DK175135B1 - Forbedret fremgangsmåde, mellemprodukter og blandinger af mellemprodukter til fremstilling af trans-6-[2-(substitueret-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer af cholesterolsyntese - Google Patents

Forbedret fremgangsmåde, mellemprodukter og blandinger af mellemprodukter til fremstilling af trans-6-[2-(substitueret-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer af cholesterolsyntese Download PDF

Info

Publication number
DK175135B1
DK175135B1 DK199001970A DK197090A DK175135B1 DK 175135 B1 DK175135 B1 DK 175135B1 DK 199001970 A DK199001970 A DK 199001970A DK 197090 A DK197090 A DK 197090A DK 175135 B1 DK175135 B1 DK 175135B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
acid
ethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
DK199001970A
Other languages
English (en)
Other versions
DK197090D0 (da
DK197090A (da
Inventor
Donald Eugene Butler
Thomas Norman Nanninga
Carl Francis Deering
Bruce David Roth
Alan Millar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26855024&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK175135(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK197090D0 publication Critical patent/DK197090D0/da
Publication of DK197090A publication Critical patent/DK197090A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175135B1 publication Critical patent/DK175135B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

DK 175135 B1 US patentskrift nr. 4.647.576, hvis indhold anses for at udgøre en del af den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(substitueret -pyrrol -1-y1)alky1]-pyran-2-oner.
US patentskrift nr. 4.681.893, hvis indhold anses for at udgøre en - 5 del af den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(3- eller 4-carboxamido-substitueret pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-oner.
De i ovennævnte US patentskrifter beskrevne forbindelser er nyttige som inhibitorer af enzymet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduk-10 tase (HMG-CoA reduktase) og er således nyttige hypolipidemiske og hypo-cholesterolemiske midler. Særligt værdifulde som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler er trans(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-ethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid og (2R-trans)-5-(4-fluorphenyl)-2-(l-15 methyl ethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid. Ovennævnte forbindelser er blevet fremstillet ved en lineær syntetisk rute, som gjorde brug af to reaktioner udført ved lave temperaturer (-78eC) under omhyggeligt kontrollerede betingelser. De to reaktioner omfattede addition af dianionen af ethyl-20 acetoacetat til et aldehyd og reduktion af hydroxyketonen fremstillet ved denne reaktion med natriumborhydrid og en tri al kyl boran. Selv om disse reaktioner tilvejebringer de ønskede mål forbi ndel ser i højt dia-stereomert overskud, er de vanskelige at udføre i stor skala, og de anvender kostbare reagenser, som er vanskelige at håndtere. Ejheller 25 frembringer de enantiomert rene produkter. De ved de tidligere fremgangsmåder fremstillede materialer kan separeres til enantiomert rene produkter, men processen er meget dyr og tidkrævende, og den resulterer i tab af mere end 50% af udgangsmaterialet.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en forbedret fremgangs-30 måde, mellemprodukter og blandinger af mellemprodukter til fremstilling af ovennævnte forbindelser ved anvendelse af en hidtil ukendt syntese.
Man har således uventet fundet, at de særligt værdifulde hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler trans(+)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-35 pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid og (2R-trans)-5-(4-fluor- phenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-diphenyl -l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid kan fremstilles ud fra et hidtil ukendt mellemprodukt ved hjælp af færre trin og med højere udbyt DK 175135 B1 2 ter end ved de hidtidige fremgangsmåder. Hertil kommer, at den foreliggende fremgangsmåde går ud fra billige udgangsmaterialer og er anvendelig til syntese i stor skala.
Følgelig er et første aspekt af den foreliggende opfindelse en for-5 bedret fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel I
OH ^ ν' Λ 10 Γν-ΟΗ2ΟΚ2“ jho^o r3 \ *4 og en dihydroxysyre og farmaceutisk acceptable salte deraf svarende til 15 den åbne lactonring af en forbindelse med formel I, hvor Rj er 1- naphthyl, 2- naphthyl, cyclohexyl, 20 cyclohexylmethyl, norbornenyl, phenyl, phenyl substitueret med fluor, 25 chlor, brom, hydroxyl, trifluormethyl, al kyl med ét til fire carbonatomer,
30 alkoxy med ét til fire carbonatomer eller J
alkanoyloxy med to til otte carbonatomer, benzyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl-N-oxid, 35 Rg eller Rj er uafhængigt af hinanden hydrogen, al kyl med ét til seks carbonatomer, cyclopropyl, DK 175135 B1 3 cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, - 5 phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, hydroxyl, 10 trifluormethyl, alkyl med ét til fire carbonatomer, eller alkoxy med ét til fire carbonatomer, cyano, trifluormethyl, eller -CONRgRg, hvor Rg og Rg uafhængigt af 15 hinanden er hydrogen, al kyl med ét til seks carbonatomer, phenyl, phenyl substitueret med 20 fluor, chlor, brom, cyano eller trifluormethyl, 25 R4 er al kyl med ét til seks carbonatomer, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 30 cyclohexyl eller trifluormethyl, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man: (a) omsætter 1,6-heptadien-4-ol med (1) al kyl lithium 35 (2) efterfulgt af iod og carbondioxid og (3) behandler det resulterende iodcarbonatmellemprodukt in situ med en base i en vandig alkohol ved ca. 0*C til ca. 40eC til opnåelse af en forbindelse med formel IX, DK 175135 B1 4
O ?H
£-Vch2c-ch2ch*ch2 1 <
5 Η H
IX
10 (b) behandler forbindelsen med formel IX med (1) et alkalimetalcyanid ved ca. 0eC til ca. 40*C og
(2) omsætter det resulterende diolmellemprodukt in situ med et ketaldannende reagens i nærvær af en syre til opnåelse af en forbindelse med formel VIII
15 RVR‘ 0^0 NC ” H2C —ch2ch = ch2 • t
• I
Η H
20
VIII
hvor Ry og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til tre carbonatomer, phenyl eller Ry og Rg danner tilsammen 25 *^2^n"’ ^vor n er * eller 5, (c) behandler forbindelsen med formel VIII med (1) ozon i et inert opløsningsmiddel og (2) omsætter det resulterende mellemprodukt in situ med oxygen og triphenylphosphin ved ca. -20"C til ca. -78*C 30 til opnåelse af en forbindelse med formel VII é RVR“ J L “
35 NC-HjC—fvJ— CK2-CH
i V a • ·
Η H
VII
DK 175135 B1 5 hvor R7 og Rg er som ovenfor defineret,
(d) behandler forbindelsen med formel VII med et oxiderings-reagens ved ca. 0eC til opnåelse af en forbindelse med formel VI
5 x
NC“H2C—-LJ—CH2C02H
» · • ·
Η H
10 VI
hvor R7 og Rg er som ovenfor defineret, (e) behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel 15
Hal-R« ya hvor Hal er halogen og R„ er al kyl med ét til otte carbonatomer 20 a
eller en tre- til seksleddet cycloal kyl gruppe, i nærvær af en base til opnåelse af en forbindelse med formel V
CL
R-j Ro
X
25 °^l NC - H2C —CH2C02R9a I ^ I I i
Η H
\ V
30 a hvor Ry, Rg og Rg er som ovenfor defineret, eller behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel 35 H0-Rq yb DK 175135 B1 6 hvor Rg er tertiær butyl, tertiær amyl eller <*, α-dimethyl benzyl, i b nærvær af et aktiveringsmiddel, en katalytisk mængde af en base og et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 5 *7 R« Λ
NC-HjC ; —4*"CHjC02R,b Η H
10
Vb hvor Ry, Rg og Rg er som ovenfor defineret, 15 (f) behandler forbindelsen med formel V med hydrogen i nærvær af en katalysator og en syre ved ca. 0*C til ca. 70*C til opnåelse af en forbindelse med formel IV, a
>V
20 O'^O
h2nch2ch2 —ch2co2r,.
I ^ I • «
Η H
IV.
25 hvor Ry, Rg og Rg er som ovenfor defineret, eller behandler forbindelsen med formel med hydrogen i nærvær af en katalysator og en syre eller en katalysator og en base ved ca. O'C til 30 ca. 70*C til opnåelse af en forbindelse med formel IV^ y R7 R.
X
o o
35 I I
H2NCH2CH/^^CH2C02R,b Η H
IVb DK 175135 B1 7 hvor R^, Rg og Rg er som ovenfor defineret,
(g) behandler forbindelsen med formel IV med en forbindelse med formel 5 III
O O
II II
Ri -C-CH-CH-C-R.4 R2 R3 10
III
hvor Rj, Rg, R3 og R^ er som ovenfor defineret i et inert opløsningsmid-15 del til opnåelse af en forbindelse med formel II
d
R, RV
Vt ? ? N-CH2CH2-k^r“CH2C02R9e
20 R3 ' HH
r4 na hvor Rj, Rg, Rj, R^, Rj, Rg og Rg er som ovenfor defineret, 25 a eller behandler forbindelsen med formel IV^ med en forbindelse med formel III i et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 11^ 30 R7\xR> ? ? I N-CH2CH2-S^^f-CH2C02R,b.
Ri'* Η H
R< 35 Ub hvor Rj, Rg, R3, R4, R7, Rg og Rg^ er som ovenfor defineret, DK 175135 B1 8 (h) og endelig behandler en forbindelse med formel II med d (1) en syre i nærvær af et inert opløsningsmiddel (2) efterfulgt af hydrolyse med en base (3) efterfulgt af neutralisering med en syre og 5 (4) opløsning og/eller opvarmning i et inert opløsningsmiddel med samtidig fjernelse af vand til opnåelse af en forbindelse med formel I, eller behandler en forbindelse med formel IIb med (1) en syre i nærvær af et inert opløsningsmiddel 10 (2) efterfulgt af tilsætning af en base (3) efterfulgt af neutralisering med en syre og (4) opløsning og/eller opvarmning i et inert opløsningsmiddel med samtidig fjernelse af vand til opnåelse af en forbindelse med formel I, 15 (i) og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til en dihydroxysyre svarende til den åbnede lactonring af strukturformel I ved hjælp af konventionel hydrolyse og yderligere om ønsket omdanner di-hydroxysyren til et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde, og om ønsket omdanner det farmaceutisk acceptable salt til 20 en dihydroxysyre på konventionel måde og om ønsket omdanner dihydroxy-syren til en forbindelse med formel I ved opvarmning i et inert opløsningsmiddel .
Et andet aspekt af den foreliggende opfindelse er en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formel I 25 OH
i (ίΗ2,’"κ\ >—CH(CH3)2 30 J-k , “Ό 35 og hydroxysyren og farmaceutisk acceptable salte deraf svarende til den åbnede lactonring af forbindelsen med formel I , hvilken fremgangsmåde
A
omfatter, at man:
(a) omsætter forbindelsen med formel XVII
DK 175135 B1 9 5 ° >“C-CH — CH-C-CH(CHj) 2 10
XVII
med en forbindelse med formel R? R8 15 0 o
H2NCH2CH2 —CH2CO2R1J
1 ^ t • i
Η H
20 hvor Ry og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til tre carbonatoraer, phenyl, eller Ry og Rg tages sammen som hvor n er 4 eller 5, og Rjg er hydrogen eller 25 CH3 -C -CH3 ch3
30 i et inert opløsningsmiddel og behandler det resulterende mellemprodukt med en syre til opnåelse af en forbindelse med formel I
α (b) og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I. til en hydroxysyre svarende til den åbnede lactonring af strukturfor- α mel I ved hjælp af konventionel hydrolyse og yderligere om ønsket om-
Q
35 danner hydroxysyren til et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde og om ønsket omdanner hydroxysyren til en forbindelse med formel Ia ved opløsning og/eller opvarmning i et inert opløsnings-middel med samtidig fjernelse af vand.
DK 175135 B1 10
Et tredie aspekt af den foreliggende opfindelse er en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formel Ia
OH
UrA
y V“ch(ch3)2 10 og hydroxysyren og farmaceutisk acceptable salte deraf svarende til den åbnede lactonring af forbindelsen med formel I , hvilken fremgangsmåde
O
15 omfatter, at man
(a) omsætter 4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid med benzaldehyd i nærvær af en katalysator og et inert opløsningsmiddel til opnåelse af forbindelserne med formel XVIII
20 % 1/ C = C-C-CH(CH3)2 0to
XVIII
(b) omsætter forbindelserne med formel XVIII med 4-fluorbenzalde-hyd i nærvær af en katalysator, en base og et inert opløsningsmiddel til
30 opnåelse af forbindelsen med formel XVII
F—f \—C-CH —CH-C-CH (CH3) 2 \=/ I 1 35 C = 0 O h_0
XVII
DK 175135 B1 11 (c) omsætter forbindelsen med formel XVII med en forbindelse med formel ^ORj o
5 NH2CH2CH2-CH
''or,, 10 hvor R10 og Rjj er al kyl med ét til otte carbonatomer, eller og Rjj sammen er -CH2-CH-, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-CH3 15
i nærvær af en katalysator og et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel XVI
ch2ch2-chC
20 » ORn CH(CH3)2
Qr X)
XVI
hvor Rjg og Rjj er al kyl med ét til otte carbonatomer, eller RjQ og R^ sammen er v 30 -CH2-CH-, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-, CH3 (d) og endelig omsætter af en forbindelse med formel XVI på kon-35 ventionel måde til opnåelse af en forbindelse med formel I .
d (e) og eventuelt omsætter den resulterende forbindelse med formel I til en hydroxysyre svarende til den åbne lactonring af strukturformel d I, ved hjælp af konventionel hydrolyse og yderligere om ønsket omsætter d DK 175135 B1 12 hydroxysyren til et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde og om ønsket omsætter hydroxysyren til en forbindelse med formel I. ved opløsning og/eller opvarmning i et inert opløsningsmiddel
Q
med samtidig fjernelse af vand.
5 Et fjerde aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt
mellemprodukt med formel II
R l· RVRi ?x°
Jw N " CH^CHJ -CH2C02 R,
« H
II
15 hvor Rg er al kyl med ét til otte carbonatomer, en tre- til seksleddet cycloal kyl gruppe eller α,α-dimethylbenzyl, og Rj, R£, Rg, R^, R^ og Rg er som ovenfor defineret, hvilket er nyttigt ved fremstillingen af cho-20 lesterolbiosynteseinhibitorer med formel I.
Forbindelser med formel II er at foretrække, hvor R7 og Rg er methyl, Rg er tertiær butyl, og de to optisk aktive centre er R og forbindelser hvor Rg er al kyl med ét til otte carbonatomer, en tre- til seksleddet cycloalkylgruppe, eller α,α,-dimethylbenzyl.
25 Et femte aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt
mellemprodukt med formel XVI
F. ^.OR’O
ii ch2ch2-chC
I 11 ' ORn 30 NV-CH(CH3)2 CTr Ό
35 XVI
hvor Rj0 og Rjj er alkyl med ét til otte carbonatomer, eller RjQ og Rjj sammen er DK 175135 B1 13 -CH2-CH-.eller -CHgCHgCH^, CH3 5 hvilket er nyttigt ved fremstillingen af cholesterolbiosynteseinhibito-ren med formel I .
O
Et sjette aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt mellemprodukt med formel IV
V
1» crS
H2NCH2CH2-4\A“CH2C02R9 I t Η H 15
IV
hvor Ry, Rg og Rg er som ovenfor defineret, hvilket er nyttigt ved fremstillingen af en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel 20 I.
Et syvende aspekt ifølge den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt mellemprodukt med formel XXI
R7 Rø
25 oA
AA
nh2-ch2ch2 ch2co2h t t
Η H
XXI
30 hvor Ry og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til tre carbonatomer, phenyl, eller Ry og Rg tages sammen som '(C^n"’ hvor n er 4 eller 5, hvilket er nyttigt ved fremstillingen af cholesterolbio-synteseinhibitoren med formel Ifl.
35 Et ottende aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil
ukendt mellemprodukt med formel V
RvR‘ or'o uc - H2C —Is^x!— CH2CQ2R,
i ^ i • I
I®* tf - DK 175135 B1 14 5 hvor Rj, Rg og Rg er som ovenfor defineret, der er nyttigt ved fremstillingen af en forbindelse med formel IV, som på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af cholesterol biosynteseinhibitorer med formel I.
10 Et niende aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt
mellemprodukt med formel VI
R7 Re O o
Η H
VI
20 hvor R7 og Rg er som ovenfor defineret, der er nyttigt ved fremstillingen af en forbindelse med formel V, som på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel IV, som på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel II, der på sin side er nyttig ved fremstillingen af cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel 25 I.
Et tiende aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt mellemprodukt med formel VII
R7 Re 30 0X0
NC-HjC'K^CHj-CH
Η H
VII
hvor R7 og Rg er som ovenfor defineret, der er nyttigt ved fremstillingen af en forbindelse med formel VI, som på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel V, som på sin side er nyttig 35 DK 175135 B1 15 ved fremstilling af en forbindelse med formel IV, som på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af cholesterolbiosynteseinhibito-rer med formel I.
5 Et ellevte aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil
ukendt mellemprodukt med formel VIII
R7 Rg 0*0
10 X
NC - H2CCH2CH = CH2
Η H
vin 15 hvor og Rg er som ovenfor defineret, hvilket er nyttigt ved fremstillingen af en forbindelse med formel VII, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel VI, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel V, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel IV, 20 hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af cholesterol biosyntese! nhi bi torer med formel I.
Et tolvte aspekt af den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt mellemprodukt med formel XVII
25 F —f x)— C-CH—CH-C-CH(CH3)2 . C*0 LX) XVII 1 hvilket er nyttigt ved fremstillingen af en forbindelse med formel XVI, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen af cholesterol biosynteseinhibitoren med formel Ia>
Et trettende aspekt af den foreliggende opfindelse er de hidtil DK 175135 B1 16
ukendte mellemprodukter med formel XVIII
il 5 *C = C-C-CH(CH3)2 ό
10 XVIII
som er nyttige ved fremstillingen af forbindelsen med formel XVII, der på sin side er nyttig ved fremstillingen af en forbindelse med formel 15 XVI, som på sin side er nyttig ved fremstillingen af cholesterol biosyntese! nhi bi toren med formel Ia.
α I den foreliggende opfindelse betyder udtrykket "alkyl" en lige-kædet eller forgrenet carbonhydridgruppe, som har fra ét til otte car-bonatomer, og som for eksempel omfatter methyl, ethyl, n-propyl, iso- 20 propyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl, n-pentyl, tertiær-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl og lignende.
"Cycloalkyl” refererer til en tre- eller seksleddet mættet carbon-hydridring og omfatter for eksempel cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og lignende.
25 "Alkoxy" er O-alkyl, hvor al kyl er som ovenfor defineret.
"Alkanoyloxy" er en al kyl gruppe som ovenfor defineret, bundet til en carbonyl gruppe og derfra gennem et oxygenatom til den molekylære stamrest.
"Carboalkoxy" er en al kyl gruppe som ovenfor defineret, bundet til 30 et oxygenatom og derfra gennem en carbonyl gruppe til den molekylære stamrest.
"Norbornenyl" er en gruppe afledt ved fjernelsen af et hydrogenatom (dog ikke fra et brohovedcarbonatom) fra bicyclo[2.2.l]hept-2-en.
"Halogen" er iod, brom og chlor.
35 "Alkalimetal" er et metal i gruppe IA i det periodiske system og omfatter for eksempel lithium, natrium, kalium og lignende.
"Jordal kali metal" er et metal i gruppe I IA i det periodiske system og omfatter for eksempel calcium, barium, strontium og lignende.
DK 175135 B1 17 "Ædelmetal" er platin, palladium, rhodium, ruthenium og lignende.
En foretrukken forbindelse med formel I fremstillet ved hjalp af den forbedrede fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse er én, hvor Rj er 1-naphthyl, norbornenyl, phenyl, 5 eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, hydroxyl, 10 trifluormethyl, alkyl med ét til fire carbonatomer, alkoxy med ét til fire carbonatomer eller alkanoyloxy med to til otte carbonatomer.
Ligeledes foretrukket er en forbindelse med formel I fremstillet 15 ved hjælp af den forbedrede fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse, hvor er alkyl med ét til seks carbonatomer, cyclopropyl eller trifluormethyl.
Særligt foretrukne forbindelser med formel I fremstillet ved hjælp af den forbedrede fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse er 20 følgende: trans-6-[2-[2-(4-f1uorphenyl)-5-(tri fluormethyl)-lH-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-5[2-[2-(4-f1uorphenyl)-5-methyl-lH-pyrrol-1-yl]ethyl]tetra-hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 25 trans-6-[2-[2-(4-fluorphenyI)-5-(1-methyl ethyl)-lH-pyrrol-1-yl]- ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-6-[2-[2-cyclopropyl-5-(4-fluorphenyl)-lH-pyrrol-1-yl]ethylJ-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-6-[2-[2-(1,1-dimethyl ethyl}-5-(4-fluorphenyl)-lH-pyrrol-1-30 yl]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-1-ylJethyl]-2H-2-on, tran$-tetrahydro-4-hydroxy-5-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-(1-methyl -ethyl)-lH-pyrrol-1-yl]ethyl]-2H-pyran-2-on, 35 trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-methyl -5-(l-naphthalenyl)-lH- pyrrol-l-yl]ethyl]-2H-pyran-2-on, trans-6-[2-(2-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2-yl-5-methyl-lH-pyrrol-1-yl)ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, DK 175135 B1 18 trans(±)-5-(4-fluorphenyl )-2-(1-methyl ethyl)-N,4-diphenyl -1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid, (2R)-trans)-5-(4-fluorphenyl )-2-(1-methyl ethyl)-N,4-di phenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid, 5 trans-2-(4-fl uorphenyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro*4-hydroxy-6- oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-5-trifluormethyl-lH-pyrrol-3-carboxamid, trans-5-(4-fluorphenyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-trifluormethyl-lH-pyrrol-3-carboxamid og en dihydroxysyre og farmaceutisk acceptable salte deraf svarende 10 til den åbne lactonring af forbindelser med strukturformel I.
Som beskrevet ovenfor er forbindelserne med formel I nyttige som inhibitorer af enzymet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduktase (HMG CoA reduktase) og er således nyttige som hypolipidemiske eller hypocholesteroletniske midler.
15 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er i sit første aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommercielt gennemførlig fremgangsmåde til fremstilling af HMG CoA reduktaseinhibitorer med formel I. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse i dens første aspekt er skitseret i skema I: 20 DK 175135 B1 19
SKEMA I
s Γ ° Ί
X
°H o^o H2C = CHCH2-CH-CH2CH = CH2 I-CH2-U^i-CH2CH=CH2
Η H
»0 XI
X
is R, R, 0^0 O O« 20 NC-H2C—L^!“CH2CH = CH2 — ------- — ^Vch2c-ch2ch = ch2
HH HH
IX
VIII
25 30 R, R, R7 R* 0^0 o 0^0 nc-h2c—L J—ch2-ch - nc-h2c-4^/J-*ch2co2h
3S HH HH
VII VI
40 RVR· Rl\zR· 45 o"^0 0*^0 H2NCH2CH2—k.^1— CH2C02R9*(R9b) NC-H2C —k-4- CH2C02R,. (R,b> ! Σ *· HH HH 1 55 IV.(R,J V4(R9l) IVb(R,b) Vb<R,b) DK 175135 B1 20 SKEMA I (fortsat) s o^o ,0 NC-CH2 —jss-xj— ch2co2h « ·
Η H
VI
/ \ H.7 ^ Rg oXo ch3 . -X- ncch2 CH;C°rf~ch3 h2nch2ch2 ch2co2h Η h ch2
25 H H
XXV XX! .
0^0 ch3 H2NCH2CH2 -~LJ--CH2COf“C-CH3
35 i i I
i H CH>
XXIII
DK 175135 B1 21
En forbindelse med formel IX fremstilles ud fra den kendte 1,6-hep-tadien-4-ol (XI) under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet af Bongi -ni, A., et al, Journal of Organic Chemistry. 47, side 4626-4633 (1982) og Majewski, M., et al, Tetrahedron Letters. 25, side 2101-2104 (1984).
5 Således reageres den homoallyliske alkohol (XI) med en al kyl 1 i thi um som for eksempel n-butyllithium efterfulgt af iod og carbondioxid til opnåelse af iodcarbonat (X) ved -35T til -20eC, hvilket ikke isoleres, men behandles in situ med en base, såsom et alkali- eller jordal kalimetal-hydroxid eller -carbonat, for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid, 10 calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calciumcarbonat og lignende i en vandig alkohol med ét til tre carbonatomer som for eksempel methanol, ethanol, isopropanol og lignende ved ca. 0eC til ca. 40T til opnåelse af epoxidet med formel IX. Reaktionen udføres fortrinsvis med kal iumcarbonat i vandig methanol ved ca. OT til ca. 40T, fortrins-15 vis OT. Epoxidringen med formel IX åbnes med enten kalium- eller natriumcyanid i en vandig alkohol, som for eksempel methanol, ethanol, tertiær butanol, isopropanol og lignende ved ca. OT til ca. 40T. Reaktionen udføres fortrinsvis med kaliumcyanid i vandig isopropanol ved ca.
25T. Det resulterende di olmel lemprodukt isoleres ikke, men behandles in 20 s itu med et ketaldannende reagens som for eksempel acetone, dimethoxy-propan, 2-methoxypropen, benzaldehyd, cyclopentan, cyclohexanon, 1,1-dimethoxycyclopentan, 1,1-dimethoxycyclohexan og lignende i nærvær af en syre som for eksempel kamfersul fonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende i nærvær af overskud af reagens eller i et inert opløsningsmiddel som 25 for eksempel dichlormethan og lignende ved ca. 0T til reagensets eller opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opnåelse af en forbindelse med formel VIII, hvor Ry og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til tre carbonatomer, phenyl eller Ry og Rg tages sammen som ’(CHg) -, hvor n er 4 eller 5. En forbindelse med formel VIII be-30 handles med ozon i et inert opløsningsmiddel som for eksempel dichlormethan og lignende, og det resulterende mellemprodukt ozonid, som ikke isoleres, skylles in situ med oxygen til fjernelse af ozonet og behandles derpå med triphenylphosphin eller dimethyl sulfid ved ca. -20T til ca. -78T, fortrinsvis ca. -78T til opnåelse af en forbindelse med for-35 mel VII, hvor Ry og Rg er som ovenfor defineret. En forbindelse med formel VII behandles med et oxideringsmiddel som for eksempel chromtrioxid-svovlsyre-vand og lignende ved ca. 0T til opnåelse af en forbindelse med formel VI, hvor Ry og Rg er som ovenfor defineret. En forbindelse DK 175135 B1 22 med formel VI behandles med en forbindelse med formel
Hal-R„ 3a 5 hvor Hal er halogen som for eksempel i od, chlor, brom, og Rg aa er al kyl med ét til otte carbonatomer eller en tre- til seksleddet cycloal kyl gruppe, fortrinsvis isopropyl, isobutyl og lignende i nærvar 10 af en base som for eksempel l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (OBU) og lignende til opnåelse af en forbindelse med formel Va, hvor R^, Rg og Rg er som ovenfor defineret. Endvidere behandles forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel 15 H0-Rq sb hvor R0 er tertiær butyl, tertiær amyl eller ar,a-dimethyl benzyl i 20 b nærvær af et aktiveringsmiddel som for eksempel dicyclohexylcarbodiimid, Ι,Γ-carbonyldiimidazol og lignende i nærvær af en base som for eksempel 4-dimethylaminopyridin og lignende i et inert opløsningsmiddel som for eksempel dichlormethan, tetrahydrofuran og lignende til opnåelse af en 25 forbindelse med formel V^, hvor R^, Rg og Rg er som ovenfor defineret.
b
En forbindelse med formel V. behandles med hydrogen i nærvær af en kata- α lysator såsom et ædelmetal, for eksempel platin, palladium, rhodium, ruthenium, derivater deraf og lignende, eller Raney-nikkel, fortrinsvis 30 platindioxid, og en syre som for eksempel eddikesyre, ved ca. 0*C til ca. 70*C og et tryk på ca. 1 x 105 til ca. 7 x 105 Pa (14 til 100 psi) til opnåelse af en forbindelse med formel IV&, hvor R7, Rg og Rg er som ovenfor a defineret. Endvidere behandles en forbindelse med formel V^ med hydrogen 35 i nærvær af en katalysator såsom et ædelmetal, for eksempel platin, palladium, rhodium, ruthenium, derivater deraf og lignende, og en syre som for eksempel eddikesyre, propansyre og lignende eller en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, Raney-kobolt og lignende i et inert opløs- DK 175135 B1 23 ningsmiddel som for eksempel methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydro-furan og lignende, mættet med vandfri ammoniak eller mættet med vandig ammoniumhydroxid eller vandig natriumhydroxid, fortrinsvis udføres reaktionen med Raney-nikkel i methanol mættet med vandfri ammoniak ved ca.
5 O'C til ca. 70eC og et tryk på ca. 1 x 10^ Pa til ca. 7 x 10^ (ca. 14 til ca. 100 psi) til opnåelse af en forbindelse med formel IV^, hvor R^, Rø og Rg er som ^ ovenfor defineret. Raney-nikkel og Raney-kobolt som ovenfor beskrevet er findelte former af nikkel og kobolt.
10 En forbindelse med formel XXI fremstilles ved at behandle en for
bindelse med formel VI
R-7 Re .0^0
15 CH;CO,H
Η H
VI
20 hvor Rj og Rg er som ovenfor defineret, med hydrogen i nærvær af en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, Raney-kobolt og lignende i findelt form i et inert opløsningsmiddel som for eksempel methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende, mættet med vandfri ammoniak eller mættet med vandig ammoniumhydroxidopløsning eller en kataly- 25 sator som for eksempel platin, palladium eller lignende i et inert opløsningsmiddel såsom for eksempel methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende i nærvær af en syre som for eksempel eddikesyre, propansyre og lignende ved ca. 0eC til ca. 70Ό og et tryk på ca. 1 x 10^ Pa til ca. 7 x 10^ Pa (ca. 14 til ca. 100 psi) til opnåelse af en 30 forbindelse med formel XXI.
En forbindelse med formel XXIII fremstilles ud fra en forbindelse med formel XXV
X
35 XX fH3 NCCH2 ch2c°2 c-ch3 Η H CH3
XXV
DK 175135 B1 24 hvor Ry og Rg er som ovenfor defineret, under anvendelse af den tidligere beskrevne fremgangsmåde for fremstilling af en forbindelse med formel XXI ud fra en forbindelse med formel VI. En forbindelse med formel XXV fremstilles ved at behandle en forbindelse med formel VI 5 Κη Rg
X
O o ch2co2h
Η H
10
VI
hvor Ry og Rg er som ovenfor defineret, og tertiær butyl al kohol med et koblingsreagens som for eksempel dicyclohexylcarbodiimid og lignende i 15 nærvær af en base som for eksempel 4-dimethylaminopyridin og lignende i et inert opløsningsmiddel som for eksempel dichlormethan og lignende til opnåelse af en forbindelse med formel XXV.
En optisk aktiv (R) forbindelse med formel XXIII fremstilles som
Q
skitseret i skema II. Udgangsmaterialet (R)-4-cyano-3-[[(l,l-dimethyl-20 ethyl)dimethylsilyl]oxy]butansyre med formel XXIX syntetiseres med udgangspunkt i isoascorbinsyre under anvendelse af synteser, der er velkendte for fagmanden. Oenne kemi er identisk med den i US patentskrift nr. 4.611.057 (Merck & Co. Inc.), som anses for at udgøre en del af den foreliggende beskrivelse, beskrevne under anvendelse af ascorbinsyre til 25 fremstilling af (S)-4-cyano-3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-butansyre.* 30 ~ -- -.........- — , j. — *US patentskrift nr. 4.611.067 tillagde åbenbart ukorrekt konfigurationen R til produktet af denne reaktionssekvens startende med ascorbinsyre.
35 DK 175135 B1 25
SKEMA II
5 CHj < 3 CHj CH3-C-CH3 ' 3 I 3 CHj-C-CHj
CHj-Si—CH, I
0 CHj-Si—CHj 1 o I CHj 10 NSC-CH2CHCH,C02H ' 3 -— N*CCH2CHCH2C0CH2CO2-C-CHj XXIX CHj
XXVIII
15 o HH
I fH> f f CH, -~ NHCCH2CHCH2C0CH2C02-C-CH3 N*CCH2CHCH2CHCH2C02 — C - CH3 CH3 ru XXVII XXVI 3 20 1 2 3 4 5 6
RlS/R> 2 0^0 CHj 0^0 CHj 3 f * · » · 1 4 - NeCCH2C^^C-CH2C02-C-CHj ——— H2NCH2CH2C>^C-CH2COj — C~CHj
• v I I · v · I
5 Η H CHJ Η H CH, 6 XXVa XXIIla DK 175135 B1 26 Således fremstilles de optisk aktive forbindelser ud fra den kendte isoascorbinsyre under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet af Vol ante R. P. et al, i US patentskrift nr. 4.611.067, men i det tilfælde startende med ascorbinsyre. Dette etablerer de i formel XXV. og formel α 5 XXIII. som R ønskede optisk aktive centre. Således behandles (R)-4-
G
cyano-3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]butansyre med formel XXIX med carbonyl diimidazol i tetrahydrofuran ved 0*C til -40’C, fortrinsvis -20*C, opvarmes til 25*C, og det aktiverede syrederivat isoleres ikke, men opløsningen sættes til en suspension af et salt af 1,1-dimethyl -10 ethyl malonsyre som for eksempel kaliumsaltet af 1,1-dimethylethylmalon-syre (halvt ester, halvt salt), vandfri magnesiumchlorid og en amin såsom for eksempel di isopropyl ethylamin i acetonitril ved -10*C til 20*C, fortrinsvis ved 5*C. Blandingen hældes i en blanding af IN saltsyre og ethylacetat til opnåelse af (R)-l,l-dimethylethyl-6-cyano-5-15 [(1,1-dimethylethylJdimethylsilyl)oxy-3-oxohexanoat med formel XXVIII.
Ketonen med formel XXVIII behandles med fluoridion ved 0*C til 65*C, fortrinsvis 25*C til opnåelse af (R)-l,l-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoatet med formel XXVII. Ketonen med formel XXVII behandles med tri ethyl boran og luft (eller methoxydiethyl boran uden 20 luft) efterfulgt af natriumborhydrid og methanol i tetrahydrofuran ved -78*C til -110*C, fortrinsvis -100*C til opnåelse af [R-(R*,R*)]-1,1-dimethylethyl-6-cyano-3,5-hydroxyhexanoat med formel XXVI. Diolen med formel XXVI behandles med et ketaldannende reagens som for eksempel acetone, dimethoxypropan, 2-methoxypropen, benzaldehyd, cyclopentanon, 25 cyclohexanon, 1,1-dimethoxycyclopentan, 1,1-dimethoxycyclohexan og lignende i nærvær af en syre som for eksempel kamfersul fonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende i nærvær af overskud af reagens eller i et inert opløsningsmiddel som for eksempel dichlormethan og lignende ved 0*C til reagensets eller opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til 30 opnåelse af en forbindelse med formel XXVa, hvor Ry og RQ uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til tre carbonatomer, phenyl eller Ry og Rg tages sammen som '(C^n"’ ^vor n er * e^er 5.
En forbindelse med formel XXVa behandles med hydrogengas i en alkohol såsom methanol mættet med vandfri ammoniak eller vandig ammonium-35 hydroxid i nærvær af en katalysator såsom Raney-nikkel eller Raney- kobolt eller med en ædelmetalkatalysator såsom platinoxid i nærvær af en alkansyre såsom eddikesyre til opnåelse af en forbindelse med formel XX111 a, hvor Ry og Rg er som ovenfor defineret.
DK 175135 B1 27
Yderligere kan en optisk aktiv forbindelse med formel Ieller formel IVb fremstilles med udgangspunkt i det optisk aktive epoxid med formel IX. Fremstillingen af det optisk aktive epoxid med formel IX beskrives af Kocienski, P. J., et al, Journal of the Chemical Society 5 Perkin Transaction I. side 2183-2187 (1987).
Fremgangsmåden til fremstilling af en forbindelse med formel I skitseres i skema III: DK 175135 B1 28
SKEMA III
iO
R7 Re v ;s O'^O 0 0
II D H
H2NCH2CH2 —k^f—CHaCOzRje (R9b) + Rx — C”CH —CH —C — : : li HH R2 Rj 20 IVa(R9e) 111 IVb (R9b) 25 v *2\Å ? ? Γ N-CH2CH2-Sv^X—CH2C02R9e (R9b)
35 *3^ Η H
,0 II.(R9a) iib(R9b) 45
OH
vf Λ 50 I H-CH2CH2 Γ'ο'^^Ο
A H
55 DK 175135 B1 29
En forbindelse med formel IV, eller formel IV. omsættes med en for- a b bi ndel se med formel III, hvor Rj er 1- naphthyl, 5 2-naphthyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, norbornenyl, phenyl, 10 phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, hydroxyl, 15 trifluormethyl, al kyl med ét til fire carbonatomer, alkoxy med ét til fire carbonatomer eller alkanoyloxy med to til otte carbonatomer, benzyl, 20 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2- , 3- eller 4-pyridinyl-N-oxid, eller R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til seks carbonatomer, 25 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 30 phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, hydroxyl, 35 trifluormethyl, al kyl med ét til fire carbonatomer eller alkoxy med ét til fire carbonatomer, cyano, DK 175135 B1 30 trifluormethyl eller -CONRgRg, hvor Rg og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til seks carbonatomer, phenyl, 5 phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, cyano eller 10 trifluormethyl, R4 er al kyl med ét til seks carbonatomer, cyclopropyl, cyclobutyl, 15 cyclopentyl, cyclohexyl eller trifluormethyl, i et inert opløsningsmiddel som for eksempel toluen og lignende ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opnåelse af en forbindelse 20 med formel IIa eller formel 11^, hvor Rj, Rg, Rg, R^, Ry, Rg, Rg og Rg er som ovenfor defineret. Endelig behandles en forbindelse med formel II, med en syre som for eksempel vandig saltsyre og lignende i et inert α opløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran efterfulgt af hydro-25 lyse med en base som for eksempel natriumhydroxid. Reaktionen neutraliseres med en syre som for eksempel vandig saltsyre og opløses og/eller opvarmes i et inert opløsningsmiddel som for eksempel toluen og lignende med samtidig fjernelse af vand til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvor Rj, Rg, Rg og R^ er som ovenfor defineret.
30 Endvidere behandles en forbindelse med formel 11^ med en syre såsom for eksempel vandig saltsyre og lignende i et inert opløsningsmiddel såsom for eksempel tetrahydrofuran og lignende i ca. 15 timer efterfulgt af tilsætning af en base såsom for eksempel natriumhydroxid og lignende og omrøres i ca. 30 timer. Reaktionen gøres atter sur med en syre såsom 35 for eksempel vandig saltsyre og opløses og/eller opvarmes i et inert opløsningsmiddel såsom for eksempel toluen og lignende med samtidig fjernelse af vand til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvor Rj,
Rg, Rg og R4 er som ovenfor defineret.
DK 175135 B1 31
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er i dens andet aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommercielt gennemførlig fremgangsmåde til fremstilling af HMG CoA reduktaseinhibitoren med formel Ia. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er i dens andet 5 aspekt skitseret i skema IV: DK 175135 B1 32
SKEMA IV
s
Ri R« Ri Rg 0^0 0^0 w jr jj r jr HH HH· CHj
XXI XXIII
/5 + ♦ r-^Vf-CH-CK-C-CH(CH»|, Γ-^-C-CH-CH-i-CH (CH3,, %> *5o ?S Γ I Ί Γ ^ Ί
Ri R« Ri Rg °X° r °X° 30 (?Η?)ί~Κ^0Η2α)ζΗ {?Κ,,2“Κ^0Η3ΟΟ3-ς-ΟΗ3 . N. Η Η >v 1 J. HH ' j V-ch(Ch3)3 V"CH<CH>,i CHl [-γ—c.o fY -co - ' So LX)
XXII XXIV
" \ OH / Γχχ Γ""^0 α^ί·· ,. X) 55 DK 175135 B1 33
Forbindelse med formel XVII omsættes med en forbindelse med formel XXI
R7 Rø 0^0 5 1
NHz-CHzCHz^^^T^CHzCOzH Η H
XXI
10 hvor Ry og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til tre carbonatomer, phenyl eller Ry og Rg tages sammen som *(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5 i nærvær af et inert opløsningsmiddel såsom for eksempel dimethyl sul foxid og lignende i ca. 15 timer ved ca. 105“C med fjernelse af vand til opnåelse af mellemproduktderivatet (XXII). Reaktionen udføres 15 fortrinsvis i dimethyl sul foxid i ca. 15 timer ved ca. 105’C. Mellemproduktderivatet XXII, som ikke isoleres, behandles med en syre såsom for eksempel koncentreret saltsyre og lignende i et inert opløsningsmiddel såsom for eksempel ethyl acetat og lignende til opnåelse af forbindelsen med formel I . Reaktionen udføres fortrinsvis med koncentreret saltsyre cl 20 i ethyl acetat.
Endvidere omsættes forbindelsen med formel XVII med en forbindelse med formel XXIII
R7 Rø 0^0 X X ?H3 25 H2NCH2CH2 CH2C02—C-CH3 Η H CH3
XXIII
30 hvor Ry og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, al kyl med ét til tre carbonatomer, phenyl eller Ry og Rg tages sammen som -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5 i nærvær af et inert opløsningsmiddel eller inerte opløsningsmidler såsom for eksempel hexan, toluen og lignende i ca. 24 timer ved 35 ca. opløsningsmidlets eller -midlernes tilbagesvalingstemperatur. Mellemproduktderivatet XXIV, som ikke isoleres, behandles med en syre såsom for eksempel en 10% vandig opløsning af saltsyre i ca. 15 timer efterfulgt af tilsætningen af en base såsom for eksempel natriumhydroxid og DK 175135 B1 34 lignende og gøres igen sur med en syre i ca. 30 timer til opnåelse af forbindelsen med formel I .
3
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er i dens tredie aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommercielt gennemførlig frem-5 gangsmåde til fremstilling af HMG CoA reduktaseinhibitoren med formel I,. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er i dens tredie cl aspekt skitseret i skema V: DK 175135 B1 35 κΙί.Ρ
lo Yi.P
i &-* /=0=\
Ϊ— >L 1 P O
Φ -po ?· ' Ué cx £
(J
X X
O—O «V
„ S O Ϊ P
— O o }—r s s — O / s /™\ = - ° / 0—0 x H a: ; s.P *h"‘ iif.
Si e=vp-“ - —J s - U « * JO s cTo po t - t
~ _ X
~ y s 8 < — I 0-0
X 0-0 I
V /—\ „
0»0 \ ff 2 f) O
~ O V-/ X O-o 0—0 ---
Γ" d i . P . f i . P
~ o 0-2 ~ y 0-2 f i-H I _ Ϊ-Π 5 *is.s ‘ po $b
Im U
DK 175135 B1 36 4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid (XIX) opnås ved opvarmning af en blanding af methyl-4-methyl-3-oxopentanoat (XX), anilin og ethylendiamin i toluen. 4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid (XIX) omsættes derefter med benzaldehyd i nærvær af en katalysator såsom for eksempel piperidin og 5 iseddikesyre, ethylendiamin og iseddikesyre, /i-alanin og iseddikesyre og lignende i et inert opløsningsmiddel såsom for eksempel toluen, heptan, hexan og lignende i ca. 24 til ca. 36 timer ved ca. 60*C til ca. 120’C med fjernelse af vand til opnåelse af 4-methyl-3-oxo-N-phenyl-2-(phenyl -methylen)pentanamid (XVIII). Reaktionen udføres fortrinsvis med Ø-alanin 10 og iseddikesyre under tilbagesvaling i ca. 24 timer i hexan. 4-methyl-3-oxo-N-phenyl-2-(phenylmethylen)-pentanamidet (XVIII) omsættes med 4-fluorbenzaldehyd i nærvær af en katalysator såsom for eksempel 3-benzyl- 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchlorid, 3,4-dimethyl-5-(2-hydroxy-ethyl)thiazoliumiodid, 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium-15 bromid, thiamin,hydrochlorid og lignende og en base såsom for eksempel N, N-di isopropyl ethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, triethylamin, l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), l,4-diazabicycTo[2.2.2]octan (DABCO), 4-dimethylaminopyridin (DMAP), Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiamin (TMEDA) og lignende enten rent eller i nærvær af et opløsnings-20 middel såsom for eksempel tetrahydrofuran, tertiær-butylmethyl ether, ethanol, dimethyl formamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrol idon, aceto-nitril, methyl isobutyl keton, ethylacetat, isopropanol, pyridin og lignende i ca. 20 til ca. 30 timer under vandfri betingelser ved ca. stuetemperatur til ca. opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opnå-25 else af forbindelsen med formel XVII. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærvær af 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromid og triethylamin i ethanol ved ca. 75-80’C i ca. 24 timer. Forbindelsen med formel XVII omsættes med en forbindelse med formel 30
/ OR» O
nh2ch2ch2-ch "or»» hvor Rjq og Rjj er alkyl med ét til otte carbonatomer, eller Rjq og Rjj sammen er -CH2-CH-, ch3 35 DK 175135 B1 37 -CH2-CH-, -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2- ch3 i nærvær af en katalysator med formel 5
R12C02H
hvor R12 er CH3, CF3, C1CH2-, CgHgCH^-, CgHgCHg-, HOgCCHg-, H02CCH2CH2-, CgH5-, para-Cl-CgHg-, ClCH2CH2-, meta-HjC-CgHg-, 10 para-HjC-CgHg-, tertiær-C^Hg- eller triethylamin.hydrochlorid og et opløsningsmiddel eller blandinger deraf såsom for eksempel tetrahydro-furan, hexan, toluen, ethanol, tertiær-butyl acetat, ethylacetat, 1,2-dichlorethan, isopropanol, dimethyl sul foxid og lignende i ca. 24 til ca.
48 timer ved ca. 5eC til ca. opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur 15 med fjernelse af vand til opnåelse af en forbindelse med formel XVI.
Reaktionen udføres fortrinsvis i nærvær af pivalinsyre og en blanding af toluen og heptan under tilbagesvaling i ca. 48 timer med fjernelse af vand. En forbindelse med formel XVI omdannes på konventionel måde under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i US patentskrift nr. 4.681.893 20 til forbindelsen med formel I .
G
Visse af forbindelserne med formel III er enten kendte eller kan fremstilles ved fagmæssigt kendte fremgangsmåder. De ringåbnede dihydro-xysyrer med formel
HO .H
” ^ >Oc°2H
YVch,ch2 -|.oh
k' \ H
30 hvor Rj, R2, R3 og R^ er som ovenfor defineret, kan fremstilles ud fra lactonforbindelserne med formel I ved hjælp af konventionel hydrolyse såsom for eksempel natriumhydroxid i methanol, natriumhydroxid i tetra-hydrofuran-vand og lignende af lactonforbindelserne med formel I.
35 Den ringåbnede dihydroxysyre med formel XII kan fremstilles ud fra lactonforbindel sen med formel I ved hjælp af konventionel hydrolyse af α lactonforbindel sen med formel Ia.
α I den ringåbnede dihydroxysyreform reagerer forbindelserne ifølge DK 175135 B1 38 den foreliggende opfindelse til dannelse af salte med farmaceutisk acceptable metal- og aminkationer dannet ud fra organiske og uorganiske baser. Udtrykket "farmaceutisk acceptabelt metalsalt" dækker salte dannet med natrium-, kalium-, calcium, magnesium-, aluminium-, jern- og 5 zinkioner. Udtrykket "farmaceutisk acceptabelt aminsalt" dækker salte med ammoniak og organiske nitrogenholdige baser, der er stærke nok til at danne salte med carboxylsyrer. Baser, der er nyttige til dannelsen af farmaceutisk acceptable ikke-toksiske baseadditionssalte af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse, udgør en klasse, hvis grænser er 10 1 etforståel ige for fagmanden.
Den frie dihydroxysyreform af forbindelserne ifølge opfindelsen kan regenereres ud fra saltformen, om ønsket ved at bringe saltet i kontakt med en fortyndet vandig opløsning af en syre såsom saltsyre.
Den ringlukkede lactonform af forbindelserne ifølge opfindelsen kan 15 regenereres ved opløsning af dihydroxysyreformen af forbindelserne ifølge opfindelsen i et inert opløsningsmiddel såsom for eksempel toluen, benzen, ethylacetat og lignende ved ca. 0*C til ca. opløsningsmidlets kogepunkt, sædvanligvis, men ikke nødvendigvis, med samtidig fjernelse af det resulterende vand og sædvanligvis, men ikke nødvendigvis, med 20 stærk syrekatalysator som f.eks. koncentreret saltsyre og lignende.
Baseadditionssaltene kan afvige fra de frie syreformer af forbindelserne ifølge opfindelsen i sådanne fysiske karakteristika som opløse-lighed og smeltepunkt, men betragtes ellers som ækvivalente med den frie syreform, hvad angår den foreliggende opfindelses formål.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere i solvat- eller ikke-solvatform, og sådanne former er ækvivalente med ikke-solvatformerne, hvad angår den foreliggende opfindelses formål.
Forbindelserne med strukturformel I, I og XII ovenfor har to asym- α metriske carboncentre, ét ved 4-hydroxypositionen af pyran-2-on-ringen, 30 og det andet ved 6-positionen af pyran-2-on-ringen, hvor alkylpyrrol-gruppen er bundet. Denne asymmetri giver anledning til fire mulige iso-merer, hvoraf de to er 4R,6S- og 4S,6R-isomererne, og hvoraf de to andre er 4R,6R- og 4S,6S-isomererne. Den foretrukne isomer ifølge den foreliggende opfindelse er 4R,6R-isomeren af forbindelserne med formel I, I og 35 XII ovenfor.
De følgende ikke-begrænsende eksempler belyser den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
DK 175135 B1 39 EKSEMPEL 1
Trans-6-f2-i2-ethy1-5-(4-f1uorDhenv1MH-Dyrro1-l-yll-ethvTl- tetrahvdro-4-hvdroxy-2H-Dvran-2-on 5
Trin A: Fremstilling af (R*.R*)-tt-2-DroDenv1oxiranethano1 n-Butyllithium, 129 ml (200 mmol) sættes dråbevis til en O’C opløsning af l,6-heptadien-4-ol, 22,4 g (0,2 mol), i 200 ml vandfri tetra-10 hydrofuran, indtil triphenylmethanindikatoren bliver rød. Derpå tilsættes carbondioxid under gennembobling i 30 minutter ("lecture" kolbe carbondioxid passeret gennem tørremiddel), og den lysegule opløsning omrøres i 30 minutter under en ballon med carbondioxid. Til denne opløsning sættes i od, 101,4 g (0,4 mol), opløst i -200 ml vandfri tetrahydrofuran 15 i løbet af 50 minutter. Blandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur natten over, fortyndes med ethyl acetat, vaskes med 10% natriumbi-sulfitopløsning, mættet opløsning af natriumbicarbonat, saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt opløses i 200 ml methanol og 20 ml vand, afkøles til 0'C, og 0,5 g fast kaliumcarbonat tilsættes. Blan-20 dingen omrøres kraftigt i seks timer, filtreres, koncentreres og lagdeles mellem ethylacetat og saltvand. Efter ekstraktion af det vandige lag 2x med ethylacetat, vaskes de forenede organiske faser med saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Lynkromatografi (4:1 hexan-ethylacetat) giver efter koncentration i vakuum 18 g (R*,R*)-a-2-propenyloxiranethanol.
25 200 MHz NMR (CDC13) 6 1,5-1,65 (m, IH), 1,90 (dt, IH, J = 15, 4 Hz), 2,2 (m, 3H), 2,53 (m, IH), 2,79 (m, IH), 3,12 (m, IH), 3,94 (m, IH), 5,19 (m, 2H), 5,80 (m, IH)..
30 IR (film) 3400, 3077, 2980, 2925, 1643, 1412, 1260, 918, 827 cm*1.
Trin B: Fremstillino af (i)-cis-2.2-dimethv1-6-(2-
Dropenvl1-1.3-dioxan-4-acetonitri1.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol) sættes til en opløsning af (R*R*)-e-35 2-propenyloxiranethanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol-vand ved stuetemperatur. Opløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, koncentreres og lagdeles mellem ethylacetat og saltvand. Det vandige lag ekstraheres 2x med ethylacetat, og de kombinerede ethylacet- DK 175135 B1 40 atekstrakter vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt opløses i 20 ml 2,2-dimethoxypropan, kamfersul fonsyre til sattes, og opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Koncentration og lynkromatografi giver 1,30 g (±)-cis-2,2-dimethyl-6-(2-propenyl)-l,3-5 dioxan-4-acetonitril.
200 MHz NMR (CDC13) £ 1,35 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,67 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,50 (m, 2H), 3,89 (m, IH), 4,10 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, IH).
10 IR (film) 2995, 2944, 2255, 1644, 1334 cm'1.
Trin C: Fremstilling af (i)-cis-6-i2-oxoethv11-2.2- dimethvl-1.3-dioxan-4-acetonitril.
15 En opløsning af (±)-cis-2,2-dimethyl-6-(2-propenyl)-l,3-dioxan-4- acetonitril, 3 g (15,36 mmol), i 100 ml dichlormethan afkøles til -78*C under nitrogen. Ozon (Welsbach generator, strømningshastighed 0,1, spænding * 90V) passeres derpå gennem et frittet gasindgangsrør ind i opløsningen, indtil den blå farve af ozon viser sig. Der slukkes for strøm-20 men, og oxygen bobles igennem, indtil den blå farve er fjernet. Triphe-nylphosphin, 4,2 g (16 mmol), tilsættes, og den farveløse opløsning henstår til opvarmning til stuetemperatur. Lynkromatografi giver efter koncentration i vakuum 2,5 g rent (+)-cis-6-(2-oxoethyl)-2,2-dimethyl- l,3-dioxan-4-acetonitril.
25 200 MHz NMR (CDC13) 6 1,30 (m, IH), 1,39 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,78 (m, IH), 2,46-2,75 (m, 4H), 4,2 (m, IH), 4,40 (m, IH), 9,79 (t, IH, J = 1,6 Hz).
30 IR (film) 2250, 1720 cm'1.
Trin D: Fremstilling af (±l-cis-6-(cvanomethvl)-2.2- dimethvl-1.3-dloxan-4-eddikesvre.
Oonesreagens (chromtrioxid-svovlsyre-vand), 3,8 ml (7,6 mmol), ti 1 -35 sættes dråbevis til en 0*C opløsning af (+)-cis-6-(2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetonitril, 1,50 g (7,6 mmol), opløst i 50 ml acetone, indtil den orange farve ikke afgives. Efter omrøring i yderligere 15 minutter hældes blandingen i 300 ml diethylether og vaskes med DK 175135 B1 41 saltvand, indtil vaskevandet er farveløst. Diethyletherlåget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og koncentreres til opnåelse af 1,2 g af syren, som størkner ved henstand. Triturering med isopropyl ether giver (±)-cis-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre som et far-5 veløst faststof, smp. 92-95"C.
En yderligere tri turering/omkrystallisation fra isopropyl ether giver materiale med smp. 98-103eC.
10 200 MHz NMR (CDC13) 5 1,35 (m, IH), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,82 (m, IH), 2,4-2,7 (m, 4H), 4,18 (m, IH), 4,35 (m, IH).
13C-NMR(d6-acetone, 50 MHz) S 19,95, 24,91, 30,17, 35,88, 41,34, 65,79, 66,35, 99,70, 117,77, 171,83.
15 IR (KBr) bred OH 3500-2400, 2254, 1711, 940 cm'1.
Trin E: Fremstilling af (il-cis-l-methvlethvl-6-fcyano- methvl)-2.2-dimethvl-1.3-dioxan-4-acetat.
20 Til en opløsning af (±)-cis-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4-eddikesyre, 0,6 g (3 mmol), i acetonitril, 2 ml, sættes 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), 0,45 ml (3 mmol) og 2-iodpropan, 0,33 ml (3,3 mmol). Opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur, fortyndes med diethylether, vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsul-25 fat). Lynkromatografi giver 0,55 g (±)-cis-l-methylethyl-6-(cyano-methyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat.
90 MHz NMR (CDClg) S 1,22 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,3 (m, IH), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,75 (m, IH), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,9-4,4 (m, 2H), 4,95 (sep-30 tet, IH, J - 7 Hz).
Trin F: Fremstilling af (±l-cis-l-methvlethyl-6-(2- aminoethvl1-2.2-dimethyl-1.3-dioxan-4-acetat.
En blanding af (+)-cis-l-methylethyl-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-35 l,3-dioxan-4-acetat, 0,55 g, i iseddikesyre hydrogeneres med platindi- c oxid ved 3,45 x 10 Pa (50 psi). Koncentration, fortynding med ethyl acetat og vask med bicarbonat efterfulgt af vask med saltvand og tørring giver 250 mg (±)-cis-l-methylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2- DK 175135 B1 42 dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat. MS 260,1, 244,1 200 MHz NMR (CDC1g) δ 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,32 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,60 (m, IH), 2,33 (dd, IH, J * 15, 6 Hz), 2,49 (dd, 5 IH, J - 15, 6 Hz), 2,85 (br t, 2H, J - 6 Hz), 3,40 (br s, 2H), 4,00 (ru, IH), 4,29 (ro, IH), 12,03 (septet, IH, J - 7 Hz).
IR (film) 1734, 1387 cm-1.
10 Trin 6: Fremstilling af (il-cis-l-methvlethvl-6-r2- f 2-ethvl-5-(4-fluorDhenv1T-lH-Dvrrol-l-vll-ethvn-2.2-dimethvl -1.3-dioxan-4-acetat.
En opløsning af (il-cis-l-methvlethvl-6-(2-aminoethv1 W^-dimethyl-l^-dioxan^-acetat, 0,15 g (0,58 mmol), og l-(4-fluorphenyl)-15 1,4-hexandion (eksempel A), 0,125 g (0,6 mmol), i 5 ml toluen omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling natten over. Den afkølede opløsning koncentreres, og den stærkt UV-akti ve pyrrol separeres fra udgangsmaterialet ved præparativ tyndtlagskromatografi, eluering 2x med 4:1 hexan-ethylacetat. Dette giver 130 mg rent (±)-cis-1-methylethyl-6-[2·[2-20 ethyl-5-(4-fluorphenyl)-lH-pyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat.
200 MHz NMR (CDClj) δ 1,51 (m, 1H), 1,23 (d, 6H, J * 6 Hz), 1,33 (m, 9H), 1,5-1,6 (m, 3H), 2,27 (dd, IH, J = 15,3, 6 Hz), 2,44 (dd, IH, J = 25 15,3, 6 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,62 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 3H), 5,03 (septet, IH, J = 6 Hz), 5,97 (d, IH, J = 3,5 Hz), 6,11 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,0-7,4 (m, 4H).
En opløsning af (±)-cis-l-methy1ethyl-6-[2-[2-ethyl-5-(4-fluor-30 phenyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat, 0,13 g (0,3 mmol), i 12 ml 1:2 2M saltsyre-tetrahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Dertil sættes tilstrækkelig 2M natriumhydroxid til at bringe pH til 10. Omrøring fortsættes i 30 minutter, vand, 30 ml, tilsættes, og blandingen ekstraheres med diethylether. Det vandige lag 35 gøres surt med iskold 6N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (2x).
Den organiske fase vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsulfat).
Remanensen efter filtrering og koncentration opløses i toluen (50 ml) og opvarmes ved tilbagesvaling med azeotrop fjernelse af vand (6 timer).
DK 175135 B1 43
Den afkølede opløsning koncentreres og flashkromatograferes til opnåelse af 60 mg trans-6-[2-[2-ethyl-5-(4-fluorphenyl)-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (eluering med 2:1 hexan-ethylacetat).
5 90 MHz NMR (CDC13) δ 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz) 1,3-1,8 (m, 4H), 2,3 (br s, IH, -OH), 2,55 (m, 2H), 2,65 (q, 2H, J = 7Hz), 3,9-4,5 (m, 4H), 5,90 (d, IH, J = 3,5 Hz), 6,05 (d, IH, J * 3,5 Hz), 6,9-7,4 (m, 4H).
EKSEMPEL 2 10
Trans-(i)-5-(4-fluorphenvll-2-(l-methvlethyl1-N.4-diphenvl-l-r2-(tetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-Dvran-2-vl lethvl 1-lH-Pvrrol-3-carboxamid.
15 FREMGANGSMÅDE A
Trin A: Fremstilling af 4-methvl-3-oxo-N-phenv1-2- (phenvlmethvlenlpentanamid.
En suspension af 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanaraid (eksempel 20 B) i 660 kg hexan behandles under omrystning under nitrogen med 8 kg β-alanin, 47 kg benzaldehyd og 13 kg iseddikesyre. Den resulterende suspension opvarmes til tilbagesvaling med fjernelse af vand i 20 timer. Yderligere 396 kg hexan og 3 kg iseddikesyre tilsættes, og tilbagesvaling fortsættes med fjernelse af vand i én time. Reaktionsblandingen af-25 køles til 20-25'C, og produktet isoleres ved filtrering. Produktet renses ved opslæmning i hexan ved 50-60°C, afkøling og filtrering. Produktet opslæmmes to gange med vand ved 20-25T, filtreres og tørres i vakuum til opnåelse af 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-phenyl-2-(phenylmethylen)-pentanamid, 30 smp. 143,7-154,4eC.
Dampfasekromatografi (VPC): 30 meter DB 5 kapillærsøjle 50-270"C ved 15°C/min. 19,33 min, 99,7¾ (område).
35 Gaskromatografi/massespektrometri (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nuklear magnetisk resonans (NMR): (CDC1^) δ 1.16 (6H, d), 3,30 (IH, quin.), 7,09 (IH, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (IH, brs).
DK 175135 B1 44
Trin B: Fremstil!inQ af ftl4-fluor-tt-f2-methvl-1- oxoproDvn-ir-oxo-N.Å-diphenylbenzenbutan-amidblandinq af fR-(R*.R*)l, fR-(R*,S*)l, rs-(R*.R*n oa rS-(R*.$*)1 isomerer.
5 En opløsning af 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyetbyl)-4-methylthiazo- liumbromid i 300 1 vandfri ethano! koncentreres ved destillation af 275 1 ethanol. Under argonatmosfære tilsættes 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-N-pheny1-2-(phenylmethylen)pentanamid, 47,5 1 (340 mol) triethylamin og 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehyd. Den resulterende opløsning omrøres 10 og opvarmes ved 75-80*C i 23 timer. Produktet begynder at dannes som et faststof efter ca. 1,5 timer, men ca. 24 timer er nødvendigt for en i det væsentlige fuldstændig omsætning. Opslæmningen opløses i 600 1 iso-propanol ved 80*C. Den resulterende opløsning afkøles langsomt, og (±)4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl)-T'OXO-N,/3-diphenylbenzenbutanamid'blan-15 dingen af [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)), [$-(R*,R*)3 og [$-{R*,S*)] isomerer isoleres ved filtrering. Vaskning af udfældningsproduktet med isopropa-nol og tørring i vakuum gav 99 kg (+)4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-7-οχο-Ν,/3-diphenylbenzenbutanamid-blanding af [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)J og [S-(R*,$*)] isomerer; 20 smp. 206,8-207,6*C.
NMR: (CDC13) 6 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (IH, quin.), 4,91 (IH, d, J = 11 Hz), 5,51 (IH, d, J = 11 Hz), 6,98-7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (IH, brs).
25 Højtryksvæskekromatografi (HPLC): (acetonitri 1:tetrahydrofuran:vand) (40:25:55) Econosil Cjg5p 25 cm 1,0 ml/min. 254 nm 16,77 min. 99,2% (område). 1 2 3 4 5 6
Trin C: Fremstilling af l-f3.3-diethoxvproDvll- 2 5-(4-fluorphenvl)-2-(1-methvlethvl1-N.4- 3 diphenvl-lH-pvrrol-3-carboxamid· 4
Til en nitrogenrenset kolbe udstyret med en mekanisk omrører sættes 5 130 kg (311 mol) (+)4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-γ-οχο-Ν,^-diphenyl- 6 benzenbutanamid-blanding af [R-(R*,R*J], [R-(R*,S*)3, [S-(R*,R*)J og [S-(R*,S*)] isomerer, 540 1 heptan og 60 1 toluen, 59 kg (400 mol) 3-amino- 1,1-diethoxypropan og 22,3 kg (218 mol) pivalinsyre. Blandingen omrøres og opvarmes til tilbagesvaling under fjernelse af vand roed en Dean- DK 175135 B1 45
Stark-fælde. Blandingen tilbagesvales i 32 timer og afkøles langsomt til 60-65eC, fortyndes med 500 1 2-propanol-vand (3:2), podes og afkøles til 20-25eC. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med 300 1 2-propanol og tørres i vakuum til opnåelse af 133,5 kg l-(3,3-diethoxypropyl)-5-(4-5 fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-di phenyl-lH-pyrrol-3-carboxamid, snip. 125,1-127,7eC efter omkrystallisation fra ethanol.
HPLC: (acetonitril:tetrahydrofuran:vand) (40:25:55) 1,5 ml/min 254 nm Econosil Cjg 25 cm R.T. = 37,70 min 99,4% (område) 10 NMR: ((CD3)2C0) δ 1,04 (6H, m, t), 1,47 (6H, d), 1,82 (2H, m), 3,40 (5H, m), 3,99 (2H, m), 4,43 (IH, brt), 6,90-7,50 (14H, m), 8,26 (IH, brs)
Ved en med trin C analog fremgangsmåde under anvendelse af passende 15 udgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser med formel XVI: l-(3,3-dimethoxvDroPvl)-5-(4-fluorDhenvU-2-n-methvl-ethvl1-N.4-diDhenvl-lH-pvrrol-3-carboxamid. smp. 167-168,2'C.
20 5-(4-fluorPhenvll-l-r2-M-methv1-1.3-dioxolan-2-vl)-ethv11-2-(l-methvlethvl l-N.4-diphenvl-lH-pvrrol -3-carboxamid. kp. 141,5-145,9eC. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Trin D: Fremstilling af 5-(4-fluorohenvll-2-(l- 2 methvlethvl )-l-(3-oxopropvl)-N.4-diphenvl- 3 lH-pvrrol-3-carboxamid.
4
Til en nitrogenskyllet kolbe udstyret med en "overhead"-omrører, et 5 termometer og en kondensator sættes 20 kg (37,8 mol) l-(3,3-diethoxy- 6 propyl )-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N, 4-diphenyl-IH-pyrrol-3- 7
carboxamid sammen med 200 1 acetone. Opløsningen omrøres, og 100 1 2N
8 saltsyreopløsning tilsættes. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 9 fire timer, afkøles derpå til 50“C ± 5“C, podes og afkøles til 0’C + 10 5*C. Produktet opsamles ved filtrering, vaskes med 100 1 2-propanol-vand 11 (1:1) og tørres i vakuum ved 50*C i 64 timer til opnåelse af 16,2 kg 5- (4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-l-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamid som et off-white faststof.
DK 175135 B1 46
Trin E: Fremstilling af 2-(4-fluoroDhenvl}-Æ-hvdroxv- 5-(l-methvlethvl)-fl-oxo-3-phenvl-4-f(phenyl-aminolcarbonvl 1-lH-pvrrol-1-heotansvre. methvlester.
En 22 1 trehal set kolbe udstyret med en "overhead’,-omrører, et lav-5 temperaturtermometer og en 2 1 kalibreret skilletragt tørres ved nitrogenrensning, og 78 g (1,95 mol) 60% natriumhydrid i mineralolie tilsættes efterfulgt af 248 ml (1,76 mol) diisopropylamin og 8 1 tetrahydro-furan. Reaktionen afkøles til -10’ til O’C, en signifikant nitrogenrensning af kolben udføres, og 212 ml (1,92 mol) methylacetoacetat tilsættes 10 via en langsom strøm over en periode på 10 til 30 minutter. Omrøring fortsættes ved -10’ til 10’C i yderligere 10 til 30 minutter. Efter afkøling til -15 til -5*C tilsættes 2,2 1 1,6 M n-butyllithium i hexan i løbet af en 30 til 60 minutters periode, mens temperaturen holdes under 0’C. Omrøring fortsættes yderligere i 1 til 1,5 timer ved 15 -15’ til O’C og blandingen afkøles til -35* til -15’C.
I en separat 5 1 kolbe opløses 0,7 kg (1,54 mol) 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-l-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-lH-pyrrol-3-carboxamid med 2,0 1 tør tetrahydrofuran, afkølet til 0’ til -5’C og sættes til anionopløsningen over en 30 til 45 minutters periode. Reaktionen omrøres 20 ved -20’ til -15*C i 30 til 45 minutter, standses derefter ved tilsætning af 4 1 vandig 2 N saltsyreopløsning over 5 til 15 sekunder under hurtig omrøring. Efter ophør af rystning separeres det lavere lag, og det tilbageværende organiske lag vaskes med 4 1 mættet vandig natrium-chlorid.
25
Trin Γ: Fremstilling af cis-M-fluorohenvl di hvdroxv-5-(1-methvlethvl)-3-phenvl-4-Γ(ohenvlami nolcarbonvl1 -ΙΗ-Pvrrol-1-heotansvremethvlester.
30 Den fra trin E opnåede reaktionsopløsning, som opbevares i et 50 1 glasdestillationsapparat forsynet med varmekappe koncentreres ved vakuumdestillation til en tyk olie, opløses derpå med 19 1 tetrahydrofuran og afkøles til 0’C under en atmosfære af luft. Tri ethyl boran, en 1 molær opløsning i hexan, (3,20 1, 1,4 ækvivalenter baseret på trin E) tilsæt-35 tes over en 10 minutters periode, atmosfæren i kolben udskiftes med nitrogen, og kolben køles til -105’C i løbet af 3,5 timer. I løbet af denne periode tilsættes to 1 methanol, når temperaturen når -67*C. Pulveriseret natriumborhydrid (184 g, 4,8 mol) tilsættes i 20 til 50 g por- DK 175135 B1 47 tioner i løbet af 1,5 timer, og reaktionen holdes mellem -95’ og -106’C i 13 timer, derpå mellem -50’ pg -100’C i 10 timer. Ureageret natrium-borhydrid neutraliseres ved tilsætning af 750 ml (12,7 mol) eddikesyre i 50 ml portioner over en 45 minutters periode under gasafgivelse i væ-5 sentlige mængder og med temperaturstigning fra -60’ til -40’C. Yderligere neutralisering fuldføres ved tilsætning af eh opløsning af 1,0 1 30% hydrogenperoxid (9,7 mol), 3,0 1 vand og 100 g dihydrogennatrium-phosphat over en 15 minutters periode, hvilket ledsages af en temperaturstigning fra -40’ til 0’C. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning 10 til stuetemperatur natten over, hvorpå det nedre lag frasepareres, og det øvre lag vaskes med 4,0 1 mættet vandig natriumchloridopløsning.
Variation af trin F:
Fremstilling af cis-2-(4-fluorphenvll-fl.g-dihvdroxv-5-ί1-15 methvlethvl1-3-phenvl-4-(Dhenvlaminolcarbonv1-lH-pvrrol-1- heptansvremethvlester.
Den fra trin E opnåede reaktionsopløsning koncentreres under vakuum til et volumen på 5 til 81, opløses derpå i 20 1 tetrahydrofuran og 4 1 methanol under nitrogenatmosfære. Denne opløsning afkøles til -85’C, og 20 2,1 1 15% opløsning af methoxydiethyl boran i tetrahydrofuran (2,1 mol, 1,0 ækvivalent baseret på trin E) tilsættes. Reaktionen afkøles til -97’C i løbet af én time, og 144 g (3,78 mol) natriumborbydrid tilsættes i 20 til 50 g portioner i løbet af 1,5 timer. Reaktionen holdes mellem -93’ og -97’C i 13 timer og henstår til opvarmning til stuetemperatur og 25 står i 60 timer under nitrogenatmosfære.
Reaktionen standses ved tilsætning af 460 ml (7,9 mol) eddikesyre og koncentreres ved vakuumdestillation til en olie. Remanensen opløses med 8 1 methanol, koncentreres ved vakuumdestillation, genopløses med 8 1 methanol og koncentreres igen ved vakuumdestillation til et volumen på 30 61. Opløsningen fortyndes med 8 1 tetrahydrofuran, 4 1 hexan og bringes til næste trin.
Trin 6: Fremstilling af trans-/±)-5-f4-flitorphenvl)- 2-(l-methylethvll-N.4-diphenv1-l-r2-ftetrahvdro-35 4-hydroxv-6-oxo-2H-pvran-2-v1lethvl1 - lH-pyrrol-3-carboxamid.
Den rå reaktionsblanding fra trin F afkøles til 8’C, 8,0 1 2,0 N vandig natriumhydroxid tilsættes, og reaktionen omrøres i 2 timer ved DK 175135 B1 48 15* til 18*C. Reaktionen fortyndes med 12 1 vand, og det øvre lag fjer nes. Det tilbageværende vandige lag vaskes med 8 1 hexan, derpå tilsættes 8 1 ethyl acetat efterfulgt af 1 1 koncentreret vandig saltsyreopløsning. Den velomrørte blanding henstår til separation, det nedre lag kas-5 seres, og det øvre lag vaskes fire gange med hver 4 1 2 N vandig saltsyreopløsning.
Ethyl acetatlaget koncentreres til en skummende sirup ved vakuumdestillation, og remanensen opløses i 8 1 toluen. Toluenen koncentreres ved vakuumdestillation til et volumen på 6 1 og henstår derpå ved stue-10 temperatur i 16 timer. Den resulterende tykke opslæmning filtreres gennem en Biichnertragt, vaskes med 11 kold toluen og 2 1 hexan og tørres i en vakuumovn i 24 timer ved stuetemperatur til opnåelse af 686 g transit) -5- (4-fl uorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid. Filtraterne 15 vaskes med 2 N vandig saltsyreopløsning og koncentreres i vakuum til et volumen på 2 1 og henstår derpå ved stuetemperatur i tre dage. Det resulterende faste stof filtreres, vaskes og tørres som før, hvilket giver 157 g trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid.
20 HPLC af de faste stoffer viser 95% trans med 1,3% cis 1 acton for det første udbytte og 95% trans med 2,3% cis 1 acton for det andet udbytte.
De to udbytter af faststof opløses i 8 1 ethyl acetat ved opvarmning til 50 til 60’C og filtreres derpå gennem en Biichnertragt sammen med 8 1 hexan, som er opvarmet til 50*C. Opløsningen henstår til afkøling til 25 stuetemperatur i løbet af 16 timer, den resulterende opslæmning filtreres gennem en Biichnertragt, og faststoffet vaskes med 2 1 hexan. Det resulterende faststof tørres i en vakuumovn i 24 timer ved stuetemperatur, hvilket giver 720 g trans-(+)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl -1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-30 pyrrol-3-carboxamid med en 98%:0,9% trans:cis HPLC analyse. Det andet udbytte opnået ved koncentration som før er ca. 100 g.
FREMGANGSMÅDE B
35 Trin A: Fremstilling af (il-cis-6-(2-aminoethv1)-2.2- dimethvl-1.3-dioxan-4-eddikesvre.
En opløsning af 1,04 g (4,88 mmol) (+)-cis-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre i 100 ml methanol mættet med vandfri DK 175135 B1 49 ammoniak sættes til en Parr-rysteflaske indeholdende 0,53 g vandbefugtet Raney-nikkel #30. Opløsningen opvarmes ved 45eC og 3,45 x 10^ Pa (50 psi) hydrogentryk i 17 timer. Suspensionen afkøles og filtreres gennem filterhjælp til fjernelse af Raney-nikkel, og bundfaldet vaskes med 5 methanol. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen opløses i methanol mættet med vandfri ammoniak, behandles med farvefjernende aktiv kul, filtreres gennem filterhjælp og inddampes til opnåelse af 0,55 g (±)-cis-5-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-eddikesyre, smp. 165" med dekomponering ved 169“C.
10
Fourier Transformeret Infrarød (FTIR) (KBr): 1201,1, 1399,2, 1561,2, 2924,4, 3569,9 cm'1.
]H-NMR (D20, 200 MHz) & 0,84 (m, IH), 0,96 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 15 1,2-1,5 (m, 3H), 1,84 (dd, IH, J = 14,0 Hz, J * 6,6 Hz), 1,99 (dd, IH, J = 14,0 Hz, J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,6-3,85 (m, IH), 3,85-4,15 (m, IH).
13C-NMR (02O, 50 MHz) & 19,64, 29,32, 32,94, 35,86, 36,95, 44,73, 20 68,16, 68,25, 100,18, 178,56.
Massespektrum (GC/MS), m/z 202, 198, 173, 142, 138, 120, 97, 82, 59, 43. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Trin B: Fremstilling af trans-(+)-5-M-fluorDhenvl 1-2-n-methylethvl)- 2 N.4-diphenvl-l-r2-(tetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-Dvran-2- 3 vllethvl 1-lH-pvrrol-3-carboxamid.
4
En opløsning af 0,26 g (1,21 mmol) (±)-cis-6-(2-aminoethyl)-2,2- 5 dimethyl-1,3-dioxan-4-eddikesyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a- 6 [2-methyl-l-oxopropyl]-y-oxo-N,)5-diphenylbenzenbutanamidblanding af [R- 7 (R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*))isomerer i 5 ml dime- 8 thylsulfoxid opvarmes ved 105eC i 15 timer. Opløsningen afkøles og hæl 9 des i 100 ml diethylether og 50 ml mættet ammoniumchlorid i vand. Lagene 10 separeres, og det organiske lag vaskes med vand (2 x 50 ml) og 5% natri- 11 umhydroxidopløsning (2 x 100 ml - til ekstraktion af mellemproduktet fra ureageret diketon). Det vandige lag gøres surt med fortyndet saltsyreopløsning og ekstraheres med 30 ml ethyl acetat. En dråbe koncentreret saltsyre sættes til ethyl acetatopløsningen, og den henstår i 18 timer.
DK 175135 B1 50
Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 30 ml ethyl acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 6 ml toluen.
Trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-M,4-diphenyl-1-[2-(tetra-5 hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid udkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)- 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid isoleres i to udbytter.
10
FREMGANGSMÅDE C
Trin A: Fremstilling af enten (±M2tt.40.68)- eller (1Μ 2α,4a.601-2- phenvl-6-(2-propenvl)-I.3-dioxan-4-acetonitril.
15 Kaliumcyanid 1,3 g (20 mmol) sættes til en opløsning ved stuetempe ratur af (R*,R*)-a-2-propenyloxiranethanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vand. Opløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, koncentreres og lagdeles mellem ethyl acetat og saltvand. Det vandige lag ekstraheres 2x med ethyl acetat, og de forenede ethyl acetat-20 ekstrakter vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt opløses i 20 ml benzaldehyddimethylacetal, kamfersul fonsyre tilsættes, og opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Koncentration og lynkromatografi efter koncentration i vakuum giver 1,30 g af enten (±)-(2α,40,6/ί)- eller (±)-(2a,4a,60)-2-phenyl-6-(2-propenyl)-l,3-dioxan-25 4-acetonitril.
200 MHz NMR (CDC13) δ 1,48 (m, IH), 1,71 (m, IH), 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,87 (m, IH), 4,03 (m, IH), 5,1 - 5,2 (m, 2H), 5,53 (s, IH), 5,87 (m, IH), 7,3 - 7,6 (m, 5H) 30 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) δ 24,23, 35,07, 39,79, 71,57, 75,48, 100,44, 116,37, 117,53, 125,89, 127,91, 128,61, 133,05, 137,71.
GC/MS m/e 243 (M+), 242, 203, 202, 120, 107, 105, 79, 75, 41.
FTIR (rent) 699,6, 758,7, 920,8, 1028,8, 1051,9, 1121,4, 1345,2, 1383,7, 1401,7, 2253,1, 2916,6 cm'1.
35 DK 175135 B1 51
Trin B: Fremstilling af enten ίί)-ί2ο:.4ο;.6ο)- eller (±l-(2a.4fl.6fl)-6- f2-oxoethv11-2-Dhenvl-1.3-dioxan-4-acetonitril.
En opløsning af enten (±)-(2a,4β,6β)- eller (±)-(2a,4a,6a)-2-phenyl-6-(2-propenyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril, 4,11 g (15,89 mmol), i 5 100 ml dichlormethan afkøles til -78eC under nitrogen. Ozon (Welsbachge- nerator, strømningshastighed 0,1, spænding = 90V) passeres derpå gennem et frittet gasindgangsrør ind i opløsningen, indtil den blå farve af ozon viser sig. Der slukkes for strømmen, og oxygen bobles igennem, indtil den blå farve er fjernet. Triphenylphosphin, 4,87 g (18,58 mmol), 10 tilsættes, og den farveløse opløsning henstår til opvarmning til stuetemperatur. Lynkromatografi giver efter koncentration i vakuum 3,75 g rent enten (±)-(2α,4α,6α)- eller (+)-(2a,40,60)-6-(2-oxoethyl)-2-phenyl- l,3-dioxan-4-acetonitril.
15 GC/MS m/e 245 (M+), 244, 123, 105, 95, 94, 77, 51, 41.
Trin C: Fremstilling af enten (±)-(2o.4a.6ttl- eller (±l-(2a.45.651-6- (cvanomethvll-2-phenvl-1.3-dioxan-4-eddikesvre.
Jones reagens (chromtrioxid-svovlsyre-vand), 3,8 ml (97,6 mmol), 20 sættes dråbevis til en 0*C opløsning af enten (±)-{2or,4a,6or)- eller (±)-(2a,4/l,6/})-6-(2-oxoethyl)-2-phenyl-l,3-dioxan-4-acetonitril, 1,86 g (7,6 mmol), opløst i 50 ml acetone, indtil den orange farve forbliver. Efter omrøring i yderligere 15 minutter hældes blandingen i 300 ml di ethyl -ether og vaskes med saltvand, indtil de vandige skylninger er farveløse.
25 Di ethyletherlåget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og koncentreres til opnåelse af 1,84 g af enten (±)-(2α,4α,6α)- eller (+)-(2q-(2a,4ø,6/})-6-(cyanomethyl)-2-phenyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre som en gul gummi.
30 200 MHz NMR (CDCI3) δ 1,61 (m, IH), 2,04 (m, IH), 2,6 - 2,8 (m, 3H) 2,82 (dd, IH, J = 15,9 Hz, J = 7,1 Hz), 4,20 (m, IH), 4,40 (m, IH), 5,60 (s, IH), 7,2 - 7,5 (m, 5H).
Trin D: Fremstilling af enten (i)-(2or,4tt.6tt)- eller ( + )-(2o:.4fl.681-6- 35 (2-aminoethvl1-2-phenvl-1.3-dioxan-4-eddikesvre.
En opløsning af 0,16 g (0,61 mmol) af enten (+)-(2α,4α,6α)- eller (+)-(2a,4£,6/i)-6-(cyanomethyl)-2-phenyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre i 50 ml methanol mættet med vandfri ammoniak sættes til en Parr rystekolbe inde- DK 175135 B1 52 holdende 0,2 g vandbefugtet Raney-nikkel #30. Opløsningen opvarmes ved 40*C og 3,45 x 103 Pa (50 psi) hydrogentryk i 6 timer. Suspensionen afkøles og filtreres til fjernelse af Raney-nikkel gennem filterhjælp, og bundfaldet vaskes med methanol. Filtratet koncentreres ved reduceret 5 tryk. Remanensen opløses i methanol mættet med vandfri ammoniak, behandles med farvefjernende aktivkul, filtreres gennem filterhjælp og inddampes til opnåelse af 0,11 g af enten (±)-(2α,4ο,6α) eller (±)-(2ft,4/J,6£)-6-(2-aminoethyl)-2-phenyl -1,3-dioxan-4-eddikesyre, smp. 215,9 -217,9*C med dekomponering.
10 200 MHz NMR (D20) δ 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,39 {dd, IH, J = 14,8 Hz, J = 5,7 Hz), 2,55 (dd, IH, J = 14,8 Hz, J = 7,4 Hz), 2,73 (t, 2H, J - 7,2 Hz) 4,11 (m, IH), 4,33 (m, IH), 5,70 (s, IH), 7,4 - 7,6 (m, 5H).
15 13C-NMR (D20, 50 MHz) & 39,20, 39,78, 40,83, 47,11, 78,34, 78,73, 104,05, 129,15, 131,56, 132,38, 140,51, 181,89.
Trin E: Fremstilling af trans-(±l-5-(4-fluorphenyll-2-U-methvlethyl)- N.4-diphenvl-l-r2-(tetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-Dvran-2-20 vilethvll-lH-pvrrol-3-carboxamid.
En opløsning af 0,31 g (1,21 mmol) af enten (±)-(2α,4α,6α)- eller (±)-(2or,4/J,6/})-6-(2-aminoethyl )-2-phenyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre og 0,504 g (1,20 mmol) (+)-4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropy1]-7-oxo-N,/J-diphenylbenzenbutanamidblanding af [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 25 og [S-(R*,S*)]-isomerer i 5 ml dimethyl sul foxid opvarmes ved 105"C i 15 timer. Opløsningen afkøles og hældes i 100 ml diethylether og 50 ml mættet ammoniumchlorid i vand. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vand (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroxidopløsning (2 x 100 ml -for at ekstrahere mellemproduktet fra ureageret diketon). Det vandige 30 lag gøres surt med fortyndet saltsyre, omrøres i tre timer og ekstrahe-res med 30 ml ethyl acetat. En dråbe koncentreret saltsyre sættes til ethylacetatopløsningen, opløsningen omrøres og henstår i 18 timer. Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 30 ml ethyl acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen 35 omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 6 ml toluen.
Trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl )-N,4-diphenyl-l-[2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y 1)ethyl]-IH-pyrrol -3-carboxamid udkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g tran$-(+)-5- DK 175135 B1 53 (4-fl uorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid isoleres i to udbytter.
5 FREMGANGSMÅDE D
Trin A: Fremstilling af (±)-cis-9-(2-propenyl1-6.10- dioxasoirof4.51decan-7-acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mrnol), sættes til en opløsning ved stuetem-10 peratur af (R*,R*)-ft-2-propenyloxiranethanol, 2,55 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vand. Opløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, koncentreres og lagdeles mellem ethyl acetat og saltvand. Det vandige lag ekstraheres 2x med ethylacetat, og de forenede ethylacetat-ekstrakter vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Det rå pro-15 dukt opløses i 20 ml 1,1-dimethoxycyclopentan, kamfersul fonsyre tilsættes, og opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Koncentration og lynkromatografi efter koncentration i vakuum giver 1,40 g (+)-cis-9-(2-propenyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decan-7-acetonitril.
20 Trin B: Fremstilling af (+)-cis-9-i2-oxoethvl1-6.10- dioxaspiror4.51decan-7-acetonitril.
En opløsning af (±)-cis-9-(2-propenyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decan-7-acetonitril, 3,4 g (15,36 mmol), i 100 ml dichlormethan afkøles til -78*C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighed 0,1, 25 spænding =.90V) passeres derpå gennem et frittet gasindgangsrør ind i opløsningen, indtil den blå farve af ozon viser sig. Strømmen slås fra, og oxygen bobles igennem, indtil den blå farve er fjernet. Triphenyl-phosphin, 4,2 g (15 mmol), tilsættes, og den farveløse opløsning henstår til opvarmning til stuetemperatur. Lynkromatografi giver efter koncen-30 tration i vakuum 2,5 g rent (±)-cis-9-(2-oxoethyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]-decan-7-acetonitril.
Trin C: Fremstilling af fi)-cis-9-(cvanomethvl1-6.10- dioxasDiror4.51decan-7-eddikesvre.
35 Jones reagens (chromtrioxid-svovlsyre-vand), 3,8 ml (97,6 mmol), sættes dråbevis til en 0eC opløsning af (i)-cis-9-(2-oxoethyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decan-2-acetonitril 1,70 g (7,6 mmol), opløst i 50 ml acetone, indtil den orange farve ikke forsvinder. Efter omrøring i yder- DK 175135 B1 54 ligere 15 minutter hældes blandingen i 300 ml diethyl ether og vaskes med saltvand, indtil de vandige skylninger er farveløse. Diethyletherlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og koncentreres til opnåelse af 1,20 g (±)-cis-9-(cyanomethyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decan-7-eddikesyre som et 5 farveløst faststof.
Trin D: Fremstilling af f±)-cis-9-f2-anrinoethvl)- 6.10-dioxasDirof4.51decan-7-eddikesvre.
En opløsning af 1,17 g (4,88 mmol) (±)-cis-9-(cyanomethyl)-6,10-10 dioxaspiro[4.5]decan-7-eddike$yre i 100 ml methanol mættet med vandfri ammoniak sættes til en Parr rystekolbe indeholdende 0,53 g vandbefugtet 5
Raney-nikkel #30. Opløsningen opvarmes ved 45*C og 3,45 x 10 Pa (50 psi) hydrogentryk i 17 timer. Suspensionen afkøles og filtreres til fjernelse af Raneynikkel gennem filterhjælp, og bundfaldet vaskes med 15 methanol. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen opløses i methanol mættet med vandfri ammoniak, behandles med farvefjernende aktivkul, filtreres gennem filterhjælp og inddampes til opnåelse af 0,56 g (±)-cis-9-(2-aminoethyl)-6,10-dioxaspiro-[4.5]decan-7-eddikesyre. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Trin E: Fremstilling af trans-(il-5-(4-fluorphenvll- 2 2-fl-methyl ethyll-N.4-diphenvl-l-r2-(tetra- 3 hvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-pyran-2-vllethvll- 4 lH-pvrrol-3-carboxamid.
5
En opløsning af 0,295 g (1,21 mmol) (±)-cis-9-(2-aminoethyl)-6,10- 6 dioxaspiro[4.5]decan-7-eddikesyre og 0,504 g (1,20 mmol) (+)-4-fluor-a- 7 [2-methyl-l-oxopropyl]-7-oxo-N,/3-diphenylbenzenbutanamidblanding af [R- 8 (R*>R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)3 og [S-(R*,S*)]-isomerer i 5 ml dime 9 thyl sul foxid opvarmes ved 105*C i 15 timer. Opløsningen afkøles og hæl 10 des i 100 ml diethyl ether og 50 ml mættet ammoniumchlorid i vand. Lagene 11 separeres, og det organiske lag vaskes med vand (2 x 50 ml) og 5% natri 12 umhydroxidopløsning (2 x 100 ml - for at ekstrahere den mellemliggende 13 beskyttede syre fra ureageret diketon). Det vandige lag gøres surt med 14 fortyndet saltsyreopløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 15 ml ethyl acetat. En dråbe koncentreret saltsyre tilsættes til ethyl- 16 acetatopløsningen, som henstår i 18 timer. Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 30 ml ethyl acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2- DK 175135 B1 55 (1-methylethyl}-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid udkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,15 g trans-(+)-5-(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-ethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-5 ethyl]-lH-pyrrol-3*carboxamid isoleres i to udbytter.
FREMGANGSMÅDE E
Trin A: Fremstilling af (i)-cis-4-(2-propenvl)-1.5- 10 dioxaspiror5.51undecan-2-acetonitri1.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol) sættes til en opløsning ved stuetemperatur af (R*,R*)-a-2-propenyloxiranethanol, 2,55 g (20 irnnol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vand. Opløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, koncentreres og lagdeles mellem ethyl acetat og saltvand. Det 15 vandige lag ekstraheres 2x med ethyl acetat og de forenede ethyl acetatekstrakter vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt opløses i 20 ml 2,2-dimethoxycyclohexan, kamfersul fonsyre tilsættes, og opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Koncentration og lynkromatografi efter koncentration i vakuum giver 1,50 g (±)-cis-4-20 (2-propenyl)-l,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-acetonitril.
200 MHz NMR (CDCI3) δ 1,26 (m, IH), 1,4 - 1,7 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,51 (d, 2H, J = 6,05 Hz), 3,95 (m, IH), 4,15 (m, IH), 5,0 - 5,2 (m, 2H), 5,83 (m, IH).
25 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) δ 22,16, 24,71, 25,42, 28,20, 35,47, 38,33, 40,30, 64,08, 66,87, 98,84, 116,53, 116,83, 113,46.
GC/MS m/e 235 (m+), 205, 192, 120, 99, 93, 79, 69, 55, 41.
30 FTIR (film) 964,5, 1121,4, 1160,0, 2253,1, 2937,2 cm'1.
Trin B: Fremstilling af (t)-cis-4-f2-oxoethvl1-1.5- dioxaspiror5.51undecan-2-acetonitri1.
35 En opløsning af (+)-cis-4-(2-propenyl)-l,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-acetonitril 4,26 g (19,42 mmol), i 100 ml dichlormethan afkøles til -78eC under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighed 0,1, spænding = 90V) passeres derpå gennem et frittet gasindgangsrør ind i DK 175135 B1 56 opløsningen, indtil den blå farve af ozon viser sig. Strømmen slukkes, og oxygen bobles igennem, indtil den blå farve er forsvundet. Triphenyl-phosphin, 5,6 g (21,36 mmol) til sættes og den farveløse opløsning henstår til opvarmning til stuetemperatur. Lynkromatografi giver efter kon-5 centration i vakuum 4,04 g rent (±)-cis-4-(2-oxoethyl)-l,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-2-acetonitril.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,3 - 2,0 (m, 12H), 2,5 - 2,7 {m, 4H), 4,20 (m, IH), 4,36 (m, IH), 9,81 (t, IH, J = 1,74 Hz).
10 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 22,39, 22,44, 24,97, 25,59, 28,44, 35,82, 38,48, 49,54, 63,25, 64,17, 99,66, 116,57, 199,82.
GC/MS m/e 237 (m+), 208, 194, 122, 94, 81, 55, 42, 41.
15 FTIR (film) 969,6, 1059,9, 1126,5, 1160,0, 1368,3, 1386,3, 1728,4, 2934,6 cm"1.
Trin C: Fremstilling af ftl-cis-4-fcvanomethvl1-1.5- 20 dioxaspiror5.51undecan-2-eddikesvre.
Jones reagens (chromtrioxid-svovl syre-vand), 4,4 ml (8,85 mmol), sættes dråbevis til en 0’C opløsning af (±)-cis-4-(2~oxoethyl)-l,5-di-oxaspiro[5.5]undecan-2-acetonitril, 3,62 g (12,6 mmol) opløst i 30 ml acetone, indtil den orange farve ikke forsvinder. Efter omrøring i yder-25 ligere 15 minutter hældes blandingen i 300 ml diethylether og vaskes med saltvand, indtil de vandige skylninger er farveløse. Di ethyletherlåget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og koncentreres til opnåelse af 3,65 g (+)-cis-4-(cyanomethyl)-l,5~dioxaspiro[5.5]undecan-2-eddikesyre som et gult faststof.
30 200 MHz NMR (Pyridin) S 1,2 - 2,0 (m, 12H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 4,19 (m, IH), 4,50 (m, IH).
Trin D: Fremstilling af (i)-cis-4-(2-aminoethvl)-1.5- 35 dioxaspirof5.51undecan-2-eddikesvre.
En opløsning af 0,13 g (+)-cis-4-(cyanomethyl)-l,5-dioxaspiro[5.5]-undecan-2-eddikesyre i 20 ml methanol mættet med vandfri ammoniak sættes til en Parr rystekolbe indeholdende 0,2 g vandbefugtet Raney-nikkel #30.
5 DK 175135 B1 57
Opløsningen opvarmes ved 40*C og 3,45 x 10 Pa (50 psi) hydrogentryk i 17 timer. Suspensionen afkøles og filtreres til fjernelse af Raney-nikkel gennem filterhjælp, og bundfaldet vaskes med methanol. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen opløses i methanol mættet 5 med vandfri ammoniak, behandles med farvefjernende aktivkul, filtreres gennem filterhjælp og inddampes til opnåelse af 0,13 g (±)-cis-4-(2-aminoethyl)-1,5-dioxaspiro-[5.5]undecan-2-eddikesyre.
200 MHz NMR (DgO) 6 1,1 - 1,7 (m, 10H), 1,75 - 2,1 (m, 4H), 2,19 (dd, 10 IH, J = 14,6 Hz, J = 6,7 Hz), 2,31 (dd, IH, J = 14,6 Hz, J = 7,3 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,09 (m, IH), 4,34 (m, IH).
13C-NMR (Dz0, 50 MHz) & 24,50, 24,73, 27,55, 30,80, 38,91, 39,39, 39,63, 40,48, 47,03, 69,37, 69,54, 102,74, 181,33.
15
Trin E: Fremstilling af trans-(±)-5-(4-fluorphenyl 1- 2- n-methvlethvl )-N.4-diphenvl -l-f2-(tetrahvdro- 4-hvdroxv-6-oxo-2H-pvran-2-vllethvll-lH-pyrrol- 3- carboxami'd.
20 En opløsning af 0,31 g (1,21 mmol) (+)-cis-4-(2-aminoethyl)-1,5- dioxaspiro[5.5]undecan-2-eddikesyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-‘y-oxo-N,)3-diphenylbenzenbutanamidblånding af [R-(R*,R*}], [R-(R*,S*J], [S-(R*,R*)J og [S-(R*,S*J] isomerer i 5 ml dimethyl sul foxid opvarmes ved 105*C i 15 timer. Opløsningen afkøles og 25 hældes i 100 ml diethylether og 50 ml mættet ammoniumchlorid i vand.
Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vand (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroxidopløsning (2 x 100 ml - for at ekstrahere mellemprodukt-syren fra ureageret di keton). Det vandige lag gøres surt med fortyndet saltsyreopløsning, ororøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml ethyl-30 acetat til fjernelse af den beskyttende gruppe før lactonisering. Ekstrakten koncentreres og opløses i 30 ml ethyl acetat. En dråbe koncentreret saltsyre sættes til ethyl acetatopløsningen, og den henstår i 18 timer. Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 30 ml ethyl acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Op-35 løsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 6 ml toluen. Trans-(+)-5-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-l-[-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]-lH-pyrrol -3-carbox-amid udkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,155 g DK 175135 B1 58 trans-(+) -5- (4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-diphenyl -1-[2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethylJ-lH-pyrrol-3-carboxamid isoleres i to udbytter.
5 FREMGANGSMÅDE F
Trin A: Fremstilling af (±)-cis-6-(2-Dropenvl1-1.3- dioxan-4-acetonitril
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 rnrnol), sættes til en opløsning ved stuetem-10 peratur af (R*,R*)-a-2-propenyloxiranethanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vand. Opløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, koncentreres og lagdeles mellem ethyl acetat og saltvand. Det vandige lag ekstraheres 2x med ethyl acetat, og de forenede ethyl acetatekstrakter vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Det rå pro-15 dukt opløses i 20 ml dimethoxymethan, kamfersul fonsyre tilsættes, og opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Koncentration og lynkromatografi efter koncentration i vakuum giver 1,20 g (±)-cis-6-(2-propenyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril.
20 Trin B: Fremstilling af (±l-cis-6-(2-oxoethyl1-1.3- dioxan-4-acetonitril.
En opløsning af (±)-cis-6-(2-propenyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril, 2,57 g (15,36 mmol), i 100 ml dichlormethan afkøles til -78*C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighed 0,1, spænding = 25 90V) passeres derpå gennem et frittet gasindgangsrør ind i opløsningen, indtil den blå farve af ozon viser sig. Strømmen slukkes, og oxygen bobles igennem, indtil den blå farve er forsvundet. Triphenylphosphin, 4,87 g (28,58 mmol), tilsættes, og den farveløse opløsning henstår til opvarmning til stuetemperatur. Lynkromatografi giver efter koncentration i 30 vakuum 2,3 g rent (±)-cis-6-(2-oxoethyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril.
Trin C: Fremstilling af ttl-cis-6-fcvanomethvl1-1.3- dioxan-4-eddikesvre.
Jones reagens (chromtrioxid-svovlsyre-vand), 3,8 ml (97,6 mmol), 35 sættes dråbevis til en 0*C opløsning af (±)-cis-6-(2-oxoethyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril, 1,29 g (7,6 mmol) opløst i 50 ml acetone, indtil den orange farve ikke forsvinder. Efter omrøring i yderligere 15 minutter hældes blandingen i 300 ml diethylether og vaskes med saltvand, ind DK 175135 B1 59 til de vandige skylninger er farveløse. Di ethyletherlåget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og koncentreres til opnåelse af 1,2 g (±)-cis-6-(cyanomethyl)-l,3-dioxan-4-eddikesyre som et farvløst faststof.
5 Trin D: Fremstilling af (±l-cis-6-(2-aminoethv11-1.3- dioxan-4-eddikesvre.
En opløsning af 1,04 g (4,88 mmol) (±)-cis-6-(cyanomethyl)-l,3-dioxan-4-eddikesyre i 100 ml methanol mættet med vandfri ammoniak sættes til en Parr rystekolbe indeholdende 0,53 g vandbefugtet Raney-nikkel 10 #30. Opløsningen opvarmes ved 45eC og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentryk i 17 timer. Suspensionen afkøles og filtreres til fjernelse af Raney-nikkel gennem filterhjælp, og bundfaldet vaskes med methanol. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen opløses i methanol mættet med vandfri ammoniak, behandles med farvefjernende aktivkul, 15 filtreres gennem filterhjælp og afdampes til opnåelse af af 0,56 g (±)-cis-6-(2-aminoethyl)-l,3-dioxan-4-eddikesyre.
Trin E: Fremstilling af trans-(±l-5-(4-f1uorphenv11- 2- n-methvlethvl )-N.4-diPhenvl-l-r2-^tetrahvdro-4- 20 hvdroxv-6-oxo-2H-pyran-2-vllethvll-lH-pyrrol- 3- carboxamid.
En opløsning af 0,26 g (1,21 mmol) (±)-cis-6-(2-aminoethyl)-l,3-dioxan-4-eddikesyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-7-oxo-N,0-diphenylbenzenbutanamid i 5 ml dimethyl sul foxid 25 opvarmes ved 105eC i 15 timer. Opløsningen afkøles og hældes i 100 ml di ethyl ether og 50 ml mættet ammon iumchl orid i vand. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vand (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroxidopløsning (2 x 100 ml - for at ekstrahere mellemprodukt syren fra ureageret diketon). Det vandige lag gøres surt med fortyndet saltsyreopløs-30 ning og ekstraheres med 30 ml ethyl acetat. En dråbe koncentreret saltsyre sættes til ethyl acetatopløsningen, og den henstår i 18 timer. Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet opløses i 30 ml ethyl-acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 6 ml toluen. Trans-35 (±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-di phenyl-1-[2-(tetrahydro-4- hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid udkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,15 g trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy- DK 175135 B1 60 6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid isoleres i to udbytter.
FREMGANGSMÅDE G 5
Trin A: Fremstilling af enten l±)-(2aAB.6B)- eller (+)-(2a.4a,6a)-2-methv1-6-f2-proDenvl 1-1.3-dioxan-4-acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol), sættes til en opløsning ved stuetem-10 peratur af (R*,R*)-a-2-propenyloxiranethanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vand. Opløsningen omrøres i 20 timer ved omgi vel sestemperatur, koncentreres og lagdeles mellem ethyl acetat og saltvand. Det vandige lag ekstraheres 2x med ethyl acetat, og de forenede ethyl acetatekstrakter vaskes med saltvand og tørres (magnesiumsulfat). Det rå pro-15 dukt opløses i 20 ml 1,1-dimethoxyethan, kamfersul fonsyre tilsættes, og opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Koncentration og lynkromatografi efter koncentration i vakuum giver 1,30 g enten (±)-(2a,40,60)- eller (+)-(2o,4a,6a)-2-methyl-6-(2-propenyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril.
20
Trin B: Fremstilling af enten (±1-(2α.4ο,6α1- eller (tl-(2a.4fl.6fl)-2-methyl-6-(2-oxoethvl1-1.3-dioxan-4-acetonitril.
En opløsning af enten (+)-(2a,40,60)- eller (+)-(2α,4α,6α)-2-25 methyl-6-(2-propenyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril, 2,78 g (15,36 mmol), i 100 ml dichloromethan afkøles til -78DC under nitrogen. Ozon (Welsbach-generator, strømningshastighed 0,1, spænding - 90V) passeres derpå gennem et frittet gasindgangsrør ind i opløsningen, indtil den blå farve af ozon viser sig. Strømmen slås fra, og oxygen bobles igennem, indtil den 30 blå farve er forsvundet. Triphenylphosphin, 4,2 g (16 mmol), tilsættes, og den farveløse opløsning henstår til opvarmning til stuetempertur. Lynkromatografi giver efter koncentration i vakuum 2,5 g rent enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (+)-(2a,40,60)-2-methyl-6-(2-oxo-ethyl)-l,3-dioxan-4-acetonitril.
35 DK 175135 B1 61
Trin C: Fremstilling af enten f±M2or.4a.6ttl- eller (ί)-(2ο:.4θ.6θ)-6- (cvanomethvl )-2-methvl- 1.3- dioxan-4-eddikesvre.
Jones reagens (chromtrioxid-svovlsyre-vand), 3,8 ml (7,6 mmol), 5 sættes dråbevis til en 0‘C opløsning af enten (+)-(2tt,4a,6ft)- eller (+)-(2tt,4^,6(S)-2-metbyl-6-(2-oxoethyl)-l,3-dioxan>4-acetonitril, 1,40 g (7,6 mmol) opløst i 50 ml acetone, indtil den orange farve ikke forsvinder.
Efter omrøring i yderligere 15 minutter hældes blandingen i 300 ml di-ethylether og vaskes med saltvand, indtil de vandige skylninger er far-10 veløse. Di ethyletherlåget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og koncentreres til opnåelse af 1,01 g enten (+)-(2α,4α,6α)- eller (+)-(2cr,4/5,60)-6-(cyanomethyl)-2-methyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre som et farveløst faststof.
15 Trin D: Fremstilling af enten (iM2a.4a.6al- eller fiM2tt.4fl.661-6-(2-aminoethvl 1-2-methvl- 1.3- dioxan-4-eddikesvre.
En opløsning af 0,97 g (4,88 mmol) enten (±)-(2α,4α,6α)- eller (i)-(2a,40,6/l)-6-(cyanomethyl)-2-methyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre i 100 ml 20 methanol mættet med vandfri ammoniak sættes til en Parr rystekolbe indeholdende 0,53 g vandbefugtet Raney-nikkel #30. Opløsningen opvarmes ved 45eC og 50 psig hydrogentryk i 17 timer. Suspensionen afkøles og filtreres til fjernelse af Raney-nikkel gennem filterhjælp, og bundfaldet vaskes med methanol. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen 25 opløses i methanol mættet med vandfri ammoniak, behandles med farvefjernende aktivkul, filtreres gennem filterhjælp og inddampes til opnåelse af 0,50 g enten (±)-(2ο,4α,6α)- eller (±)-(2a,4j3,60)-6-(2-aminoethyl)-2-methyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre. 1 2 3 4 5 6
Trin E: Fremstilling af trans-(i)-5-(4-fluorphenyl1- 2 2-f 1-methvlethvl )-N.4-diphenvl-l-f2- (tetra- 3 hvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-pvran-2-vllethvll- 4 lH-pyrrol-3-carboxamid.
5
En opløsning af 0,31 g enten (+)-(2cr,4cr,6a)- eller (±)-(2a,40,60)- 6 6-(2-aminoethyl)-2~methyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-methyl -l-oxopropyl]-Tr-oxo-N,j3-diphenylbenzenbutanamid i 5 ml dimethyl sul foxid opvarmes ved 105*C i 15 timer. Opløsningen afkøles og hældes i 100 ml di ethyl ether og 50 ml mættet ammoniumchlorid i vand.
DK 175135 B1 62
Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vand (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroxidopløsning (2 x 100 ml - for at ekstrahere mellemprodukt syren fra ureageret di keton). Det vandige lag gøres surt med fortyndet saltsyreopløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml ethyl -5 acetat. En dråbe koncentreret saltsyre sattes til ethyl acetatopløsningen, og den henstår i 18 timer. Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 30 ml ethyl acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(l-10 methylethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl )ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid udkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,14 g trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-ethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-IH-pyrrol-3-carboxamid isoleres i to udbytter.
15
FREMGANGSHADE H
Trin A: Fremstilling af (±)-cis-l.l-dimethvlethvl-6- (cvanomethvl)-2.2-dimethvl-1.3-dioxan-4-acetat.
20 (±)-cis-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre (3,72 g, 17,44 mmol) opløses i 20 ml dichlormethan, afkøles til 0*C, og 0,2 g 4-dimethylaminopyridin (DMAP) tilsættes efterfulgt af t-butylal kohol og efterfulgt af 4,32 g dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Denne opløsning henstår til langsom opvarmning til stuetemperatur over en 76,5 timers 25 periode. Tyndtlagskromatografi (TLC) viser hovedsagelig produkt og nogle svage lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml dichlormethan tilsættes, og omrøring fortsætter i fem timer. Yderligere 100 ml diethylether tilsættes, og blandingen filtreres. Bundfaldet vaskes med diethylether. Filtratet koncentreres til en olie. Det rå pro-30 dukt kromatograferes på silicagel under eluering med 4:1 hexan:ethyl acetat. Eluatet koncentreres til opnåelse af (±)-cis-1,1-dimethylethyl-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat.
200 MHz NMR (CDC13) δ 1,36 (m, IH), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,50 35 (s, 3H), 1,79 (dt, IH, J = 2,5 Hz, J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, IH, J = 6,2
Hz, J = 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, IH), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz) 4,18 (m, IH), 4,32 (m, IH).
DK 175135 B1 63 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) & 19,80, 25,16, 28,30, 29,94, 35,66,,42,56, 65,27, 65,87, 80,96, 99,57, 116,72, 169,83.
GCMS m/e 254, 199, 198, 154, 138, 59, 57, 43, 41.
5 FTIR (rent) 954,2, 987,6, 1152,3, 1201,1, 1257,7, 1316,9, 1368,3, 1383,7, 1728,4, 2253,1, 2942,4, 2983,5 cm"1.
Trin B: Fremstilling af (il-cis-l.l-dimethvlethvl- 10 6-(2-aminoethvl)-2,2-dimethv1-1.3-dioxan-4-acetat.
En opløsning af 6,75 g (±)-cis-l,l-dimethylethyl-6-(cyanomethyl)- 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat i 80 ml methanol mættet med gasformig ammoniak behandles med 0,7 g Raney-nikkel #30 og hydrogengas i en rystekolbe ved 3,45 x 103 Pa (50 psi) og 40*C. Efter 10 timer viser 15 tyndtlagskroroatografi ingen tilstedeværelse af udgangsnitril. Suspensionen afkøles, filtreres gennem filterhjælp og koncentreres til en olie.
Denne rå olie renses ved lynkromatografi på silicagel med 30:20:1 (ethylacetat:methanol:ammoniumhydroxid) som eluent til opnåelse af 5,48 g (±)-cis-1,1-dimethyl ethyl-6-(2-ami noethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-20 acetat (98,2 areal %) som en klar olie, der størkner efter en tid.
200 MHz NMR (CDCI3) 6 1,0 - 1,2 (m, IH), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 - 1,45 (m, IH), 1,77 (brS, 2H), 2,15 (dd, IH, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, IH, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 25 3,82 (m, IH), 4,12 (m, IH).
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,56, 27,92, 29,96, 36,43, 38,18, 39,65, 42,55, 66,03, 67,16, 80,19, 98,32, 169,80.
30 GC/MS m/e 258, 216, 215, 202, 200, 142, 113, 100, 99, 72, 57, 43.
FTIR (rent) 951,6, 1157,4, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1728,4, 2361,1, 2939,8, 2980,9 cm"1. 1
Trin C: Fremstilling af trans-f±)-5-14-fluorphenyl)- 2-(l-methvlethvl)-N.4-diphenv1-l-f2-(tetra-hvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-pvran-2-vllethvll-lH-pvrrol-3-carboxamid.
DK 175135 B1 64
En opløsning af 0,79 g (2,89 ntmol) (±)-cis-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat og 1,00 g (2,41 mmol) (±)- 4-fl uor-a-[2-methyl -1-oxopropyl]-γ-οχο-Ν,/ί-di phenylbenzenbutanamidblånding af [R-(R*,R*>], [R-(R*,S*)]t [S-(R*,R*J] og [S-(R*,S*)]isomerer i 5 15 ml heptan:toluen (9:1) opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Opløs ningen afkøles og hældes i 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml mættet ammo-niumchlorid i vand. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med saltvand. Til det organiske lag sættes 5 ml 10% saltsyreopløsning, og opløsningen omrøres i 15 timer. Til denne opløsning sættes 1,2 g natri-10 umhydroxid, og blandingen omrøres i 30 timer. Reaktionen standses ved tilsætning af 50 ml vand, 30 ml hexan og separation af lagene. Det vandige lag gøres surt med fortyndet saltsyreopløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 50 ml ethyl acetat. En dråbe koncentreret saltsyre sættes til ethyl acetatopløsningen, og opløsningen henstår i 18 timer.
15 Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 50 ml ethyl acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 10 ml toluen.
Trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl ]-lH-pyrrol-3-carboxamid i $o-20 leres i to udbytter.
FREMGANGSMÅDE I
Trin A: Fremstilling af enten (±1-f2a.4a.6al- eller 25 (il-(2a.4fl.6/n-l.l-dimethv1ethvl-6-(2-cvano- methv11-2-ohenv1-1.3-dioxan-4-acetat.
Enten (±)-(2a,4a,6a) eller (±)-(2ar,4^,6^)-6-(cyanomethyl)-2-phenyl- 1,3-dioxan-4-eddikesyre (3,07 g, 11,75 mmol) opløses i 15 ml dichlor-methan, afkøles til 0*C, og 0,1 g 4-dimethylaminopyridin (DMAP) tilsæt-30 tes efterfulgt af t-butylalkohol, efterfulgt af 2,91 g dicyclohexyl-carbodiimid (DCC). Dennne opløsning henstår til langsom opvarmning til stuetemperatur og omrøres over en 16,5 timers periode. Tyndtlagskroma-tografi (TLC) viser hovedsagelig produkt og nogle svage lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml dichlormethan 35 tilsættes, og omrøring fortsættes i fem timer. Yderligere 100 ml diethyl ether tilsættes og derpå filtreres. Bundfaldet vaskes med diethyl-ether. Filtratet koncentreres til en olie. Det rå produkt kromatografe-res på silicagel under eluering med hexan:ethyl acetat 4:1. Eluatet kon- DK 175135 B1 65 centreres til opnåelse af enten (±)-(2e,4a,6a)- eller (±)-(2a,40,60)- 1.1- dimethyl ethyl-6-(2-cyanomethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4-acetat.
GC/MS m/e 260, 244, 202, 138, 107, 105, 77, 57, 41.
5
Trin B: Fremstilling af enten (il-i2a.4tt.6al- eller f + M2a. 45. 6gl-l.l-dimethv1ethvl-6-(2-aminoethvll-2-phenv1-1.3-dioxan-4-acetat.
En opløsning af 1,72 g af enten (±)-(2a,4a,6a) eller (+)-(2a, 40, 10 60)-1,l-dimethylethyl-6-(cyanomethyl)-2-phenyl-l,3-dioxan-4-acetat i 30 ml methanol mættet med gasformig ammoniak behandles med 0,3 g Raney- 5 nikkel #30 og hydrogengas i en rystekolbe ved 3,45 x 10 Pa (50 psi) og 40*C. Efter 10 timer viser tyndtlagskromatografi ingen tilstedeværelse af udgangsnitril. Suspensionen afkøles, filtreres gennem filterhjælp og 15 koncentreres til en olie. Denne rå olie renses ved lynkromatografi på silicagel med 30:20:1 (ethylacetat:methanol:ammoniumhydroxid) som eluent til opnåelse af 1,56 g af enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a,40,60)- 1.1- dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olie, der størkner efter en tid.
20 200 MHz NMR (CDC13) δ 1,2 - 1,9 (m, 4H) 1,44 (s, 9H), 2,03, (br.s, 2H), 2,42 (dd, IH, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,63 (dd, IH, J = 15,3 Hz, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,97 (m, IH), 4,26 (m, IH), 5,56 (s, IH), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).
25 13C NMR (CDC13, 50 MHz) S 28,07, 36,57, 38,23, 39,25, 42,17, 73,47, 74,87, 80,60, 100,36, 125,82, 127,88, 128,34, 138,45, 169,73.
GC/MS, m/e 321, 320, 248, 215, 174, 142, 105, 57.
30 FTIR (film) 699,6, 756,2, 1026,2, 1116,2, 1149,7, 1368,3, 1394,0, 1718,1, 1733,5, 2872,9, 2932,1 cm'1.
Trin C: Fremstilling af trans-(il-5-(4-fluorphenvl)- 35 2-n-methvlethvl )-N.4-diohenvl-l-r2-(tetra- hvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-pvran-2-vl lethvll-lH-pyrrol-3-carboxamid.
Ved en fremgangsmåde analog med fremgangsmåde H opnås titel forbin- DK 175135 B1 66 delsen ved at anvende (+)-(2α,4α,6α)- eller (+)-(2ft,4£,60)-1,1-dimethyl-ethyl-6-(2-aminoethyl)-2-phenyl-l,3-dioxan-4-acetat i stedet for (±)-cis-1,1-dimethyl ethyl-6-(2-ami noethyl )-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat.
5 FREMGANGSHADE J
Trin A: Fremstilling af fi)-cis-l.l-dimethvlethvl-4- (cvanomethvll-1.5-dioxaspiror5.51undecan-2-acetat. (+)-cis-4-(cyanomethyl)-l,5-dioxaspiro[5,5]-undecan-2-eddikesyre 10 3,32 g (13,12 mmol) opløses i 15 ml dichlormethan, afkøles til 0*C, og 0,1 g 4-dimethylaminopyridin (DMAP) tilsættes efterfulgt af t-butyl-alkohol og efterfulgt af 3,25 g dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Denne opløsning omrøres og henstår til langsom opvarmning til stuetemperatur over en 16,5 timers periode. TLC viser hovedsagelig produkt og nogle 15 svage laverel iggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml dichlormethan tilsættes, og omrøring fortsættes i fire timer. Ét hundrede ml diethylether tilsættes og derpå filtreres. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Dette rå koncentrat kromatograferes på silicagel og elueres med 4:1 hexan:ethyl acetat til opnåelse af (±)-cis-20 1,1-dimethyl ethyl -4-(cyanomethyl)-l,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,1 - 2,0 (m, 12H) 1,43 (s, 9H), 2,36 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 4,1 - 4,4 (m, 2H). 1 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) 22,37, 22,45, 25,08, 28,15, 28,55, 35,80, 38,57, 42,59, 64,31, 64,92, 80,76, 99,56, 116,65, 169,82.
GC/MS m/e 309 (m+), 266, 224, 210, 138, 120, 99, 57, 55.
30 FTIR (KBr) 964,5, 1149,7, 1157,4, 1332,3, 1368,3, 1712,9, 2939,8 cm'1.
Trin B: Fremstilling af (i)-cis-l.l-dimethvlethvl- 4-i 2-ami noethvl)-1.5-dioxaspi rof5♦51-undecan-2-acetat.
En opløsning af 1,19 g (±)-cis-1,1-dimethylethyl-4-(cyanomethyl)-35 l,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat i 30 ml methanol mættet med gasfor-mig ammoniak behandles med 0,3 g Raney-nikkel #30 og hydrogengas i en rystekolbe ved 3,45 x 105 Pa (50 psi) og 40*C. Efter 22 timer viser tyndtlagskromatografi ingen tilstedeværelse af udgangsnitril. Sus- DK 175135 B1 67 pensionen afkøles, filtreres gennem filterhjælp og koncentreres til en olie. Denne rå olie renses ved silicagel lynkromatografi (30:20:1; ethyl acetat:methanol:ammoniumhydroxid) til opnåelse af 1,18 g (±)-cis- 1,1-dimethyl ethyl-4-(2-ami noethyl )-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat 5 som en klar olie, der bliver til faststof ved henstand.
200 MHz NMR (CDCI3) S 1,2 - 2,0 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 2,34, (m, 2H), 2,50 (br.s, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,99 (m, IH), 4,28 (m, IH).
10 GC/MS, m/e 313, 270, 214, 185, 144, 142, 99.
FTIR (film) 961,9, 1098,2, 1154,8, 1368,3, 1725,8, 2934,6 cm'1.
Trin C: Fremstilling af trans-(±l-5-(4-f1uorphenvll- 15 2-n-methvlethvl l-N.4-diPhenvl-l-f2-(tetra- hvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-Dvran-2-v1lethvll-lH-pyrrol-3-carboxamid.
Ved en fremgangsmåde analog med fremgangsmåde H opnås titelforbin-delsen ved at anvende (±)-cis-l,l-dimethylethyl-4-(2-aminoethyl)-l,5-20 dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat i stedet for (i)-cis-l,l-dimethylethyl- 6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat.
EKSEMPEL 3 25 (2R-transl-5- (4-fluorphenvl 1-2-n-methvlethvl l-N.4-diphenvl-l-r2-(tetra-hvdro-4-hvdroxy-6-oxo-2H-Dvran-2-vl lethvl 1 -lH-pvrrol-3-carboxamid.
FREMGANGSMÅDE A
30 Trin A: Fremstilling af (Rl-l.l-dimethvlethvl-6-cvano- 5-fί Π.1-dimethylethvlIdimethvlsil vlloxvl-3-oxohexanoat. (R)-4-cyano-3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]butansyre, 32 g (0,132 mol), opløses i 300 ml tetrahydrofuran. Opløsningen afkøles til -20°C, og carbonyldiimidazol, 27 g (0,165 mol), tilsættes. Opløsningen 35 omrøres og henstår til opvarmning til 25°C over to timer. Opløsningen sættes til en opslæmning af kalium-1,1-dimethylethylmalonat (halvt ester, halvt salt), 60 g (0,3 mol), vandfri magnesiumchlorid, 27,2 g (0,246 mol), di isopropyl ethylamin, 53 ml (0,3 mol) i 700 ml tør aceto- DK 175135 B1 68 nitril. Blandingen omrøres ved 5'C i 18 timer og ved 15*C i 108 timer. Blandingen hældes i en blanding af 1 1 IN saltsyre og 1 1 ethyl acetat, og det resulterende to-fase system omrøres i 15 minutter. Lagene separeres. Det organiske lag vaskes med 500 ml mættet saltopløsning og kon-5 centreres til opnåelse af en olie. Olien består af (R)-1,1-dimethyl-ethyl-6-cyano-5-[[(1,1-dimethyl ethyl)-dimethyl silyl]oxy]-3-oxohexanoat og noget 1,1-dimethylethylmalonat (halvt ester, halvt syre), som anvendes direkte i trin B. Olien har acceptable NMR spectre efter fradrag af de opnåede malonatspectre.
10
Trin B: Fremstilling af (Rl-l.l-dimethvlethvl-6-cvano- 5- hvdroxv-3-oxo-hexanoat.
En opløsning af rå (R)-l,l-dimethylethyl-6-cyano-5-[[(l,l-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-oxohexanoat, 43 g (0,126 mol) i 350 ml tetra-15 hydrofuran behandles med 213 ml tetrabutylammoniumfluoridopløsning (1,0 M i hexan). Den resulterende blanding omrøres i fem timer ved 25*C.
Blandingen behandles med 500 ml vand, 300 ml diethylether tilsættes, og lagene separeres. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og filtreres derpå gennem en silicagelprop ved hjælp af vandfri diethylether. Op-20 løsningsmidlet fjernes under vakuum til opnåelse af 21 g rå (R)-l,l-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat med acceptable NMR, MS og IR spectre.
200 MHz NMR (CDC13) & 1,48 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (d, 2H, J * 6,1), 25 3,43 (s, 2H), 4,41 (pentet, 2H, J = 6,1 Hz) 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) 6 25,05, 27,86, 48,03, 50,81, 63,39, 82,43, 117,03, 165,84, 202,03.
30 MS (Kemisk ionisering) m/e 228, 200, 172, 154.
FTIR (KBr) 1144,5, 1327,2, 1370,9, 1715,5, 1733,5, 2253,1, 2934,6, 2980,9, 3459,3 cm-1. 1
Trin C: Fremstilling af iR-(R*.R*)l-l.1-dimethvlethvl- 6- cvano-3.5-di hvdroxvhexanoat.
Rå (R)-l,l-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat, 21 g (0,0924 mol), opløses i 940 ml tetrahydrofuran og 190 ml methanol under DK 175135 B1 69 nitrogenatmosfære. Denne opløsning afkøles til -85*C, og 95 ml 15% opløsning af methoxydiethylboran i tetrahydrofuran tilsættes. Reaktionen afkøles til -97*C og 6,5 g (0,172 mol) natriumborhydrid tilsættes i 0,5 g portioner over 1,5 timer. Reaktionen holdes mellem -93’C og -97'C i 13 5 timer og henstår til opvarmning til stuetemperatur og henstår under ni trogenatmosfære i 60 timer. Reaktionen standses ved tilsætning af 25 ml (0,395 mol) eddikesyre og koncentreres ved vakuumdestillation til en olie. Remanensen opløses med 500 ml methanol, koncentreres ved hjælp af vakuumdestillation, genopløses med 500 ml methanol og genkoncentreres 10 ved hjælp af vakuumdestillation til opnåelse af en mørk, brun olie. Denne olie tages op i 500 ml ethyl acetat og filtreres gennem en prop af silicagel ved hjælp af 250 ml ethyl acetat. Opløsningen inddampes til opnåelse af 15 g rå [R-(R*,R*)]-l,l-dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxy-hexanoat, som anvendes uden yderligere rensning.
15
Trin D: Fremstilling af (4R-cis)-l.l-dimethv1ethv1-6- cvanomethvl-2.2-dimethvl-1.3-dioxan-4-acetat.
Rå [R-(R ,R )]-l,l-dimethylethyl-6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoat, 15 g (61 mol), opløses i 150 ml 2,2-dimethoxypropan, kamfersul fonsyre ti 1 -20 sættes, og opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Koncentration og lynkromatografi efter koncentration i vakuum giver 11,8 g (4R-cis)-1,1-dimethyl ethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat som et off-white faststof, smp. 64,7-68*C med acceptable IR, NMR, C-NMR og analyse.
25 200 MHz NMR (CDC13) δ 1,36 (m, IH), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,79 (dt, IH, J = 2,5 Hz, J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, IH, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, IH), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (m, IH), 4,32 (m, IH).
30 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,74, 25,09, 28,24, 29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48, 116,58, 169,75.
GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.
FTIR (KBr) 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7, 1293,7, 1309,1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5, 2996,4 cm'1.
35 DK 175135 B1 70
Trin E: Fremstilling af (4R-cis)-l.l-dimethvlethvl-6- f2-aminoethvl)-2.2-dimethvl-1,3-dioxan-4-acetat.
En opløsning af (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2- dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat, 5,63 g {0,048 mol), i 100 ml methanol mæt- 5 tet med gasformig ammoniak behandles med 0,5 g Raney-nikkel #30 og hy- ς drogengas i en rystekolbe ved 3,45 x 10 Pa (50 psi) 40*C. Efter 16 timer viser tyndtlagskromatografi ingen tilstedeværelse af adgangsnitril. Suspensionen afkøles, filtreres gennem filterhjælp og koncentreres til en olie. Denne rå olie renses ved lynkromatografi på 10 silicagel med 30:20:1 (ethylacetat:methanol:ammoniumhydroxid) som eluent til opnåelse af 4,93 g (4R-cis)-l,1-dimethyl ethyl-6-(2-ami noethyl )-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olie med acceptable IR, NMR, C-NMR og MS spectre.
15 200 MHz NMR (CDC13) 1,0 - 1,2 (m, IH), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12 H), 1,35 - 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, IH, J * 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, IH, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, IH), 4,12 (m, IH).
20 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) & 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
25 FTIR (rent) 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9, 3382,2 cm"1.
Trin F: Fremstilling af (4R-cis)-l,l-dimethv1ethyl-6- r2r2-f4-fluorphenv1l-5-(l-methvlethvl)-3-phenv1-4-rfphenyl-30 aminolcarbonvl1-lH-pvrrol-l-vi lethvil-2,2- dimethvl-1.3-dioxan-4-acetat.
En opløsning af (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat, 1,36 g (4,97 mol), og (±)-4-fluor-a-[2-methyl-1-oxopropyl]-7-oxo-N,)S-diphenylbenzenbutanamidblanding af [R-35 (R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)]isomerer, 1,60 g (3,83 mol), i 50 ml heptan:toluen (9:1) opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningen afkøles let, og 15 ml 2-propanol tilsættes. Blandingen henstår til afkøling til 25*C og filtreres til opnåelse af 1,86 g DK 175135 B1 71 (4R-cis)-1,1-dimethyl ethyl-6*[2[2-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyl ethyl )-3-phenyl-4-[(phenyl ami no)carbonyl]-lH-pyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat som et gult faststof med acceptable PNMR & C-NMR spectre.
5 ^-NMR (CDC13, 200 MHz) 6 1 - 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, IH, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, IH, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,0 -4,2 (m, 2H), 6,8 -7,3 (m, 14H).
10 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) & 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 15 169,96.
Trin G: Fremstilling af f2R-transl-5-(4-fluorphenvl)- 2-(I-methylethvl1-N.4-diphenyl-1-Γ2-(tetrahvdro-4-hvdroxv-6-oxo-2H-Dvran-2-y11 ethyl1-lH-ovrrol-3-carboxamid.
20 (4R-cis)-l,1-dimethyl ethyl-6-[2[2-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyl - ethyl )-3-phenyl-4-[(phenyl ami no)-carbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat, 4,37 g (6,68 mol), opløses i 200 ml tetrahydrofuran, og 15 ml 10% saltsyreopløsning tilsættes, og opløsningen omrøres i 15 timer. Til denne opløsning sættes natriumhydroxid (3,6 25 g), og blandingen omrøres i 30 timer. Reaktionen standses ved tilsætning af 150 ml vand, 90 ml hexan, og lagene separeres. Det vandige lag gøres surt med fortyndet saltsyreopløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 150 ml ethyl acetat. En dråbe koncentreret saltsyre sættes til ethyl-acetatopløsningen, og opløsningen henstår i 18 timer. Opløsningen kon-30 centreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 50 ml ethyl acetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 3,0 ml toluen. (2R-trans)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl ethyl)-N,4-di phenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid (3,01 g) iso-35 leres i to udbytter.
DK 175135 B1 72
FREMGANGSMÅDE B
En opløsning af (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetat, 2,56 g (9,36 mol), og (+)-4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl)-7-oxo-N,0-diphenylbenzenbutanamidblanding af [R-5 (R*,R*)], [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)3 og [S-(R*,S*)]-isomerer, 3,00 g (7,20 mol), i 60 ml heptan:toluen (9:1) opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningen afkøles og hældes i 300 ml tetrahydrofuran og 150 ml mættet arnmoniumchlorid i vand. Lagene separeres, og det organiske lag sættes til 15 ml 10% saltsyreopløsning, og opløsningen omrøres i 15 10 timer. Til denne opløsning sættes natriumhydroxid (3,6 g), og blandingen omrøres i 30 timer. Reaktionen standses ved tilsætning af 150 ml vand, 90 ml hexan, og lagene separeres. Det vandige lag gøres surt med fortyndet saltsyreopløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 150 ml ethylacetat. En dråbe koncentreret saltsyre sættes til ethylacetatopløs-15 ningen, og opløsningen henstår i 18 timer. Opløsningen koncentreres i vakuum, og koncentratet genopløses i 50 ml ethylacetat og behandles med én dråbe koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres i to timer, koncentreres i vakuum og opløses i 3,0 ml toluen. (2R-tran$)-5-(4-fluor-pheny1)-2-(1-methylethyl)-N,4-di phenyl -1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-20 2H-pyran-2-yl)-ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid (2,92 g) isoleres i to udbytter.
FREMSTILLING AF UDGANGSMATERIALER 25 EKSEMPEL A
l-(4-fluorohenv1)-1.4-hexandion.
En blanding af 36,61 g (295 mmol) 4-fluorbenzaldehyd, 25 g (297,2 mmol) ethylvinylketon, 29 ml (206,9 mmol) triethylamin og 11,94 g (44,25 30 mmol) 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-thiazoliumchlorid omrøres og opvarmes ved 70*C i seks timer. Den afkølede opløsning fortyndes med 2 liter diethylether og vaskes med 2 x 300 ml vand, 2 x 100 ml 2M saltsyre, 100 ml vand, 200 ml mættet opløsning af natriumbicarbonat og saltvand. Det organiske lag separeres, tørres (magnesiumsulfat), filtreres 35 og koncentreres til opnåelse af 55 g l-(4-fluorphenyl)-l,4-hexandion efter omkrystallisation fra methanol, smp. 56-57'C.
DK 175135 B1 73
EKSEMPEL B
4-methvl-3-oxo-N-phenvlpentanamid I en trehal set, 12 1 uindbundet kolbe udstyret med en mekanisk om-5 rører, et termometer og installation til destillation fyldes 2,6 1 toluen, 1,73 kg {12 mol) methyl-4-methyl-3-oxopentanoat og 72 g (1,18 mol) ethylendiamin. Blandingen opvarmes til 80*C, og der påfyldes 0,49 kg anilin. Blandingen bringes til tilbagesvaling, og destillation påbegyndes. Efter 40 minutter påfyldes yderligere 0,245 kg anilin, og med 40 10 minutters intervaller påfyldes yderligere to portioner anilin (0,245 og 0,25 kg). Destillation fortsættes i yderligere én til fem timer, indtil en total på 985 ml opløsningsmiddel er fjernet. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer, og yderligere 550 ml opløsningsmiddel fjernes ved destillation i vakuum (under anvendelse af ca. 85 mm Hg). Blandingen 15 afkøles, og 2 1 vand påfyldes til opnåelse af en olie. Blandingen opvarmes til 40“C, og yderligere 1,0 1 vand påfyldes. Syvhundrede milliliter 3 toluen-vandblånding fjernes ved destillation i vakuum (ca 2,67 x 10 Pa (ca. 20 mm Hg)). To liter vand påfyldes, og blandingen henstår i 10 dage. Produktet isoleres ved filtrering og vaskes med tre portioner 20 hexan. Tørring i vakuum giver 1,7 kg 4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid som et hydrat, smp. 46,5-58,8eC.
HPLC: 98,8% - retensionstid 3,56 min. 65/35 acetonitril/vand på tør 25 basis.
VPC: 87,6% - retensionstid 12,43 min. også 10,8% anilin (dek.).

Claims (49)

1 H-pyrrol-1 -yl]ethyl]-2H-pyran-2-on, trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-methyl-5-(1 -naphthalenyl)-1 H-pyrrol-1 -yl]ethyl]-2H-pyran-2-on, trans-6-[2-(2-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl-5-methyl-1 H-pyrrol-1 -30 yl)ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid, DK 175135 B1 (2R-trans)-5-(4-fluorphenyl )-2-(1 -methylethyl)-N,4-diphenyl-1 -[2-(tetrahydix>-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid, trans-2>(4-f1uorphenyl}-NI4-diphenyl-1-[2-(tetrahydra-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyi]-5-trifluormethyl-1 H-pyrrol-3-carboxamid og 5 tranS'5-(4-fluorphenyl)-NI4-diphenyI-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H- pyran-2-yl)ethyl]-2-trif!uormethyl-1 H-pyrrol-3-carboxamid.
1 I » · Η H VI 25 hvor R7 og R8 er som ovenfor defineret, (e) behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel Hal-Rga hvor Hal er halogen, og R9a er alkyl med ét til otte carbonatomer eller en tre- til seksleddet cycloalkylgruppe, i nærvær af en base til opnåelse af en forbindelse med formel Va 30 DK 175135 B1 r7 R« 0*0 NC - H2C -4sJ- CH2C02R9e 5 ' ' Η H Va hvor R7, R8 og R9a er som ovenfor defineret, eller behandler forbindelsen med 10 formel VI med en forbindelse med formel HO-R9b hvor R9b er tertiær butyl, tertiær amyl eller a, a-dimethylbenzyl, i nærvær af et 15 aktiveringsmiddel, en katalytisk mængde af en base og et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel Vb R,vR‘ 20 0*0 NC - H2C —CH2C02R9b • ^ i « · Η H vb 25 hvor R7, R8 og Rgb er som ovenfor defineret, (f) behandler forbindelsen med formel Va med hydrogen i nærvær af en katalysator og en syre ved ca. 0eC til ca. 70°C til opnåelse af en forbindelse med formel IVa 30 DK 175135 B1 RVRe 0^0 ,H2NCH2CH2“!^sxxl“CH2C02R*a i- i IV, hvor Ry, R8 og Rga er som ovenfor defineret, eller behandler forbindelsen med formel Vb med hydrogen i nærvær af en katalysator og en syre eller en 10 katalysator og en base ved ca. 0°C til ca. 70°C til opnåelse af en forbindelse med formel IVb RVRe
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel I 5 OH yRl Λ |n-ch2ch2* jpo^o R3 *4 10 og en dihydroxysyre og farmaceutisk acceptable salte deraf svarende til den åbnede lactonring af en forbindelse med formel I, 15 hvor Ri er 1- naphthyl, 2- naphthyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 20 norbornenyl, phenyl, phenyl substitueret med fluor, chlor, 25 brom, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl med ét til fire carbonatomer, alkoxy med ét til fire carbonatomer eller 30 alkanoyloxy med to til otte carbonatomer, benzyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl-N-oxid, DK 175135 B1 R2 eller R3 uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til seks carbonatomer, cyclopropyl, 5 cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, phenyl substitueret med 10 fluor, chlor, brom, hydroxyl, trifluormethyl, 15 alkyl med ét til fire carbonatomer eller alkoxy med ét til fire carbonatomer, cyano, trifluormethyl eller -CONR5R6. hvor R5 og R6 uafhængigt af hinanden er hydrogen, 20 alkyl med ét til seks carbonatomer, phenyl, phenyl substitueret med fluor, chlor, 25 brom, cyano eller trifluormethyl, R4 er alkyl med ét til seks carbonatomer, 30 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller DK 175135 B1 trifluormethyl, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter 1,6-heptadien-4-ol med (1) alkyllithium 5 (2) efterfulgt af iod og carbondioxid og (3) behandler det resulterende iodcarbonatmellemprodukt in situ med en base i en vandig alkohol ved ca. 0°C til ca. 40°C til opnåelse afen forbindelse med formel IX, 10 O OH ^A-ch2c-ch2ch»ch2 i i ' · Η H
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at a) alkyllithium i 15 trin (a) er n-butyllithium.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at alkalicyanid i trin (b) er kaliumcyanid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at oxidationsrea genset i trin (d) er chromtrioxid-svovlsyre-vand.
5 NC-H2C—js^j--CH2C02R9 • · Η H V
5 H2NCH2CH2-ki--CH2C02R13 Η H hvor R7 og Ra uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til tre 10 carbonatomer, phenyl eller R7 og R$ tages sammen som -(CH2)„-, hvor n er 4 eller 5, og R13 er hydrogen eller CH3 -C-ch3 ch3 15. et inert opløsningsmiddel og behandler det resulterende mellemprodukt med en syre til opnåelse af forbindelsen med formel la, (b) og eventuelt omdanner den resulterende forbindelse med formel la til en hydroxysyre svarende til den åbnede lactonring af strukturformel ia ved hjælp af konventionel hydrolyse og yderligere, såfremt det ønskes, omdanner 20 hydroxysyren til et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde og, såfremt det ønskes, omdanner hydroxysyren til en forbindelse med formel la ved opvarmning i et inert opløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at katalysatoren i trin (f) til fremstilling af en forbindelse med formel IVa er platindioxid. 25
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at katalysatoren og basen i trin (f) til fremstilling af en forbindelse med formel IVb er henholdsvis Raney-nikkel og vandfri ammoniak.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at syren i trin (h) er saltsyre. DK 175135 B1
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at basen i trin (h) er natriumhydroxid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at Ri er 1-naph-5 thyl, norbomenyl, phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl med ét til fire carbonatomer, alkoxy med ét til fire carbonatomer eller alkanoyloxy med to til otte carbonatomer.
10 KENDETEGNET ved, at R7 og R8 uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til tre carbonatomer, phenyl, eller R7 og R8 tages sammen som -(CH2)n-. hvor n er 4 eller 5, og R9 er alkyl med ét til otte carbon-atomer, en tre-til seksleddet cycloalkylgruppe eller α,α-dimethylbenzyl.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9 KENDETEGNET ved, at R4 er alkyl 10 med ét til seks carbonatomer, cyclopropyl eller trifluormethyl.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af: trans-6-[2-[2-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrrol-1 -yl]- -ethyljtetrahyd ro-4-hyd roxy-2H-pyran-2-on, 15 trans-6-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1 H-pyrrol-1 -yl]ethyl]tetra-hydro-4- hyd roxy-2 H-py ran-2-on, trans-6-[2-[2-(4-fluorphenyl)-5-(1 -methylethyl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-ethyl]tetrahyd ro-4-hyd roxy-2H-pyran-2-on, trans-6-[2-[2-cyclopropyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrol-1-yl]ethyl]tetrahydro-20 4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-6-[2-[2-( 1,1-dimethylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1 H-pyrrol-1-yl-]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-1 -yl]ethyl]-2H-pyran-2-on, 25 trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-(1-methylethyl)-
12. Fremgangsmåde til fremstilling afen forbindelse med formel la OH Cl (CH3) 2 . α ,>Ό og hydroxysyren og farmaceutisk acceptable salte deraf svarende til den åbnede lactonring af forbindelsen med formel la, KENDETEGNET ved, at man: 20 (a) -omsætter forbindelsen med formel XVII F—f \-C-CH~CH-C-CH(CH3)2 c = 0
13. Fremgangsmåde ifølge krav 12 KENDETEGNET ved, at syren i trin 25 (a) er saltsyre.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 12 til fremstilling af (2R-trans)-5-(4-fluorphenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N ,4-diphenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hyd roxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid. 30
15 XXI KENDETEGNET ved, at R7 og Re uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til tre carbonatomer, phenyl, eller R7 og Re tages sammen som -(CH2)n-> hvor n er 4 eller 5. 20
15 F. ^OR10 ΥΊ| <fH2CH2-CH ii ir™2 Γ^Ίι i ° S/ NH ^ X) XVI
15 R2V-( ?X? I_N-CH2CH2-|\^4-“CH2C02R9 Η H
15 FY^ji ?h2ch2-chc:0R^ 0Rl< jj j—CH(CH3)2 20 xvi hvor R10 og Ru er alkyl med ét til otte carbonatomer eller R10 og Ru sammen er -CH2-CH-,
15. II C = C-C-CH(CH3)2 0¾
15. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel la DK 175135 B1 OH ^ Λ j| V“CH (CH3) 2 5 ^C = 0 " , "X) la 10 og hydroxysyren og farmaceutisk acceptable salte deraf svarende til den åbnede lactonring af forbindelsen med formel la, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter 4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid med benzaldehyd i nærvær af en katalysator og et inert opløsningsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formel XVIII
15 X 15 r2 / o o N-CH2CH2-CH2C02R9b X Η H 20 llb hvor Ri, R2, R3, R4, R7, Re og Rgb er som ovenfor defineret, (h) og endelig behandler en forbindelse med formel lla med 25 (1) en syre i nærvær af et inert opløsningsmiddel (2) efterfulgt af hydrolyse med en base (3) efterfulgt af neutralisering med en syre og (4) opløsning og/eller opvarmning i et inert opløsningsmiddel under samtidig fjernelse af vand til opnåelse af en forbindelse 30 med formel I, eller behandler en forbindelse med formel llb med (1) en syre i nærvær af et inert opløsningsmiddel (2) efterfulgt af tilsætning af en base DK 175135 B1 (3) efterfulgt af neutralisering med en syre og (4) opløsning og/eller opvarmning i et inert opløsningsmiddel under samtidig fjernelse af vand til opnåelse af en forbindelse med formel I, 5 (i) og eventuelt omdanner den resulterende forbindelse med formel I til en dihydroxysyre svarende til den åbnede lactonring af strukturformel I ved hjælp af konventionel hydrolyse og yderligere eventuelt omdanner dihydroxysyren til et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde og, såfremt det ønskes, omdanner det tilsvarende farmaceutisk acceptable salt til en 10 dihydroxysyre på konventionel måde og, såfremt det ønskes, omdanner dihydroxysyren til en forbindelse med formel I ved opvarmning i et inert opløsningsmiddel.
15 C) O H2NCH2CH2 —CH2C02R9b S · Η H IVb 20 hvor R7l Rb og R9b er som ovenfor defineret, (g) behandler forbindelsen med formel IVa med en forbindelse med formel III
15 IX (b) behandler forbindelsen med formel IX med (1) en alkalicyanid ved ca. 0°C til ca. 40°C og (2) omsætter det resulterende diolmellemprodukt in situ 20 med et ketaldannende reagens i nærvær af en syre til op nåelse af en forbindelse med formel VIII r7 r. o*:
16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, at kata- 5 lysatoren i trin (a) er udvalgt fra gruppen bestående af piperidin og iseddikesyre, ethylendiamin og iseddikesyre samt β-alanin og iseddikesyre.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, KENDETEGNET ved, at katalysatoren er β-alanin og iseddikesyre. 10
18. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, at katalysatoren i trin (b) er udvalgt fra gruppen bestående af 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchlorid, 3,4-dimethyl-5-(2-hydroxyethyl)-thiazoliumiodid, 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-thiazoliumbromid og 15 thiaminhydrochlorid.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 18, KENDETEGNET ved, at katalysatoren er 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-thiazoliumbromid.
20 CH3 i J -C-CH3. ch3
20 II KENDETEGNET ved, at R2 R3 R4 R7 og Re er som defineret i krav 1 og Rg er alkyl med ét til otte carbonatomer, en tre- til seksleddet cycloalkylgruppe eller α,α-dimethylbenzyl. 25
20. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, at katalysatoren i trin (c) er udvalgt fra gruppen bestående af R12CO2H, hvor R12 er CH3, CF3i CICH2-, CeHsCHzCHr, C6H5CH2-, HOzCCH^, H02CCH2CH2-, C6H5-, para-CI-C6H5-, CICH2CH2-, meta-H3C-C6H5-, para-H3C-C6H5- eller tertiær-C4H9- og triethylaminhydrochlorid. 25
20 XVIII (b) omsætter forbindelsen med formel XVIII med 4-fluorbenzaldehyd i nærvær af en katalysator, en base og et inert opløsningsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formel XVII 25 ° F"~\ >“C-CH — CH-C-CH(CH3)2 0^0
20 NC-H2C—kJ-CH2C02H
21. Fremgangsmåde ifølge krav 20, KENDETEGNET ved, at katalysatoren er tertiær-C4H9C02H.
22. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, at basen i trin (b) 30 er udvalgt fra gruppen bestående af Ν,Ν-diisopropyl-ethylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin, triethylamin, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diaza- DK 175135 B1 bicyclo-[2.2.2]oktan, 4-dimethylaminopyridin og Ν,Ν,Ν',Ν’-tetramethyl-ethylendiamin.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, KENDETEGNET ved, at basen er 5 triethylamin.
24. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, at der fremstilles (2R-trans)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-N,4-diphenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2*yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid. 10
25 KENDETEGNET ved, at Rio og Ru er alkyl med ét til otte carbonatomer, * eller R10 og R11 sammen er -ch2-ch-ch3 30 eller -CH2-CH2-CH2-.
25. Forbindelse med formel II Rj RVR*
25 CHa -CH2*CH2 eller -CH2CH2CH2- i nærværelse af en katalysator, (d) og endelig omsætter en forbindelse med formel XVI på konventionel måde til opnåelse af forbindelsen med formel la, 30 (e) og, såfremt det ønskes, omdanner den resulterende forbindelse med formel la til en hydroxysyre svarende til den åbnede lactonring af strukturformel |a ved hjælp af konventionel hydrolyse og yderligere, såfremt det ønskes, omdanner hydroxysyren til et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt på DK 175135 B1 konventionel måde og, såfremt det ønskes, omdanner hydroxysyren til en forbindelse med formel la ved opvarmning i et inert opløsningsmiddel.
25 O med en forbindelse med formel XVII 30 DK 175135 B1 RvRe 0^0
25 O 0 il " r.-c-ch-ch-c-r4 i · R2 R3 III hvor Ri, R2, R3 og R4 er som ovenfor defineret i et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel lla 30 DK 175135 B1 *i R7XR“ Μ ° ? Γ N-CH2CH2-ch2co2r9. e rS \ HH 5 *4 Ha hvor Ri, R2i R3, R4i R7i R8 og Rga er som ovenfor defineret, eller behandler 10 forbindelsen med formel IVb med en forbindelse med formel III i et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel llb
25 NC-H2C—CH2CH = CH2 I I • « Η H VIII 30 hvor Rt og R8 uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét tn tre carbonatomer, phenyl eller R7 og Re danner tilsammen - (CH2>n hvor n er 4 eller 5, (c) behandler forbindelsen med formel VIII med DK 175135 B1 (1) ozon i et inert opløsningsmiddel og (2) omsætter det resulterende mellemprodukt in situ med oxygen og triphenylphosphin ved ca. -20°C til ca. -78°C til opnåelse af en forbindelse med formel VII 5 o NC - H2C—LJ—CH2 “ CH I t 10 ' HH VII hvor R7 og Re er som ovenfor defineret, 15 (d) behandler forbindelsen med formel VII med et oxidations middel ved ca. 0eC til opnåelse af en forbindelse med formel VI Ry Re X 0 o
26. Forbindelse ifølge krav 25 KENDETEGNET ved, at R7 og Re er methyl, Rg er tertiær butyl, og de to optisk aktive centre er R. DK 175135 B1
27. Forbindelse ifølge krav 25, KENDETEGNET ved, at Ri er 4-fluorphenyl. R2 og R3 er hydrogen, R4 er ethyl, R7 og Re er methyl, og R9 er isopropyl.
28. Forbindelse ifølge krav 25, KENDETEGNET ved, at Ri er 4- fluorphenyl, R2 er phenyl, R3 er C6H5NHCO-, R4 er isopropyl, R7 og Re er methyl, og Rg er tertiær butyl.
29. Forbindelse ifølge krav 28, KENDETEGNET ved, at de to optisk 10 aktive centre er R.
30 KENDETEGNET ved, at R7 og R8 uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til tre carbonatomer, phenyl, eller R7 og R8 tages sammen som -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5. DK 175135 B1
30. Forbindelse med formel XVI
30 XVII (c) omsætter forbindelsen med formel XVII med en forbindelse med formel DK 175135 B1 ^ORio nh2ch2ch2-ch ORi i 5 hvor Rio og Ru er alkyl med ét til otte carbonatomer, eller Ri0 og Rn sammen er -ch2ch, 10 -CH2OH2- eller -CH2CH2CH2- i nærvær af en katalysator og et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel XVI,
31. Forbindelse ifølge krav 30 KENDETEGNET ved, at R10 og Ru er methyl eller ethyl, eller R10 og Ru sammen er DK 175135 B1 -ch2ch-, ch3
32. Forbindelse med formel IV X h2nch2ch2 -!sJ-ch2co2r, 10 HH IV hvor R7 og Rb uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til tre 15 carbonatomer, phenyl, eller R7 og Re tages sammen som -(CHhV. hvor n er 4 eller 5, og R9 er alkyl med ét til otte carbonatomer, en tre- til seksleddet cycloalkylgruppe eller α,α-dimethylbenzyl.
33. En forbindelse ifølge krav 32 KENDETEGNET ved, at R9 er
34. En forbindelse ifølge krav 32 KENDETEGNET ved, at R7 og Rb er methyl, og R9 er isopropyl. 25
35. En forbindelse ifølge krav 32 KENDETEGNET ved, at R7 og Re er methyl, og R9 er tertiær butyl.
36. En forbindelse ifølge krav 32 KENDETEGNET ved, at den er udvalgt 30 fra gruppen bestående af (4R-cis)-1,1-dimethyl-ethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat, [2R-(2a,4a,6a)]-1,1-dimethylethyl-6-(2-amino-ethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4-acetat, [28-(2α,4β,6β)]-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4-acetat, (7R-cis)-1,1 -dimethylethyl-9-(2- DK 175135 B1 aminoethyI)-6,10-dioxaspiro[4,5]decan-7-acetat, (2R-cis)-1,1-dimethyl-ethyl-4-(2-aminoethyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat, (4R-cis)-1,1-dimethyl--ethyl-4-(2-aminoethyl)-1,3-dioxan-4-acetat, [2R-(2a,4a,6a)]-1,1-dimethylethyl-6-(2-amino-ethyl)-2-methyl-1,3-dioxan-4-acetat og [2S-(2a,4S,6S)]-1,1“dimethyl-5 ethyl-6-(2-amino-ethyl)-2-methyl-1,3-dioxan-4-acetat.
37. Forbindelse med formel XXI 10 rb 0 o AA NH2-CH2CH2 CH2C02H 1 · Η H
38. Forbindelse ifølge krav 37 udvalgt fra gruppen bestående af (4R-cis)- 6-(2-amino-ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-eddikesyre, [R-(2a,4a,6a)]-6-(2-aminoethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4-eddikesyre, [2S-(2a,4B,68)]-6-(2- aminoethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4-eddikesyre, (7R-cis)-9-(2-aminoethyl)-6,10- 25 dioxaspiro[4,5]decan-7-eddikesyre, (2R-cis)-4-(2-aminoethyl)-1,5- dioxaspiro[5,5]undecan-2-eddikesyre, (4R-cis)-4-(2-aminoethyl)-1,3-dioxan-4-eddikesyre, [2R-(2a,4a,6a)]-6-(2-aminoethyl)-2-methyl-1,3-dioxan-4-eddikesyre og [2S-(2a,48,6B)]-6-(2-aminoethyl)-2-methyl-1,3-dioxan-4-eddikesyre.
39. Forbindelse med formel V DK 175135 B1 *VRe 0^0
40. Forbindelse ifølge krav 39 KENDETEGNET ved, at R7 og Re er methyl, og R9 er isopropyl.
41. Forbindelse ifølge krav 39 KENDETEGNET ved, at R7 og Re er methyl, R9 er tertiær butyl, og de to optisk aktive centre er R. 20
42. Forbindelse med formel VI *VR- 0^0 NC - H2C-LJ- CH2C02H 25 ' · Η H VI KENDETEGNET ved, at R7 og R8 uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl 30 med ét til tre carbonatomer, phenyl, eller R7 og R8 tages sammen som -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5. DK 175135 B1
43. Forbindelse ifølge krav 42 KENDETEGNET ved, at R7 og R8 er methyl, og de to optisk aktive centre er R.
44. Forbindelse med formel VII 5 RVRe 0^0 O NC ~ H2C CH2 “CH • i • · Η H 10 VII KENDETEGNET ved, at R7 og R8 uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl med ét til tre carbonatomer, phenyl, eller R7 og Re tages sammen som 15 -(CH2)n-, hvor n er 4 eller 5.
45. Forbindelse ifølge krav 44 KENDETEGNET ved, at R7 og R8 er methyl, og de to optisk aktive centre er R.
46. Forbindelse med formel VIII X NC - H2c —L CH2CH = CH2 * I I 25 HH VIII
47. Forbindelse ifølge krav 46 KENDETEGNET ved, at R7 og Re er methyl, og de to optisk aktive centre er R.
48. Forbindelse med formel XVII 5 _ o o C·—/ C-CH — CH-C-CH (CH3) 2 O »-Q XVII
49. Blanding af forbindelser med formel XVIII 15 O % II C=C-C-CH(CH3>2 ό lIq XVIII
DK199001970A 1988-02-22 1990-08-17 Forbedret fremgangsmåde, mellemprodukter og blandinger af mellemprodukter til fremstilling af trans-6-[2-(substitueret-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer af cholesterolsyntese DK175135B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15843988A 1988-02-22 1988-02-22
US15843988 1988-02-22
US30373389 1989-02-01
US07/303,733 US5003080A (en) 1988-02-22 1989-02-01 Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US8900719 1989-02-22
PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) 1988-02-22 1989-02-22 Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK197090D0 DK197090D0 (da) 1990-08-17
DK197090A DK197090A (da) 1990-10-04
DK175135B1 true DK175135B1 (da) 2004-06-14

Family

ID=26855024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199001970A DK175135B1 (da) 1988-02-22 1990-08-17 Forbedret fremgangsmåde, mellemprodukter og blandinger af mellemprodukter til fremstilling af trans-6-[2-(substitueret-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer af cholesterolsyntese

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5003080A (da)
EP (2) EP0330172B1 (da)
JP (2) JP2843627B2 (da)
KR (1) KR970011578B1 (da)
AT (1) ATE109777T1 (da)
AU (2) AU634689B2 (da)
CA (1) CA1330441C (da)
DE (1) DE68917336T2 (da)
DK (1) DK175135B1 (da)
ES (1) ES2058356T3 (da)
FI (2) FI94958C (da)
HK (1) HK1000732A1 (da)
IE (1) IE63994B1 (da)
NZ (1) NZ228050A (da)
PT (1) PT89774B (da)
WO (1) WO1989007598A2 (da)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5128366A (en) * 1990-07-05 1992-07-07 Shinogi & Co., Ltd. Pyrrole derivatives
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3171931B2 (ja) * 1992-06-02 2001-06-04 高砂香料工業株式会社 （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法
JP3076154B2 (ja) * 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
GB9512837D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
PT1054860E (pt) * 1997-12-19 2007-06-22 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Processo para a síntese 1, 2 dióis
HUP0103659A3 (en) * 1998-04-30 2003-01-28 Kaneka Corp Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (da) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
EP1242373B1 (en) * 1999-12-17 2006-03-15 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
HUP0203708A3 (en) 1999-12-17 2003-11-28 Warner Lambert Res & Dev Ie A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
US7521216B2 (en) * 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR100877165B1 (ko) 2000-11-16 2009-01-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP1728785A1 (en) * 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
AP1571A (en) 2001-06-29 2006-02-10 Warner Lambert Co Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
AU2002325845A1 (en) * 2001-07-04 2003-01-21 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Preparation process for atorvastatin and intermediates
WO2003004456A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
AU2002328835A1 (en) 2001-07-06 2003-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
KR20040017278A (ko) 2001-07-06 2004-02-26 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 7-아미노 신 3,5-디히드록시 헵탄산 유도체의 제조 방법,그 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법
AU2002255479B2 (en) 2001-07-30 2008-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
EP1572638A4 (en) * 2001-08-31 2010-05-05 Morepen Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS CALCIUM ATORVASTATIN SALT (2: 1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
AU2002342909A1 (en) * 2001-11-22 2003-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Pyrrole synthesis
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2475123A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003251523A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1480943A2 (en) * 2002-11-15 2004-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
SI1620423T1 (sl) * 2003-05-02 2008-06-30 Dsm Ip Assets Bv Postopek za pripravo (4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-aceetonitrila in njihovih derivatov
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007524619A (ja) * 2003-06-18 2007-08-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法
EP1648866A1 (en) 2003-07-25 2006-04-26 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
EP1663969A1 (en) * 2003-09-17 2006-06-07 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
US7557238B2 (en) * 2003-09-18 2009-07-07 Biocon Limited Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20050159615A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Entire Interest. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
WO2005063741A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
ES2381473T3 (es) 2004-03-17 2012-05-28 Ranbaxy Laboratories Limited Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa
WO2005100313A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
EP1771455B1 (en) * 2004-07-16 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
WO2006032959A2 (en) * 2004-08-06 2006-03-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Processes for the preparation of pyrrole derivatives
WO2006021968A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-FLUORO-α-[2-METHYL-1-OXOPROPYL]Ϝ-OXO-N-β-DIPHENYLBENZENE BUTANE AMIDE
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
NZ554541A (en) 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
EP1814541A4 (en) 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
RU2409563C2 (ru) * 2005-04-08 2011-01-20 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
WO2007029217A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
CA2621506A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DK1957452T3 (da) * 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
KR20100023059A (ko) * 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2007096751A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of atorvastatin calcium
CN101395132A (zh) * 2006-03-01 2009-03-25 特瓦制药工业有限公司 制备阿托伐他汀半钙的晶形的方法
WO2008075165A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100881617B1 (ko) 2007-02-22 2009-02-17 (주) 성운파마코피아 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
DK2115153T3 (da) 2007-03-01 2013-09-08 Bp Corp North America Inc Nitrilaser, nucleinsyrer som koder for dem og fremgangsmåder til at fremstille og anvende disse
GB0711250D0 (en) * 2007-06-12 2007-07-18 Cbz Chemicals Ltd Furanose derivatives
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
KR100921195B1 (ko) * 2007-10-25 2009-10-13 주식회사 대웅제약 아토르바스타틴의 제조 방법
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
WO2009144736A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-[2-METHYL -1-OXOPROPYL]-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
SI2614057T1 (sl) * 2010-09-09 2016-03-31 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline
US20130178636A1 (en) * 2010-09-16 2013-07-11 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
CN102127060B (zh) * 2010-12-17 2013-12-04 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN111225672B (zh) 2017-10-16 2023-09-29 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物
CN111909048B (zh) * 2020-09-07 2021-03-16 浙江宏元药业股份有限公司 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960941A (en) * 1973-04-04 1976-06-01 Ethyl Corporation 3-Hydroxy-3,4-dicarbamoylbutyric acid and salts
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
WO1989007598A3 (en) 1989-11-02
CA1330441C (en) 1994-06-28
PT89774B (pt) 1994-03-31
JPH10195071A (ja) 1998-07-28
AU634689B2 (en) 1993-02-25
FI93958C (fi) 1995-06-26
AU1601792A (en) 1992-07-09
FI904118A0 (fi) 1990-08-20
PT89774A (pt) 1989-10-04
DK197090D0 (da) 1990-08-17
HK1000732A1 (en) 1998-04-24
IE63994B1 (en) 1995-06-28
EP0330172A3 (en) 1989-12-13
JPH03502798A (ja) 1991-06-27
US5003080A (en) 1991-03-26
DE68917336T2 (de) 1994-12-01
EP0330172B1 (en) 1994-08-10
IE890391L (en) 1989-08-22
FI941550A0 (fi) 1994-04-05
FI93958B (fi) 1995-03-15
JP2843627B2 (ja) 1999-01-06
EP0448552A1 (en) 1991-10-02
FI941550A (fi) 1994-04-05
EP0330172A2 (en) 1989-08-30
WO1989007598A2 (en) 1989-08-24
FI94958B (fi) 1995-08-15
JP3009139B2 (ja) 2000-02-14
KR970011578B1 (en) 1997-07-12
ATE109777T1 (de) 1994-08-15
DE68917336D1 (de) 1994-09-15
FI94958C (fi) 1995-11-27
NZ228050A (en) 1992-01-29
ES2058356T3 (es) 1994-11-01
KR900700478A (ko) 1990-08-13
DK197090A (da) 1990-10-04
AU1601892A (en) 1992-07-09
AU635171B2 (en) 1993-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175135B1 (da) Forbedret fremgangsmåde, mellemprodukter og blandinger af mellemprodukter til fremstilling af trans-6-[2-(substitueret-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on-inhibitorer af cholesterolsyntese
US5280126A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
CA1242721A (en) Trans-6-¬2-substituted pyrrol-1-yl)alkyl|-pyran -2- one inhibitors of cholesterol synthesis
Hart et al. . alpha.-Acylamino radical cyclizations: syntheses of isoretronecanol
Lee et al. Acyl tetramic acids. 6. Synthesis of 3-dienoyl tetramic acids related to streptolydigin and tirandamycin
JP2011514352A (ja) サリノスポラミドａおよびその類似体の全合成
Valeev et al. Stereochemical aspects of the beckman rearrangement of oximes of levoglucosenone and its dihydro derivative. Enantioselective synthesis of (+)-γ-pelargonolactone
EP0494209A1 (en) Cyclic peroxyacetal lactone, lactol and ether compounds
EP0011057B1 (fr) Procédé de synthèse de la vincadifformine et des dérivés apparentés à celle-ci, produits intermédiaires obtenus pendant cette synthèse et procédé pour leur préparation
US5539126A (en) Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
AU621874B2 (en) Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
KR970011579B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환 피롤-1-일)알킬]피란-2-온의 개량된 제조방법
NO177706B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
NZ238844A (en) 4,5-diphenyl-3-phenylaminocarbonyl-pyrrole derivatives
JPH0267287A (ja) ペネムの製法
JPH0288575A (ja) 置換融合ピロール
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
Murphy Synthetic Studies Related to Naturally Occurring Thiotetronic Acids
AU2011211338A1 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
JPS5815982A (ja) （４ｓ又は４ｒ）４置換２，８−ジオキサビシクロ〔３，３，１〕ノナン
PL193124B1 (pl) Nowe hydroksylaktony i sposób otrzymywania nowych hydroksylaktonów

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired