JP3105923B2 - （４ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの改良合成法 - Google Patents
（４ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの改良合成法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは、参照によって本明細書中に組込まれる米国
特許第4,647,576号および第4,681,893号の各明細書中に
記載されている（2R−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸の塩、
すなわち上記化合物の開かれたラクトン環に対応する
〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）
の製造における重要な中間体である。上記化合物は酵素
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａリダ
クターゼ（HMG−CoAリダクターゼ）の阻害剤として有用
であり、従って低脂血症剤および低コレステロール血症
剤として有用である。
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは、参照によって本明細書中に組込まれる米国
特許第4,647,576号および第4,681,893号の各明細書中に
記載されている（2R−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸の塩、
すなわち上記化合物の開かれたラクトン環に対応する
〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）
の製造における重要な中間体である。上記化合物は酵素
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａリダ
クターゼ（HMG−CoAリダクターゼ）の阻害剤として有用
であり、従って低脂血症剤および低コレステロール血症
剤として有用である。
（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートから逐次製造されうる。
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートから逐次製造されうる。
（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチ
ル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート
を製造させる合成手法は係属の米国特許出願第303,733
号明細書に開示されている。該手法は10工程からなる直
線的な合成経路からなり、慎重に制御された条件下で実
施する低温（−85℃〜−95℃）反応を包含している。該
反応は水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアルキルボラ
ンによるヒドロキシケトンの還元を包含する。この反応
は非常にエナンチオマー過剰の状態で目的化合物を提供
するけれども、それは大規模実施が困難であり、しかも
取扱いの難しい高価な試薬を用いている。
ル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート
を製造させる合成手法は係属の米国特許出願第303,733
号明細書に開示されている。該手法は10工程からなる直
線的な合成経路からなり、慎重に制御された条件下で実
施する低温（−85℃〜−95℃）反応を包含している。該
反応は水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアルキルボラ
ンによるヒドロキシケトンの還元を包含する。この反応
は非常にエナンチオマー過剰の状態で目的化合物を提供
するけれども、それは大規模実施が困難であり、しかも
取扱いの難しい高価な試薬を用いている。
スルホネートおよびハロゲン化物をシアン化物によっ
て置き換えることは本技術分野でよく知られている。し
かし、複雑な系特に1,3−ジオキサン環を含有する系で
のこのような置換は今まで十分に遂行されたことがな
い。実際には、Sunay,U.and Fraser−Reid,B.,Tetrahed
ron Letters,27,pages5335−5338（1986）に1,3−ジオ
キサン環を含む系でのこのような置換の失敗が報告され
ている。
て置き換えることは本技術分野でよく知られている。し
かし、複雑な系特に1,3−ジオキサン環を含有する系で
のこのような置換は今まで十分に遂行されたことがな
い。実際には、Sunay,U.and Fraser−Reid,B.,Tetrahed
ron Letters,27,pages5335−5338（1986）に1,3−ジオ
キサン環を含む系でのこのような置換の失敗が報告され
ている。
すなわち、驚くべきかつ予想外なことに本発明者等は
本発明のニトリル、（4R−シス）−1,1−ジメチルエチ
ル−６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートが、種々の活性化スルホネートまた
はハロゲン化物の1,3−ジオキサン誘導体を金属シアン
化物で置き換える手法によって得られるということを見
出した。
本発明のニトリル、（4R−シス）−1,1−ジメチルエチ
ル−６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートが、種々の活性化スルホネートまた
はハロゲン化物の1,3−ジオキサン誘導体を金属シアン
化物で置き換える手法によって得られるということを見
出した。
本発明の目的は（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートを製造するための簡単で、効率がよくか
つ経済的な改良手法である。従って、本発明方法は従来
法のコスト高の低温反応を回避し、大規模合成が可能で
ある。
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートを製造するための簡単で、効率がよくか
つ経済的な改良手法である。従って、本発明方法は従来
法のコスト高の低温反応を回避し、大規模合成が可能で
ある。
発明の要旨 従って、本発明の第１の特徴は式Ｉ の化合物の改良製造方法である。その方法は （ａ） 式VI の化合物を塩基および溶媒の存在下において式Ｖ （式中、Arはアリールであり、Ｘはハロゲンである）の
化合物で処理して式II （式中、Arは前述の定義を有する）の化合物を得るか、
または別法として、 （ｂ） 式IIの化合物を溶媒中で約０℃から約溶媒の還
流温度においてアルカリヨウ化物で処理して式III の化合物を得、 （ｃ） 式IIの化合物または式IIIの化合物を溶媒中で
約０℃〜約100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理して式Ｉの化合物を得ることからなる。
化合物で処理して式II （式中、Arは前述の定義を有する）の化合物を得るか、
または別法として、 （ｂ） 式IIの化合物を溶媒中で約０℃から約溶媒の還
流温度においてアルカリヨウ化物で処理して式III の化合物を得、 （ｃ） 式IIの化合物または式IIIの化合物を溶媒中で
約０℃〜約100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理して式Ｉの化合物を得ることからなる。
本発明の第２の特徴は、式Ｉの化合物の製造に有用で
ある式 （式中、Ｌはハロゲンまたは であり、ここでArはアリールである）で表される新規中
間体である。
ある式 （式中、Ｌはハロゲンまたは であり、ここでArはアリールである）で表される新規中
間体である。
発明の詳述 本発明において、“アリール”の用語はハロゲンまた
はニトロから選択される置換基１または２個によって置
換されているフェニル基である芳香族基を意味する。
はニトロから選択される置換基１または２個によって置
換されているフェニル基である芳香族基を意味する。
“ハロゲン”はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素であ
る。
る。
“アルカリ金属”は周期律表のI A族の金属であり、
その例としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等があ
る。
その例としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等があ
る。
本発明方法は（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートを製造するための新規で改良された経済的
かつ商業的に実行可能な方法である。本発明方法の概略
は下記スキームに示すとおりである。
−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートを製造するための新規で改良された経済的
かつ商業的に実行可能な方法である。本発明方法の概略
は下記スキームに示すとおりである。
Arがアリールである式IIの化合物は式IVの化合物を塩
基例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等および溶媒例えばピ
リジン、トルエン、メチレンクロリド等の存在下で約０
℃〜約40℃において式Ｖ （式中、Ｘはハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素等であり、Arは前述の定義を有する）の化合物で処理
することにより製造される。該反応はメチレンクロリド
中でトリエチルアミンの存在下において約０℃〜約25℃
で実施するのがより好ましい。
基例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等および溶媒例えばピ
リジン、トルエン、メチレンクロリド等の存在下で約０
℃〜約40℃において式Ｖ （式中、Ｘはハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素等であり、Arは前述の定義を有する）の化合物で処理
することにより製造される。該反応はメチレンクロリド
中でトリエチルアミンの存在下において約０℃〜約25℃
で実施するのがより好ましい。
式IIIの化合物は、式IIの化合物を溶媒例えばアセト
ン、２−ブタノン等中で約０℃から約溶媒の還流温度に
おいてアルカリヨウ化物例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等で処理することによって製造される。該反
応は２−ブタノン中で約55℃においてヨウ化ナトリウム
を用いて実施するのがより好ましい。
ン、２−ブタノン等中で約０℃から約溶媒の還流温度に
おいてアルカリヨウ化物例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等で処理することによって製造される。該反
応は２−ブタノン中で約55℃においてヨウ化ナトリウム
を用いて実施するのがより好ましい。
式Ｉの化合物は式IIの化合物または式IIIの化合物の
いずれか一方を、場合により第４アンモニウム塩例えば
臭化第４ブチルアンモニウム、ヨウ化第４ブチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の存在
下で溶媒例えばエタノール、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチ
ルエチレン尿素、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチレンクロ
リド等、それらの混合物並びに水との組合せでの、上記
の水に不溶性溶媒のいずれか中で、すなわち前記の第４
アンモニウム塩使用の相転移操作で約０℃から約溶媒の
還流温度において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等、銀または銅（Ｉ）（第１銅）である）
の化合物で処理することによって製造される。該反応は
ジメチルスルホキシド中で約20℃〜約50℃において実施
するのがより好ましい。
いずれか一方を、場合により第４アンモニウム塩例えば
臭化第４ブチルアンモニウム、ヨウ化第４ブチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の存在
下で溶媒例えばエタノール、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチ
ルエチレン尿素、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチレンクロ
リド等、それらの混合物並びに水との組合せでの、上記
の水に不溶性溶媒のいずれか中で、すなわち前記の第４
アンモニウム塩使用の相転移操作で約０℃から約溶媒の
還流温度において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等、銀または銅（Ｉ）（第１銅）である）
の化合物で処理することによって製造される。該反応は
ジメチルスルホキシド中で約20℃〜約50℃において実施
するのがより好ましい。
式IVの化合物はヨーロッパ特許出願第0 319 847号明
細書に開示されている。式Ｖおよび式VIの化合物は知ら
れているか、または本技術分野で知られている方法によ
って製造することができる。
細書に開示されている。式Ｖおよび式VIの化合物は知ら
れているか、または本技術分野で知られている方法によ
って製造することができる。
同時係属中の米国特許出願第303,733号明細書には（4
R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
トの製造における（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートの使用が開示されている。ここでの前記
化合物は次に、米国特許第4,647,576号および第4,681,8
93号の各明細書中に有用な低脂血症剤および低コレステ
ロール血症剤として開示されている（2R−トランス）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドまたはそ
のヒドロキシ酸の塩、すなわち上記化合物の開かれたラ
クトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−
フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１
−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルア
ミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（2:1）を製造するのに使用される。
R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
トの製造における（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートの使用が開示されている。ここでの前記
化合物は次に、米国特許第4,647,576号および第4,681,8
93号の各明細書中に有用な低脂血症剤および低コレステ
ロール血症剤として開示されている（2R−トランス）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドまたはそ
のヒドロキシ酸の塩、すなわち上記化合物の開かれたラ
クトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−
フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１
−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルア
ミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（2:1）を製造するのに使用される。
以下に実施例により本発明方法、出発物質の製造を示
しかつ低脂血症剤および低コレステロール血症剤として
有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３
−カルボキサミドまたはそのヒドロキシ酸の塩すなわち
上記化合物の開かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ
＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−
ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロ
ール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）の合成にお
ける重要な中間体である（4R−シス）−1,1−ジメチル
エチル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテートを製造するために、本発
明方法により得られる（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートの使用を示す。
しかつ低脂血症剤および低コレステロール血症剤として
有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３
−カルボキサミドまたはそのヒドロキシ酸の塩すなわち
上記化合物の開かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ
＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−
ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロ
ール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）の合成にお
ける重要な中間体である（4R−シス）−1,1−ジメチル
エチル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテートを製造するために、本発
明方法により得られる（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートの使用を示す。
実施例１ （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
ブロモベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（15g,5
7.5mmol）を加える。20〜25℃で20時間撹拌を続け、そ
の溶液を水250ml上に注ぎ次いで各層を分離する。上方
の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して
完全に４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを除去し
次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮す
ると生成物26.3gが淡黄色固形物として得られる。
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
ブロモベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（15g,5
7.5mmol）を加える。20〜25℃で20時間撹拌を続け、そ
の溶液を水250ml上に注ぎ次いで各層を分離する。上方
の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して
完全に４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを除去し
次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮す
ると生成物26.3gが淡黄色固形物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ブロモベンゼンスルホネート（24.2g,36mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で42時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で96時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物11.3g
が赤〜茶色油状物として得られ、これは放置すると固化
する。フラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにかけて、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶離す
ると生成物9.5gが淡黄色針状結晶として得られる。融点
67.2〜69.7℃。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ブロモベンゼンスルホネート（24.2g,36mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で42時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で96時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物11.3g
が赤〜茶色油状物として得られ、これは放置すると固化
する。フラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにかけて、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶離す
ると生成物9.5gが淡黄色針状結晶として得られる。融点
67.2〜69.7℃。
蒸気相クロマトグラフィー（VPC）:30m DB−５毛管カ
ラム40〜28℃、15℃／分。18.63分,98.35％（面積）。
ラム40〜28℃、15℃／分。18.63分,98.35％（面積）。
核磁気共鳴（1H−NMR）：（CDCl3）δ1.38（3H,s）,
1.45（9H,s）,1.75（1H,m）,2.39（2H,dq）,2.51（2H,
d）,4.10−4.32（2H,m）。
1.45（9H,s）,1.75（1H,m）,2.39（2H,dq）,2.51（2H,
d）,4.10−4.32（2H,m）。
施光度：〔α〕Ｄ＝1.33゜（Ｃ＝1,CHCl3）。
方法Ｂ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,
60mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、そ
の溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温させる。そ
の溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水
性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全
に４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次い
で飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると
生成物21.5gが淡黄色固形物として得られる。
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,
60mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、そ
の溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温させる。そ
の溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水
性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全
に４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次い
で飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると
生成物21.5gが淡黄色固形物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
クロロベンゼンスルホネート（21.5g,38mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で40時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で4.5時間次に48〜52℃で24時間撹拌を続ける。混
合物を水200ml上に注ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回
抽出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮
すると生成物11.7gが黄〜橙色固形物として得られる。
生成物は90％の純度（VPCによる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
クロロベンゼンスルホネート（21.5g,38mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で40時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で4.5時間次に48〜52℃で24時間撹拌を続ける。混
合物を水200ml上に注ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回
抽出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮
すると生成物11.7gが黄〜橙色固形物として得られる。
生成物は90％の純度（VPCによる）を有する。
方法Ｃ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（2,5−
ジクロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（14.
7g,57.5mmol）を加える。０〜５℃で3.5時間撹拌を続
け、その溶液を水200ml上に注ぎ次いで各層を分離す
る。上方の水性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、
合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで
洗浄して完全に2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
リドを除去し次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗
浄する。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真
空中で濃縮すると生成物24.6gが黄〜橙色油状物として
得られる。
ジクロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（14.
7g,57.5mmol）を加える。０〜５℃で3.5時間撹拌を続
け、その溶液を水200ml上に注ぎ次いで各層を分離す
る。上方の水性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、
合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで
洗浄して完全に2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
リドを除去し次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗
浄する。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真
空中で濃縮すると生成物24.6gが黄〜橙色油状物として
得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗2,5−
ジクロロベンゼンスルホネート（24.6g,38mmol）の20〜
25℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を20〜25℃で44時間撹拌し、
さらに1g（20mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で24時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、250mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.7g
が茶色油状物として得られ、これは放置すると固化す
る。その物質は85％の純度（VPCによる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗2,5−
ジクロロベンゼンスルホネート（24.6g,38mmol）の20〜
25℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を20〜25℃で44時間撹拌し、
さらに1g（20mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で24時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、250mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.7g
が茶色油状物として得られ、これは放置すると固化す
る。その物質は85％の純度（VPCによる）を有する。
方法Ｄ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジチ
メル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（9.8g,
0.043mol）を加える。20〜25℃で24時間撹拌を続け、さ
らに別の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（2.0
g,0.009mmol）を加え、その溶液をさらに４時間撹拌す
る。次にその溶液を水200mlに注ぎ、各層を分離する。
上方の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一
した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄
して完全に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除
去し次に飽和塩化ナトリウム100mlで洗浄する。溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると生
成物20.8gが緑色油状物として得られる。
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジチ
メル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（9.8g,
0.043mol）を加える。20〜25℃で24時間撹拌を続け、さ
らに別の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（2.0
g,0.009mmol）を加え、その溶液をさらに４時間撹拌す
る。次にその溶液を水200mlに注ぎ、各層を分離する。
上方の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一
した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄
して完全に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除
去し次に飽和塩化ナトリウム100mlで洗浄する。溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると生
成物20.8gが緑色油状物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗２−
ニトロベンゼンスルホネート（19g,35.8mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で17時間撹拌し、水2
00ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽出
する。合一した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.8gが赤〜
茶色油状物として得られる。ヘキサン／酢酸エチル（4:
1）で溶離させるフラッシュシリカでのクロマトグラフ
ィーによって生成物8.1gが黄色油状物として得られ、そ
れは放置すると固化する。生成物は97.4％の純度（VPC
による）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗２−
ニトロベンゼンスルホネート（19g,35.8mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で17時間撹拌し、水2
00ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽出
する。合一した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.8gが赤〜
茶色油状物として得られる。ヘキサン／酢酸エチル（4:
1）で溶離させるフラッシュシリカでのクロマトグラフ
ィーによって生成物8.1gが黄色油状物として得られ、そ
れは放置すると固化する。生成物は97.4％の純度（VPC
による）を有する。
方法Ｅ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,0.038mol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（10.5g,
43mmol）を加える。20〜25℃で22時間撹拌を続け、その
溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性
層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄して完全に
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次に飽
和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物18.7g
が茶色油状物として得られ、それは直ちに固化する。
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,0.038mol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（10.5g,
43mmol）を加える。20〜25℃で22時間撹拌を続け、その
溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性
層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄して完全に
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次に飽
和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物18.7g
が茶色油状物として得られ、それは直ちに固化する。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ニトロベンゼンスルホネート（12.7g,28.5mmol）の40〜
45℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を40〜45℃で１時間撹拌し、
水200ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽
出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮す
ると生成物8gが赤〜茶色油状物として得られる。ヘキサ
ン／酢酸エチル（4:1）で溶離させるフラッシュシリカ
でのカラムクロマトグラフィーによって生成物2.8gが黄
色油状物として得られ、それは放置すると固化する。生
成物は98.0％の純度（VPCによる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ニトロベンゼンスルホネート（12.7g,28.5mmol）の40〜
45℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を40〜45℃で１時間撹拌し、
水200ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽
出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮す
ると生成物8gが赤〜茶色油状物として得られる。ヘキサ
ン／酢酸エチル（4:1）で溶離させるフラッシュシリカ
でのカラムクロマトグラフィーによって生成物2.8gが黄
色油状物として得られ、それは放置すると固化する。生
成物は98.0％の純度（VPCによる）を有する。
方法Ｆ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、そ
れに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,60
mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、その
溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温する。溶液を
水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性層をメ
チレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全に４−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次いで飽和塩
化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物21.5gが淡
黄色固形物として得られる。
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、そ
れに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,60
mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、その
溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温する。溶液を
水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性層をメ
チレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全に４−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次いで飽和塩
化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物21.5gが淡
黄色固形物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−ヨード
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 炭酸カリウム（10g,77mmol）含有２−ブタノン（100m
l）中に懸濁した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−（４−クロロベンゼン）スルホニルオキシ−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート（21.5g,38m
mol）の55〜60℃懸濁液を撹拌し、それにヨウ化ナトリ
ウム（11.4g,77mmol）を加える。55℃で30分間撹拌を続
ける。次に混合物を加熱して18時間穏和に還流し、固形
物を濾過により除去し、濾液を濃縮すると生成物14gが
油状物として得られる。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 炭酸カリウム（10g,77mmol）含有２−ブタノン（100m
l）中に懸濁した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−（４−クロロベンゼン）スルホニルオキシ−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート（21.5g,38m
mol）の55〜60℃懸濁液を撹拌し、それにヨウ化ナトリ
ウム（11.4g,77mmol）を加える。55℃で30分間撹拌を続
ける。次に混合物を加熱して18時間穏和に還流し、固形
物を濾過により除去し、濾液を濃縮すると生成物14gが
油状物として得られる。
工程C:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（150ml）中に溶解した粗ヨウ
化物（14g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、それにシ
アン化ナトリウム（3.8g,77mmol）を加える。混合物を2
0〜25℃で５日間撹拌し、水300ml上に注ぎ次いで250ml
ずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した抽出物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃
縮すると生成物10gが淡黄色油状物として得られ、それ
は放置すると固化する。生成物は82.4％の純度（VPCに
よる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（150ml）中に溶解した粗ヨウ
化物（14g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、それにシ
アン化ナトリウム（3.8g,77mmol）を加える。混合物を2
0〜25℃で５日間撹拌し、水300ml上に注ぎ次いで250ml
ずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した抽出物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃
縮すると生成物10gが淡黄色油状物として得られ、それ
は放置すると固化する。生成物は82.4％の純度（VPCに
よる）を有する。
実施例２ （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノ
エチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセ
テート アンモニアガスで飽和したメタノール100ml中に溶解
した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例１）5.63g（0.048mol）の溶液をシェーカー
中で平方インチ当たり（psi）50ポンドおよび40℃にお
いてラネーニッケル＃30 0.5gおよび水素ガスで処理す
る。16時間後に薄層クロマトグラフィーは出発ニトリル
が全く存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助
剤で濾過し次いで濃縮すると油状物が得られる。この粗
油状物を、溶離剤として30:20:1（酢酸エチル：メタノ
ール：水酸化アンモニウム）を用いたシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.
93g（98.2面積％）が透明な油状物として得られる。
エチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセ
テート アンモニアガスで飽和したメタノール100ml中に溶解
した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例１）5.63g（0.048mol）の溶液をシェーカー
中で平方インチ当たり（psi）50ポンドおよび40℃にお
いてラネーニッケル＃30 0.5gおよび水素ガスで処理す
る。16時間後に薄層クロマトグラフィーは出発ニトリル
が全く存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助
剤で濾過し次いで濃縮すると油状物が得られる。この粗
油状物を、溶離剤として30:20:1（酢酸エチル：メタノ
ール：水酸化アンモニウム）を用いたシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.
93g（98.2面積％）が透明な油状物として得られる。
200MHz 1H−NMR（CDCl3）1.0−1.2（m,1H）,1.22（s,
3H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,3H）,2.15（dd,1H,
J＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝7.0H
z）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,1H）,4.12（m,1
H）。
3H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,3H）,2.15（dd,1H,
J＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝7.0H
z）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,1H）,4.12（m,1
H）。
13C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.60,27.96,30.00,36.5
0,38.25,38.79,42.61,66.08,67.18,80.21,98.35,169.8
2。
0,38.25,38.79,42.61,66.08,67.18,80.21,98.35,169.8
2。
GC/MS m/e202,200,173,158,142,140,114,113,100,99,
97,72,57。
97,72,57。
FTIR（neat）951.6,1159.9,1201.1,1260.3,1314.3,13
68.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2c
m-1。
68.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2c
m-1。
実施例３ 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−
（Ｒ＊,R＊〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の
（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタ
ンアミド混合物 工程A:4−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニルペンタンアミド（実施例Ａ）100kgの懸
濁液を窒素下で沸騰しながらβ−アラニン8kg、ベンズ
アルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られた
懸濁液を水を除去しつつ20時間加熱還流する。さらに別
のヘキサン396kgおよび氷酢酸3kgを加え、水を除去しつ
つ１時間還流を続けた。反応混合物を20〜25℃に冷却
し、生成物を濾過により単離させる。生成物を、ヘキサ
ン中50〜60℃でスラリー状にし、冷却し次いで濾過する
ことによって精製する。生成物を20〜25℃において水で
２回スラリー状にし、濾過し、真空乾燥すると４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレ
ン）ペンタンアミド110kgが得られる。融点143.7〜154.
4℃。
（Ｒ＊,R＊〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の
（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタ
ンアミド混合物 工程A:4−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニルペンタンアミド（実施例Ａ）100kgの懸
濁液を窒素下で沸騰しながらβ−アラニン8kg、ベンズ
アルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られた
懸濁液を水を除去しつつ20時間加熱還流する。さらに別
のヘキサン396kgおよび氷酢酸3kgを加え、水を除去しつ
つ１時間還流を続けた。反応混合物を20〜25℃に冷却
し、生成物を濾過により単離させる。生成物を、ヘキサ
ン中50〜60℃でスラリー状にし、冷却し次いで濾過する
ことによって精製する。生成物を20〜25℃において水で
２回スラリー状にし、濾過し、真空乾燥すると４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレ
ン）ペンタンアミド110kgが得られる。融点143.7〜154.
4℃。
蒸気相クロマトグラフィー（VPC）:30m DB−５毛管カ
ラム50〜270℃、15℃／分。19.33分、99.7％（面積）。
ラム50〜270℃、15℃／分。19.33分、99.7％（面積）。
ガスクロマトグラフィー／マススペクトメトリー（GC
/MC）:M/Z 293〔M+〕核磁気共鳴（1H−NMR）：（CDC
l3）δ1.16（6H,d）,3.30（1H,quin）,7.09（1H,m）,7.
28（5H,m）,7.28（5H,m）,7.49（5H,m）,8.01（1H,pr
s）。
/MC）:M/Z 293〔M+〕核磁気共鳴（1H−NMR）：（CDC
l3）δ1.16（6H,d）,3.30（1H,quin）,7.09（1H,m）,7.
28（5H,m）,7.28（5H,m）,7.49（5H,m）,8.01（1H,pr
s）。
工程B:〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、
〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性
体の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキ
ソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼ
ンブタンアミドの製造 無水エタノール300ml中に溶解した３−エチル−５−
（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルアゾリウムブロ
ミド17.5kgの溶液を、エタノール275の蒸留により濃
縮する。アルゴン雰囲気下で４−メチル−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミ
ド100kg（340mol）、トリエチルアミン47.5（340mo
l）および４−フルオロベンズアルデヒド40（375mo
l）を加える。得られた溶液を撹拌し、75〜80℃で23時
間加熱する。約1.5時間後に生成物は固形物として生成
しはじめるが、しかし本質的に完全な変換には約24時間
が必要とされる。スラリーをイソプロパノール600中
において80℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却
し、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、
〔Ｓ（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体
の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブ
タンアミド混合物を濾過により単離する。沈澱をイソプ
ロパノールで洗浄し、真空乾燥すると〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物99kgが得られる。融点206.8〜207.6℃。
〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性
体の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキ
ソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼ
ンブタンアミドの製造 無水エタノール300ml中に溶解した３−エチル−５−
（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルアゾリウムブロ
ミド17.5kgの溶液を、エタノール275の蒸留により濃
縮する。アルゴン雰囲気下で４−メチル−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミ
ド100kg（340mol）、トリエチルアミン47.5（340mo
l）および４−フルオロベンズアルデヒド40（375mo
l）を加える。得られた溶液を撹拌し、75〜80℃で23時
間加熱する。約1.5時間後に生成物は固形物として生成
しはじめるが、しかし本質的に完全な変換には約24時間
が必要とされる。スラリーをイソプロパノール600中
において80℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却
し、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、
〔Ｓ（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体
の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブ
タンアミド混合物を濾過により単離する。沈澱をイソプ
ロパノールで洗浄し、真空乾燥すると〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物99kgが得られる。融点206.8〜207.6℃。
1H−NMR:（CDCl3）δ1.03（3H,d）,1.22（3H,d）,2.9
8（1H,quin.）,4.91（1H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝1
1Hz）,6.98−7.43（12H,m）,8.17（2H,dd）,9.41（1H,b
rs）。
8（1H,quin.）,4.91（1H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝1
1Hz）,6.98−7.43（12H,m）,8.17（2H,dd）,9.41（1H,b
rs）。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）：（アセトニト
リル：テトラヒドロフラン：水）（40:25:55）エコノシ
ルC185μ25cm 1.0ml/分254nm16.77分99.2％（面積）。
リル：テトラヒドロフラン：水）（40:25:55）エコノシ
ルC185μ25cm 1.0ml/分254nm16.77分99.2％（面積）。
実施例４ （2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−
ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カル
ボキサミド 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（9:1）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）1.36g（4.97mmol）および〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物1.60g（3.83mmol）の溶液を24時間還流下で加熱
する。溶液を僅かに冷却し、２−プロパノール15mlを加
える。混合物を25℃に冷却せしめ、濾過すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フ
ェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−
ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート1.86gが黄色固形物として
得られる。
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−
ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カル
ボキサミド 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（9:1）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）1.36g（4.97mmol）および〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物1.60g（3.83mmol）の溶液を24時間還流下で加熱
する。溶液を僅かに冷却し、２−プロパノール15mlを加
える。混合物を25℃に冷却せしめ、濾過すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フ
ェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−
ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート1.86gが黄色固形物として
得られる。
1H−NMR（CDCl3,200MHz）δ１−1.7（m,,5H）,1.30
（s,3H）,1.36（s,3H）,1.43（s,9H）,1.53（d,6H,J＝
7.1Hz,2.23（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,2.39（dd,1
H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,3.5−3.9（m.3H）,4.0−4.2
（m,2H）,6.8−7.3（m,14H）。
（s,3H）,1.36（s,3H）,1.43（s,9H）,1.53（d,6H,J＝
7.1Hz,2.23（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,2.39（dd,1
H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,3.5−3.9（m.3H）,4.0−4.2
（m,2H）,6.8−7.3（m,14H）。
13C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.69,21.60,21.74,26.1
2,27.04,28.12,29.95,36.05,38.10,40.89,42.54,65.92,
66.46,80.59,98.61,115.00,115.34,115.42,119.52,121.
78,123.36,126.44,128.21,128.31,128.52,128.75,130.4
3,133.01,133.17,134.69,138.38,141.47,159.72,164.6
4,169.96。
2,27.04,28.12,29.95,36.05,38.10,40.89,42.54,65.92,
66.46,80.59,98.61,115.00,115.34,115.42,119.52,121.
78,123.36,126.44,128.21,128.31,128.52,128.75,130.4
3,133.01,133.17,134.69,138.38,141.47,159.72,164.6
4,169.96。
工程B:（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２
−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）−カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37g（6.68
mmol）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％塩
酸溶液15mlを加え次いでその溶液を15時間撹拌する。こ
の溶液に水酸化ナトリウム（3.6g）を加え、混合物を30
時間撹拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次
いで各層を分離することによって停止される。水性層を
希塩酸溶液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル
150mlで抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸
を加え、溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮
し、濃縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の
濃塩酸で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮
し次いでトルエン30ml中で溶解する。（2R−トランス）
−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（3.01
g）が２つの群で単離される。
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２
−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）−カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37g（6.68
mmol）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％塩
酸溶液15mlを加え次いでその溶液を15時間撹拌する。こ
の溶液に水酸化ナトリウム（3.6g）を加え、混合物を30
時間撹拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次
いで各層を分離することによって停止される。水性層を
希塩酸溶液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル
150mlで抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸
を加え、溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮
し、濃縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の
濃塩酸で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮
し次いでトルエン30ml中で溶解する。（2R−トランス）
−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（3.01
g）が２つの群で単離される。
方法Ｂ ヘプタン：トルエン（9:1）60ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）2.56g（9.36mmol）並びに〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）−
４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンア
ミド混合物（実施例３）3.00g（7.20mmol）の溶液を24
時間還流下で加熱する。溶液を冷却し、水中に入れたテ
トラヒドロフラン300mlおよび飽和塩化アンモニウム150
ml中に注ぐ。各層を分離し、有機層を10％塩酸溶液15ml
に加え次いでその溶液を15時間撹拌する。この溶液に水
酸化ナトリウム（3.6g）を加え、その混合物を30時間撹
拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次に各層
を分離することによって停止される。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸を加え、
その溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃
縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の濃塩酸
で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ト
ルエン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（2.92g）が
２つの群で単離される。
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）2.56g（9.36mmol）並びに〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）−
４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンア
ミド混合物（実施例３）3.00g（7.20mmol）の溶液を24
時間還流下で加熱する。溶液を冷却し、水中に入れたテ
トラヒドロフラン300mlおよび飽和塩化アンモニウム150
ml中に注ぐ。各層を分離し、有機層を10％塩酸溶液15ml
に加え次いでその溶液を15時間撹拌する。この溶液に水
酸化ナトリウム（3.6g）を加え、その混合物を30時間撹
拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次に各層
を分離することによって停止される。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸を加え、
その溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃
縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の濃塩酸
で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ト
ルエン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（2.92g）が
２つの群で単離される。
出発物質の製造 実施例Ａ ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド 機械的撹拌機、温度計および蒸留用装備を備えた三つ
口の12丸底フラスコにトルエン2.6、メチル４−メ
チル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12mol）およ
びエチレンジアミン72g（1.18mol）を仕込む。混合物を
80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還流
させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン0.
245kgを仕込み、40分間隔でさらに別のアニリンを２回
（0.245kgおよび0.25kg）仕込む。さらに１〜５時間蒸
留を続けて総量985mlの溶媒を除去する。溶液を室温で1
6時間撹拌し、さらに550mlの溶媒を真空蒸留（約85mmH
g）により除去する。混合物を冷却し、水２を仕込ん
で油状物を得る。混合物を40℃に加温し、さらに1.0
の水を仕込む。トルエン−水の混合物700mlが真空蒸留
（約20mmHg）により除去される。水２を仕込み、混合
物を10日間放置する。生成物を濾過により単離し、ヘキ
サンで３回洗浄する。真空乾燥すると４−メチル−３−
オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド1.7kgが水和物と
して得られる。融点46.5〜58.8℃。
口の12丸底フラスコにトルエン2.6、メチル４−メ
チル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12mol）およ
びエチレンジアミン72g（1.18mol）を仕込む。混合物を
80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還流
させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン0.
245kgを仕込み、40分間隔でさらに別のアニリンを２回
（0.245kgおよび0.25kg）仕込む。さらに１〜５時間蒸
留を続けて総量985mlの溶媒を除去する。溶液を室温で1
6時間撹拌し、さらに550mlの溶媒を真空蒸留（約85mmH
g）により除去する。混合物を冷却し、水２を仕込ん
で油状物を得る。混合物を40℃に加温し、さらに1.0
の水を仕込む。トルエン−水の混合物700mlが真空蒸留
（約20mmHg）により除去される。水２を仕込み、混合
物を10日間放置する。生成物を濾過により単離し、ヘキ
サンで３回洗浄する。真空乾燥すると４−メチル−３−
オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド1.7kgが水和物と
して得られる。融点46.5〜58.8℃。
HPLC:98.8％−保持時間3.56分。乾燥基準で65/35アセト
ニトリル／水。
ニトリル／水。
VPC:87.6％−保持時間12.43分、さらに10.8％アニリン
（分解）。
（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−215452（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−99075（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502798（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 319/00 - 319/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 （式中、Ｌはハロゲンまたは であり、ここでArはアリールである）の化合物を溶媒中
で０℃〜100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理することからなる式Ｉ の化合物の製造方法。 - 【請求項２】工程（ａ） 式IV の化合物を塩基および溶媒の存在下において式Ｖ （式中、Arはアリールであり、Ｘはハロゲンである）の
化合物で処理して式II （式中、Arは前述の定義を有する）の化合物を得るか、
または別法として、 工程（ｂ） 式IIの化合物を溶媒中で０℃から溶媒の還
流温度においてアルカリヨウ化物で処理して式III の化合物を得、 工程（ｃ） 式IIの化合物または式IIIの化合物を溶媒
中で０℃〜100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理して式Ｉ の化合物を得ることからなる請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】工程（ａ）での塩基がトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンおよび４−ジメチルアミノ
ピリジンからなる群より選択される請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】工程（ａ）での溶媒がピリジン、トルエン
およびメチレンクロリドからなる群より選択される請求
項２記載の方法。 - 【請求項５】工程（ｂ）での溶媒がアセトンおよび２−
ブタノンからなる群より選択される請求項２記載の方
法。 - 【請求項６】工程（ｂ）でのアルカリヨウ化物がヨウ化
ナトリウムおよびヨウ化カリウムからなる群より選択さ
れる請求項２記載の方法。 - 【請求項７】工程（ｃ）での式VIの化合物がシアン化リ
チウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シア
ン化銀およびシアン化第１銅からなる群より選択される
請求項２記載の方法。 - 【請求項８】工程（ｃ）での溶媒がエタノール；ジメチ
ルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；ジメチルプロ
ピレン尿素；ジメチルエチレン尿素；テトラメチル尿
素;N−メチルピロリジノン；テトラヒドロフラン、メチ
レンクロリド；メチレンクロリド−水および第４アンモ
ニウム塩；トルエン；およびトルエン−水および第４ア
ンモニウム塩からなる群より選択される請求項２記載の
方法。 - 【請求項９】式 （式中、Ｌは であり、ここでArはアリールである）の化合物。
- 【請求項１０】（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−（４−ブロモベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート； （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−クロロ
ベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテート； （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（2,5−ジクロ
ロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−４−アセテート； （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−ニトロ
ベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテート；および （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−ニトロ
ベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテート からなる群より選択される請求項９記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US599,521 | 1990-10-17 | ||
| US07/599,521 US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06502162A JPH06502162A (ja) | 1994-03-10 |
| JP3105923B2 true JP3105923B2 (ja) | 2000-11-06 |
Family
ID=24399962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03517546A Expired - Fee Related JP3105923B2 (ja) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | （４ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの改良合成法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5103024A (ja) |
| EP (1) | EP0553213B1 (ja) |
| JP (1) | JP3105923B2 (ja) |
| KR (1) | KR0166385B1 (ja) |
| AT (1) | ATE118772T1 (ja) |
| AU (1) | AU646311B2 (ja) |
| CA (1) | CA2092997C (ja) |
| CZ (5) | CZ282922B6 (ja) |
| DE (1) | DE69107622T2 (ja) |
| DK (1) | DK0553213T3 (ja) |
| ES (1) | ES2070519T3 (ja) |
| FI (1) | FI108539B (ja) |
| HK (1) | HK1005026A1 (ja) |
| HU (2) | HU219237B (ja) |
| IE (1) | IE62940B1 (ja) |
| NO (1) | NO301588B1 (ja) |
| PT (1) | PT99244B (ja) |
| RU (1) | RU2067580C1 (ja) |
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| WO (1) | WO1992006968A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| EP1077212B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-08-20 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| IN191236B (ja) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| ES2258030T3 (es) * | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| JP2003517038A (ja) | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
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