CZ20004595A3 - Způsob výroby 1,4-dihydropyridinových sloučenin - Google Patents
Způsob výroby 1,4-dihydropyridinových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004595A3 CZ20004595A3 CZ20004595A CZ20004595A CZ20004595A3 CZ 20004595 A3 CZ20004595 A3 CZ 20004595A3 CZ 20004595 A CZ20004595 A CZ 20004595A CZ 20004595 A CZ20004595 A CZ 20004595A CZ 20004595 A3 CZ20004595 A3 CZ 20004595A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- reaction
- carbon atoms
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 1,4-dihydropyridinových sloučenin. Sloučenin se strukturou 1,4-dihydropyridinu se ve velké míře využívá ve farmaceutickém průmyslu například při léčení nebo prevenci chorob, jako kardiovaskulárních a zánětlivých chorob.
Dosavadní stav techniky
Nifedipin a amlodipin jsou 1,4-dihydropyridinové sloučeniny dobře známé jako blokátory vápníkového kanálu.
Nedávno bylo zjištěno, že některé 1,4-dihydropyridinové sloučeniny vykazují aktivitu antagonistů bradykininu. 1,4-Dihydropyridinové sloučeniny vykazující tuto antagonistickou aktivitu vůči bradykininu, a tedy užitečné při léčení chorob nebo symptomů, jako zánětlivých chorob, kardiovaskulárních chorob a bolestivých traumat, jsou například popsány v PCT mezinárodní patentové publikaci WO 96/06082 a W097/30048 a US patentu č. 5 861 402. Tyto antagonisty bradykininu se vyznačují tím, že v poloze 2 obsahují substituent, jako karbonylový, esterový, amidový nebo imidový zbytek.
Byly popsány různé způsoby výroby 1,4-dihydropyridinů. Pro výrobu 1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridinů se například ve velké míře používá Hantzschovy syntézy. Tento způsob se provádí kondenzací 2 mol β-dikarbonátu s l mol aldehydu za přítomnosti amoniaku. J. B. Sainani popisuje syntézu 1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridinové sloučeniny, která obsahuje asymetrické substituenty v polohách 3 a 5 (Org. Chem. Inci. Med. Chem., 1994, 33b (6), 573 až 575).
• · ········ ·· · ·· · · · ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby 1,4-dihydropyridinových sloučenin, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň (a), v němž se enaminová sloučenina vzorce
HN
C C h2 h uvede do styku se sloučeninou vzorce
H HC^ M2 II
C CN II
O nebo
H HC^ m2 ii ii ii (CiC5)alkyl
O 0 za přítomnosti báze; a stupeň (b), v němž se vzniklá reakční směs nechá reagovat za přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby | slouče- | |||
nin | obecného vzorce I | R4 | ||
V | c | (I) | ||
kde | R6^Y | Ř1 | R2 | |
R1 | představuje vodík uhlíku; | nebo | alkylskupinu s 1 | až 4 atomy |
•· ··· ·· ·· • · · · ···· • · ···· ·· · • · ·· ······· · · ········ ·· · ·· ····
R2 představuje nitril; -SO3H; -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; -PO(O-alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -C(=O)-R7, kde R7 představuje hydroxyskupinu nebo její sůl, alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkyl-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di(alkyl)-N- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
R3 a R5 představuje každý nezávisle nitril nebo skupinu alkoxy-C(=0)- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 představuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu; nitroskupiny; aminoskupiny; monoalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
R6 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo čtyřaž desetičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nebo zbytky obsahu- jící heteroatom nezávisle zvolené z -0-, -S-, -NH- a -N(alkyl)s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklický ♦ · · « · kruh je nasycený, částečně nasycený nebo aromatický a je popřípadě substituován jedním halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a
Y představuje kovalentní vazbu, methylen, kyslík nebo síru;
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň (a), v němž se provede adiční reakce enaminové sloučeniny obecného vzorce II
(II) se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a Y mají výše uvedený význam, za přítomnosti báze za reakčních podmínek, které jsou vhodné pro kopulaci těchto sloučenin; a stupeň (b), v němž se sloučenina získaná ve stupni (a) cyklizuje za přítomnosti kyselého katalyzátoru zvoleného z protonické kyseliny a směsi protonické kyseliny a neprotonické Lewisovy kyseliny.
Při výše popsaných způsobech jsou sloučeninami obecného vzorce I nebo II, kde R představuje sul karboxyskupiny (tj. R2 představuje -C(=O)-R7, kde R7 představuje sůl hydroxyskupiny) jsou anorganickými nebo organickými • · ··· · · · ···· • · ···· ·· · • · ·· ······· · · • · ··· ··· solemi karboxylových kyselin. Tyto soli vznikají s kationty, jako kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku), například za použití příslušného hydroxidu nebo alkoxidu ve vodě nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako ethanolu, isopropylalkoholu nebo jejich směsi.
Podle vynálezu je požadované 1,4-dihydropyridinové sloučeniny obvykle možno připravit za mírných podmínek, syntézou v jedné reakční nádobě a ve vysokém výtěžku.
Při výše popsaném způsobu jsou přednostními substráty obecného vzorce II a výslednými sloučeninami obecného vzorce I v obou případech sloučeniny, kde R1 představuje vodík.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí přímý nebo rozvětvený nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek zvolený z methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupiny.
Pod pojmem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí zbytek vzorce alkyl-0 s 1 až 4 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným zvolený z methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, η-butoxy-, sek-butoxy a terc-butoxyskupiny.
Pod pojmem heterocyklický kruh se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí monocyklická nebo bicyklická uhlovodíková skupina, která obsahuje jeden či více kruhových heteroatomů, přednostně 6 až 9 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z -0-, -S-, -NH- a -N(alkyl) • · s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklický kruh je nasycený, zčásti nasycený nebo aromatický. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést piperidino-, morfolino-, thiamorfolino-, pyrrolidino-, pyrazolino-, pyrazolidino-, pyrazolyl-, piperazinyl-, furyl-, thienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, chinolyla chinuklidinylskupinu.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor nebo chlor.
Jako přednostní báze, kterých se používá v reakčním stupni (a) způsobu podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze schopné podporovat reakci Michaelova typu.
Přednostní kombinací báze, které se používá ve stupni (a) a kyselého katalyzátoru, kterého se používá ve stupni (b), může být kombinace hořečnaté báze ve stupni (a) a protonické kyseliny ve stupni (b).
Báze se přednostně používá v množství 1 ekvivalentu nebo více.
Jinou přednostní kombinací báze, které se používá ve stupni (a) a kyselého katalyzátoru, kterého se používá ve stupni (b), může být kombinace jiné báze než báze hořečnaté (jako jsou například alkylmagnesiumhalogenidy, halogenmagnesiumalkoxidy a alkoxidy hořečnaté), která je schopna podporovat reakci Michaelova typu ve stupni (a) a směsi protonické kyseliny a neprotonické Lewisovy kyseliny ve stupni (b). Ve stupni (b) lze použít všech ne• · protonických Lewisových kyselin, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, jako jsou halogenidy kovů, trifluormethansulfonáty kovů apod. Jako příklady Lewisových kyselin je možno uvést bromid hořečnatý, chlorid hořečnatý, bromid zinečnatý, chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý, ethylaluminiumdichlorid, diethylaluminiumchlorid, fluorid boritý, trifluormethansulfonan měďnatý, trifluormethansulfonan skanditý, trifluormethansulfonan lanthanu, trifluormethansulf onan ytterbia, chlorid lanthanu, chlorid čeřitý a chlorid želežitý. Jako konkrétní přednostní Lewisovy kyseliny je možno uvést bromid hořečnatý a jeho etherové komplexy, jako diethyletherát bromidu horečnatého, chlorid hořečnatý a jeho etherové komplexy, jako diethyletherát chloridu horečnatého, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý a trifluormethansulfonan skanditý. Z Lewisových kyselin se dává přednost hořečnatým solím, jako horečnatým halogenidům, hořečnatým bromidům a jejich etherovým komplexům, jako diethyletherátu bromidu hořečnatého. Jako jiné přednostní Lewisovy kyseliny lze uvést horečnaté soli, jako síran hořečnatý, octan hořečnatý, halogenmagnesiumacetát a halogenmagnesiumsulfát.
Ve stupni (a) je možno předem přidat neprotonickou Lewisovu kyselinu, jako chlorid hořečnatý.
Když výchozí sloučeniny obsahují Lewisovy bázické atomy, jako atomy dusíku nebo kyslíku, je pro zdárný průběh stupně (b) možno množství přidané Lewisovy kyseliny zvýšit.
Způsob podle tohoto vynálezu možno provádět za přednostních reakčních podmínek tak, že se reakční stupeň (a) provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -150°C do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 3 minut až 2 dní; a reakční stupeň (b) se provádí v « · • · · · ······· · · • · ··· · · · rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -150°C do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 1 sekundy až 5 dní.
Ve výhodnějším provedení je způsob podle tohoto vynálezu možno provádět tak, že se reakční stupeň (a) provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -40 do 80°C po dobu 1 minuty až 40 hodin; a reakční stupeň (b) se provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -40 do 80°C po dobu 1 minuty až 5 dní.
Jako přednostní báze, kterých se používá ve stupni (a) způsobu podle tohoto vynálezu, lze uvést alkyllithia s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmagnesiumalkoxidy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylmagnesiumhalogenidy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydridy kovů, alkoxidy kovů s 1 až 3 atomy uhlíku, n-butoxidy kovů, sek.butoxidy kovů, terc-butoxidy kovů, uhličitany kovů a fluoridy kovů.
Jako přednostní kyseliny, kterých se používá v reakčním stupni (b) způsobu podle tohoto vynálezu, je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, toluensulfonové kyseliny (p—, m- nebo o-toluensulfonovou kyselinu), kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou a alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Přednostní způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
R2 představuje skupinu -C(=0)-R7, kde R7 představuje hydroxyskupinu nebo její sůl, alkyl-0- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkyl-NH- s 1 až 6 • · • · • · · • · « « · · • · · · ♦ · ······· · · ···· · · · · atomy uhlíku nebo di(alkyl)-N- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
R3 a R5 představuje každý nezávisle skupinu alkoxy-C(=0)s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 2 atomy halogenu; a nitroskupiny;
R6 představuje' vodík; alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
CF3 a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo čtyř- až desetičlenný heterocyklický kruh zvolený ze souboru sestávajícího z piperidino-, morfolino-, thiamorfolino-, pyrrolidino-, pyrazolino-, pyrazolidino-, pyrazolyl-, piperazinyl-, furyl-, thienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, chinolyl- a chinuklidinylskupiny, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován jedním halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a
Y představuje kovalentní vazbu, methylen, kyslík nebo síru.
Přednostní způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde představuje vodík;
• · • ♦ · · ♦ ·
R2 představuje skupinu COOH, COOCH3 nebo COOC2H5;
R3 a R5 představuje každý nezávisle skupinu COOH, COOCH3 nebo COOC2H5;
R4 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru a nitroskupiny;
R6 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku,
CF3 a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo čtyř- až desetičlenný heterocyklický kruh zvolený ze souboru sestávajícího z piperidino-, morfolino-, thiamorfolino-, pyrrolidino-, pyrazolino-, pyrazolidino-, pyrazolyl-, piperazinyl-, furyl-, thienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, chinolyl- a chinuklidinylskupiny, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován jedním halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
Y představuje kovalentní vazbu nebo methylen.
Způsob výroby podle vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I je ilustrován v následujících schématech a diskusi. Obecné symboly R1 až R8, Y, p, q a r mají v těchto schématech a diskusi výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak. Při provádění všech níže popsaných reakcí, pokud není uvedeno jinak, tlak nepředstavuje kritickou veličinu. Tyto reakce se obvykle provádějí za tlaku asi 0,1 až asi 0,3 MPa, přednostně za okolního tlaku (asi 0,1 MPa), a pokud není uvedeno jinak, přibližně při teplotě místnosti (tj. při asi 20 až 25°C).
·· · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · způsobem
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat podle vynálezu znázorněným ve schématu 1.
Schéma 1
Ve schématu 1 je ilustrován způsob podle tohoto vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje stupeň (a), v němž se provede adice enaminové sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce III, s následný stupeň (b), v němž se sloučenina získaná ve stupni (a) podrobí cyklizaci katalyzované kyselinou.
Adiční stupeň (a) je možno provádět za podmínek nukleofilních adičních reakcí za použití vhodné báze v rozpouštědle inertním vůči reakci. Ve výhodnějším provedení lze tuto reakci provádět za podmínek, za jakých se provádí adice Michaelova typu. Přednostně se používá bází, kterých se používá při reakcích Michaelova typu. Jako
• · příklady přednostních bází je možno uvést alkylmagnesiumhalogenidy, známé jako Grignardova činidla, a halogenmagnesiumalkoxidy. K výhodnějším bázím se řadí alkylmagnesiumbromidy s 1 až 6 atomy uhlíku a terc-butoxymagnesiumbromid. Jako přednostní rozpouštědla pro tuto reakci lze uvést alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, hexan, toluen, 1,2-dimethoxyethan (DME) apod. Tuto reakci je možno provádět při teplotách od asi -150°C do teploty zpětného toku, přednostně od asi -100 do 100°C. Reakci je možno účelně provádět přibližně při teplotě místnosti, například za použití halogenmagnesiumalkoxidů s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylmagnesiumhalogenidů s 1 až 6 atomy uhlíku, hydridů kovů, alkoxidů kovu s 1 až 3 atomy uhlíku, hořečnatých alkoxidů s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, n-butoxidů kovů, sek-butoxidů kovů, terc-butoxidů kovů a uhličitanů kovů, jako uhličitanu draselného, nebo amidů kovů, jako sloučenin obecného vzorce R2N-M, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -Si(alkyl)3 s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a M představuje lithium, sodík, hořčík nebo draslík, přednostně halogenmagnesiumalkoxidů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmagnesiumhalogenidů s 1 až 6 atomy uhlíku. V případě, že bází je uhličitan draselný, reakce se účelně provádí v tetrahydrofuranu. V případě, že bází je fluorid česný nebo fluorid draselný, reakce se účelně provádí v tetrahydrofuranu nebo methanolu při zvýšené teplotě, jako při asi 60°C. Pokud se používá butyllithia, reakce se účelně provádí v tetrahydrofuranu při asi -78 až asi -30°C. Při použití halogenmagnesiumalkoxidů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmagnesiumhalogenidů s 1 až 6 atomy uhlíku je přednostním rozpouštědlem tetrahydrofuran. Vhodná reakční doba leží v rozmezí do asi 3 minut do asi 2 dní, přednostně od asi 30 minut do asi 40 hodin.
• 0 0» * 0 · 90 ·· • 000 000 0 0 · « • 0 »0·· 0« 9 • 0 · 0 0 * · 0 · 0 0 0 · • · «00 · · 0
00·· 000· «· 0 ί « 0···
Následující stupeň cyklizace (b) je možno provádět za přítomnosti protonické kyseliny. Jako vhodné protonické kyseliny je možno uvést alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako kyselinu octovou, kyselinu chlorovodíkovou a sulfonové kyseliny, jako kyselinu p-toluensulfonovou. Pokud se ve stupni (a) používají jiné báze, než jsou báze hořečna té, k reakční směsi se v přednostním provedení kromě protonické kyseliny přidává neprotonická Lewisova kyselina. Tuto reakci je možno provádět při teplotě od asi -150°C do teploty zpětného toku, přednostně při asi -100 až 100°C, po dobu asi 1 sekundy až 5 dní, přednostně po dobu 5 minut až 20 hodin.
Reakce znážorněné ve schématu 1 je obvykle možno provádět při asi -78 °C za použití lázně ze suchého ledu a acetonu nebo suchého ledu a methanolu, při asi 0°C za použití ledové lázně, nebo při teplotě místnosti nebo 100C přednostně při asi 0°C nebo přibližně při teplotě místnosti
Reakční stupně (a) a (b) se provádějí ve stejné reakční nádobě za mírných podmínek a dosažené výtěžky jsou vysoké.
Enaminovou sloučeninu obecného vzorce II je možno připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako je způsob znázorněný ve schématu 2.
Schéma 2
R'
R“ (IV)
HN (II)
99
9 Λ 9
9 9 *> 9
9 * *· »··· • · * * <
• · · « «
Beta-ketoesterovou sloučeninu obecného vzorce IV je typicky možno převést na sloučeninu obecného vzorce II, kde R2 a R3 mají výše uvedený význam. Tuto redukci lze provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, které rozpouští plynný amoniak, při teplotě od asi 0°C do 60°C. Jako vhodná rozpouštědla inertní vůči této rekci je možno uvést nižší alkanoly, jako methanol a ethanol. V alternativním provedení je k roztoku obsahujícímu beta-ketoester obecného vzorce IV možno přidat roztok nasycený plynným amoniakem. Tato směs se nechá reagovat při teplotě v rozmezí od asi 0’C do 60°C, čímž se získá enaminová sloučenina obecného vzorce II.
Alkylenovou sloučeninu obecného vzorce III je možno připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Jedno provedení takového způsobu je znázorněno ve schématu 3.
Schéma 3 R6xY^VR5 (V) O
(VI) (lil)
Karbonylovou sloučeninu obecného vzorce V je možno podrobit kopulační reakci s aldehydovou sloučeninou obecného vzorce VI za vzniku alkylenové sloučeniny obecného vzorce III způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Tak je například sloučeninu obecného vzorce V, kde R6-Y- představuje skupinu popřípadě substituovaný heterocyklus-(ΟΗ2)2 -/ možno * · • · ··· · · · · ···· ··· ···· • · ···· ·· · • · ·· ······· · · • · ··· ··· ········ ·· · ·· ···· nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI způsobem popsaným v L. Tietze et al., Liebigs Ann. Chem., str. 321 až 329, 1988. Tuto reakci lze provádět ve vhodném rozpouštědle inertním vůči reakci, například aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu a xylenu, alkoholu, jako methanolu, ethanolu, propylalkoholu a butanolu, etheru, jako diethyletheru, dioxanu a tetrahydrofuranu, halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, chloroformu a dichlorethanu, amidu, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, a nitrilu, jako acetonitrilu. Tuto reakci je možno provádět při teplotě od asi 0’C do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně od asi 80°C do 120°C, po dobu asi 30 minut až 24 hodin, přednostně po dobu 30 minut až 6 hodin. Lze ji účelně provádět za přítomnosti bázického nebo kyselého katalyzátoru. Jako vhodné bázické katalyzátory je možno uvést piperidin, pyridin a alkoxid, a jako vhodné kyselé katalyzátory kyselinu octovou, chlorid titaničitý a p-toluensulfonovou kyselinu.
Meziprodukt obecného vzorce V lze připravit za použití známých sloučenin jako výchozích látek způsobem známým odborníkům v tomto oboru. Například sloučeninu obecného vzorce V, kde R6 představuje popřípadě substituovaný heterocyklus (včetně heteroarylskupiny) definovaný výše, a R3 představuje skupinu alkoxy-C(=0)- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, je možno připravit způsobem znázorněným ve schématu 4.
• · ·· · · • · · ·
Schéma 4 R6- CHO (VII)
(V) υ αα 0 6
Aldehydová sloučenina obecného vzorce VII, kde R má výše uvedený význam, se nechá reagovat s malonovou kyselinou za bázických podmínek. Reakci je například možno provádět za přítomnosti slabé báze, jako piperidinu, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako pyridinu, za vzniku sloučeniny karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce VIII je možno podrobit alifatické nukleofilní substituční reakci za přítomnosti kopulačního činidla, čímž se získá pentenoátová sloučenina obecného vzorce IX. Tuto reakci lze účelně provádět tak, že se nejprve nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII s kopulačním činidlem, jako N,N'-karbonyldiimidazolem, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dimethylformamidu, načež následuje reakce s nukleofilním činidlem, jako CH3O2CCH2K, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hořečnatého. První popsanou reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí od asi 0°C do 60°C, přednostně přibližně při teplotě místnosti, po dobu asi 1 minuty až 12 hodin. Druhou popsanou reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od • · • · asi 0°C do asi 100°C, přednostně přibližně při teplotě místnosti až 60°C, po dobu 1 minuty až 12 hodin. Sloučeninu obecného vzorce IX je možno redukovat známým způsobem za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov pod atmosférou vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést Raneyův nikl a katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je palladium na uhlíku nebo hydroxid palladnatý. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako methanolu, přibližně při teplotě místnosti za vhodného tlaku vodíku, například za použití balonu, po dobu asi 1 minuty až 12 hodin.
Ketonovou sloučeninu obecného vzorce V a substituovanou benzaldehydovou sloučeninu obecného vzorce VI je rovněž možno připravit známými způsoby (například viz (1) D. Cherling, J. Labelled. Compds. Radiopharm., sv. 27, str. 599-, 1989, (2) C. R. Holmquist et al, J. Org. Chem. sv. 54, str. 3528-, 1989, (3) S. N. Huckin et al., J. Am. Chem.
Soc., sv. 96, str. 1082-, 1974, (4) J. C. S. Perkin I, str. 529-, 1979, (5) Synthesis, str. 37, 1985 a (6) J. C. S.
Chem. Commun. str. 932-, 1977).
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centrum chirality, a v případě potřeby je enantiomerní směs těchto sloučenin možno rozdělit způsoby známými odborníkům v tomto oboru (například za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie nebo frakční krystalizace). Enantiomerní směs sloučenin obecného vzorce III je před provedením způsobů podle tohoto vynálezu také možno opticky štěpit za použití podobných způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené výše popsanými způsoby je možno izolovat a čistit za použití obvyklých postupů, jako překrystalování nebo chromatografie .
• ·
Získané sloučeniny obecného vzorce I je dále možno
O podrobit požadovaným reakcím. Například sloučeniny, kde R představuje skupinu -COOH, je možno podrobit kopulačním reakcím s požadovanými aminovými nebo iminovými sloučeninami za vzniku takových sloučenin, jaké jsou popsány ve WO 96/06082, WO 97/30048 US patentu 5 861 402 apod.
Způsoby podle vynálezu je 1,4-dihydropyridinové sloučeniny efektivně možno připravovat za mírných podmínek. Vzhledem k těmto mírným podmínkám lze tedy podle vynálezu syntetizovat 1,4-dihydropyridinové sloučeniny, které je obtížné syntetizovat Hantzschovým postupem (tedy nikoliv za mírných podmínek).
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Všechny dále popsané operace se provádějí při teplotě místnosti či okolí, tj. při 18 až 25°C. Rozpouštědlo se odpařuje v rotačním odpařováku za sníženého tlaku při teplotě lázně až 60°C. Reakce jsou monitorovány chromatografií na tenké vrstvě (tle) a uváděné reakční doby představují pouze ilustrativní příklady. Udávané teploty tání jsou nekorigovány (polymorfismus může vést k různým teplotám tání). Struktura a čistota všech izolovaných sloučenin byly ověřeny alespoň jedním z následujících postupů: chromatografií na tenké vrstvě (na TLC deskách potažených silikagelem Merck 60 F254 nebo HPTLC deskách potažených Merck NH2 ^254)/ hmotnostní spektrometrií, nukleární magnetickou resonancí (NMR), infračerveným absorpčním spektrem (IR) nebo mikroanalýzou. Udávané výtěžky slouží pouze pro účely ilustrace. Mžiková chromatografie na sloupci se provádí za • · • · f TJ Ί použití silikagelu Merck 60 nebo Fuji Silysia Chromatorex' ' DU3050 Amino Type (30 až 50 μη). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (El) byla získána na hmotnostním spektrometru Automass 120 (JEOL). Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (ESI) byla získána na hmotnostním spektrometru Quattro II (Mircomass). Spektra NMR byla stanovena při 270 MNz (spektrometr JEOL JNM-LA 270) za použití deuteriovaného chloroformu (99,8% D) nebo dimethylsulfoxidu (99,9% D) jako rozpouštědla, pokud není uvedeno jinak, vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, a jsou uváděna v dílech na milion dílů (ppm). Používá se standardních zkratek: s = signlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = široký atd. IR spektra byla naměřena pomocí infračerveného spektrometru Shimazu (IR-470). Optická rotace byla měřena za použití diginálního polarimetru JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Zkratkou ekv. se rozumí ekvivalent.
A. Methyl-3-oxo-5-(1,3-thiazol-2-yl)-4-pentenoát
Methyl-3-oxo-5-(1,3-thiazol-2-yl)-4-pentenoát se připraví z 3-(l,3-thiazol-2-yl)-2-propenové kyseliny (Bull. Chem. Soc. Jap. 1974, 47, 151) způsobem popsaným v literatuře (Heterocycles 1994, 38, 751). K míchanému roztoku 3-(1,3-thiazol-2-yl)-2-propenové kyseliny (100,0 g, 644,4 mmol) v dimethylformamidu (1000 ml) se po malých dávkách přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (115,0 g, 708,9 mmol). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá bezvodý chlorid hořečnatý (73,6 g, 773,0 mmol) a draselná sůl monomethylmalonátu (120,8 g, 773,0 mmol). Výsledná suspenze se 14 hodin za míchání zahřívá na 55°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do 1500 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Zředěná směs se extrahuje směsí ethylacetátu (1500 ml) a toluenu (500 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 3 : 1 (2000 ml). Spojené organické fáze se • · promyjí vodou (1000 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 132,0 g methyl-3-oxo-5-(1,3-thiazol-2-yl)-4-pentenoátu (keto/enol 1/2).
1H NMR (CDC13): δ 11,77 (s, 2/3 Η), 7,97 | (d, J = 3,1 Hz, 1/3 | ||||||
H), 7,90 | (d, J = 7,1 HZ, 2/3 Η), | 7,72 | (d, | J = 16,0 | HZ, | 1/3 | |
H) | , 7,55 | (d, J = 15,6 Hz, 2/3 H) | , 7,51 | (d | , J = 3,1 | HZ , | 1/3 |
H) | , 7,39 | (d, J = 3,1 Hz, 2/3 Η), | 7,06 | (d, | J = 16,0 | HZ , | 1/3 |
H) | , 6,80 | (d, J = 15,6 Hz, 2/3 H) | , 5,28 | (s | , 2/3 H), | 3,79 | (S, |
3 | X 2/3 : | Η) , 3,77 (S, 3 X 1/3 Η), | 3,45 | (s, | 2 X 1/3 | H). |
B. Methyl-3-oxo-5-(1,3-thiazol-2-yl)pentanoát
Směs methyl-3-oxo-5-(1,3-thiazol-2-yl)-4-pentenoátu (132,0 g) a hydroxidu palladnatého na uhlíku (20% hmotn., 13 g) v methanolu (2600 ml) se 4 hodiny při teplotě místnosti míchá v atmosféře vodíku dodávaného z balonu. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 130,0 g methyl-3-oxo-5-(1,3-thiazol-2-yl)pentanoátu ve formě hnědé kapaliny.
1H NMR (CDC13): δ 7,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H)
C. Methyl-3-(2,6-dichlorfenyl)-2-[(1,3-thiazol-2-yl)propanoyl]-2-propenoát
K roztoku methyl-3-oxo-5-(l,3-thiazol-2-yl)pentanoátu (130 g) v toluenu (600 ml) se přidá 2,6-dichlorbenzaldehyd (113,0 g, 644 mmol), kyselina octová (5 ml) a piperidin (5 ml). Výsledná směs předestiluje a počáteční destilát se odstraní (asi 100 ml). Poté se destilační zařízení nahradí Dean-Starkovým odlučovačem a směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku za azeotropického odstraňování vody. Výsledná směs se promyje vodou (200 ml) a • · • · _ ») η ······ · · £, 2. · « «········· · • · · · · ··· ········ ·· · · · ···· vodným chloridem sodným (200 ml) vysuší síranem sodným a odpaří. Surová směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu (1800 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 165,3 g (69 % ze tří stupňů) methyl-3-(2,6-dichlorfenyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)propanoyl]-2-propenoátu ve formě hnědého oleje. Tento produkt je směsí isomerů (isomerie na dvojné vazbě) v poměru 1:1.
1H NMR (CDC13): δ 7,70 - 7,15 (m, 6H) , 3,91 a 3,66 (patrně dva signlety, 3H), 3,44 a 3,28 (patrně dva singlety, 4H)
D. Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-6-(2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl] -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
K míchanému roztoku 2-methyl-2-propanolu (92,8 g,
1252 mmol, 2,1 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (1100 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku během 2 hodin pomalu přikape l,0M roztok ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (1192 ml, 1192 mmol, 2 ekv.). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se během 20 minut při 0°C pomalu přikape roztok dimethyl-3-amino-2-pentendioátu (113,5 g, 655 mmol, 1,1 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (550 ml). Takto získaný světle žlutý roztok se 1 hodinu míchá při stejné teplotě, načež se k němu během 30 minut při 0°C přidá roztok 3-(2,6-dichlorfenyl)-2-[(l,3-thiazol-2-yl)propanoyl]-2-propenoátu (219,9 g, 594 mmol;
1,0 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (550 ml). Reakční směs se 16 hodin pod atmosférou dusíku míchá při teplotě místnosti, načež se k ní při 0°C přidá kyselina octová (170 ml, 5,0 ekv.). Výsledná směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do 2M vodného hydroxidu sodného (1000 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2000 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (1000 ml) a vodným chloridem sodným (1000 ml), vysuší • · · · síranem sodným a zkoncentrují na surovou směs. Tato směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (3 x 1700 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 až 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 246,0 g (85 %) dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-6-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu ve formě hnědého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 8,33 (s, IH), 7,67 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,98 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, IH), 5,99 (s, IH), 3,86 - 3,65 (m,
5H), 3,51 (S, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,45 - 3,25 (m, 3H), 3,14 2,96 (m, IH)
Při postupu popsaném výše ve stupni D se kopulace za přítomnosti hořečnaté báze a následná cyklizace za přítomnosti kyseliny octové provádí jako syntéza v jediné reakční nádobě.
Claims (13)
- 2000PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 1,4-dihydropyridinových sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň (a), v němž se enaminová sloučenina vzorce /HNHo H uvede do styku se sloučeninou vzorce neboHo HCΓΙΟ IIC CN IIOΗ M2 II s C. q í (CrC5)alkylO O za přítomnosti báze; a stupeň (b), v němž se vzniklá reakční směs nechá reagovat za přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin.
- 2. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I (I) kdeR1 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;• ·R2 představuje nitril; -SOgH; -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; -PO(O-alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -C(=O)-R7, kde R7 představuje hydroxyskupinu nebo její sůl, alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkyl-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di(alkyl)-N- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;R3 a R5 představuje každý nezávisle nitril nebo skupinu alkoxy-C(=0)- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části;R4 představuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu; nitroskupiny; aminoskupiny; monoalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;z:R představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo čtyřaž desetičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nebo zbytky obsahující heteroatom nezávisle zvolené z -0-, -S-, -NH- a -N(alkyl)s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklický • · kruh je nasycený, částečně nasycený nebo aromatický a je popřípadě substituován jedním halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; aY představuje kovalentní vazbu, methylen, kyslík nebo síru;vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň (a), v němž se provede adiční reakce enaminové sloučeniny obecného vzorce II (II) se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a Y mají výše uvedený význam, za přítomnosti báze za reakčních podmínek, které jsou vhodné pro kopulaci těchto sloučenin; a stupeň (b), v němž se sloučenina získaná ve stupni (a) cyklizuje za přítomnosti kyselého katalyzátoru zvoleného z protonické kyseliny a směsi protonické kyseliny a neprotonické Lewisovy kyseliny.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že bází v reakčním stupni (a) je báze schopná podporovat reakci Michaelova typu.«· ·* ·· · ·· ·· ···· · · · · · · · • · ♦·♦· ·· · • · · · ······· · * • · · · · ···9······· · · · · · · · · ·
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že bází v reakčním stupni (a) je horečnatá báze a kyselým katalyzátorem v reakčním stupni (b) je protonická kyselina.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že báze v reakčním stupni (a) je odlišná od horečnaté báze a kyselým katalyzátorem v reakčním stupni (b) je kombinace protonické kyseliny a neprotonické Lewisovy kyseliny.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se reakční stupeň (a) provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -150C do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 3 minut až2 dní; a reakční stupeň (b) se provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -150°C do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 1 sekundy až 5 dní.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t i m , že se reakční stupeň (a) provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -40 do 80°C po dobu 1 minuty až 40 hodin; a reakční stupeň (b) se provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od -40 do 80°C po dobu 1 minuty až 5 dní.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že báze v reakčním stupni (a) je zvolena ze souboru sestávajícího z alkyllithia s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmagnesiumalkoxidů s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylmagnesiumhalogenidů s 1 až 6 atomy uhlíku, hydridů kovů, alkoxidů kovů s 1 až 3 atomy uhlíku, hořečnatých alkoxidů, n-butoxidů kovů, sek.butoxidů kovů, terc-butoxidů kovů, uhličitanů kovů a fluoridů kovů.• ·
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že kyselý katalyzátor v reakčním stupni (b) je zvolen z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny dusičné a alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , žeR1 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;R2 představuje skupinu -C(=O)-R7, kde R7 představuje hydroxyskupinu nebo její sůl, alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkyl-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di(alkyl)-N- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;R3 a R5 představuje každý nezávisle skupinu alkoxy-C(=0)s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části;R4 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 2 atomy halogenu; a nitroskupiny;R6 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,CF3 a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo čtyř- až desetičlenný heterocyklický kruh zvolený ze souboru sestávajícího z piperidino-, morfolino-, thiamorfolino-, pyrrolidino-, pyrazolino-, pyrazolidino-, pyrazolyl-, piperazinyl-, • · · • · · • · ··«»···· ·· furyl-, thienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, chinolyl- a chinuklidinylskupiny, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován jedním halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; aY představuje kovalentní vazbu, methylen, kyslík nebo síru.
- 11. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , žeR1 představuje vodík;R2 představuje skupinu COOH, COOCH3 nebo COOC2H5;R3 a R5 představuje každý nezávisle skupinu COOH, COOCH3 nebo COOC2H5;R4 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru a nitroskupiny;R6 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, CF3 a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo čtyř- až desetičlenný heterocyklický kruh zvolený ze souboru sestávajícího z piperidino-, morfolino-, thiamorfolino-, pyrrolidino-, pyrazolino-, pyrazolidino-, pyrazolyl-, piperazinyl-, furyl-, thienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, «· * · · · · • » · · · · ♦ • · · ♦ · · * · · · · »·» • · · · · ····»··· »« · ·· ·· • · · · • · » » · · • · · • · « · · · pyrimidinyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, chinolyl- a chinuklidinylskupiny, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován jedním halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;Y představuje kovalentní vazbu nebo methylen.
- 12. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že neprotonickou Lewisovou kyselinou je halogenid kovu nebo trifluormethansulfonát kovu.
- 13. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že neprotonickou Lewisovou kyselinou je hořečnatá sůl.01-3428-01-Ma
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17021799P | 1999-12-10 | 1999-12-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004595A3 true CZ20004595A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=22619029
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004595A CZ20004595A3 (cs) | 1999-12-10 | 2000-12-08 | Způsob výroby 1,4-dihydropyridinových sloučenin |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6649767B2 (cs) |
EP (1) | EP1110962A1 (cs) |
JP (1) | JP2001163884A (cs) |
KR (1) | KR100423188B1 (cs) |
CN (1) | CN1305995A (cs) |
AU (1) | AU7212700A (cs) |
BR (1) | BR0005842A (cs) |
CA (1) | CA2327944A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20004595A3 (cs) |
HU (1) | HUP0004884A3 (cs) |
ID (1) | ID28601A (cs) |
IL (1) | IL140074A0 (cs) |
PL (1) | PL344390A1 (cs) |
RU (1) | RU2223267C2 (cs) |
YU (1) | YU77400A (cs) |
ZA (1) | ZA200007253B (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005310314B2 (en) * | 2004-04-08 | 2011-07-21 | Corteva Agriscience Llc | Insecticidal N-substituted sulfoximines |
TW201309635A (zh) | 2006-02-10 | 2013-03-01 | Dow Agrosciences Llc | 殺蟲性之n-取代(6-鹵烷基吡啶-3-基)烷基磺醯亞胺(二) |
TWI381811B (zh) * | 2006-06-23 | 2013-01-11 | Dow Agrosciences Llc | 用以防治可抵抗一般殺蟲劑之昆蟲的方法 |
TWI387585B (zh) * | 2006-09-01 | 2013-03-01 | Dow Agrosciences Llc | 殺蟲性之n-取代(雜芳基)烷基烴基硫亞胺 |
US7863303B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-01-04 | Dow Agrosciences Llc | Insecticidal N-substituted (2-substituted-1,3-thiazol)alkyl sulfoximines |
TWI395737B (zh) * | 2006-11-08 | 2013-05-11 | Dow Agrosciences Llc | 作為殺蟲劑之雜芳基(取代的)烷基n-取代的磺醯亞胺 |
US7709648B2 (en) * | 2007-02-09 | 2010-05-04 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines |
AR066366A1 (es) * | 2007-05-01 | 2009-08-12 | Dow Agrosciences Llc | Mezclas sinergicas plaguicidas |
CA2693253C (en) * | 2007-07-20 | 2015-03-24 | Jonathan Babcock | Increasing plant vigor |
MX2010009748A (es) * | 2008-03-03 | 2010-11-30 | Dow Agrosciences Llc | Plaguicidas. |
JP5747740B2 (ja) * | 2011-08-30 | 2015-07-15 | 国立大学法人北海道大学 | α−ヒドロキシ酸塩の製造方法 |
CN105669532B (zh) * | 2014-12-03 | 2018-11-02 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用 |
CN111728948A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-10-02 | 湖北潜龙药业有限公司 | 一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺 |
CN114989072B (zh) * | 2022-05-27 | 2023-07-21 | 四川大学 | 一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996006083A1 (en) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | 2-(piperazinyl-1-carbonylmethyl)-1,4-dihydropyridines as bradykinin antagonists |
EP0727691A1 (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-21 | Sagem S.A. | Active matrix liquid crystal display device having homogeneously aligned non-twisted liquid crystal configuration and retardation compensation |
-
2000
- 2000-11-30 EP EP00310648A patent/EP1110962A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-04 IL IL14007400A patent/IL140074A0/xx unknown
- 2000-12-07 JP JP2000373448A patent/JP2001163884A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-07 ZA ZA200007253A patent/ZA200007253B/xx unknown
- 2000-12-08 AU AU72127/00A patent/AU7212700A/en not_active Abandoned
- 2000-12-08 HU HU0004884A patent/HUP0004884A3/hu unknown
- 2000-12-08 PL PL00344390A patent/PL344390A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-08 CA CA002327944A patent/CA2327944A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-08 YU YU77400A patent/YU77400A/sh unknown
- 2000-12-08 CZ CZ20004595A patent/CZ20004595A3/cs unknown
- 2000-12-08 CN CN00135278A patent/CN1305995A/zh active Pending
- 2000-12-08 RU RU2000130339/04A patent/RU2223267C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 ID IDP20001062D patent/ID28601A/id unknown
- 2000-12-09 KR KR10-2000-0074865A patent/KR100423188B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 BR BR0005842-4A patent/BR0005842A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-20 US US10/224,928 patent/US6649767B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100423188B1 (ko) | 2004-03-18 |
JP2001163884A (ja) | 2001-06-19 |
HUP0004884A3 (en) | 2003-03-28 |
US20030078430A1 (en) | 2003-04-24 |
US6649767B2 (en) | 2003-11-18 |
CN1305995A (zh) | 2001-08-01 |
ID28601A (id) | 2001-06-14 |
CA2327944A1 (en) | 2001-06-10 |
HU0004884D0 (cs) | 2001-02-28 |
RU2223267C2 (ru) | 2004-02-10 |
BR0005842A (pt) | 2001-07-24 |
ZA200007253B (en) | 2002-06-07 |
KR20010062286A (ko) | 2001-07-07 |
AU7212700A (en) | 2001-06-14 |
IL140074A0 (en) | 2002-02-10 |
EP1110962A1 (en) | 2001-06-27 |
HUP0004884A2 (hu) | 2001-10-28 |
PL344390A1 (en) | 2001-06-18 |
YU77400A (sh) | 2003-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100208867B1 (ko) | 광학활성 퀴놀린메발론산의 디아스테레오머염 | |
JP3957424B2 (ja) | 新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインドール化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
CZ20004595A3 (cs) | Způsob výroby 1,4-dihydropyridinových sloučenin | |
JPH05271078A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
JP5208239B2 (ja) | アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法 | |
JPH06234741A (ja) | 置換4−フエニルピリドン及び4−フエニル−2−アルコキシピリジン | |
FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
NO167029B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater | |
JP2553660B2 (ja) | 二重置換環式エーテルカルボン酸類およびその誘導体 | |
JP5796836B2 (ja) | ピタバスタチンまたはその塩の中間体の製造方法 | |
US4579851A (en) | Substituted and bridged tetrahydropyridines useful as calcium entry blockers | |
WO2004083213A1 (fr) | Derives de 4,6-dihydrofuro[3,4-d]imidazole-6-one, sels de ceux-ci ainsi que procede de preparation associe | |
JPH0681743B2 (ja) | α−(アルキルフェニル)−4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジンブタノールの製造方法 | |
KR20110086503A (ko) | 모구이스테인의 합성을 위한 신규한 방법 | |
JPH0557988B2 (cs) | ||
WO2004000810A1 (en) | A process for the production of substituted phenyl ethers | |
MXPA00012173A (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
EP2011792A1 (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and method for producing the same | |
KR800001591B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
JP3233806B2 (ja) | スルフェニル酢酸誘導体の製造法 | |
TW202003483A (zh) | 二芳基甲烷化合物之製造方法 | |
KR100453379B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
KR800001593B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 |