JPH06279449A - 4−アミノピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

4−アミノピリジン誘導体の製造方法

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JPH06279449A
JPH06279449A JP5068478A JP6847893A JPH06279449A JP H06279449 A JPH06279449 A JP H06279449A JP 5068478 A JP5068478 A JP 5068478A JP 6847893 A JP6847893 A JP 6847893A JP H06279449 A JPH06279449 A JP H06279449A
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守 管野
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晴子 原田
Yasuhiro Morinaka
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 (式中、Aはそれが結合している2つの炭素原子ととも
に5乃至6員の炭素環あるいは複素環(特にフラン環)
を形成し、かかる環上に置換基を有していてもよい。)
で表されるアミノニトリル誘導体および (上記式中、Bはそれが結合している2つの炭素原子と
ともに5員環または6員環(特にシクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、ピペリジン環)を形成し、かかる環上
に置換基を有していてもよい。)で表されるケトン誘導
体を、強酸性イオン交換樹脂の存在下で反応させ、続い
てルイス酸を反応させることを特徴とする、 (上記式中、AおよびBは前記定義に同じ)で表される
4−アミノピリジン誘導体の製造方法。 【効果】 強酸性イオン交換樹脂およびルイス酸を用い
ることによって、アミノニトリル誘導体とケトン誘導体
から、脳機能障害改善薬の合成中間体として有用な対応
する4−アミノピリジン誘導体を十分な収率で得ること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、4−アミノピリジン誘
導体の新規な製造方法に関する。詳しくは、アミノニト
リル誘導体とケトン誘導体を原料として高収率で4−ア
ミノピリジン誘導体を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】4−
アミノピリジン誘導体の4位アミノ基をアシル化した4
−アシルアミノピリジン誘導体は機能低下したコリン作
動性神経を賦活する作用を有し、老年性痴呆、アルツハ
イマー病等の記憶障害の治療に有用であることが知られ
ている(特開平1−250353号、特開平2−152
967号、特開平3−2166号、特開平3−1513
66号、特開平3−218359号、特開平3−218
360号、特開平3−218361号各公報参照)。
【0003】かかる4−アシルアミノピリジン誘導体の
原料となる4−アミノピリジン誘導体の合成法として
は、例えば下記式(IV)
【0004】
【化4】
【0005】で表わされるアミノニトリル類と、下記式
(V)
【0006】
【化5】
【0007】で表わされるケトン類を無水ハロゲン化亜
鉛、無水塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタ
ン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体等のルイス酸及び必
要ならばアミン塩基を共存させて反応させる方法、或い
はポリリン酸、ポリリン酸エチル等の脱水縮合剤の存在
下に反応させる方法が知られている(Tetrahed
ron Letters,20,1277(196
3)、特開昭63−166881号、特開昭63−22
5358号、特開昭63−239271号、特開昭63
−297367号、特開昭64−73号、特開平1−1
32566号各公報参照)。
【0008】又、下記式(IV)
【0009】
【化6】
【0010】で表わされるアミノニトリル類と下記式
(V)
【0011】
【化7】
【0012】で表わされるケトン類をp−トルエンスル
ホン酸等の強酸の存在下脱水縮合させて下記式(VI)
【0013】
【化8】
【0014】で表わされるケチミン誘導体とし、続いて
リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下に反応
させる方法(特開平1−132566号公報参照)、さ
らに、下記式(IV)
【0015】
【化9】
【0016】で表わされるアミノニトリル類と下記式
(VII)
【0017】
【化10】
【0018】で表わされるジケトン類とを反応させて式
(VIII)
【0019】
【化11】
【0020】で表わされるエチミン誘導体とし、続いて
塩化第一銅、臭化第一銅またはヨウ化第一銅のような金
属ハライドを触媒とし、炭酸カリウム等の塩基の存在下
に反応させる方法等も提案されている(特開昭63−1
41980号、特開昭63−148154号各公報参
照)。
【0021】しかしながら、これらの方法では複素環の
アミノニトリル誘導体、特にフラノアミノニトリル誘導
体を原料として用いる場合、目的とする4−アミノピリ
ジン誘導体を製造することができないか、製造できたと
しても十分な収率が得られていないのが現状であった。
【0022】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
につき鑑み、種々の検討を重ねてきた結果、反応触媒と
して強酸性のイオン交換樹脂を使用することにより目的
とする化合物が高収率で得られることを初めて見出し、
本発明を完成するに至った。即ち本発明の要旨は、下記
(I)式
【0023】
【化12】
【0024】(上記式中、Aはそれが結合している2つ
の炭素原子とともに5員環または6員環を形成し、かか
る環上に置換基を有していてもよい。)で表されるアミ
ノニトリル誘導体および下記(II)式
【0025】
【化13】
【0026】(上記式中、Bはそれが結合している2つ
の炭素原子とともに5員環または6員環を形成し、かか
る環上に置換基を有していてもよい。)で表されるケト
ン誘導体を、強酸性イオン交換樹脂の存在下で反応さ
せ、続いてルイス酸を反応させることを特徴とする、下
記(III)式
【0027】
【化14】
【0028】(上記式中、AおよびBは前記定義に同
じ)で表される4−アミノピリジン誘導体の製造方法に
存する。以下、本発明につき詳細に説明する。本発明に
おいて反応原料物質となるアミノニトリル誘導体は、前
記(I)式にて表される。(I)式中、Aはそれが結合
している2つの炭素原子とともに5員環または6員環を
形成し、かかる環上には置換基を有していてもよい。環
は芳香族環、複素環のいずれでも良く、またこれらは不
飽和環、部分的に飽和された環のいずれでも構わない。
具体的なアミノニトリル誘導体として、例えば以下の化
合物が挙げられる。
【0029】
【化15】
【0030】(上記式中、R1 〜R9 はそれぞれ独立し
て水素原子、C1 〜C6 のアルキル基、C1 〜C6 のア
ルコキシ基、C2 〜C7 のアルコキシカルボニル基等を
表す。) 本発明においては、アミノニトリル誘導体として窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1以上のヘテ
ロ原子を有する5員環の複素環化合物が好ましく、特に
フラン環を形成する化合物が好ましい。
【0031】なお、これらのアミノニトリル誘導体は例
えば後述の参考例で記載したような方法、Synthe
tic Communication,967,14
(1984),Journal of Heteroc
yclic Chemistry,877,15(19
78),Journal of Organic Ch
emistry,4181,46(1981),Tet
rahedron Letters,2631,30
(1989)等に記載の方法などにより容易に得られ
る。また一方の反応原料物質となるケトン誘導体は、前
記(II)式にて表される。(II)式中、Bはそれが結合
している2つの炭素原子とともに5員環または6員環化
合物を形成し、かかる環上には置換基を有していてもよ
い。環は芳香族環、複素環のいずれでも良く、また飽和
環、部分的に飽和された環のいずれでも構わない。具体
的なケトン誘導体として、例えば以下の化合物が挙げら
れる。
【0032】
【化16】
【0033】(上記式中、R10およびR11はそれぞれ独
立して水素原子、C1 〜C6 のアルキル基、ヒドロキシ
ル基等を表すか、またはR10とR11が連結してC1 〜C
5 のアルキレン基、C1 〜C3 の環状アセタール残基等
を表す。R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、
2 〜C12のアシル基、C7 〜C12のアラルキル基等を
表す。破線は存在しないか単結合を表す。) 本発明においては、ケトン誘導体として6員環化合物が
好ましく、特に飽和環化合物であることが好ましい。
【0034】なお、これらのケトン誘導体は公知の方法
により容易に得られる。本発明の製造工程を以下に示
す。
【0035】
【化17】
【0036】(式中、AおよびBは前記定義に同じ) まずアミノニトリル誘導体(I)とケトン誘導体(II)
を強酸性イオン交換樹脂の存在下で反応させる。強酸性
イオン交換樹脂としてはスルホン酸(SO3 -)、リン
酸(PO4 2- )等の官能基を有するものであれば特に制
限されず、ゲル型、ポーラス型いずれのものでも構わな
い。具体的にはアンバーリスト15(ローム&ハース
社)、アンバーリストXNシリーズ(ローム&ハース
社)、アンバーライトIRシリーズ(ローム&ハース
社)、アンバーライト200シリーズ(ローム&ハース
社)、ダウエックスHCRシリーズ(ダウケミカル
社)、ダウエックスMSC−1(ダウケミカル社)、ダ
ウエックス50(ダウケミカル社)、AG50(バイオ
ラット ラボラトリー社)、ダイヤイオンSKシリーズ
(三菱化成社)、ダイヤイオンPKシリーズ(三菱化成
社)等が挙げられる。かかる強酸性のイオン交換樹脂
は、アミノニトリル誘導体(I)に対して0.1〜50
重量%の範囲で使用されることが好ましく、特に好まし
くは1〜10重量%の範囲で使用される。
【0037】ケトン誘導体(II)は、アミノニトリル誘
導体(I)に対して0.5〜10当量、より好ましくは
1.5〜3当量の範囲で使用される。本発明において
は、工程Aの反応の際、溶媒中で反応させることが好ま
しい。かかる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−
ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、こ
れらは単独あるいは混合溶媒として使用することができ
る。
【0038】また工程Aの反応においては、更に共沸脱
水等の脱水操作を併用することにより、反応収率をより
向上させることができる。かかる工程Aの反応は、一般
に反応混合物の還流温度条件下で0.5〜96時間程度
反応させることにより達成される。この際、反応(操
作)は無水条件下に行うのがより好ましい。
【0039】工程Bにおいては、工程Aの反応液にルイ
ス酸を添加して反応させ、4−アミノピリジン誘導体
(IV)に導く。ルイス酸としては、無水塩化亜鉛、無水
臭化亜鉛、無水塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化
チタン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体等が挙げられ
る。これらのルイス酸は、アミノニトリル誘導体(I)
に対して0.1〜10当量、より好ましくは1.0〜3
当量の範囲で使用される。
【0040】反応は、一般に反応混合物の還流温度で
0.5〜96時間程度、好ましくは共沸脱水下で反応さ
せる。この際、反応操作及び反応は無水条件下に行なう
のがより好ましい。以上のようにして得られた4−アミ
ノピリジン誘導体(III)は、公知の分離精製手段、たと
えば濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶
等の手段を適宜使用することによって任意の純度のもの
として採取できる。
【0041】かくして、脳機能障害の改善薬の合成中間
体として有用な4−アミノピリジン誘導体を高収率で得
ることができる。
【0042】
【発明の効果】本発明の方法に従い、強酸性イオン交換
樹脂およびルイス酸を用いることによって、アミノニト
リル誘導体とケトン誘導体から、脳機能障害改善薬の合
成中間体として有用な対応する4−アミノピリジン誘導
体を十分な収率で得ることができる。
【0043】
【実施例】以下、本発明につき実施例を挙げてより具体
的に説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定さ
れるものではない。 参考例1
【0044】
【化18】
【0045】2−アミノ−3−シアノ−4,5−ジメチ
ルフランの合成 CHEM.BER.,99,1002(1966)に記
載の方法に従って合成した。マロノニトリル5.34g
とトリエチルアミン0.54mlをメタノール19ml
に溶解し、これにアセトイン(3−ヒドロキシ−2−ブ
タノン)4.75gを分割添加し、添加終了後30分加
熱還流した。反応液を冷却したのち析出した結晶をろ過
し目的化合物6.09gを得た。 融点:173−175℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ7.03(2H,
s),2.00(3H,s),1.80(3H,s) 実施例1
【0046】
【化19】
【0047】4−アミノ−2,3−ジメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−フロ[2,3−b]キノリンの
合成 参考例1で合成した化合物6.09gとシクロヘキサノ
ン41.7mlを1,2−ジクロロエタン91mlに溶
解させ、これにアンバーリスト15 0.24gを加え
10時間共沸脱水しつつ加熱還流した。反応液に無水塩
化亜鉛12.2gを加えさらに3時間加熱還流したの
ち、反応液を冷却し析出した結晶をろ取し、目的化合物
の塩化亜鉛塩を得た。
【0048】これにクロロホルム146ml、メタノー
ル6ml、28%アンモニア水23mlを加え溶解させ
クロロホルム層を水25mlで洗浄したのち約70ml
まで濃縮した。これに酢酸エチル85mlを加え再び約
70mlまで濃縮したのち冷却し、結晶をろ取して目的
化合物5.90gを得た(収率61.0%)。融点:2
38−242℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ5.51(2H,
s),2.65(2H,m),2.40(2H,m),
2.24(3H,s),2.22(3H,s),1.7
3(4H,m)
【0049】比較例1 4−アミノ−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリンの合成 参考例1で合成した化合物5.0gをシクロヘキサノン
38mlに溶解させ、これに無水塩化亜鉛6.0gを加
え、80℃で5時間加熱した。反応液を冷却したのち、
酢酸エチル40ml、濃アンモニア水15mlを加え、
分液した。さらに水層をクロロホルム40mlで抽出し
たのち有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−
メタノール)で精製した。クロロホルム−酢酸エチルよ
り再結晶して目的化合物0.35gを得た(収率4
%)。 実施例2
【0050】
【化20】
【0051】4−アミノ−2,3−ジメチル−5,8−
メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−フロ[2,3
−b]キノリンの合成 参考例1で合成した化合物5.0gとビシクロ[2,
2,1]ヘプタン−2−オン4.85gを1,2−ジク
ロロエタン100mlに溶解させ、これにアンバーリス
ト15 300mgを加え22時間共沸脱水しつつ加熱
還流した。反応液に無水塩化亜鉛10.0gを加えさら
に18時間加熱還流したのち、反応液を冷却しクロロホ
ルム200ml、水50ml、濃アンモニア水20ml
を加えた。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム−メタノール)で精製し、クロロホルム−ジエ
チルエーテルから再結晶し、目的化合物382mgを得
た。 融点:191−194℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ5.65(2H,
s),3.63(1H,s),3.10(1H,s),
2.22(6H,s),1.83(2H,m),1.5
6(1H,m),1.40(1H,m),1.05(2
H,m) 実施例3
【0052】
【化21】
【0053】4−アミノ−6−アセチル−2,3−ジメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−フロ[2,3−
b][1,6]ナフチリジンの合成 参考例1で合成した化合物12.1gと1−アセチル−
4−ピペリドン25.0gを1,2−ジクロロエタン2
40mlに溶解し、これにアンバーリスト15600m
gを加え9時間共沸脱水しつつ加熱還流した。反応液に
無水塩化亜鉛24.1gを加えさらに2時間加熱還流し
たのち、反応液を冷却しクロロホルム200ml、メタ
ノール20ml、濃アンモニア水40mlを加えた。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メ
タノール)で精製し、クロロホルム−ジエチルエーテル
で再結晶し、目的化合物4.3gを得た。 融点:218−221℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ5.81(2H,
m),4.39(2H,m),3.67(2H,t,J
=5.8Hz),2.79(1H,t,J=5.8H
z),2.66(1H,t,J=5.8Hz),2.2
4(6H,m),2.10(3H,m) 実施例4
【0054】
【化22】
【0055】4−アミノ−2,3−ジメチル−6−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−フロ[2,3
−b]キノリンの合成 参考例1で合成した化合物6.65gと4−ヒドロキシ
シクロヘキサノン11.15gを1,2−ジクロロエタ
ン150mlに溶解し、これにアンバーリスト15 2
70mgを加え8時間共沸脱水しつつ加熱還流した。反
応液に無水塩化亜鉛8.0gを加え、さらに3時間加熱
還流したのち、反応液を冷却し、クロロホルム150m
l、濃アンモニア水40mlを加えた。クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製したの
ち、クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し目的
化合物1.5gを得た。 融点:254−257℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ5.52(2H,
s),4.81(1H,d,J=4.1Hz),3.9
5(1H,m),2.71(3H,m),2.30(1
H,m),2.24(3H,s),2.22(3H,
s),1.85(1H,m),1.68(1H,m) 参考例2
【0056】
【化23】
【0057】2−アミノ−3−シアノ−4−エトキシカ
ルボニル−5−メチルフランの合成 水素化ナトリウム(60%)480mgをテトラヒドロ
フラン5mlに懸濁し、これに、マロノニトリル0.6
3mlをテトラヒドロフラン8mlに溶解させたものを
室温にて滴下した。室温で30分間撹拌したのち2−ク
ロロアセト酢酸エチル1.38mlを滴下し、さらに室
温にて2時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、2−プ
ロパノールで洗浄し、目的化合物1.81gを得た。 融点:207−209℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ7.44(2H,
s),4.20(2H,q,J=7.1Hz),2.3
6(3H,s),1.25(3H,t,J=7.1H
z) 実施例5
【0058】
【化24】
【0059】4−アミノ−2−メチル−3−エトキシカ
ルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−フロ[2,
3−b]キノリンの合成 参考例2で合成した化合物1.80gとシクロヘキサノ
ン5.8mlを1,2−ジクロロエタン30mlに溶解
し、これにアンバーリスト15 72mgを加え6時間
共沸脱水しつつ加熱還流した。反応液に塩化亜鉛1.5
2gを加えさらに5時間加熱還流したのち、反応液を冷
却しクロロホルム100ml、濃アンモニア水10ml
を加えた。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのちシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム
−メタノール)で精製し、クロロホルム−ジエチルエー
テルで再結晶し、目的化合物1.9gを得た。 融点:168−171℃1 H−NMR(CDCl3 )δ6.10(2H,m),
4.38(2H,q,J=7.1Hz),2.85(2
H,t,J=5.8Hz),2.44(2H,t,J=
5.9Hz),1.83(4H,m),1.42(3
H,t,J=7.1Hz)
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 471/04 112 Z 7602−4C 471/14 101 7602−4C 491/08 7019−4C 491/147 7019−4C 495/04 105 A 9165−4C 498/04 105 8415−4C 498/14 8415−4C // A61K 31/645 AAM 7431−4C C07B 61/00 300

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記(I)式 【化1】 (上記式中、Aはそれが結合している2つの炭素原子と
    ともに5員環または6員環を形成し、かかる環上に置換
    基を有していてもよい。)で表されるアミノニトリル誘
    導体および下記(II)式 【化2】 (上記式中、Bはそれが結合している2つの炭素原子と
    ともに5員環または6員環を形成し、かかる環上に置換
    基を有していてもよい。)で表されるケトン誘導体を、
    強酸性イオン交換樹脂の存在下で反応させ、続いてルイ
    ス酸を反応させることを特徴とする、下記(III)式 【化3】 (上記式中、AおよびBは前記定義に同じ)で表される
    4−アミノピリジン誘導体の製造方法。
  2. 【請求項2】 Aは、窒素原子、酸素原子および硫黄原
    子から選ばれる1以上のヘテロ原子を有する5員環の複
    素環を形成することを特徴とする請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 Aはフラン環を形成することを特徴とす
    る請求項2記載の方法。
  4. 【請求項4】 Bは6員環を形成することを特徴とする
    請求項1〜3記載の方法。
JP06847893A 1993-03-26 1993-03-26 4−アミノピリジン誘導体の製造方法 Expired - Lifetime JP3454435B2 (ja)

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