JP3105923B2 - （４ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの改良合成法 - Google Patents
（４ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの改良合成法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは、参照によって本明細書中に組込まれる米国
特許第4,647,576号および第4,681,893号の各明細書中に
記載されている（2R−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸の塩、
すなわち上記化合物の開かれたラクトン環に対応する
〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）
の製造における重要な中間体である。上記化合物は酵素
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａリダ
クターゼ（HMG−CoAリダクターゼ）の阻害剤として有用
であり、従って低脂血症剤および低コレステロール血症
剤として有用である。
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは、参照によって本明細書中に組込まれる米国
特許第4,647,576号および第4,681,893号の各明細書中に
記載されている（2R−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸の塩、
すなわち上記化合物の開かれたラクトン環に対応する
〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）
の製造における重要な中間体である。上記化合物は酵素
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａリダ
クターゼ（HMG−CoAリダクターゼ）の阻害剤として有用
であり、従って低脂血症剤および低コレステロール血症
剤として有用である。
（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートから逐次製造されうる。
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートから逐次製造されうる。
（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチ
ル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート
を製造させる合成手法は係属の米国特許出願第303,733
号明細書に開示されている。該手法は10工程からなる直
線的な合成経路からなり、慎重に制御された条件下で実
施する低温（−85℃〜−95℃）反応を包含している。該
反応は水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアルキルボラ
ンによるヒドロキシケトンの還元を包含する。この反応
は非常にエナンチオマー過剰の状態で目的化合物を提供
するけれども、それは大規模実施が困難であり、しかも
取扱いの難しい高価な試薬を用いている。
ル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート
を製造させる合成手法は係属の米国特許出願第303,733
号明細書に開示されている。該手法は10工程からなる直
線的な合成経路からなり、慎重に制御された条件下で実
施する低温（−85℃〜−95℃）反応を包含している。該
反応は水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアルキルボラ
ンによるヒドロキシケトンの還元を包含する。この反応
は非常にエナンチオマー過剰の状態で目的化合物を提供
するけれども、それは大規模実施が困難であり、しかも
取扱いの難しい高価な試薬を用いている。
スルホネートおよびハロゲン化物をシアン化物によっ
て置き換えることは本技術分野でよく知られている。し
かし、複雑な系特に1,3−ジオキサン環を含有する系で
のこのような置換は今まで十分に遂行されたことがな
い。実際には、Sunay,U.and Fraser−Reid,B.,Tetrahed
ron Letters,27,pages5335−5338（1986）に1,3−ジオ
キサン環を含む系でのこのような置換の失敗が報告され
ている。
て置き換えることは本技術分野でよく知られている。し
かし、複雑な系特に1,3−ジオキサン環を含有する系で
のこのような置換は今まで十分に遂行されたことがな
い。実際には、Sunay,U.and Fraser−Reid,B.,Tetrahed
ron Letters,27,pages5335−5338（1986）に1,3−ジオ
キサン環を含む系でのこのような置換の失敗が報告され
ている。
すなわち、驚くべきかつ予想外なことに本発明者等は
本発明のニトリル、（4R−シス）−1,1−ジメチルエチ
ル−６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートが、種々の活性化スルホネートまた
はハロゲン化物の1,3−ジオキサン誘導体を金属シアン
化物で置き換える手法によって得られるということを見
出した。
本発明のニトリル、（4R−シス）−1,1−ジメチルエチ
ル−６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートが、種々の活性化スルホネートまた
はハロゲン化物の1,3−ジオキサン誘導体を金属シアン
化物で置き換える手法によって得られるということを見
出した。
本発明の目的は（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートを製造するための簡単で、効率がよくか
つ経済的な改良手法である。従って、本発明方法は従来
法のコスト高の低温反応を回避し、大規模合成が可能で
ある。
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートを製造するための簡単で、効率がよくか
つ経済的な改良手法である。従って、本発明方法は従来
法のコスト高の低温反応を回避し、大規模合成が可能で
ある。
発明の要旨 従って、本発明の第１の特徴は式Ｉ の化合物の改良製造方法である。その方法は （ａ） 式VI の化合物を塩基および溶媒の存在下において式Ｖ （式中、Arはアリールであり、Ｘはハロゲンである）の
化合物で処理して式II （式中、Arは前述の定義を有する）の化合物を得るか、
または別法として、 （ｂ） 式IIの化合物を溶媒中で約０℃から約溶媒の還
流温度においてアルカリヨウ化物で処理して式III の化合物を得、 （ｃ） 式IIの化合物または式IIIの化合物を溶媒中で
約０℃〜約100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理して式Ｉの化合物を得ることからなる。
化合物で処理して式II （式中、Arは前述の定義を有する）の化合物を得るか、
または別法として、 （ｂ） 式IIの化合物を溶媒中で約０℃から約溶媒の還
流温度においてアルカリヨウ化物で処理して式III の化合物を得、 （ｃ） 式IIの化合物または式IIIの化合物を溶媒中で
約０℃〜約100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理して式Ｉの化合物を得ることからなる。
本発明の第２の特徴は、式Ｉの化合物の製造に有用で
ある式 （式中、Ｌはハロゲンまたは であり、ここでArはアリールである）で表される新規中
間体である。
ある式 （式中、Ｌはハロゲンまたは であり、ここでArはアリールである）で表される新規中
間体である。
発明の詳述 本発明において、“アリール”の用語はハロゲンまた
はニトロから選択される置換基１または２個によって置
換されているフェニル基である芳香族基を意味する。
はニトロから選択される置換基１または２個によって置
換されているフェニル基である芳香族基を意味する。
“ハロゲン”はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素であ
る。
る。
“アルカリ金属”は周期律表のI A族の金属であり、
その例としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等があ
る。
その例としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等があ
る。
本発明方法は（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートを製造するための新規で改良された経済的
かつ商業的に実行可能な方法である。本発明方法の概略
は下記スキームに示すとおりである。
−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートを製造するための新規で改良された経済的
かつ商業的に実行可能な方法である。本発明方法の概略
は下記スキームに示すとおりである。
Arがアリールである式IIの化合物は式IVの化合物を塩
基例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等および溶媒例えばピ
リジン、トルエン、メチレンクロリド等の存在下で約０
℃〜約40℃において式Ｖ （式中、Ｘはハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素等であり、Arは前述の定義を有する）の化合物で処理
することにより製造される。該反応はメチレンクロリド
中でトリエチルアミンの存在下において約０℃〜約25℃
で実施するのがより好ましい。
基例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等および溶媒例えばピ
リジン、トルエン、メチレンクロリド等の存在下で約０
℃〜約40℃において式Ｖ （式中、Ｘはハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素等であり、Arは前述の定義を有する）の化合物で処理
することにより製造される。該反応はメチレンクロリド
中でトリエチルアミンの存在下において約０℃〜約25℃
で実施するのがより好ましい。
式IIIの化合物は、式IIの化合物を溶媒例えばアセト
ン、２−ブタノン等中で約０℃から約溶媒の還流温度に
おいてアルカリヨウ化物例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等で処理することによって製造される。該反
応は２−ブタノン中で約55℃においてヨウ化ナトリウム
を用いて実施するのがより好ましい。
ン、２−ブタノン等中で約０℃から約溶媒の還流温度に
おいてアルカリヨウ化物例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等で処理することによって製造される。該反
応は２−ブタノン中で約55℃においてヨウ化ナトリウム
を用いて実施するのがより好ましい。
式Ｉの化合物は式IIの化合物または式IIIの化合物の
いずれか一方を、場合により第４アンモニウム塩例えば
臭化第４ブチルアンモニウム、ヨウ化第４ブチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の存在
下で溶媒例えばエタノール、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチ
ルエチレン尿素、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチレンクロ
リド等、それらの混合物並びに水との組合せでの、上記
の水に不溶性溶媒のいずれか中で、すなわち前記の第４
アンモニウム塩使用の相転移操作で約０℃から約溶媒の
還流温度において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等、銀または銅（Ｉ）（第１銅）である）
の化合物で処理することによって製造される。該反応は
ジメチルスルホキシド中で約20℃〜約50℃において実施
するのがより好ましい。
いずれか一方を、場合により第４アンモニウム塩例えば
臭化第４ブチルアンモニウム、ヨウ化第４ブチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の存在
下で溶媒例えばエタノール、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチ
ルエチレン尿素、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチレンクロ
リド等、それらの混合物並びに水との組合せでの、上記
の水に不溶性溶媒のいずれか中で、すなわち前記の第４
アンモニウム塩使用の相転移操作で約０℃から約溶媒の
還流温度において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等、銀または銅（Ｉ）（第１銅）である）
の化合物で処理することによって製造される。該反応は
ジメチルスルホキシド中で約20℃〜約50℃において実施
するのがより好ましい。
式IVの化合物はヨーロッパ特許出願第0 319 847号明
細書に開示されている。式Ｖおよび式VIの化合物は知ら
れているか、または本技術分野で知られている方法によ
って製造することができる。
細書に開示されている。式Ｖおよび式VIの化合物は知ら
れているか、または本技術分野で知られている方法によ
って製造することができる。
同時係属中の米国特許出願第303,733号明細書には（4
R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
トの製造における（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートの使用が開示されている。ここでの前記
化合物は次に、米国特許第4,647,576号および第4,681,8
93号の各明細書中に有用な低脂血症剤および低コレステ
ロール血症剤として開示されている（2R−トランス）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドまたはそ
のヒドロキシ酸の塩、すなわち上記化合物の開かれたラ
クトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−
フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１
−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルア
ミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（2:1）を製造するのに使用される。
R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
トの製造における（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル
６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテートの使用が開示されている。ここでの前記
化合物は次に、米国特許第4,647,576号および第4,681,8
93号の各明細書中に有用な低脂血症剤および低コレステ
ロール血症剤として開示されている（2R−トランス）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドまたはそ
のヒドロキシ酸の塩、すなわち上記化合物の開かれたラ
クトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−
フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１
−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルア
ミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（2:1）を製造するのに使用される。
以下に実施例により本発明方法、出発物質の製造を示
しかつ低脂血症剤および低コレステロール血症剤として
有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３
−カルボキサミドまたはそのヒドロキシ酸の塩すなわち
上記化合物の開かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ
＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−
ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロ
ール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）の合成にお
ける重要な中間体である（4R−シス）−1,1−ジメチル
エチル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテートを製造するために、本発
明方法により得られる（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートの使用を示す。
しかつ低脂血症剤および低コレステロール血症剤として
有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３
−カルボキサミドまたはそのヒドロキシ酸の塩すなわち
上記化合物の開かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ
＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−
ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロ
ール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）の合成にお
ける重要な中間体である（4R−シス）−1,1−ジメチル
エチル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテートを製造するために、本発
明方法により得られる（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートの使用を示す。
実施例１ （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
ブロモベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（15g,5
7.5mmol）を加える。20〜25℃で20時間撹拌を続け、そ
の溶液を水250ml上に注ぎ次いで各層を分離する。上方
の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して
完全に４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを除去し
次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮す
ると生成物26.3gが淡黄色固形物として得られる。
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
ブロモベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（15g,5
7.5mmol）を加える。20〜25℃で20時間撹拌を続け、そ
の溶液を水250ml上に注ぎ次いで各層を分離する。上方
の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して
完全に４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを除去し
次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮す
ると生成物26.3gが淡黄色固形物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ブロモベンゼンスルホネート（24.2g,36mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で42時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で96時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物11.3g
が赤〜茶色油状物として得られ、これは放置すると固化
する。フラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにかけて、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶離す
ると生成物9.5gが淡黄色針状結晶として得られる。融点
67.2〜69.7℃。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ブロモベンゼンスルホネート（24.2g,36mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で42時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で96時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物11.3g
が赤〜茶色油状物として得られ、これは放置すると固化
する。フラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにかけて、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶離す
ると生成物9.5gが淡黄色針状結晶として得られる。融点
67.2〜69.7℃。
蒸気相クロマトグラフィー（VPC）:30m DB−５毛管カ
ラム40〜28℃、15℃／分。18.63分,98.35％（面積）。
ラム40〜28℃、15℃／分。18.63分,98.35％（面積）。
核磁気共鳴（1H−NMR）：（CDCl3）δ1.38（3H,s）,
1.45（9H,s）,1.75（1H,m）,2.39（2H,dq）,2.51（2H,
d）,4.10−4.32（2H,m）。
1.45（9H,s）,1.75（1H,m）,2.39（2H,dq）,2.51（2H,
d）,4.10−4.32（2H,m）。
施光度：〔α〕Ｄ＝1.33゜（Ｃ＝1,CHCl3）。
方法Ｂ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,
60mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、そ
の溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温させる。そ
の溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水
性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全
に４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次い
で飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると
生成物21.5gが淡黄色固形物として得られる。
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,
60mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、そ
の溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温させる。そ
の溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水
性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全
に４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次い
で飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると
生成物21.5gが淡黄色固形物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
クロロベンゼンスルホネート（21.5g,38mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で40時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で4.5時間次に48〜52℃で24時間撹拌を続ける。混
合物を水200ml上に注ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回
抽出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮
すると生成物11.7gが黄〜橙色固形物として得られる。
生成物は90％の純度（VPCによる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
クロロベンゼンスルホネート（21.5g,38mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で40時間撹拌し、さ
らに2g（40.5mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で4.5時間次に48〜52℃で24時間撹拌を続ける。混
合物を水200ml上に注ぎ、200mlずつの酢酸エチルで２回
抽出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮
すると生成物11.7gが黄〜橙色固形物として得られる。
生成物は90％の純度（VPCによる）を有する。
方法Ｃ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（2,5−
ジクロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（14.
7g,57.5mmol）を加える。０〜５℃で3.5時間撹拌を続
け、その溶液を水200ml上に注ぎ次いで各層を分離す
る。上方の水性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、
合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで
洗浄して完全に2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
リドを除去し次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗
浄する。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真
空中で濃縮すると生成物24.6gが黄〜橙色油状物として
得られる。
ジクロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、
それに2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（14.
7g,57.5mmol）を加える。０〜５℃で3.5時間撹拌を続
け、その溶液を水200ml上に注ぎ次いで各層を分離す
る。上方の水性層をメチレンクロリド200mlで抽出し、
合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで
洗浄して完全に2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
リドを除去し次いで飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗
浄する。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真
空中で濃縮すると生成物24.6gが黄〜橙色油状物として
得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗2,5−
ジクロロベンゼンスルホネート（24.6g,38mmol）の20〜
25℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を20〜25℃で44時間撹拌し、
さらに1g（20mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で24時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、250mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.7g
が茶色油状物として得られ、これは放置すると固化す
る。その物質は85％の純度（VPCによる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗2,5−
ジクロロベンゼンスルホネート（24.6g,38mmol）の20〜
25℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を20〜25℃で44時間撹拌し、
さらに1g（20mmol）のシアン化ナトリウムを加え、20〜
25℃で24時間撹拌を続ける。混合物を水200ml上に注
ぎ、250mlずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した
抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.7g
が茶色油状物として得られ、これは放置すると固化す
る。その物質は85％の純度（VPCによる）を有する。
方法Ｄ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジチ
メル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（9.8g,
0.043mol）を加える。20〜25℃で24時間撹拌を続け、さ
らに別の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（2.0
g,0.009mmol）を加え、その溶液をさらに４時間撹拌す
る。次にその溶液を水200mlに注ぎ、各層を分離する。
上方の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一
した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄
して完全に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除
去し次に飽和塩化ナトリウム100mlで洗浄する。溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると生
成物20.8gが緑色油状物として得られる。
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジチ
メル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有のメチレンク
ロリド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第
0319,847号）（10g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（9.8g,
0.043mol）を加える。20〜25℃で24時間撹拌を続け、さ
らに別の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（2.0
g,0.009mmol）を加え、その溶液をさらに４時間撹拌す
る。次にその溶液を水200mlに注ぎ、各層を分離する。
上方の水性層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一
した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄
して完全に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除
去し次に飽和塩化ナトリウム100mlで洗浄する。溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮すると生
成物20.8gが緑色油状物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗２−
ニトロベンゼンスルホネート（19g,35.8mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で17時間撹拌し、水2
00ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽出
する。合一した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.8gが赤〜
茶色油状物として得られる。ヘキサン／酢酸エチル（4:
1）で溶離させるフラッシュシリカでのクロマトグラフ
ィーによって生成物8.1gが黄色油状物として得られ、そ
れは放置すると固化する。生成物は97.4％の純度（VPC
による）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗２−
ニトロベンゼンスルホネート（19g,35.8mmol）の20〜25
℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,81m
mol）を加える。混合物を20〜25℃で17時間撹拌し、水2
00ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽出
する。合一した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）次いで真空中で濃縮すると生成物10.8gが赤〜
茶色油状物として得られる。ヘキサン／酢酸エチル（4:
1）で溶離させるフラッシュシリカでのクロマトグラフ
ィーによって生成物8.1gが黄色油状物として得られ、そ
れは放置すると固化する。生成物は97.4％の純度（VPC
による）を有する。
方法Ｅ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,0.038mol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（10.5g,
43mmol）を加える。20〜25℃で22時間撹拌を続け、その
溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性
層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄して完全に
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次に飽
和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物18.7g
が茶色油状物として得られ、それは直ちに固化する。
ニトロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（7ml,0.05mol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,0.038mol）の20〜25℃溶液を撹拌し、
それに４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（10.5g,
43mmol）を加える。20〜25℃で22時間撹拌を続け、その
溶液を水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性
層をメチレンクロリド250mlで抽出し、合一した有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで洗浄して完全に
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次に飽
和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物18.7g
が茶色油状物として得られ、それは直ちに固化する。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ニトロベンゼンスルホネート（12.7g,28.5mmol）の40〜
45℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を40〜45℃で１時間撹拌し、
水200ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽
出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮す
ると生成物8gが赤〜茶色油状物として得られる。ヘキサ
ン／酢酸エチル（4:1）で溶離させるフラッシュシリカ
でのカラムクロマトグラフィーによって生成物2.8gが黄
色油状物として得られ、それは放置すると固化する。生
成物は98.0％の純度（VPCによる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中に溶解した粗４−
ニトロベンゼンスルホネート（12.7g,28.5mmol）の40〜
45℃溶液を撹拌し、それにシアン化ナトリウム（4.0g,8
1mmol）を加える。混合物を40〜45℃で１時間撹拌し、
水200ml上に注ぎ次いで200mlずつの酢酸エチルで２回抽
出する。合一した抽出物をそれぞれ100mlずつの飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃縮す
ると生成物8gが赤〜茶色油状物として得られる。ヘキサ
ン／酢酸エチル（4:1）で溶離させるフラッシュシリカ
でのカラムクロマトグラフィーによって生成物2.8gが黄
色油状物として得られ、それは放置すると固化する。生
成物は98.0％の純度（VPCによる）を有する。
方法Ｆ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、そ
れに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,60
mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、その
溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温する。溶液を
水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性層をメ
チレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全に４−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次いで飽和塩
化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物21.5gが淡
黄色固形物として得られる。
クロロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 トリエチルアミン（10ml,72mmol）含有メチレンクロ
リド（250ml）中に溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチ
ルエチル６−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート（ヨーロッパ特許出願第03
19,847号）（10g,38mmol）の０〜５℃溶液を撹拌し、そ
れに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（12.7g,60
mmol）を加える。０〜５℃で2.5時間撹拌を続け、その
溶液を２時間かけて徐々に20〜25℃に加温する。溶液を
水200ml上に注ぎ、各層を分離する。上方の水性層をメ
チレンクロリド200mlで抽出し、合一した有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液200mlで洗浄して完全に４−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドを除去し次いで飽和塩
化ナトリウム溶液200mlで洗浄する。溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮すると生成物21.5gが淡
黄色固形物として得られる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−ヨード
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 炭酸カリウム（10g,77mmol）含有２−ブタノン（100m
l）中に懸濁した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−（４−クロロベンゼン）スルホニルオキシ−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート（21.5g,38m
mol）の55〜60℃懸濁液を撹拌し、それにヨウ化ナトリ
ウム（11.4g,77mmol）を加える。55℃で30分間撹拌を続
ける。次に混合物を加熱して18時間穏和に還流し、固形
物を濾過により除去し、濾液を濃縮すると生成物14gが
油状物として得られる。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 炭酸カリウム（10g,77mmol）含有２−ブタノン（100m
l）中に懸濁した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−（４−クロロベンゼン）スルホニルオキシ−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート（21.5g,38m
mol）の55〜60℃懸濁液を撹拌し、それにヨウ化ナトリ
ウム（11.4g,77mmol）を加える。55℃で30分間撹拌を続
ける。次に混合物を加熱して18時間穏和に還流し、固形
物を濾過により除去し、濾液を濃縮すると生成物14gが
油状物として得られる。
工程C:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（150ml）中に溶解した粗ヨウ
化物（14g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、それにシ
アン化ナトリウム（3.8g,77mmol）を加える。混合物を2
0〜25℃で５日間撹拌し、水300ml上に注ぎ次いで250ml
ずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した抽出物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃
縮すると生成物10gが淡黄色油状物として得られ、それ
は放置すると固化する。生成物は82.4％の純度（VPCに
よる）を有する。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 ジメチルスルホキシド（150ml）中に溶解した粗ヨウ
化物（14g,38mmol）の20〜25℃溶液を撹拌し、それにシ
アン化ナトリウム（3.8g,77mmol）を加える。混合物を2
0〜25℃で５日間撹拌し、水300ml上に注ぎ次いで250ml
ずつの酢酸エチルで２回抽出する。合一した抽出物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで真空中で濃
縮すると生成物10gが淡黄色油状物として得られ、それ
は放置すると固化する。生成物は82.4％の純度（VPCに
よる）を有する。
実施例２ （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノ
エチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセ
テート アンモニアガスで飽和したメタノール100ml中に溶解
した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例１）5.63g（0.048mol）の溶液をシェーカー
中で平方インチ当たり（psi）50ポンドおよび40℃にお
いてラネーニッケル＃30 0.5gおよび水素ガスで処理す
る。16時間後に薄層クロマトグラフィーは出発ニトリル
が全く存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助
剤で濾過し次いで濃縮すると油状物が得られる。この粗
油状物を、溶離剤として30:20:1（酢酸エチル：メタノ
ール：水酸化アンモニウム）を用いたシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.
93g（98.2面積％）が透明な油状物として得られる。
エチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセ
テート アンモニアガスで飽和したメタノール100ml中に溶解
した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例１）5.63g（0.048mol）の溶液をシェーカー
中で平方インチ当たり（psi）50ポンドおよび40℃にお
いてラネーニッケル＃30 0.5gおよび水素ガスで処理す
る。16時間後に薄層クロマトグラフィーは出発ニトリル
が全く存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助
剤で濾過し次いで濃縮すると油状物が得られる。この粗
油状物を、溶離剤として30:20:1（酢酸エチル：メタノ
ール：水酸化アンモニウム）を用いたシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.
93g（98.2面積％）が透明な油状物として得られる。
200MHz 1H−NMR（CDCl3）1.0−1.2（m,1H）,1.22（s,
3H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,3H）,2.15（dd,1H,
J＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝7.0H
z）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,1H）,4.12（m,1
H）。
3H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,3H）,2.15（dd,1H,
J＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝7.0H
z）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,1H）,4.12（m,1
H）。
13C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.60,27.96,30.00,36.5
0,38.25,38.79,42.61,66.08,67.18,80.21,98.35,169.8
2。
0,38.25,38.79,42.61,66.08,67.18,80.21,98.35,169.8
2。
GC/MS m/e202,200,173,158,142,140,114,113,100,99,
97,72,57。
97,72,57。
FTIR（neat）951.6,1159.9,1201.1,1260.3,1314.3,13
68.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2c
m-1。
68.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2c
m-1。
実施例３ 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−
（Ｒ＊,R＊〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の
（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタ
ンアミド混合物 工程A:4−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニルペンタンアミド（実施例Ａ）100kgの懸
濁液を窒素下で沸騰しながらβ−アラニン8kg、ベンズ
アルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られた
懸濁液を水を除去しつつ20時間加熱還流する。さらに別
のヘキサン396kgおよび氷酢酸3kgを加え、水を除去しつ
つ１時間還流を続けた。反応混合物を20〜25℃に冷却
し、生成物を濾過により単離させる。生成物を、ヘキサ
ン中50〜60℃でスラリー状にし、冷却し次いで濾過する
ことによって精製する。生成物を20〜25℃において水で
２回スラリー状にし、濾過し、真空乾燥すると４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレ
ン）ペンタンアミド110kgが得られる。融点143.7〜154.
4℃。
（Ｒ＊,R＊〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の
（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタ
ンアミド混合物 工程A:4−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニルペンタンアミド（実施例Ａ）100kgの懸
濁液を窒素下で沸騰しながらβ−アラニン8kg、ベンズ
アルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られた
懸濁液を水を除去しつつ20時間加熱還流する。さらに別
のヘキサン396kgおよび氷酢酸3kgを加え、水を除去しつ
つ１時間還流を続けた。反応混合物を20〜25℃に冷却
し、生成物を濾過により単離させる。生成物を、ヘキサ
ン中50〜60℃でスラリー状にし、冷却し次いで濾過する
ことによって精製する。生成物を20〜25℃において水で
２回スラリー状にし、濾過し、真空乾燥すると４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレ
ン）ペンタンアミド110kgが得られる。融点143.7〜154.
4℃。
蒸気相クロマトグラフィー（VPC）:30m DB−５毛管カ
ラム50〜270℃、15℃／分。19.33分、99.7％（面積）。
ラム50〜270℃、15℃／分。19.33分、99.7％（面積）。
ガスクロマトグラフィー／マススペクトメトリー（GC
/MC）:M/Z 293〔M+〕核磁気共鳴（1H−NMR）：（CDC
l3）δ1.16（6H,d）,3.30（1H,quin）,7.09（1H,m）,7.
28（5H,m）,7.28（5H,m）,7.49（5H,m）,8.01（1H,pr
s）。
/MC）:M/Z 293〔M+〕核磁気共鳴（1H−NMR）：（CDC
l3）δ1.16（6H,d）,3.30（1H,quin）,7.09（1H,m）,7.
28（5H,m）,7.28（5H,m）,7.49（5H,m）,8.01（1H,pr
s）。
工程B:〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、
〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性
体の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキ
ソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼ
ンブタンアミドの製造 無水エタノール300ml中に溶解した３−エチル−５−
（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルアゾリウムブロ
ミド17.5kgの溶液を、エタノール275の蒸留により濃
縮する。アルゴン雰囲気下で４−メチル−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミ
ド100kg（340mol）、トリエチルアミン47.5（340mo
l）および４−フルオロベンズアルデヒド40（375mo
l）を加える。得られた溶液を撹拌し、75〜80℃で23時
間加熱する。約1.5時間後に生成物は固形物として生成
しはじめるが、しかし本質的に完全な変換には約24時間
が必要とされる。スラリーをイソプロパノール600中
において80℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却
し、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、
〔Ｓ（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体
の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブ
タンアミド混合物を濾過により単離する。沈澱をイソプ
ロパノールで洗浄し、真空乾燥すると〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物99kgが得られる。融点206.8〜207.6℃。
〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性
体の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキ
ソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼ
ンブタンアミドの製造 無水エタノール300ml中に溶解した３−エチル−５−
（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルアゾリウムブロ
ミド17.5kgの溶液を、エタノール275の蒸留により濃
縮する。アルゴン雰囲気下で４−メチル−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミ
ド100kg（340mol）、トリエチルアミン47.5（340mo
l）および４−フルオロベンズアルデヒド40（375mo
l）を加える。得られた溶液を撹拌し、75〜80℃で23時
間加熱する。約1.5時間後に生成物は固形物として生成
しはじめるが、しかし本質的に完全な変換には約24時間
が必要とされる。スラリーをイソプロパノール600中
において80℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却
し、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、
〔Ｓ（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体
の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブ
タンアミド混合物を濾過により単離する。沈澱をイソプ
ロパノールで洗浄し、真空乾燥すると〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物99kgが得られる。融点206.8〜207.6℃。
1H−NMR:（CDCl3）δ1.03（3H,d）,1.22（3H,d）,2.9
8（1H,quin.）,4.91（1H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝1
1Hz）,6.98−7.43（12H,m）,8.17（2H,dd）,9.41（1H,b
rs）。
8（1H,quin.）,4.91（1H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝1
1Hz）,6.98−7.43（12H,m）,8.17（2H,dd）,9.41（1H,b
rs）。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）：（アセトニト
リル：テトラヒドロフラン：水）（40:25:55）エコノシ
ルC185μ25cm 1.0ml/分254nm16.77分99.2％（面積）。
リル：テトラヒドロフラン：水）（40:25:55）エコノシ
ルC185μ25cm 1.0ml/分254nm16.77分99.2％（面積）。
実施例４ （2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−
ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カル
ボキサミド 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（9:1）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）1.36g（4.97mmol）および〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物1.60g（3.83mmol）の溶液を24時間還流下で加熱
する。溶液を僅かに冷却し、２−プロパノール15mlを加
える。混合物を25℃に冷却せしめ、濾過すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フ
ェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−
ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート1.86gが黄色固形物として
得られる。
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−
ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カル
ボキサミド 方法Ａ 工程A:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（9:1）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）1.36g（4.97mmol）および〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物1.60g（3.83mmol）の溶液を24時間還流下で加熱
する。溶液を僅かに冷却し、２−プロパノール15mlを加
える。混合物を25℃に冷却せしめ、濾過すると（4R−シ
ス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フ
ェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−
ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート1.86gが黄色固形物として
得られる。
1H−NMR（CDCl3,200MHz）δ１−1.7（m,,5H）,1.30
（s,3H）,1.36（s,3H）,1.43（s,9H）,1.53（d,6H,J＝
7.1Hz,2.23（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,2.39（dd,1
H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,3.5−3.9（m.3H）,4.0−4.2
（m,2H）,6.8−7.3（m,14H）。
（s,3H）,1.36（s,3H）,1.43（s,9H）,1.53（d,6H,J＝
7.1Hz,2.23（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,2.39（dd,1
H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,3.5−3.9（m.3H）,4.0−4.2
（m,2H）,6.8−7.3（m,14H）。
13C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.69,21.60,21.74,26.1
2,27.04,28.12,29.95,36.05,38.10,40.89,42.54,65.92,
66.46,80.59,98.61,115.00,115.34,115.42,119.52,121.
78,123.36,126.44,128.21,128.31,128.52,128.75,130.4
3,133.01,133.17,134.69,138.38,141.47,159.72,164.6
4,169.96。
2,27.04,28.12,29.95,36.05,38.10,40.89,42.54,65.92,
66.46,80.59,98.61,115.00,115.34,115.42,119.52,121.
78,123.36,126.44,128.21,128.31,128.52,128.75,130.4
3,133.01,133.17,134.69,138.38,141.47,159.72,164.6
4,169.96。
工程B:（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２
−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）−カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37g（6.68
mmol）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％塩
酸溶液15mlを加え次いでその溶液を15時間撹拌する。こ
の溶液に水酸化ナトリウム（3.6g）を加え、混合物を30
時間撹拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次
いで各層を分離することによって停止される。水性層を
希塩酸溶液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル
150mlで抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸
を加え、溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮
し、濃縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の
濃塩酸で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮
し次いでトルエン30ml中で溶解する。（2R−トランス）
−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（3.01
g）が２つの群で単離される。
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２
−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）−カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37g（6.68
mmol）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％塩
酸溶液15mlを加え次いでその溶液を15時間撹拌する。こ
の溶液に水酸化ナトリウム（3.6g）を加え、混合物を30
時間撹拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次
いで各層を分離することによって停止される。水性層を
希塩酸溶液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル
150mlで抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸
を加え、溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮
し、濃縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の
濃塩酸で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮
し次いでトルエン30ml中で溶解する。（2R−トランス）
−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（3.01
g）が２つの群で単離される。
方法Ｂ ヘプタン：トルエン（9:1）60ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）2.56g（9.36mmol）並びに〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）−
４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンア
ミド混合物（実施例３）3.00g（7.20mmol）の溶液を24
時間還流下で加熱する。溶液を冷却し、水中に入れたテ
トラヒドロフラン300mlおよび飽和塩化アンモニウム150
ml中に注ぐ。各層を分離し、有機層を10％塩酸溶液15ml
に加え次いでその溶液を15時間撹拌する。この溶液に水
酸化ナトリウム（3.6g）を加え、その混合物を30時間撹
拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次に各層
を分離することによって停止される。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸を加え、
その溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃
縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の濃塩酸
で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ト
ルエン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（2.92g）が
２つの群で単離される。
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）2.56g（9.36mmol）並びに〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕、〔Ｓ−（Ｒ＊,
R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体の（±）−
４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンア
ミド混合物（実施例３）3.00g（7.20mmol）の溶液を24
時間還流下で加熱する。溶液を冷却し、水中に入れたテ
トラヒドロフラン300mlおよび飽和塩化アンモニウム150
ml中に注ぐ。各層を分離し、有機層を10％塩酸溶液15ml
に加え次いでその溶液を15時間撹拌する。この溶液に水
酸化ナトリウム（3.6g）を加え、その混合物を30時間撹
拌する。反応は水150ml、ヘキサン90mlを加え次に各層
を分離することによって停止される。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。この酢酸エチル溶液に１滴の濃塩酸を加え、
その溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃
縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで１滴の濃塩酸
で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ト
ルエン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（2.92g）が
２つの群で単離される。
出発物質の製造 実施例Ａ ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド 機械的撹拌機、温度計および蒸留用装備を備えた三つ
口の12丸底フラスコにトルエン2.6、メチル４−メ
チル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12mol）およ
びエチレンジアミン72g（1.18mol）を仕込む。混合物を
80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還流
させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン0.
245kgを仕込み、40分間隔でさらに別のアニリンを２回
（0.245kgおよび0.25kg）仕込む。さらに１〜５時間蒸
留を続けて総量985mlの溶媒を除去する。溶液を室温で1
6時間撹拌し、さらに550mlの溶媒を真空蒸留（約85mmH
g）により除去する。混合物を冷却し、水２を仕込ん
で油状物を得る。混合物を40℃に加温し、さらに1.0
の水を仕込む。トルエン−水の混合物700mlが真空蒸留
（約20mmHg）により除去される。水２を仕込み、混合
物を10日間放置する。生成物を濾過により単離し、ヘキ
サンで３回洗浄する。真空乾燥すると４−メチル−３−
オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド1.7kgが水和物と
して得られる。融点46.5〜58.8℃。
口の12丸底フラスコにトルエン2.6、メチル４−メ
チル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12mol）およ
びエチレンジアミン72g（1.18mol）を仕込む。混合物を
80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還流
させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン0.
245kgを仕込み、40分間隔でさらに別のアニリンを２回
（0.245kgおよび0.25kg）仕込む。さらに１〜５時間蒸
留を続けて総量985mlの溶媒を除去する。溶液を室温で1
6時間撹拌し、さらに550mlの溶媒を真空蒸留（約85mmH
g）により除去する。混合物を冷却し、水２を仕込ん
で油状物を得る。混合物を40℃に加温し、さらに1.0
の水を仕込む。トルエン−水の混合物700mlが真空蒸留
（約20mmHg）により除去される。水２を仕込み、混合
物を10日間放置する。生成物を濾過により単離し、ヘキ
サンで３回洗浄する。真空乾燥すると４−メチル−３−
オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド1.7kgが水和物と
して得られる。融点46.5〜58.8℃。
HPLC:98.8％−保持時間3.56分。乾燥基準で65/35アセト
ニトリル／水。
ニトリル／水。
VPC:87.6％−保持時間12.43分、さらに10.8％アニリン
（分解）。
（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−215452（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−99075（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502798（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 319/00 - 319/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 （式中、Ｌはハロゲンまたは であり、ここでArはアリールである）の化合物を溶媒中
で０℃〜100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理することからなる式Ｉ の化合物の製造方法。 - 【請求項２】工程（ａ） 式IV の化合物を塩基および溶媒の存在下において式Ｖ （式中、Arはアリールであり、Ｘはハロゲンである）の
化合物で処理して式II （式中、Arは前述の定義を有する）の化合物を得るか、
または別法として、 工程（ｂ） 式IIの化合物を溶媒中で０℃から溶媒の還
流温度においてアルカリヨウ化物で処理して式III の化合物を得、 工程（ｃ） 式IIの化合物または式IIIの化合物を溶媒
中で０℃〜100℃において式VI Ｍ−CN VI （式中、Ｍはアルカリ金属、銀または銅（Ｉ）である）
の化合物で処理して式Ｉ の化合物を得ることからなる請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】工程（ａ）での塩基がトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンおよび４−ジメチルアミノ
ピリジンからなる群より選択される請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】工程（ａ）での溶媒がピリジン、トルエン
およびメチレンクロリドからなる群より選択される請求
項２記載の方法。 - 【請求項５】工程（ｂ）での溶媒がアセトンおよび２−
ブタノンからなる群より選択される請求項２記載の方
法。 - 【請求項６】工程（ｂ）でのアルカリヨウ化物がヨウ化
ナトリウムおよびヨウ化カリウムからなる群より選択さ
れる請求項２記載の方法。 - 【請求項７】工程（ｃ）での式VIの化合物がシアン化リ
チウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シア
ン化銀およびシアン化第１銅からなる群より選択される
請求項２記載の方法。 - 【請求項８】工程（ｃ）での溶媒がエタノール；ジメチ
ルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；ジメチルプロ
ピレン尿素；ジメチルエチレン尿素；テトラメチル尿
素;N−メチルピロリジノン；テトラヒドロフラン、メチ
レンクロリド；メチレンクロリド−水および第４アンモ
ニウム塩；トルエン；およびトルエン−水および第４ア
ンモニウム塩からなる群より選択される請求項２記載の
方法。 - 【請求項９】式 （式中、Ｌは であり、ここでArはアリールである）の化合物。
- 【請求項１０】（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−（４−ブロモベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート； （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−クロロ
ベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテート； （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（2,5−ジクロ
ロベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−４−アセテート； （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−ニトロ
ベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテート；および （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（４−ニトロ
ベンゼン）スルホニルオキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテート からなる群より選択される請求項９記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/599,521 US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US599,521 | 1990-10-17 | ||
| PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06502162A JPH06502162A (ja) | 1994-03-10 |
| JP3105923B2 true JP3105923B2 (ja) | 2000-11-06 |
Family
ID=24399962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03517546A Expired - Fee Related JP3105923B2 (ja) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | （４ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの改良合成法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5103024A (ja) |
| EP (1) | EP0553213B1 (ja) |
| JP (1) | JP3105923B2 (ja) |
| KR (1) | KR0166385B1 (ja) |
| AT (1) | ATE118772T1 (ja) |
| AU (1) | AU646311B2 (ja) |
| CA (1) | CA2092997C (ja) |
| CZ (5) | CZ282993B6 (ja) |
| DE (1) | DE69107622T2 (ja) |
| DK (1) | DK0553213T3 (ja) |
| ES (1) | ES2070519T3 (ja) |
| FI (1) | FI108539B (ja) |
| HK (1) | HK1005026A1 (ja) |
| HU (2) | HU219237B (ja) |
| IE (1) | IE62940B1 (ja) |
| NO (1) | NO301588B1 (ja) |
| PT (1) | PT99244B (ja) |
| RU (1) | RU2067580C1 (ja) |
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| WO (1) | WO1992006968A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) * | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| EP1077212B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-08-20 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| IN191236B (ja) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| DE60024133T2 (de) | 1999-12-17 | 2006-08-03 | Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire | Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form |
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) * | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
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