RU2067580C1 - Способ получения сложного (4r-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты - Google Patents
Способ получения сложного (4r-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2067580C1 RU2067580C1 RU9193032617A RU93032617A RU2067580C1 RU 2067580 C1 RU2067580 C1 RU 2067580C1 RU 9193032617 A RU9193032617 A RU 9193032617A RU 93032617 A RU93032617 A RU 93032617A RU 2067580 C1 RU2067580 C1 RU 2067580C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- dimethyl
- dioxane
- cis
- acetic acid
- Prior art date
Links
- GEPSVCWKGGLXRJ-UHFFFAOYSA-N CC1(C2)C2C(C)(C)C(C2)C2(C)C1 Chemical compound CC1(C2)C2C(C)(C)C(C2)C2(C)C1 GEPSVCWKGGLXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Использование: в синтезе промежуточного соединения, применяемого в процессе получения ингибиторов биосинтеза холестерина. Сущность: способ получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты. Б. Ф. С14Н23NO4, т. пл. 67,2 - 69,7oС. Реагент 1: сложный (4R-цис)-1,1-диметилэтиловый эфир 2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты ф-лы 2, где L - атом галогена или группа ф-лы IIa, где Ar - фенил, замещенный одним или двумя заместителями, из числа: атом галогена или нитрогруппа. Реагент 2: соединение ф-лы: M-CN, где M - атом щелочного металла. Условия процесса: 0 - 100oС в среде растворителя. Соединение ф-лы I является сырьем для получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, который представляет собой промежуточное соединение для получения ингибиторов биостинтеза холестерина. Структура соединений формул:
Description
Изобретение относится к синтезу промежуточного соединения, применяемого в процессе получения ингибиторов биосинтеза холестерина, более конкретно к способу получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
Сложный (4R-цис)-1,1-диметилэтиловый эфир 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты представляет собой исходное соединение для получения (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, который применяют в процессе получения (2R-транс)-5-(4-фторфенил)-2-(-метилэтил)-N, 4-дифенил-1- [2-тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)-этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида или соли гидроксильной кислоты, [R-(R*,R*)]-1-(4-фторфенил)-β,d-диокси-5- (1-метил-этил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил] -1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (2 1) (см. например, патент США N 4647576, кл. C 07 D 405/06, A 61 K 31/40, 1987, патент США N 4681893, кл. A 61 K 31/40, 1987 и патент США N 4681893, кл. A 61 K 31/40, С 07 D 207/327, 1987).
Сложный (4R-цис)-1,1-диметилэтиловый эфир 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты можно получать различными путями, известными специалисту в данной области.
Задачей изобретения является расширение возможностей получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты за счет разработки простого и экономичного способа.
Данная задача решается предлагаемым способом получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты формулы:
который заключается в том, что соединение формулы:
где L означает галоид или группу
, где Ar означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида и нитро, подвергают взаимодействию с соединением формулы:
M-CN (III),
где M означает щелочной металл,
при температуре примерно 0 100oС в среде растворителя.
который заключается в том, что соединение формулы:
где L означает галоид или группу
M-CN (III),
где M означает щелочной металл,
при температуре примерно 0 100oС в среде растворителя.
Соединение формулы II, где L означает группу 
, получают взаимодействием соединения формулы:
c соединением формулы:
где Ar имеет вышеуказанное значение, а X означает галоид,
в среде растворителя в присутствии основания.
c соединением формулы:
где Ar имеет вышеуказанное значение, а X означает галоид,
в среде растворителя в присутствии основания.
Соединение формулы II, где L означает галоид, получают взаимодействием соединения формулы II, где L означает группу 
, где Ar имеет вышеуказанное значение, с йодидом щелочного металла в среде растворителя при температуре примерно между 0oС и температурой флегмы используемого растворителя.
Предлагаемый способ основан на замене сульфонатов или галоидов на цианид.
Такая замена широко известна в литературе. Однако такая замена еще не могла успешно проводиться в комплексных системах, в частности в системах, содержащих 1,3-диоксановое кольцо. В связи с этим внимание обращается на Sunay, U. и Fraser-Reid, B. Tetrahedron Letters, 27, с. 5335 5338, 1986, где сообщается о неудаче такой замены в системе, содержащей 1,3-диоксановое кольцо.
Следовательно, успешное проведение предлагаемого способа нельзя было предвидеть, в связи с чем предлагаемый способ следовало бы рассматривать как обладающий изобретательским уровнем.
Реакцию соединения форму IV и V обычно осуществляют при температурах примерно -40oС. При этом в качестве основания можно применять, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин и тому подобное. В качестве растворителя можно применять, например, пиридин, толуол, хлористый метилен и тому подобное. Предпочтительно реакцию осуществляют в среде хлористого метилена в присутствии триэтиламина при температуре примерно 0 - 25oС.
В качестве растворителя для проведения реакции соединения формулы II, где L означает группу 
, с йодидом щелочного металла, таким, как, например, йодид натрия или калия, можно применять, например, ацетон, 2-бутанон и тому подобное. Реакцию предпочтительно осуществляют в среде 2-бутанона при температуре примерно 55oС.
Предлагаемый способ можно проводить в присутствии четвертичной аммониевой соли, такой, как, например, бромид тетрабутиламмония, йодид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония и тому подобное. В качестве растворителя можно применять, например, этанол, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилпропиленмочевину, диметилэтиленмочевину, тетраметилмочевину, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран, толуол, хлористый метилен и тому подобное, а также их смеси и смеси любого из упомянутых смешивающихся с водой растворителей с водой. В последнем случае реакцию проводят в среде четвертичной аммониевой соли. Реакцию соединений формул II и III предпочтительно осуществлять при температуре примерно 20 50oС в среде диметилсульфоксида.
Соединение формулы IV известно из Европейского патента заявки N 0319847. Соединения формул III и V либо известны, либо могут получаться известными методами.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Стадия А. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(4-бром-бензол)-сульфонилокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 10 г (38 ммоль) сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-оксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в 250 мл хлористого метилена, имеющему температуру 20 25oС и содержащему 10 мл (72 ммоль) триэтиламина, добавляют 15 г (57,5 ммоль) 4-бромбензолсульфонилхлорида. Размешивание продолжают при температуре 20 25oС в течение 20 ч, после чего раствор подают на 250 мл воды и осуществляют разделение фаз. Верхний водный слой экстрагируют 250 мл хлористого метилена и объединенные органические слои последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, взятым в количестве по 200 мл. После сушки над сульфатом магния и сгущения в вакууме получают 26,3 г продукта в качестве светло-оранжевого твердого вещества.
Стадия Б. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 24,2 г (36 ммоль) продукта стадии А в 100 мл диметилсульфоксида, имеющему температуру 20 25oС, добавляют 4,0 г (81 ммоль) цианида натрия. Смесь размешивают еще в течение 42 ч при температуре 20 25oС, после чего добавляют 2 г (40,5 ммоль) цианида натрия и размешивание продолжают в течение 96 ч при температуре 20 25oС. Затем реакционную смесь подают на 200 мл воды и экстрагируют два раза этилацетатом в количестве по 200 мл. Объединенные экстракты последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, взятым в количестве по 100 мл, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Получают 11,3 г красно-коричневого масла, которое затвердевает при стоянии. В результате колоночной флеш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4 1 получают 9,5 г продукта в виде слабо-желтых иголок с точкой плавления 67,2 - 69,7oС.
Степень чистоты по парофазной хроматографии с применением капиллярной колонки марки DB-5 (40 280oС при 15oС/мин): 98,35% при 18,63 мин.
1Н-ЯМР: (СDCl3, δ: 1,38 (3Н, s), 1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 2,39 (2H, dq), 2,51 (2H, d), 4,10 4,32 (2H, m).
[α]D= 1,33° (с 1, CHCl3).
Пример 2.
Стадия А. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(4-хлорбензол)-сульфонилокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 10 г (38 ммоль) сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-оксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в 250 мл хлористого метилена, имеющему температуру 0 5oС и содержащему 10 мл (72 ммоль) триэтиламина добавляют 12,7 г (60 ммоль) 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Размешивание продолжают в течение 150 мин при температуре 0 5oС, после чего раствор медленно нагревают до температуре 20 25oС в течение 2 ч. Раствор подают на 200 мл воды и осуществляют разделение фаз. Верхний водный слой экстрагируют 200 мл хлористого метилена и объединенные органические слои последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (для полного удаления 4-хлорбензолсульфонилхлорида) и насыщенным раствором хлористого натрия, взятыми в количестве по 200 мл. В результате сушки раствора над сульфатом магния и сгущения в вакууме получают 21,5 г продукта в качестве слабо-желтого твердого вещества.
Стадия Б. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты
К размешиваемому раствору 21,5 г (38 ммоль) продукта стадии А в 100 мл диметилсульфоксида, имеющему температуру 20 25oС, добавляют 4,0 г (81 ммоль) цианистого натрия. Смесь перемешивают при температуре 20 25oС в течение 40 ч, после чего добавляют еще 2 г (40,5 ммоль) цианистого натрия и размешивание продолжают при температуре 20 25oС в течение 4,5 ч и при температуре 48 52oС в течение 24 ч. Затем смесь подают на 200 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз в количестве 250 мл. Объединенные экстракты последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, взятыми в количестве по 100 мл, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. При этом получают 11,7 г продукта в качестве желто-оранжевого твердого вещества. Продукт имеет 90%-ную чистоту (по данным парофазной хроматографии).
К размешиваемому раствору 21,5 г (38 ммоль) продукта стадии А в 100 мл диметилсульфоксида, имеющему температуру 20 25oС, добавляют 4,0 г (81 ммоль) цианистого натрия. Смесь перемешивают при температуре 20 25oС в течение 40 ч, после чего добавляют еще 2 г (40,5 ммоль) цианистого натрия и размешивание продолжают при температуре 20 25oС в течение 4,5 ч и при температуре 48 52oС в течение 24 ч. Затем смесь подают на 200 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз в количестве 250 мл. Объединенные экстракты последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, взятыми в количестве по 100 мл, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. При этом получают 11,7 г продукта в качестве желто-оранжевого твердого вещества. Продукт имеет 90%-ную чистоту (по данным парофазной хроматографии).
Пример 3.
Стадия А. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(2,5-дихлорбензол)сульфонилокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 10 г (38 ммоль) сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-оксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в 250 мл хлористого метилена, имеющему температуру 0 5oС и содержащему 10 мл (72 ммоль) триэтиламина, добавляют 14,7 г (57,5 ммоль) 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида. Размешивание продолжают в течение 3,5 ч при температуре 0 5oС, после чего раствор подают на 200 мл воды и осуществляют разделение фаз. Верхний водный слой экстрагируют 200 мл хлористого метилена и объединенные органические слои последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (для полного удаления 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида) и насыщенным раствором хлористого натрия, взятыми в количестве по 200 мл. В результате сушки раствора над сульфатом магния и сгущения в вакууме получают 24,6 г продукта в качестве желто-оранжевого масла.
Стадия Б. Получение сложного (4R-бис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 24,6 г (38 ммоль) продукта стадии А в 100 мл диметилсульфоксида, имеющему температуру 20 25oС, добавляют 4,0 г (81 ммоль) цианистого натрия. Реакционную смесь размешивают при температуре 20 - 25oС в течение 44 ч, после чего добавляют еще 1 г (20 ммоль) цианистого натрия и размешивание продолжают при температуре 20 25oС в течение 24 ч. Смесь подают на 200 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз в количестве 250 мл. Объединенные экстракты последовательно промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. При этом получают 10,7 г продукта в качестве коричневого масла, которое при стоянии затвердевает. Продукт имеет 85%-ную чистоту (по данным парофазной хроматографии).
Пример 4.
Стадия А. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(2-нитробензол)-сульфонилокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 10 г (0,038 моль) сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-оксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в 250 мл хлористого метилена, имеющему температуру 20 25oС и содержащему 7 мл (0,05 моль) триэтиламина, добавляют 9,8 г (0,043 моль) 2-нитробензолсульфонилхлорида. Размешивание продолжают при температуре 20 25oС в течение 24 ч, после чего добавляют еще 2,0 г (0,009 моль) 2-нитробензолсульфнилхлорида и раствор размешивают еще в течение дальнейших 4 ч. Затем раствор подают на 200 мл воды и осуществляют разделение фаз. Верхний водный слой экстрагируют 250 мл хлористого метилена и объединенные органические слои последовательно промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (для полного удаления 2-нитробензолсульфонилхлорида) и 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия. В результате сушки раствора над сульфатом магния и сгущения в вакууме получают 20,8 г продукта в качестве зеленого масла.
Стадия Б. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 19 г (35,8 ммоль) продукта стадии А в 100 мл диметилсульфоксида, имеющему температуру 20 25oС, добавляют 4,0 г (81 ммоль) цианистого натрия. Смесь размешивают при температуре 20 25oС в течение 17 ч, после чего подают на 200 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз в количестве 200 мл. Объединенные экстракты последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. При этом получают 10,8 г продукта в качестве красно-коричневого масла. В результате колоночной флеш-хроматографии на двуокиси кремния с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4 1 получают 8,1 г продукта в качестве желтого масла, которое при стоянии затвердевает. Продукт имеет чистоту 97,4% (по данным парофазной хроматографии).
Пример 5.
Стадия А. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(4-нитробензол)-сульфонилокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 10 г (0,038 моль) сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-оксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в 250 мл хлористого метилена, имеющему температуру 20 25oС и содержащему 7 мл (0,05 моль) триэтиламина, добавляют 10,5 г (43 ммоль) 4-нитробензолсульфонилхлорида. Размешивание продолжают при температуре 20 25oС в течение 22 ч, после чего раствор подают на 200 мл воды и осуществляют разделение фаз. Верхний водный слой экстрагируют 250 мл хлористого метилена и объединенные органические слои промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (для полного удаления 4-нитробензолсульфонилхлорида) и 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия. В результате сушки раствора над сульфатом магния и сгущения в вакууме получают 18,7 г продукта в качестве коричневого масла, которое сразу же затвердевает.
Стадия Б. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 12,7 г (28,5 ммоль) продукта стадии А в 100 мл диметилсульфоксида, имеющему температуру 40 45oС, добавляют 4,0 г (81 ммоль) цианистого натрия. Смесь размешивают при температуре 40 45oС в течение часа, после чего подают на 200 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 200 мл. Объединенные экстракты последовательно промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. При этом получают 8 г продукта в качестве красно-коричневого масла. В результате колоночной флеш-хроматографии на двуокиси кремния с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4 1 получают 2,8 г продукта в качестве желтого масла, которое при стоянии затвердевает. Продукт имеет 98% -ную чистоту (по данным парофазной хроматографии).
Стадия А. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(4-хлорбензол)сульфонилокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 10 г (39 ммоль) сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-оксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в 250 мл хлористого метилена, имеющему температуру 0 5oС и содержащему 10 мл (72 ммоль) триэтиламина, добавляют 12,7 г (60 ммоль) 4-хлорбензолсульфонил-хлорида. Размешивание продолжают при температуре 0 5oС в течение 2,5 ч, после чего раствор медленно нагревают до температуры 20 25oС в течение 2 ч. Раствор подают на 200 мл воды и осуществляют разделение фаз. Верхний водный слой экстрагируют 200 мл хлористого метилена и объединенные органические слои последовательно промывают 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (для полного удаления 4-хлорбензолсульфонилхлорида) и 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия. В результате сушки раствора над сульфатом магния и сгущения в вакууме получают 21,5 г продукта в качестве слабо-желтого твердого вещества.
Стадия Б. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-йодметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемой суспензии 21,5 г (38 ммоль) сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-(4-хлорбензол)сульфонилокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в 100 мл 2-бутанона, имеющей температуру 55 60oС и содержащей 10 г (77 ммоль) карбоната калия, добавляют 11,4 г (77 ммоль) йодистого натрия. Размешивание продолжают при температуре 55oС в течение 30 мин, после чего смесь нагревают до слабой флегмы в течение 18 ч, твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат сгущают. Получают 14 г продукта в качестве масла.
Стадия В. Получение сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
К размешиваемому раствору 14 г (38 ммоль) продукта стадии Б в 150 мл диметилсульфоксида, имеющему температуру 20 25oС, добавляют 3,8 г (77 ммоль) цианистого натрия. Смесь размешивают при температуре 20 25oС в течение 5 дней, после чего подают на 300 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 250 мл. Объединенные экстракты последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Получают 10 г продукта в качестве слабо-желтого масла, которое при стоянии затвердевает. Продукт имеет чистоту 82,4% (по данным парофазной хроматографии).
Claims (12)
1. Способ получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты формулы I
отличающийся тем, что соединение формулы II
где L атом галогена, или группа
где Ar означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями из числа атома галогена или нитрогруппа,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
M CN
где M означает атом щелочного металла
при температуре примерно 0 100oС в среде растворителя.
отличающийся тем, что соединение формулы II
где L атом галогена, или группа
где Ar означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями из числа атома галогена или нитрогруппа,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
M CN
где M означает атом щелочного металла
при температуре примерно 0 100oС в среде растворителя.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в среде растворителя из группы, включающей этанол, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилпропиленмочевину, диметилэтиленмочевину, тетраметилмочевину, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран, хлористый метилен, смесь хлористого метилена и воды, толуол и смесь толуола и воды.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в случае использования смеси хлористого метилена или толуола и воды реакцию осуществляют в присутствии четвертичной аммониевой соли.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в среде диметилсульфоксида при температуре примерно 20 50oС.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II, где L означает группу
где Ar имеет указанное в п.1 значение
получают взаимодействием соединения формулы IV
с соединением формулы V
где Ar имеет указанное в п.1 значение;
X атом галогена,
в среде растворителя в присутствии основания.
где Ar имеет указанное в п.1 значение
получают взаимодействием соединения формулы IV
с соединением формулы V
где Ar имеет указанное в п.1 значение;
X атом галогена,
в среде растворителя в присутствии основания.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что используют основание из группы, включающей триэтиламин, диизопропилэтиламин и 4-диметиламинопиридин.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин.
8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что используют растворитель из группы, включающей пиридин, толуол и хлористый метилен.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют хлористый метилен.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II, где L - атом галогена, получают взаимодействием соединения формулы II, где L группа
где Ar имеет указанное в п.1 значение,
с йодидом щелочного металла в среде растворителя при температуре примерно между 0oС и температурой флегмы используемого растворителя.
где Ar имеет указанное в п.1 значение,
с йодидом щелочного металла в среде растворителя при температуре примерно между 0oС и температурой флегмы используемого растворителя.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон или 2-бутанон.
12. Сложный (4R-цис)-1,1-диметилэтиловый эфир 2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты формулы II
где L атом галогена или группа
где Ar означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями из числа атома галогена или нитрогруппа, в качестве промежуточного соединения для получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
где L атом галогена или группа
где Ar означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями из числа атома галогена или нитрогруппа, в качестве промежуточного соединения для получения сложного (4R-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/599,521 US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US599521 | 1990-10-17 | ||
| PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2067580C1 true RU2067580C1 (ru) | 1996-10-10 |
| RU93032617A RU93032617A (ru) | 1996-10-27 |
Family
ID=24399962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9193032617A RU2067580C1 (ru) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Способ получения сложного (4r-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5103024A (ru) |
| EP (1) | EP0553213B1 (ru) |
| JP (1) | JP3105923B2 (ru) |
| KR (1) | KR0166385B1 (ru) |
| AT (1) | ATE118772T1 (ru) |
| AU (1) | AU646311B2 (ru) |
| CA (1) | CA2092997C (ru) |
| CZ (5) | CZ282922B6 (ru) |
| DE (1) | DE69107622T2 (ru) |
| DK (1) | DK0553213T3 (ru) |
| ES (1) | ES2070519T3 (ru) |
| FI (1) | FI108539B (ru) |
| HK (1) | HK1005026A1 (ru) |
| HU (2) | HU219237B (ru) |
| IE (1) | IE62940B1 (ru) |
| NO (1) | NO301588B1 (ru) |
| PT (1) | PT99244B (ru) |
| RU (1) | RU2067580C1 (ru) |
| SK (5) | SK280940B6 (ru) |
| WO (1) | WO1992006968A1 (ru) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) * | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| EP1077212B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-08-20 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| IN191236B (ru) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| JP2003517039A (ja) * | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチンカルシウムの製造方法 |
| ES2252088T3 (es) | 1999-12-17 | 2006-05-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina. |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
| US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| MXPA03010266A (es) | 2001-06-29 | 2004-03-10 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin). |
| GB0116212D0 (en) * | 2001-07-03 | 2001-08-29 | Avecia Ltd | Process |
| JP2005500351A (ja) | 2001-07-30 | 2005-01-06 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| AU2001284385A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-10 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
| AU2003251523A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Diversa Corporation | Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| ES2287549T3 (es) * | 2002-08-06 | 2007-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico. |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| AU2004228463A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| WO2004110357A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| EP2522656A3 (en) | 2003-07-25 | 2013-03-20 | Redx Pharma Limited | Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin |
| KR100781420B1 (ko) * | 2003-09-17 | 2007-12-03 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태 |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| SI1727795T1 (sl) | 2004-03-17 | 2012-05-31 | Ranbaxy Lab Ltd | Postopek za pripravo atorvastatin kalcija v amorfni obliki |
| JP2007532622A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質アトルバスタチン・カルシウムの形成方法 |
| BRPI0510713A (pt) | 2004-05-05 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico |
| EP1771455B1 (en) * | 2004-07-16 | 2016-05-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| WO2006011041A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| EP1784389A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
| CN101048141A (zh) | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
| CA2588216A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| US20090088465A1 (en) * | 2004-12-02 | 2009-04-02 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same |
| JP2009507822A (ja) * | 2005-09-09 | 2009-02-26 | ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド | アトルバスタチン中間体の調製 |
| ATE432276T1 (de) * | 2005-09-09 | 2009-06-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| ES2304335T3 (es) * | 2005-11-21 | 2010-05-19 | Warner-Lambert Company Llc | Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio. |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| WO2008106662A2 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2012032035A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters |
| MX2013015272A (es) | 2011-07-01 | 2014-04-14 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Cristales micronizados. |
| WO2016056031A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid |
| CN106008251A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-10-12 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5093363A (en) * | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
| DE3929913A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte |
-
1990
- 1990-10-17 US US07/599,521 patent/US5103024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-11 SK SK503-98A patent/SK280940B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ93614A patent/CZ282922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 WO PCT/US1991/006697 patent/WO1992006968A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-11 CZ CZ971247A patent/CZ282994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 AT AT91919118T patent/ATE118772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK502-98A patent/SK280939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ952094A patent/CZ283003B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ971245A patent/CZ124597A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 AU AU88480/91A patent/AU646311B2/en not_active Ceased
- 1991-09-11 SK SK339-93A patent/SK280938B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CA CA002092997A patent/CA2092997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 DE DE69107622T patent/DE69107622T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 EP EP91919118A patent/EP0553213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 JP JP03517546A patent/JP3105923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 SK SK505-98A patent/SK280942B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 RU RU9193032617A patent/RU2067580C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ971246A patent/CZ282993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 HU HU9701183A patent/HU219237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 HU HU9301122A patent/HU213731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 DK DK91919118.9T patent/DK0553213T3/da active
- 1991-09-11 SK SK504-98A patent/SK280941B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 ES ES91919118T patent/ES2070519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 PT PT99244A patent/PT99244B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-30 IE IE362991A patent/IE62940B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 FI FI931680A patent/FI108539B/fi active
- 1993-04-16 NO NO931421A patent/NO301588B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 KR KR1019930701130A patent/KR0166385B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-14 HK HK98104173A patent/HK1005026A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4647576, кл. C 07 D 405/06, опубл.1987. Патент США N 4681893, кл. C 07 D 207/327, опубл.1987. ЕР N 319847, кл. C 07 D 213/55, опубл.1989. ЕР N 330172, кл. C 07 D 405/06, опубл.1989. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2067580C1 (ru) | Способ получения сложного (4r-цис)-1,1-диметилэтилового эфира 6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты | |
| US5248793A (en) | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| US5191069A (en) | Polyfunctional compounds containing α-diazo-β-keto ester units and sulfonate units | |
| CN1068877C (zh) | 制备三唑啉酮的方法和新的中间体 | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP3907207B2 (ja) | 殺節足動物性オキサジアジン中間体 | |
| JP2007523098A (ja) | 光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物の触媒的不斉合成 | |
| CN112500419A (zh) | 一种环氧稠合的2-亚甲基吡咯烷类化合物及其制备方法 | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| RU2628339C2 (ru) | Пиридин-n-оксиды и способы их получения | |
| JPH0665213A (ja) | ジシアノピラジン誘導体及びその製造方法 | |
| US4348529A (en) | Synthesis of cyclic disulfone compounds | |
| JPS63196569A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシエチル−アゾール誘導体の製造方法 | |
| JP4004082B2 (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| JP3804208B2 (ja) | アズレン誘導体の製造方法 | |
| US5856511A (en) | Synthesis of 2-(2-furoyl)-4(5)-(2-furanyl)-1H-imidazole and analogs thereof | |
| SU681058A1 (ru) | Способ получени 3-арил-или 3,4-арилзамещенных 6,7-диметоксиизокумаринов | |
| JPH09278758A (ja) | Ｎ−ピラゾリルアミドオキシム化合物の製造方法 | |
| KR20000002478A (ko) | 2-알킬카르보닐퓨란 유도체의 제조방법 | |
| JPH02215748A (ja) | アミノメチレン誘導体の製造法 | |
| JPH05320136A (ja) | ４−ヒドロキシメチルピラゾール類の合成法 | |
| JPS59225164A (ja) | ４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸の製造法 | |
| JPS5813555B2 (ja) | ピラノピラゾ−ル −３− カルボンサンユウドウタイノセイゾウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090912 |