicht wird diese erneut mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei rohes (R)-6-Cyano-5-hydroxy- 3-oxo-N,N-diphenylhexanamid erhalten wird. Dieses wird nicht isoliert. Eine kleine Probe wird durch Säulenchromatographie auf Flash-Silicagel (60:40 Hexan:Ethylacetat) als Öl gereinigt. Magnetische (Proton) Kernresonanzspektroskopie (¹H-NMR) : (Aceton-d6) 8 2,02 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (5, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H)
- Molekulargewicht: 322.
- Gaschromatographie/Massenspektroskopie (GC/MS) m/e 322, 169, 154, 141, 128, 115, 77, 65, 51, 39, 32. Stufe 2: Herstellung von [R-(R*,R*)]-6-Cyano-3,5-dihydroxy- N,N-diphenylhexanamid Rohes (R)-6-Cyano-5-hydroxy-3-oxo-N, N-diphenylhexanamid, etwa 0,2 Mol, wird unter Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (200 ml) und Methanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wird auf -20ºC gekühlt und mit einer 50%igen Lösung von Methoxydiethylboran in Tetrahydrofuran (105 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -78ºC gekühlt und innerhalb von 30 min mit Natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 h lang bei -78ºC gehalten worden war, durfte es sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 10 h unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Essigsäure (40 ml) abgeschreckt und durch Vakuumdestillation zu einem Öl eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Methanol (400 ml) in Lösung gebracht, durch Vakuumdestillation eingeengt, erneut mit Methanol (300 ml) in Lösung gebracht und nochmals durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit entionisiertem Wasser (500 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei [R-(R*, R*)])- 6-Cyano-3,5-dihydroxy-N,N-diphenylhexanamid als Öl erhalten wird. Dieses wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Eine kleine Probe wird durch Säulenchromatographie auf Flash-Silicagel (60:40 Hexan:Ethylacetat) als Öl gereinigt. ¹H-NMR: (CDCl&sub3;) δ 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H)1 4,4 (5, 1H), 4,8 (5, 1H), 7,1T7,5 (m, 10H)
- Molekulargewicht: 324
- GC/MS m/e 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158, 130, 112.
- Rohes [R-(R*, R* )])-6-Cyano-3,5-dihydroxy-N,N-diphenylhexanamid, etwa 0,18 Mol, wird in 2,2-Dimethoxypropan (160 ml, 1,5 mol) und Aceton (300 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methansulfonsäure (0,5 ml) wird die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktion durch Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung (800 ml) und Ethylacetat (500 ml) abgebrochen. Die Ethylacetatlösung wird durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei 62,5 g (4R-cis)-6-(Cyanomethyl)-2,2- dimethyl-N,N-diphenyl-1,3-dioxan-4-acetamid als weißlicher kristalliner Feststoff (Fp: 98-100ºC, unkorrigiert) erhalten werden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,37 (5, 3H), 1,46 (5, 3H), 1,82 (d, 1H, J=13 Hz), 2,33 (dd, 1H, J=16, 6H), 2,48 (d, 1H, J=6 Hz), 2,60 (dd, 1H, J--16, 6Hz), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 10H).
- Molekulargewicht: 364.
- GC/MS m/e 364, 349, 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 77, 59, 43.
- Eine Lösung von (4R-cis)-6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N- diphenyl-1,3-dioxan-4-acetamid (10,0 g, 0,027 mol) in Methanol (150 ml) mit wasserfreiem Ammoniak (2,25 g) wird in Gegenwart einer Aufschlämmung von Raney-Nickel A-7000 (3,8 g) in einem Parr-Schüttler bei 30ºC mit gasförmigem Wasserstoff umgesetzt. Nach 3 h hörte die Wasserstoffaufnahme auf. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf 20ºC wird die Atmosphäre (im Parr-Schüttler) abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Die Aufschlämmung wird durch Celite filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 9,5 g (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)2,2-dimethyl-N,N-diphenyl-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- Ein mit Stickstoff gespülter 500 ml fassender Dreihalskolben wird mit 4-Fluor-α-(2-methyl-1-oxopropyl)-γ-oxo-N,β-diphenylbenzolbutanamid (Baumann, vgl. oben) (13,6 g, 0,032 mol), (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-diphenyl-1,3-dioxan-4-acetamid (10,0 g, 0,027 mol), Heptan (100 ml), Pivalinsäure (3 g), Tetrahydrofuran (50 ml) und Toluol (60 ml) beschickt. Das Gemisch wird 48 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Toluol (300 ml) verdünnt. Die Lösung wird mit 0,5 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (150 ml) und dann 0,5 N wäßriger Salzsäurelösung (250 ml) gewaschen und durch Vakuumdestillation zu einem Schaum eingeengt. Das Produkt (4R-cis)-1-[2-[6-[2- (Diphenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4- yl]ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet Fourier-Transform- Infrarotspektroskopie (FTIR) (KBr) 3450, 2860, 1650, 1620 cm&supmin;¹;
- ¹H-NMR (DMSO) δ 1,27 (s, 3H), 1,31 (SI 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (S, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 24H)
- (4R-cis)-1-[2-[6-[2-(Diphenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N, 4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid wird in Methanol (300 ml) gelöst und durch Zusatz von 1,0 N Salzsäure (100 ml) unter 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Der weiße kristalline Feststoff [R-(R*, R*)])- 5-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-N,N-4-triphenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanamid wird durch Abfiltrieren isoliert (Fp: 228,5-232,9ºC, unkorrigiert).
- FTIR (KBr) 3400 (breit), 2850, 1640 cm&supmin;¹;
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,50 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,8-1,95 (s, 6H), 2,0-2,17 (m, 8H), 3,70 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 24H), 11,16 (SI 2H)
- Ein mit Stickstoff gespülter 500 ml fassender Dreihalskolben wird mit [R-(R*, R*)])-5-(4-Fluorphenyl)-13,8-dihydroxy-2-(1- methylethyl)-N,N,4-triphenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]-1H- pyrrol-1-heptanamid (4,0 g), Methanol (30 ml) und 2,0 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (6,0 ml) beschickt. Das Gemisch wird 4 h auf 70ºC erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der hierbei ausgefallene weiße Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit tert.-Butylmethylether gewaschen. Die wäßrige Söhicht wird durch Zusatz von 2 N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser (200 ml) und Methanol (20 ml) gemischt und durch Zusatz von 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 gebracht. Dann wird die wäßrige Schicht mit tert.-Butylmethylether (50 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht enthält das Natriumsalz von [R-(R*, R*)])-2-(4-Fluorphenyl)-β, 8-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure.
- In einem eigenen 200-ml-Becherglas wird Calciumacetat (1,2 g, 7 mmol) in Wasser (20 ml) gelöst. Diese Calciumacetatlösung wird zu der Lösung des Natriumsalzes von [R-(R*, R*)])-2- (4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure zugegeben, worauf das Ganze 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Die erhaltene Lösung wird etwa 3 h lang auf 10ºC gekühlt. Der hierbei ausgefallene weiße Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Durch Vergleich der Retentionszeit bei der Hochleistungsflüssigchromatographie wird bestätigt, daß es sich hierbei um [R-(R*, R*)])-2-(4-Flourphenyl)- β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, Hemicalciumsalz, handelt. HPLC-Bedingungen:
- Säule: Ultramex C18, 5u (250 x 4,6 mm).
- Mobile Phase: 22% MeCN:12% THF:66% 0,05 M NH&sub4;H&sub2;PO&sub4; pH-Wert: 5 mit NH&sub4;OH
- Strömungsgeschwindigkeit: 1,5 mm/min
- Detektor: 254 nm
- Retentionszeit: 44,9-45,1.
- Eine gerührte, -10ºC kalte Lösung von N,N-Bis(phenylmethyl)acetamid (hergestellt aus N,N-Bis(phenylmethyl)amin und Acetylchlorid durch zweistündiges Erwärmen auf Rückflußtemperatur in Toluol) (120 g, 0,5 mol) in Tetrahydrofuran (0,5 l) wird unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen -30ºC und -45ºC langsam mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan (0,25 l von 2 M) versetzt, worauf das Gemisch 30 min bei -20ºC bis -30ºC gerührt wird. Dann wird das Gemisch mit einer Lösung von (R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester (Brower, vgl. oben) (20 g, 0,125 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 min bei -35ºC bis -20ºC gerührt und dann in 2,2 N wäßrige Salzsäurelösung (0,5 l) gegossen wurde. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abtrennen wird die wäßrige Schicht nochmals mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei rohes (R)-6-Cyano-5-hydroxy-3-oxo- N,N-bis(phenylmethyl)hexanamid als Öl erhalten wird. Dieses Öl (etwa 0,1 mol) wird unter Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (200 ml) und Methanol (100 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf -20ºC wird die L6sung mit einer 50%igen Lösung von Methoxydiethylboran in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -78ºC gekühlt und innerhalb von 30 min mit Natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 h lang bei -78ºC gehalten worden war, durfte es sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 10 h unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch Zusatz von Essigsäure (20 ml) abgeschreckt und durch Vakuumdestillation zu einem Öl eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol (300 ml) gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Nach dem Wiederauflösen in Methanol (300 ml) erfolgt eine erneute Konzentration durch Vakuumdestillation, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit entionisiertem Wasser (300 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*, R*)])-6-Cyano-3,5-dihydroxy- N,N-bis(phenylmethyl)hexanamid als Öl erhalten wird. Dieses wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Molekulargewicht: 352
- GC/MS m/e 352, 197, 179, 120, 106, 91, 77, 65, 51, 39.
- Das rohe Öl (etwa 0,09 mol) wird in 2,2-Dimethoxypropan (100 ml, 1,0 mol) und Aceton (200 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methansulfonsäure (0,4 ml) wird die Lösung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktion durch Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) und Ethylacetat (300 ml) abgebrochen. Die Ethylacetatlösung wird durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei 32,1 g (4R-cis)-6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis (phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- Molekulargewicht: 392.
- GC/MS m/e 392, 239, 196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.
- Eine Lösung von (4R-cis)-6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N- bis (phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid (10,0 g, 0,025 mol) in Methanol (150 ml) mit wasserfreiem Ammoniak (2,25 g) wird in Gegenwart einer Aufschlämmung von Raney-Nickel A-7000 (3,7 g) bei 30ºC in einem Parr-Schüttler mit gasförmigem Wasserstoff zur Reaktion gebracht. Nach 3 h hörte die Wasserstoffaufnahme auf. Das Gemisch wird dann auf 20ºC gekühlt, worauf die Atmosphäre (im Parr-Schüttler) ausgelassen und durch Stickstoff ersetzt wird. Danach wird die Aufschlämmung durch Celite filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 9,4 g (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis (phenylmethyl)-1, 3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- ¹H-NMR (DMSO) δ 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3-7,5 (s, 10H)
- In einem Verfahren analog zu Beispiel 1 wird (4R-cis)-6-(2- Aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-bis (phenylmethyl)-1,3-dioxan-4- acetamid in [R-(R*, R*)])-5-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2- (1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]-N,N-bis(phenylmethyl)-1H-pyrrol-1-heptanamid umgewandelt. Letzteres wird weiterhin in [R-(R*, R* )])-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]- 1H-pyrrol-1-heptansäure, Hemicalciumsalz, überführt.
- Eine gerührte, -10ºC kalte Lösung von N,N-Diethylacetamid (hergestellt aus N,N-Diethylamin und Acetylchlorid durch zweistündiges Erwärmen auf Rückflußtemperatur in Toluol) (28,75 g, 0,25 mol) in Tetrahydrofuran (0,25 1) wird unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen -10ºC und -5ºC langsam mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan (0,125 l von 2 M) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC bis 0ºC wird das Gemisch mit einer Lösung von (R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester (Brower, s. oben) (10 g, 0,06 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -5ºC bis -20ºC gerührt und dann in eine 2,2 N wäßrige Salzsäurelösung (0,25 1) gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abtrennen wird die wäßrige Schicht erneut mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei rohes (R)-6-Cyano-N,N-diethyl-5-hydroxy-3-oxohexanamid als Öl erhalten wird.
- Molekulargewicht: 226.
- GC/MS m/e 226, 157, 140, 114, 72, 58, 32.
- Dieses Öl (etwa 0,05 mol) wird unter Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (200 ml) und Methanol (100 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf -20ºC wird die Lösung mit einer 50%igen Lösung von Methoxydiethylboran in Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -78ºC gekühlt und innerhalb von 30 min mit Natriumborhydrid (6 g, 0,15 mol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 h lang bei -78 C gehalten worden war, durfte es sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 10 h unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Die Reaktionslösung wird durch Zusatz von Essigsäure (10 ml) abgeschreckt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol (200 ml) gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt. Nach dem Wiederauflösen in Methanol (250 ml) erfolgt eine erneute Konzentration durch Vakuumdestillation, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit entionisiertem Wasser (300 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei [R-(R*, R* )])-6-Cyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid als Öl erhalten wird. Dieses wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
- Molekulargewicht: 228.
- GC/MS m/e 228, 168, 100, 72, 43.
- Das Öl (etwa 0,05 mol) wird in 2,2-Dimethoxypropan (50 ml, 0,5 mol) und Aceton (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methansulfonsäure (0,3 ml) wird die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) abgebrochen. Die Ethylacetatschicht wird im Vakuum eingeengt, wobei 12,4 g (4R-cis)-6-(Cyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- Molekulargewicht: 268.
- GC/MS m/e 268, 253, 210, 170, 100, 72, 43.
- Eine Lösung von (4R-cis)-6-(Cyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid (10,0 g, 0,037 mol) in Methanol (220 ml) mit wasserfreiem Ammoniak (3,25 g) wird in Gegenwart einer Aufschlämmung von Raney-Nickel A-7000 (4,2 g) bei 30ºC in einem Parr-Schüttler mit gasförmigem Wasserstoff zur Reaktion gebracht. Nach 3 h hörte die Wasserstoffaufnahme auf. Das Gemisch wird dann auf 20ºC gekühlt. Die Atmosphäre (im Parr-Schüttler) wird abgelassen und gegen Stickstoff ausgetauscht. Dann wird die Aufschlämmung durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 9,2 g (4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- In einem Verfahren entsprechend Beispiel 1 wird (4R-cis)-6- (2-Aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid in -N,N-Diethyl-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrol-1-heptanamid überführt. Letzteres wird in (R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)- 3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, Hemicalciumsalz, umgewandelt.
- Eine gerührte, -10ºC kalte Lösung von N,N-n-Butylmethylacetamid (hergestellt aus N,N-n-Butylmethylamin und Acetylchlorid durch zweistündiges Erwärmen auf Rückflußtemperatur in Toluol) (65 g, 0,5 mol) in Tetrahydrofuran (0,5 l) wird unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen -40ºC und -50ºC langsam mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan (0,25 l von 2 M) versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei -20ºC bis -30ºC wird die Mischung mit einer Lösung von (R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester (Brower, 5. oben) (20 g, 0,125 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 min bei -25ºC bis -20ºC gerührt und anschließend in 2,2 N wäßrige Salzsäurelösung (0,5 l) gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abtrennen wird die wäßrige Schicht erneut mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei rohes (R)-N-Butyl-6-cyano-5-hydroxy-N-methyl-3- oxohexanamid als Öl erhalten wird.
- Das Öl (etwa 0,1 mol) wird unter Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (200 ml) und Methanol (100 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf -20ºC wird die Lösung mit einer 50%igen Lösung von Methoxydiethylboran in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf -78ºC gekühlt und innerhalb von 30 min mit Natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang bei -78ºC gehalten, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde schließlich 10 h unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Essigsäure (20 ml) abgeschreckt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol (300 ml) gelöst und dann durch Vakuumdestillation eingeengt. Nach dem Wiederauflösen mit Methanol (300 ml) erfolgt eine erneute Konzentration im Vakuum, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Das Ol wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit entionisiertem Wasser (300 ml) gewaschen. Dann wird die Ethylacetatlösung durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*, R*)]-N-Butyl-6-cyano-3,5-dihydroxy-N-methylhexanamid als Öl erhalten wird. Dieses wird - so wie es ist - weiterverarbeitet.
- Das Öl (etwa 011 mol) wird in 2,2-Dimethoxypropan (100 ml, 1,0 mol) und Aceton (200 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methansulfonsäure (0,5 ml) wird die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und Ethylacetat (300 ml) abgebrochen. Die Ethylacetatlösung wird dürch Vakuumdestillation eingeengt, wobei 26,5 g (4R-cis)-N-Butyl-6-(cyanomethyl)- N,2,2-trimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- Molekulargewicht: 282
- GC/MS m/e 282, 267, 207, 184, 154, 114, 87, 57, 44.
- Eine Lösung dieses Nitrils (10,0 g, 0,035 mol) in Methanol (183 ml) mit wasserfreiem Ammoniak (2,75 g) wird in Gegenwart einer Aufschlämmung von Raney-Nickel A-7000 (4,2 g) bei 30ºC in einem Parr-Schüttler mit gasförmigem Wasserstoff zur Reaktion gebracht. Nach 3 h hatte die Wasserstoffaufnahme aufgehört. Das Gemisch wird auf 20ºC gekühlt, worauf die Atmosphäre (im Parr-Schüttler) abgelassen und durch Stickstoff ersetzt wird. Die Aufschlämmung wird durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 9,25 g (4R-cis)-6-(2- Aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- In einem Verfahren entsprechend Beispiel 1 wird (4R-cis)-6(2-Aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-1, 3-dioxan-4-acetamid in [R-(R*, R* )]-N-Butyl-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-N-methyl-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]1H-pyrrol-1-heptanamid überführt. Letzteres wird in [R- (R*, R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)- 3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, Hemicalciumsalz, umgewandelt.
- Eine gerührte, -10ºC kalte Lösung von N-1,1-Dimethylethyl, N-Phenylmethylacetamid (hergestellt aus N-1,1-Dimethylethyl, N-Phenylmethylamin und Acetylchlorid durch zweistündiges Erwärmen auf Rückflußtemperatur in Toluol) (102,5 g, 0,5 mol) in Tetrahydrofuran (0,5 1) wird unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen -40ºC und -50ºC langsam mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan (0,25 1 von 2 M) versetzt. Nachdem das Gemisch 30 min bei -20ºC bis -30ºC gerührt worden war, wird es mit einer Lösung von (R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester (Brower, s. oben) (20 g, 0,125 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -25ºC bis -20ºC gerührt und dann in 2,2 N wäßrige Salzsäurelösung (0,5 1) gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abtrennen wird die wäßrige Schicht erneut mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei rohes (R)-6-Cyano-N-(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-(phenylmethyl) hexanamid als Öl erhalten wird.
- Das Öl (etwa 0,1 mol) wird unter Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (150 ml) und Methanol (80 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf -20ºC wird die Lösung mit einer 50%igen Lösung von Methoxydiethylboran in Tetrahydrofuran (75 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -78ºC gekühlt und innerhalb von 30 min mit Natriumborhydrid (12 g, 0,32 mol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 h lang bei -78ºC gehalten worden war, durfte es sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 10 h unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Essigsäure (20 ml) abgeschreckt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol (300 ml) gelöst, dann durch Vakuumdestillation eingeengt, erneut in Methanol (200 ml) gelöst und wiederum im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird.
- Das Öl wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit entionisiertem Wasser (300 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei rohes [R-(R*, R*)]-6-Cyano-N-(1,1-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-N- (phenylmethyl)hexanamid als Öl erhalten wird. Dieses wird - so wie es ist - weiterverarbeitet.
- Molekulargewicht: 318
- GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
- Das Öl (etwa 0,09 mol) wird in 2,2-Dimethoxypropan (100 ml, 1,0 mol) und Aceton (200 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methansulfonsäure (0,5 ml) wird die Lösung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und Ethylacetat (300 ml) abgebrochen. Die Ethylacetatlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei 27,6 g (4R-cis)-6-(Cyanomethyl)-N-(1,1-dimethylethyl)2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- Eine Lösung dieses Nitrils (5,0 g, 0,012 mol) in Methanol (70 ml) mit wasserfreiem Ammoniak (1,05 g) wird in Gegenwart einer Aufschlämmung von Raney-Nickel A-7000 (2,5 g) bei 30ºC in einem Parr-Schüttler mit gasförmigem Wasserstoff zur Reaktion gebracht. Nach 3 h hatte die Wasserstoffaufnahme aufgehört. Das Gemisch wird auf 20ºC gekühlt, worauf die Atmosphäre (im Parr-Schüttler) abgelassen und durch Stickstoff ersetzt wird. Die Aufschlämmung wird durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 4,2 g (4R-cis)-6-(2- Aminoethyl)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid als Öl erhalten werden.
- Molekulargewicht: 358.
- GC/MS m/e 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.
- In einem Verfahren entsprechend Beispiel 1 wird (4R-cis)-6- (2-Aminoethyl)-N-(1 1-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid in [R-(R*, R*)]-N-(1,1- (Dimethylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino) carbonyl]-N-(phenylmethyl)- 1H-pyrrol-1-heptanamid überführt. Letzteres wird in [R- [R-(R*, R*)]2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)- 3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, Hemicalciumsalz, umgewandelt.
- Eine gerührte, -10ºC kalte Lösung von 1-Acetylpiperidin (127 g, 1,0 mol) in Tetrahydrofuran (1,0 l) wird unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen -40ºC und -50ºC langsam mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan (0,5 1 von 2 M) versetzt. Nachdem das Gemisch 30 min bei -20ºC bis -30ºC gerührt worden war, wird es mit einer Lösung von (R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester (Brower, 5. oben) (40 g, 0,25 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 min bei -25ºC bis -20ºC gerührt und anschließend in eine 2,2 N wäßrige Salzsäurelösung (1 1) gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abtrennen wird die wäßrige Schicht erneut mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei (R)-e-Hydroxy-α,γ-dioxo-1-piperidinheptannitril als Öl erhalten wird.
- Das Öl (etwa 0,2 mol) wird unter Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (200 ml) und Methanol (100 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf -20ºC wird die Lösung mit einer 50%igen Lösung von Methoxydiethylboran in Tetrahydrofuran (105 ml) versetzt. Das Reaktionsge.misch wird auf -78ºC gekühlt und innerhalb von 30 min mit Natriumborhydrid (24 g, 0,63 mol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 h lang bei -78ºC gehalten worden war, durfte es sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 10 h unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Essigsäure (40 ml) abgeschreckt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstandwird mit Methanol (400 ml) gelöst, durch Vakuumdestillation eingeengt, erneut mit Methanol (300 ml) gelöst und wiederum durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit entionisiertem Wasser (500 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei [R-(R*, R* )]-γ,ε-Dihydroxy-α-oxo-1-piperidinheptannitril als Öl erhalten wird. Dieses wird - so wie es ist - weiterverarbeitet.
- Molekulargewicht: 318
- GC/MS m/e 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, 65, 57, 41.
- Das Öl (etwa 0,18 mol) wird in 2,2-Dimethoxypropan (160 ml, 1,5 mol) und Aceton (300 ml) gelöst. Nach Zusatz von Methansulfonsäure (0,5 ml) wird die Lösung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung (800 ml) und Ethylacetat (500 ml) abgebrochen. Die Ethylacetatlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei 47,5 g (4R-cis)-1-[[6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4-yl]acetyl]piperidin als Öl erhalten werden. Molekulargewicht: 280.
- GC/MS m/e 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112, 96, 84, 69, 43, 32.
- Eine Lösung des Nitrils (5,0 g, 0,017 mol) in Methanol (100 ml) mit wasserfreiem Ammoniak (1,5 g) wird in Gegenwart einer Aufschlämmung von Raney-Nickel A-7000 (3,8 g) bei 30ºC in einem Parr-Schüttler mit gasförmigem Wasserstoff zur Reaktion gebracht. Nach 3 h hörte die Wasserstoffaufnahme auf. Das Gemisch wird auf 20ºC gekühlt, worauf die Atmosphäre (im Parr-Schüttler) abgelassen und durch Stickstoff ersetzt wird. Die Aufschlämmung wird durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 4,85 g (4R-cis)-1-[[6-(2- Aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] acetyl] piperidin als Öl erhalten werden.
- In einem Verfahren entsprechend Beispiel 1 wird (4R-cis)-1[[6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetyl]piperidin in [R-(R*, R* )]-1-[3,5-Dihyroxy-7-oxo-7-(1-piperidinyl)heptyl]-5-(4-fluorphenyl-2-(1-methylethyl)-N-4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid überführt. Letzteres wird in [R-(R*, R* )]2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl)-1H-pyrrol-1- heptansäure, Hemicalciumsalz, umgewandelt.
Claims (73)
1.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
und einer Dihydroxysäure und von pharmazeutisch
akzeptablen Salzen hiervon, entsprechend dem geöffneten
LaCtonring einer Verbindung der Formel I,
worin bedeuten:
R¹ 1-Naphthyl,
2-Naphthyl,
Cyclohexyl,
Cyclohexylmethyl,
Norbornenyl,
Phenyl,
Phenyl, substituiert durch
Fluor,
Chlor,
Brom,
Hydroxyl,
Trifluormethyl,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder
Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatom(en),
Benzyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder
2-, 3- oder 4-Pyridinyl-N-oxid;
R² oder R³ unabhängig (voneinander)
Wasserstoff 1
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
Cyclopropyl,
Cyclobutyl,
Cyclopentyl,
Cyclohexyl,
Phenyl,
Phenyl, substituiert durch
Fluor,
Chlor,
Brom,
Hydroxyl,
Trifluormethyl,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
Cyano,
Trifluormethyl oder CONR&sup5;R&sup6; mit R&sup5; und R&sup6; jeweils
unabhängig (voneinander)
Wasserstoff,
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
Phenyl,
Phenyl, substituiert durch
Fluor,
Chlor,
Brom,
Cyano,
Trifluormethyl und
R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
Cyclopropyl,
Cyclobutyl,
Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder
Trifluormethyl;
durch
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel XI
worin R&sup7; Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en)
darstellt,
mit einer Verbindung der Formel X
worin R&sup8; oder R&sup9; unabhängig (voneinander) für
Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
Cyclopropyl,
Cyclobutyl,
Cyclopentyl,
Cyclohexyl,
Benzyl oder
Phenyl stehen oder
R&sup8; und R&sup9; zusammen
-(CH&sub2;)&sub4;-,
-(CH&sub2;)&sub5;-
-(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub3;-,
-(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub4;-,
-(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub2;-CH(R¹&sup0;))-,
-(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(R¹&sup0;))-,
-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
-CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
-CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH(R¹&sup0;)-,
mit R¹&sup0; gleich Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en), bilden, wobei gilt, daß R&sup8; und R&sup9; nicht
gleichzeitig Methyl darstellen dürfen,
und M Zink, Magnesium, Natrium oder Lithium
bedeutet,
in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung
der Formel IX
worin R&sup8; und R&sup9; die Zuvgr angegebene Bedeutung
besitzen;
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit
entweder einer Verbindung der Formel:
R&sub2;¹&sup0;BOCH&sub3;
worin R¹&sup0; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt
oder
R&sub3;¹&sup0;B
worin R¹&sup0; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt
und anschließend NaBH4 in einem Lösungsmittel zur
Bildung einer Verbindung der Formel VIII
worin R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung
besitzen;
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit einem
ketalbildenden Reagens der Formel VII oder der
Formel VIIA
worin R¹¹ oder R¹² unabhängig (voneinander) für
Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Phenyl
stehen, oder
R¹¹ und R¹² zusammen (CH&sub2;)n- mit n = 4 oder 5
bilden, in Gegenwart einer Säure zur Bildung einer
Verbindung der Formel VI
worin R&sup8;1 R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene
Bedeutung besitzen;
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und eines
Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der
Formel V
worin R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene
Bedeutung besitzen;
(e) Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer
Verbindung der Formel IV
worin R¹, R², R³ und R&sup4; die zuvor angegebene
Bedeutung besitzen, in einem Lösungsmittel zur Bildung
der Formel III
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor
angegebene Bedeutung besitzen;
(f) Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einer
Säure in einem Lösungsmittel zur Bildung einer
Verbindung der Formel II
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8; und R&sup9; die zuvor
angegebene Bedeutung besitzen;
(g) (1) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel II
mit einer Base,
(2) anschließendes Neutralisieren mit einer Säure
und
(3) Auflösen und/oder Erwärmen in einem
Lösungsmittel unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser zur
Bildung einer Verbindung der Formel I, und
gewünschtenfalls
(h) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in
eine Dihydroxysäure entsprechend dem geöffneten
Lactonring der Strukturformel 1 durch übliche
Hydrolyse und ferner gewünschtenfalls Umwandeln der
Dihydroxysäure in ein entsprechendes pharmazeutisch
akzeptables Salz mittels üblicher Maßnahmen und
gewünschtenfalls Umwandeln des entsprechenden
pharmazeutisch akzeptablen Salzes in eine
Dihydroxysäure durch übliche bekannte Maßnahmen und
gewünschtenfalls Umwandeln der Dihydroxysäure in
eine Verbindung der Formel I durch Auflösen
und/oder Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel R&sub2;¹&sup0;BOCH&sub3; in Stufe (b) aus Methoxydiethylboran
besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das ketalbildende Rea
gens in Stufe (c) aus der Gruppe Aceton,
2,2-Dimethoxypropan, 2-Methoxypropen, Cyclopentanon, Cyclohexanon,
1,1-Dimethoxycyclopentan und 1,1-Dimethoxycyclohexan
ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure in Stufe (c)
aus Methansulfonsäure besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator in
Stufe (d) aus der Gruppe Raney-Nickell Raney-Kobalt und
Platinoxid ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure in Stufe (f)
aus wäßriger Salzsäure besteht.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base in Stufe (g)
(1) aus wäßrigem Natriumhydroxid besteht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel XI aus der Gruppe:
(R) 5-Cyano-3-hydroxybuttersäuremethylester,
(R) 5-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester,
R) 5-Cyano-3-hydroxybuttersäurebutylester,
(R) 5-Cyano-3-hydroxybuttersäureallylester und
(R) 5-Cyano-3-hydrqxybuttersäurebenzylester
ausgewählt ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel X aus der Gruppe:
α-Lithium N,N-diethylacetamid,
α-Lithium N,N-diphenylacetamid,
α-Lithium N-butyl-N-methylacetamid,
α-Lithium N,N-diphenylmethylacetamid
α-Lithium acetylpiperidin,
α-Lithium N-methyl-N-1,1-dimethylethylacetamid,
α-Natrium N,N-diphenylmethylacetamid,
α-Natrium N,N-diphenylacetamid
α-Magnesium N,N-diphenylacetamid und
α-Zink N,N-diphenylacetamid
ausgewählt ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ für 1-Naphthyl,
Norbornenyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch
Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en)
oder Alkanoyloxy mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen steht.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R&sup4; für Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatom(en), Cyclopropyl oder Trifluormethyl
steht.
12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:
trans-6-[2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-
pyrrol-1-yl]ethyl 1 tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-1-
yl]ethyl 3 tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1H-
pyrrol-1-yl]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-Cyclopropyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrol-1-
yl]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-[2-(1,1-Dimethylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-
pyrrol-1-yl]ethyl ]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-Tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-
methyl-1H-pyrrol-1-yl-3-ethyl J-2H-pyran-2-on;
trans-Tetrahydro-4-hydroxy-6 [2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-
(1-methylethyl)-1H-pyrrol-1-yl-1-ethyl-1-2H-pyran-2-on;
trans-Tetrahydro-4-hydroxy-6[2-[2-(1-naphtalenyl)-1H-
pyrrol-1-yl]-ethyl ]-2H-pyran-2-on;
trans-6-[2-(2-Bicyclo [2.2.1 ]hept-5-en-2-yl-5-methyl-1H-
pyrrol-1-yl)-ethyl ]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
trans-(±)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,
4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-
yl) ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid;
(2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,
4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-
yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid;
trans-2-(4-Fluorphenyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-
hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-5-trifluormethyl-1H-
pyrrol-3-carboxamid und
trans-5-(4-Fluorphenyl)-N, 4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-
hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl 1 -2-trifluormethyl-1H-
pyrrol-3-carboxamid.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
I-1
und einer Dihydroxysäure und von pharmazeutisch
akzeptablen Salzen hiervon, entsprechend dem geöffneten
Lactonring einer Verbindung der Formel I-1
durch
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IVA
mit einer Verbindung der Formel V
worin R&sup8; oder R&sup9; unabhängig (voneinander) für
Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
Cyclopropyl,
Cyclobutyl,
Cyclopentyl,
Cyclohexyl,
Benzyl oder
Phenyl stehen oder
R&sup8; und R&sup9; zusammen
-(CH&sub2;)&sub4;-,
-(CH&sub2;)&sub5;&submin;
-(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub3;&submin;1
-(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub4;-,
-(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)2-CH(R¹&sup0;))-,
-(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(R¹&sup0;))-,
-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
-CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;&submin;
-CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH(R¹&sup0;)-,
mit R¹&sup0; gleich Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en) bilden, wobei gilt, daß R&sup8; und R&sup9; nicht
gleichzeitig Methyl sein können, und
R¹¹ oder R¹² unabhängig voneinander für Alkyl mit 1
bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Phenyl stehen oder
R¹¹ und R¹² zusammen (CH&sub2;)n mit n = 4 oder 5
bilden,
in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung
der Formel IIIa
35 worin R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die zuvor angegebene
Bedeutung besitzen,
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel lila mit einer
Säure in einem Lsungsmittel zur Bildung einer
Verbindung der Formel IIa
worin R&sup8; und R9 die zuvor angegebene Bedeutung
besitzen
(c) (1) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel IIa
mit einer Base,
(2) anschließendes Neutralisieren mit einer Säure
und
(3) Auflösen und/oder Erwärmen in einem
Lösungsmittel unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser zur
Bildung einer Verbindung der Formel I-1 und
gewünschtenfalls
(d) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I-1
in eine Dihydroxysäure entsprechend dem geöffneten
Lactonring der Strukturformel I-1 durch übliche
Hydrolyse und ferner gewünschtenfalls Umwandeln der
Dihydroxysäure in ein entsprechendes pharmazeutisch
akzeptables Salz mittels üblicher Maßnahmen und
gewünschtenfalls Umwandeln des entsprechenden
pharmazeutisch akzeptablen Salzes in eine Di
hydroxysäure durch übliche bekannte Maßnahmen und
gewünschtenfalls Umwandeln der Dihydroxysäure in
eine Verbindung der Formel I-1 durch Auflösen
und/oder Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Säure in Stufe (b)
aus Pivalinsäure besteht.
15. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von (2R-
trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-
1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-
1H-pyrrol-3-carboxamid.
16. Verbindung der Formel III
worin R¹ bis R&sup4; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen;
R&sup8; oder R&sup9; unabhängig (voneinander) für
Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
Cyclopropyl,
Cyclobutyl,
Cyclopentyl,
Cydohexyl,
Benzyl oder
Phenyl stehen oder
R&sup8; und R&sup9; zusammen
-(CH&sub2;)&sub4;-,
-(CH&sub2;)&sub5;&submin;
-(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub3;-,
-(CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;)&sub4;-,
-(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)2-CH(R¹&sup0;))-,
-(CH(R¹&sup0;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(R¹&sup0;))-,
-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
-CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
-CH(R¹&sup0;)-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH(R¹&sup0;)-,
mit R¹&sup0; gleich Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atom(en) bilden, wobei gilt, daß R&sup8; und R&sup9; nicht
gleichzeitig Methyl sein dürfen, und
R¹¹ oder R¹² unabhängig (voneinander) für Alkyl mit
1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Phenyl stehen oder
R¹¹ und R¹² Zusammen -(CH&sub2;)n mit n = 4 oder 5 bilden.
17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen, R¹¹ und R¹² Methyl darstellen und die beiden
optisch aktiven Zentren R sind.
18. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen und R¹¹ und R¹² -(CH&sub2;)&sub5;- bilden.
19. Verbindung nach Anspruch 16, wobei die beiden optisch
aktiven Zentren R sind.
20. Verbindung nach Anspruch 16, ausgewählt aus der Gruppe
(4R-cis)-1-[2-[6-2-(Diphenylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
(4R-cis)-1-[2-[6-[2-(Diethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-(1methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
(4R-cis)-1-[2-[6-[2-[Bis(phenylmethyl)amino]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-ethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
(4R-cis)-1-[2-[6-[2-(Butylmethylamino)-2-oxoethyl]3-2,2-
dimethyl-1, 3-dioxan-4-yl]ethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)-N, 4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid;
(4R-cis)-1-[2-[6-[2-[(1,1-Dimethylethyl)-(phenylmethyl)amino)
]-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-
pyrrol-3-carboxamid;
(4R-cis)-1-[2-[2,2-Dimethyl-6-[2-oxo-2-(l-piperidinyl)ethyl]-1,3-dioxan-4-yl]ethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid und
(4R-cis)-1-[2,2-dimethyl-6-[2-oxo-2-(1-pyrrolinyl)ethyl]-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-
(1-methylethyl-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid.
21. Verbindung der Formel V
worin R&sup8;&sub1; R&sup9;&sub1; R¹¹ und R¹² die in Anspruch 16 angegebene
Bedeutung besitzen.
22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen.
23. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; und R&sup9; für
Phenylmethyl stehen.
24. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; und R&sup9;
-(CH&sub2;)&sub5;bilden.
25. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; für Butyl steht
und R&sup9;, R¹¹ und R¹² Methyl darstellen.
26. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; für
1,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Phenylmethyl darstellt und R¹¹
und R¹² Methyl bedeuten.
27. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen und R¹¹ und R¹² Methyl darstellen.
30 28. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen, R¹¹ Ethyl darstellt und R¹² Methyl bedeutet.
29. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R&sup8; und R&sup9; Phenyl
darstellen und R¹¹ und R¹² zusammen -(CH&sub2;)&sub5;- bilden.
30. Verbindung nach Anspruch 21, ausgewählt aus der Gruppe
(4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-N, N-diphenyl-1,3-
dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-
dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-N,N-
bis (phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-1,3-
dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-6-(2-Aminoethyl)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-1, 3-dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-1-[[6-(Aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-
yl]acetyl]piperidin und
(4R-cis)-1-[[6-(Aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-
yl]acetyl]pyrrolidin.
31. Verbindung der Formel VI
worin R&sup8;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die in Anspruch 16 angegebene
Bedeutung besitzen
32. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen.
33. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; und R&sup9; für
Phenylmethyl stehen.
34. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; und R&sup9;
-(CH&sub2;)&sub5;bilden.
35. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; für Butyl steht
und R&sup9; Methyl darstellt.
36. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; für
1,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Methyl darstellt.
37. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; und R&sup9; Ethyl
darstellen.
38. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; und R&sup9; für
4-Methylphenyl stehen.
39. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R&sup8; und R&sup9; für
2-Methylphenyl stehen.
40. Verbindung nach Anspruch 31, ausgewählt aus der Gruppe
(4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-N,N-diphenyl-
1,3-dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-N,N-diethyl-2,2-dimethyl-1,3-
dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-2, 2-dimethyl-N,N,-
bis(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid;
(4R-cis)-N-Butyl-6-(2-cyanomethyl)-N,2,2-trimethyl-1,3-
dioxan-4-acetamid
(4R-cis)-6-(2-Cyanomethyl)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid,
(4R-cis)-1-[[6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-
yl]acetyl]piperidin und
(4R-cis)-1-[[6-(Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-
yl]acetyl]pyrrolidin.
41. Verbindung der Formel VIII
worin R&sup8; und R&sup9; die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung
besitzen.
42. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen.
43. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; und R&sup9; für
Phenylmethyl stehen.
44. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; und R&sup9; -(CH&sub2;)&sub5;-
bilden.
45. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; für Butyl steht
und R&sup9; Methyl darstellt.
46. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; für
1,1-Di-5 methylethyl steht und R&sup9; Phenylmethyl darstellt.
47. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; und R&sup9; für Ethyl
stehen.
48. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; und R&sup9; für
4-Methylphenyl stehen.
49. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R&sup8; und R&sup9; für
2-Methylphenyl stehen.
50. Verbindung nach Anspruch 41, ausgewählt aus der Gruppe
[R-(R*, R*)]-6-Cyano-3, 5-dihydroxy-N,N-diphenylhexanamid;
[R-(R*, R*)]-6-Cyano-N,N-diethyl-3,5-dihydroxyhexanamid;
[R-(R*, R*
)]-6-Cyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(phenylmethyl)hexanamid;
[R-(R*, R*
)]-N-Butyl-6-cyano-3,5-dihydroxy-N-methylhexanamid;
[R-(R*, R*)]-6-Cyano-N-(1,1-dimethylethyl)-3,5-dihydroxy-
N-(phenylmethyl) hexanamid;
[R-(R*, R*)]-γ,ε-Dihydroxy-α-oxo-1-piperidinheptannitril
und
[R-(R*, R*
)]-γ,ε-Dihydroxy-α-oxo-1-pyrrolidinheptannitril.
51. Verbindung der Formel IX
worin R&sup8; und R&sup9; die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung
besitzen.
52. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen
53. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; und R&sup9; für
Phenylmethyl stehen.
54. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; und R&sup9;
-(CH&sub2;)&sub5;bilden.
55. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; für Butyl steht
und R&sup9; Methyl darstellt.
56. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; für
1,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Phenylmethyl darstellt.
57. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; und R&sup9; für Ethyl
stehen.
58. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; und R&sup9; für
2-Me-20 thylphenyl stehen.
59. Verbindung nach Anspruch 51, wobei R&sup8; und R&sup9; für
4-Methylphenyl stehen.
60. Verbindung nach Anspruch 51, ausgewählt aus der Gruppe
(R)-6-Cyano-5-hydroxy-3 -oxo-N, N-diphenylhexanmid;
(R)-6-cyano-N,N-diethyl-5-hydroxy-3-oxohexanamid;
(R)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-bis(phenylmethyl)hexanamid;
(R)-N-Butyl-6-cyano-5-hydroxy-N-methyl-3-oxohexanamid;
(R)-6-cyano-N-(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-3-oxo-N-
(phenylmethyl) hexanamid;
(R)-6-Hydroxy-α,γ-dioxo-1-piperidinheptannitril und
(R)-E-Hydroxy-α,γ-dioxo-1-pyrrolidinheptannitril.
61. Verbindung der Formel II
worin R¹ bis R&sup4; und R&sup8; und R&sup9; die in Anspruch 16
angegebene Bedeutung besitzen.
62. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; und R&sup9; für Phenyl
stehen.
63. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; und R&sup9; für
Phenylmethyl stehen.
64. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; und R&sup9;
-(CH&sub2;)&sub5;- bilden.
65. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; für Butyl steht
und R&sup9; Methyl darstellt.
66. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; für
l,1-Dimethylethyl steht und R&sup9; Phenylmethyl darstellt.
67. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; und R&sup9; für Ethyl
stehen.
68. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; und R&sup9; für
2-Methylphenyl stehen.
69. Verbindung nach Anspruch 61, wobei R&sup8; und R&sup9; für
4-Methylphenyl stehen.
70. Verbindung nach Anspruch 61, ausgewählt aus der Gruppe
[R-(R*, R*
)]-5-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-N,N, 4-triphenyl-3-[(phenylamino)carbonyl]-1H-
pyrrol-1-heptanamid;
[R-(R*, R*)]-N-,N-Diethyl-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-
2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino)carbonyl]-1H-
pyrrol-1-heptanamid;
[R-(R*, R*
)]-5-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-[(phenylamino)carbonyl]-N,N-
bis(phenylmethyl)-1H-pyrrol-1-heptanamid;
[R-(R*, R*)]-N-Butyl-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-N-
methyl-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-
[(phenylamino) carbonyl ]-1H-pyrrol-1-heptanamid;
[R-(R*, R*)]-N-(1,1-Dimethylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-β,δ-
dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-3-
[(phenylamino)carbonyl]-N-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-1-
heptanamid;
[R-(R*, R*
)]-1-[3,5-Dihydroxy-7-oxo-7-(1-piperidinyl)heptyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid und
[R-(R*, R*
)]-1-[3,5-Dihydroxy-7-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)heptyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid.
71. Arzneimittelzubereitung zur Verabreichung als Lipid- und
Cholesterin-senkendes Mittel, umfassend eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 16
in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen
Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
72. Arzneimittelzubereitung zur Verabreichung als
Lipid-senkendes und Cholesterin-senkendes Mittel, umfassend eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
Anspruch 61 in Mischung mit einem pharmazeutisch
akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
73. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von
[R-(R*, R*
)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-
1-heptansäure-hemicalciumsalz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/025,701 US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| PCT/US1994/002180 WO1994020492A1 (en) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69404632D1 DE69404632D1 (de) | 1997-09-04 |
| DE69404632T2 true DE69404632T2 (de) | 1998-01-29 |
Family
ID=21827596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69404632T Expired - Fee Related DE69404632T2 (de) | 1993-03-03 | 1994-02-24 | Verfahren zur herstellung von trans-6-[2-(substituierte-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one verwendbar als inhibitoren der cholesterol-synthese |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5298627A (de) |
| EP (1) | EP0687263B1 (de) |
| JP (1) | JP3510253B2 (de) |
| KR (1) | KR100302431B1 (de) |
| AT (1) | ATE156127T1 (de) |
| AU (1) | AU677047B2 (de) |
| CA (1) | CA2155952C (de) |
| CZ (4) | CZ285554B6 (de) |
| DE (1) | DE69404632T2 (de) |
| DK (1) | DK0687263T3 (de) |
| ES (1) | ES2108435T3 (de) |
| FI (3) | FI109999B (de) |
| GR (1) | GR3024784T3 (de) |
| HU (1) | HU222177B1 (de) |
| NO (3) | NO308529B1 (de) |
| NZ (1) | NZ262830A (de) |
| RU (1) | RU2138497C1 (de) |
| SK (4) | SK281984B6 (de) |
| WO (1) | WO1994020492A1 (de) |
Families Citing this family (153)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE4415331A1 (de) * | 1994-05-02 | 1995-11-09 | Sobrevin | Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand |
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US20030105154A1 (en) * | 2001-10-24 | 2003-06-05 | Bisgaier Charles Larry | Statin-carboxyalkylether combinations |
| NZ504346A (en) * | 1997-12-19 | 2001-11-30 | Warner Lambert Exp Ltd | Process for the synthesis of 1,3-diols characterised by either reconcentration step with either trialkylborane or dialkylalkoxyborane or a mixture of both trialkylborane and dialkylalkoxyborane |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| IN191236B (de) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| DE60024133T2 (de) | 1999-12-17 | 2006-08-03 | Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire | Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) * | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
| US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| AU3289102A (en) * | 2000-11-16 | 2002-06-11 | Teva Pharma | Hydrolysis of (R(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino) carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CZ20032019A3 (cs) * | 2000-12-27 | 2003-10-15 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Krystalické formy Atorvastatinu |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1724256A3 (de) * | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Neues Verfahren zur Synthese von N-Phenyl-5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-((2R,4R)-4-Hydroxy-6-Oxotetrahydropyran-2-Yl)Ethyl)-2-Isopropyl-4-Phenyl-1H-Pyrrol-3-Carbonsäureamid |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| EA005317B1 (ru) | 2001-06-29 | 2004-12-30 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин) |
| US7199261B2 (en) * | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| US7317123B2 (en) * | 2001-07-06 | 2008-01-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd | Process for preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation |
| EP1414796A1 (de) | 2001-07-30 | 2004-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Kristalline formen vi und vii des kalzium atorvastatins |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| US7563911B2 (en) * | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| CA2412012C (en) * | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| MXPA04007995A (es) * | 2002-02-19 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. |
| DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
| AU2003226051A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
| US7932064B2 (en) | 2002-06-13 | 2011-04-26 | Verenium Corporation | Processes for making (R)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| US7078430B2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | HMG CoA-reductase inhibitors |
| US20060211761A1 (en) * | 2002-07-08 | 2006-09-21 | Yatendra Kumar | Hmg-coa-reductase inhibitors |
| PL375415A1 (en) * | 2002-08-06 | 2005-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1424324A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Kristalline Form F von Atorvastatin |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| CA2508840A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| CA2521903A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| WO2004103959A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| JP4820965B2 (ja) * | 2003-07-25 | 2011-11-24 | ブラッドフォード・ファーマ・リミテッド | スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物 |
| US7312353B2 (en) | 2003-08-21 | 2007-12-25 | Merck Frost Canada & Co. | Cathespin cysteine protease inhibitors |
| AU2004272365A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `R-(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
| WO2005051298A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| EP1691803A1 (de) * | 2003-12-05 | 2006-08-23 | Warner-Lambert Company LLC | N-alkyl-pyrrole als hmg-coa-reductase-hemmer |
| US20050152323A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Vincent Bonnassieux | Plug-in Wi-Fi access point device and system |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1577297A1 (de) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin Kalzium |
| RU2330840C1 (ru) * | 2004-04-16 | 2008-08-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Способ получения аморфного кальций аторвастатина |
| ES2739493T3 (es) | 2004-05-05 | 2020-01-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de sal de de atorvastatina con benetamina |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| CA2672554C (en) | 2004-07-20 | 2012-01-03 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| JP2008510798A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| AU2005298383A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| EP1814541A4 (de) * | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | Stabile atorvastatin-formulierungen |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| AU2005314230B2 (en) | 2004-12-09 | 2011-05-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Estrogen receptor modulators |
| CA2498978A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| JP2008531691A (ja) | 2005-03-02 | 2008-08-14 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カテプシンｋ阻害組成物 |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| RO200700700A8 (ro) * | 2005-04-08 | 2015-07-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului |
| WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| DE602005014686D1 (de) * | 2005-09-09 | 2009-07-09 | Pfizer Science & Tech Ltd | Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts |
| US20090221852A1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Preparation of an Atorvastatin Intermediate |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| BRPI0610344A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| EP1810667A1 (de) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend amorphes Atorvastatin |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP1877375A1 (de) * | 2006-03-01 | 2008-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung einer kristallinen form von atorvastatin-hemicalcium |
| US7553854B2 (en) | 2006-04-19 | 2009-06-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling |
| AU2007300627B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| WO2008106662A2 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| MX2009009304A (es) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso. |
| US8293769B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-10-23 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
| EP2170076B1 (de) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino-derivate als histondeacetylase-hemmer |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| CA2709677C (en) | 2007-12-21 | 2017-03-14 | Lin Zhi | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
| EP2075246A1 (de) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form von Atorvastatin-Hemicalcium-Salz |
| CN101429195B (zh) * | 2008-11-03 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法 |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| EP2327682A1 (de) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Verwendung von amphiphilen Verbindungen zur gesteuerten Kristallisation von Statinen und Statin Zwischenprodukte. |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
| MX2012004377A (es) | 2009-10-14 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos. |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| EP3330377A1 (de) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Durch rna-interferenz vermittelte hemmung der catenin (cadherin-assoziiertes protein)-beta-1 (ctnnb1)- genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäuren (sina) |
| EP2606134B1 (de) | 2010-08-17 | 2019-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna-interferenz-vermittelte hemmung der hepatitis b-virus (hbv)-genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäure (sina) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (de) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazolderivate als erk-hemmer |
| EP2615916B1 (de) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kondensierte pyrazolderivate als neue erk-hemmer |
| ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US8791162B2 (en) | 2011-02-14 | 2014-07-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
| BRPI1101952B1 (pt) * | 2011-04-25 | 2022-02-01 | Universidade Estadual De Campinas - Unicamp | Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida |
| US20140335179A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-11-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| DE102011119719A1 (de) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | GEA CFS Bühl GmbH | Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors |
| EP3919620A1 (de) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Zusammensetzungen mit kurzer interferierender nukleinsäure (sina) |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| JP6290237B2 (ja) | 2012-11-28 | 2018-03-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 癌を処置するための組成物および方法 |
| AR094116A1 (es) | 2012-12-20 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2 |
| EP2951180B1 (de) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8-substituierte purine als hdm2-inhibitoren |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2923272A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| EP3613418A1 (de) | 2014-01-17 | 2020-02-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur modulierung von hormonspiegeln |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| CN105085497B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-12-26 | 上海应用技术学院 | 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途 |
| CA3000016A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Gemphire Therapeutics Inc. | Gemcabene combinations for the treatment of cardiovascular disease |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| EP4077282A4 (de) | 2019-12-17 | 2023-11-08 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5-inhibitoren |
| CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
| CN116102482A (zh) * | 2022-08-17 | 2023-05-12 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
| WO2024180169A1 (en) | 2023-03-02 | 2024-09-06 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3702283A1 (de) * | 1987-01-27 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten |
| JPH0774194B2 (ja) * | 1987-06-11 | 1995-08-09 | 財団法人微生物化学研究会 | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 |
| US5124482A (en) * | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) * | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
-
1993
- 1993-03-03 US US08/025,701 patent/US5298627A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-12 US US08/135,385 patent/US5342952A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-24 EP EP94910200A patent/EP0687263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 HU HU9502575A patent/HU222177B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 SK SK1341-99A patent/SK281984B6/sk unknown
- 1994-02-24 CZ CZ98477A patent/CZ285554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 DK DK94910200.8T patent/DK0687263T3/da active
- 1994-02-24 CZ CZ952206A patent/CZ284365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 DE DE69404632T patent/DE69404632T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 RU RU95119850A patent/RU2138497C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 SK SK1339-99A patent/SK281110B6/sk unknown
- 1994-02-24 SK SK1090-95A patent/SK281109B6/sk unknown
- 1994-02-24 CA CA002155952A patent/CA2155952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 NZ NZ262830A patent/NZ262830A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 SK SK1340-99A patent/SK281983B6/sk unknown
- 1994-02-24 CZ CZ98479A patent/CZ285447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 KR KR1019950703717A patent/KR100302431B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 AU AU62742/94A patent/AU677047B2/en not_active Ceased
- 1994-02-24 AT AT94910200T patent/ATE156127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 WO PCT/US1994/002180 patent/WO1994020492A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-24 JP JP52009994A patent/JP3510253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 ES ES94910200T patent/ES2108435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 CZ CZ98478A patent/CZ285555B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-16 US US08/243,673 patent/US5397792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 US US08/323,291 patent/US5446054A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-18 US US08/374,356 patent/US5470981A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,799 patent/US5489690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,796 patent/US5489691A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 US US08/440,795 patent/US5510488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 FI FI954073A patent/FI109999B/fi active
- 1995-09-01 NO NO953438A patent/NO308529B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-17 GR GR970402408T patent/GR3024784T3/el unknown
-
1999
- 1999-09-27 NO NO994708A patent/NO308898B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-24 NO NO20000910A patent/NO313799B1/no unknown
-
2002
- 2002-08-02 FI FI20021438A patent/FI20021438A/fi not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 FI FI20021437A patent/FI20021437A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69404632T2 (de) | Verfahren zur herstellung von trans-6-[2-(substituierte-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one verwendbar als inhibitoren der cholesterol-synthese | |
| DE69523978T2 (de) | (Hydroxyphenylamino)carbonyl-Pyrrole | |
| DE68917336T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Trans-6-[2-(substituierte pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on als Cholesterolsynthesehemmer. | |
| DE60127583T2 (de) | Neues verfahren zur synthese von n-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1-(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäureamid | |
| EP0734379B1 (de) | Derivate von 2-arylalkenyl-azacyclo alkan als sigma rezeptor-liganden, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer therapeutischer anwendung | |
| KR840002233B1 (ko) | 메틸렌-사이클로 아민의 제조방법 | |
| JP2008150376A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸又は薬学的に許容されるその塩を合成するための新規な方法 | |
| JPH04500356A (ja) | １―アミノメチル―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン | |
| DE69408674T2 (de) | Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten | |
| JPH02275851A (ja) | 炭化水素置換ピロリジノン類 | |
| KR20160117843A (ko) | 결정형 및 이의 제조방법 | |
| Wibowo et al. | A multi-component reaction approach to the synthesis of potent antidiabetic agents five-membered iminosugars analogues. | |
| Gorpinchenko et al. | Catalytic hydrogenation of methyl esters of some 1h-pyrazoline-3-carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |