CZ282994B6 - (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát, způsob jeho syntézy a meziprodukty pro tuto syntézu - Google Patents

(4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát, způsob jeho syntézy a meziprodukty pro tuto syntézu Download PDF

Info

Publication number
CZ282994B6
CZ282994B6 CZ971247A CZ124797A CZ282994B6 CZ 282994 B6 CZ282994 B6 CZ 282994B6 CZ 971247 A CZ971247 A CZ 971247A CZ 124797 A CZ124797 A CZ 124797A CZ 282994 B6 CZ282994 B6 CZ 282994B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetate
dimethyl
cis
dioxane
dimethylethyl
Prior art date
Application number
CZ971247A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ124797A3 (en
Inventor
Alan Millar
Donald Eugene Butler
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ282994B6 publication Critical patent/CZ282994B6/cs
Publication of CZ124797A3 publication Critical patent/CZ124797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Abstract

(4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát vzorce III; způsob jeho syntézy, při němž se na sloučeninu obecného vzorce II, kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny a nitroskupinu, působí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0.sup.o.n.C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla a 6-arylsulfonyloxymethylové meziprodukty obecného vzorce II, kde Ar má výše uvedený význam, pro výrobu sloučeniny vzorce III.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, způsobu jeho syntézy a meziproduktů pro tuto syntézu.
Dosavadní stav techniky (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-(l-methyIethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym Areduktasy (HMG-CoA reduktasy) aje proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis)-l,l-dímethyIethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu.
Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.
Vytěsňování halogenidů, jako je jodid, kyanidy je dobře známá reakce. V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících 1,3-dioxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahedron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování jodidové skupiny v 1,3-dioxanových derivátech. Předmětem vynálezu je jodovaný derivát vhodný pro tuto substituční reakci a způsob jeho výroby.
Předmětem vynálezu je tedy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetát vzorce III
- 1 CZ 282994 B6
CH3 (ni)
CH2—'co2‘—C~CH3
CH3
Dále je předmětem vynálezu způsob syntézy sloučeniny vzorce III, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II
CH3 0 1 II
Λχ-š-o —H2C'Ax/^CB2-“2 C Cib(Π) uI
OCH kde
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny a nitroskupinu, působí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Sloučeninu vzorce III je možno převést působením sloučeniny obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měď, v rozpouštědle, při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C, na (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetát vzorce I
(I)
Předmětem vynálezu jsou dále nové meziprodukty obecného vzorce II
-2 CZ 282994 B6
O
II
Ar —S —O
II
O
(Π) kde Ar má výše uvedený význam.
Tyto meziprodukty jsou užitečné při přípravě sloučeniny vzorce III.
Pod pojmem halogen se rozumí jod, brom, chlor a fluor.
Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.
Sloučenina vzorce III se tedy připravuje působením jodidu alkalického kovu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný apod., na sloučeninu obecného vzorce II, v rozpouštědle, jako je například aceton, 2-butanon apod., při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce se přednostně provádí za použití jodidu sodného ve 2-butanonu při teplotě asi 55 °C.
Meziprodukt obecného vzorce II, kde Ar má výše uvedený význam, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce IV
(IV) se sloučeninou obecného vzorce V
O
Ar-S-X
II o
(V) kde X představuje halogen, jako například chlor, brom, jod, fluor apod. a Ar má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C.
Sloučenina vzorce I se může připravit tak, že se na sloučeninu na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou měď, popřípadě za přítomnosti kvatemí amoniové soli,
-3 CZ 282994 B6 jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid, benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv zvýše uvedených rozpouštědel, nemísitelných s vodou, v kombinaci s vodou, tj. za použití postupu s fázovým přenosem, za přítomnosti kvatemích amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 °C.
Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou buď známé, nebo je lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.
V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, kterého se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) (R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893, jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu získaného způsobem podle vynálezu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(lmethylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2(4-fluorfenyl)-p,5dihydroxy-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-1 -heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá 4-brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.
-4CZ 282994 B6
Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu
K. roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.
Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.
Příprava (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l ,3dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.
Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-(hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.
-5CZ 282994 B6
Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K. suspenzi (4R-cis)-1,1 -dimethy lethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfony loxymethyl-2,2-dimethyl-1,3 dioxan-4-acetátu (21,5 g, 38 mmol) ve 2-butanonu (100 ml) s obsahem uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) se za míchání při 55 až 60 °C přidá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V míchání se pokračuje 30 minut při 55 °C. Potom se směs zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 18 hodin, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě oleje.
Příprava (4R-c is)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3 -dioxan-4-acetátu
K roztoku surového jodidu z předchozího odstavce (14 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Směs se 5 dnů míchá při 20 až 25 °C, nalije se do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 10 g produktu ve formě světle žlutého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podle VPC).
Příklad 2 (4R-cis)-1,1 -dimethylethy l-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3 -dioxan-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C. Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruje na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : methanol : hydroxid amonný (30 : 20 : 1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.
200 MHz 'H-NMR (CDC13) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J =
6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
13C-NMR (CDCIj, 50 MHz) δ 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21,98,35, 169.82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3; 1 314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8; 2 980,9; 3 382,2 cm1.
Příklad 3 (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyI]-gamma-oxo-N-3-difenylbenzenbutanamidová směs [R(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)j isomerů
-6CZ 282994 B6
Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu
K suspenzi 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečistí suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).
Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nukleární magnetická resonance (‘H-NMR): (CDCI3) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (IH, quin.), 7,09 (IH, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (IH, brs).
Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]gamma-oxo-N-[3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů
Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 1 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu,
47.5 1 (340 mol) triethylaminu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po
1.5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin. Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °C. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (+) 4-fluora-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)j isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.
(’Η-NMR): (CDClj) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (IH, quin.), 4,91 (IH, d, J - 11 Hz), 5,51 (IH, d, J = 11 Hz), 6, až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (IH, brs).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril : tetrahydrofuran : voda (40 : 25 : 55), Econosil Cig5/U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min, 99,2 % (plocha).
Příklad 4 (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol-3-karboxamid
Metoda A
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-[2-[2(4-fluorfenyl)-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yI]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
-7CZ 282994 B6
Roztok (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a(±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-|3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)] [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)] isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan : toluen (9 : 1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml 2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu ve formě žluté pevné látky.
'H-NMR: (CDCh, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz),
3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 6,8 až 7,3 (m, 14H).
,3C-NMR (CDC13, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Stupeň B: Příprava (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-(4-fluorfenvD-2-( 1 methylethyl)-N,4-difenyl-1 -[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y l)ethy 1] -1 H-pyrrol-3 karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.
Metoda B
Roztok (4R-cis)-l.l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a(±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)J [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan : toluen (9 : 1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 300 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetra
-8CZ 282994 B6 hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (4R-cis)-l,l-Dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát vzorce III (III)
  2. 2. Způsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce III, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
    O
    II
    Ar —S —O ti
    O ch3 c—ch3 (II) ch3 kde
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny a nitroskupinu, působí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do. teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující souboru zahrnujícího aceton a 2-butanon.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující 2-butanonu.
  5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující souboru zahrnujícího jodid sodný ajodid draselný.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující použije jodidu sodného.
    se tím, že se rozpouštědlo volí ze se t í m , že se jako rozpouštědla použije se tím, že se alkalický jodid volí ze se tím, že se jako alkalického jodidu
    -9CZ 282994 B6 (II)
  7. 7. Meziprodukty pro způsob podle nároku 2 obecného vzorce II
    O
    II
    Ar—S—O—
    II
    O kde
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny a nitroskupinu.
  8. 8. Meziprodukty podle nároku 7, spadající do souboru zahrnujícího (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyI-6-(4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;
    (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetát;
    (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;
    (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát; a (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát.
CZ971247A 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis CZ124797A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/599,521 US5103024A (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282994B6 true CZ282994B6 (cs) 1997-12-17
CZ124797A3 CZ124797A3 (en) 1997-12-17

Family

ID=24399962

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93614A CZ282922B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob
CZ971247A CZ124797A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis
CZ971246A CZ124697A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof
CZ952094A CZ209495A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process
CZ971245A CZ282992B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimtehyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93614A CZ282922B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971246A CZ124697A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof
CZ952094A CZ209495A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process
CZ971245A CZ282992B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimtehyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5103024A (cs)
EP (1) EP0553213B1 (cs)
JP (1) JP3105923B2 (cs)
KR (1) KR0166385B1 (cs)
AT (1) ATE118772T1 (cs)
AU (1) AU646311B2 (cs)
CA (1) CA2092997C (cs)
CZ (5) CZ282922B6 (cs)
DE (1) DE69107622T2 (cs)
DK (1) DK0553213T3 (cs)
ES (1) ES2070519T3 (cs)
FI (1) FI108539B (cs)
HK (1) HK1005026A1 (cs)
HU (2) HU219237B (cs)
IE (1) IE62940B1 (cs)
NO (1) NO301588B1 (cs)
PT (1) PT99244B (cs)
RU (1) RU2067580C1 (cs)
SK (5) SK280938B6 (cs)
WO (1) WO1992006968A1 (cs)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
HUP0103659A3 (en) * 1998-04-30 2003-01-28 Kaneka Corp Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (cs) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP1242373B1 (en) * 1999-12-17 2006-03-15 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
HUP0203708A3 (en) 1999-12-17 2003-11-28 Warner Lambert Res & Dev Ie A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7521216B2 (en) * 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
AP1571A (en) 2001-06-29 2006-02-10 Warner Lambert Co Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
AU2002255479B2 (en) 2001-07-30 2008-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
EP1572638A4 (en) * 2001-08-31 2010-05-05 Morepen Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS CALCIUM ATORVASTATIN SALT (2: 1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003251523A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
EP1648866A1 (en) 2003-07-25 2006-04-26 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
EP1663969A1 (en) * 2003-09-17 2006-06-07 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
ES2381473T3 (es) 2004-03-17 2012-05-28 Ranbaxy Laboratories Limited Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa
WO2005100313A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
CA2649054A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
EP1771455B1 (en) * 2004-07-16 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
CA2578722C (en) * 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
NZ554541A (en) 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
EP1814541A4 (en) 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
CA2621506A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
WO2007029217A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DK1957452T3 (da) * 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
DK2115153T3 (da) 2007-03-01 2013-09-08 Bp Corp North America Inc Nitrilaser, nucleinsyrer som koder for dem og fremgangsmåder til at fremstille og anvende disse
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
SI2614057T1 (sl) * 2010-09-09 2016-03-31 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
CN106008251A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 河南豫辰药业股份有限公司 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
CZ282922B6 (cs) 1997-11-12
CA2092997A1 (en) 1992-04-18
CZ124597A3 (en) 1997-12-17
RU2067580C1 (ru) 1996-10-10
HU213731B (en) 1997-09-29
CZ283003B6 (cs) 1997-12-17
NO931421D0 (no) 1993-04-16
NO301588B1 (no) 1997-11-17
JPH06502162A (ja) 1994-03-10
KR930702328A (ko) 1993-09-08
ATE118772T1 (de) 1995-03-15
DE69107622T2 (de) 1995-07-06
HU9701183D0 (en) 1997-09-29
CZ282993B6 (cs) 1997-12-17
ES2070519T3 (es) 1995-06-01
CZ209495A3 (en) 1997-12-17
FI931680A (fi) 1993-04-14
SK280942B6 (sk) 2000-09-12
KR0166385B1 (en) 1999-01-15
PT99244B (pt) 1999-04-30
CZ61493A3 (en) 1994-02-16
NO931421L (no) 1993-06-16
FI931680A0 (fi) 1993-04-14
SK280941B6 (sk) 2000-09-12
HU9301122D0 (en) 1993-08-30
HUT64049A (en) 1993-11-29
HU219237B (en) 2001-03-28
IE913629A1 (en) 1992-04-22
DK0553213T3 (da) 1995-07-17
SK33993A3 (en) 1993-10-06
JP3105923B2 (ja) 2000-11-06
WO1992006968A1 (en) 1992-04-30
PT99244A (pt) 1992-09-30
AU646311B2 (en) 1994-02-17
US5103024A (en) 1992-04-07
IE62940B1 (en) 1995-03-08
EP0553213A1 (en) 1993-08-04
CZ124797A3 (en) 1997-12-17
EP0553213B1 (en) 1995-02-22
CZ282992B6 (cs) 1997-12-17
FI108539B (fi) 2002-02-15
DE69107622D1 (de) 1995-03-30
AU8848091A (en) 1992-05-20
SK280939B6 (sk) 2000-09-12
CA2092997C (en) 2002-05-14
HK1005026A1 (en) 1998-12-18
CZ124697A3 (en) 1997-12-17
SK280940B6 (sk) 2000-09-12
SK280938B6 (sk) 2000-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282994B6 (cs) (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát, způsob jeho syntézy a meziprodukty pro tuto syntézu
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
KR960001913B1 (ko) 3-시아노-4-아릴-피롤의 제조방법
KR100475244B1 (ko) 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법
JPH0649681B2 (ja) ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法
JPH0625221A (ja) ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
KR20050012432A (ko) 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
SK282779B6 (sk) Spôsob prípravy alfa-chlór alebo alfa-fluórketónu

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090911