CZ282993B6

CZ282993B6 - (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetáty a způsob jejich syntézy

Info

Publication number: CZ282993B6
Application number: CZ971246A
Authority: CZ
Inventors: Alan Millar; Donald Eugene Butler
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1997-12-17
Also published as: HUT64049A; EP0553213B1; AU646311B2; CA2092997A1; EP0553213A1; CZ282994B6; SK280940B6; SK33993A3; HU9701183D0; DE69107622T2; CZ282922B6; ATE118772T1; DK0553213T3; ES2070519T3; CZ124697A3; DE69107622D1; RU2067580C1; JP3105923B2; WO1992006968A1; FI931680A0

Abstract

(4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetáty obecného vzorce II, Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu; způsob jejich syntézy, při němž se na (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát působí sloučeninou obecného vzorce ArS(O.sub.2.n.)X kde Ar má výše uvedená význam a X představuje halogen, za přítomnosti báze a rozpouštědla. ŕ

Description

(4R-cis)-l,l-Dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2^-dimethyl-13-dioxan-4-acetáty a způsob jejich syntézy

Oblast techniky

Vynález se týká (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátů a způsobu jejich syntézy.

Dosavadní stav techniky (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxy kyše líny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

(4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu.

Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.

Vytěsňování sulfonátů kyanidy je dobře známá reakce. V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících 1,3-díoxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahedron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování aktivovaných sulfonátových skupin v 1,3-dioxanových derivátech. Předmětem vynálezu jsou arylsulfonyloxyderiváty vhodné pro tuto substituční reakci a způsob jejich výroby.

Předmětem vynálezu jsou tedy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetáty obecného vzorce II

- 1 CZ 282993 B6

(Π) kde

Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.

Předmětem vynálezu je dále způsob syntézy sloučenin obecného vzorce II jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu vzorce IV

(IV) působí sloučeninou obecného vzorce V

O

II

Ar-S-X

II o

(V) kde Ar má výše uvedený význam a X představuje halogen, za přítomnosti báze a rozpouštědla.

(4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát vzorce I

(I) se může ze sloučenin obecného vzorce II získat tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí sloučeninou obecného vzorce VI

-2CZ 282993 B6

M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měď, v rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.

Alternativně se může sloučenina obecného vzorce II nejprve převést reakcí s alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla na sloučeninu vzorce III

(III) a potom se provede reakce sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce VI popsaná výše.

Pod pojmem halogen se rozumí jod, brom, chlor a fluor.

Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.

Způsob syntézy sloučeniny obecného vzorce II, reakcí sloučeniny vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se provádí za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C.

Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou buď známé, nebo je lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.

Sloučenina vzorce I se může připravit tak, že se na sloučeninu na sloučeninu vzorce II působí sloučeninou obecného vzorce VI kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou měď, popřípadě za přítomnosti kvatemí amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid, benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv zvýše uvedených rozpouštědel, nemísitelných s vodou, v kombinaci s vodou, tj. za použití postupu s fázovým přenosem, za přítomnosti kvartemích amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 °C.

V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyI-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, kterého se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6

-3 CZ 282993 B6 oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893, jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethy 1-1,3-dioxan-4-acetát

Metoda A

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethy l-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá 4brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu

K. roztoku surového 4-brombenzensulfonátu (24,2 g, 36 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 42 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 96 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vy suší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,3 g produktu, ve formě červenohnědého oleje, který ztuhne v průběhu stání. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu, za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4: 1) se získá 9,5 g produktu ve formě světle žlutých jehliček o teplotě tání 67,2 až 69,7 °C.

-4CZ 282993 B6

Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, 40 až 280 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 18,63 min, 98,35 % (plocha).

Nukleární magnetická resonance ('H-NMR): δ 1,38 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 2,39 (2H, dq),2,51 (2H, d), 4,10-4,32 (2H, m).

Optická otáčivost: [a]_D = 1,33° (C=l, CHC1₃).

Metoda B

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(hydroxymethyl-2,2-dimethy 1-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku surového 4-chlorbenzensulfonátu (21,5 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 40 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 4,5 hodiny, načež následuje 24hodinové míchání při teplotě 48 až 52 °C. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,7 g produktu, ve formě žlutooranžové pevné látky. Produkt má čistotu 90 % (podle VPC).

Metoda C

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethyIethyl-6-kyanomethyI-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

-5CZ 282993 B6

K roztoku surového 2,5-dichlorbenzensulfonátu (24,6 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 44 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidá další 1 g (20 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 24 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 5 2x250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 10,7 g produktu, ve formě hnědého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Produkt má čistotu 85 % (podle VPC).

io Metoda D

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethyiaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 20 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.

K roztoku surového 2-nitrobenzensulfonátu (19 g, 35,8 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 17 hodin míchá 30 při teplotě 20 až 25 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 10,8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 8,1 g produktu, ve formě žlutého oleje, 35 který během stání ztuhne. Produkt má čistotu 97,4 % (podle VPC).

Metoda E

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,240 dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethyiaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4-nitrobenzen45 sulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým 50 a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu

-6CZ 282993 B6

K. roztoku surového 4-nitrobenzensulfonátu (12,7 g, 28,5 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 40 až 45 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 40 až 45 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 2,8 g produktu, ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne. Produkt má čistotu 98,0 % (podle VPC).

Metoda F

K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a potom se roztok v průběhu dvou hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světležluté pevné látky.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K. suspenzi (4R-c i s)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfony loxymethy 1-2,2-dimethyl-1,3dioxan-4-acetátu (21,5 g, 38 mmol) ve 2-butanonu (100 ml) s obsahem uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) se za míchání při 55 až 60 °C přidá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V míchání se pokračuje 30 minut při 55 °C. Potom se směs zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 18 hodin, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě oleje.

Stupeň C: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku surového jodidu (14 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Směs se 5 dnů míchá při 20 až 25 °C, nalije se do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 10 g produktu ve formě světle žlutého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podle VPC).

Příklad 2 (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát

Na roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C. Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruje na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát :

-7CZ 282993 B6 methanol : hydroxid amonný (30 : 20 : 1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.

200 MHz ^lH-NM (CDClj) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J =

6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).

^I3C-NMR (CDC1₃, 50 MHz) δ 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21,98,35, 169,82.

GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.

FTIR (v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3; 1 314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8; 2 980,9; 3 382,2 cm·¹.

Příklad 3 (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-(3-difenylbenzenbutanamidová směs [R(R*,R*)J, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů

Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu

K suspenzi 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečistí suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.

Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).

Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M]⁺.

Nukleární magnetická resonance (’Η-NMR): (CDC1₃) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).

Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]gamma-oxo-N-P-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů

Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 I ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu,

47.5 I (340 mol) triethylaminu a 40 I (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po

1.5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin. Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °C. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (±) 4-fluora-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-P-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-8CZ 282993 B6 (R*,S*)J, [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-|3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.

(’Η-NMR): (CDCh) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,9 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs.)

Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril : tetrahydrofuran : voda (40 : 25 : 55), Econosil Ci_g ⁵/_U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min, 99,2 % (plocha).

Příklad 4 (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol-3-karboxamid

Metoda A

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2(4-fluorfenyl)-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

Roztok (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a(±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-|3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)J [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)j isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan : toluen (9 : 1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml 2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(lmethylethyl)-3-fenyI-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu ve formě žluté pevné látky.

‘H-NMR: (CDCI3, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz),

3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 6,8 až 7,3 (m, 14H).

¹³C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.

Stupeň B: Příprava (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y l)ethy 1] -1 H-pyrrol-3 -karboxamidu (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K. ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K. roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá

-9CZ 282993 B6 a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 methylethyl)-N,4-difenyl-1 -[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethylJ-1 H-pyrrol-3karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.

Metoda B

Roztok (4R-cisl-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a(±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-P-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)j, [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)j isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan : toluen (9 : 1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 30 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (4R-cis)-l, 1 -Dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l ,3-dioxan-4-acetáty obecného vzorce II

O

II

Ar—S—O

II

O (II) kde

Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnující ho halogen a nitroskupinu.
2. (4R-cis)-l,l-Dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetáty obecného vzorce II podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;

- 10CZ 282993 B6 (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;

(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;

(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát; a (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát.
3. Způsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátů obecného vzorce II podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce IV

H₃C. ,CH3 .X.

(IV) (V)

CH₃ _bo__H2C-^-^C_H2-CO₂-C-CH3

CH₃ působí sloučeninou obecného vzorce V

O

II

Ar-S-X

II o

kde Ar má výše uvedený význam a X představuje halogen, za přítomnosti báze a rozpouštědla.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se báze volí ze souboru zahrnujícího triethylamin diisopropylethylamin a 4-dimethylaminopyridin.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že se jako báze použije triethylaminu.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího pyridin, toluen a methylenchlorid.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije methylenchloridu.