SK280942B6 - (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu - Google Patents

(4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu Download PDF

Info

Publication number
SK280942B6
SK280942B6 SK505-98A SK50598A SK280942B6 SK 280942 B6 SK280942 B6 SK 280942B6 SK 50598 A SK50598 A SK 50598A SK 280942 B6 SK280942 B6 SK 280942B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethyl
acetate
dioxane
cis
dimethylethyl
Prior art date
Application number
SK505-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Millar
Donald Eugene Butler
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK280942B6 publication Critical patent/SK280942B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Opisuje sa (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát vzorca (III), spôsob jeho syntézy, pri ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogény a nitroskupinu, pôsobí alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, a 6-arylsulfonyloxymetylové medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde Ar má uvedený význam, na výrobu zlúčeniny vzorca (III).ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, spôsobu jeho syntézy a medziproduktov na túto syntézu.
Doterajší stav techniky (4R-cis)-l,l-Dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát je kľúčový medziprodukt pri výrobe í2R-trans)-5-(4-fluórfenvľ)-2-(l-met vletvll-N.4-dt fenyl 1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl] -1H-pyrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-B,5-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-I-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu uvedenej zlúčeniny, ktorá je opísaná v US patentoch č. 4 647 576 a 4 681 893. Táto zlúčenina je užitočná ako inhibítor enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a je preto užitočná ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis)-1,1 -Dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát sa potom samotný môže pripraviť zo (4R-cis)-l,l-dimetyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu.
Syntetický postup na prípravu (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu je zverejnený v dosiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA poradové číslo 303 733. Uvedený postup zahŕňa lineárnu syntetickú dráhu s desiatimi stupňami, ktorej súčasťou jc nízkoteplotná (-85 až -95 °C) reakcia, ktorá sa vykonáva za prísne regulovaných podmienok. Touto reakciou je redukcia hydroxyketónu nátriumbórhydridom a trialkylboránom. Touto reakciou sa cieľová zlúčenina síce získa vo vysokom enantiomerickom nadbytku, uskutočňuje sa však ťažko vo veľkom meradle a používajú sa pri nej nákladné reakčné činidlá, s ktorými je náročná manipulácia.
Vytesňovanie sulfonátov a halogenidov kyanidmi je dobre známa reakcia. V komplexných systémoch, najmä v systémoch obsahujúcich 1,3-dioxánový kruh však reakcie tohto typu neboli úspešné. Tak napríklad Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tctrahedron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádzajú, že vytesňovanie v systému obsahujúcom 1,3-dioxánový kruh nebolo možné uskutočniť.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát je možné získať postupom, pri ktorom sa pomocou kyanidu kovu vykonáva vytesňovanie jodidovej skupiny v 1,3-dioxánových derivátoch. Predmetom vynálezu je jódovaný derivát vhodný na túto substitučnú reakciu a spôsob jeho výroby.
Predmetom vynálezu je teda (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-í,3-dioxán-4-acetát vzorca (III)
2 ?H3 (m)
I —HjC'Ax-/AsCHJ-CO2 —C-CBj
I CB3
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob syntézy zlúčeniny vzorca (III), ktorého podstata spočíva v tom, že sa na zlúČeninu všeobecného vzorca (II) o
Ax-S-O—H2C N h3c. zch3 o o
C«3
I
CH2—CO2 C- Cti3
I
CHa (II), kde
Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu, pôsobí alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Zlúčeninu vzorca (III) je možné premeniť pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
M-CN (VI), kde M predstavuje alkalický kov, striebro alebo jednomocnú meď, v rozpúšťadle, pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C, na (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát vzorca (I) b3c. ,cb3 0^0 NC—H2C'^X-z^'
CHj — CO2--C-CH3
Predmetom vynálezu všeobecného vzorca (II) h3c. ,ch3 o cr'o
Ar-Š-O —HjC·^^ i n o sú ďalej nové (D medziprodukty (II), kde Ar má uvedený význam.
Pod pojmom halogén sa rozumie jód, bróm, chlór a fluór. Pod pojmom alkalický kov sa rozumie kov zo skupiny IA periodickej tabuľky, ktorým je napríklad lítium, sodík, draslík a pod.
Zlúčenina vzorca (III) sa teda pripravuje pôsobením jodidu alkalického kovu, ako sú napríklad jodid sodný alebo jodid draselný a pod., na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) v rozpúšťadle, ako sú napríklad acetón, 2-butanón a pod., pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Táto reakcia sa prednostne vykonáva pri použití jodidu sodného v 2-butanóne pri teplote asi 55 °C.
Medziprodukt všeobecného vzorca (11), kde Ar má uvedený význam, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (IV) h3c. ch3 o^o
HO— H2C
CE3
I
CHí—COs—C—CH3 (IV) ch3 so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
O
Ar-S-X (V) ,
II o
kde X predstavuje halogén, ako napríklad chlór, bróm, jód, fluór a pod., a Ar má uvedený význam, v prítomnosti bázy, ako sú napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, 4-dimetylaminopyridín a pod., a rozpúšťadla, ako sú napríklad pyridin, toluén, metylénchlorid a pod., pri teplote od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Reakcia sa prednostne vykonáva v prítomnosti trietylamínu v metylénchloride pri teplote od asi 0 °C do asi 25 °C. Zlúčenina vzorca (I) sa môže pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (III) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), kde M predstavuje alkalický kov, ako napríklad lítium, sodík, draslík a pod., striebro alebo jednomocnú meď, prípadne v prítomnosti kvartémej amóniovej soli, ako sú napríklad tetrabutylamóniumbromid, tetrabutylamóniumjodid, benzyltrietylamóniumchlorid a pod., v rozpúšťadle, ako sú napríklad etanol, dimctylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylpropylénmočovina, dimetyletylénmočovina, tetrametylmočovina, N-metylpyrolidinón, tetrahydrofurán, toluén, metylénchlorid a pod. alebo ich zmesi, ako tiež v akomkoľvek z uvedených rozpúšťadiel, nemiešateľných s vodou, v kombinácii s vodou, tzn. pri použití postupu s fázovým prenosom, v prítomnosti kvartérnych amóniových solí, ako sú opísané soli, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Táto reakcia, ktorou sa pripravuje zlúčenina vzorca (I), sa prednostne vykonáva v dimetylsulfoxide pri teplote od asi 20 do asi 50 °C.
Zlúčenina vzorca (IV) je opísaná v európskej patentovej prihláške č. 0 319 847. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a (VI) sú buď známe, alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, ktoré sú v tomto odbore známe.
V dosiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA č. 303 733 je opísané použitie (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu pri príprave (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2-aminoety l)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, ktorý sa ďalej používa na prípravu (2R-trans)-5-(4-fluórfcnyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)-etylj-lH-pyrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-B,8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu v uvedenej zlúčenine, opísanej v patentoch USA č. 4 647 576 a 4 681 893, ako užitočné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Nasledujúce príklady ilustratívne ukazujú spôsob podľa vynálezu, prípravu východiskových látok a použitie (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu získaného spôsobom podľa vynálezu na prípravu kľúčového medziproduktu, (4R-cis)-l,l-dimetyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu, pri syntéze (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 - [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-B,8-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktónovému kruhu v uvedenej zlúčenine, užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-brómbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) obsahujúcom trietylamín (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá 4-brómbenzénsulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V miešaní pri teplote 20 až 25°C sa pokračuje počas 20 hodín, potom sa roztok naleje do 250 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-brómbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa vysuší síranom horečnatým a za vákua skoncentruje. Získa sa 26,3 g produktu vo forme svetlooranžovej pevnej látky.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2,5-dichlórbenzén)-sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3 -dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 2,5-dichlórbenzénsulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V miešaní sa 3,5 hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogén-uhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 2,5-dichlórbenzénsulfonylchloridu, a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 24,6 g produktu, vo forme žltooranžového oleja.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2-nitrobenzén)-sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-diinetyletyl-6-hydroxymetyl2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7 ml, 50 mmol) sa zamiešania pri 20 až 25 °C, pridá 2-nitrobenzénsulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V miešaní sa 24 hodín pokračuje, pri 20 až 25 °C a potom sa pridá ďalšia dávka 2-nitrobenzénsulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok sa ďalšie 4 hodiny mieša. Vzniknutý roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 2-nitrobenzénsulfonylchloridu, a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 20,8 g produktu vo forme zeleného oleja.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-nitrobenzén)-sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7 ml, 50 mmol) sa za miešania pri 20 až 25°C pridá 4-nitrobenzénsulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V miešaní sa 22 hodín pokračuje pri 20 až 25 °C, a potom sa roztok naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-nitrobenzénsulfonylchloridu, a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za
SK 280942 Β6 vákua sa získa 18,7 g produktu vo forme hnedého oleja, ktorý ihneď stuhne.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)-sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri 0 až 5 °C pridá 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V miešaní sa 2,5 hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý roztok sa v priebehu 2 hodín pomaly zahreje na 20 až 25 °C. Roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-chlórbenzénsulfonylchloridu, a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 21,5 g produktu vo forme svetložltej pevnej látky.
Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3 -dioxán-4-acetátu
K suspenzii (4R-cis)-1,1-dimety letyl-6-(4-chlórbenzén)-sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu (21,5 g 38 mmol) v 2-butanóne (100 ml) s obsahom uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) sa za miešania pri 55 až 60 °C pridá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V miešaní sa pokračuje 30 minút pri 55 °C. Potom sa zmes zahrieva k miernemu spätnému toku počas 18 hodín, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 14 g produktu vo forme oleja.
Príprava (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu
K roztoku surového jodidu z predchádzajúceho odseku (14 g, 38 mmol) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Zmes sa 5 dní mieša pri teplote 20 až 25 °C, naleje sa do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za vákua skoncentrujú. Získa sa 10 g produktu, vo forme svetložltého oleja, ktorý v priebehu státia stuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podľa VPC).
Príklad 2 (4R-cis)-1,1 -Dimetyletyl-6-(2-aminoety l)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (príklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) v 100 ml metanolu, nasýteného plynným amoniakom, sa pôsobí 0,5 g Raney-niklu č. 30 a plynným vodíkom v trepacom autokláve za tlaku 343,5 kPa a pri teplote 40 °C. Po 16 hodinách ukazuje chromatografia na tenkej vrstve, že už nie je prítomný žiadny východiskový nitril. Suspenzia sa ochladí, prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok a skoncentruje na olej. Surový olej sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetát : metanol : hydroxid amónny (30 : 20 : 1) ako elučného činidla. Získa sa 4,93 g (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetätu (98,2 % plochy) vo forme číreho oleja.
200 MHz 'H-NMR (CDClj) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s. 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz, 2,66 (t, 2H, J =6,6 HZ), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H). 13C-NMR (CDClj, 50 MHz) δ 9,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79,42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35,169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99,97,72, 57.
FTIR (v substancii) 951,6, 1159,9; 1201,1; 1260,3; 1314,3; 1368,3; 1381,2; 1731,0; 2870,3; 2939,8;
2980,9; 3382,2 cm1.
Príklad 3 (±) 4-Fluór-a-[2-metyl-1 -oxopropy l]-gama-oxo-N-B-difcnylbenzénbutánamidová zmes [R-(R*,R*)j, (R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J izomérov
Stupeň A:
Príprava 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylén)pentánamidu
K suspenzii 100 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenylpentánamidu (príklad A) v 660 kg hexánovej zmesi sa za miešania pod dusíkom pridá 8 kg B-alanínu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ľadovej kyseliny octovej. Výsledná suspenzia sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín, pričom sa odstraňuje voda. Pridá sa ďalších 396 kg hexánovej zmesi a 3 kg ľadovej kyseliny octovej a v refluxovaní s odstraňovaním vody sa pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a produkt sa odfiltruje. Produkt sa prečistí suspendovaním v hexánovej zmesi pri 50 až 60 °C, pričom suspenzia sa ochladí a prefiltruje. Odfiltrovaný produkt sa 2x suspenduje vo vode pri 20 až 25 °C, odfiltruje a za vákua vysuší. Získa sa 110 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylén)pentánamidu s teplotou topenia 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografia v parnej fáze (VPC): Tridsaťmetrová kapilárna kolóna DB-5, teplota 50 až 270 °C, rýchlosť zahrievania 15 °C/ min., čas 19,33 min., 99,7 % (plocha).
Plynová chromatografia/hmotnostná spektrometria (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nukleárna magnetická rezonancia (*H-NMR): (CDC13) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (lH.brs).
Stupeň B: Príprava (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)J a [S-(R* S*)] izomérov
Roztok 17,5 kg 3-etyl-5-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-tiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého etanolu sa skoncentruje oddestilovaním 275 1 etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá pod argónovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmetylén)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) trietylamínu a 40 1 (375 mol) 4-fluórbenzaldehydu. Výsledný roztok sa 23 hodín mieša a zahrieva na 75 až 80 °C. Produkt sa začne tvoriť ako pevná látka približne po 1,5 hodiny, ale na úplnú konverziu je potrebných približne 24 hodín. Suspenzia sa rozpustí v 600 1 izopropylalkoholu pri 80 °C. Výsledný roztok sa pomaly ochladí a filtráciou sa izoluje (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difenylbenzénbutánamidová zmes [R-(R*,R*)j, [R-(R* S*)], [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)J izomérov. Zrazenina sa premyje izopropylalkoholom a za vákua vysuší. Získa sa 99 kg (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-B-difcnylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)j, [R
-(R*,S*)], [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J izomérov s teplotou topenia 206 až 207,6 °C.
SK 280942 Β6 ('H-NMR): (CDClj) 8 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (lH,brs.) Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC): elučné činidlo - acetonitril : tetrahydrofurán : voda (40 : 25 : : 55), Econosil C|S5/u 25 cm, 1,0 ml/min., 254 nm, 16,77 min., 99,2 % (plocha).
Príklad 4 (2R-trans)-5-(4-Fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl-lH-pyrol-3-karboxamid
Metóda A
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu
Roztok (4R-cis)-1,1 -dimetylety l-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, (príklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-β-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] izomérov, (príklad 3), 1,60 g (3, 83 mmol) v 50 ml zmesi heptán : toluén (9 : 1) sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Roztok sa mierne ochladí a pridá sa 15 ml 2-propanolu. Zmes sa nechá schladnúť na 25 °C a prefiltruje sa. Získa sa 1,86 g (4R-gis)-1,1 -dimetyletyl-6-[2-[2-(4-fluórfenyl)-5-( 1 -metyletvl)-3-fenvl-4-r(fenvlamino)karbonvll-lH-Dvrol-l-vl1etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu vo forme žltej pevnej látky.
’H-NMR: (CDCIj, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, 1 = = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 6,8 až 7,3 (m, 14H).
nC-NMR (CDClj, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80, 59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Stupeň B: Príprava (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu (4R-cis)-1,1 -Dimety letyl-6- [2-[2-(4-fluórfenyl)-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-yl]etyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej, a potom sa vzniknutý roztok 15 hodín mieša. K tomuto roztoku sa pridá hydroxid sodný (3, 6 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví prídavkom 150 ml vody, pridá sa 90 ml hexánu a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 3 hodín a extrahuje sa 150 ml etylacetátu. K ctylacetátovému roztoku sa pridá kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť. Potom sa tento roztok za vákua skoncentruje a koncentrát sa opäť rozpustí v 50 ml etylacetátu. K roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, a potom sa tento roztok 2 hodiny mieša a za vákua skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 3,0 ml toluénu. (2R-trans)-5-(4-fluórfenyľ)-2-(l-metylety l)-N,4-difeny 1-1 -[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamid (3,01 g) sa izoluje v dvoch frakciách.
Metóda B
Roztok (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(2-ammoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu (príklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a (±) 4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-gama-oxo-N-β-difenylbenzénbutánamidovej zmesi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J izomérov (príklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml zmesi heptán : toluén (9 : 1) sa zahrieva pod refluxom 24 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí a naleje do 300 ml tetrahydrofuránu a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa pridá k 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej, a potom sa výsledný roztok 15 hodín mieša. K tomuto roztoku sa pridá hydroxid sodný (3,6 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví prídavkom 150 ml vody, pridá sa 90 ml hexánu a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša počas 3 hodín a extrahuje 150 ml etylacetátu. K vzniknutému etylacetátovému roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť. Potom sa roztok za vákua skoncentruje, koncentrát sa opäť rozpustí v 50 ml etylacetátu a k vzniknutému roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa 2 hodiny mieša, za vákua skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v 3,0 ml toluénu. Izoluje sa (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl-lH-pyrol-3-karboxamidu (2,92 g) v dvoch frakciách .

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (4R-cis)-l, l-Dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát vzorca (III).
    H3C^CBj
  2. 2 2 (III)
    I — B2C - CO2—C - CH j
    CHj
    2. Spôsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu vzorca (III), vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) (II), kde
    Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu, pôsobí alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa rozpúšťadlo volí zo súboru zahŕňajúceho acetón a 2-butanón.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije 2-butanón.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa alkalický jodid volí zo súboru zahŕňajúceho jodid sodný a jodid draselný.
    SK 280942 Β6
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako alkalický jodid použije jodid sodný.
  7. 7. Medziprodukty pre spôsob podľa nároku 2 všeobecného vzorca (II) (II), kde
    Ar predstavuje fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén a nitroskupinu.
  8. 8. Medziprodukty podľa nároku 7, patriace do súboru zahŕňajúceho (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-brómbenzén)-sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-cis)-1, l-dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dime-tyl-1,3 -dioxán-4-acetát;
    (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2,5-dichlórbenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetát;
    (4R-ci s)-1,1 -dimetyletyl-6-(2-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetát a (4R-cis)-1,1 -dimetyletyl-6-(4-nitrobenzén)sulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl-I,3-dioxán-4-acetát.
SK505-98A 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu SK280942B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/599,521 US5103024A (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280942B6 true SK280942B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=24399962

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK505-98A SK280942B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu
SK504-98A SK280941B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy
SK503-98A SK280940B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK339-93A SK280938B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK504-98A SK280941B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy
SK503-98A SK280940B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK339-93A SK280938B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5103024A (sk)
EP (1) EP0553213B1 (sk)
JP (1) JP3105923B2 (sk)
KR (1) KR0166385B1 (sk)
AT (1) ATE118772T1 (sk)
AU (1) AU646311B2 (sk)
CA (1) CA2092997C (sk)
CZ (5) CZ283003B6 (sk)
DE (1) DE69107622T2 (sk)
DK (1) DK0553213T3 (sk)
ES (1) ES2070519T3 (sk)
FI (1) FI108539B (sk)
HK (1) HK1005026A1 (sk)
HU (2) HU213731B (sk)
IE (1) IE62940B1 (sk)
NO (1) NO301588B1 (sk)
PT (1) PT99244B (sk)
RU (1) RU2067580C1 (sk)
SK (5) SK280939B6 (sk)
WO (1) WO1992006968A1 (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
ES2207202T3 (es) * 1998-04-30 2004-05-16 Kaneka Corporation Procedimiento para producir derivados de acido 6-cianometil-1, 3-dioxano-4-acetico.
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (sk) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
DE60026737T2 (de) 1999-12-17 2006-09-21 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
MXPA02004078A (es) 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
EP1734034A3 (en) 2001-01-09 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
EE200300597A (et) 2001-06-29 2004-02-16 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenüül)-beeta, delta-dihüdroksü-5-(1-metüületüül)-3-fenüül-4-[fenüülamino)karbonüül]-1H-pürrool-1-hepta anhappe kaltsiumsoola (2:1) (atorvastatiini) kristallilised vormid
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
CZ2004126A3 (cs) 2001-07-30 2004-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Krystalické formy VI. A VII. vápenaté soli atorvastatinu
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
CA2456095C (en) * 2001-08-31 2010-05-11 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
WO2003106415A2 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
CN100357289C (zh) * 2002-08-06 2007-12-26 沃尼尔·朗伯有限责任公司 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
KR100780984B1 (ko) * 2003-04-14 2007-11-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법
CA2523808A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
EP2522656A3 (en) 2003-07-25 2013-03-20 Redx Pharma Limited Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin
CN101318923A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CA2627940A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
MXPA06011987A (es) * 2004-04-16 2007-01-16 Pfizer Prod Inc Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.
EP1745020A2 (en) 2004-05-05 2007-01-24 Pfizer Products Incorporated Salt forms of atorvastatin
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
CA2573771C (en) * 2004-07-20 2011-05-10 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
BRPI0519996A2 (pt) 2004-10-28 2009-04-07 Warner Lambert Co processo para formar atorvastatina amorfa
AU2005305460B2 (en) * 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
US20090221839A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DE602006014193D1 (de) 2005-11-21 2010-06-17 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
EP2115153B1 (en) 2007-03-01 2013-06-05 BP Corporation North America Inc. Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
HUE025861T2 (en) * 2010-09-09 2016-05-30 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Salts of 7-amino-3,5-dihydroxy-heptanoic acid esters
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
CN106008251A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 河南豫辰药业股份有限公司 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
CZ124697A3 (en) 1997-12-17
CA2092997A1 (en) 1992-04-18
JPH06502162A (ja) 1994-03-10
PT99244B (pt) 1999-04-30
SK280939B6 (sk) 2000-09-12
CZ124797A3 (en) 1997-12-17
CZ282922B6 (cs) 1997-11-12
AU8848091A (en) 1992-05-20
EP0553213A1 (en) 1993-08-04
PT99244A (pt) 1992-09-30
NO301588B1 (no) 1997-11-17
CZ282992B6 (cs) 1997-12-17
RU2067580C1 (ru) 1996-10-10
ES2070519T3 (es) 1995-06-01
HU219237B (en) 2001-03-28
IE913629A1 (en) 1992-04-22
DE69107622D1 (de) 1995-03-30
DE69107622T2 (de) 1995-07-06
CZ209495A3 (en) 1997-12-17
DK0553213T3 (da) 1995-07-17
EP0553213B1 (en) 1995-02-22
NO931421D0 (no) 1993-04-16
HU9301122D0 (en) 1993-08-30
US5103024A (en) 1992-04-07
FI931680A0 (fi) 1993-04-14
SK280938B6 (sk) 2000-09-12
HU9701183D0 (en) 1997-09-29
AU646311B2 (en) 1994-02-17
KR0166385B1 (en) 1999-01-15
IE62940B1 (en) 1995-03-08
FI108539B (fi) 2002-02-15
NO931421L (no) 1993-06-16
KR930702328A (ko) 1993-09-08
WO1992006968A1 (en) 1992-04-30
CZ282994B6 (cs) 1997-12-17
ATE118772T1 (de) 1995-03-15
CZ124597A3 (en) 1997-12-17
HU213731B (en) 1997-09-29
CZ61493A3 (en) 1994-02-16
HUT64049A (en) 1993-11-29
JP3105923B2 (ja) 2000-11-06
SK280940B6 (sk) 2000-09-12
CA2092997C (en) 2002-05-14
FI931680A (fi) 1993-04-14
HK1005026A1 (en) 1998-12-18
SK33993A3 (en) 1993-10-06
CZ282993B6 (cs) 1997-12-17
SK280941B6 (sk) 2000-09-12
CZ283003B6 (cs) 1997-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280942B6 (sk) (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
JP3241723B2 (ja) （５ｒ）−１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−オキソ−ヘキサノエートの改良合成法
RU2269515C2 (ru) Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты)
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
US20090131683A1 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
JP2004533483A (ja) ニトリル化合物調製のためのプロセス
JPH0625221A (ja) ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
BE858864A (fr) Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
EP1367049A1 (en) Cyanothioacetamide derivative and process for producing the same
WO2013069481A1 (ja) トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090911