FI93958B - Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi - Google Patents

Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93958B
FI93958B FI941550A FI941550A FI93958B FI 93958 B FI93958 B FI 93958B FI 941550 A FI941550 A FI 941550A FI 941550 A FI941550 A FI 941550A FI 93958 B FI93958 B FI 93958B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
oxo
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
FI941550A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI93958C (fi
FI941550A0 (fi
FI941550A (fi
Inventor
Donald Eugene Butler
Thomas Norman Nanninga
Carl Francis Deering
Bruce David Roth
Alan Millar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26855024&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI93958(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI941550A0 publication Critical patent/FI941550A0/fi
Publication of FI941550A publication Critical patent/FI941550A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93958B publication Critical patent/FI93958B/fi
Publication of FI93958C publication Critical patent/FI93958C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

93958
Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy1ietyy1i)-N,4-difenyy1i-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta n:o 90 4118) US-patentissa 4,647,576, joka on tässä viitejulkaisuna, esitetään määrättyjä trans-6-Γ2-(substituoitu pyrrol-l-yy-li)alkyyli)-pyran-2-oneja.
US-patentissa 4,681,893, joka on tässä viitejulkaisuna, esitetään määrättyjä trans-6-f2-f3- tai 4-karboksamido-substituoitu pyrrol-l-yyli)alkyyli]-4-hydroksi-pyran-2-oneja.
Yllä olevissa US-patenteissa esitettyjä yhdisteitä voidaan käyttää 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A-reduk-taasi-entsyymin (HMG-KoA-reduktaasin) inhibiittoreina ja siten niitä voidaan käyttää hypolipideemisinä ja hypoko-lesteroleemisina aineina. Etenkin arvokkaita hypolipidee-misiä ja hypokolesteroleemisiä aineita ovat trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-... pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hyd-roksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboks-amidi. Edellä mainittuja yhdisteitä on valmistettu lineaarisella synteettisellä tavalla, jossa käytetään kahta reaktiota, jotka suoritetaan alhaisissa lämpötiloissa (-78°C) .·· huolellisesti valvotuissa olosuhteissa. Näissä kahdessa < * * reaktiossa suoritetaan etyyliasetoasetaatin dianionin ad-ditio aldehydiin ja tässä reaktiossa muodostuneen hydrok-siketonin pelkistys natriumboorihydridillä ja trialkyyli-boraanilla. Vaikkakin nämä reaktiot saavat aikaan kohdeyh-disteet korkeana diastereomeerisenä ylimääränä, ne ovat . vaikeasti suoritettavissa suuressa mittakaavassa ja niissä 2 93958 käytetään kalliita lähtöaineita, joita on vaikea käsitellä. Ne eivät myöskään tuota enantiomeerisesti puhtaita tuotteita. Aikaisemmilla menetelmillä valmistetut aineet voidaan erottaa enantiomeerisesti puhtaiksi tuotteiksi, mutta prosessi on hyvin kallis, aikaavievä ja siinä menetetään yli 50 % lähtöainetta.
Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä yllä esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä uutta synteesiä.
Edelleen olemme yllättävästi todenneet, että erittäin arvokkaita hypolipideemisiä ja hypokolesteroleemisiä aineita, trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N, 4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia voidaan valmistaa uudesta välituotteesta vähemmillä vaiheilla ja suuremmilla saannoilla kuin aikaisemmilla menetelmillä. Lisäksi tämä menetelmä lähtee halvoista lähtöaineista ja se sopii suurimittakaa-vaiseen synteesiin.
Siten tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä Ia
OH
FY^|
H
vj|—CH(CH3)2 ^c=0 , So cl • · >1 3 93958 mukaisen yhdisteen ja sen hydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan Ia mukaisen yhdisteen avattua laktoniren-gasta, missä menetelmässä
(a) 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidi saatetaan reagoimaan bentsaldehydin kanssa katalysaattorin ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVIII
"S f? C = C-C-CH (CH3) 2 1λ=° XVI I 1 mukaisia yhdisteitä, (b) saatetaan kaavan XVIII mukaiset yhdisteet reagoimaan 4—fluoribentsaldehydin kanssa katalysaattorin, emäksen ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan
XVII
/-\ « n F—\ \—C-CH —CH-C-CH (CH3) 2 t U Ah-q
XVII
mukainen yhdiste, ... (c) saatetaan kaavan XVII mukainen yhdiste reagoimaan kaa-* van /-OR io nh2ch2ch2-ch X0Rn mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R10 ja merkitsevät 1 - 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R^ mer- 4 93958 kitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai ch3
-CH2-CH2-CH2-, katalysaattorin ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVI
ch2ch2-ch^ ijix vjpCH(CH3)2 r^Y S = 0 "Ό
XVI
mukainen yhdiste, jossa R10 ja R11 merkitsevät 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R^ merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, ja ch3 (d) muunnetaan lopuksi kaavan XVI mukainen yhdiste tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, ja (e) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan Ia mukainen yhdiste hydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan Ia mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan hydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan hydroksihappo kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi liuottamalla ja/tai kuumentamalla inertissä liuottimessa poistamalla samalla vettä.
Edelleen tämän keksinnön kohteena on uusi kaavan XVI
5 93958
F
V ch2ch2-ch^ T Π « oru ^jj—CH (CH3) 2 (^Y* S-o “Ό
XVI
mukainen välituote, jossa kaavassa R10 ja R^ merkitsevät 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R13 merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH- tai -CH2CH2CH2-, jota CH3 välituotetta voidaan käyttää kaavan Ia mukaisen kolestero-libiosynteesi-inhibiittorin valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on edelleen uusi kaavan XVII
/-\ 0 0 F—K η—C-CH —CH-C-CH (CH3) 2 \=/ I 1 , 0
XVII
mukainen välituote, jota voidaan käyttää kaavan XVI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan Ia mukaisen kolesterolibiosynteesi-inhi-’·' biittorin valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena ovat edelleen uudet kaavan XVIII
6 93958
O
% I! C=C-C-CH(CH3)2 0C = 0
XVIII
mukaiset välituotteet, joita voidaan käyttää kaavan XVII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan XVI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas voidaan käyttää kaavan Ia mukaisen koleste-rolibiosynteesi-inhibiittorin valmistamiseksi.
Tässä keksinnössä käsite "alkyyli” tarkoittaa suoraa tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja joka on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butvvli. n-pentyyli, tert-amyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli tai vastaava.
Erityisesti tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä valmistetaan kaavan Ia mukainen yhdiste: trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-transI-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-f enyy1i-1-[2-(tetrahydro-4-hydroks i-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi, ja näiden dihydroksihappo ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka vastaavat rakennekaavan Ia mukaisten yhdisteiden avattua laktonirengasta.
.Kuten edellä mainittiin, kaavan Ia mukaista yhdistettä voidaan käyttää 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi
II
7 93958 A-reduktaasi-entsyymin (HMG-KoA-reduktaasin) inhibiittorina ja siten siitä voidaan käyttää hypolipideemisenä tai hypokolesteroleemisena aineena.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on uusi, parannettu, taloudellinen ja kaupallisesti toteuttavissa oleva menetelmä kaavan Ia mukaisten HMG-KoA-reduktaasi-inhibiitto-reiden valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukainen menetelmä on esitetty yleisesti kaaviossa I: « ·« i I ; » 8 93958
Kaavio I
ί. Ρ <~ι ~ - X II -Γ χ α'.ci _ 1 ο ο £ υ o o ~ /==\ ~ I / Ζ ? Q ¥! 0 Ρ Lpf .
ϊ II x o I L 2 / \ u-u—z St LV /=< >=\ ?-o s— >( g P ö °= o '-' X / V - ^
Λ P O
^ 8
I L
a:
l o :: Q °1 I P
5 0 δ g ° Γ 5 5-5
5 o V S W P H
o=p5_g „ S" p[ s ~ \=4 Ρθ 5 Po P ö I - rvj ~r «-n ‘ ^ x y X O °
• U O I
— i o= o ^ o= O | v pp 0:0 \ /) - 5 u PV >= o=8 g_g yk
p jlP - H 0 P
. X u X 0~-U .1. Il x ~ u u—Z "v U 0—2
p p J=/ ~ LV
• • E x/ > X/ ·- O 0—2 — O—2 °v „ * /=0=\
x~ ? s W \J \_J \_J
o- cj- o / /
Cu U-.
Il 9 93958 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidi (XIX) saadaan kuumentamalla metyyli-4-metyyli-3-oksopentanoaatin (XX), ani-liinin ja etyleenidiamiinin seosta tolueenissa. 4-metyyli- 3-okso-N-fenyylipentaaniamidi (XIX) saatetaan tämän jälkeen reagoimaan bentsaldehydin kanssa katalysaattorin, kuten esimerkiksi piperidiinin ja jääetikan, etyleenidiamiinin ja jääetikan, /3-alaniinin ja jääetikan tai vastaavan läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, heptaanissa, heksaanissa tai vastaavassa n. 24 - n. 36 tunnin ajaksi n. 60° - n. 120eC:ssa poistamalla vettä, jolloin saadaan 4-metyyli-3-okso-N-fenyyli-2-(fe-nyylimetyleeni)pentaaniamidi (XVIII). Reaktio suoritetaan edullisesti 0-alaniinilla ja jääetikalla kuumentaen palautus jäähdyttäen n. 24 tunnin ajan heksaanissa. 4-metyyli- 3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidi (XVIII) saatetaan reagoimaan 4-fluoribentsaldehydin kanssa katalysaattorin, kuten esimerkiksi 3-bentsyyli-5-(2-hydroksi-etyyli)-4-metyylitiatsolium-kloridin, 3,4-dimetyyli-5-(2-hydroksietyyli)tiatsolium-jodidin, 3-etyyli-5-(2-hydroksi-etyyli)-4-metyylitiatsolium-bromidin, tiamiinihydroklori-din tai vastaavan ja emäksen, kuten esimerkiksi N,N-di-isopropyylietyyliamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyylianilii-nin, trietyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo(5.4.0]undek-7-. eenin (DBU), l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (DABCO), 4- dimetyyliaminopyridiinin (DMAP), N, N, N', N'-tetrametyy1i-etyleenidiamiinin (TMEDA) tai vastaavan läsnäollessa, joko puhtaana tai liuottimen, kuten esimerkiksi tetrahydrofu-raanin, tert-butyylimetyylieetterin, etanolin, dimetyyli-formamidin, dimetyylisulfoksidin, N-metyylipyrrolidonin, asetonitriilin, metyyli-isobutyyliketonin, etyyliasetaatin, isopropanolin, pyridiinin tai vastaavan läsnäollessa n. 20 - n. 30 tunnin ajaksi vedettömissä olosuhteissa n. huoneen lämpötilassa - n. liuottimen palautusjäähdytysläm-pötilassa, jolloin saadaan kaavan XVII mukainen yhdiste. Etenkin reaktio suoritetaan 3-etyyli-S-(2-hydroksietyyli)-. 4-metyylitiatsolium-bromidin ja trietyyliamiinin läsnäol- 10 93958 lessa etanolissa n. 75 - 80°C:ssa n. 24 tunnin kuluessa. Kaavan XVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 7ΟΚ10
NH2CH2CH2-CH
N°r11 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R10 ja merkitsevät 1 - 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R·^ merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2~CH-, -CH2CH2- tai -CH2CH2CH2- ch3 kaavan
R12C02H
mukaisen katalysaattorin, jossa R12 on CH3, CF3, C1CH2-, c6h5ch2ch2-, c6h5ch2-, ho2cch2-, ho2cch2ch2-, c6h5-, gara-Cl-CgHg-, ClCH2CH2~, meta-H3C-CgH5-, para-HgC-CgH^-. tert-C^Hg- tai trietyyliamiinihydrokloridi, ja liuottimen tai niiden seosten, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin, heksaanin, tolueenin, etanolin, tert-butyyliasetaatin, etyyliasetaatin, 1,2-dikloorietaanin, isopropanolin, dime-tyylisulfoksidin tai vastaavan läsnäollessa n. 24 - n. 48 tunnin ajaksi n. 5°C:ssa - n. liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötilassa poistamalla vesi, jolloin saadaan kaavan XVI mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan etenkin pivalii-nihapon ja tolueenin ja heptaanin seoksen läsnäollessa kuumentamalla palautusjäähdyttäen n. 48 tunnin ajan ja poistamalla vesi. Kaavan XVI mukainen yhdiste muunnetaan tavanomaisella tavalla kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä US-patentissa 4,681,893 esitettyä metodolo-‘ giaa.
Määrätyt kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä . Kaavan 11 93958
HO .H
R2 /Rl X/C°2H JV-ch*ch2 T0H
R3 \ H
R< mukaiset: avoinrenkaiset dihydroksihapot, joissa tähteillä R1# R2, R3 ja R4 on yllä määritellyt merkitykset, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista laktoniyhdisteistä hydrolysoimalla kaavan I mukaiset laktoniyhdisteet tavanomaisella tavalla, kuten esimerkiksi natriumhydroksidilla me-tanolissa, natriumhydroksidilla tetrahydrofuraani-vedessä tai vastaavasti.
Kaavan XII mukainen avoinrenkainen dihydroksihappo voidaan valmistaa kaavan Ia mukaisesta laktoniyhdisteestä hydrolysoimalla tavanomaisella tavalla kaavan Ia mukainen lakto-niyhdiste.
Avoinrenkaisessa dihydroksihappomuodossa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet reagoivat suolojen muodostamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli- tai amiinikationien kanssa, jotka on muodostettu orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä me-tallisuola" tarkoittaa suoloja, jotka on muodostettu natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, rauta-ja sinkki-ionien kanssa. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä amiinisuola" tarkoittaa suoloja, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten typpipitoisten emästen kanssa, jotka ovat tarpeeksi vahvoja suolojen muodostamiseksi karboksyylihappojen kanssa. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien ei-toksisten emäsadditiosuolojen muodostukseen sopivat emäkset muodos-. tavat luokan, joiden rajat alan ammattihenkilö helposti * ymmärtää.
12 93958
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa dihydroksihappomuoto voidaan ottaa talteen suolan muodosta haluttaessa saattamalla suola kosketuksiin hapon, kuten kloorivetyhapon laimean vesiliuoksen kanssa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suljetun renkaan omaava laktonimuoto voidaan ottaa talteen liuottamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden dihydroksihappomuoto inerttiin liuottimeen, kuten esimerkiksi tolueeniin, bentseeniin, etyyliasetaattiin tai vastaavaan n. 0°C:ssa - n. liuottimen kiehumispisteessä poistamalla tavallisesti, joskaan ei välttämättä samalla muodostuva vesi ja tavallisesti, joskaan ei välttämättä erittäin happamalla katalyysillä, kuten esimerkiksi käyttämällä väkevää kloorivetyhappoa tai vastaavaa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden emäsadditiosuolat voivat poiketa vapaista happomuodoista fysikaalisten ominaisuuksien, kuten liukenevuuden ja sulamispisteen suhteen, mutta niitä pidetään muutoin samanarvoisina vapaan happomuodon kanssa tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä solva-toituneessa tai solvatoitumattomassa muodossa ja tällaiset • muodot ovat samanarvoisia solvatoitumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Yllä esitettyjen rakennekaavojen Ia ja XII mukaisilla yhdisteillä on kaksi asymmetristä hiilikeskusta, toinen pyran-2-oni-renkaan 4-hydroksi-asemassa ja toinen pyran-2-oni-renkaan 6-asemassa, johon alkyylipyrroli-ryhmä on kiinnittynyt. Tämä asymmetria saa aikaan neljä mahdollista isomeeriä, joista kaksi on 4R,6S- ja 4S,6R-isomeerejä ja kaksi muuta ovat 4R,6R- ja 4S,6S-isomeerejä. Tämän keksinnön edullisin isomeeri on yllä esitettyjen kaavojen Ia ja . XII mukaisten yhdisteiden 4R,6R-isomeeri.
Il 13 93958
Seuraava ei-rajoittava esimerkki havainnollistaa keksijöiden parhaimpana pitämää menetelmää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki
Trans-(±1-5-(4-fluorifenvvlil-2-f1-metvvlietyyli)-N.4-di-fenwli-l-Γ 2-ftetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-Pvran-2-vv-li)etvvlil-lH-Dvrroli-3-karboksamidi
Menetelmä A
Vaihe A; 4-metwli-3-okso-N-fenvvli-2-(fenwlimetvleenil -pentaaniamidin valmistus
Suspensio, jossa on 100 kg 4-metyyli-3-okso-N-fenyyli-pen-taaniamidia (esimerkki B) 660 kg:ssa heksaaneja, käsitellään sekoittaen typen atmosfäärissä 8 kg:11a /3-alaniinia, 47 kg:11a bentsaldehydiä ja 13 kg:11a jääetikkaa. Saatua suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen veden poistamiseksi 20 tunnin ajan. Sitten lisätään lisää 396 kg heksaaneja ja 3 kg jääetikkaa ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatketaan tunnin ajan veden poistamiseksi. Reak-tioseos jäähdytetään 20 - 25°C:seen ja tuote eristetään suodattamalla. Tuote puhdistetaan suspendoimalla heksaa-neihin 50 - 60°C:ssa, jäähdytetään ja suodatetaan. Tuote lietetään kaksi kertaa vedellä 20 - 25°C:ssa, suodatetaan ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 110 kg 4-metyy-li-3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidia, sp. 143,7 - 154,4eC.
Höyryfaasikromatografia (VPC): 30 metrin DB 5 kapillaari-pylväs 50 - 270° nopeudella 15°C/min., 19,33 min., 99,7 % (ala).
Kaasukromatografia/massaspektrometria (GC/MC): M/Z 293 [M) + .
14 93958
Ydinmagneettinen resonanssi (NMR): (CDC13) δ = 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, kvint.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, lev. s).
Vaihe B: rR-fR*.R*n-. TR-fR*.S*n-. TS-fR*.R*n- ia TS-(R*.S*i1-isomeerien (il-4-fluori-tt-r2-metwli-l-oksopro-pwli1-7-okso-N.fl-difenwlibentseenibutaaniamidi-seoksen valmistus
Liuos, jossa on 17,5 kg 3-etyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-metyylitiatsoliumbromidia 300 l:ssa vedetöntä etanolia, konsentroidaan tislaamalla 275 1 etanolia. Argonin atmosfäärissä lisätään 100 kg (340 moolia) 4-metyyli-3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidia, 47,5 1 (340 moolia) trietyyliamiinia ja 40 1 (375 moolia) 4-fluori-bentsaldehydiä. Saatua liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan 75 - 80°C:ssa 23 tunnin ajan. Tuote alkaa muodostua kiintoaineeksi n. 1,5 tunnin kuluttua, mutta n. 24 tuntia tarvitaan olennaisesti täydellistä muuntoa varten. Liete liuotetaan 600 l:aan isopropanolia 80°C:ssa. Saatu liuos jäähdytetään hitaasti ja [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-Y-okso-N^-difenyylibentseenibu-taaniamidi-seos eristetään suodattamalla. Sakka pestään isopropanolilla ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 99 kg [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-okso-propyyli]-7-okso-N,j8-difenyylibentseenibutaaniamidi-seos-ta, sp. 206,8 - 207,6°C.
NMR (CDCI3) δ = 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, kvint.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J - 11 Hz), 6,98 - 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, lev. s).
Suurpainenestekromatografia (HPLC): (asetonitriili:tetra-. hydrofuraani:vesi = 40:25:55) Econosil C18, 5 μ, 25 cm, * 1,0 ml/min., 254 nm, 16,77 min., 99,2 % (ala).
15 93958
Vaihe C: 1-(3.3-dietoksioroDVvlil-5-(4-fluorifenvvlil-2-(l-metvvlietvvlil -N.4-difenyvli-lH-pvrroli-3-karboksami-din valmistus
Typellä huuhdeltuun pulloon, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lisätään 130 kg (311 moolia) [R-(R*,R*)] - , [R-(R*, S*)]-, [S-(R*, R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-or-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N,/3-difenyylibentseenibutaaniamidi-seosta, 540 1 hep-taaneja ja 60 1 tolueenia, 59 kg (400 moolia) 3-amino-l,l-dietoksipropaania ja 22,3 kg (218 moolia) pivaliinihappoa. Seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen poistamalla vesi Dean Stark-erottimella. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 32 tunnin ajan ja sitten se jäähdytetään hitaasti 60 - 65eC:seen, laimennetaan 500 1:11a 2-propanoli-vettä (3:2), ympätään ja jäähdytetään 20 -25°C:seen. Tuote eristetään suodattamalla, pestään 300 1:11a 2-propanolia ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 133,5 kg l-(3,3-dietoksipropyyli)-5-(4-fluorifenyy-li)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lfi-pyrroli-3-kar-boksamidia, sp. 125,1 - 127,7°C etanolista suoritetun uu-delleenkiteytyksen jälkeen.
HPLC (asetonitriili:tetrahydrofuraani:vesi = 40:25:55), 1,5 ml/min., 254 nm, Econosil C18, 5 μ, 25 cm, RT = 37,70 min., 99,4 % (ala).
NMR: ((CD3)2CO) δ = 1,04 (6H, m, t) , 1,47 (6H, d) , 1,82 (2H, m), 3,40 (5H, m), 3,99 (2H, m), 4,43 (1H, lev. t), 6,90 - 7,50 (14H, m), 8,26 (1H, lev. s).
Vaiheessa C esitetyllä tavalla käyttämällä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat kaavan XVI mukaiset yhdisteet: . l-(3,3-dimetoksipropyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyy-lietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi, sp. 167 - 168,2°C, 16 93958 5-(4-fluorifenyyli)-l-[2-(4-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)-etyyli]-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi, kp. 141,5 - 145,9°C.
Vaihe D: 5-(4-fluorifenwli)-2-(l-metyylietyvli)-1-f 3-ok-sopropvvli)-N.4-difenwli-lH-Pvrroli-3-karboksamidin valmistus
Typellä huuhdeltuun pulloon, joka on varustettu riippuvalla sekoittime11a, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, lisätään 20 kg (37,8 moolia) 1-(3,3-dietoksipropyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrro-li-3-karboksamidia yhdessä asetonin (200 1) kanssa. Liuosta sekoitetaan ja sitten lisätään 100 1 2N kloorivetyhap-poliuosta. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään 50° ± 5°C:seen, ympätään ja jäähdytetään 0° ± 5°C:seen. Tuote kerätään suodattamalla, pestään 100 1:11a 2-propanolin ja veden l:l-seosta ja kuivatetaan tyhjössä 50eC:ssa 64 tunnin ajan, jolloin saadaan 16,2 kg 5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-l-(3-oksopropyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidia kellertävänä kiintoaineena.
Vaihe E: 2-f 4-f luorifenyyli) -5-hvdroksi-5-(l-metwlietw-• li)-ff-okso-3-fenvvli-4-Γffenvvliamino)karbonvvli1-lH-pvr-roli-l-heptaanihappo-metvvliesterin valmistus 22 l:n kolmikaulainen pullo, joka on varustettu riippuvalla sekoittimella, alhaisen lämpötilan lämpömittarilla ja 2 l:n kalibroidulla lisäyssuppilolla, kuivatetaan typpihuuh-telulla ja sitten lisätään 78 g (1,95 moolia) 60t:ista na-triumhydridiä mineraaliöljyssä, sitten 248 ml (1,76 moolia) di-isopropyyliamiinia ja 8 1 tetrahydrofuraania. Reaktio jäähdytetään -10° - 0°C:seen, huomattava typpi-huuhtelu johdetaan pullon läpi ja sitten lisätään 212 ml . (1,92 moolia) metyyliasetoasetaattia hitaana virtana 10 17 93958 - 30 minuutin kuluessa. Sekoittamista jatketaan -10° -10°C:ssa vielä 10 - 30 minuutin ajan. Jäähdytetään -15° --5°C:seen ja sitten lisätään 2,2 1 1,6M n-butyylilitiumia heksaaneissa 30 - 60 minuutin kuluessa pitämällä lämpötila alle 0°C:ssa. Sekoittamista jatketaan vielä 1-1,5 tunnin ajan -15° - 0°C:ssa ja seos jäähdytetään -35° --15°C:seen.
Erillisessä 5 l:n pullossa liuotetaan 0,7 kg (1,54 moolia) 5-(4-fluori fenyy1i)-2-(1-metyy1ietyy1i)-1-(3-oksopropyy-li)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidia 2,0 1:11a kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0° - -5°C:seen ja lisätään anioniliuokseen 30 - 45 minuutin kuluessa. Reaktiota sekoitetaan -20° - -15°C:ssa 30 - 45 minuutin ajan, siten se sammutetaan lisäämällä 4 1 2N kloorivetyhapon vesiliuosta 5-15 sekunnin kuluessa sekoittamalla samalla nopeasti. Sekoittamisen päätyttyä alempi kerros erotetaan ja jäljelle jäävä orgaaninen kerros pestään 4 1:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia.
Vaihe F: cis-(4-fluorifenvvlil-g.&-dihvdroksi-5-(l-metw-lietvyli)-3-fenvvli-4-Γffenvyliaminolkarbonvvlil-lH-Pvrro-li-l-heptaanihapDo-metvvliesterin valmistus • · · ··· Vaiheessa E saatu reaktioliuos, joka on 50 l:n vaipalla varustetussa lasitislaimessa, konsentroidaan tyhjötislauk-sella paksuksi öljyksi, liuotetaan sitten 19 1:11a tetra-hydrofuraania ja jäähdytetään 0°C:seen ilman atmosfäärissä. Lisätään trietyyliboraanin 1-molaarista liuosta heksaaneissa (3,20 1, 1,4 ekvivalenttia vaiheen E suhteen) 10 minuutin kuluessa, pullon atmosfääri kytketään typpeen ja pullo jäähdytetään -105°C:seen 3,5 tunnin kuluessa. Tämän jakson aikana lisätään 2 1 metanolia, kun lämpötila saavuttaa —67°C:tta. Lisätään jauhettua natriumboorihydridiä (184 g, 4,8 moolia) 20 - 50 g:n annoksina 1,5 tunnin kuluessa ja reaktio pidetään -95° - -l06eC:ssa 13 tunnin 18 93958 ajan, sitten -60° - -100°C:ssa 10 tunnin ajan. Reagoimaton natriumboorihydridi sammutetaan lisäämällä 750 ml (12,7 moolia) etikkahappoa 50 ml:n annoksina 45 minuutin kuluessa, jolloin kehittyy olennainen määrä kaasua ja lämpötila kohoaa -60°C:sta -40°C:seen. Sammutetaan edelleen lisäämällä 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 1,0 1 30%:ista vetyperoksidia (9,7 moolia), 3,0 1 vettä ja 100 g divety-natriumfosfaattia, jolloin lämpötila nousee -40°C:sta 0°C:seen. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana, sitten alempi kerros erotetaan pois ja ylempi kerros pestään 4,0 1:11a kyllästettyä natriumklori-din vesiliuosta.
Vaiheen F muunnelma: cis-2-M-fluorifenvvli^-β.δ-dihvd-roksi-5- f l-metvylietwli) -3-fenwli-4-ffenwliamino)kar-bonvvli-lH-pvrroli-1-heptaanihapoo-metwliesterin valmistus
Vaiheessa E saatu reaktioliuos konsentroidaan tyhjössä 5 -8 l:aan, sitten se liuotetaan 20 l:aan tetrahydrofuraania ja 4 l:aan metanolia typpiatmosfäärissä. Tämä liuos jäähdytetään -85°C:seen ja sitten lisätään 2 1 metoksidietyy-liboraanin 15%:ista liuosta tetrahydrofuraanissa (2,1 moolia, 1,0 ekvivalenttia vaiheen E suhteen). Reaktio jäähdy-tetään -97°C:seen tunnin kuluessa ja sitten lisätään 144 g (3,78 moolia) natriumboorihydridiä 20 - 50 g:n annoksina 1,5 tunnin kuluessa. Reaktio pidetään -93° - -97°C:ssa 13 tunnin ajan ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja seistä 60 tunnin ajan typen atmosfäärissä.
Reaktio sammutetaan lisäämällä 460 ml (7,9 moolia) etikka-happoa ja konsentroidaan tyhjötislauksella öljyksi. Jäännös liuotetaan 8 1:11a metanolia, konsentroidaan tislaamalla, liuotetaan uudelleen 8 1:11a metanolia ja konsentroidaan uudelleen tyhjötislauksella 6 l:aan. Liuos laimennetaan 8 1:11a tetrahydrofuraania, 4 1:11a heksaaneja ja ohjataan seuraavaan vaiheeseen.
Il 19 93958
Vaihe G: trans- (ίϊ -5- (4-f luorifenyyli) -2- (1-met vvl ie tyyli) -N.4-difenvvli-1-Γ 2-(tetrahydro-4-hvdroksi-6-okso-2H-pvran-2-wli)etvvlil-lH-pvrroli-3-karboksamidin valmistus
Vaiheen F raaka reaktioseos jäähdytetään 8°C:seen, sitten lisätään 8,0 1 2,ON vesipitoista natriumhydroksidia ja reaktiota sekoitetaan 2 tunnin ajan 15° - 18°C:ssa. Reaktio laimennetaan 12 1:11a vettä ja ylempi kerros poistetaan. Jäljelle jäävä vesipitoinen kerros pestään 8 1:11a heksaaneja, sitten lisätään 8 1 etyyliasetaattia ja tämän jälkeen 1 1 konsentroitua kloorivetyhapon vesiliuosta. Hyvin sekoitetun seoksen annetaan erottua, alempi kerros heitetään pois ja ylempi kerros pestään 4 kertaa kulloinkin 4 1:11a 2N kloorivetyhapon vesiliuosta.
Etyyliasetaatti-kerros konsentroidaan vaahtonaiseksi siirapiksi tyhjötislauksella ja jäännös liuotetaan 8 Iraan tolueenia. Tolueeni konsentroidaan tyhjötislauksella 6 Iraan, sitten sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan. Saatu paksu liete suodatetaan Buchner-suppi-lolla, pestään 1 1:11a viileää tolueenia, pestään 2 1:11a heksaaneja ja kuivatetaan tyhjöuunissa 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 686 g trans-(i)-5-f4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-. · (tetrahydro-4-hydroks i-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-1H- pyrroli-3-karboksamidia. Suodokset pestään 2N kloorivetyhapon vesiliuoksella ja konsentroidaan tyhjössä 2 Iraan, sitten annetaan seistä huoneen lämpötilassa kolmen päivän ajan. Saatu kiintoaine suodatetaan, pestään ja kuivatetaan edellä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 157 g trans-(+)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-difenyy-li-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)-etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia. Kiintoaineiden HPLC osoittaa ensimmäiselle erälle 95 % trans- ja 1,3 % cis-laktonia ja toiselle erälle 95 % trans- ja 2,3 % cis-lak-tonia. Kiintoaineiden nämä kaksi erää liuotetaan 8 Iraan •« « 93958 20 etyyliasetaattia kuumentaen 50° - 60°C:seen, sitten suodatetaan Buchner-suppilon läpi yhdessä heksaanien (8 1) kanssa, jotka on lämmitetty 50°C:seen. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan 16 tunnin kuluessa, saatu liete suodatetaan Buchner-suppilon läpi ja kiintoaine pestään 2 1:11a heksaaneja. Saatua kiintoainetta kuivatetaan tyh-jöuunissa 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 720 g trans-(±)-5-(4-fluorifenvvli)-2-(1-metvvli-etyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia. HPLC-analyysi: 98 %: 0,9 % trans:cis. Toinen erä, joka saadaan konsentroimalla edellä esitetyllä tavalla, on n. 100 g.
Lähtöaineiden valmistus 4-metvvli-3-okso-N-fenwlipentaaniamidi
Kolmikaulaiseen, 12 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja tislausasennuksella, laitetaan 2,6 1 tolueenia, 1,73 kg (12 moolia) metyyli-4-metyyli-3-oksopentanoaattia ja 72 g (1,18 moolia) etyleenidiamiinia. Seos kuumennetaan 80°C:seen ja siihen lisätään 0,49 kg aniliinia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja tislaus käynnistetään.
: 40 minuutin kuluttua lisätään lisää 0,245 kg aniliinia ja 40 minuutin välein vielä 2 annosta aniliinia (0,245 ja 0,25 kg). Tislausta jatketaan vielä 1-5 tunnin ajan, kunnes kaikkiaan 985 ml liuotinta on poistettu. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan ja sitten poistetaan edelleen 550 ml liuotinta tyhjötislaamalla (n. 85 mm Hg). Seos jäähdytetään ja 2 1 vettä lisätään annoksittain, jolloin saadaan öljy. Seos lämmitetään 40°C:seen ja sitten lisätään lisää 1,0 1 vettä. 700 ml tolueeni-vesi-seosta poistetaan tyhjötislaamalla (n. 20 mm Hg). Lisätään 2 1 vettä ja seoksen annetaan seistä 10 päivän ajan. Tuote eristetään suodattamalla ja pestään koi-
II
21 93958 mella annoksella heksaania. Kuivatus tyhjössä tuottaa 1,7 kg 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidia hydraattina, sp. 46,5 - 58,8°C.
HPLC: 98,8 % - retentioaika 3,56 min., 65/35 asetonitrii-li/vesi kuiva-aineen suhteen.
VPC: 87,6 % - retentioaika 12,43 min., samoin 10,8 % ani-liinia (hajaantuminen).
» · a • »

Claims (13)

22 9 3 9 5 8
1. Menetelmä kaavan I, OH L JL N H Y V-ch(ch3)2
10 Cj i 0 “Ό 15 mukaisen yhdisteen ja sen hydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan I, mukaisen yhdisteen avattua laktonirengas-ta, tunnettu siitä, että 20 (a) 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidi saatetaan reagoimaan bentsaldehydin kanssa katalysaattorin, jona käytetään piperidiiniä ja jääetikkaa, etyleenidiamiinia ja jääetikkaa tai /3-alaniinia ja jääetikkaa, ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVIII 25 0 % Il ·: C = C-C-CH <CH3> 2 0C = 0 LX) XVIII mukainen yhdiste, 35 (b) saatetaan kaavan XVIII mukainen yhdiste reagoimaan 4-fluoribentsaldehydin kanssa katalysaattorin, jona käytetään 3-bentsyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-metyylitiatsolium-kloridia, 3,4-dimetyyli-5-(2-hydroksietyyli)tiatsoliumjodi- II 93958 dia, 3-etyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-metyyli-tiatsoliumbro-midia tai tiamiinihydrokloridia, emäksen, jona käytetään N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, pyridiiniä, N,N-dimetyy-lianiliinia, trietyyliamiinia, 1,8-diatsabisyklof5.4.0]un-5 dek-7-eeniä, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania, 4-dimetyy-liaminopyridiiniä tai N,N,N’,N'-tetrametyylietyleenidiamii-nia, ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVII 10 __Λ Λ 0/-\J ° F—" 7—C-CH—CH-C-CH (CH3) 2 C = 0 “TO XVII mukainen yhdiste, 20 (c) saatetaan kaavan XVII mukainen yhdiste reagoimaan kaavan ^OR10 nh2ch2ch2-ch
25 X0RU mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R10 ja Rn merkitsevät 1 - 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R„ merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai -CH2CH2CH2-30 CH3 katalysaattorin, jona käytetään yhdistettä R4C02H, j · ^ OSScl on CH3, CF3, C1CH2-, C6H5CH2CH2-, , H02CCH2-, H02CCH2CH2-, C6Hj-, para-Cl-CöHj-, C1CH2CH2-, meta-H3C-C6H5-, para-H3C-C6H5-, tert-C^H,- tai trietyyli-35 amiinihydrokloridi, ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVI 24 9 3 9 5 8 Γγ^ν[] ch2ch2-chC°R UvV
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että vaiheen (a) katalysaattorina käytetään edullisesti β-alaniinia ja jääetikkaa, ja että vaiheen (b) katalysaattorina käytetään edullisesti 3-etyyli-5-(2-hydroksi-etyyli)-4-metyyli-tiatsoliumbromidia, ja että vaiheen (c) katalysaattorina käytetään edullisesti tert-C^COjH:a , ja 35 että vaiheen (b) emäksenä käytetään edullisesti trietyy-liamiinia, ja että edullisesti valmistetaan (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l- II 93958 [2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi.
3. Kaavan XVI 5 ^OR10 η ch2ch2—CHC' ' 0Rn .N. 11 y jj CH (CH3) 2 10 ^ Ό XVI mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rt0 ja Ru merkitsevät 15 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja Rn mer kitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH- tai -CH2-CH2-CH2-. i CH3
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, 20 että R10 ja Rn merkitsevät metyyliä tai etyyliä tai R10 ja Ru merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2CH-. CH3
5. Kaavan XVII F—V >—C-CH —CH-C-CH (CH3) 2 0¾ 30 XVII mukainen yhdiste.
5 I |pCH(CH3)2 u 10 XVI mukainen yhdiste, jossa R10 ja Ru merkitsevät 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja Ru merkitsevät 15 yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, ja i CH3 (d) muunnetaan lopuksi kaavan XVI mukainen yhdiste tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, ja 20 (e) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I, mukainen yhdis te hydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan I. mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan hydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella 25 tavalla ja haluttaessa muunnetaan hydroksihappo kaavan I, mukaiseksi yhdisteeksi kuumentamalla inertissä liuottimes-sa. e
6. Kaavan XVIII 26 93958 O % Il 'C = C-C-CH (CH3) 2 5 rii r° ϋ'Ό XVIII 10 mukaisen yhdisteen isomeerien seos. 15
FI941550A 1988-02-22 1994-04-05 Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi FI93958C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15843988A 1988-02-22 1988-02-22
US15843988 1988-02-22
US30373389 1989-02-01
US07/303,733 US5003080A (en) 1988-02-22 1989-02-01 Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US8900719 1989-02-22
PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) 1988-02-22 1989-02-22 Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI941550A0 FI941550A0 (fi) 1994-04-05
FI941550A FI941550A (fi) 1994-04-05
FI93958B true FI93958B (fi) 1995-03-15
FI93958C FI93958C (fi) 1995-06-26

Family

ID=26855024

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904118A FI94958C (fi) 1988-02-22 1990-08-20 Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi
FI941550A FI93958C (fi) 1988-02-22 1994-04-05 Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904118A FI94958C (fi) 1988-02-22 1990-08-20 Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5003080A (fi)
EP (2) EP0330172B1 (fi)
JP (2) JP2843627B2 (fi)
KR (1) KR970011578B1 (fi)
AT (1) ATE109777T1 (fi)
AU (2) AU634689B2 (fi)
CA (1) CA1330441C (fi)
DE (1) DE68917336T2 (fi)
DK (1) DK175135B1 (fi)
ES (1) ES2058356T3 (fi)
FI (2) FI94958C (fi)
HK (1) HK1000732A1 (fi)
IE (1) IE63994B1 (fi)
NZ (1) NZ228050A (fi)
PT (1) PT89774B (fi)
WO (1) WO1989007598A2 (fi)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5128366A (en) * 1990-07-05 1992-07-07 Shinogi & Co., Ltd. Pyrrole derivatives
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3171931B2 (ja) * 1992-06-02 2001-06-04 高砂香料工業株式会社 （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法
JP3076154B2 (ja) * 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
GB9512837D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
PT1054860E (pt) * 1997-12-19 2007-06-22 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Processo para a síntese 1, 2 dióis
HUP0103659A3 (en) * 1998-04-30 2003-01-28 Kaneka Corp Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (fi) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
EP1242373B1 (en) * 1999-12-17 2006-03-15 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
HUP0203708A3 (en) 1999-12-17 2003-11-28 Warner Lambert Res & Dev Ie A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
US7521216B2 (en) * 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR100877165B1 (ko) 2000-11-16 2009-01-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP1728785A1 (en) * 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
AP1571A (en) 2001-06-29 2006-02-10 Warner Lambert Co Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
AU2002325845A1 (en) * 2001-07-04 2003-01-21 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Preparation process for atorvastatin and intermediates
WO2003004456A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
AU2002328835A1 (en) 2001-07-06 2003-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
KR20040017278A (ko) 2001-07-06 2004-02-26 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 7-아미노 신 3,5-디히드록시 헵탄산 유도체의 제조 방법,그 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법
AU2002255479B2 (en) 2001-07-30 2008-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
EP1572638A4 (en) * 2001-08-31 2010-05-05 Morepen Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS CALCIUM ATORVASTATIN SALT (2: 1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
AU2002342909A1 (en) * 2001-11-22 2003-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Pyrrole synthesis
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2475123A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003251523A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1480943A2 (en) * 2002-11-15 2004-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
SI1620423T1 (sl) * 2003-05-02 2008-06-30 Dsm Ip Assets Bv Postopek za pripravo (4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-aceetonitrila in njihovih derivatov
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007524619A (ja) * 2003-06-18 2007-08-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法
EP1648866A1 (en) 2003-07-25 2006-04-26 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
EP1663969A1 (en) * 2003-09-17 2006-06-07 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
US7557238B2 (en) * 2003-09-18 2009-07-07 Biocon Limited Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20050159615A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Entire Interest. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
WO2005063741A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
ES2381473T3 (es) 2004-03-17 2012-05-28 Ranbaxy Laboratories Limited Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa
WO2005100313A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
EP1771455B1 (en) * 2004-07-16 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
WO2006032959A2 (en) * 2004-08-06 2006-03-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Processes for the preparation of pyrrole derivatives
WO2006021968A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-FLUORO-α-[2-METHYL-1-OXOPROPYL]Ϝ-OXO-N-β-DIPHENYLBENZENE BUTANE AMIDE
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
NZ554541A (en) 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
EP1814541A4 (en) 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
RU2409563C2 (ru) * 2005-04-08 2011-01-20 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
WO2007029217A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
CA2621506A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DK1957452T3 (da) * 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
KR20100023059A (ko) * 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2007096751A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of atorvastatin calcium
CN101395132A (zh) * 2006-03-01 2009-03-25 特瓦制药工业有限公司 制备阿托伐他汀半钙的晶形的方法
WO2008075165A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100881617B1 (ko) 2007-02-22 2009-02-17 (주) 성운파마코피아 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
DK2115153T3 (da) 2007-03-01 2013-09-08 Bp Corp North America Inc Nitrilaser, nucleinsyrer som koder for dem og fremgangsmåder til at fremstille og anvende disse
GB0711250D0 (en) * 2007-06-12 2007-07-18 Cbz Chemicals Ltd Furanose derivatives
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
KR100921195B1 (ko) * 2007-10-25 2009-10-13 주식회사 대웅제약 아토르바스타틴의 제조 방법
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
WO2009144736A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-[2-METHYL -1-OXOPROPYL]-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
SI2614057T1 (sl) * 2010-09-09 2016-03-31 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline
US20130178636A1 (en) * 2010-09-16 2013-07-11 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
CN102127060B (zh) * 2010-12-17 2013-12-04 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN111225672B (zh) 2017-10-16 2023-09-29 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物
CN111909048B (zh) * 2020-09-07 2021-03-16 浙江宏元药业股份有限公司 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960941A (en) * 1973-04-04 1976-06-01 Ethyl Corporation 3-Hydroxy-3,4-dicarbamoylbutyric acid and salts
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
WO1989007598A3 (en) 1989-11-02
CA1330441C (en) 1994-06-28
PT89774B (pt) 1994-03-31
JPH10195071A (ja) 1998-07-28
AU634689B2 (en) 1993-02-25
FI93958C (fi) 1995-06-26
AU1601792A (en) 1992-07-09
FI904118A0 (fi) 1990-08-20
PT89774A (pt) 1989-10-04
DK197090D0 (da) 1990-08-17
HK1000732A1 (en) 1998-04-24
IE63994B1 (en) 1995-06-28
EP0330172A3 (en) 1989-12-13
JPH03502798A (ja) 1991-06-27
US5003080A (en) 1991-03-26
DE68917336T2 (de) 1994-12-01
EP0330172B1 (en) 1994-08-10
IE890391L (en) 1989-08-22
FI941550A0 (fi) 1994-04-05
DK175135B1 (da) 2004-06-14
JP2843627B2 (ja) 1999-01-06
EP0448552A1 (en) 1991-10-02
FI941550A (fi) 1994-04-05
EP0330172A2 (en) 1989-08-30
WO1989007598A2 (en) 1989-08-24
FI94958B (fi) 1995-08-15
JP3009139B2 (ja) 2000-02-14
KR970011578B1 (en) 1997-07-12
ATE109777T1 (de) 1994-08-15
DE68917336D1 (de) 1994-09-15
FI94958C (fi) 1995-11-27
NZ228050A (en) 1992-01-29
ES2058356T3 (es) 1994-11-01
KR900700478A (ko) 1990-08-13
DK197090A (da) 1990-10-04
AU1601892A (en) 1992-07-09
AU635171B2 (en) 1993-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93958B (fi) Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi
US5245047A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5155251A (en) Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5103024A (en) Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
JP5023068B2 (ja) （３ｒ，５ｒ）―７―［２―（４―フルオロフェニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―４―［（４―ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］―ピロール―１―イル］―３，５―ジヒドロキシ―ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
JP4901474B2 (ja) 置換ピロール誘導体
KR0137884B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법
AU3349689A (en) Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JPS6340186B2 (fi)
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
NZ238843A (en) N-phenyl-4-methyl-3-oxo-2-substituted-pentanamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MA Patent expired