JP2001163884A - １，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 １，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法
を提供する。 【解決手段】 式： 【化１】 で表される構造を有するエナミン化合物と、式： 【化２】 又は 【化３】 で表される構造を有する化合物とを、塩基の存在下で接
触させ；そしてこうして得られた反応混合物を、穏やか
な条件下で、１種の酸又は複数種の酸の組み合わせの存
在下で処理することを含む。得られる１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物は、抗炎症剤などとして有用である。
を提供する。 【解決手段】 式： 【化１】 で表される構造を有するエナミン化合物と、式： 【化２】 又は 【化３】 で表される構造を有する化合物とを、塩基の存在下で接
触させ；そしてこうして得られた反応混合物を、穏やか
な条件下で、１種の酸又は複数種の酸の組み合わせの存
在下で処理することを含む。得られる１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物は、抗炎症剤などとして有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物の製造方法に関する。１，４−ジヒドロ
ピリジン構造を有する化合物は、医薬産業に広く使用さ
れている。前記化合物は、例えば、心臓血管疾患及び炎
症疾患のような疾患の治療又は予防に使用されてきた。
ピリジン化合物の製造方法に関する。１，４−ジヒドロ
ピリジン構造を有する化合物は、医薬産業に広く使用さ
れている。前記化合物は、例えば、心臓血管疾患及び炎
症疾患のような疾患の治療又は予防に使用されてきた。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ニフェ
ジピン及びアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）は、
カルシウムチャネル遮断剤として周知な１，４−ジヒド
ロピリジン化合物である。最近、或る１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物がブラジキニンアンタゴニスト活性を有
することが発見されている。例えば、ＰＣＴ国際特許公
報ＷＯ９６／０６０８２及びＷＯ９７／３００４８、並
びにＵＳＰ５，８６１，４０２は、ブラジキニンアンタ
ゴニスト活性を有し、従って、炎症性疾患、心臓血管疾
患、及び痛み発生外傷を包含する疾患又は症状の治療に
おいて有用な１，４−ジヒドロピリジン化合物を開示し
ている。それらのブラジキニンアンタゴニスト化合物
は、その２位に、例えばカルボニル部分、エステル部
分、アミド部分、又はイミド部分を含む置換基を有する
ことによって特徴づけられている。
ジピン及びアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）は、
カルシウムチャネル遮断剤として周知な１，４−ジヒド
ロピリジン化合物である。最近、或る１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物がブラジキニンアンタゴニスト活性を有
することが発見されている。例えば、ＰＣＴ国際特許公
報ＷＯ９６／０６０８２及びＷＯ９７／３００４８、並
びにＵＳＰ５，８６１，４０２は、ブラジキニンアンタ
ゴニスト活性を有し、従って、炎症性疾患、心臓血管疾
患、及び痛み発生外傷を包含する疾患又は症状の治療に
おいて有用な１，４−ジヒドロピリジン化合物を開示し
ている。それらのブラジキニンアンタゴニスト化合物
は、その２位に、例えばカルボニル部分、エステル部
分、アミド部分、又はイミド部分を含む置換基を有する
ことによって特徴づけられている。
【０００３】種々の１，４−ジヒドロピリジンの製造方
法が開示されている。例えば、Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成
は、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジンの製
造方法として広く使用されてきた。その方法は、β−ジ
カーボネート２モルとアルデヒド１モルとを、アンモニ
アの存在下で縮合することによって実施することができ
る。Ｊ．Ｂ．Ｓａｉｎａｎｉは、３−及び５−位に不整
置換基を有する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
ピリジン化合物の合成を報告している〔Ｉｎｄｉａｎ
Ｊ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｅｃｔ．Ｂ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３３ｂ
（６），５７３〜５７５〕。
法が開示されている。例えば、Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成
は、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジンの製
造方法として広く使用されてきた。その方法は、β−ジ
カーボネート２モルとアルデヒド１モルとを、アンモニ
アの存在下で縮合することによって実施することができ
る。Ｊ．Ｂ．Ｓａｉｎａｎｉは、３−及び５−位に不整
置換基を有する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
ピリジン化合物の合成を報告している〔Ｉｎｄｉａｎ
Ｊ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｅｃｔ．Ｂ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３３ｂ
（６），５７３〜５７５〕。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）式：
【化７】 で表される構造を有するエナミン化合物と、式：
【化８】 又は
【化９】 で表される構造を有する化合物とを、塩基の存在下で接
触させ；そして（ｂ）こうして得られた反応混合物を、
１種の酸又は複数種の酸の組み合わせの存在下で処理す
る工程を含む、１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造
方法に関する。
触させ；そして（ｂ）こうして得られた反応混合物を、
１種の酸又は複数種の酸の組み合わせの存在下で処理す
る工程を含む、１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造
方法に関する。
【０００５】また、本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1は、水素原子及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
から選択した基であり；Ｒ2は、ニトリル基；−ＳＯ3Ｈ
基；−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基；−ＳＯ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基；−ＰＯ［Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル］2基；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基｛ここで、Ｒ7は、
ヒドロキシ基又はその塩の基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−基、
及びジ［（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル］−Ｎ−基から選択した
基である｝から選択した基であり；Ｒ3及びＲ5は、ニト
リル基及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基か
ら独立して選択した基であり；Ｒ4は、置換されていな
いか、又は一置換、二置換、三置換、四置換、若しくは
五置換されたフェニル基であり、ここで、前記置換基
は、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子１〜３個で
置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；場
合によりハロゲン原子１〜３個で置換されていることの
ある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基；ニトロ基；アミノ基；
モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、及びジ［（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル］アミノ基から独立して選択した基であ
り；Ｒ6は、水素原子；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基；場合
により、ハロゲン原子、（Ｃ 1−Ｃ4）アルキル基、トリ
−ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ基から独立して選択した置換基１〜２個によって
置換されていることのあるフェニル基；並びに−Ｏ−
基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基、及び−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル］−基から独立して選択したヘテロ原子又はへテ
ロ原子含有部分１〜４個を含む４〜１０員の複素環式環
基｛ここで、前記複素環式環基は、飽和、部分飽和、又
は芳香族であり、そして前記複素環式環基は、場合によ
り、ハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基１個で置
換されていることがある｝から選択した基であり；そし
てＹは、共有結合、メチレン基、酸素原子、及びイオウ
原子から選択した基である］で表される化合物の製造方
法であって、（ａ）式（II）：
から選択した基であり；Ｒ2は、ニトリル基；−ＳＯ3Ｈ
基；−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基；−ＳＯ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基；−ＰＯ［Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル］2基；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基｛ここで、Ｒ7は、
ヒドロキシ基又はその塩の基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−基、
及びジ［（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル］−Ｎ−基から選択した
基である｝から選択した基であり；Ｒ3及びＲ5は、ニト
リル基及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基か
ら独立して選択した基であり；Ｒ4は、置換されていな
いか、又は一置換、二置換、三置換、四置換、若しくは
五置換されたフェニル基であり、ここで、前記置換基
は、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子１〜３個で
置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；場
合によりハロゲン原子１〜３個で置換されていることの
ある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基；ニトロ基；アミノ基；
モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、及びジ［（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル］アミノ基から独立して選択した基であ
り；Ｒ6は、水素原子；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基；場合
により、ハロゲン原子、（Ｃ 1−Ｃ4）アルキル基、トリ
−ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ基から独立して選択した置換基１〜２個によって
置換されていることのあるフェニル基；並びに−Ｏ−
基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基、及び−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル］−基から独立して選択したヘテロ原子又はへテ
ロ原子含有部分１〜４個を含む４〜１０員の複素環式環
基｛ここで、前記複素環式環基は、飽和、部分飽和、又
は芳香族であり、そして前記複素環式環基は、場合によ
り、ハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基１個で置
換されていることがある｝から選択した基であり；そし
てＹは、共有結合、メチレン基、酸素原子、及びイオウ
原子から選択した基である］で表される化合物の製造方
法であって、（ａ）式（II）：
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、前記と同じ意味であ
る］で表されるエナミン化合物を、式：
る］で表されるエナミン化合物を、式：
【化１２】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＹは、前記と同じ意味で
ある］で表される化合物に、塩基の存在下で、前記化合
物の付加反応に十分な反応条件下で付加反応し；そして
（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物を、プロトン酸（ｐ
ｒｏｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、及びプロトン酸と非プロ
トン性ルイス酸との組み合わせから選択した酸触媒の存
在下で環化する工程を含む、前記式（Ｉ）で表される化
合物の製造方法にも関する。
ある］で表される化合物に、塩基の存在下で、前記化合
物の付加反応に十分な反応条件下で付加反応し；そして
（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物を、プロトン酸（ｐ
ｒｏｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、及びプロトン酸と非プロ
トン性ルイス酸との組み合わせから選択した酸触媒の存
在下で環化する工程を含む、前記式（Ｉ）で表される化
合物の製造方法にも関する。
【０００６】前記方法においては、Ｒ2がカルボキシル
基の塩の基である｛すなわち、Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7
基（ここで、Ｒ7はヒドロキシル基の塩の基である）で
ある｝式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物は、カル
ボン酸の無機又は有機塩である。それらの塩は、水又は
適当な有機溶媒、例えば、エタノール、イソプロピルア
ルコール、又はそれらの混合物中において、カチオン、
例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属（例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム）
カチオン、水酸化物、又はアルコキシドによって形成さ
れる。本発明によれば、一般的に、所望の１，４−ジヒ
ドロピリジン化合物は、ワン−ポット合成及び高収率
で、穏やかな条件下で調製することができる。前記方法
においては、好ましい式（II）で表される基質及び得ら
れる式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ1が水素原子であ
るそれぞれの式の化合物である。
基の塩の基である｛すなわち、Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7
基（ここで、Ｒ7はヒドロキシル基の塩の基である）で
ある｝式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物は、カル
ボン酸の無機又は有機塩である。それらの塩は、水又は
適当な有機溶媒、例えば、エタノール、イソプロピルア
ルコール、又はそれらの混合物中において、カチオン、
例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属（例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム）
カチオン、水酸化物、又はアルコキシドによって形成さ
れる。本発明によれば、一般的に、所望の１，４−ジヒ
ドロピリジン化合物は、ワン−ポット合成及び高収率
で、穏やかな条件下で調製することができる。前記方法
においては、好ましい式（II）で表される基質及び得ら
れる式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ1が水素原子であ
るそれぞれの式の化合物である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本明細書において、用語“（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル基”は、特に断らない限り、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基から
選択した、直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和炭化水素基
を意味する。本明細書において、用語“（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ基”は、特に断らない限り、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基
から選択した、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル−Ｏ基を意味する。
−Ｃ4）アルキル基”は、特に断らない限り、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基から
選択した、直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和炭化水素基
を意味する。本明細書において、用語“（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ基”は、特に断らない限り、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基
から選択した、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル−Ｏ基を意味する。
【０００８】本明細書において、用語“複素環式環基”
は、特に断らない限り、環中にヘテロ原子１個以上を有
し、好ましくは炭素原子６〜９個及び−Ｏ−基、−Ｓ−
基、−ＮＨ−基、及び−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］−
基から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有する単
環式又は二環式炭化水素基｛ここで、前記複数環式環
は、飽和、部分飽和、又は芳香族である｝を意味する。
それらの基の例としては、以下に限定されずに、ピペリ
ジノ基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ
基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピラゾリル基、ピ
ペラジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル
基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル
基、ピロリジニル基、キノリル基、及びキヌクリジニル
基を挙げることができる。
は、特に断らない限り、環中にヘテロ原子１個以上を有
し、好ましくは炭素原子６〜９個及び−Ｏ−基、−Ｓ−
基、−ＮＨ−基、及び−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］−
基から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有する単
環式又は二環式炭化水素基｛ここで、前記複数環式環
は、飽和、部分飽和、又は芳香族である｝を意味する。
それらの基の例としては、以下に限定されずに、ピペリ
ジノ基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ
基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピラゾリル基、ピ
ペラジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル
基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル
基、ピロリジニル基、キノリル基、及びキヌクリジニル
基を挙げることができる。
【０００９】本明細書において、用語“ハロ”及び“ハ
ロゲン原子”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又
はヨウ素原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原子を意
味する。本発明の反応工程（ａ）に使用するのに好まし
い塩基としては、ミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）型反応を
促進することができる塩基を挙げることができる。“工
程（ａ）における塩基”及び“工程（ｂ）における酸触
媒”の好ましい組み合わせは、“工程（ａ）におけるマ
グネシウム（II）塩基”及び“工程（ｂ）におけるプロ
トン酸”であることができる。前記塩基の量は、好まし
くは、１当量に等しいか又はそれ以上の量である。
ロゲン原子”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又
はヨウ素原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原子を意
味する。本発明の反応工程（ａ）に使用するのに好まし
い塩基としては、ミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）型反応を
促進することができる塩基を挙げることができる。“工
程（ａ）における塩基”及び“工程（ｂ）における酸触
媒”の好ましい組み合わせは、“工程（ａ）におけるマ
グネシウム（II）塩基”及び“工程（ｂ）におけるプロ
トン酸”であることができる。前記塩基の量は、好まし
くは、１当量に等しいか又はそれ以上の量である。
【００１０】“工程（ａ）における塩基”及び“工程
（ｂ）における酸触媒”の他の好ましい組み合わせは、
“工程（ａ）においてミカエル型反応を促進することが
できるマグネシウム（II）塩基以外の塩基（例えば、ア
ルキル−マグネシウム−ハロゲン化物、ハロ−マグネシ
ウム−アルコキシド、及びマグネシウム−ジアルコキシ
ド）”並びに“プロトン酸と非プロトン性ルイス酸との
組み合わせ”であることができる。当業者に公知の任意
の非プロトン性ルイス酸｛例えば、金属ハロゲン化物、
金属トリフレート（すなわち、金属トリフルオロメタン
スルホネート）など｝を、工程（ｂ）に使用することが
できる。ルイス酸の例としては、臭化マグネシウム、塩
化マグネシウム、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩
化スズ（IV）、塩化チタン（IV）、三塩化アルミニウ
ム、二塩化エチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニ
ウム、三フッ化硼素、銅（II）トリフレート、スカンジ
ウム（III）トリフレート、ランタントリフレート、イ
ッテルビウムトリフレート、塩化ランタン、塩化セリウ
ム（III）、及び塩化鉄（III）を挙げることができる。
好ましい個々のルイス酸としては、臭化マグネシウム及
びそのエーテル錯体（例えば、臭化マグネシウムジエチ
ルエーテレート）、塩化マグネシウム及びそのエーテル
錯体（例えば、塩化マグネシウムジエチルエーテレー
ト）、塩化亜鉛、臭化亜鉛、並びにスカンジウム（II
I）トリフレートを挙げることができる。前記ルイス酸
の内で、特に好ましいものとしては、マグネシウム（I
I）塩、例えばマグネシウムハロゲン化物、臭化マグネ
シウム、及びそれらのエーテル錯体（例えば、臭化マグ
ネシウムジエチルエーテレート）を挙げることができ
る。別の特に好ましいルイス酸としては、マグネシウム
（II）塩、例えば硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウ
ム、ハロマグネシウムアセテート、及びハロマグネシウ
ムスルフェートを挙げることができる。
（ｂ）における酸触媒”の他の好ましい組み合わせは、
“工程（ａ）においてミカエル型反応を促進することが
できるマグネシウム（II）塩基以外の塩基（例えば、ア
ルキル−マグネシウム−ハロゲン化物、ハロ−マグネシ
ウム−アルコキシド、及びマグネシウム−ジアルコキシ
ド）”並びに“プロトン酸と非プロトン性ルイス酸との
組み合わせ”であることができる。当業者に公知の任意
の非プロトン性ルイス酸｛例えば、金属ハロゲン化物、
金属トリフレート（すなわち、金属トリフルオロメタン
スルホネート）など｝を、工程（ｂ）に使用することが
できる。ルイス酸の例としては、臭化マグネシウム、塩
化マグネシウム、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩
化スズ（IV）、塩化チタン（IV）、三塩化アルミニウ
ム、二塩化エチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニ
ウム、三フッ化硼素、銅（II）トリフレート、スカンジ
ウム（III）トリフレート、ランタントリフレート、イ
ッテルビウムトリフレート、塩化ランタン、塩化セリウ
ム（III）、及び塩化鉄（III）を挙げることができる。
好ましい個々のルイス酸としては、臭化マグネシウム及
びそのエーテル錯体（例えば、臭化マグネシウムジエチ
ルエーテレート）、塩化マグネシウム及びそのエーテル
錯体（例えば、塩化マグネシウムジエチルエーテレー
ト）、塩化亜鉛、臭化亜鉛、並びにスカンジウム（II
I）トリフレートを挙げることができる。前記ルイス酸
の内で、特に好ましいものとしては、マグネシウム（I
I）塩、例えばマグネシウムハロゲン化物、臭化マグネ
シウム、及びそれらのエーテル錯体（例えば、臭化マグ
ネシウムジエチルエーテレート）を挙げることができ
る。別の特に好ましいルイス酸としては、マグネシウム
（II）塩、例えば硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウ
ム、ハロマグネシウムアセテート、及びハロマグネシウ
ムスルフェートを挙げることができる。
【００１１】非プロトン性ルイス酸、例えばＭｇＣｌ2
は、工程（ａ）において、あらかじめ添加しておくこと
ができる。出発化合物がルイス塩基性原子（例えば、窒
素原子及び酸素原子）を含む場合には、工程（ｂ）を成
功させるために、添加するルイス酸の量を増加させるこ
とができる。好ましくは、本発明の方法は、以下の反応
条件下で実施することができる：反応工程（ａ）を、反
応不活性溶媒中で、−１５０℃〜反応混合物の還流温度
の範囲内で、３分間〜２日間実施し；そして反応工程
（ｂ）を、反応不活性溶媒中で、−１５０℃〜反応混合
物の還流温度の範囲内の温度で、１秒間〜５日間実施す
る。
は、工程（ａ）において、あらかじめ添加しておくこと
ができる。出発化合物がルイス塩基性原子（例えば、窒
素原子及び酸素原子）を含む場合には、工程（ｂ）を成
功させるために、添加するルイス酸の量を増加させるこ
とができる。好ましくは、本発明の方法は、以下の反応
条件下で実施することができる：反応工程（ａ）を、反
応不活性溶媒中で、−１５０℃〜反応混合物の還流温度
の範囲内で、３分間〜２日間実施し；そして反応工程
（ｂ）を、反応不活性溶媒中で、−１５０℃〜反応混合
物の還流温度の範囲内の温度で、１秒間〜５日間実施す
る。
【００１２】より好ましくは、本発明の方法は、以下の
反応条件下で実施することができる：反応工程（ａ）
を、反応不活性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の範囲内の
温度で、１分間〜４０時間実施し；そして反応工程
（ｂ）を、反応不活性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の範
囲内の温度で、１分間〜５日間実施する。本発明の反応
工程（ａ）に使用する好ましい塩基としては、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルリチウム、ハロマグネシウム（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネシウ
ムハロゲン化物、金属水素化物、金属（Ｃ1−Ｃ3）アル
コキシド、金属−ｎ−ブトキシド、金属−ｓｅｃ−ブト
キシド、金属−ｔｅｒｔ−ブトキシド、金属カーボネー
ト、及び金属フッ化物を挙げることができる。本発明の
反応工程（ｂ）に使用する好ましい酸としては、塩酸、
トルエン（ｐ−、ｍ−、又はｏ−トルエン）スルホン
酸、リン酸、硫酸、硝酸、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルカノー
ル酸を挙げることができる。
反応条件下で実施することができる：反応工程（ａ）
を、反応不活性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の範囲内の
温度で、１分間〜４０時間実施し；そして反応工程
（ｂ）を、反応不活性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の範
囲内の温度で、１分間〜５日間実施する。本発明の反応
工程（ａ）に使用する好ましい塩基としては、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルリチウム、ハロマグネシウム（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネシウ
ムハロゲン化物、金属水素化物、金属（Ｃ1−Ｃ3）アル
コキシド、金属−ｎ−ブトキシド、金属−ｓｅｃ−ブト
キシド、金属−ｔｅｒｔ−ブトキシド、金属カーボネー
ト、及び金属フッ化物を挙げることができる。本発明の
反応工程（ｂ）に使用する好ましい酸としては、塩酸、
トルエン（ｐ−、ｍ−、又はｏ−トルエン）スルホン
酸、リン酸、硫酸、硝酸、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルカノー
ル酸を挙げることができる。
【００１３】本発明の好ましい方法は、Ｒ1が、水素原
子、メチル基、及びエチル基から選択した基であり；Ｒ
2が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基｛ここで、Ｒ7はヒドロキシ
基又はその塩の基から選択した基である｝、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−ＮＨ−基、及びジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−Ｎ
−基から選択した基であり；Ｒ3及びＲ5が、それぞれ独
立して、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基であ
り；Ｒ4が、二置換されたフェニル基であり、ここで、
前記置換基は、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子
１〜２個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基、及びニトロ基から独立して選択した基であり；
Ｒ6が、水素原子；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基；場合によ
り、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、ＣＦ
3基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基から独立して選択
した置換基１〜２個によって置換されていることがある
フェニル基；並びに、ピペリジノ基、モルホリノ基、チ
アモルホリノ基、ピロリジノ基、ピラゾリノ基、ピラゾ
リジノ基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、フリル基、
チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾ
リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、
ピリミジニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、キノリ
ル基、及びキヌクリジニル基から選択した４〜１０員の
複素環式環基｛ここで、前記複素環式環基は、場合によ
りハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基１個で置換
されていることがある｝から選択した基であり；そして
Ｙが、共有結合、メチレン基、酸素原子、及びイオウ原
子から選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物を
包含する。
子、メチル基、及びエチル基から選択した基であり；Ｒ
2が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基｛ここで、Ｒ7はヒドロキシ
基又はその塩の基から選択した基である｝、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−ＮＨ−基、及びジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−Ｎ
−基から選択した基であり；Ｒ3及びＲ5が、それぞれ独
立して、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基であ
り；Ｒ4が、二置換されたフェニル基であり、ここで、
前記置換基は、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子
１〜２個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基、及びニトロ基から独立して選択した基であり；
Ｒ6が、水素原子；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基；場合によ
り、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、ＣＦ
3基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基から独立して選択
した置換基１〜２個によって置換されていることがある
フェニル基；並びに、ピペリジノ基、モルホリノ基、チ
アモルホリノ基、ピロリジノ基、ピラゾリノ基、ピラゾ
リジノ基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、フリル基、
チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾ
リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、
ピリミジニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、キノリ
ル基、及びキヌクリジニル基から選択した４〜１０員の
複素環式環基｛ここで、前記複素環式環基は、場合によ
りハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基１個で置換
されていることがある｝から選択した基であり；そして
Ｙが、共有結合、メチレン基、酸素原子、及びイオウ原
子から選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物を
包含する。
【００１４】本発明の好ましい方法は、Ｒ1が、水素原
子であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＣＨ3基、又はＣ
ＯＯＣ2Ｈ5基であり；Ｒ3及びＲ5が、独立して、ＣＯＯ
Ｈ基、ＣＯＯＣＨ3基、又はＣＯＯＣ2Ｈ5基であり；Ｒ4
が、一置換又は二置換されたフェニル基（ここで、置換
基は、フッ素原子、塩素原子、及びニトロ基から独立し
て選択した基である）であり；Ｒ6が、水素原子；（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル基；場合により、ハロゲン原子、（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル基、ＣＦ3基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコ
キシ基から独立して選択した置換基１〜２個によって置
換されていることがあるフェニル基；並びにピペリジノ
基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ基、
ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピラゾリル基、ピペラ
ジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テ
トラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾ
リル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピ
ロリジニル基、キノリル基、及びキヌクリジニル基から
選択した４〜１０員の複素環式環基｛ここで、前記複素
環式環基は、場合により、ハロゲン原子又は（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル基１個によって置換されていることがあ
る｝から選択した基であり；そしてＹが、共有結合又は
メチレン基である、式（Ｉ）で表される化合物を包含す
る。
子であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＣＨ3基、又はＣ
ＯＯＣ2Ｈ5基であり；Ｒ3及びＲ5が、独立して、ＣＯＯ
Ｈ基、ＣＯＯＣＨ3基、又はＣＯＯＣ2Ｈ5基であり；Ｒ4
が、一置換又は二置換されたフェニル基（ここで、置換
基は、フッ素原子、塩素原子、及びニトロ基から独立し
て選択した基である）であり；Ｒ6が、水素原子；（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル基；場合により、ハロゲン原子、（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル基、ＣＦ3基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコ
キシ基から独立して選択した置換基１〜２個によって置
換されていることがあるフェニル基；並びにピペリジノ
基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ基、
ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピラゾリル基、ピペラ
ジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テ
トラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾ
リル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピ
ロリジニル基、キノリル基、及びキヌクリジニル基から
選択した４〜１０員の複素環式環基｛ここで、前記複素
環式環基は、場合により、ハロゲン原子又は（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル基１個によって置換されていることがあ
る｝から選択した基であり；そしてＹが、共有結合又は
メチレン基である、式（Ｉ）で表される化合物を包含す
る。
【００１５】以下の反応工程式及び記載は、式（Ｉ）で
表される化合物を調製するための本発明の製造方法を示
す。特に断らない限り、以下の反応工程式及び記載にお
けるＲ1〜Ｒ8、Ｙ、並びにｐ、ｑ、及びｒは、前記と同
じ意味である。後記の個々の反応においては、特に断ら
ない限り、反応圧力は臨界的ではない。一般的に、反応
は約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）で行
われるであろう。また、特に断らない限り、反応は、お
およそ室温（すなわち、約２０℃〜２５℃）で実施す
る。式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式１に従っ
て、本発明の方法によって調製することができる。
表される化合物を調製するための本発明の製造方法を示
す。特に断らない限り、以下の反応工程式及び記載にお
けるＲ1〜Ｒ8、Ｙ、並びにｐ、ｑ、及びｒは、前記と同
じ意味である。後記の個々の反応においては、特に断ら
ない限り、反応圧力は臨界的ではない。一般的に、反応
は約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）で行
われるであろう。また、特に断らない限り、反応は、お
およそ室温（すなわち、約２０℃〜２５℃）で実施す
る。式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式１に従っ
て、本発明の方法によって調製することができる。
【００１６】反応工程式１
【化１３】
【００１７】反応工程式１は、工程（ａ）、すなわち、
式（III）で表されるアルキレン化合物へ式（II）で表
されるエナミン化合物を付加すること、続いて、工程
（ｂ）、すなわち、工程（ａ）において得られた化合物
について、酸で触媒された環化反応を行うことを含む、
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を例
示している。
式（III）で表されるアルキレン化合物へ式（II）で表
されるエナミン化合物を付加すること、続いて、工程
（ｂ）、すなわち、工程（ａ）において得られた化合物
について、酸で触媒された環化反応を行うことを含む、
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を例
示している。
【００１８】前者の付加工程（ａ）は、反応不活性溶媒
中の適当な塩基を用いて、求核付加反応に適用される条
件下で実施することができる。より好ましくは、前記反
応は、ミカエル型付加において通常使用される条件下で
実施することができる。この反応のための好ましい塩基
は、ミカエル型反応に使用される塩基である。好ましい
塩基としては、例えば、アルキルマグネシウムハロゲン
化物（グリニャール試薬として知られている）、及びハ
ロマグネシウムアルコキシドを挙げることができる。よ
り好ましい塩基としては、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネ
シウム臭化物及びｔｅｒｔ−ブトキシ−マグネシウム臭
化物を挙げることができる。この反応に使用する好まし
い溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノール、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ヘキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）などを挙げることができる。この反応は、約
−１５０℃〜還流温度、好ましくは約−１００℃〜１０
０℃の温度で実施することができる。便利さの観点か
ら、この反応は、例えば、ハロマグネシウム（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネシウ
ムハロゲン化物、金属水素化物、金属（Ｃ1−Ｃ3）アル
コキシド、マグネシウム−ジ［（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ
ド］、金属−ｎ−ブトキシド、金属−ｓｅｃ−ブトキシ
ド、金属−ｔｅｒｔ−ブトキシド、金属カーボネート、
例えばＫ2ＣＯ3、又は金属アミド、例えばＲ2Ｎ−Ｍ
｛ここで、ＲはＣ1-4アルキル基又は−Ｓｉ（Ｃ1-3アル
キル）3基であり；そしてＭはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、又はカリウムである｝、好ましくは、ハ
ロマグネシウム（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシド又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルマグネシウムハロゲン化物を用いて、お
およそ室温で実施することができる。塩基がＫ2ＣＯ3で
ある場合には、反応は、ＴＨＦにおいて効果的に実施す
る。塩基がＣｓＦ又はＫＦである場合には、反応は、高
めた温度（例えば、約６０℃）で、ＴＨＦ又はメタノー
ル（ＭｅＯＨ）において効果的に実施する。ブチルリチ
ウム（ＢｕＬｉ）を使用する場合には、反応は、約−７
８℃〜約−３０℃で、ＴＨＦにおいて効果的に実施す
る。ハロマグネシウム（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシド又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネシウムハロゲン化物を用い
る場合には、好ましい溶媒はＴＨＦである。適当な反応
時間は、約３分間〜約２日間、好ましくは約３０分間〜
約４０時間の範囲内である。
中の適当な塩基を用いて、求核付加反応に適用される条
件下で実施することができる。より好ましくは、前記反
応は、ミカエル型付加において通常使用される条件下で
実施することができる。この反応のための好ましい塩基
は、ミカエル型反応に使用される塩基である。好ましい
塩基としては、例えば、アルキルマグネシウムハロゲン
化物（グリニャール試薬として知られている）、及びハ
ロマグネシウムアルコキシドを挙げることができる。よ
り好ましい塩基としては、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネ
シウム臭化物及びｔｅｒｔ−ブトキシ−マグネシウム臭
化物を挙げることができる。この反応に使用する好まし
い溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノール、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ヘキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）などを挙げることができる。この反応は、約
−１５０℃〜還流温度、好ましくは約−１００℃〜１０
０℃の温度で実施することができる。便利さの観点か
ら、この反応は、例えば、ハロマグネシウム（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネシウ
ムハロゲン化物、金属水素化物、金属（Ｃ1−Ｃ3）アル
コキシド、マグネシウム−ジ［（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ
ド］、金属−ｎ−ブトキシド、金属−ｓｅｃ−ブトキシ
ド、金属−ｔｅｒｔ−ブトキシド、金属カーボネート、
例えばＫ2ＣＯ3、又は金属アミド、例えばＲ2Ｎ−Ｍ
｛ここで、ＲはＣ1-4アルキル基又は−Ｓｉ（Ｃ1-3アル
キル）3基であり；そしてＭはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、又はカリウムである｝、好ましくは、ハ
ロマグネシウム（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシド又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルマグネシウムハロゲン化物を用いて、お
およそ室温で実施することができる。塩基がＫ2ＣＯ3で
ある場合には、反応は、ＴＨＦにおいて効果的に実施す
る。塩基がＣｓＦ又はＫＦである場合には、反応は、高
めた温度（例えば、約６０℃）で、ＴＨＦ又はメタノー
ル（ＭｅＯＨ）において効果的に実施する。ブチルリチ
ウム（ＢｕＬｉ）を使用する場合には、反応は、約−７
８℃〜約−３０℃で、ＴＨＦにおいて効果的に実施す
る。ハロマグネシウム（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシド又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネシウムハロゲン化物を用い
る場合には、好ましい溶媒はＴＨＦである。適当な反応
時間は、約３分間〜約２日間、好ましくは約３０分間〜
約４０時間の範囲内である。
【００１９】続く環化プロセスである工程（ｂ）は、プ
ロトン酸の存在下で実施することができる。適当なプロ
トン酸としては、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール酸、例えば
酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、及びスルホン酸（例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸）を挙げることができる。工程
（ａ）において使用する塩基がマグネシウム（II）塩基
以外である場合には、プロトン酸と組み合わせて、非プ
ロトン性ルイス酸を反応混合物に添加することが好まし
い。この反応は、約−１５０℃〜還流温度、好ましくは
約−１００℃〜１００℃の温度で実施することができ
る。反応時間は、約１秒間〜５日間、好ましくは５分間
〜２０時間の範囲内である。一般的に、反応工程式１に
示される反応は、ドライアイス／アセトン若しくはドラ
イアイス／メタノールを用いて約−７８℃で、氷浴を用
いて約０℃で、室温で、又は１００℃で、好ましくは約
０℃又はおおよそ室温で実施することができる。反応工
程（ａ）及び（ｂ）は、同じ反応容器において、穏やか
な条件下で、高収率で行われる。
ロトン酸の存在下で実施することができる。適当なプロ
トン酸としては、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール酸、例えば
酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、及びスルホン酸（例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸）を挙げることができる。工程
（ａ）において使用する塩基がマグネシウム（II）塩基
以外である場合には、プロトン酸と組み合わせて、非プ
ロトン性ルイス酸を反応混合物に添加することが好まし
い。この反応は、約−１５０℃〜還流温度、好ましくは
約−１００℃〜１００℃の温度で実施することができ
る。反応時間は、約１秒間〜５日間、好ましくは５分間
〜２０時間の範囲内である。一般的に、反応工程式１に
示される反応は、ドライアイス／アセトン若しくはドラ
イアイス／メタノールを用いて約−７８℃で、氷浴を用
いて約０℃で、室温で、又は１００℃で、好ましくは約
０℃又はおおよそ室温で実施することができる。反応工
程（ａ）及び（ｂ）は、同じ反応容器において、穏やか
な条件下で、高収率で行われる。
【００２０】式（II）で表されるエナミン化合物は、当
業者に公知の方法、例えば反応工程式２に示される方法
に従って調製することができる。
業者に公知の方法、例えば反応工程式２に示される方法
に従って調製することができる。
【００２１】反応工程式２
【化１４】
【００２２】典型的には、式（IV）で表されるβ−ケト
エステル化合物を、式（II）（式中、Ｒ2及びＲ3は前記
と同じ意味である）で表される化合物に変換することが
できる。この還元は、約０℃〜６０℃の範囲内の温度
で、アンモニアガスを分解している反応不活性溶媒にお
いて実施することができる。適当な反応不活性溶媒とし
ては、低級アルカノール、例えばメタノール及びエタノ
ールを挙げることができる。あるいは、前記のアンモニ
アガス含有溶液を、β−ケトエステル（IV）を含む溶液
に添加することができる。前記混合物を約０℃〜６０℃
の範囲内の温度で反応させて、エナミン化合物（II）を
得る。
エステル化合物を、式（II）（式中、Ｒ2及びＲ3は前記
と同じ意味である）で表される化合物に変換することが
できる。この還元は、約０℃〜６０℃の範囲内の温度
で、アンモニアガスを分解している反応不活性溶媒にお
いて実施することができる。適当な反応不活性溶媒とし
ては、低級アルカノール、例えばメタノール及びエタノ
ールを挙げることができる。あるいは、前記のアンモニ
アガス含有溶液を、β−ケトエステル（IV）を含む溶液
に添加することができる。前記混合物を約０℃〜６０℃
の範囲内の温度で反応させて、エナミン化合物（II）を
得る。
【００２３】式（III）で表されるアルキレン化合物
は、当業者に公知の方法に従って調製することができ
る。反応工程式３は、調製方法の１つの態様を示す。
は、当業者に公知の方法に従って調製することができ
る。反応工程式３は、調製方法の１つの態様を示す。
【００２４】反応工程式３
【化１５】
【００２５】公知の方法に従って、式（Ｖ）で表される
カルボニル化合物を、式（VI）で表されるアルデヒド化
合物を用いて結合反応させて、式（III）で表されるア
ルキレン化合物を得ることができる。例えば、Ｌ．Ｔｉ
ｅｔｚｅら，ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．，ｐ
ｐ．３２１〜３２９，１９８８により報告された方法に
従って、式（Ｖ）［式中、Ｒ6−Ｙ−で表される部分
は、場合により置換されていることがある複素環式環−
（ＣＨ2）2−で表される部分である］で表される化合物
を、式（VI）で表される化合物と反応させることができ
る。この反応は、適当な反応不活性溶媒、例えば芳香族
炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレ
ン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、及びブタノール）、エーテル〔例えば、
ジエチルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）〕、ハロゲン化された炭化水素（例えばニ
塩化メチレン、クロロホルム、及びジクロロエタン）、
アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、並
びにニトリル（例えば、アセトニトリル）において実施
することができる。この反応は、約０℃〜反応混合物の
還流温度、好ましくは約８０℃〜１２０℃の範囲内の温
度で、約３０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜６
時間で実施することができる。この反応は、塩基又は酸
触媒の存在下で便利に実施することができる。適当な塩
基触媒は、例えばピペリジン、ピリジン、及びアルコキ
シドであり、そして適当な酸触媒は、例えば酢酸、Ｔｉ
Ｃｌ4、及びｐ−トルエンスルホン酸である。
カルボニル化合物を、式（VI）で表されるアルデヒド化
合物を用いて結合反応させて、式（III）で表されるア
ルキレン化合物を得ることができる。例えば、Ｌ．Ｔｉ
ｅｔｚｅら，ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．，ｐ
ｐ．３２１〜３２９，１９８８により報告された方法に
従って、式（Ｖ）［式中、Ｒ6−Ｙ−で表される部分
は、場合により置換されていることがある複素環式環−
（ＣＨ2）2−で表される部分である］で表される化合物
を、式（VI）で表される化合物と反応させることができ
る。この反応は、適当な反応不活性溶媒、例えば芳香族
炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレ
ン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、及びブタノール）、エーテル〔例えば、
ジエチルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）〕、ハロゲン化された炭化水素（例えばニ
塩化メチレン、クロロホルム、及びジクロロエタン）、
アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、並
びにニトリル（例えば、アセトニトリル）において実施
することができる。この反応は、約０℃〜反応混合物の
還流温度、好ましくは約８０℃〜１２０℃の範囲内の温
度で、約３０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜６
時間で実施することができる。この反応は、塩基又は酸
触媒の存在下で便利に実施することができる。適当な塩
基触媒は、例えばピペリジン、ピリジン、及びアルコキ
シドであり、そして適当な酸触媒は、例えば酢酸、Ｔｉ
Ｃｌ4、及びｐ−トルエンスルホン酸である。
【００２６】式（Ｖ）で表される中間体化合物は、当業
者に公知の方法に従って、公知化合物から出発して調製
することができる。例えば、式（Ｖ）［式中、Ｒ6は、
前記と同じく、場合により置換されていることのある複
素環式環基（例えば、ヘテロアリール基）であり、そし
てＲ3は、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基で
ある］で表される化合物は、反応工程式４に記載の方法
に従って調製することができる。
者に公知の方法に従って、公知化合物から出発して調製
することができる。例えば、式（Ｖ）［式中、Ｒ6は、
前記と同じく、場合により置換されていることのある複
素環式環基（例えば、ヘテロアリール基）であり、そし
てＲ3は、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基で
ある］で表される化合物は、反応工程式４に記載の方法
に従って調製することができる。
【００２７】反応工程式４
【化１６】
【００２８】式（VII）［式中、Ｒ6は前記と同じ意味で
ある］で表されるアルデヒド化合物を、塩基性条件下で
マロン酸と反応させる。この反応は、例えば、弱塩基
（例えば、ピペリジン）の存在下で、反応不活性溶媒
（例えば、ピリジン）において実施して、式（VIII）で
表されるカルボン酸化合物を得ることができる。こうし
て得られた化合物（VIII）は、結合剤の存在下で脂肪族
求核置換反応にかけて、式（IX）で表されるペンテノエ
ート化合物を得ることができる。この反応は、最初に、
反応不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）にお
いて結合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール）によって式（VII）で表される化合物を処理し、
次に、ルイス酸（例えば、塩化マグネシウム）の存在下
で求核試薬（例えば、ＣＨ3Ｏ2ＣＣＨ2Ｋ）と反応させ
ることによって便利に実施することができる。前者の処
理は、約０℃〜６０℃、好ましくはおおよそ室温で、約
１分間〜１２時間で実施することができる。後者の反応
は、約０℃〜１００℃、好ましくはおおよそ室温〜６０
℃の範囲内の温度で、約１分間〜１２時間で実施するこ
とができる。式（IX）で表される化合物は、公知の方法
に従って、水素雰囲気下で金属触媒上で還元して、式
（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。適当な触
媒は、例えばラネーニッケル触媒、及び貴金属触媒、例
えば、炭素上パラジウム及び水酸化パラジウムである。
この反応は、反応不活性溶媒、例えばメタノールにおい
て、おおよそ室温で、適当な圧力の水素下で（例えばバ
ルーンを用いて）、約１分間〜１２時間で実施すること
ができる。
ある］で表されるアルデヒド化合物を、塩基性条件下で
マロン酸と反応させる。この反応は、例えば、弱塩基
（例えば、ピペリジン）の存在下で、反応不活性溶媒
（例えば、ピリジン）において実施して、式（VIII）で
表されるカルボン酸化合物を得ることができる。こうし
て得られた化合物（VIII）は、結合剤の存在下で脂肪族
求核置換反応にかけて、式（IX）で表されるペンテノエ
ート化合物を得ることができる。この反応は、最初に、
反応不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）にお
いて結合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール）によって式（VII）で表される化合物を処理し、
次に、ルイス酸（例えば、塩化マグネシウム）の存在下
で求核試薬（例えば、ＣＨ3Ｏ2ＣＣＨ2Ｋ）と反応させ
ることによって便利に実施することができる。前者の処
理は、約０℃〜６０℃、好ましくはおおよそ室温で、約
１分間〜１２時間で実施することができる。後者の反応
は、約０℃〜１００℃、好ましくはおおよそ室温〜６０
℃の範囲内の温度で、約１分間〜１２時間で実施するこ
とができる。式（IX）で表される化合物は、公知の方法
に従って、水素雰囲気下で金属触媒上で還元して、式
（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。適当な触
媒は、例えばラネーニッケル触媒、及び貴金属触媒、例
えば、炭素上パラジウム及び水酸化パラジウムである。
この反応は、反応不活性溶媒、例えばメタノールにおい
て、おおよそ室温で、適当な圧力の水素下で（例えばバ
ルーンを用いて）、約１分間〜１２時間で実施すること
ができる。
【００２９】また、式（Ｖ）で表されるケトン化合物及
び式（VI）で表される置換されたベンズアルデヒド化合
物は、公知の方法〔例えば、（１）Ｄ．Ｓｃｈｅｒｌｉ
ｎｇ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉ
ｏｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．５９９−，１９
８９；（２）Ｃ．Ｒ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔら，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ．３５２８−，１
９８９；（３）Ｓ．Ｎ．Ｈｕｃｋｉｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．１０８２−，
１９７４；（４）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，ｐ
ｐ．５２９−，１９７９；（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
ｐｐ．３７，１９８６，及び（６）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐｐ．９３２−，１９７７〕に従
って調製することができる。式（Ｉ）で表される化合物
は、キラル中心を有し、そして必要であれば、前記化合
物のエナンチオマー混合物を、当業者に公知の方法（例
えば、Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．又は分別結晶の使用）によって
分離することができる。また、式（III）で表される化
合物のエナンチオマー混合物も、本発明の製造方法を実
施する前に、同様の方法によって、光学的に分離するこ
とができる。
び式（VI）で表される置換されたベンズアルデヒド化合
物は、公知の方法〔例えば、（１）Ｄ．Ｓｃｈｅｒｌｉ
ｎｇ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉ
ｏｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．５９９−，１９
８９；（２）Ｃ．Ｒ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔら，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ．３５２８−，１
９８９；（３）Ｓ．Ｎ．Ｈｕｃｋｉｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．１０８２−，
１９７４；（４）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，ｐ
ｐ．５２９−，１９７９；（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
ｐｐ．３７，１９８６，及び（６）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐｐ．９３２−，１９７７〕に従
って調製することができる。式（Ｉ）で表される化合物
は、キラル中心を有し、そして必要であれば、前記化合
物のエナンチオマー混合物を、当業者に公知の方法（例
えば、Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．又は分別結晶の使用）によって
分離することができる。また、式（III）で表される化
合物のエナンチオマー混合物も、本発明の製造方法を実
施する前に、同様の方法によって、光学的に分離するこ
とができる。
【００３０】前記方法に従って調製された式（Ｉ）で表
される化合物は、従来の方法、例えば再結晶化又はクロ
マトグラフィー精製によって単離及び精製することがで
きる。こうして得られた式（Ｉ）で表される化合物は、
更に、所望の反応に用いることができる。例えば、Ｒ2
が−ＣＯＯＨ基である化合物は、所望のアミン又はイミ
ン化合物と結合反応させて、ＷＯ９６／０６０８２、Ｗ
Ｏ９７／３００４８、又はＵＳＰ５，８６１，４０２な
どに開示されているような化合物を得ることができる。
本発明の方法によれば、１，４−ジヒドロピリジン化合
物を、穏やかな条件下で効果的に製造することができ
る。特に、Ｈａｎｔｚｓｃｈ法（穏やかな条件下ではな
い）によると合成することが困難である１，４−ジヒド
ロピリジン化合物を、本発明においては穏やかな条件な
ので合成することができる。
される化合物は、従来の方法、例えば再結晶化又はクロ
マトグラフィー精製によって単離及び精製することがで
きる。こうして得られた式（Ｉ）で表される化合物は、
更に、所望の反応に用いることができる。例えば、Ｒ2
が−ＣＯＯＨ基である化合物は、所望のアミン又はイミ
ン化合物と結合反応させて、ＷＯ９６／０６０８２、Ｗ
Ｏ９７／３００４８、又はＵＳＰ５，８６１，４０２な
どに開示されているような化合物を得ることができる。
本発明の方法によれば、１，４−ジヒドロピリジン化合
物を、穏やかな条件下で効果的に製造することができ
る。特に、Ｈａｎｔｚｓｃｈ法（穏やかな条件下ではな
い）によると合成することが困難である１，４−ジヒド
ロピリジン化合物を、本発明においては穏やかな条件な
ので合成することができる。
【００３１】
【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
これは、本発明を限定するものではない。以下の実施例
において、特に断らない限り、全ての作業は、室温又は
周囲温度（すなわち、１８〜２５℃の範囲）で実施し；
溶媒の蒸発は、６０℃以下の浴温で、減圧下で、回転蒸
発器を用いて実施し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）によって反応を監視し、また、反応時間は説明だけ
の目的で記載するものであり；融点（ｍ．ｐ．）は修正
せずに記載してあり（多形により異なる融点となること
がある）；単離した化合物全ての構造及び純度は、以下
の技術少なくとも一つによって保証した：ＴＬＣ（Ｍｅ
ｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254予備コートＴＬＣプレー
ト、又はＭｅｒｃｋ ＮＨ2 Ｆ254s予備コートＨＰＴ
ＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、又は微量分析。収率は
説明的な目的のためにのみ記載するものである。フラッ
シュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲ
ル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）、又はＦｕ
ｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商
標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ Ｔｙｐｅ，３０〜５０
μｍ）を用いて実施した。低解像度質量スペクトルデー
タ（ＥＩ）は、Ａｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質
量スペクトルメーター上で得た。低解像度質量スペクト
ルデータ（ＥＳＩ）は、Ｑｕａｔｔｒｏ II（Ｍｉｃｒ
ｏｍａｓｓ）質量スペクトルメーター上で得た。ＮＭＲ
データは、特に断らない限り、重水素化したクロロホル
ム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．
９％Ｄ）を溶媒として用いて、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ
ＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトルメーター）で決定し、
内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較
して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で
示してあり；使用した通常の略語は以下のとおりであ
る：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重
線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）など。ＩＲ
スペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外線スペクトルメータ
ー（ＩＲ−４７０）により測定した。旋光性は、ＪＡＳ
ＣＯ ＤＩＰ−３７０ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐｏｌａｒｉ
ｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ
ＣＯ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学記号はそれ
らの通常の意味を有する：ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．
（融点），Ｌ（リットル），ｍＬ（ミリリットル），ｇ
（グラム），ｍｇ（ミリグラム），ｍｏｌ（モル），ｍ
ｍｏｌ（ミリモル），ｅｑ．（当量）。
これは、本発明を限定するものではない。以下の実施例
において、特に断らない限り、全ての作業は、室温又は
周囲温度（すなわち、１８〜２５℃の範囲）で実施し；
溶媒の蒸発は、６０℃以下の浴温で、減圧下で、回転蒸
発器を用いて実施し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）によって反応を監視し、また、反応時間は説明だけ
の目的で記載するものであり；融点（ｍ．ｐ．）は修正
せずに記載してあり（多形により異なる融点となること
がある）；単離した化合物全ての構造及び純度は、以下
の技術少なくとも一つによって保証した：ＴＬＣ（Ｍｅ
ｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254予備コートＴＬＣプレー
ト、又はＭｅｒｃｋ ＮＨ2 Ｆ254s予備コートＨＰＴ
ＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、又は微量分析。収率は
説明的な目的のためにのみ記載するものである。フラッ
シュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲ
ル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）、又はＦｕ
ｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商
標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ Ｔｙｐｅ，３０〜５０
μｍ）を用いて実施した。低解像度質量スペクトルデー
タ（ＥＩ）は、Ａｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質
量スペクトルメーター上で得た。低解像度質量スペクト
ルデータ（ＥＳＩ）は、Ｑｕａｔｔｒｏ II（Ｍｉｃｒ
ｏｍａｓｓ）質量スペクトルメーター上で得た。ＮＭＲ
データは、特に断らない限り、重水素化したクロロホル
ム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．
９％Ｄ）を溶媒として用いて、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ
ＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトルメーター）で決定し、
内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較
して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で
示してあり；使用した通常の略語は以下のとおりであ
る：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重
線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）など。ＩＲ
スペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外線スペクトルメータ
ー（ＩＲ−４７０）により測定した。旋光性は、ＪＡＳ
ＣＯ ＤＩＰ−３７０ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐｏｌａｒｉ
ｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ
ＣＯ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学記号はそれ
らの通常の意味を有する：ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．
（融点），Ｌ（リットル），ｍＬ（ミリリットル），ｇ
（グラム），ｍｇ（ミリグラム），ｍｏｌ（モル），ｍ
ｍｏｌ（ミリモル），ｅｑ．（当量）。
【００３２】（Ａ）メチル３−オキソ−５−（１，３−
チアゾール−２−イル）−４−ペンテノエート メチル３−オキソ−５−（１，３−チアゾール−２−イ
ル）−４−ペンテノエートを、文献の方法（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ １９９４，３８，７５１）に従って、
３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロペン
酸（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．１９７４，
４７，１５１）から調製した。ＤＭＦ（１０００ｍＬ）
中の３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロ
ペン酸（１００．０ｇ，６４４．４ｍｍｏｌ）の撹拌し
た溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１
５．０ｇ，７０８．９ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加し
た。室温で５時間撹拌した後に、その反応混合物に無水
塩化マグネシウム（７３．６ｇ，７７３．０ｍｍｏｌ）
及びモノメチルマロネートカリウム塩（１２０．８ｇ，
７７３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、
撹拌しながら５５℃で１４時間加熱した。室温に冷却し
た後に、その反応混合物を、２Ｎ−ＨＣｌ（１５００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）及び
トルエン（５００ｍＬ）の混合物により抽出した。有機
相を分離し、そして水性相を、ＥｔＯＡｃ及びトルエン
の３：１混合物（２０００ｍＬ）により抽出した。一緒
にした有機相を、Ｈ2Ｏ（１０００ｍＬ）及びブライン
（１０００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、そして蒸発して、メチル３−オキソ−５−（１，３
−チアゾール−２−イル）−４−ペンテノエート（１／
２のケト／エノール形態）１３２．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１１．７７（ｓ，２／３
Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１／３Ｈ），
７．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２／３Ｈ），７．７２
（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１／３Ｈ），７．５５（ｄ，
Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２／３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝
３．１Ｈｚ，１／３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１
／３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２／３
Ｈ），５．２８（ｓ，２／３Ｈ），３．７９（ｓ，３×
２／３Ｈ）， ３．７７（ｓ，３×１／３Ｈ），３．４
５（ｓ，２×１／３Ｈ）
チアゾール−２−イル）−４−ペンテノエート メチル３−オキソ−５−（１，３−チアゾール−２−イ
ル）−４−ペンテノエートを、文献の方法（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ １９９４，３８，７５１）に従って、
３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロペン
酸（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．１９７４，
４７，１５１）から調製した。ＤＭＦ（１０００ｍＬ）
中の３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロ
ペン酸（１００．０ｇ，６４４．４ｍｍｏｌ）の撹拌し
た溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１
５．０ｇ，７０８．９ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加し
た。室温で５時間撹拌した後に、その反応混合物に無水
塩化マグネシウム（７３．６ｇ，７７３．０ｍｍｏｌ）
及びモノメチルマロネートカリウム塩（１２０．８ｇ，
７７３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、
撹拌しながら５５℃で１４時間加熱した。室温に冷却し
た後に、その反応混合物を、２Ｎ−ＨＣｌ（１５００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）及び
トルエン（５００ｍＬ）の混合物により抽出した。有機
相を分離し、そして水性相を、ＥｔＯＡｃ及びトルエン
の３：１混合物（２０００ｍＬ）により抽出した。一緒
にした有機相を、Ｈ2Ｏ（１０００ｍＬ）及びブライン
（１０００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、そして蒸発して、メチル３−オキソ−５−（１，３
−チアゾール−２−イル）−４−ペンテノエート（１／
２のケト／エノール形態）１３２．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１１．７７（ｓ，２／３
Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１／３Ｈ），
７．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２／３Ｈ），７．７２
（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１／３Ｈ），７．５５（ｄ，
Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２／３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝
３．１Ｈｚ，１／３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１
／３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２／３
Ｈ），５．２８（ｓ，２／３Ｈ），３．７９（ｓ，３×
２／３Ｈ）， ３．７７（ｓ，３×１／３Ｈ），３．４
５（ｓ，２×１／３Ｈ）
【００３３】（Ｂ）メチル３−オキソ−５−（１，３−
チアゾール−２−イル）ペンタノエート メタノール（２６００ｍＬ）中のメチル３−オキソ−５
−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−ペンテノエ
ート（１３２．０ｇ）及び水酸化パラジウム〔炭素（１
３ｇ）上，２０重量％〕の混合物を、バルーンによる水
素雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。ろ過することに
よって触媒を除去し、そしてろ液を蒸発して、褐色液体
として、メチル３−オキソ−５−（１，３−チアゾール
−２−イル）ペンタノエート１３０．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），
３．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
チアゾール−２−イル）ペンタノエート メタノール（２６００ｍＬ）中のメチル３−オキソ−５
−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−ペンテノエ
ート（１３２．０ｇ）及び水酸化パラジウム〔炭素（１
３ｇ）上，２０重量％〕の混合物を、バルーンによる水
素雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。ろ過することに
よって触媒を除去し、そしてろ液を蒸発して、褐色液体
として、メチル３−オキソ−５−（１，３−チアゾール
−２−イル）ペンタノエート１３０．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），
３．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
【００３４】（Ｃ）メチル３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）プロ
パノイル］−２−プロペノエート トルエン（６００ｍＬ）中のメチル３−オキソ−５−
（１，３−チアゾール−２−イル）ペンタノエート（１
３０ｇ）の溶液に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド
（１１３．０ｇ，６４４ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、
及びピペリジン（５ｍＬ）を添加した。この混合物を蒸
留して初期蒸留物（約１００ｍＬ）を除去し、次に蒸留
装置をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに交換し、そして
Ｈ2Ｏを共沸的に除去しながら還流温度で４時間加熱し
た。前記混合物を、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン
（２００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
そして蒸発して、粗混合物を得た。これをシリカゲル
（１８００ｇ，溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３
／１）上でのクロマトグラフィーにより精製して、褐色
油状体としてメチル３−（２，６−ジクロロフェニル）
−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノイ
ル］−２−プロペノエ−ト１６５．３ｇ（６９％，３工
程）を得た。これは、二重結合異性体の１：１混合物で
ある。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７０−７．１５
（ｍ，６Ｈ），３．９１及び３．６６（明らかに２つの
一重線，３Ｈ），３．４４及び３．２８（明らかに２つ
の一重線，４Ｈ）
ニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）プロ
パノイル］−２−プロペノエート トルエン（６００ｍＬ）中のメチル３−オキソ−５−
（１，３−チアゾール−２−イル）ペンタノエート（１
３０ｇ）の溶液に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド
（１１３．０ｇ，６４４ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、
及びピペリジン（５ｍＬ）を添加した。この混合物を蒸
留して初期蒸留物（約１００ｍＬ）を除去し、次に蒸留
装置をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに交換し、そして
Ｈ2Ｏを共沸的に除去しながら還流温度で４時間加熱し
た。前記混合物を、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン
（２００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
そして蒸発して、粗混合物を得た。これをシリカゲル
（１８００ｇ，溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３
／１）上でのクロマトグラフィーにより精製して、褐色
油状体としてメチル３−（２，６−ジクロロフェニル）
−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノイ
ル］−２−プロペノエ−ト１６５．３ｇ（６９％，３工
程）を得た。これは、二重結合異性体の１：１混合物で
ある。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７０−７．１５
（ｍ，６Ｈ），３．９１及び３．６６（明らかに２つの
一重線，３Ｈ），３．４４及び３．２８（明らかに２つ
の一重線，４Ｈ）
【００３５】（Ｄ）ジメチル４−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−
６−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート 無水ＴＨＦ（１１００ｍＬ）中の２−メチル−２−プロ
パノール（９２．８ｇ，１２５２ｍｍｏｌ；２．１等
量）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒの１．
０Ｍ溶液（１１９２ｍＬ，１１９２ｍｍｏｌ；２．０等
量）を、０℃で窒素雰囲気下で２時間にわたってゆっく
りと滴下した。その得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。次にその混合物に、無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の
ジメチル３−アミノ−２−ペンテンジオエート（１１
３．５ｇ，６５５ｍｍｏｌ；１．１等量）の溶液を、０
℃で２０分間ゆっくりと滴下した。得られた淡黄色溶液
を、前記と同じ温度で１時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ
（５５０ｍＬ）中のメチル３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）プロ
パノイル］−２−プロパノエート（２１９．９ｇ，５９
４ｍｍｏｌ；１．０等量）の溶液を０℃で３０分間添加
した。その反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１６
時間撹拌し、次に酢酸（１７０ｍＬ；５．０等量）を０
℃で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し
た。その混合物を、２Ｎ−水性ＮａＯＨ（１０００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、有機相を分離し、そして水性相をＥｔＯ
Ａｃ（２０００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機
相をＨ2Ｏ（１０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍ
Ｌ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮
して、粗混合物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１
〜１／２）により溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３回１７００ｇ）上で精製して、褐色油状体
としてジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２
−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−
（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２４
６．０ｇ（８５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝
３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．８６
−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．
５４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，３Ｈ），
３．１４−２．９６（ｍ，１Ｈ）
ェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−
６−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート 無水ＴＨＦ（１１００ｍＬ）中の２−メチル−２−プロ
パノール（９２．８ｇ，１２５２ｍｍｏｌ；２．１等
量）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒの１．
０Ｍ溶液（１１９２ｍＬ，１１９２ｍｍｏｌ；２．０等
量）を、０℃で窒素雰囲気下で２時間にわたってゆっく
りと滴下した。その得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。次にその混合物に、無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の
ジメチル３−アミノ−２−ペンテンジオエート（１１
３．５ｇ，６５５ｍｍｏｌ；１．１等量）の溶液を、０
℃で２０分間ゆっくりと滴下した。得られた淡黄色溶液
を、前記と同じ温度で１時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ
（５５０ｍＬ）中のメチル３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）プロ
パノイル］−２−プロパノエート（２１９．９ｇ，５９
４ｍｍｏｌ；１．０等量）の溶液を０℃で３０分間添加
した。その反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１６
時間撹拌し、次に酢酸（１７０ｍＬ；５．０等量）を０
℃で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し
た。その混合物を、２Ｎ−水性ＮａＯＨ（１０００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、有機相を分離し、そして水性相をＥｔＯ
Ａｃ（２０００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機
相をＨ2Ｏ（１０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍ
Ｌ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮
して、粗混合物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１
〜１／２）により溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３回１７００ｇ）上で精製して、褐色油状体
としてジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２
−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−
（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２４
６．０ｇ（８５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝
３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．８６
−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．
５４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，３Ｈ），
３．１４−２．９６（ｍ，１Ｈ）
【００３６】前記実施例における工程Ｄにおいては、マ
グネシウム塩基の存在下での結合、及び続く酢酸の存在
下での環化が、ワン−ポット合成として起こった。
グネシウム塩基の存在下での結合、及び続く酢酸の存在
下での環化が、ワン−ポット合成として起こった。
Claims (13)
- 【請求項１】 （ａ）式： 【化１】 で表される構造を有するエナミン化合物と、式： 【化２】 又は 【化３】 で表される構造を有する化合物とを、塩基の存在下で接
触させ；そして（ｂ）こうして得られた反応混合物を、
１種の酸又は複数種の酸の組み合わせの存在下で処理す
る工程を含む、１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造
方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化４】 ［式中、Ｒ1は、水素原子及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
から選択した基であり；Ｒ2は、ニトリル基；−ＳＯ3Ｈ
基；−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基；−ＳＯ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基；−ＰＯ［Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル］2基；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基｛ここで、Ｒ7は、
ヒドロキシ基又はその塩の基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−基、
及びジ［（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル］−Ｎ−基から選択した
基である｝から選択した基であり；Ｒ3及びＲ5は、ニト
リル基及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基か
ら独立して選択した基であり；Ｒ4は、置換されていな
いか、又は一置換、二置換、三置換、四置換、若しくは
五置換されたフェニル基であり、ここで、前記置換基
は、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子１〜３個で
置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；場
合によりハロゲン原子１〜３個で置換されていることの
ある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基；ニトロ基；アミノ基；
モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、及びジ［（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル］アミノ基から独立して選択した基であ
り；Ｒ6は、水素原子；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基；場合
により、ハロゲン原子、（Ｃ 1−Ｃ4）アルキル基、トリ
−ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ基から独立して選択した置換基１〜２個によって
置換されていることのあるフェニル基；並びに−Ｏ−
基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基、及び−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル］−基から独立して選択したヘテロ原子又はへテ
ロ原子含有部分１〜４個を含む４〜１０員の複素環式環
基｛ここで、前記複素環式環基は、飽和、部分飽和、又
は芳香族であり、そして前記複素環式環基は、場合によ
り、ハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基１個で置
換されていることがある｝から選択した基であり；そし
てＹは、共有結合、メチレン基、酸素原子、及びイオウ
原子から選択した基である］で表される化合物の製造方
法であって、（ａ）式（II）： 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、前記と同じ意味であ
る］で表されるエナミン化合物を、式： 【化６】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＹは、前記と同じ意味で
ある］で表される化合物に、塩基の存在下で、前記化合
物の付加反応に十分な反応条件下で付加反応し；そして
（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物を、プロトン酸、及
びプロトン酸と非プロトン性ルイス酸との組み合わせか
ら選択した酸触媒の存在下で環化する工程を含む、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記反応工程（ａ）における塩基が、ミ
カエル型反応を促進することができる塩基である、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記反応工程（ａ）における塩基が、マ
グネシウム（II）塩基であり、そして前記反応工程
（ｂ）における酸触媒がプロトン酸である、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項５】 前記工程（ａ）における塩基が、マグネ
シウム(II)塩基以外の塩基であり、そして前記工程
（ｂ）における酸触媒が、プロトン酸と非プロトン性ル
イス酸との組み合わせである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記反応工程（ａ）を、反応不活性溶媒
中で、−１５０℃〜反応混合物の還流温度の範囲内の温
度で、３分間〜２日間実施し、そして前記反応工程
（ｂ）を、反応不活性溶媒中で、−１５０℃〜反応混合
物の還流温度の範囲内の温度で、１秒間〜５日間実施す
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記反応工程（ａ）を、反応不活性溶媒
中で、−４０℃〜８０℃の範囲内の温度で、１分間〜４
０時間実施し、そして前記反応工程（ｂ）を、反応不活
性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の範囲内の温度で、１分
間〜５日間実施する、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 前記反応工程（ａ）における塩基が、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルリチウム、ハロマグネシウム（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルマグネシ
ウムハロゲン化物、金属水素化物、金属（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシド、マグネシウム−ジ［（Ｃ1−Ｃ3）アルコキ
シド］、金属−ｎ−ブトキシド、金属−ｓｅｃ−ブトキ
シド、金属−ｔｅｒｔ−ブトキシド、金属カーボネー
ト、及び金属フッ化物から選択した塩基である、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項９】 前記反応工程（ｂ）における酸触媒が、
塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、硝酸、
及び（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール酸から選択した酸であ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 Ｒ1が、水素原子、メチル基、及びエ
チル基から選択した基であり；Ｒ2が、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｒ7基｛ここで、Ｒ7は、ヒドロキシ基又はその塩の基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、アミノ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−基、及びジ［（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル］−Ｎ−基から選択した基である｝から選択した基
であり；Ｒ3及びＲ5が、それぞれ独立して、（Ｃ1−
Ｃ3）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基であり；Ｒ4が、二置
換されたフェニル基であり、ここで、前記置換基は、ハ
ロゲン原子、場合によりハロゲン原子１〜２個で置換さ
れていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、及びニト
ロ基から独立して選択した基であり；Ｒ6が、水素原
子；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基；場合により、ハロゲン原
子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、ＣＦ3基、及び（Ｃ1−Ｃ
4）アルコキシ基から独立して選択した置換基１〜２個
によって置換されていることがあるフェニル基；並び
に、ピペリジノ基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、
ピロリジノ基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピラゾ
リル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニル基、オキ
サゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾ
リル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
ピロリル基、ピロリジニル基、キノリル基、及びキヌク
リジニル基から選択した４〜１０員の複素環式環基｛こ
こで、前記複素環式環基は、場合によりハロゲン原子又
は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基１個で置換されていることが
ある｝から選択した基であり；そしてＹが、共有結合、
メチレン基、酸素原子、及びイオウ原子から選択した基
である、請求項２に記載の方法。 - 【請求項１１】 Ｒ1が、水素原子であり；Ｒ2が、ＣＯ
ＯＨ基、ＣＯＯＣＨ3基、又はＣＯＯＣ2Ｈ5基であり；
Ｒ3及びＲ5が、独立して、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＣＨ
3基、又はＣＯＯＣ2Ｈ5基であり；Ｒ4が、一置換又は二
置換されたフェニル基（ここで、置換基は、フッ素原
子、塩素原子、及びニトロ基から独立して選択した基で
ある）であり；Ｒ6が、水素原子；（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル基；場合により、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル基、ＣＦ3基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基から独
立して選択した置換基１〜２個によって置換されている
ことがあるフェニル基；並びにピペリジノ基、モルホリ
ノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ基、ピラゾリノ
基、ピラゾリジノ基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、
フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル
基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピ
リジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピロリジニル
基、キノリル基、及びキヌクリジニル基から選択した４
〜１０員の複素環式環基｛ここで、前記複素環式環基
は、場合により、ハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル基１個によって置換されていることがある｝から選択
した基であり；そしてＹが、共有結合又はメチレン基で
ある、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記非プロトン性ルイス酸が、金属ハ
ロゲン化物又は金属トリフレートである、請求項５に記
載の方法。 - 【請求項１３】 前記非プロトン性ルイス酸が、マグネ
シウム(II)塩である、請求項５に記載の方法。
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