SK280941B6 - (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy - Google Patents

(4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy Download PDF

Info

Publication number
SK280941B6
SK280941B6 SK504-98A SK50498A SK280941B6 SK 280941 B6 SK280941 B6 SK 280941B6 SK 50498 A SK50498 A SK 50498A SK 280941 B6 SK280941 B6 SK 280941B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dioxane
dimethyl
cis
dimethylethyl
acetate
Prior art date
Application number
SK504-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Millar
Donald Eugene Butler
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK280941B6 publication Critical patent/SK280941B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Opisujú sa (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxy- -metyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetáty všeobecného vzorca (II), kde Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu; spôsob ich syntézy, pri ktorom sa na (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán- -4-acetát pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca ArS(O2)X, kde Ar má uvedený význam a X predstavuje halogén, v prítomnosti bázy a rozpúšťadla.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátov a spôsobu ich syntézy.
Doterajší' stav techniky (4R-cis)-1,1 -Dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát je kľúčový medziprodukt pri výrobe (2R-trans)-5-ŕ4-fluórfenvľ)-2-í 1 -metyletyl)-N,4-difenyl]-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2 : 1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-B,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu uvedenej zlúčeniny, ktorá je opísaná v US patentoch č. 4 647 576 a 4 681 893. Táto zlúčenina je užitočná ako inhibítor enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) a je preto užitočná ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis)-1,1 -Dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát sa potom samotný môže pripraviť z (4R-cis)-1,1 -dimetyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu.
Syntetický postup na prípravu (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu je zverejnený v doposiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA poradové číslo 303 733. Uvedený postup zahŕňa lineárnu syntetickú dráhu s desiatimi stupňami, ktorej súčasťou je nízkoteplotná (-85 až -95 °C) reakcia, ktorá sa vykonáva za prísne regulovaných podmienok. Touto reakciou je redukcia hydroxyketónu nátriumbórhydridom a trialkylboránom. Touto reakciou sa cieľová zlúčenina síce získa vo vysokom enantiomerickom nadbytku, uskutočňuje sa však obťažne vo veľkom meradle a používajú sa pri nej nákladné reakčné činidlá, s ktorými jc obťažná manipulácia.
Vytesňovanie sulfonátov a halogenidov kyanidmi je dobre známa reakcia. V komplexných systémoch, najmä v systémoch obsahujúcich 1,3-dioxánový kruh však reakcie tohto typu neboli úspešné. Tak napríklad Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahydron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádzajú, že vytesňovanie v systéme obsahujúcom 1,3-dioxánový kruh nebolo možné uskutočniť.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát je možné získať postupom, pri ktorom sa pomocou kyanidu kovu vykonáva vytesňovanie aktivovaných sulfonátových skupín v 1,3-dioxánových derivátoch. Predmetom vynálezu sú arylsulfonyloxyderiváty vhodné na túto substitučnú reakciu a spôsob ich výroby.
Predmetom vynálezu sú teda (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetáty všeobecného vzorca (II)
o
II Ar—S —
II
O ch3
I
CHj —C02 C—CH] (II),
CH] kde Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktorého podstata spočíva v tom, že sa na zlúčeninu vzorca (IV)
(IV)
H]C ch3 «τ'o
AA pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
O
II
Ar-S-X (V) ,
II o kde Ar má uvedený význam a X predstavuje halogén, v prítomnosti bázy a rozpúšťadla. (4R-cis)-l,l-Dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-I,3-dioxán-4-acetát vzorca (I)
CHj
I (i)
.... CHj—CO2—C—CH]
CH] sa môže zo zlúčenín všeobecného vzorca (II) získať tak, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
M-CN (VI), kde M predstavuje alkalický kov, striebro alebo jednomocnú meď, v rozpúšťadle, pri teplote od 0 °C do 100 °C, za vzniku zlúčeniny vzorca (I).
Alternatívne sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (II) najskôr premeniť reakciou s alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla na zlúčeninu vzorca (III)
(III) a potom sa vykoná reakcia zlúčeniny vzorca (III) so opísanou zlúčeninou vzorca (VI).
Pod pojmom halogén sa rozumie jód, bróm, chlór a fluór. Pod pojmom alkalický kov sa rozumie kov zo skupiny IA periodickej tabuľky, ktorým je napríklad lítium, sodík, draslík a pod.
Spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca (II), reakciou zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) sa vykonáva v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, 4-dimetylaminopyridín a pod. a rozpúšťadla, ako jc napríklad pyridín, toluén, metylénchlorid a pod., pri teplote od asi 0 °C do asi 40 °C. Reakcia sa prednostne vykonáva v prítomnosti trietylamínu v metylénchloride pri teplote od asi 0 °C do asi 25 °C.
Zlúčenina vzorca (IV) je opísaná v európskej patentovej prihláške č. 0 319 847. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a (VI) sú buď známe, alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, ktoré sú v tomto odbore známe.
Zlúčenina vzorca (1) sa môže pripraviť tak, že sa na zlúčeninu vzorca (II) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzor2
SK 280941 Β6
Metóda C
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2,5-dichlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimetylety 1-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 2,5-dichlórbenzénsulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V miešaní sa 3,5hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 2,5-dichlórbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 24,6 g produktu vo forme žltooranžového oleja.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku surového 2,5-dichlórbenzénsulfonátu (24,6 g, 38 mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Zmes sa 44 hodín mieša pri teplote 20 až 25 °C, potom sa pridá ďalší 1 g (20 mmol) kyanidu sodného a v miešaní pri teplote 20 až 25 °C sa pokračuje 24 hodín. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa sa 10,7 g produktu vo forme hnedého oleja, ktorý v priebehu státia stuhne. Produkt má čistotu 85 % (podľa VPC).
Metóda D
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-1,1-dimety letyl-6-(2-nitrobenzén)suifonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7 ml, 50 mmol) sa za miešania pri 20 až 25°C pridá 2-nitrobenzénsulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V miešaní sa 24 hodín pokračuje pri 20 až 25°C a potom sa pridá ďalšia dávka 2-nitrobenzénsulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok sa ďalšie 4 hodiny mieša. Vzniknutý roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 2-nitrobenzénsulfonylchloridu a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 20,8 g produktu vo forme zeleného oleja.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyí-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku surového 2-nitrobenzénsulfonátu (19 g, 35,8 mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25°C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Zmes sa 17 hodín mieša pri teplote 20 až 25°C, naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa sa 10,8 g produktu vo forme červenohnedého oleja. Stĺpcovou chromatografiou (flash) na silikagéli pri použití elúcie zmesou hexánu a etylacetátu (4 : 1) sa získa 8,1 g produktu vo forme žltého oleja, ktorý počas státia stuhne. Produkt má čistotu 97,4 % (podľa VPC).
Metóda E
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(4-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7 ml, 50 mmol) sa za miešania pri 20 až 25 °C pridá 4-nitrobenzénsulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V miešaní sa 22 hodín pokračuje pri 20 až 25 °C a potom sa roztok naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-nitrobenzénsulfonylchloridu a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 18,7 g produktu vo forme hnedého oleja, ktorý ihneď stuhne.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku surového 4-nitrobenzénsulfonátu (12,7 g, 28,5 mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 40 až 45 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 40 až 45 °C, naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa sa 8 g produktu vo forme červenohnedého oleja. Stĺpcovou chromatografiou (flash) na silikagéli pri použití elúcie zmesou hexánu a etylacetátu (4 : 1) sa získa 2,8 g produktu vo forme žltého oleja, ktorý počas státia stuhne. Produkt má čistotu 98,0 % (podľa VPC).
Metóda F
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-1,1-dimety letyl-6-(4-chlórbenzénjsulfony loxymety 1-2,2-dimety 1-1,3 -dioxán-4-acetótu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V miešaní sa 2,5 hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a potom sa roztok v priebehu dvoch hodín pomaly zahreje na 20 až 25 °C. Roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-chlórbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 21,5 g produktu vo forme svetložltej pevnej látky.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-jódmety 1-2,2-dimety 1-1,3-dioxán-4-acetátu
K suspenzii (4R-cis)-1,1-dimety lety l-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu (21,5 g, 38 mmol) v 2-butanóne (100 ml) s obsahom uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) sa za miešania pri 55 až
SK 280941 Β6 ca (VI), kde M predstavuje alkalický kov, ako napríklad lítium, sodík, draslík a pod., striebro alebo jednomocnú meď, prípadne v prítomnosti kvarternej amóniovej soli, ako je napríklad tetrabutylamóniumbromid, tetrabutylamóniumjodid, benzyltrietylamóniumchlorid a pod., v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimctylpropylénmočovina, dimetyletylénmočovina, tetrametylmočovina, N-metylpyrolidinón, tetrahydrofurán, toluén, metylénchlorid a pod. alebo ich zmesi, ako tiež v akomkoľvek z uvedených rozpúšťadiel, nemiešateľných s vodou, v kombinácii s vodou, t. j. pri použití postupu s fázovým prenosom, v prítomnosti kvartemých amóniových solí, ako sú opísané soli, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Táto reakcia, ktorou sa pripravuje zlúčenina vzorca (I), sa prednostne vykonáva v dimetylsulfoxide pri teplote od asi 20 do asi 50 °C.
V doposiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA č. 303 733 je opísané použitie (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu pri príprave (4R-cis)-l, l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, ktorý sa ďalej používa na prípravu (2R-trans)-5-(4-fluórfcnyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)-etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2 : 1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-B, 8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu v uvedenej zlúčenine, opísanej v patentoch USA č. 4 647 576 a 4 681 893, ako užitočné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Nasledujúce príklady ilustratívne ukazujú spôsob podľa vynálezu, prípravu východiskových látok a použitie (4R-cis)-1, l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l ,3-dioxán-4-acetátu na prípravu kľúčového medziproduktu, (4R-cis)-1,1 -dimetyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimety 1-1,3-dioxán-4-acetátu, pri syntéze (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -mety lety l)-N,4-difeny 1-1 - [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2-H-pvrán-2-vDctvll-lH-pvrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2 : 1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-B,e-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonylj-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu v uvedenej zlúčenine, užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (4R-cis)-1, l-Dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát
Metóda A
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(4-brómbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) obsahujúcom trietylamín (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri teplote 20 až 25°C pridá 4-brómbenzénsulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V miešaní pri teplote 20 až 25 QC sa pokračuje počas 20 hodín, potom sa roztok naleje do 250 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-brómbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa vysuší síranom horečnatým a za vákua skoncentruje. Získa sa 26,3 g produktu vo forme svetlooranžovej pevnej látky.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku surového 4-brómbenzénsulfonátu (24,2 g, 36 mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Zmes sa 42 hodín mieša pri teplote 20 až 25 °C, potom sa pridajú ďalšie 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v miešaní pri teplote 20 až 25 °C sa pokračuje 96 hodín. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa sa 11,3 g produktu vo forme červenohnedého oleja, ktorý stuhne v priebehu státia. Stĺpcovou chromatografiou (flash) na silikagéli, pri použití elúcie zmesou hexánu a etylacetátu (4 : 1) sa získa 9,5 g produktu vo forme svetložltých ihličiek s teplotou topenia 67,2 až 69,7°C.
Chromatografia v parnej fáze (VPC): Tridsaťmetrová kapilárna kolóna DB-5, 40 až 280 °C, rýchlosť zahrievania 15°C/min., čas 18,63 min., 98,35 % (plocha).
Nukleárna magnetická rezonancia (’H-NMR): δ 1,38 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,75 (IH, m), 2,39 (2H, dq),2,51 (2H, d), 4,10-4,32 (2H, m).
Optická otáčavosť: [a]D -1,33 ° (C = 1, CHC13).
Metóda B
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V miešaní sa 2,5-hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý roztok sa v priebehu 2 hodín pomaly zahreje na 20 až 25 °C. Roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-chlórbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 21,5 g produktu vo forme svetložltej pevnej látky.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku surového 4-chlórbenzénsulfonátu (21,5 g, 38 mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Zmes sa 40 hodín mieša pri teplote 20 až 25 °C, potom sa pridajú ďalšie 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v miešaní pri teplote 20 až 25 °C sa pokračuje 4,5-hodiny a potom nasleduje 24 hodinové miešanie pri teplote 48 až 52 °C. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa sa 11,7 g produktu vo forme žltooranžovej pevnej látky. Produkt má čistotu 90 % (podľa VPC).
SK 280941 Β6 °C pridá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V miešaní sa pokračuje 30 minút pri 55 °C. Potom sa zmes zahrieva k miernemu spätnému toku počas 18 hodín, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 14 g produktu vo forme oleja.
Stupeň C: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acctátu
K roztoku surového jodidu (14 g, 38 mmol) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25°C pridá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Zmes sa 5 dní mieša pri teplote 20 až 25°C, naleje sa do 300 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za vákua skoncentrujú. Získa sa 10 g produktu, vo forme svetložltého oleja, ktorý v priebehu státia stuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podľa VPC).
Príklad 2 (4R-cis)-1, l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanomety 1-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (príklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) v 100 ml metanolu, nasýteného plynným amoniakom, sa pôsobí 0,5 g Raney-niklu č. 30 a plynným vodíkom v trepacom autokláve za tlaku 343,5 kPa a pri teplote 40 °C.
Po 16 hodinách ukazuje chromatografia na tenkej vrstve, že už nie je prítomný žiadny východiskový nitril. Suspenzia sa ochladí, prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok a skoncentruje na olej. Surový olej sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetát : : metanol: hydroxid amónny (30 : 20 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 4,93 g (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (98,2 % plochy) vo forme číreho oleja.
200 MHz ‘H-NMR (CDCIj) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 HZ), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H). nC-NMR (CDCIj, 50 MHz) δ 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25,39,79,42,61, 66,08,67,18,80,21,98,35,169,82. GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substancii) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3;
314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8;
980,9; 3 382,2 cm’1.
Príklad 3 (±) 4-Fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difenylbenzénbutánamidová zmes [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)j, [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)] izomérov
Stupeň A: Príprava 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylén)pentánamidu
K suspenzii 100 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenylpentánamidu (príklad A) v 660 kg hexánovej zmesi sa za miešania pod dusíkom pridá 8 kg B-alanínu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ľadovej kyseliny octovej. Výsledná suspenzia sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín, pričom sa odstraňuje voda. Pridá sa ďalších 396 kg hexánovej zmesi a 3 kg ľadovej kyseliny octovej a v refluxovaní s odstraňovaním vody sa pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a produkt sa odfiltruje. Produkt sa prečistí suspendovaním v hexánovej zmesi pri 50 až 60 ’C, pričom suspenzia sa ochladí a prefiltruje. Odfiltrovaný produkt sa 2x suspenduje vo vode pri 20 až 25 °C, odfiltruje a za vákua vysuší. Získa sa 110 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fe nylmetylén)pentánamidu s teplotou topenia 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografia v parnej fáze (VPC): Tridsaťmetrová kapilárna kolóna DB-5, teplota 50 až 270°C, rýchlosť zahrievania 15°C/ min., čas 19,33 min., 99,7 % (plocha). Plynová chromatografia/hmotnostná spektrometria (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nukleárna magnetická rezonancia (’H-NMR): (CDC13) Ô 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (lH,brs).
Stupeň B: Príprava (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)1 a [S-(R*,S*)J izomérov
Roztok 17,5 kg 3-etyl-5-(2-hydroxyetyl)-4-metyl tiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého etanolu sa skoncentruje oddestilovaním 275 1 etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá pod argónovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylén)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) trietylamínu a 40 1 (375 mol) 4-fluórbenzaldehydu. Výsledný roztok sa 23 hodín mieša a zahrieva na 75 až 80 °C. Produkt sa začne tvoriť ako pevná látka približne po 1,5-hodiny, ale na úplnú konverziu je potrebných približne 24 hodín. Suspenzia sa rozpustí v 600 1 izopropylalkoholu pri 80 °C. Výsledný roztok sa pomaly ochladí a filtráciou sa izoluje (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difenylbenzénbutánamidová zmes [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] izomérov. Zrazenina sa premyje izopropylalkoholom a za vákua vysuší. Získa sa 99 kg (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)j izomérov s teplotou topenia 206 až 207,6°C.
('H-NMR): (CDC13) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = H Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (lH,brs.) Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC): elučné činidlo - acetonitril : tetrahydrofurán : voda (40 : 25 : : 55), Econosil C185/u 25 cm, 1,0 ml/min., 254 nm, 16,77 min., 99,2 % (plocha).
Príklad 4 (2R-trans)-5-(4-Fluórfenyl)-2-( 1 -mety letyl)-N,4-difenyl-l -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl-lH-pyrol-3-karboxamid
Metóda A
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
Roztok (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, (príklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)] izomérov, (príklad 3) 1,60 g (3, 83 mmol) v 50 ml zmesi heptán : toluén (9 : 1) sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Roztok sa mierne ochladí a pridá sa 15 ml 2-propanolu. Zmes sa nechá schladnúť na 25°C a prefiltruje sa. Získa sa 1,86 g (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu vo forme žltej pevnej látky. 'H-NMR: (CDCIj, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1 H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, IH, J =
SK 280941 Β6 = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 6,8 až 7,3 (m, 14H).
13C-NMR (CDClj, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Stupeň B: Príprava (2R-trans)-5-ŕ4-f1uórfenyB-2-(l-metyl-etyl)-N,4-difenyl-1 -[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu (4R-CÍS1-1,1 -Dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-yí]etyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát, (4,37 g, 6,68 mmol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa vzniknutý roztok 15 hodín mieša. K tomuto roztoku sa pridá hydroxid sodný (3, 6 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví prídavkom 150 ml vody, pridá sa 90 ml hexánu a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 3 hodín a extrahuje sa 150 ml etylacetátu. K etylacetátovému roztoku sa pridá kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť. Potom sa tento roztok za vákua skoncentruje a koncentrát sa opäť rozpustí v 50 ml etylacetátu. K roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa tento roztok 2 hodiny mieša a za vákua skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 3,0 ml toluénu. (2R-trans)-5-(4-Fluórfenvľ)-2-í 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)-etyl]-lH-pyrol-3-karboxamid (3,01 g) sa izoluje v dvoch frakciách.
Metóda B
Roztok (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dietyl-l,3-dioxán-4-acetátu (príklad 2), (2,56 g, 9,36 mmol) a (±) 4-fluór-a-[2-metyl-1 -oxopropyl]-gama-oxo-N-fl-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*j], [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)j izomérov (príklad 3) (3,00 g, 7,20 mmol), v 60 ml zmesi heptán : toluén (9 : 1) sa zahrieva pod refluxom 24 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí a naleje do 300 ml tetrahydrofuránu a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa pridá k 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa výsledný roztok 15 hodín mieša. K tomuto roztoku sa pridá hydroxid sodný (3,6 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví prídavkom 150 ml vody, pridá sa 90 ml hexánu a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša počas 3 hodín a extrahuje 150 ml etylacetátu. K vzniknutému etylacetátovému roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť. Potom sa roztok za vákua skoncentruje, koncentrát sa opäť rozpustí v 50 ml etylacetátu a k vzniknutému roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa 2 hodiny mieša, za vákua skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v 3,0 ml toluénu. Izoluje sa (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl-lH-pyrol-3-karboxamidu (2,92 g) v dvoch frakciách.

Claims (7)

1. (4R-cis)-1,1 -Dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetáty všeobecného vzorca (II) o
It
Ar-S-0— II O
H3C· ζΓ'Ο
CHa I
CH2 —CO2--C-CHj l
(II) ch3 kde
Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu.
2. (4R-cis)-l,l-Dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetáty všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho (4R-cis)-1, l-dimetyletyl-6-(4-brómbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát;
(4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát;
(4R-ci s)-1,1 -dimetyletyl-6-(2,5-dichlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát;
(4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2-nitrobenzén)sulfonyloxymety 1-2,2-dimetyl-1,3 -dioxán-4-acetát a (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát.
3. Spôsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátov všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa na zlúčeninu vzorca (IV)
0^*0
HO —H2C caj
I
CH2 —CO2—c-CHa (IV)
CHa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
O
II
Ar-S-X (V) >
II o
kde Ar má uvedený význam a X predstavuje halogén, v prítomnosti bázy a rozpúšťadla.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa v prvom stupni bázy volia zo súboru zahŕňajúceho trietylamín, diizopropyletylamín a 4-dimetylaminopyridín.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza použije trietylamín.
6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa v prvom stupni rozpúšťadlo volí zo súboru zahŕňajúceho pyridín, toluén a metylénchlorid.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije metylénchlorid.
SK504-98A 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy SK280941B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/599,521 US5103024A (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280941B6 true SK280941B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=24399962

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK503-98A SK280940B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK339-93A SK280938B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK505-98A SK280942B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu
SK504-98A SK280941B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK503-98A SK280940B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK339-93A SK280938B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK505-98A SK280942B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5103024A (sk)
EP (1) EP0553213B1 (sk)
JP (1) JP3105923B2 (sk)
KR (1) KR0166385B1 (sk)
AT (1) ATE118772T1 (sk)
AU (1) AU646311B2 (sk)
CA (1) CA2092997C (sk)
CZ (5) CZ282922B6 (sk)
DE (1) DE69107622T2 (sk)
DK (1) DK0553213T3 (sk)
ES (1) ES2070519T3 (sk)
FI (1) FI108539B (sk)
HK (1) HK1005026A1 (sk)
HU (2) HU219237B (sk)
IE (1) IE62940B1 (sk)
NO (1) NO301588B1 (sk)
PT (1) PT99244B (sk)
RU (1) RU2067580C1 (sk)
SK (5) SK280940B6 (sk)
WO (1) WO1992006968A1 (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
EP1077212B1 (en) * 1998-04-30 2003-08-20 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (sk) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
JP2003517039A (ja) * 1999-12-17 2003-05-20 ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド 結晶質アトルバスタチンカルシウムの製造方法
ES2252088T3 (es) 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
MXPA03010266A (es) 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
JP2005500351A (ja) 2001-07-30 2005-01-06 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
AU2001284385A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-10 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003251523A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
ES2287549T3 (es) * 2002-08-06 2007-12-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico.
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2004110357A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
EP2522656A3 (en) 2003-07-25 2013-03-20 Redx Pharma Limited Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin
KR100781420B1 (ko) * 2003-09-17 2007-12-03 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
SI1727795T1 (sl) 2004-03-17 2012-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Postopek za pripravo atorvastatin kalcija v amorfni obliki
JP2007532622A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質アトルバスタチン・カルシウムの形成方法
BRPI0510713A (pt) 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
EP1771455B1 (en) * 2004-07-16 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
WO2006011041A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
EP1784389A4 (en) * 2004-08-27 2009-03-25 Biocon Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM
CN101048141A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 沃尼尔·朗伯有限责任公司 形成非晶形的阿托伐他汀的方法
CA2588216A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
ATE432276T1 (de) * 2005-09-09 2009-06-15 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ES2304335T3 (es) * 2005-11-21 2010-05-19 Warner-Lambert Company Llc Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio.
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2008106662A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2012032035A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
MX2013015272A (es) 2011-07-01 2014-04-14 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Cristales micronizados.
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
CN106008251A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 河南豫辰药业股份有限公司 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
SK280938B6 (sk) 2000-09-12
CZ124797A3 (en) 1997-12-17
EP0553213A1 (en) 1993-08-04
NO931421D0 (no) 1993-04-16
SK280939B6 (sk) 2000-09-12
RU2067580C1 (ru) 1996-10-10
IE62940B1 (en) 1995-03-08
FI931680A0 (fi) 1993-04-14
FI108539B (fi) 2002-02-15
SK280942B6 (sk) 2000-09-12
HUT64049A (en) 1993-11-29
SK280940B6 (sk) 2000-09-12
FI931680A (fi) 1993-04-14
AU8848091A (en) 1992-05-20
CZ282922B6 (cs) 1997-11-12
CZ282994B6 (cs) 1997-12-17
CZ124697A3 (en) 1997-12-17
HU219237B (en) 2001-03-28
IE913629A1 (en) 1992-04-22
CZ209495A3 (en) 1997-12-17
HK1005026A1 (en) 1998-12-18
CA2092997A1 (en) 1992-04-18
EP0553213B1 (en) 1995-02-22
KR0166385B1 (en) 1999-01-15
DK0553213T3 (da) 1995-07-17
DE69107622D1 (de) 1995-03-30
JPH06502162A (ja) 1994-03-10
CZ61493A3 (en) 1994-02-16
US5103024A (en) 1992-04-07
DE69107622T2 (de) 1995-07-06
CZ282993B6 (cs) 1997-12-17
CA2092997C (en) 2002-05-14
SK33993A3 (en) 1993-10-06
HU9301122D0 (en) 1993-08-30
PT99244B (pt) 1999-04-30
PT99244A (pt) 1992-09-30
CZ282992B6 (cs) 1997-12-17
KR930702328A (ko) 1993-09-08
AU646311B2 (en) 1994-02-17
HU9701183D0 (en) 1997-09-29
ES2070519T3 (es) 1995-06-01
JP3105923B2 (ja) 2000-11-06
WO1992006968A1 (en) 1992-04-30
HU213731B (en) 1997-09-29
NO931421L (no) 1993-06-16
NO301588B1 (no) 1997-11-17
CZ283003B6 (cs) 1997-12-17
ATE118772T1 (de) 1995-03-15
CZ124597A3 (en) 1997-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280941B6 (sk) (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
JP3241723B2 (ja) （５ｒ）−１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−オキソ−ヘキサノエートの改良合成法
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
US5385929A (en) [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
EP1351963B1 (en) A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds
US20090131683A1 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
EP2373609A1 (en) Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
JPS61267577A (ja) Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製造法
KR100613687B1 (ko) 아토르바스타틴의 제조방법
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
WO2013069481A1 (ja) トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090911