CZ124597A3

CZ124597A3 - Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process

Info

Publication number: CZ124597A3
Application number: CZ971245A
Authority: CZ
Inventors: Alan Millar; Donald Eugene Butler
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1997-12-17
Also published as: SK280938B6; CZ124797A3; EP0553213A1; NO931421D0; SK280941B6; SK280939B6; RU2067580C1; IE62940B1; FI931680A0; FI108539B; SK280942B6; HUT64049A; SK280940B6; FI931680A; AU8848091A; CZ282922B6; CZ282994B6; CZ124697A3; HU219237B; IE913629A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanoraethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu a meziproduktů pro tuto syntézu.

Dosavadní stav techniky (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě (2R-trans) -5- (4-fluorfenyl) -2-( 1-methylethyl) -N, 4-dif enyl 1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl ] -1Hpyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R* ,R*) ]-2-(4-fluorfenyl)-β,5-dihydroxy-5-( 1methylethyl) -3-fenyl-4- [ (f enylamino) karbonyl ] -lH-pyrrol-1heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis) 1, l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu

Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.

Vytěsňování a halogenidů kyanidy je dobře známá reakce.

V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících

1,3-dioxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahedřon Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.

Podstata vynálezu

V souvislosti s vynálezem bylo tedy překvapivě a neočekávaně zjištěno, že nitril podle vynálezu, (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování aktivovaných jodidových skupin v 1,3dioxanových derivátech. Způsob podle vynálezu představuje ekonomický způsob výroby (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, poněvadž se vyhýbá použití nákladné nízkoteplotní reakce, která je charakteristickým znakem způsobu podle dosavadního stavu techniky a je možno ho snadno provádět ve velkém měřítku.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby (4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu vzorce I h₃c. ,ch₃ oX

NC —H₂C

ΛΛ ch₂—co₂ch₃

I •c-ch₃

I ch₃ (I) jehož podstata spočívá v tom, že se v prvním stupni na sloučeninu obecného vzorce II h₃c ch₃0^0

TY

Ar—S — 0 — H₂C CH₂ — C0₂ kde

II

CH₃

I c-ch₃

I ch₃ (II)

Ar představuje fenylskupinu substituovanou dvěma substituenty zvolenými ze souboru ho halogen a nitroskupinu, jedním nebo zahrnuj ícípůsobí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce III

H₃C CH₃ ch₃

V I I (iii)

I —H₂C^Z^^^X^^CH2-^CO2'''“^<í“^CH3ch₃ a potom se ve druhém stupni na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI

M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou médf, v rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.

Předmětem vynálezu jsou dále nové meziprodukty obecného vzorce A h₃c. ch₃ <X

L —H₂C ch₂—co₂cr₃

I •C-CH3 (A) ch₃ kde L představuje jod nebo skupinu obecného vzorce

II

Ar-jj-OO kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.

Tyto meziprodukty jsou užitečné při přípravě sloučeniny vzorce I.

Pod pojmem halogen se rozumí jod, brom, chlor a fluor.

Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.

Způsob podle tohoto vynálezu přestavuje zlepšený, ekonomický a průmyslově proveditelný způsob výroby (4R-cis)1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4acetátu. Je možno ho znázornit následujícím reakčním schématem.

Sloučenina obecného vzorce II, kde Ar představuje pcdo Ar přodotavuje| fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce

IV se sloučeninou obecného vzorce V

II (V) kde X představuje halogen, jako například chlor, brom, jod, fluor apod. a Ar má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °c do asi 25 °c.

Sloučenina vzorce III se připravuje působením jodidu alkalického kovu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný apod., na sloučeninu obecného vzorce II, v rozpouštědle, jako je například aceton, 2-butanon apod., při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce III. Tato reakce se přednostně provádí za použití jodidu sodného ve

2-butanonu při teplotě asi 55 °C.

Sloučenina vzorce I se připravuje tak, že se na sloučeninu na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI

M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou měá,

Ί popřípadě za přítomnosti kvaterní amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid, benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv z výše uvedených rozpouštědel, nemísitelných s o vodou, v kombinaci s vodou, tlj. za použití postupu s my fázovým přenosem, za přítomnosti kvaterních amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 °c

Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou bud známé_;nebo je lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.

V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl)2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu, kterého Se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5(4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -N,4-difenyl-1- [ 2- (tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)- ethyl]-ΙΗ-pyrro1-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R- (R* ,R*) ] -2-(4-f luorf enyl) -β, 5-dihydroxy-5- (1-methylethyl) 3-fenyl-4-[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893, jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu získaného způsobem podle vynálezu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis) -1,1-dimethy1-6-(2-aminoethyl )-2,2dimethy1-1,3-dioxan-4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4f luorf enyl >-2- (1-methylethyl) -Ν, 4-dif enyl-1- [ 2- (tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl) ethyl)-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R )]-2(4-f luorf enyl) -β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl) -3-fenyl-4C (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Příprava (4R-cis )-l, l-dimethylethyl-6- (4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá 4-brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyj i 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného, roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje.

Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.

Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyji 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.

Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.

Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.

Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1, l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.

(4R—cis) -1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3dioxan-4-acetát

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a potom se roztok v průběhu dvou hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světležluté pevné látky.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu

K suspenzi (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (21,5 g, 38 mmol) ve 2-butanonu (100 ml) s obsahem uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) se za míchání při 55 až 60 °C přidá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V míchání se pokračuje 30 minut při 55 °C. Potom se směs zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 18 hodin, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě oleje.

Stupeň C: Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2.2- dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku surového jodidu (14 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Směs se 5 dnů míchá při 20 až 25 °C, nalije se do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 10 g produktu ve formě světle žlutého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podle VPC).

Příklad 2 (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát

Na roztok (4R-cis)-l, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C.

Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruj na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : methanol : hydroxid amonný (30:20:1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4R-cis)-l,1-dimethylethy1-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.

200 MHz ¹H-NMR (CDC1₃) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).

¹³C-NMR (CDC1₃, 50 MHz) 8 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.

GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.

FTIR (v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3;

314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8;

980,9; 3 382,2 cm^-1.

Příklad 3 (±) 4-fluor-α-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidová směs [R- (R*,R*) ], [ R- (R*, S*)), [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů

Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)· pentanamidu

K suspenzi 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečisti suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.

Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).

Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M] ⁺ .

Nukleární magnetická resonance (^H-NMR): (CDC1₃) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (IH, quin.), 7,09 (IH, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (lH,brs).

Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl3garama-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R* ,R*) ], [R-(R*,S*)3, [S-(R*,R*)3 a [S-(R*,S*)3 isomerů

Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 1 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-Nfenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) triethylaminu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po 1,5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin.

Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °c. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (±) 4-fluor-α- [ 2-methyl-l-oxopropyl ]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanaraidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.

(^•H-NMR): (CDC1₃) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J » 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (lH,brs.)

Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril : tetrahydrofuran : voda (40 i 25 :

55), Econosil C_1Q5/_U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min,

99,2 % (plocha).

Příklad 4 (2R-trans )-5-( 4-f luorf enyl )-2-( 1-methylethyl) -N, 4-dif enyl1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl-lHpyrrol-3-karboxamid

Metoda A

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2(4-f luorf enyl) -5- (1-methylethyl) -3-fenyl-4-[ (f enylamino) karbonyl ] - lH-pyrrol-1- yl ] ethyl ] - 2,2-dimethyl-l, 3-dioxan4-acetátu

Roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo16

Ν-β-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)]_Z[S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan:toluen (9:1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml

2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-1.l-dimethvlethvl-6-C 2-[2-(4fluorfenyl)-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu ve formě žluté pevné látky.

^-NMR: (CDC1₃, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, IH, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, IH, J = 15,3 Hz), J « 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H),

6,8 až 7,3 (m, 14H).

¹³C-NMR (CDC1₃, 50 MHz) 5 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46,

80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.

Stupeň B: Příprava (2R-trans )-5-(4-fluorfenyl)-2-(1methylethyl)-N,4-difenyl-1-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-t2-[2-(4-fluorfenyl)-5(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl)-lH-pyrrol-lyl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)Ν,4-d i feny1-1-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.

Metoda B

Roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl)-gamma-oxoN-β-di fenylben zenbutanamidové směs i [R-(R*,R*)], [R-(R*,S *)], (S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan:toluen (9:1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 300 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem' 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2(1-methylethyl) -N, 4-difenyl-1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol~3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.

Příklad 5

Příprava 4-methy 1-3-oxo-N-fenylpentanamidu

Do tříhrdlé 12-litrové baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlera, teploměrem a sestavou pro destilaci, se předloží 2,6 1 toluenu, 1,73 kg (12 mol) methyl-4-methyl3-oxopentanoátu a 72 g (1,18 mol) ethylendiaminu. Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se k ní 0,49 kg anilinu. Potom se směs přivede k varu pod zpětným chladičem a zahájí se destilace. Po 40 minutách se přidá dalších 0,245 kg anilinu a potom ve 40-minutových intervalech ještě další dvě dávky anilinu (0,245 a 0,25 kg). V destilaci se pokračuje dalších až 5 hodin tak dlouho, dokud se neoddělí celkem 985 ml rozpouštědla. Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vakuovou destilací se oddělí dalších 550 ml rozpouštědla (za tlaku přibližné 11,33 kPa). Směs se ochladí, přidají se 2 1 vody a přitom se vyloučí olej. Směs « se zahřeje na 40 °C a přidá se dalších 1,0 1 vody. Vakuovou destilací (za tlaku 2,7 kPa) se oddělí 700 ml směsi toluenu a vody. Přidají se 2 1 vody a směs se nechá 10 dnů stát. Produkt se odfiltruje a promyje třemi dávkami hexanu. Vakuovým vysušením se získá 1,7 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu, ve formě hydrátu o teplotě tání 46,5 až 58,8 °C.

HPLC: 98,8 %, retenční doba 3,56 min, směs acetonitril/voda (65:35), vztaženo na sušinu.

VPC: 87,6 %, retenční doba 12,43 min, také 10,8 % anilinu (rozklad).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce I

H₃c. CH₃0^0 ch₃ ch₂—co₂—c-ch₃ch₃

Λ Λ l — H,C - co₂ — c NC —H₂C (I) vyznačující se tím, že se v prvním stupni na sloučeninu obecného vzorce II kde o

II

Ar—S-0— H₂C II o

H₃c. ,ch₃0^0

ΛΛ i

CH₂ —C0₂-C-CK₃

I ch₃ (II)

Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, působí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce III

H₃CCH₃ o^o ch₃

JL JL ¹

CHo — CO2-c — ( (III)

I —h₂c ’CH₂ — C02—c-ch₃ch₃ a potom se ve druhém stupni na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI

M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měčř, v rozpouštědle, při teplotě od o °C do 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se v prvním stupni rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího aceton a 2-butanon.
3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije 2-butanonu.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se v prvním stupni alkalický jodid volí ze souboru zahrnujícího jodid sodný a jodid draselný.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se jako alkalického jodidu použije jodidu sodného.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se ve druhém stupni sloučenina obecného vzorce VI volí ze souboru zahrnujícího kyanid lithný, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid stříbrný a kyanid raědný.
7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce VI použije kyanidu sodného.
8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve druhém stupni rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího ethanol, dimethylsulf oxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovinu, dimethy lethylenmočovinu, tetramethylmočovinu, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, methylenchlorid, směs methylenchloridu a vody s přísadou kvaterní amoniové soli,, toluen a směs toluenu a vody s přísadou kvaterní amoniové soli.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije dimethylsulfoxidu.
10. Meziprodukty pro způsob podle nároku 1 obecného vzorce A ch₃

HzC^^-^CHa-COa—C-CH3 (A) ch₃ kde L představuje jod nebo skupinu obecného vzorce o h₃c. ,CH₃

X.

kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.
11. Meziprodukty podle nároku 10, spadající do souboru zahrnuj ícího (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-brombenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-chlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2,5-dichlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-nitrobenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-nitrobenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetát? a (4R-cís)-1, l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l, 3dioxan-4-acetát.

y, vyloučr-g-t^

433-93-Če ý