CZ124597A3 - Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process - Google Patents

Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process Download PDF

Info

Publication number
CZ124597A3
CZ124597A3 CZ971245A CZ124597A CZ124597A3 CZ 124597 A3 CZ124597 A3 CZ 124597A3 CZ 971245 A CZ971245 A CZ 971245A CZ 124597 A CZ124597 A CZ 124597A CZ 124597 A3 CZ124597 A3 CZ 124597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetate
dimethyl
cis
dimethylethyl
dioxane
Prior art date
Application number
CZ971245A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ282992B6 (cs
Inventor
Alan Millar
Donald Eugene Butler
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of CZ282992B6 publication Critical patent/CZ282992B6/cs
Publication of CZ124597A3 publication Critical patent/CZ124597A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanoraethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu a meziproduktů pro tuto syntézu.
Dosavadní stav techniky (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě (2R-trans) -5- (4-fluorfenyl) -2-( 1-methylethyl) -N, 4-dif enyl 1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl ] -1Hpyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R* ,R*) ]-2-(4-fluorfenyl)-β,5-dihydroxy-5-( 1methylethyl) -3-fenyl-4- [ (f enylamino) karbonyl ] -lH-pyrrol-1heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis) 1, l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.
Vytěsňování a halogenidů kyanidy je dobře známá reakce.
V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících
1,3-dioxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahedřon Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.
Podstata vynálezu
V souvislosti s vynálezem bylo tedy překvapivě a neočekávaně zjištěno, že nitril podle vynálezu, (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování aktivovaných jodidových skupin v 1,3dioxanových derivátech. Způsob podle vynálezu představuje ekonomický způsob výroby (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, poněvadž se vyhýbá použití nákladné nízkoteplotní reakce, která je charakteristickým znakem způsobu podle dosavadního stavu techniky a je možno ho snadno provádět ve velkém měřítku.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby (4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu vzorce I h3c. ,ch3 oX
NC —H2C
ΛΛ ch2—co2ch3
I •c-ch3
I ch3 (I) jehož podstata spočívá v tom, že se v prvním stupni na sloučeninu obecného vzorce II h3c ch3 0^0
TY
Ar—S — 0 — H2C CH2 — C02 kde
II
CH3
I c-ch3
I ch3 (II)
Ar představuje fenylskupinu substituovanou dvěma substituenty zvolenými ze souboru ho halogen a nitroskupinu, jedním nebo zahrnuj ícípůsobí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce III
H3C CH3 ch3
V I I (iii)
I —H2CZ^^X^CH2-CO2'''“<í“CH3 ch3 a potom se ve druhém stupni na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou médf, v rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou dále nové meziprodukty obecného vzorce A h3c. ch3 <X
L —H2C ch2—co2cr3
I •C-CH3 (A) ch3 kde L představuje jod nebo skupinu obecného vzorce
II
Ar-jj-OO kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.
Tyto meziprodukty jsou užitečné při přípravě sloučeniny vzorce I.
Pod pojmem halogen se rozumí jod, brom, chlor a fluor.
Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.
Způsob podle tohoto vynálezu přestavuje zlepšený, ekonomický a průmyslově proveditelný způsob výroby (4R-cis)1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4acetátu. Je možno ho znázornit následujícím reakčním schématem.
Sloučenina obecného vzorce II, kde Ar představuje pcdo Ar přodotavuje| fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce
IV se sloučeninou obecného vzorce V
II (V) kde X představuje halogen, jako například chlor, brom, jod, fluor apod. a Ar má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °c do asi 25 °c.
Sloučenina vzorce III se připravuje působením jodidu alkalického kovu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný apod., na sloučeninu obecného vzorce II, v rozpouštědle, jako je například aceton, 2-butanon apod., při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce III. Tato reakce se přednostně provádí za použití jodidu sodného ve
2-butanonu při teplotě asi 55 °C.
Sloučenina vzorce I se připravuje tak, že se na sloučeninu na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou měá,
Ί popřípadě za přítomnosti kvaterní amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid, benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv z výše uvedených rozpouštědel, nemísitelných s o vodou, v kombinaci s vodou, tlj. za použití postupu s my fázovým přenosem, za přítomnosti kvaterních amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 °c
Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou bud známé;nebo je lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.
V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl)2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu, kterého Se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5(4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -N,4-difenyl-1- [ 2- (tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)- ethyl]-ΙΗ-pyrro1-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R- (R* ,R*) ] -2-(4-f luorf enyl) -β, 5-dihydroxy-5- (1-methylethyl) 3-fenyl-4-[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893, jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu získaného způsobem podle vynálezu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis) -1,1-dimethy1-6-(2-aminoethyl )-2,2dimethy1-1,3-dioxan-4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4f luorf enyl >-2- (1-methylethyl) -Ν, 4-dif enyl-1- [ 2- (tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl) ethyl)-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R )]-2(4-f luorf enyl) -β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl) -3-fenyl-4C (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava (4R-cis )-l, l-dimethylethyl-6- (4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá 4-brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyj i 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného, roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje.
Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.
Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyji 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.
Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.
Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.
Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1, l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.
(4R—cis) -1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3dioxan-4-acetát
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a potom se roztok v průběhu dvou hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světležluté pevné látky.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K suspenzi (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (21,5 g, 38 mmol) ve 2-butanonu (100 ml) s obsahem uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) se za míchání při 55 až 60 °C přidá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V míchání se pokračuje 30 minut při 55 °C. Potom se směs zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 18 hodin, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě oleje.
Stupeň C: Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2.2- dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového jodidu (14 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Směs se 5 dnů míchá při 20 až 25 °C, nalije se do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 10 g produktu ve formě světle žlutého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podle VPC).
Příklad 2 (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-l, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C.
Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruj na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : methanol : hydroxid amonný (30:20:1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4R-cis)-l,1-dimethylethy1-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.
200 MHz 1H-NMR (CDC13) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) 8 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3;
314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8;
980,9; 3 382,2 cm-1.
Příklad 3 (±) 4-fluor-α-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidová směs [R- (R*,R*) ], [ R- (R*, S*)), [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů
Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)· pentanamidu
K suspenzi 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečisti suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).
Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M] + .
Nukleární magnetická resonance (^H-NMR): (CDC13) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (IH, quin.), 7,09 (IH, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (lH,brs).
Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl3garama-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R* ,R*) ], [R-(R*,S*)3, [S-(R*,R*)3 a [S-(R*,S*)3 isomerů
Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 1 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-Nfenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) triethylaminu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po 1,5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin.
Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °c. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (±) 4-fluor-α- [ 2-methyl-l-oxopropyl ]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanaraidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.
(^•H-NMR): (CDC13) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J » 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (lH,brs.)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril : tetrahydrofuran : voda (40 i 25 :
55), Econosil C1Q5/U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min,
99,2 % (plocha).
Příklad 4 (2R-trans )-5-( 4-f luorf enyl )-2-( 1-methylethyl) -N, 4-dif enyl1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl-lHpyrrol-3-karboxamid
Metoda A
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2(4-f luorf enyl) -5- (1-methylethyl) -3-fenyl-4-[ (f enylamino) karbonyl ] - lH-pyrrol-1- yl ] ethyl ] - 2,2-dimethyl-l, 3-dioxan4-acetátu
Roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo16
Ν-β-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)]Z [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan:toluen (9:1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml
2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-1.l-dimethvlethvl-6-C 2-[2-(4fluorfenyl)-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu ve formě žluté pevné látky.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, IH, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, IH, J = 15,3 Hz), J « 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H),
6,8 až 7,3 (m, 14H).
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) 5 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46,
80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Stupeň B: Příprava (2R-trans )-5-(4-fluorfenyl)-2-(1methylethyl)-N,4-difenyl-1-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-t2-[2-(4-fluorfenyl)-5(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl)-lH-pyrrol-lyl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)Ν,4-d i feny1-1-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.
Metoda B
Roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl)-gamma-oxoN-β-di fenylben zenbutanamidové směs i [R-(R*,R*)], [R-(R*,S *)], (S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan:toluen (9:1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 300 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem' 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2(1-methylethyl) -N, 4-difenyl-1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol~3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.
Příklad 5
Příprava 4-methy 1-3-oxo-N-fenylpentanamidu
Do tříhrdlé 12-litrové baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlera, teploměrem a sestavou pro destilaci, se předloží 2,6 1 toluenu, 1,73 kg (12 mol) methyl-4-methyl3-oxopentanoátu a 72 g (1,18 mol) ethylendiaminu. Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se k ní 0,49 kg anilinu. Potom se směs přivede k varu pod zpětným chladičem a zahájí se destilace. Po 40 minutách se přidá dalších 0,245 kg anilinu a potom ve 40-minutových intervalech ještě další dvě dávky anilinu (0,245 a 0,25 kg). V destilaci se pokračuje dalších až 5 hodin tak dlouho, dokud se neoddělí celkem 985 ml rozpouštědla. Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vakuovou destilací se oddělí dalších 550 ml rozpouštědla (za tlaku přibližné 11,33 kPa). Směs se ochladí, přidají se 2 1 vody a přitom se vyloučí olej. Směs « se zahřeje na 40 °C a přidá se dalších 1,0 1 vody. Vakuovou destilací (za tlaku 2,7 kPa) se oddělí 700 ml směsi toluenu a vody. Přidají se 2 1 vody a směs se nechá 10 dnů stát. Produkt se odfiltruje a promyje třemi dávkami hexanu. Vakuovým vysušením se získá 1,7 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu, ve formě hydrátu o teplotě tání 46,5 až 58,8 °C.
HPLC: 98,8 %, retenční doba 3,56 min, směs acetonitril/voda (65:35), vztaženo na sušinu.
VPC: 87,6 %, retenční doba 12,43 min, také 10,8 % anilinu (rozklad).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce I
    H3c. CH3 0^0 ch3 ch2—co2—c-ch3 ch3
    Λ Λ l — H,C - co2 — c NC —H2C (I) vyznačující se tím, že se v prvním stupni na sloučeninu obecného vzorce II kde o
    II
    Ar—S-0— H2C II o
    H3c. ,ch3 0^0
    ΛΛ i
    CH2 —C02-C-CK3
    I ch3 (II)
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, působí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce III
    H3CCH3 o^o ch3
    JL JL 1
    CHo — CO2-c — ( (III)
    I —h2c ’CH2 — C02—c-ch3 ch3 a potom se ve druhém stupni na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI
    M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měčř, v rozpouštědle, při teplotě od o °C do 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se v prvním stupni rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího aceton a 2-butanon.
  3. 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije 2-butanonu.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se v prvním stupni alkalický jodid volí ze souboru zahrnujícího jodid sodný a jodid draselný.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se jako alkalického jodidu použije jodidu sodného.
  6. 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se ve druhém stupni sloučenina obecného vzorce VI volí ze souboru zahrnujícího kyanid lithný, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid stříbrný a kyanid raědný.
  7. 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce VI použije kyanidu sodného.
  8. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve druhém stupni rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího ethanol, dimethylsulf oxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovinu, dimethy lethylenmočovinu, tetramethylmočovinu, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, methylenchlorid, směs methylenchloridu a vody s přísadou kvaterní amoniové soli,, toluen a směs toluenu a vody s přísadou kvaterní amoniové soli.
  9. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije dimethylsulfoxidu.
  10. 10. Meziprodukty pro způsob podle nároku 1 obecného vzorce A ch3
    HzC^^-^CHa-COa—C-CH3 (A) ch3 kde L představuje jod nebo skupinu obecného vzorce o h3c. ,CH3
    X.
    kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.
  11. 11. Meziprodukty podle nároku 10, spadající do souboru zahrnuj ícího (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-brombenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
    (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-chlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
    (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2,5-dichlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetát;
    (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-nitrobenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
    (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-nitrobenzen) sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetát? a (4R-cís)-1, l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l, 3dioxan-4-acetát.
    y, vyloučr-g-t^
    433-93-Če ý
CZ971245A 1990-10-17 1991-09-11 Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process CZ124597A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/599,521 US5103024A (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282992B6 CZ282992B6 (cs) 1997-12-17
CZ124597A3 true CZ124597A3 (en) 1997-12-17

Family

ID=24399962

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952094A CZ209495A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process
CZ971245A CZ124597A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process
CZ93614A CZ282922B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob
CZ971246A CZ124697A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof
CZ971247A CZ282994B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát, způsob jeho syntézy a meziprodukty pro tuto syntézu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952094A CZ209495A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93614A CZ282922B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob
CZ971246A CZ124697A3 (en) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof
CZ971247A CZ282994B6 (cs) 1990-10-17 1991-09-11 (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát, způsob jeho syntézy a meziprodukty pro tuto syntézu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5103024A (cs)
EP (1) EP0553213B1 (cs)
JP (1) JP3105923B2 (cs)
KR (1) KR0166385B1 (cs)
AT (1) ATE118772T1 (cs)
AU (1) AU646311B2 (cs)
CA (1) CA2092997C (cs)
CZ (5) CZ209495A3 (cs)
DE (1) DE69107622T2 (cs)
DK (1) DK0553213T3 (cs)
ES (1) ES2070519T3 (cs)
FI (1) FI108539B (cs)
HK (1) HK1005026A1 (cs)
HU (2) HU219237B (cs)
IE (1) IE62940B1 (cs)
NO (1) NO301588B1 (cs)
PT (1) PT99244B (cs)
RU (1) RU2067580C1 (cs)
SK (5) SK280941B6 (cs)
WO (1) WO1992006968A1 (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6344569B1 (en) * 1998-04-30 2002-02-05 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (cs) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CA2391357C (en) 1999-12-17 2009-01-06 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
JP2003517038A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US7300775B2 (en) * 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
JP3965155B2 (ja) * 2001-06-29 2007-08-29 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 結晶型［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）（アトロバスタチン）
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
NZ530785A (en) 2001-07-30 2005-10-28 Dr Crystalline forms VI and VII of atorvastatin calcium
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
US7563911B2 (en) * 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
US7932064B2 (en) * 2002-06-13 2011-04-26 Verenium Corporation Processes for making (R)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
ATE368661T1 (de) * 2002-08-06 2007-08-15 Warner Lambert Co Verfahren zur herstellung von 5-(4-fluorphenyl)-1- 2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo etrahydropyran-2- yl)ethylö-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3- carbonsäurephenylamid
US20060122403A1 (en) * 2002-09-03 2006-06-08 Sanjay Suri Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
KR100780984B1 (ko) * 2003-04-14 2007-11-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2004110998A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
GB0317393D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Avecia Ltd Process and compounds
JP4820965B2 (ja) 2003-07-25 2011-11-24 ブラッドフォード・ファーマ・リミテッド スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物
KR100781420B1 (ko) * 2003-09-17 2007-12-03 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CN1942439B (zh) 2004-03-17 2011-12-21 兰贝克赛实验室有限公司 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法
CN1960972A (zh) * 2004-04-16 2007-05-09 辉瑞产品公司 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法
EP3581564A1 (en) 2004-05-05 2019-12-18 Pfizer Products Inc. Diethylamine salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
HUE029911T2 (en) * 2004-07-16 2017-04-28 Lek Pharmaceuticals Products of atorvastatin calcium oxidative degradation
WO2006011041A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
US7645888B2 (en) * 2004-08-27 2010-01-12 Biocon Limited Process for the production of amorphous atorvastatin calcium
BRPI0519996A2 (pt) * 2004-10-28 2009-04-07 Warner Lambert Co processo para formar atorvastatina amorfa
EP1814541A4 (en) * 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
EP1922301A1 (en) * 2005-09-09 2008-05-21 Pfizer Science and Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
US20090221839A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
US9217164B2 (en) 2007-03-01 2015-12-22 Basf Enzymes Llc Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CN103153976B (zh) * 2010-09-09 2015-07-08 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 7-氨基-3,5-二羟基庚酸酯的盐
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
CN106008251A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 河南豫辰药业股份有限公司 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
CA2092997A1 (en) 1992-04-18
EP0553213B1 (en) 1995-02-22
CZ282993B6 (cs) 1997-12-17
CZ283003B6 (cs) 1997-12-17
ATE118772T1 (de) 1995-03-15
FI931680L (fi) 1993-04-14
HU9701183D0 (en) 1997-09-29
AU8848091A (en) 1992-05-20
DE69107622T2 (de) 1995-07-06
JP3105923B2 (ja) 2000-11-06
CZ209495A3 (en) 1997-12-17
CZ124697A3 (en) 1997-12-17
KR930702328A (ko) 1993-09-08
AU646311B2 (en) 1994-02-17
JPH06502162A (ja) 1994-03-10
WO1992006968A1 (en) 1992-04-30
HU213731B (en) 1997-09-29
SK280942B6 (sk) 2000-09-12
CZ282992B6 (cs) 1997-12-17
HK1005026A1 (en) 1998-12-18
HU9301122D0 (en) 1993-08-30
FI108539B (fi) 2002-02-15
CZ282922B6 (cs) 1997-11-12
FI931680A0 (fi) 1993-04-14
US5103024A (en) 1992-04-07
PT99244B (pt) 1999-04-30
CZ124797A3 (en) 1997-12-17
NO931421L (no) 1993-06-16
SK280940B6 (sk) 2000-09-12
ES2070519T3 (es) 1995-06-01
PT99244A (pt) 1992-09-30
DE69107622D1 (de) 1995-03-30
KR0166385B1 (en) 1999-01-15
SK280939B6 (sk) 2000-09-12
NO301588B1 (no) 1997-11-17
SK33993A3 (en) 1993-10-06
CZ61493A3 (en) 1994-02-16
NO931421D0 (no) 1993-04-16
EP0553213A1 (en) 1993-08-04
DK0553213T3 (da) 1995-07-17
SK280941B6 (sk) 2000-09-12
IE62940B1 (en) 1995-03-08
CA2092997C (en) 2002-05-14
CZ282994B6 (cs) 1997-12-17
HUT64049A (en) 1993-11-29
HU219237B (en) 2001-03-28
IE913629A1 (en) 1992-04-22
RU2067580C1 (ru) 1996-10-10
SK280938B6 (sk) 2000-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ124597A3 (en) Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
HK1005026B (en) Process for the synthesis of (4r-cis)-1, 1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4-acetate
EP0643689B1 (en) Improved process for the synthesis of (5r)-1,1-dimethylethyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5149837A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
WO1989007598A2 (en) Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JP3140818B2 (ja) 殺昆虫性、殺線虫性および殺ダニ性の２−ハロ−３−置換−５−アリールピロール化合物の製法
KR100475244B1 (ko) 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법
KR0137884B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법
KR20050012432A (ko) 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법
US20090012312A1 (en) Process for Preparing Pyrrole Derivatives and Intermediates
NZ238843A (en) N-phenyl-4-methyl-3-oxo-2-substituted-pentanamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090911