JP3009139B2 - ６−〔２−（置換ピロール−１−イル）アルキル〕ピラン−２−オンの製造法およびその中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術】米国特許第４,６４７,５７６号（本明細
書に参考文献として引用する）にはトランス−６−〔２
−（置換ピロール−１−イル）アルキル〕−ピラン−２
−オンが開示されている。米国特許第４,６８１,８９３
号（本明細書に参考文献として引用する）にはトランス
−６−〔２−（３−または４−カルボキサミド−置換ピ
ロール−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシ−ピラ
ン−２−オンが開示されている。

【０００２】上記の米国特許中において開示された化合
物は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵
素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻
害剤として有用であり、すなわち有用な低脂肪血症剤
（hypolipidemic agent）および低コレステロール血症
剤（hypocholesterolemic agent）である。特に低脂肪
血症および低コレステロール血症剤として有用なのはト
ランス(±)−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−
（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボキサミドおよび（２Ｒ−トランス）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである。上記の
化合物は注意深く制御された条件下で低温度（−７８
℃）において行われる２つの反応を採用した一次合成ル
ートにより製造されている。２つの反応にはエチルアセ
トアセテートジアニオンのアルデヒドへの付加およびこ
の反応で生成したヒドロキシケトンの水素化ホウ素ナト
リウムとトリアルキルボランを用いての還元が含まれて
いる。これらの反応は目的化合物を高いジアステレオマ
ー純度で与えるが、これらは大きなスケールで行うこと
が困難でありまた取り扱いが難しい高価な試薬を使用す
る。これらはまたエナンチオマー的に純粋な生成物を生
成しない。初期の方法により製造された物質はエナンチ
オマー的に純粋な生成物に分離することができが、この
方法は非常に高価で、時間を消費しそして出発物質の５
０％以上を損失する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は新規な
合成を用いることによる上記の化合物を製造するための
改良された方法である。さらに本発明者らは予想外に特
に有用な低脂質および低コレステロール血症剤であるト
ランス(±)５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−（テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボ
キサミドおよび（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジ
フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１
Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドが新規な中間体から
従来の方法より少ない工程でしかも高収率で製造するこ
とができることを見い出した。その上、本発明の方法は
安価な出発物質から進行しそして大きなスケールでの合
成が可能である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明の第１の
態様は式（Ｉ）

【化８】 （式中、Ｒ₁は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘ
キシル、シクロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェ
ニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の
炭素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアル
カノイルオキシで置換されたフェニル；ベンジル、２
−、３−もしくは４−ピリジニルまたは２−、３−もし
くは４−ピリジニル−Ｎ−オキシドであり、Ｒ₂または
Ｒ₃は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアル
キルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで置換され
たフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまたは−ＣＯ
ＮＲ₅Ｒ₆（ここでＲ₅およびＲ₆は独立して水素、１〜６
個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、臭
素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェ
ニルである）であり、そしてＲ₄は１〜６個の炭素原子
のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルであ
る）で表される化合物の製造法において、

【０００５】(ａ) １,６−ヘプタジエン−４−オール
を(１)アルキルリチウム次いで(２)ヨウ素および二酸化
炭素と反応させそして(３)得られたヨードカーボネート
中間体をその場で塩基とともに水性アルコール中約０℃
〜約４０℃で処理して式（IX）

【化９】 の化合物を得、 (ｂ) 式(IX)の化合物を(１)約０℃〜約４０℃において
アルカリシアン化物で処理しそして(２)得られたジオー
ル中間体をその場でケタール生成試薬と酸の存在下で反
応させて式(VIII)

【０００６】

【化１０】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、１〜３個の炭素
原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ₇およびＲ₈
は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここでｎは４または５で
ある）である）の化合物を得、 (ｃ) 式(VIII)の化合物を(１)不活性溶媒中オゾンで処
理しそして(２)得られた中間体をその場で酸素およびト
リフェニルホスフィンと約−２０℃〜約−７８℃で反応
させて式(VII)

【化１１】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
の化合物を得、 (ｄ) 式(VII)の化合物を約０℃において酸化試薬で処
理して式(VI)

【化１２】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
の化合物を得、

【０００７】(ｅ) 式(VI)の化合物を塩基の存在下式Ｈ
ａｌ−Ｒ_9a（式中、ＨａｌはハロゲンでありそしてＲ_9a
は１〜８個の炭素原子のアルキルまたは３〜６員環のシ
クロアルキル基である）の化合物で処理して式(Ｖａ)

【化１３】 （式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9aは上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得るか、または式(VI)の化合物を活性
化剤、触媒量の塩基および不活性溶媒の存在下式ＨＯ−
Ｒ_9b（式中、Ｒ_9bはｔ−ブチル、ｔ−アミルまたはα,
α−ジメチルベンジルである）の化合物で処理して式
（Ｖｂ）

【化１４】 （式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9bは上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得、

【０００８】(ｆ) 式(Ｖａ)の化合物を触媒および酸の
存在下、約０℃〜約７０℃において水素で処理して式(I
Vａ)

【化１５】 （式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9aは上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得るか、または式(Ｖｂ)の化合物を触
媒および酸もしくは触媒および塩基の存在下、約０℃〜
約７０℃において水素で処理して式(IVｂ)

【化１６】 （式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9bは上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得、

【０００９】(ｇ) 式(IVａ)の化合物を不活性溶媒中、
式(III)

【化１７】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義したとお
りである）の化合物で処理して式(IIａ)

【化１８】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9aは上
記で定義したとおりである）の化合物を得るか、または
式（IVｂ）の化合物を不活性溶媒中、式（III）の化合
物で処理して式（IIｂ）

【００１０】

【化１９】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9bは上
記で定義したとおりである）の化合物を得、

【００１１】(ｈ) そして最終的に式（IIａ）の化合物
を(１) 不活性溶媒の存在下、酸で処理し、(２) 塩基
で加水分解し、(３) 酸で中和し、そして(４) 水を除
去しながら不活性溶媒中で溶解および／または加熱して
式（Ｉ）の化合物を得るか、または式（IIｂ）の化合物
を(１) 不活性溶媒の存在下、酸で処理し、(２) 塩基
を添加し、(３) 酸で中和し、そして(４) 水を除去し
ながら不活性溶媒中で溶解および／または加熱して式
（Ｉ）の化合物を得、 (ｉ) また所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を慣用
の加水分解により構造式（Ｉ）のラクトン環が開環され
たものに相当するジヒドロキシ酸に変換し、そしてさら
に所望ならばそのジヒドロキシ酸を慣用の方法により相
当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならば
その相当する薬学的に許容しうる塩を慣用の方法により
ジヒドロキシ酸に変換し、そして所望ならばそのジヒド
ロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ｉ）
の化合物に変換することからなる改良された該製造法に
ある。

【００１２】本発明の第２の態様は式（Ｉａ）

【化２０】 の化合物並びに式（Ｉａ）の化合物のラクトン環が開環
されたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に
許容しうる塩を製造する方法において、

【００１３】(ａ) 式（XVII)

【化２１】 の化合物を式

【化２２】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、１〜３個の炭素
原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ₇および
Ｒ₈は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここでｎは４または
５である）であり、そしてＲ₁₃は水素または

【化２３】 である）と不活性溶媒中で反応させ、次いで得られた中
間体を酸で処理して式（Ｉａ）の化合物を得、 (ｂ) そして所望ならば得られた式（Ｉａ）の化合物を
慣用の加水分解により構造式（Ｉａ）のラクトン環が開
環されたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに
所望ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当す
る薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばその
ヒドロキシ酸を不活性溶媒中で水を除去しながら溶解お
よび／または加熱することにより式（Ｉａ）の化合物に
変換する、ことからなる改良された該製造法にある。

【００１４】本発明の第３の態様は式（Ｉａ）

【化２４】 の化合物並びに式（Ｉａ）の化合物のラクトン環が開環
されたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に
許容しうる塩を製造する方法において、

【００１５】(ａ) ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェ
ニルペンタンアミドを触媒および不活性溶媒の存在下で
ベンズアルデヒドと反応させて式（XVIII)

【化２５】 の化合物を得、 (ｂ) 式（XVIII）の化合物を触媒、塩基および不活性
溶媒の存在下で４−フルオロベンズアルデヒドと反応さ
せて式（XVII）

【化２６】 の化合物を得、

【００１６】(ｃ) 式（XVII）の化合物を触媒および不
活性溶媒の存在下で式

【化２７】 （式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は１〜８個の炭素原子のアルキ
ルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ(−ＣＨ₃)、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂−である）の化合物と反応させて式（XVI)

【化２８】 （式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は１〜８個の炭素原子のアルキ
ルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ(−ＣＨ₃)、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂−である）の化合物を得、

【００１７】(ｄ) そして最終的に式（XVI）の化合物
を慣用の方法で変換して式（Ｉａ）の化合物を得、 (ｅ) また所望ならば得られた式（Ｉａ）の化合物を慣
用の加水分解により構造式(Ｉａ)のラクトン環が開環さ
れたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望
ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬
学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒド
ロキシ酸を不活性溶媒中で水を除去しながら溶解および
／または加熱することにより式（Ｉａ）の化合物に変換
する、ことからなる改良された該製造法にある。

【００１８】本発明の第４の態様は式（II）

【化２９】 （式中、Ｒ₉は１〜８個の炭素原子のアルキル、３〜６
員環のシクロアルキル基またはα,α−ジメチルベンジ
ルでありそしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈は上
記で定義したとおりである）で表わされる新規な中間体
にあり、それは式（Ｉ）のコレステロール生合成阻害剤
の製造において有用である。

【００１９】本発明の第５の態様は式（XVI）

【化３０】 （式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は１〜８個の炭素原子のアルキ
ルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ(−ＣＨ₃)または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−であ
る）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｉ
ａ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用
である。

【００２０】本発明の第６の態様は式（IV）

【化３１】 （式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は上記で定義したとおりで
ある）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（I
I）の化合物の製造において有用であり、またこの式（I
I）の化合物は式（Ｉ）のコレステロール生合成阻害剤
の製造において有用である。

【００２１】本発明の第７の態様は式（XXI)

【化３２】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、１〜３個の炭素
原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ₇および
Ｒ₈は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここでｎは４または
５である）である）で表わされる新規な中間体にあり、
それは式（Ｉａ）のコレステロール生合成阻害剤の製造
において有用である。

【００２２】本発明の第８の態様は式（Ｖ）

【化３３】 （式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は上記で定義したとおりで
ある）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（I
V）の化合物の製造において有用であり、また式（IV）
の化合物は式（II）の化合物の製造において有用であ
り、さらにまたこの式（II）の化合物は式（Ｉ）のコレ
ステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

【００２３】本発明の第９の態様は式（VI)

【化３４】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｖ）の化
合物の製造において有用であり、また式（Ｖ）の化合物
は式（IV）の化合物の製造において有用であり、また式
（IV）の化合物は式（II）の化合物の製造において有用
であり、さらにまたこの式（II）の化合物は式（Ｉ）の
コレステロール生合成阻害剤の製造において有用であ
る。

【００２４】本発明の第１０の態様は式（VII)

【化３５】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
で表わされる新規な中間体にあり、それは式（VI）の化
合物の製造において有用であり、また式（VI）の化合物
は式（Ｖ）の化合物の製造において有用であり、また式
（Ｖ）の化合物は式（IV）の化合物の製造において有用
であり、また式（IV）の化合物は式（II）の化合物にお
いて有用であり、さらにまたこの式（II）の化合物は式
（Ｉ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有
用である。

【００２５】本発明の第１１の態様は式（VIII)

【化３６】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
で表わされる新規な中間体にあり、それは式（VII）の
化合物の製造において有用であり、また式（VII）の化
合物は式（VI）の化合物の製造において有用であり、ま
た式（VI）の化合物は式（Ｖ）の化合物の製造において
有用であり、また式（Ｖ）の化合物は式（IV）の化合物
の製造において有用であり、また式（IV）の化合物は式
（II）の化合物の製造において有用であり、さらにまた
この式（II）の化合物は式（Ｉ）のコレステロール生合
成阻害剤の製造において有用である。

【００２６】本発明の第１２の態様は式（XVII)

【化３７】 で表わされる新規な中間体にあり、それは式（XVI）の
化合物の製造において有用であり、また式（XVI）の化
合物は式（Ｉａ）のコレステロール生合成阻害剤の製造
において有用である。本発明の第１３の態様は式（XVII
I）

【化３８】 で表わされる新規な中間体にあり、それは式（XVII）の
化合物の製造において有用であり、また式（XVII）の化
合物は式（XVI）の化合物の製造において有用であり、
さらにまた式（XVI）の化合物は式（Ｉａ）のコレステ
ロール生合成阻害剤の製造において有用である。

【００２７】

【発明の詳細な記述】本発明において、「アルキル」な
る用語は１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。「シクロア
ルキル」は３〜６員環の飽和炭化水素環を示し、例えば
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが
含まれる。「アルコキシ」はアルキルが上記で定義した
とおりであるＯ−アルキルである。「アルカノイルオキ
シ」はカルボニル基に、すなわち酸素原子を通して親分
子の残基に結合されたアルキル基（上記で定義したとお
りである）である。「カルボアルコキシ」は酸素原子
に、すなわちカルボニル基を通して親分子の残基に結合
されたアルキル基（上記で定義したとおりである）であ
る。「ノルボルネニル」はビシクロ〔２.２.１〕ヘプト
−２−エンから（橋頭炭素原子上以外の）水素原子を除
去して誘導された基である。「ハロゲン」はヨウ素、臭
素および塩素である。「アルカリ金属」は周期律表のＩ
Ａ族の金属でありそして例えばリチウム、ナトリウム、
カリウムなどが含まれる。「アルカリ土類金属」は周期
律表のIIＡ族の金属でありそして例えばカルシウム、バ
リウム、ストロンチウムなどが含まれる。

【００２８】「貴金属」は白金、パラジウム、ロジウ
ム、ルテニウムなどである。本発明の改良方法により製
造された好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ₁が１−ナフチ
ル、ノルボルネニル、フェニル、またはフッ素、塩素、
臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の
炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ
もしくは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置
換されたフェニルである化合物である。Ｒ₄が１〜６個
の炭素原子のアルキル、シクロプロピルまたはトリフル
オロメチルである本発明の改良方法により製造された式
（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

【００２９】本発明の改良方法により製造された、特に
好ましい式（Ｉ）の化合物は、トランス−６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；ト
ランス−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−
５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
トランス−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン；トランス−６−〔２−〔２−シクロプ
ロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロー
ル−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−〔２
−（１,１−ジメチルエチル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；ト
ランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−
〔２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−
ピロール−１−イル〕エチル〕−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−
〔２−〔２−（２−メトキシフェニル）−５−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−
２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−６−〔２−〔２−メチル−５−（１−ナ
フタレニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−
２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−（２−
ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５−エン−２−イル−５
−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル〕テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；ト
ランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミド；（２Ｒ−トランス）−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−
ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−
１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；トランス−２−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−５−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよびト
ランス−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ,４−ジフ
ェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−２−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサ
ミド、並びに構造式（Ｉ）のラクトン環が開環されたも
のに相当するジヒドロキシ酸およびその薬学的に許容し
うる塩である。

【００３０】前述したように、式（Ｉ）の化合物は酵素
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダ
クターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤とし
て有用であり、したがって低脂肪血症または低コレステ
ロール血症剤として有用である。本発明の最初の態様に
おける方法は式（Ｉ）のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤を製造するための新規で改良された、経済的および
商業的に実行可能な方法である。本発明の最初の態様の
方法をスキームＩに示す。

【００３１】

【化３９】

【００３２】

【化４０】

【００３３】式（IX）の化合物は公知の１,６−ヘプタ
ジエン−４−オール（XI）からBongini, A.らのJournal
of Organic Chemistry, 47, 4,626〜4,633（1982年）
およびMajewski, M.らのTetrahedron Letters, 25, 2,1
01〜2,104（1984年）に記載の方法を用いて製造され
る。すなわち、ホモアリルアルコール（XI）をアルキル
リチウム例えばｎ−ブチルリチウムと、次いでヨウ素お
よび二酸化炭素と反応させて−３５℃〜−２０℃でヨー
ドカーボネート（Ｘ）を得、これを単離しないでその場
で１〜３個の炭素原子の水性アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの存在下、約０
℃〜約４０℃において塩基例えばアルカリまたはアルカ
リ土類金属水酸化物または炭酸塩例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどで処理して式
（IX）のエポキシドを得る。好ましくは反応は水性メタ
ノール中、約０℃〜約４０℃好ましくは０℃で炭酸カリ
ウムを用いて行われる。式（IX）のエポキシド環は約０
℃〜約４０℃で例えばメタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノール、イソプロパノールなどの水性アルコール中、
シアン化カリウムまたはナトリウムを用いて開環され
る。好ましくは反応は約２５℃で水性イソプロパノール
中、シアン化カリウムを用いて行われる。その結果得ら
れたジオール中間体は単離しないでその場で酸例えばカ
ンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの存
在下、過剰の試薬の存在下または例えばジクロロメタン
などのような不活性溶媒中、約０℃〜試薬または溶媒の
還流温度において、ケタール生成試薬例えばアセトン、
ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、ベンズア
ルデヒド、シクロペンタン、シクロヘキサノン、１,１
−ジメトキシシクロペンタン、１,１−ジメトキシシク
ロヘキサンなどを用いて処理して式（VIII）の化合物
（式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、１〜３個の炭素
原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ₇および
Ｒ₈は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここでｎは４または
５である）である）を得る。式（VIII）の化合物を例え
ばジクロロメタンなどのような不活性溶媒中、オゾンで
処理しそして得られた中間体のオゾニドを単離しない
で、その場で酸素を流してオゾンを除去し、次いで約−
２０℃〜約−７８℃好ましくは約−７８℃においてトリ
フェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドで処理し
て式（VII）の化合物（式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定
義したとおりである）を得る。式（VII）の化合物を約
０℃において酸化試薬例えば三酸化クロム−硫酸−水な
どを用いて処理して式（VI）の化合物（式中、Ｒ₇およ
びＲ₈は上記で定義したとおりである）を得る。式（V
I）の化合物を塩基例えば１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で
式Ｈａｌ−Ｒ_9a（式中、Ｈａｌはハロゲン例えばヨウ
素、塩素、臭素でありそしてＲ_9aは１〜８個の炭素原子
のアルキルまたは３〜６員環のシクロアルキル基好まし
くはイソプロピル、イソブチルなどである）の化合物で
処理して式（Ｖａ′）の化合物（式中、Ｒ₇、Ｒ₈および
Ｒ_9aは上記で定義したとおりである）を得る。さらに、
式（VI）の化合物を活性化剤例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１,１′−カルボニルジイミダゾールな
どの存在下、そして塩基例えば４−ジメチルアミノピリ
ジンなどの存在下、例えばジクロロメタン、テトラヒド
ロフランなどのような不活性溶媒中、式ＨＯ−Ｒ_9b（式
中、Ｒ_9bはｔ−ブチル、ｔ−アミルまたはα,α−ジメ
チルベンジルである）の化合物で処理して式（Ｖｂ′）
の化合物（式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9bは上記で定義した
とおりである）を得る。式（Ｖａ）の化合物を触媒例え
ば貴金属例えば白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウ
ム、その誘導体などまたはラネーニッケル、好ましくは
二酸化白金；および酸例えば酢酸、プロパン酸など、好
ましくは酢酸の存在下、約０℃〜約７０℃において約１
４〜約１００ポンド／平方インチの圧力の水素で処理し
て式（IVａ′）の化合物（式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9aは
上記で定義したとおりである）を得る。さらに、式（Ｖ
ｂ）の化合物を触媒例えば貴金属例えば白金、パラジウ
ム、ロジウム、ルテニウム、その誘導体など、および酸
例えば酢酸、プロパン酸など；または触媒例えばラネー
ニッケル、ラネーコバルトなどの存在下、例えば水性ア
ンモニアで飽和された、または水性水酸化アンモニウム
もしくは水性水酸化ナトリウムで飽和されたメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ンなどのような不活性溶媒中（好ましくは反応は水性ア
ンモニアで飽和されたメタノール中ラネーニッケルを用
いて行われる）、約０℃〜約７０℃において、約１４〜
約１００ポンド／平方インチの圧力の水素で処理して式
（IVｂ′）の化合物（式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ_9bは上記
で定義したとおりである）を得る。上記のラネーニッケ
ルとラネーコバルトは微粉状形態のニッケルとコバルト
である。

【００３４】式（XXI)の化合物は式（VI）

【化４１】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
の化合物を例えば水性アンモニアで飽和されたまたは水
酸化アンモニウム水溶液で飽和されたメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどの
ような不活性溶媒中において例えば微粉状形態のラネー
ニッケル、ラネーコバルトなどのような触媒、あるいは
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフランなどのような不活性溶媒中において例
えば白金、パラジウムなどのような触媒の存在下そして
例えば酢酸、プロパン酸などのような酸の存在下、約０
℃〜約７０℃において約１４〜約１００ポンド／平方イ
ンチの圧力の水素で処理して式（XXI）の化合物を得る
ことにより製造される。

【００３５】式（XXIII）の化合物は式（XXV）

【化４２】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
の化合物から、前記した式（XXI）の化合物の式（VI）
の化合物からの製造法を用いて製造される。

【００３６】式（XXV）の化合物は式（VI）

【化４３】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである）
の化合物およびｔ−ブチルアルコールを例えばジクロロ
メタンなどのような不活性溶媒中において、例えば４−
ジメチル−アミノピリジンなどのような塩基の存在下、
例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどのようなカ
ップリング試薬で処理して式（XXV）の化合物を得るこ
とにより製造される。

【００３７】式（XXIIIａ）の光学活性（Ｒ）な化合物
はスキームIIに示されるようにして製造される。出発物
質の式（XXIX）の(Ｒ)−４−シアノ−３−〔〔(１,１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸は
当業者に良く知られている合成法を用いてイソアスコル
ビン酸から出発して合成される。この化学はアスコルビ
ン酸を用いて(Ｓ)−４−シアノ−３−〔〔(１,１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸を生成
する米国特許第４,６１１,０６７号（注１）（Merck &
Co. Inc., 本明細書に参考文献として引用する）に開示
されているものと同一である。注１：米国特許第４,６
１１,０６７号は明らかに間違ってアスコルビン酸を出
発物質とするこのシーケンスの反応の生成物をＲ配置と
定めている。

【００３８】

【化４４】

【００３９】従って、光学活性な化合物は公知のイソア
スコルビン酸からVolante R. P.らの米国特許第４,６１
１,０６７号に記載の方法（しかし、本法ではアスコル
ビン酸を出発物質としている）を用いて製造される。こ
れは式（XXVａ）および式（XXIIIａ）において望まれる
光学活性中心をＲと確定している。すなわち、式（XXI
X）の(Ｒ)−４−シアノ−３−〔〔(１,１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸を０℃〜−４
０℃好ましくは−２０℃においてテトラヒドロフラン中
カルボニルジイミダゾールで処理し、２５℃まで加温し
そして活性化された酸誘導体を単離しないでその溶液を
アセトニトリル中における１,１−ジメチルエチルマロ
ン酸の塩例えば１,１−ジメチルエチルマロン酸のカリ
ウム塩（半エステル、半塩）無水塩化マグネシウムおよ
びアミン例えばジイソプロピルエチルアミンの懸濁液に
−１０℃〜２０℃好ましくは５℃で加える。混合物を１
Ｎ塩酸および酢酸エチルの混合物に注ぎ込んで式（XXVI
II）の(Ｒ)−１,１−ジメチルエチル ６−シアノ−５−
〔(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ−
３−オキソヘキサノエートを得る。式（XXVIII）のケト
ンを０℃〜６５℃好ましくは２５℃でフッ化物イオンで
処理して式（XXVII）の(Ｒ)−１,１−ジメチルエチル
６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエ
ートを得る。式（XXVII）のケトンをトリエチルボラン
および空気（または空気を含まないメトキシジエチルボ
ラン）、次いでテトラヒドロフラン中水素化ホウ素ナト
リウムおよびメタノールで−７８℃〜−１１０℃好まし
くは−１００℃で処理して式（XXVI）の〔Ｒ−（Ｒ＊,
Ｒ＊）〕−１,１−ジメチルエチル ６−シアノ−３,５
−ヒドロキシヘキサノエートを得る。式（XXVI）のジオ
ールをケタール生成試薬例えばアセトン、ジメトキシプ
ロパン、２−メトキシプロペン、ベンズアルデヒド、シ
クロペンタノン、シクロヘキサノン、１,１−ジメトキ
シシクロペンタン、１,１−ジメトキシシクロヘキサン
などを用いて、例えばカンファースルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などのような酸の存在下そして過剰の試
薬の存在下または例えばジクロロメタンなどのような不
活性溶媒中０℃〜試薬もしくは溶媒の還流温度において
処理して式（XXVａ）の化合物（式中、Ｒ₇およびＲ₈は
独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニ
ルであるか、またはＲ₇およびＲ₈は一緒になって−(Ｃ
Ｈ₂)_n−（ここでｎは４または５である）である）を得
る。

【００４０】式（XXVａ）の化合物を例えばラネーニッ
ケルまたはラネーコバルトのような触媒の存在下、例え
ば水性アンモニアまたは水性水酸化アンモニウムで飽和
されたメタノールのようなアルコール中における水素ガ
スで、あるいは例えば酢酸のようなアルカン酸の存在
下、例えば酸化白金のような貴金属触媒で処理して式
（XXIIIａ）の化合物（式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定
義したとおりである）を得る。さらに、式（IVａ）また
は式（IVｂ）の光学活性な化合物は式（IX）の光学活性
なエポキシドから出発して製造することができる。式
（IX）の光学活性なエポキシドの製造はKocienski, P.
J.らのJournal of the Chemical Society PerkinTransa
ction Ｉ, 2,183〜2,187（1987年）に記載されている。

【００４１】式（Ｉ）の化合物の製造工程をスキームII
Iに示す。

【００４２】

【化４５】

【００４３】式（IVａ）または式（IVｂ）の化合物を式
（III）（式中、Ｒ₁は１−ナフチル、２−ナフチル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ノルボルネニ
ル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１
〜４個の炭素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原
子のアルカノイルオキシで置換されたフェニル；ベンジ
ル、２−、３−もしくは４−ピリジニルまたは２−、３
−もしくは４−ピリジニル−Ｎ−オキシドであり、Ｒ₂
またはＲ₃は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアル
キル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原
子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで
置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまた
は−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆（ここでＲ₅およびＲ₆は独立して水
素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ
素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置
換されたフェニルである）であり、そしてＲ₄は１〜６
個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオ
ロメチルである）の化合物と例えばトルエンなどのよう
な不活性溶媒中においてその溶媒の還流温度で反応させ
て式（IIａ）または式（IIｂ）の化合物（式中、Ｒ₁、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_9aおよびＲ_9bは上記で定
義したとおりである）を得る。最後に、式（IIａ）の化
合物を例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中
において例えば水性塩酸などのような酸で処理し、次い
で例えば水酸化ナトリウムのような塩基で加水分解す
る。反応を例えば水性塩酸のような酸で中和しそして水
を除去しながら例えばトルエンなどのような不活性溶媒
BR>中に溶解および／または加熱して式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義したとお
りである）を得る。

【００４４】さらに、式（IIｂ）の化合物を例えばテト
ラヒドロフランなどのような不活性溶媒中において例え
ば水性塩酸などのような酸で約１５時間処理し、次いで
例えば水酸化ナトリウムなどのような塩基を添加しそし
て約３０時間撹拌する。反応を例えば水性塩酸のような
酸で再び酸性化しそして水を除去しながら例えばトルエ
ンなどのような不活性溶媒中に溶解および／または加熱
して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は上記で定義したとおりである）を得る。

【００４５】本発明の第２の態様における方法は式（Ｉ
ａ）のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造するた
めの新規で改良された、経済的および商業的に実行可能
な方法である。本発明の第２の態様の方法をスキームIV
に示す。

【００４６】

【化４６】

【００４７】式（XVII）の化合物を式（XXI）

【化４７】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、１〜３個の炭素
原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ₇および
Ｒ₈は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここでｎは４または
５である）である）の化合物と例えばジメチルスルホキ
シドなどのような不活性溶媒の存在下、約１０５℃にお
いて水を除去しながら約１５時間反応させて中間体の誘
導体（XXII）を得る。好ましくは反応はジメチルスルホ
キシド中、約１０５℃において約１５時間行われる。中
間体の誘導体（XXII）を単離しないで、例えば酢酸エチ
ルなどのような不活性溶媒中において例えば濃塩酸など
のような酸で処理して式（Ｉａ）の化合物を得る。好ま
しくは反応は酢酸エチル中において濃塩酸を用いて行わ
れる。

【００４８】さらに、式（XVII）の化合物は式（XXII
I）

【化４８】 （式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、１〜３個の炭素
原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ₇および
Ｒ₈は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここでｎは４または
５である）である）の化合物と例えばヘキサン、トルエ
ンなどのような不活性溶媒（複数可）中においてその溶
媒の還流温度で反応させる。中間体の誘導体（XXIV）を
単離しないで例えば１０％塩酸水溶液のような酸で約１
５時間処理し、次いで例えば水酸化ナトリウムなどのよ
うな塩基を添加しそして約３０時間酸を用いて再び酸性
化して式（Ｉａ）の化合物を得る。

【００４９】本発明の第３の態様における方法は式（Ｉ
ａ）のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造するた
めの新規で改良された、経済的および商業的に実行可能
な方法である。本発明の第３の態様における方法をスキ
ームＶに示す。

【００５０】

【化４９】

【００５１】４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペ
ンタンアミド（XIX）はメチル４−メチル−３−オキソ
ペンタノエート（XX)、アニリンおよびエチレンジアミ
ンの混合物をトルエン中で加熱することにより得られ
る。４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンア
ミド（XIX）を次いでベンズアルデヒドと約６０℃〜約
１２０℃において例えばピペリジンおよび氷酢酸、エチ
レンジアミンおよび氷酢酸、β−アラニンおよび氷酢酸
などのような触媒の存在下、例えばトルエン、ヘプタ
ン、ヘキサンなどのような不活性溶媒中、約２４〜約３
６時間水を除去しながら反応させて４−メチル−３−オ
キソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタ
ンアミド（XVIII）を得る。好ましくは反応はヘキサン
中β−アラニンおよび氷酢酸を用いて還流下で約２４時
間行われる。４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−
２−（フェニルメチレン）−ペンタンアミド（XVIII）
を４−フルオロベンズアルデヒドと例えば塩化３−ベン
ジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチア
ゾリウム、ヨウ化３,４−ジメチル−５−（２−ヒドロ
キシエチル）チアゾリウム、臭化３−エチル−５−（２
−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム、チア
ミン塩酸塩などのような触媒および例えばＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アニリン、トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ
〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１,４−
ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ,Ｎ,
Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ
Ａ）などのような塩基の存在下、直接にまたは例えばテ
トラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、メチルイソブ
チルケトン、酢酸エチル、イソプロパノール、ピリジン
などのような溶媒の存在下で、無水条件下室温付近の温
度〜溶媒の還流温度において約２０〜約３０時間反応さ
せて式（XVII）の化合物を得る。

【００５２】好ましくは反応はエタノール中、臭化３−
エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチ
アゾリウムおよびトリエチルアミンの存在下、約７５〜
８０℃において約２４時間行われる。式（XVII）の化合
物を式

【化５０】 （式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は１〜８個の炭素原子である
か、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ
(−ＣＨ₃)−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−である）の化合物と式Ｒ₁₂ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒ₁₂は
ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣｌＣＨ₂−、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ｃ₆
Ｈ₅ＣＨ₂−、ＨＯ₂ＣＣＨ₂−、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂−、
Ｃ₆Ｈ₅−、ｐ−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₅−、ＣｌＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ
−Ｈ₃Ｃ−Ｃ₆Ｈ₅−、ｐ−Ｈ₃Ｃ−Ｃ₆Ｈ₅−、ｔ−Ｃ₄Ｈ₉
−である）またはトリエチルアミン塩酸塩の触媒および
例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン、エタ
ノール、酢酸ｔ−ブチル、酢酸エチル、１,２−ジクロ
ロエタン、イソプロパノール、ジメチルスルホキシドな
どのような溶媒またはその混合物の存在下、約５℃〜溶
媒の還流温度において水を除去しながら約２４〜約４８
時間反応させて式（XVI）の化合物を得る。好ましくは
反応は水を除去しながら還流温度においてピバリン酸お
よびトルエンとヘプタンとの混合物の存在下約４８時間
行われる。式（XVI）の化合物は米国特許第４,６８１,
８９３号に記載の方法を用いる慣用の方法で式（Ｉａ）
の化合物に変換される。

【００５３】ある種の式（III）の化合物は公知である
か、または当該技術分野において公知の方法により製造
することができる。式

【化５１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義したとお
りである）の開環されたジヒドロキシ酸は式（Ｉ）のラ
クトン化合物から例えばメタノール中における水酸化ナ
トリウム、テトラヒドロフラン−水中における水酸化ナ
トリウムなどを用いて式（Ｉ）のラクトン化合物の慣用
の加水分解を行うことにより製造することができる。

【００５４】式（XII）の開環されたジヒドロキシ酸は
式（Ｉａ）のラクトン化合物から、この化合物の慣用の
加水分解を行うことにより製造することができる。開環
されたジヒドロキシ酸形態で、本発明の化合物は薬学的
に許容しうる金属、並びに有機および無機塩基から生成
したアミンカチオンと反応して塩を生成する。「薬学的
に許容しうる金属塩」なる用語はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄およ
び亜鉛イオンを用いて生成した塩を包含するものであ
る。「薬学的に許容しうるアミン塩」なる用語はアンモ
ニア、およびカルボン酸との塩を形成するには十分な強
さの含窒素有機塩基との塩を包含するものである。本発
明の化合物の薬学的に許容しうる非毒性の塩基付加塩の
生成に有用な塩基の１つのクラスを形成し、そしてその
範囲は当業者に容易に理解される。

【００５５】ジヒドロキシ遊離酸形態の本発明の化合物
は所望ならば塩形態からその塩を例えば塩酸のような酸
の希釈水溶液と接触させることにより再生することがで
きる。閉環されたラクトン形態の本発明の化合物はジヒ
ドロキシ酸形態の本発明の化合物を例えばトルエン、ベ
ンゼン、酢酸エチルなどのような不活性溶媒中に約０℃
〜溶媒の沸点付近の温度において、通常は必ずしも得ら
れた水を除去することなく、また必ずしも例えば濃塩酸
などのような強酸触媒を用いることなく、溶解すること
により再生することができる。

【００５６】本発明の化合物の塩基付加塩はその遊離酸
形態の化合物とは、例えば溶解度および融点のような物
理的性質において異なるが、他の点では本発明の目的に
関してその遊離酸形態と同等であると考えられる。本発
明の化合物は溶媒和または非溶媒和形態で存在すること
ができ、そしてこのような形態は本発明の目的に関して
非溶媒和形態と同等である。上記の構造式（Ｉ）、（Ｉ
ａ′）および（XII）の化合物は２つの不斉炭素中心を
有し、その一方はアルキルピロール基が結合したピラン
−２−オン環の４−ヒドロキシ位にありそして他方はそ
のピラン−２−オン環の６−位にある。この不斉により
４つの可能な異性体が生じ、そのうちの２つは４Ｒ,６
Ｓ−および４Ｓ,６Ｒ−異性体でありそして他の２つは
４Ｒ,６Ｒ−および４Ｓ,６Ｓ−異性体である。本発明に
おいて好ましい異性体は上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）およ
び（XII）の化合物の４Ｒ,６Ｒ−異性体である。以下の
実施例は、本発明の化合物を製造する本発明の好適な方
法を説明する。しかしながら、以下の実施例は、本発明
を限定するために示すものではない。

【００５７】実施例 １ トランス−６−〔２−〔２−エチル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン 工程Ａ：（Ｒ＊,Ｒ＊）−α−２−プロペニルオキシラ
ン−エタノールの製造 トリフェニルメタン指示薬が赤色に変わるまで、ｎ−ブ
チルリチウム１２９ml（２００ミリモル）を、無水のテ
トラヒドロフラン２００ml中の１,６−ヘプタジエン−
４−オール２２.４ｇ（０.２モル）の０℃の溶液に滴加
する。次に、二酸化炭素を３０分起泡導入（レクチュア
ーびん二酸化炭素をドリーライト（drierite）を通して
通過させる）しそして明るい黄色の溶液を二酸化炭素の
バルーン下で３０分撹拌する。この溶液に、無水のテト
ラヒドロフラン〜２００mlに溶解した沃素１０１.４ｇ
（０.４モル）を６０分にわたって加える。混合物を一
夜室温に加温し、酢酸エチルでうすめ、１０％酸性亜硫
酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、食塩
水で洗浄し次に乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成
物をメタノール２００mlおよび水２０mlに溶解し、０℃
に冷却しそして固体の炭酸カリウム０.５ｇを加える。
混合物を６時間はげしく撹拌し、濾過し、濃縮しそして
酢酸エチルおよび食塩水の間に分配する。水性層を酢酸
エチルで抽出（２×）した後、合した有機相を食塩水で
洗浄しそして乾燥（硫酸マグネシウム）する。フラッシ
ュクロマトグラフィー（４：１のベキサン−酢酸エチ
ル）によって、真空濃縮後、（Ｒ＊,Ｒ＊）−α−２−
プロペニルオキシランエタノール１８ｇを得る。 200 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.5-1.65(m, 1H), 1.90(dt, 1
H, J=15.4Hz), 2.2(m,3H), 2.53(m, 1H), 2.79(m, 1H),
3.12(m, 1H), 3.94(m, 1H), 5.19(m, 2H), 5.80(m, 1
H)。 IR(フィルム）3400, 3077, 2980, 2925, 1643, 1412, 1
260, 918, 827cm^-1。

【００５８】工程Ｂ：(±)−シス−２,２−ジメチル−
６−（２−プロペニル）−１,３−ジオキサン−４−ア
セトニトリルの製造 シアン化カリウム１.３ｇ（２０ミリモル）を、４：１
のイソプロパノール−水２５ml中の（Ｒ＊,Ｒ＊）−α
−２−プロペニルオキシランエタノール２.５６ｇ（２
０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を、周囲温度
で２０時間撹拌し、濃縮しそして酢酸エチルおよび食塩
水の間に分配する。水性層を酢酸エチルで抽出（２×）
しそして合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し次に
乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を２,２−ジ
メトキシプロパン２０mlに溶解し、樟脳スルホン酸を加
えそして溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮およびフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、(±)−シス−
２,２−ジメチル−６−（２−プロペニル）−１,３−ジ
オキサン−４−アセトニトリル１.３０ｇを得る。 200 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.35(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.
45(s, 3H), 1.67(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.33(m, 1H),
2.50(m, 2H), 3.89(m, 1H), 4.10(m, 1H), 5.10(m, 2
H), 5.7-5.9(m, 1H)。 IR(フィルム）2995, 2944, 2255, 1644, 1334cm^-1。

【００５９】工程Ｃ：(±)−シス−６−（２−オキソエ
チル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−ア
セトニトリルの製造 ジクロロメタン１００ml中の(±)−シス−２,２−ジメ
チル−６−（２−プロペニル）−１,３−ジオキサン−
４−アセトニトリル３ｇ（１５.３６ミリモル）の溶液
を、窒素下で−７８℃に冷却する。次に、オゾン（Wels
bachゼネレーター、流速０.１、電圧＝９０Ｖ）を、オ
ゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管を通し
て溶液中に導入する。流れを中止しそして酸素を、青色
が消失するまで、起泡導入する。トリフェニルホスフィ
ン４.２ｇ（１６ミリモル）を加えそして無色の溶液を
室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーによっ
て、真空濃縮後、純粋な(±)−シス−６−（２−オキソ
エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−
アセトニトリル２.５ｇを得る。 200 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.30(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.
48(s, 3H), 1.78(m, 1H), 2.46-2.75(m, 4H), 4.2(m, 1
H), 4.40(m, 1H), 9.79(t, 1H, J=1.6Hz)。 IR(フィルム）2250, 1720cm^-1。

【００６０】工程Ｄ：(±)−シス−６−（シアノメチ
ル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−酢酸
の製造 アセトン５０mlに溶解した(±)−シス−６−（２−オキ
ソエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４
−アセトニトリル１.５０ｇ（７.６ミリモル）の０℃の
溶液に、ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）３.
８ml（７.６ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくな
るまで滴加する。さらに１５分撹拌した後、混合物をジ
エチルエーテル３００mlに注加しそして水性洗液が無色
になるまで食塩水で洗浄する。ジエチルエーテル層を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して酸１.
２ｇを得る。このものは、放置により固化する。イソプ
ロピルエーテルとともにすりつぶして無色の固体として
(±)−シス−６−（シアノメチル）−２,２−ジメチル
−１,３−ジオキサン−４−酢酸を得る。融点９２〜９
５℃。イソプロピルエーテルからの第２回のすりつぶし
／再結晶によって融点９８〜１０３℃の物質を得る。 200 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.35(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.
49(s, 3H), 1.82(m, 1H), 2.4-2.7(m, 4H), 4.18(m, 1
H), 4.35(m, 1H)。¹³ C-NMR（d₆−アセトン, 50 MHz）δ 19.95, 24.91, 3
0.17, 35.88, 41.34, 65.79, 66.35, 99.70, 117.77, 1
71.83。 IR（KBr）ブロード OH 3500-2400, 2254, 1711, 940cm
^-1。

【００６１】工程Ｅ：(±)−シス−１−メチルエチル６
−（シアノメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
サン−４−アセテートの製造 アセトニトリル２ml中の(±)−シス−６−（シアノメチ
ル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−酢酸
０.６ｇ（３ミリモル）の溶液に、１,８−ジアザビシク
ロ〔５.４.０〕−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）０.４
５ml（３ミリモル）および２−ヨードプロパン０.３３m
l（３.３ミリモル）を加える。溶液を室温で一夜撹拌
し、ジエチルエーテルでうすめ、食塩水で洗浄し次に乾
燥（硫酸マグネシウム）する。フラッシュクロマトグラ
フィーによって、(±)−シス−１−メチルエチル６−
（シアノメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサ
ン−４−アセテート０.５５ｇを得る。 90 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.22(d, 6H, J=7Hz), 1.3(m, 1
H), 1.35(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.75(m, 1H), 2.2-2.7
(m, 4H), 3.9-4.4(m, 2H), 4.95(septet, 1H, J=7Hz)。 工程Ｆ：(±)−シス−１−メチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４
−アセテートの製造 氷酢酸中の(±)−シス−１−メチルエチル６−（シアノ
メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−
アセテート０.５５ｇの混合物を、１平方吋当り５０ポ
ンド（５０PSI）で二酸化白金を使用して水素添加す
る。濃縮、酢酸エチルによる希釈および重炭酸塩洗浄次
いで食塩水による洗浄および乾燥を行って、(±)−シス
−１−メチルエチル６−（２−アミノエチル）−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテート２５
０mgを得る。MS 260.1、244.1。 200 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.25(d, 6H, J=7Hz), 1.32(m,
1H), 1.36(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.60(m, 1H), 2.33(d
d, 1H, J=15, 6Hz), 2.49(dd, 1H, J=15, 6Hz), 2.85(b
rt, 2H, J=6Hz), 3.40(brs, 2H), 4.00(m, 1H), 4.29
(m, 1H), 12.03(septet, 1H, J=7Hz)。 IR（フィルム）1734, 1387cm^-1。

【００６２】工程Ｇ：(±)−シス−１−メチルエチル６
−〔２−〔２−エチル−５−（４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキサン−４−アセテートの製造 トルエン５ml中の(±)−シス−１−メチルエチル６−
（２−アミノエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キサン−４−アセテート０.１５ｇ（０.５８ミリモル）
および１−（４−フルオロフェニル）−１,４−ヘンサ
ンジオン（実施例Ａ）０.１２５ｇ（０.６ミリモル）の
溶液を、一夜撹拌および加熱還流する。冷却した溶液を
濃縮しそして溶離剤として４：１のヘキサン−酢酸エチ
ル（２×）を使用して、分取用薄層クロマトグラフィー
によって、高度にＵＶ活性なピロールを出発物質から分
離する。これは、純粋な(±)−シス−１−メチルエチル
６−〔２−〔２−エチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−２,２−
ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテート１３０m
gを与える。 200 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.51(m, 1H), 1.23(d, 6H, J=6
Hz), 1.33(m, 9H), 1.5-1.6(m, 3H), 2.27(dd, 1H, J=1
5.3, 6Hz), 2.44(dd, 1H, J=15.3, 6Hz), 2.66(q, 2H,
J=7.5Hz), 3.62(m, 1H), 3.8-4.2(m, 3H), 5.03(septe
t, 1H, J=6Hz),5.97(d, 1H, J=3.5Hz), 6.11(d, 1H, J=
3.5Hz), 7.0-7.4(m, 4H)。

【００６３】１：２の２Ｍ塩酸−テトラヒドロフラン１
２ml中の(±)−シス−１−メチルエチル６−〔２−〔２
−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル〕エチル〕−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキサン−４−アセテート０.１３ｇ（０.３ミリモ
ル）の溶液を、室温で一夜撹拌する。これに、pHを１０
にするのに十分な量の２Ｍ水酸化ナトリウムを加える。
撹拌を３０分つづけ、水（３０ml）を加えそして混合物
をジエチルエーテルで抽出する。水性層を氷冷６Ｎ塩酸
で酸性にしそして酢酸エチル（２×）で抽出する。有機
層を食塩水で洗浄しそれから乾燥（硫酸マグネシウム）
する。濾過および濃縮により残留した残留物を、トルエ
ン（５０ml）に溶解しそして水を共沸的に除去しながら
（６時間）加熱還流する。冷却した溶液を、濃縮しそし
てフラッシュクロマトグラフィー処理してトランス−６
−〔２−〔２−エチル−５−（４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２：１の
ヘキサン−酢酸エチルで溶離）６０mgを得る。 90 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.25(d, 6H, J=7Hz), 1.3-1.8
(m, 4H), 2.3(brs, 1H,-OH), 2.55(m, 2H), 2.65(q, 2
H, J=7Hz), 3.9-4.5(m, 4H), 5.90(d, 1H, J=3.5Hz),
6.05(d, 1H, J=3.5Hz), 6.9-7.4(m, 4H)。

【００６４】実施例 ２ トランス−(±)−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミド 方法Ａ 工程Ａ：４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン６６０kg中の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−ペンタンアミド（実施例Ｂ）１００kgの懸濁液
を、窒素下で撹拌しながら、β−アラニン８kg、ベンズ
アルデヒド４７kgおよび氷酢酸１３kgで処理する。得ら
れた懸濁液を、水を除去しながら、２０時間加熱還流す
る。さらに、ヘキサン３９６kgおよび氷酢酸３kgを加え
そして水を除去しながら、１時間還流をつづける。反応
混合物を２０〜２５℃に冷却しそして生成物を濾過によ
り単離する。生成物を、５０〜６０℃でヘキサン中でス
ラリー化し、冷却しそして濾過することにより精製す
る。生成物を２０〜２５℃で水で２回スラリー化し、濾
過し次に真空乾燥して４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミド１１
０kgを得る。融点１４３.７〜１５４.４℃。 気相クロマトグラフィー（ＶＰＣ）：３０ｍ ＤＢ ５毛
管カラム５０〜２７０℃、１５℃／分 １９.３３分、９
９.７％（面積）。 ガスクロマトグラフィー／質量スペクトロメトリー（Ｇ
Ｃ／ＭＣ）：Ｍ／Ｚ２９３〔Ｍ〕⁺。 核磁気共鳴（NMR)：(CDCl₃）δ 1.16(6H, d), 3.30(1H,
quin.), 7.09(1H, m), 7.28(5H, m), 7.49(5H, m), 8.
01(1H, brs)。

【００６５】工程Ｂ：〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ
＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕および〔Ｓ−(Ｒ＊,
Ｓ＊)〕異性体の（±）−４−フルオロ−α−〔２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ,β−ジ
フェニルベンゼンブタン−アミド混合物の製造 無水のエタノール３００Ｌ中の３−エチル−５−（２−
ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロマイ
ド１７.５kgの溶液を、エタノール２７５Ｌの蒸留によ
り濃縮する。アルゴンの雰囲気下において、４−メチル
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレ
ン）ペンタンアミド１００kg（３４０ミリモル）、トリ
エチルアミン４７.５Ｌ（３４０モル）および４−フル
オロベンズアルデヒド４０Ｌ（３７５モル）を加える。
得られた溶液を７５〜８０℃で２３時間撹拌加熱する。
本質的に完全な変換に対しては約２４時間を必要とする
けれども、約１.５時間後に生成物が固体として形成し
はじめる。スラリーを、８０℃でイソプロパノール６０
０Ｌに溶解する。得られた溶液を徐々に冷却しそして
〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−
(Ｒ＊,Ｒ＊)〕および〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の
（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−γ−オキソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブ
タンアミド混合物を、濾過により単離する。沈殿をイソ
プロパノールで洗浄しそして真空乾燥して〔Ｒ−(Ｒ＊,
Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕
および〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の（±）４−フルオ
ロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オ
キソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物
９９kgを得る。融点２０６.８〜２０７.６℃。 NMR：(CDCl₃) δ 1.03(3H, d), 1.22(3H, d), 2.98(1H,
quin.), 4.91(1H, d,J=11Hz), 5.51(1H, d, J=11Hz),
6.98-7.43(12H, m), 8.17(2H, dd), 9.41(1H,brs)。 高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ)：(アセトニト
リル：テトラヒドロフラン：水)(４０：２５：５５)エ
コノシルＣ₁₈ ５μ ２５cm １.０ml／分、２５４nm １
６.７７分、９９.２％（面積）。

【００６６】工程Ｃ：１−（３,３−ジエトキシプロピ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボキサミドの製造 機械的撹拌器を具備した窒素掃過フラスコに、〔Ｒ−
(Ｒ＊,Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ
＊)〕および〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の（±）４−フ
ルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ
−オキソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混
合物１３０kg（３１１モル）、ヘプタン５４０Ｌおよび
トルエン６０Ｌ、３−アミノ−１,１−ジエトキシプロ
ペン５９kg（４００モル）およびピバル酸２２.３kg
（２１８モル）を加える。混合物を、ジエーンスターク
トラップで水を除去しながら、撹拌加熱還流する。混合
物を３２時間還流し次に徐々に６０〜６５℃に冷却し、
２−プロパノール−水（３：２）５００Ｌでうすめ、種
子を加えそして２０〜２５℃に冷却する。生成物を濾過
により単離し、２−プロパノール３００Ｌで洗浄し次に
真空乾燥して、エタノールからの再結晶化後、１−
（３,３−ジエトキシプロピル）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフ
ェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１３３.
５kgを得る。融点１２５.１〜１２７.７℃。 ＨＰＬＣ：（アセトニトリル：テトラヒドロフラン：
水)(４０：２５：５５)１.５ml／分 ２５４nm エコノシ
ルＣ¹⁸ ５μ ２５cm Ｒ.Ｔ.＝３７.７０分 ９９.４％
（面積）。 NMR：((CD₃)₂CO) δ 1.04(6H, m, t), 1.47(6H, d), 1.
82(2H, m), 3.40(5H,m), 3.99(2H, m), 4.43(1H, brt),
6.90-7.50(14H, m), 8.26(1H, brs)。

【００６７】適当な出発物質を使用して工程Ｃと同様な
方法において、式XVIの次の化合物が製造される。１−
（３,３−ジメトキシプロピル）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフ
ェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、融点１
６７〜１６８.２℃。５−（４−フルオロフェニル）−
１−〔２−（４−メチル−１,３−ジオキソラン−２−
イル）−エチル〕−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
融点１４１.５〜１４５.９℃。

【００６８】工程Ｄ：５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１−（３−オキソプロピ
ル）−Ｎ,４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボキサミドの製造 頂部撹拌器、温度計およびコンデンサーを具備した窒素
掃過フラスコに、アセトン２００Ｌと一緒に、１−
（３,３−ジエトキシプロピル）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフ
ェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド２０kg
（３７.８モル）を加える。溶液を撹拌し次に２Ｎ塩酸
溶液１００Ｌを加える。混合物を４時間加熱還流しそれ
から５０℃±５℃に冷却し、種子を加えそして０℃±５
℃に冷却する。生成物を濾過により集め、２−プロパノ
ール−水（１：１）１００Ｌで洗浄し次に５０℃で６４
時間真空乾燥して灰白色の固体として５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（３−
オキソプロピル）−Ｎ,４−ジフェニル−１Ｈ−ピロー
ル−３−カルボキサミド１６.２kgを得る。 工程Ｅ：２−（４−フルオロフェニル）−δ−ヒドロキ
シ−５−（１−メチルエチル）−β−オキソ−３−フェ
ニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−１Ｈ−ピ
ロール−１−ヘプタン酸メチルエステルの製造 頂部撹拌器、低温度温度計および２Ｌの目盛りの添加漏
斗を具備した２２Ｌの三頸フラスコを、窒素掃過で乾燥
しそして鉱油中の６０％水素化ナトリウム７８ｇ（１.
９５モル）次いでジイソプロピルアミン２４８ml（１.
７６モル）およびテトラヒドロフラン８Ｌを加える。反
応混合物を−１０°〜０℃に冷却し、有意な窒素掃過を
フラスコを通して導入し次にアセト酢酸メチル２１２ml
（１.９２モル）を１０〜３０分にわたって緩慢な流れ
として加える。撹拌をさらに１０〜３０分 −１０〜１
０℃でつづける。−１５〜−５℃に冷却した後、ヘキサ
ン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム２.２Ｌを、温度を
０℃以下に維持しながら３０〜６０分にわたり加える。
撹拌をさらに−１５〜０℃で１〜１.５時間つづけそし
て混合物を−３５〜−１５℃に冷却する。

【００６９】分離した５Ｌのフラスコ中において、５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１−（３−オキソプロピル）−Ｎ,４−ジフェニル−
１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド０.７kg（１.５４
モル）を乾燥テトラヒドロフラン２.０Ｌで溶解し、０
〜−５℃に冷却しそして３０〜４５分にわたって、アニ
オン溶液に加える。反応混合物を−２０〜−１５℃で３
０〜４５分撹拌しそれから急速に撹拌しながら、５〜１
５秒にわたって、水性の２Ｎ塩酸溶液４Ｌを添加するこ
とにより反応を停止する。撹拌を中止した後、下部層を
分離しそして残留有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗
浄する。

【００７０】工程Ｆ：シス−（４−フルオロフェニル）
−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−
１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸メチルエステルの製造 ５０Ｌのジャケット付ガラスかま中に含有されている工
程Ｅから得られた反応溶液を、真空蒸留することにより
濃縮して増粘油を得、それからテトラヒドロフラン１９
Ｌで溶解しそして真空雰囲気下で０℃に冷却する。ヘキ
サン中の１モル溶液トリエチルボラン（３.２０Ｌ、工
程Ｅを基にして１.４当量）を１０分にわたり加え、フ
ラスコ上の雰囲気を窒素に切換えそしてフラスコを３.
５時間にわたり−１０５℃に冷却する。この期間中、温
度が−６７℃に達したときにメタノール２Ｌを加える。
粉末状の硼水素化ナトリウム（１８４ｇ、４.８モル）
を、１.５時間にわたり２０〜５０ｇずつ加えそして反
応混合物を−９５℃と−１０６℃との間に１３時間それ
から−６０℃と−１００℃との間に１０時間保持する。
４５分にわたり５０mlずつ酢酸７５０ml（１２.７モ
ル）を添加することにより、未反応の硼水素化ナトリウ
ムを反応停止する。実質的なガス発生および−６０℃か
ら−４０℃への温度上昇が起こる。さらに、１５分にわ
たり、３０％過酸化水素１.０Ｌ（９.７モル）、水３.
０Ｌおよび燐酸二水素ナトリウム１００ｇを添加するこ
とにより反応停止を達成する。温度は、−４０℃から０
℃に上昇する。反応混合物を一夜室温に加温し、それか
ら下部層を分離しそして上部層を飽和塩化ナトリウム水
溶液４.０Ｌで洗浄する。 工程Ｆの変形：シス−２−（４−フルオロフェニル）−
β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３
−フェニル−４−（フェニルアミノ）カルボニル〕−１
Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸メチルエステル 工程Ｅから得られた反応溶液を、真空濃縮して５〜８Ｌ
の容量となしそれから窒素雰囲気下でテトラヒドロフラ
ン２０Ｌおよびメタノール４Ｌに溶解する。この溶液を
−８５℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン中のメトキ
シジエチルボランの１５％溶液２.１Ｌ（２.１モル、工
程Ｅを基にして１.０当量）を加える。反応混合物を１
時間にわたり−９７℃に冷却しそして１.５時間にわた
り硼水素化ナトリウム１４４ｇ（３.７８モル）を２０
〜５０ｇずつ加える。反応混合物を−９３℃〜−９７℃
の間に１３時間保持し次に室温に加温しそして窒素雰囲
気下で６０時間放置する。

【００７１】反応を酢酸４６０ml（７.９モル）の添加
により停止しそして真空蒸留により濃縮して油を得る。
残留物をメタノール８Ｌで溶解し、真空蒸留により濃縮
し、メタノール８Ｌで再溶解し次に真空蒸留により再濃
縮して６Ｌの容量にする。溶液をテトラヒドロフラン８
Ｌ、ヘキサン４Ｌでうすめそして次の工程に使用する。 工程Ｇ：トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル
−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボキサミドの製造 工程Ｆの粗製反応混合物を、８℃に冷却し、２.０Ｎ水
性水酸化ナトリウム８.０Ｌを加えそして反応混合物を
１５〜１８℃で２時間撹拌する。反応混合物を水１２Ｌ
でうすめそして上部層を除去する。残留する水性層をヘ
キサン８Ｌで洗浄しそれから酢酸エチル８Ｌ次いで濃塩
酸水溶液１Ｌを加える。よく撹拌した混合物を分離し、
下部層を捨てそして上部層をそれぞれ２Ｎ塩酸水溶液４
Ｌずつで４回洗浄する。

【００７２】酢酸エチル層を真空蒸留により濃縮してフ
ォーム状のシロップを得そして残留物をトルエン８Ｌに
溶解する。トルエンを真空蒸留により濃縮して６Ｌとな
し、それから室温で１６時間放置する。得られた粘稠な
スラリーを、ブフナー漏斗上で濾過し、冷トルエン１Ｌ
で洗浄し、ヘキサン２Ｌで洗浄し次に真空かま中で室温
で２４時間乾燥してトランス−（±）−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−
ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−
１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド６８６ｇを得る。
濾液を２Ｎ塩酸水溶液で洗浄しそして真空濃縮して２Ｌ
の容量となし、それから室温で３日間放置する。得られ
た固体を、上述したように濾過し、洗浄しそして乾燥し
て、トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１
−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール
−３−カルボキサミド１５７ｇを得る。固体のＨＰＬＣ
は、第１の得量については９５％トランスおよび１.３
％シスラクトンを示しそして第２の得量については９５
％トランスおよび２.３％シスラクトンを示す。固体の
この２つの得量を５０〜６０℃に加熱することにより酢
酸エチル８Ｌに溶解しそれから５０℃に加温したヘキサ
ン８Ｌとともにブフナー漏斗を通して濾過する。溶液を
１６時間にわたり室温に冷却し、得られたスラリーをブ
フナー漏斗を通して濾過し次に固体をヘキサン２Ｌで洗
浄する。得られた固体を室温で真空かま中で２４時間乾
燥して、ＨＰＬＣ試験で９８％：０.９％のトランス：
シスのトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル
−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボキサミド７２０ｇを得る。前述したよ
うな濃縮により得られた第２の得量は、約１００ｇであ
る。

【００７３】方法Ｂ 工程Ａ：（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール１００ml中の
（±）−シス−６−（シアノメチル）−２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキサン−４−酢酸１.０４ｇ（４.８８
ミリモル）の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３０ ０.
５３ｇを含有するパール振盪びんに加える。溶液を、４
５℃および５０psigの水素圧下で１７時間加熱する。懸
濁液を冷却しそして濾過助剤を使用して濾過してラネー
ニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗浄する。
濾液を減圧濃縮する。残留物を無水のアンモニアで飽和
したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過助剤を
使用して濾過し次に蒸発して（±）−シス−６−（２−
アミノエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン
−４−酢酸０.５６ｇを得る。融点１６５℃（１６９℃
で分解）。 フーリエトランスホーム赤外線（FTIR）(KBr)：1201.1,
1399.2, 1561.2, 2924.4, 3569.9cm^-1。¹ H-NMR（D₂O, 200 MHz）δ 0.84(m, 1H), 0.96(s, 3H),
1.11(s, 3H), 1.2-1.5(m, 3H), 1.84(dd, 1H, J=14.0H
z, J=6.6Hz), 1.99(dd, 1H, J=14.0Hz, J=6.8Hz), 2.68
(t, 2H, J=7.2Hz), 3.6-3.85(m, 1H), 3.85-4.15(m, 1
H)。¹³ C-NMR（D₂O, 50 MHz）δ 19.64, 29.32, 32.94, 35.8
6, 36.95, 44.73, 68.16, 68.25, 100.18, 178.56。 質量スペクトル（GC／MS）、m／z 202, 198, 173, 142,
138, 120, 97, 82, 59, 43。

【００７４】工程Ｂ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド５ml中の（±）−シス−６−（２
−アミノエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサ
ン−４−酢酸０.２６ｇ（１.２１ミリモル）および〔Ｒ
−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,
Ｒ＊)〕および〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の（±）４−
フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−
γ−オキソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
混合物０.５０４ｇ（１.２０ミリモル）の溶液を、１０
５℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しそしてジエチル
エーテル１００mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム５
０mlに注加する。層を分離しそして有機層を水（２×５
０ml）および５％水酸化ナトリウム溶液（２×１００ml
−未反応ジケトンから中間体を抽出する）で洗浄する。
水性層を希塩酸溶液で酸性にしそして酢酸エチル３０ml
で抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして
１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢
酸エチル３０mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理す
る。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮し次にトルエン６ml
に溶解する。トランス−（±）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−
ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそして濾過
により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,
４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド０.１６ｇ
が、２つの得量で単離される。

【００７５】方法Ｃ 工程Ａ：（±）−（２α,４β,６β）または（±）−
（２α,４α,６β）−２−フェニル−６−（２−プロペ
ニル）−１,３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製
造 シアン化カリウム１.３ｇ（２０ミリモル）を、４：１
のイソプロパノール：水２５ml中の(Ｒ＊,Ｒ＊)−α−
２−プロペニル−オキシランエタノール２.５６ｇ（２
０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で
２０時間撹拌し、濃縮しそして酢酸エチルと食塩水との
間に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそ
して合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し次に乾燥
（硫酸マグネシウム）する。粗生成物をベンズアルデヒ
ドジメチルアセタール２０mlに溶解し、樟脳スルホン酸
を加えそして溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮およ
び真空濃縮後のフラッシュクロマトグラフィーによって
（±）−（２α,４β,６β）または（±）−（２α,４
α,６β）−２−フェニル−６−（２−プロペニル）−
１,３−ジオキサン−４−アセトニトリル１.３０ｇを得
る。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.48(m, 1H), 1.71(m, 1H),
2.41(m, 2H), 2.58(m,2H), 3.87(m, 1H), 4.03(m, 1H),
5.1-5.2(m, 2H), 5.53(s, 1H), 5.87(m, 1H),7.3-7.6
(m, 5H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 24.2, 35.07, 39.79, 71.
57, 75.48, 100.44, 116.37, 117.53, 125.89, 127.91,
128.61, 133.05, 137.71。 GC／MS、m／e 243(M⁺)、242, 203, 202, 120, 107, 10
5, 79, 75, 41。 FTIR（ニート）699.6, 758.7, 920.8, 1028.8, 1051.9,
1120.4, 1345.2, 1383.7, 1401.7, 2253.1, 2916.6cm
^-1。

【００７６】工程Ｂ：（±）−（２α,４α,６α）また
は（±）−（２α,４β,６β）−６−（２−オキソエチ
ル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン−４−アセト
ニトリルの製造 ジクロロメタン１００ml中の（±）−（２α,４β,６
β）または（±）−（２α,４α,６α）の２−フェニル
−６−（２−プロペニル）−１,３−ジオキサン−４−
アセトニトリル４.１１ｇ（１６.８９ミリモル）の溶液
を、窒素下で−７８℃に冷却する。オゾン（Welsbachゼ
ネレーター、流速０.１、電圧＝９０Ｖ）を、オゾンの
青色が現出するまで、フリットガス入口管を通して溶液
に通す。流れを中止しそして酸素を、青色が消失するま
で起泡導入する。トリフェニルホスフィン４.８７ｇ
（１８.５８ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温
に加温する。フラッシュクロマトグラフィー処理によっ
て、真空濃縮後、純粋な（±）−(２α,４α,６α)また
は（±）−（２α,４β,６β）−６−（２−オキソエチ
ル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン−４−アセト
ニトリル３.７５ｇを得る。 GC／MS、m／e 245(M⁺)、244, 123, 105, 95, 94, 77, 5
1, 41。 工程Ｃ：（±）−（２α,４α,６α）または（±）−
（２α,４β,６β）−６−（シアノメチル）−２−フェ
ニル−１,３−ジオキサン−４−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）３.８ml（９
７.６ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくなるま
で、アセトン５０mlに溶解した（±）−（２α,４α,６
α）または（±）−（２α,４β,６β）−６−（オキソ
エチル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン−４−ア
セトニトリル１.８６ｇ（７.６ミリモル）の０℃の溶液
に滴加する。さらに１５分撹拌した後に、混合物をジエ
チルエーテル３００mlに注加しそして食塩水で水性溶液
が無色になるまで洗浄する。ジエチルエーテル層を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して、黄色の
ゴム状物として（±）−（２α,４α,６α）または
（±）−（２α,４β,６β）−６−（シアノメチル）−
２−フェニル−１,３−ジオキサン−４−酢酸１.８４ｇ
を得る。 200 MHz NMR(CDCl₃) δ 1.61(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.
6-2.8(m, 3H), 2.82(dd, 1H, J=15.9Hz, J=7.1Hz), 4.2
0(m, 1H), 4.40(m, 1H), 5.60(s, 1H), 7.2-7.5(m, 5
H)。

【００７７】工程Ｄ：（±）−（２α,４α,６α）また
は（±）−（２α,４β,６β）−６−（２−アミノエチ
ル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン−４−酢酸の
製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール５０ml中の
（±）−（２α,４α,６α）または（±）−（２α,４
β,６β）−６−（シアノメチル）−２−フェニル−１,
３−ジオキサン−４−酢酸０.１６ｇ（０.６１ミリモ
ル）の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３０ ０.２ｇを
含有するパール振盪びんに加える。溶液を１平方吋当り
５０ポンド（５０psig）の水素圧下で４０℃に６時間加
熱する。懸濁液を冷却しそして濾過助剤を使用して濾過
してラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで
洗浄する。濾液を減圧濃縮する。残留物を無水のアンモ
ニアで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、
濾過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−（２α,
４α,６α）または（±）−（２α,４β,６β）−６−
（２−アミノエチル）−２−フェニル−１,３−ジオキ
サン−４−酢酸０.１１ｇを得る。融点２１５.９〜２１
７.９°（分解）。 200 MHz NMR（D₂O）δ 1.4-1.9(m, 4H), 2.39(dd, 1H,
J=14.8Hz, J=6.7Hz),2.55(dd, 1H, J=14.8Hz, J=7.4H
z), 2.73(t, 2H, J=7.2Hz), 4.11(m, 1H), 4.33(m, 1
H), 5.70(s, 1H), 7.4-7.6(m, 5H)。¹³ C-NMR（D₂O, 50 MHz）δ 39.20, 39.78, 40.83, 47.1
1, 78.34, 78.73, 104.06, 129.15, 131.56, 132.38, 1
40.51, 181.89。

【００７８】工程Ｅ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド５ml中の（±）−（２α,４α,６
α）または（±）−（２α,４β,６β）−６−（２−ア
ミノエチル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン−４
−酢酸０.３１ｇ（１.２０ミリモル）および〔Ｒ−(Ｒ
＊,Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ
＊)〕および〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の（±）４−フ
ルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ
−オキソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混
合物０.５０４ｇ（１.２０ミリモル）の溶液を、１０５
℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しそしてジエチルエ
ーテル１００mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム５０
mlに注加する。層を分離しそして有機層を水（２×５０
ml）および５％水酸化ナトリウム溶液（２×１００ml−
未反応ジケトンから中間体を抽出する）で洗浄する。水
性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌しそして酢酸
エチル３０mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液
に加え、溶液を撹拌しそして１８時間放置させる。溶液
を真空濃縮し次に濃縮物を酢酸エチル３０mlに再溶解し
そして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真
空濃縮しそしてトルエン６mlに溶解する。トランス−
（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
サミドを結晶化させそして濾過により単離する。全体で
トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−
３−カルボキサミド０.１６ｇを２回の得量で単離す
る。

【００７９】方法Ｄ 工程Ａ：（±）−シス−９−（２−プロペニル）−６,
１０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカン−７−アセトニ
トリルの製造 シアン化カリウム１.３ｇ（２０ミリモル）を、４：１
のイソプロパノール：水２５ml中の(Ｒ＊,Ｒ＊)−α−
２−プロペニル−オキシランエタノール２.５６ｇ（２
０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で
２０時間撹拌し、濃縮しそして酢酸エチルと食塩水との
間に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそ
して合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し次に乾燥
（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を１,１−ジメト
キシシクロペンタン２０mlに溶解し、樟脳スルホン酸を
加えそして溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮および
真空濃縮後のフラッシュクロマトグラフィーによって
（±）−シス−９−（２−プロペニル）−６,１０−ジ
オキサスピロ〔４.５〕デカン−７−アセトニトリル１.
４０ｇを得る。

【００８０】工程Ｂ：（±）−シス−９−（２−オキソ
エチル）−６,１０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカン−
７−アセトニトリルの製造 ジクロロメタン１００ml中の（±）−シス−９−（２−
プロペニル）−６,１０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカ
ン−７−アセトニトリル３.４ｇ（１５.３６ミリモル）
の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却する。オゾン（Wels
bachゼネレーター、流速０.１、電圧＝９０Ｖ）を、オ
ゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管を通し
て溶液に通す。流れを止めそして酸素と青色が消失する
まで起泡導入する。トリフェニルホスフィン４.２ｇ
（１６ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温
する。フラッシュクロマトグラフィーによって真空濃縮
後、純粋な（±）−シス−９−（２−オキソエチル）−
６,１０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカン−７−アセト
ニトリル２.５ｇを得る。 工程Ｃ：（±）−シス−９−（シアノメチル）−６,１
０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカン−７−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）３.８ml（９
７.６ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくなるま
で、アセトン５０mlに溶解した（±）−シス−９−（２
−オキソエチル）−６,１０−ジオキサスピロ〔４.５〕
デカン−２−アセトニトリル１.７０ｇ（７.６ミリモ
ル）の０℃の溶液に滴加する。さらに１５分撹拌した
後、混合物をジエチルエーテル３００mlに注加しそして
食塩水で水性洗液が無色となるまで洗浄する。ジエチル
エーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に
濃縮して無色の固体として（±）−シス−９−（シアノ
メチル）−６,１０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカン−
７−酢酸１.２０ｇを得る。

【００８１】工程Ｄ：（±）−シス−９−（２−アミノ
エチル）−６,１０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカン−
７−酢酸の製造 無色のアンモニアで飽和したメタノール１００ml中の
（±）−シス−９−（シアノメチル）−６,１０−ジオ
キサスピロ〔４.５〕デカン−７−酢酸１.１７ｇ（４.
８８ミリモル）の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３０
０.５３ｇを含有するパール振盪びんに加える。溶液を
４５℃および１平方吋当り５０ポンド（５０psig）の水
素圧下で１７時間加熱する。懸濁液を冷却しそして濾過
助剤を使用し濾過してラネーニッケルを除去しそして沈
殿をメタノールで洗浄する。濾液を減圧濃縮する。残留
物を、無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解
し、脱色炭で処理し、濾過助剤を通して濾過し次に蒸発
して（±）−シス−９−（２−アミノエチル）−６,１
０−ジオキサスピロ〔４.５〕デカン−７−酢酸０.５６
ｇを得る。

【００８２】工程Ｅ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド５ml中の（±）−シス−９−（２
−アミノエチル）−６,１０−ジオキサスピロ〔４.５〕
デカン−７−酢酸０.２９５ｇ（１.２１ミリモル）およ
び〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−
(Ｒ＊,Ｒ＊)〕および〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の
（±）−４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−γ−オキソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼン
ブタンアミド混合物０.５０４ｇ（１.２０ミリモル）の
溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を、冷却し
そして次にジエチルエーテル１００mlおよび水中の飽和
塩化アンモニウム５０mlに注加する。層を分離しそして
有機層を水（２×５０ml）および５％水酸化ナトリウム
溶液（２×１００ml−未反応ジケトンから中間体の保護
された酸を抽出する）で洗浄する。水性層を、希塩酸溶
液で酸性にし、３時間撹拌し、そして酢酸エチル３０ml
で抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして
１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢
酸エチル３０mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理す
る。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン６
mlに溶解する。トランス−（±）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフ
ェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ
−ピロール−３−カルボキサミドを、結晶化させそして
濾過により単離する。全体で０.１６ｇのトランス−
（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
サミドを、２回の得量で単離する。

【００８３】方法Ｅ 工程Ａ：（±）−シス−４−（２−プロペニル）−１,
５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン−２−アセト
ニトリルの製造 シアン化カリウム１.３ｇ（２０ミリモル）を、４：１
のイソプロパノール：水２５ml中の(Ｒ＊,Ｒ＊)−α−
２−プロペニル−オキシランエタノール２.５６ｇ（２
０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で
２０時間撹拌し、濃縮し次に酢酸エチルと食塩水との間
に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそし
て合した酢酸エチル抽出液を、食塩水で洗浄し次に乾燥
（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を２,２−ジメト
キシシクロヘキサン２０mlに溶解し、樟脳スルホン酸を
加え次に溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮および真
空濃縮後のフラッシュクロマトグラフィーによって、
（±）−シス−４−（２−プロペニル）−１,５−ジオ
キサスピロ〔５.５〕ウンデカン−２−アセトニトリル
１.５０ｇを得る。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.26(m, 1H), 1.4-1.7(m, 8
H), 1.87(m, 2H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.51(d, 2H, J=6.0
5Hz), 3.95(m, 1H), 4.15(m, 1H), 5.0-5.2(m, 2H), 5.
83(m, 1H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 22.16, 24.71, 25.42, 2
8.20, 35.47, 38.33, 40.30, 64.08, 66.87, 98.84, 11
6.53, 116.83, 113.46。 GC／MS m／e 235(m⁺), 206, 192, 120, 99, 93, 79, 6
9, 55, 41。 FTIR（フィルム）964.5, 1121.4, 1160.0, 2253.1, 293
7.2cm^-1。

【００８４】工程Ｂ：（±）−シス−４−（２−オキソ
エチル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン
−２−アセトニトリルの製造 ジクロロメタン１００ml中の（±）−シス−４−（２−
プロペニル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデ
カン−２−アセトニトリル４.２６ｇ（１９.４２ミリモ
ル）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却する。オゾン
（Welsbachゼネレーター、流速０.１、電圧＝９０Ｖ）
を、オゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管
を通して溶液に通す。流れを止めそして酸素を、青色が
消失するまで、起泡導入する。トリフェニルホスフィン
５.６ｇ（２１.３６ミリモル）を加えそして無色の溶液
を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーによ
って、真空濃縮後、純粋な（±）−シス−４−（２−オ
キソエチル）−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン−
２−アセトニトリル４.０４ｇを得る。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.3-2.0(m, 12H), 2.5-2.7(m,
4H), 4.20(m, 1H), 4.36(m, 1H), 9.81(t, 1H, J=1.74
Hz)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 22.39, 22.44, 24.97, 2
5.59, 28.44, 35.82, 38.48, 49.54, 63.25, 64.17, 9
9.66, 116.57, 119.82。 GC／MS m／e 237(m⁺), 208, 194, 122, 94, 81, 55, 4
2, 41。 FTIR（フィルム）969.6, 1069.9, 1126.5, 1160.0, 136
8.3, 1386.3, 1728.4,2934.6cm^-1。

【００８５】工程Ｃ：（±）−シス−４−（シアノメチ
ル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン−２
−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）４.４ml（８.
８５ミリモル）を、アセトン３０mlの（±）−シス−４
−（２−オキソエチル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.
５〕ウンデカン−２−アセトニトリル３.６２ｇ（１２.
６ミリモル）の０℃の溶液に、オレンジ色が消失しなく
なるまで滴加する。さらに１５分撹拌した後、混合物を
ジエチルエーテル３００mlに注加しそして水性洗液が無
色になるまで、食塩水で洗浄する。ジエチルエーテル層
を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して黄
色の固体として（±）−シス−４−（シアノメチル）−
１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン−２−酢酸
３.６５ｇを得る。 200 MHz NMR（ピリジン）δ 1.2-2.0(m, 12H), 2.5-2.9
(m, 4H), 4.19(m, 1H), 4.50(m, 1H)。

【００８６】工程Ｄ：（±）−シス−４−（２−アミノ
エチル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン
−２−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール２０ml中の
（±）−シス−４−（シアノメチル）−１,５−ジオキ
サスピロ〔５.５〕ウンデカン−２−酢酸０.１３ｇの溶
液を、水湿潤ラネーニッケル＃３０ ０.２ｇを含有する
パール振盪びんに加える。溶液を４０℃および１平方吋
当り５０ポンド（５０psig）の水素圧下で１７時間加熱
する。懸濁液を冷却しそして濾過助剤を通して濾過して
ラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗浄
する。濾液を減圧濃縮する。残留物を、無水のアンモニ
アで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾
過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−シス−４−
（２−アミノエチル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.
５〕ウンデカン−２−酢酸０.１３ｇを得る。 200 MHz NMR（D₂O）δ 1.1-1.7(m, 10H), 1.75-2.1(m,
4H), 2.19(dd, 1H, J=14.6Hz, J=6.7Hz), 2.31(dd, 1H,
J=14.6Hz, J=7.3Hz), 2.69(t, 2H, J=7.1Hz),4.09(m,
1H), 4.34(m, 1H)。¹³ C-NMR（D₂O, 50 MHz）δ 24.50, 24.73, 27.55, 30.8
0, 38.91, 39.39, 39.63, 40.48, 47.03, 69.37, 69.5
4, 102.74, 181.33。

【００８７】工程Ｅ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド５ml中の（±）−シス−４−（２
−アミノエチル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウ
ンデカン−２−酢酸０.３１ｇ（１.２１ミリモル）およ
び〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−
(Ｒ＊,Ｒ＊)〕および〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の
（±）−４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−γ−オキソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼン
ブタンアミド混合物０.５０４ｇ（１.２０ミリモル）の
溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しそ
してジエチルエーテル１００mlおよび水中の飽和塩化ア
ンモニウム５０mlに注加する。層を分離しそして有機層
を水（２×５０ml）および５％水酸化ナトリウム溶液
（２×１００ml−未反応ジケトンから中間体酸を抽出す
る）で洗浄する。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時
間撹拌し次に酢酸エチル３０mlで抽出してラクトン化前
に保護基を除去する。この抽出液を濃縮しそして酢酸エ
チル３０mlに溶解する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に
加えそして１８時間放置する。溶液を真空濃縮して濃縮
液を酢酸エチル３０mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処
理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエ
ン６mlに溶解する。トランス−（±）−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−
ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−
１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそし
て濾過により単離する。全体でトランス−（±）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド０.１
５５ｇを、２回の得量で単離する。

【００８８】方法Ｆ 工程Ａ：（±）−シス−６−（２−プロペニル）−１,
３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 シアン化カリウム１.３ｇ（２０ミリモル）を、４：１
のイソプロパノール：水２５ml中の(Ｒ＊,Ｒ＊)−α−
２−プロペニル−オキシランエタノール２.５６ｇ（２
０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で
２０時間撹拌し、濃縮し次に酢酸エチルと食塩水との間
に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそし
て合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄しそして乾燥
（硫酸マグネシウム）する。粗生成物をジメトキシメタ
ン２０mlに溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室
温で１８時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後のフラッ
シュクロマトグラフィーによって、（±）−シス−６−
（２−プロペニル）−１,３−ジオキサン−４−アセト
ニトリル１.２０ｇを得る。 工程Ｂ：（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−
１,３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 ジクロロメタン１００ml中の（±）−シス−６−（２−
プロペニル）−１,３−ジオキサン−４−アセトニトリ
ル２.５７ｇ（１５.３６ミリモル）の溶液を、窒素下で
−７８℃に冷却する。オゾン（Welsbachゼネレーター、
流速０.１、電圧＝９０Ｖ）を、オゾンの青色が現出す
るまで、フリットガス入口管を通して溶液に通す。流れ
を止めそして酸素を、青色が消失するまで起泡導入す
る。トリフェニルホスフィン４.８７ｇ（２８.５８ミリ
モル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。フラ
ッシュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、純粋
な（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−１,３−
ジオキサン−４−アセトニトリル２.３ｇを得る。

【００８９】工程Ｃ：（±）−シス−６−（シアノメチ
ル）−１,３−ジオキサン−４−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）３.８ml（９
７.６ミリモル）を、アセトン５０mlに溶解した（±）
−シス−６−（２−オキソエチル）−１,３−ジオキサ
ン−４−アセトニトリル１.２９ｇ（７.６ミリモル）の
０℃の溶液に、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加す
る。さらに１５分撹拌した後、混合物をジエチルエーテ
ル３００mlに注加しそして水性洗液が無色になるまで、
食塩水で洗浄する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、濾過し次に濃縮して無色の固体として
（±）−シス−６−（シアノメチル）−１,３−ジオキ
サン−４−酢酸１.２ｇを得る。 工程Ｄ：（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−
１,３−ジオキサン−４−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール１００ml中の
（±）−シス−６−（シアノメチル）−１,３−ジオキ
サン−４−酢酸１.０４ｇ（４.８８ミリモル）の溶液
を、湿潤ラネーニッケル＃３０ ０.５３ｇを含有するパ
ール振盪びんに加える。溶液を、４５℃および１平方吋
当り５０ポンド（５０psig）の水素圧下で１７時間加熱
する。懸濁液を冷却しそして濾過助剤を通して濾過して
ラネーニッケルを除去し次に沈殿をメタノールで洗浄す
る。濾液を減圧濃縮する。残留物を、無水のアンモニア
で飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過
助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−シス−６−
（２−アミノエチル）−１,３−ジオキサン−４−酢酸
０.５６ｇを得る。

【００９０】工程Ｅ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド５ml中の（±）−シス−６−（２
−アミノエチル）−１,３−ジオキサン−４−酢酸０.２
６ｇ（１.２１ミリモル）および（±）−４−フルオロ
−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキ
ソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド０.５０４
ｇ（１.２０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間
加熱する。溶液を冷却しそしてジエチルエーテル１００
mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム５０mlに注加す
る。層を分離しそして有機層を水（２×５０ml）および
５％水酸化ナトリウム溶液（２×１００ml−未反応ジケ
トンから中間体酸を抽出する）で洗浄する。水性層を希
塩酸溶液で酸性にしそして酢酸エチル３０mlで抽出す
る。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして１８時間
放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル
３０mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を
２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン６mlに溶解す
る。トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１
−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール
−３−カルボキサミドを結晶化させそして濾過により単
離する。全体でトランス−（±）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフ
ェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ
−ピロール−３−カルボキサミド０.１５ｇを、２回の
得量で単離する。

【００９１】方法Ｇ 工程Ａ：（±）−（２α,４β,６β）または（±）−
（２α,４α,６α）−２−メチル−６−（２−プロペニ
ル）−１,３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 シアン化カリウム１.３ｇ（２０ミリモル）を、４：１
のイソプロパノール：水２５ml中の(Ｒ＊,Ｒ＊)−α−
２−プロペニル−オキシランエタノール２.５６ｇ（２
０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で
２０時間撹拌し、濃縮し次に酢酸エチルと食塩水との間
に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそし
て合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し次に乾燥
（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を１,１−ジメト
キシエタン２０mlに溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に
溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後
のフラッシュクロマトグラフィーによって、（±）−
（２α,４β,６β）または（±）−（２α,４α,６α）
−２−メチル−６−（２−プロペニル）−１,３−ジオ
キサン−４−アセトニトリル１.３０ｇを得る。 工程Ｂ：（±）−（２α,４α,６α）または（±）−
（２α,４β,６β）−２−メチル−６−（２−オキソエ
チル）−１,３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製
造 ジクロロメタン１００ml中の（±）−（２α,４β,６
β）または（±）−（２α,４α,６α）−２−メチル−
６−（２−プロペニル）−１,３−ジオキサン−４−ア
セトニトリル２.７８ｇ（１５.３６ミリモル）の溶液
を、窒素下で−７８℃に冷却する。オゾン（Welsbachゼ
ネレーター、流速０.１、電圧＝９０Ｖ）を、オゾンの
青色が現出するまで、フリットガス入口管を通して溶液
に通す。流れを止めそして酸素を、青色が消失するまで
起泡導入する。トリフェニルホスフィン４.２ｇ（１６
ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。
フラッシュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、
純粋な（±）−（２α,４α,６α）または（±）−（２
α,４β,６β）−２−メチル−６−（２−オキソエチ
ル）−１,３−ジオキサン−４−アセトニトリル２.５ｇ
を得る。

【００９２】工程Ｃ：（±）−（２α,４α,６α）また
は（±）−（２α,４β,６β）−６−（シアノメチル）
−２−メチル−１,３−ジオキサン−４−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）３.８ml（７.
６ミリモル）を、アセトン５０mlに溶解した（±）−
（２α,４α,６α）または（±）−（２α,４β,６β）
−２−メチル−６−（２−オキソエチル）−１,３−ジ
オキサン−４−アセトニトリル１.４０ｇ（７.６ミリモ
ル）の０℃の溶液に、オレンジ色が消失しなくなるまで
滴加する。さらに１５分撹拌した後、混合物をジエチル
エーテル３００mlに注加しそして水性洗液が無色となる
まで食塩水で洗浄する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫
酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して、無色の固体
として（±）−（２α,４α,６α）または（±）−（２
α,４β,６β）−６−（シアノメチル）−２−メチル−
１,３−ジオキサン−４−酢酸１.０１ｇを得る。 工程Ｄ：（±）−（２α,４α,６α）または（±）−
（２α,４β,６β）−６−（２−アミノエチル）−２−
メチル−１,３−ジオキサン−４−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール１００ml中の
（±）−（２α,４α,６α）または（±）−（２α,４
β,６β）−６−（シアノメチル）−２−メチル−１,３
−ジオキサン−４−酢酸０.９７ｇ（４.８８ミリモル）
の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３０ ０.５３ｇを含
有するパール振盪びんに加える。溶液を４５℃および１
平方吋当り５０ポンド（５０psig）の水素下で１７時間
加熱する。懸濁液を冷却しそして濾過助剤を通し濾過し
てラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗
浄する。濾液を減圧濃縮する。残留物を無水のアンモニ
アで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾
過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−（２α,４
α,６α）または（±）−（２α,４β,６β）−６−
（２−アミノエチル）−２−メチル−１,３−ジオキサ
ン−４−酢酸０.５０ｇを得る。

【００９３】工程Ｅ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド５ml中の（±）−（２α,４α,６
α）または（±）−（２α,４β,６β）−６−（２−ア
ミノエチル）−２−メチル−１,３−ジオキサン−４−
酢酸０.３１ｇおよび（±）−４−フルオロ−α−〔２
−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ,β
−ジフェニルベンゼンブタンアミド０.５０４ｇ（１.２
０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。
溶液を冷却しそしてジエチルエーテル１００mlおよび水
中の飽和塩化アンモニウム５０mlに注加する。層を分離
しそして有機層を水（２×５０ml）および５％水酸化ナ
トリウム溶液（２×１００ml−未反応ジケトンから中間
体酸を抽出する）で洗浄する。水性層を希塩酸溶液で酸
性にし、３時間撹拌しそして酢酸エチル３０mlで抽出す
る。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして１８時間
放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル
３０mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を
２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン６mlに溶解す
る。トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１
−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール
−３−カルボキサミドを結晶化させそして濾過により単
離する。全体でトランス−（±）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフ
ェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ
−ピロール−３−カルボキサミド０.１４ｇを、２回の
得量で単離する。

【００９４】方法Ｈ 工程Ａ：（±）−シス−１,１−ジメチルエチル６−
（シアノメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサ
ン−４−アセテートの製造 （±）−シス−６−（シアノメチル）−２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキサン−４−酢酸（３.７２ｇ、１７.
４４ミリモル）を、ジクロロメタン２０mlに溶解し、０
℃に冷却しそして４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）０.２ｇ次いでｔ−ブチルアルコール次いでジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４.３２ｇを加え
る。この溶液を、７６.５時間にわたり徐々に室温に加
温する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、主に生
成物および若干の僅かに低いＲｆの副生成物を示す。混
合物を、１時間撹拌しそしてジクロロメタン５０mlを加
えそして撹拌を５時間つづける。さらに、ジエチルエー
テル１００mlを加えそして混合物を濾過する。沈殿を、
ジエチルエーテルで洗浄する。濾液を濃縮して油を得
る。粗生成物を、溶離剤として４：１のヘキサン：酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。溶離液を濃縮して（±）−シス−１,１−ジメ
チルエチル６−（シアノメチル）−２,２−ジメチル−
１,３−ジオキサン−４−アセテートを得る。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.36(m, 1H), 1.42(s, 3H),
1.49(s, 9H), 1.50(s,3H), 1.79(dt, 1H, J=2.5Hz, J=1
2.1Hz), 2.40(dd, 1H, J=6.2Hz, J=15.4Hz), 2.5-2.7
(m, 1H), 2.55(d, 2H, J=6.1Hz), 4.18(m, 1H), 4.32
(m, 1H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 19.80, 25.16, 28.30, 2
9.94, 35.66, 42.56, 65.27, 65.87, 80.96, 99.57, 11
6.72, 196.83。 GC／MS m／e 254, 199, 198, 154, 138, 59, 57, 43, 4
1。 FTIR（ニート）954.2, 987.6, 1152.3, 1201.1, 1257.
7, 1316.9, 1368.3, 1383.7, 1728.4, 2253.1, 2942.4,
2983.5cm^-1。

【００９５】工程Ｂ：（±）−シス−１,１−ジメチル
エチル６−（２−アミノエチル）−２,２−ジメチル−
１,３−ジオキサン−４−アセテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール８０ml中の
（±）−シス−１,１−ジメチルエチル６−(シアノメチ
ル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセ
テート６.７５ｇの溶液を１平方吋当り５０ポンド（５
０psig）および４０℃で振盪器中において、ラネーニッ
ケル＃３０ ０.７ｇおよび水素ガスで処理する。１０時
間後に、薄層クロマトグラフィーは、出発ニトリルが存
在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助剤を通し
て濾過しそして次に濃縮して油を得る。この粗製油を、
溶離剤として３０：２０：１の酢酸エチル：メタノー
ル：水酸化アンモニウムを使用してシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することにより精製し
て、透明の油として（±）−シス−１,１−ジメチルエ
チル６−(２−アミノエチル)−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキサン−４−アセテート５.４８ｇ（９８.２面積
％）を得る。この油は、若干の時間後に固化する。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.0-1.2(m, 1H), 1.22(s, 3
H), 1.31(s, 12H), 1.35-1.45(m, 1H), 1.77(brs, 2H),
2.15(dd, 1H, J=15.1Hz, J=6.2Hz), 2.29(dd, 1H, J=1
5.1Hz, J=7.0Hz), 2.66(t, 2H, J=6.6Hz), 3.82(m, 1
H), 4.12(m, 1H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 19.56, 27.92, 29.96, 3
6.43, 38.18, 39.65, 42.55, 66.03, 67.16, 80.19, 9
8.32, 169.80。 GC／MS m／e 258, 216, 215, 202, 200, 142, 113, 10
0, 99, 72, 57, 43。 FTIR（ニート）915.6, 1157.4, 1201.1, 1260.3, 1314.
3, 1368.3, 1381.2, 1728.4, 2361.1, 2939.8, 2980.9c
m^-1。

【００９６】工程Ｃ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製法 ヘプタン：トルエン（９：１）１５ml中の（±）−シス
−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテート
０.７９ｇ（２.８９ミリモル）および〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ
＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕お
よび〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の（±）−４−フルオ
ロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オ
キソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物
１.００ｇ（２.４１ミリモル）の溶液を２４時間加熱還
流する。溶液を冷却しそしてテトラヒドロフラン１００
mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム５０mlに注加す
る。層を分離しそして有機層を食塩水で洗浄する。有機
層に１０％塩酸溶液５mlを加えそして溶液を１５時間撹
拌する。この溶液に水酸化ナトリウム１.２ｇを加え次
に混合物を３０時間撹拌する。反応を水５０ml、ヘキサ
ン３０mlを添加することにより中止しそして層を分離す
る。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し次に
酢酸エチル５０mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル
溶液に加えそして溶液を１８時間放置する。溶液を真空
濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル５０mlに再溶解しそし
て次に濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真
空濃縮し次にトルエン１０mlに溶解する。トランス−
（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
サミドを２回の得量で単離する。

【００９７】方法Ｉ 工程Ａ：（±）−（２α,４α,６α）または（±）−
（２α,４β,６β）−１,１−ジメチルエチル−６−
（シアノメチル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン
−４−アセテートの製造 （±）−（２α,４α,６α）または（±）−（２α,４
β,６β）−６−（シアノメチル）−２−フェニル−１,
３−ジオキサン−４−酢酸（３.０７ｇ、１１.７５ミリ
モル）を、ジクロロメタン１５mlに溶解し、０℃に冷却
しそして４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０.
１ｇ次いでｔ−ブチルアルコール次いでジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）２.９１ｇを加える。この
溶液を、徐々に室温に加温しそして１６.５時間にわた
り撹拌する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、主
として生成物および若干の僅かに低いＲｆの副生成物を
示す。混合物を、１時間撹拌しそしてジクロロメタン５
０mlを加え次に撹拌を５時間つづける。さらにジエチル
エーテル１００mlを加えそれから濾過する。沈殿をジエ
チルエーテルで洗浄する。濾液を濃縮して油を得る。組
生成物を溶離剤として４：１のヘキサン：酢酸エチルを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
溶離液を濃縮して（±）−（２α,４α,６α）または
（±）−（２α,４β,６β）−１,１−ジメチルエチル
−６−（シアノメチル）−２−フェニル−１,３−ジオ
キサン−４−アセテートを得る。 GC／MS m／e 260, 244, 202, 138, 107, 105, 77, 57,
41。

【００９８】工程Ｂ：（±）−（２α,４α,６α）また
は（±）−（２α,４β,６β）−１,１−ジメチルエチ
ル−６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１,３
−ジオキサン−４−アセテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール３０ml中の
（±）−（２α,４α,６α）または（±）−（２α,４
β,６β）−１,１−ジメチルエチル６−（シアノメチ
ル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン−４−アセテ
ート１.７２ｇの溶液を、１平方吋当り５０ポンド（５
０psig）および４０℃でラネーニッケル＃３００.３ｇ
および水素ガスで処理する。１０時間後に薄層クロマト
グラフィーは、出発ニトリルが存在しないことを示す。
懸濁液を冷却し、濾過助剤を通して濾過しそして次に濃
縮して油を得る。この粗製油を、溶離剤として３０：２
０：１の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム
を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィー処理することにより精製して透明な油として（±）
−（２α,４α,６α）または（±）−（２α,４β,６
β）−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−２−フェニル−１,３−ジオキサン−４−アセテ
ート１.５６ｇ（９８.２面積％）を得る。この油は、若
干の時間後に固化する。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.2-1.9(m, 4H), 1.44(s, 9
H), 2.03(br.s, 2H), 2.42(dd, 1H, J=15.3Hz, J=6.3H
z), 2.63(dd, 1H, J=15.3Hz, J=7.0Hz), 2.89(t,2H, J=
6.8Hz), 3.97(m, 1H), 4.26(m, 1H), 5.56(s, 1H), 7.3
-7.4(m, 3H), 7.4-7.5(m, 2H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 28.07, 36.57, 38.23, 3
9.25, 42.17, 73.47, 74.87, 80.60, 100.36, 125.82,
127.88, 128.34, 138.45, 169.73。 GC／MS m／e 321, 320, 248, 215, 174, 142, 105, 5
7。 FTIR（フィルム）699.6, 756.2, 1026.2, 1116.2, 114
9.7, 1368.3, 1394.0,1718.1, 1733.5, 2872.9, 2932.1
cm^-1。

【００９９】工程Ｃ：トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製法 （±）−シス−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４
−アセテートの代りに（±）−（２α,４α,６α）また
は（±）−（２α,４β,６β）−１,１−ジメチルエチ
ル−６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１,３
−ジオキサン−４−アセテートを使用することにより、
方法Ｈと同様な方法において、標記化合物を得る。

【０１００】方法Ｊ 工程Ａ：（±）−シス−１,１−ジメチルエチル４−
（シアノメチル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウ
ンデカン−２−アセテートの製造 （±）−シス−４−（シアノメチル）−１,５−ジオキ
サスピロ〔５.５〕ウンデカン−２−酢酸３.３２ｇ（１
３.１２ミリモル）を、ジクロロメタン１５mlに溶解
し、０℃に冷却しそして４−ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）０.１ｇ次いでｔ−ブチルアルコール次い
でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）３.２５
ｇを加える。この溶液を撹拌しそして１６.５時間にわ
たって徐々に室温に加温する。ＴＬＣは、主として生成
物および若干の僅かに低いＲｆの副生成物を示す。混合
物を、１時間撹拌し次にジクロロメタン５０mlを加えそ
して撹拌を４時間つづける。ジエチルエーテル１００ml
を加えそしてそれから濾過する。濾液を減圧濃縮する。
この粗製の濃縮液をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理しそして４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離して
（±）−シス−１,１−ジメチルエチル４−（シアノメ
チル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン−
２−アセテートを得る。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.1-2.0(m, 12H), 1.43(s, 9
H), 2.36(m, 2H), 2.48(m, 2H), 4.1-4.4(m, 2H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz） 22.37, 22.45, 25.08, 28.1
5, 28.55, 35.80, 38.57, 42.59, 64.31, 64.92, 80.7
6, 99.56, 116.65, 169.82。 GC／MS m／e 309(m⁺), 266, 224, 210, 138, 120, 99,
57, 55。 FTIR（KBr）964.5, 1149.7, 1157.4, 1332.3, 1368.3,
1712.9, 2939.8cm^-1。

【０１０１】工程Ｂ：（±）−シス−１,１−ジメチル
エチル４−（２−アミノエチル）−１,５−ジオキサス
ピロ〔５.５〕ウンデカン−２−アセテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール３０ml中の
（±）−シス−１,１−ジメチルエチル４−（シアノメ
チル）−１,５−ジオキサスピロ〔５.５〕ウンデカン−
２−アセテート１.１９ｇの溶液を、１平方吋当り５０
ポンド（５０psig）および４０℃で、振盪器中で、ラネ
ーニッケル＃３０ ０.３ｇおよび水素ガスで処理する。
２２時間後に薄層クロマトグラフィーは、出発ニトリル
が存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助剤を
通し濾過し次に濃縮して油を得る。この粗製油をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０：２０：１の
酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム）により
精製して透明な油として（±）−シス−１,１−ジメチ
ルエチル４−（２−アミノエチル）−１,５−ジオキサ
スピロ〔５.５〕ウンデカン−２−アセテート１.１８ｇ
を得る。この油は、放置により固化する。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.2-2.0(m, 12H), 1.43(s, 9
H), 2.34(m, 2H), 2.50(br.s, 2H), 2.84(t, 2H, J=6.7
Hz), 3.99(m, 1H), 4.28(m, 1H)。 GC／MS m／e 313, 270, 214, 185, 144, 142, 99。 FTIR（フィルム）961.9, 1098.2, 1154.8, 1368.3, 172
5.8, 2934.6cm^-1。 工程Ｃ：トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル
−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボキサミドの製法 （±）−シス−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４
−アセテートの代りに（±）−シス−１,１−ジメチル
エチル４−（２−アミノエチル）−１,５−ジオキサス
ピロ〔５.５〕ウンデカン−２−アセテートを使用して
方法Ｈと同様な方法で、標記化合物を得る。

【０１０２】実施例 ３ (２Ｒ−トランス−５−(４−フルオロフェニル)−２−
（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミド 方法Ａ 工程Ａ：(Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５
−〔〔(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−３−オキソヘキサノエートの製造 (Ｒ)−４−シアノ−３−〔〔(１,１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸３２ｇ（０.１３２
モル）を、テトラヒドロフラン３００mlに溶解する。溶
液を−２０℃に冷却しそしてカルボニルジイミダゾール
２７ｇ（０.１６５モル）を加える。溶液を撹拌しそし
て２時間にわたり２５℃に加温する。溶液を、乾燥アセ
トニトリル７００ml中のカリウム１,１−ジメチルエチ
ルマロネート（半エステル、半塩）６０ｇ（０.３モ
ル）、無水の塩化マグネシウム２７.２ｇ（０.２４６モ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン５３ml（０.３モ
ル）のスラリーに加える。混合物を、５℃で１８時間お
よび１５℃で１０８時間撹拌する。混合物を、１Ｎ塩酸
１Ｌおよび酢酸エチル１Ｌの混合物に注加しそして得ら
れた二相系を１５分撹拌する。層を分離する。有機層を
飽和塩溶液５００mlで洗浄し次に濃縮して油を得る。こ
の油は、(Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５
−〔〔(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−３−オキソヘキサノエートおよび若干の１,１−
ジメチルエチルマロネート（半エステル、半酸）からな
る。このものは工程Ｂに直接使用する。この油は、採取
したマロネートスペクトルを差引いた後の許容し得るＮ
ＭＲスペクトルを有す。 工程Ｂ：(Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５
−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートの製造 テトラヒドロフラン３５０ml中の粗製の(Ｒ)−１,１−
ジメチルエチル６−シアノ−５−〔〔(１,１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−オキソヘキサ
ノエート４３ｇ（０.１２６モル）の溶液を、テトラブ
チルアンモニウムフルオライド溶液（ヘキサン中１.０
Ｍ）２１３mlで処理する。得られた混合物を、２５℃で
５時間撹拌する。混合物を水５００mlで処理し、ジエチ
ルエーテル３００mlを加えそして層を分離する。有機層
を乾燥（硫酸マグネシウム）しそしてそれから無水のジ
エチルエーテルの助けによってシリカゲルのブラグを通
して濾過する。溶剤を真空下で除去して許容し得るＮＭ
Ｒ、ＭＳおよびＩＲスペクトルを有する粗製の(Ｒ)−
１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−ヘキサノエート２１ｇを得る。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.48(s, 9H), 2.62(m, 2H),
2.89(d, 2H, J=6.1), 3.43(s, 2H), 4.41(pentet, 2H,
J=6.1Hz)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 mHz）δ 25.05, 27.86, 48.03, 5
0.81, 63.39, 82.43, 117.03, 165.84, 202.03。 MS（化学的イオン化） m／e 228, 200, 172, 154。 FTIR（KBr）1144.5, 1327.2, 1370.9, 1715.5, 1733.5,
2253.1, 2934.6, 2980.9, 3459.3cm^-1。

【０１０３】工程Ｃ：〔Ｒ−（Ｒ＊,Ｒ＊)〕−１,１−
ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキ
サノエート 粗製の(Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−
ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート２１ｇ（０.
０９２４モル）を、窒素雰囲気下において、テトラヒド
ロフラン９４０mlおよびメタノール１９０mlに溶解す
る。この溶液を、−８５℃に冷却しそしてテトラヒドロ
フラン中のメトキシジエチルボランの１５％溶液９５ml
を加える。反応混合物を−９７℃に冷却しそして硼水素
化ナトリウム６.５ｇ（０.１７２モル）を、１.５時間
にわたって０.５ｇずつ加える。反応混合物を−９３〜
−９７℃の間に１３時間保持しそして室温に加温しそし
て窒素雰囲気下で６０時間放置する。反応を、酢酸２５
ml（０.３９５モル）の添加によって停止しそして真空
蒸留により濃縮して油を得る。残留物を、メタノール５
００mlで溶解し、真空蒸留により濃縮し、メタノール５
００mlで再溶解しそして真空蒸留により再濃縮して暗褐
色の油を得る。この油を、酢酸エチル５００mlにとりそ
して酢酸エチル２５０mlの助けによってシリカゲルのプ
ラグを通して濾過する。溶液を蒸発して粗製の〔Ｒ−
（Ｒ＊,Ｒ＊)〕−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−
３,５−ジヒドロキシヘキサノエート１５ｇを得る。こ
のものは、さらに精製することなしに使用する。 工程Ｄ：（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−
シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
４−アセテートの製造 粗製の〔Ｒ−（Ｒ＊,Ｒ＊)〕−１,１−ジメチルエチル
６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエート１５
ｇ（６１モル）を、２,２−ジメトキシプロパン１５０m
lに溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で１
８時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後のフラッシュク
ロマトグラフィーによって、灰白色の固体として（４Ｒ
−シス）−１,１−ジメチルエチル６−シアノメチル−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテート
１１.８ｇを得る。融点６４７〜６８℃。許容し得るＩ
Ｒ、ＮＭＲ、Ｃ−ＮＭＲおよび分析を有す。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.36(m, 1H), 1.42(s, 3H),
1.49(s, 9H), 1.50(s,3H), 1.79(dt, 1H, J=2.5Hz, J=1
2.1Hz), 2.40(dd, 1H, J=6.2Hz, J=15.4Hz), 2.5-2.7
(m, 1H), 2.55(d, 2H, J=6.1Hz), 4.18(m, 1H), 4.32
(m, 1H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 mHz）δ 19.74, 25.09, 28.24, 2
9.88, 35.58, 42.50, 65.20, 65.81, 80.87, 99.48, 11
6.68, 169.75。 GC／MS m／e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 4
1。 FTIR（KBr）941.4, 1116.2, 1154.8, 1188.3, 1257.7,
1293.7, 1309.1, 1368.3, 1725.8, 2361.1, 2983.5, 29
96.4cm^-1。

【０１０４】工程Ｅ：（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチ
ルエチル６−（２−アミノエチル）−２,２−ジメチル
−１,３−ジオキサン−４−アセテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール１００ml中の
（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−シアノメ
チル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセ
テート５.６３ｇ（０.０４８モル）の溶液を、５０psi
および４０℃下で、振盪器中で、ラネーニッケル＃３０
０.５ｇおよび水素ガスで処理する。１６時間後に、薄
層クロマトグラフィーは、出発ニトリルが存在しないこ
とを示す。懸濁液を冷却し、濾過助剤を通して濾過し次
に濃縮して油を得る。この粗製油を、溶離剤として３
０：２０：１の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモ
ニウムを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー処理することにより精製して、許容し得るＩ
Ｒ、ＮＭＲ、Ｃ−ＮＭＲおよびＭＳスペクトルを有する
(４Ｒ−シス)−１,１−ジメチルエチル６−(２−アミノ
エチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−
アセテート４.９３ｇ（９８.２面積％）を得る。 200 MHz NMR（CDCl₃）δ 1.0-1.2(m, 1H), 1.22(s, 3
H), 1.31(s, 12H), 1.35-1.45(m, 3H), 2.15(dd, 1H, J
=15.1Hz, J=6.2Hz), 2.29(dd, 1H, J=15.1Hz, J=7.0H
z), 2.66(t, 2H, J=6.6Hz), 3.82(m, 1H), 4.12(m, 1
H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 19.60, 27.96, 30.00, 3
6.50, 38.25, 39.79, 42.61, 66.08, 67.18, 80.21, 9
8.35, 169.82。 GC／MS m／e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 11
3, 100, 99, 97, 72, 57。 FTIR（ニート）951.6, 1159.9, 1201.1, 1260.3, 1314.
3, 1368.3, 1381.2, 1731.0, 2870.3, 2939.8, 2980.9,
3382.2cm^-1。

【０１０５】工程Ｆ：（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチ
ルエチル６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−
５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フ
ェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル〕エチル〕−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（９：１）５０ml中の（４Ｒ−シ
ス）−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセ
テート１.３６ｇ（４.９７モル）および〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ
＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕お
よび〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の（±）−４−フルオ
ロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オ
キソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物
１.６０ｇ（３.８３モル）の溶液を、２４時間加熱還流
する。溶液を僅かに冷却しそして２−プロパノール１５
mlを加える。混合物を２５℃に冷却しそして濾過して、
許容し得るＰＮＭＲおよびＣ−ＮＭＲを有する黄色の固
体として（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−
〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メ
チルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチ
ル〕−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセ
テート１.８６ｇを得る。¹ H-NMR（CDCl₃, 200 MHz）δ 1-1.7(m, 5H), 1.30(s, 3
H), 1.36(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.53(d, 6H, J=7.1H
z), 2.23(dd, 1H, J=15.3Hz, J=6.3Hz), 2.39(dd, 1H,
J=15.3Hz, J=6.3Hz), 3.5-3.9(m, 3H), 4.0-4.2(m, 2
H), 6.8-7.3(m, 14H)。¹³ C-NMR（CDCl₃, 50 MHz）δ 19.69, 21.60, 21.74, 2
6.12, 27.04, 28.12, 29.95, 36.05, 38.10, 40.89, 4
2.54, 65.92, 66.46, 80.59, 98.61, 115.00, 115.34,
115.42, 119.52, 121.78, 123.36, 126.44, 128.21, 12
8.31, 128.52, 128.75, 130.43, 133.01, 133.17, 134.
69, 138.38, 141.47, 159.72, 164.64, 169.96。 工程Ｇ：（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニ
ル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−
オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボキサミドの製造 （４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ）カル
ボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−２,
２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテート４.
３７ｇ（６.６８モル）を、テトラヒドロフラン２００m
lに溶解しそして１０％塩酸溶液１５mlを加え次に溶液
を１５時間撹拌する。この溶液に、水酸化ナトリウム
（３.６ｇ）を加えそして混合物を３０時間撹拌する。
反応を、水１５０ml、ヘキサン９０mlの添加により中止
し、そして層を分離する。水性層を希塩酸溶液で酸性に
し、３時間撹拌し次に酢酸エチル１５０mlで抽出する。
濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして溶液を１８時
間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチ
ル５０mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液
を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン３.０mlに
溶解する。（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−
ピロール−３−カルボキサミド（３.０１ｇ）を、２回
の得量で単離する。

【０１０６】方法Ｂ ヘプタン：トルエン（９：１）６０ml中の（４Ｒ−シ
ス）−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセ
テート２.５６ｇ（９.３６モル）および〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ
＊)〕、〔Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕、〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)〕お
よび〔Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)〕異性体の（±）−４−フルオ
ロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オ
キソ−Ｎ,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物
３.００ｇ（７.２０モル）の溶液を、２４時間加熱還流
する。溶液を冷却しそしてテトラヒドロフラン３００ml
および水中の飽和塩化アンモニウムの１５０mlに注加す
る。層を分離しそして有機層を１０％塩酸溶液１５mlに
加えそして溶液を１５時間撹拌する。この溶液に、水酸
化ナトリウム（３.６ｇ）を加え次に混合物を３０時間
撹拌する。反応を、水１５０ml、ヘキサン９０mlの添加
により中止しそして層を分離する。水性層を希塩酸溶液
で酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル１５０mlで抽
出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして溶液
を１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を
酢酸エチル５０mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理す
る。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン
３.０mlに溶解する。（２Ｒ−トランス）−５−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,
４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２.９２
ｇ）を、２回の得量で単離する。

【０１０７】出発物質の製造 実施例 Ａ １−（４−フルオロフェニル）１,４−ヘキサンジオン ４−フルオロベンズアルデヒド３６.６１ｇ（２９５ミ
リモル）、エチルビニルケトン２５ｇ（２９７.２ミリ
モル）、トリエチルアミン２９ml（２０６.９ミリモ
ル）および３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチル−チアゾリウムクロライド１１.９４
ｇ（４４.２５ミリモル）の混合物を、７０℃で６時間
撹拌加熱する。冷却した溶液を、ジエチルエーテル２Ｌ
でうすめそして水２×３００ml、２Ｍ塩酸２×１００m
l、水１００ml、重炭酸ナトリウムの飽和溶液２００ml
および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して、メタノールか
らの再結晶化後融点５６〜５７℃の１−（４−フルオロ
フェニル）−１,４−ヘキサンジオン５５ｇを得る。

【０１０８】実施例 Ｂ ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド 機械的撹拌器、温度計および蒸留に対する装置を具備し
た１２Ｌの三頸丸底フラスコに、トルエン２.６Ｌ、メ
チル４−メチル−３−オキソペンタノエート１.７３kg
（１２モル）およびエチレンジアミン７２kg（１.１８
モル）を入れる。混合物を８０℃に加熱しそしてアニリ
ン０.４９kgを充填する。混合物を還流しそして蒸留を
開始する。４０分後に、さらにアニリン０.２４５kgを
充填しそして４０分の間隔でさらにアニリン（０.２４
５kgおよび０.２５kg）を２回充填する。全体で９８５m
lの溶剤が除去されるまで、蒸留をさらに１〜５時間つ
づける。溶液を室温で１６時間撹拌しそしてさらに溶剤
５５０mlを真空蒸留（約８５mmHgを使用）により除去す
る。混合物を冷却しそして水２Ｌを入れて油を得る。混
合物を４０℃に加温しそしてさらに水１.０Ｌを入れ
る。トルエン−水混合物７００mlを真空蒸留（約２０mm
Hg）により除去する。水２Ｌを充填しそして混合物を１
０日間放置する。生成物を濾過により単離しそしてヘキ
サンで３回洗浄する。真空乾燥して、水和物として４−
メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド１.
７kgを得る。融点４６.５〜５８.８℃。 ＨＰＬＣ：９８.８％−保持時間３.５６分。６５／３５
のアセトニトリル／水（乾燥を基にして）。 ＶＰＣ：８７.６％−保持時間１２.４３分。また１０.
８％アニリン(分解)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 319/06 Ｃ０７Ｄ 319/06 (72)発明者 ミラー，アラン アメリカ合衆国ミシガン州49423．ホラ ンド．リンカンアベニユー441 (72)発明者 ナニンガ，トマス・ノーマン アメリカ合衆国ミシガン州49424．ホラ ンド．ノースワンハンドレツドアンドフ オーテイフイフスアベニユー346 (72)発明者 ロス，ブルース・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州48104．アン アーバー．キングジヨージブールバード 1440 (56)参考文献 特開 昭62−289577（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/06 C07C 235/80 C07D 207/00 - 207/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉａ） 【化１】 の化合物並びに式（Ｉａ）の化合物のラクトン環が開環
   されたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に
   許容しうる塩を製造する方法において、 (ａ) 式（XVIII） 【化２】 の化合物を触媒、塩基および不活性溶媒の存在下で４−
   フルオロベンズアルデヒドと反応させて式（XVII） 【化３】 の化合物を得、 (ｂ) 式（XVII）の化合物を触媒および不活性溶媒の存
   在下で式 【化４】 （式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は１〜８個の炭素原子のアルキ
   ルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって−Ｃ
   Ｈ₂ＣＨ(−ＣＨ₃)、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂
   −ＣＨ₂−ＣＨ₂−である）の化合物と反応させて式（XV
   I） 【化５】 （式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は１〜８個の炭素原子のアルキ
   ルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって−Ｃ
   Ｈ₂ＣＨ(−ＣＨ₃)、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂
   −ＣＨ₂−ＣＨ₂−である）の化合物を得、 (ｃ) そして最終的に式（XVI）の化合物を慣用の方法
   で変換して式（Ｉａ）の化合物を得、 (ｄ) また所望ならば得られた式（Ｉａ）の化合物を慣
   用の加水分解により構造式（Ｉａ）のラクトン環が開環
   されたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所
   望ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する
   薬学的に許容しえる塩に変換し、また所望ならばそのヒ
   ドロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ｉ
   ａ）の化合物に変換する、 ことからなる製造方法。
2. 【請求項２】 式（XVIII） 【化６】 で表される化合物のシス体およびトランス体の混合物。