PT89774B - Processo aperfeicoado para a preparacao de trans-6-{2-(pirrol-1-il-substituido)alquil}piran-2-ona, inibidor da sintese do colesterol - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A Patente Norte-Americana 4 647 576, que aqui se incorpora como referência, refere certos trans-6-/~~2-(pirrol-1-il substituído) alquil_7-piran-2-onas.

A Patente Norte-Americana 4 681 893, que aqui se incorpora como referência, refere certo trans-6-/~2-(3- cu 4-carboxamido-pirrol-l-il substituido)-alquil_7-4-hidroxi-piran-2-onas.

M.A

Os compostos referidos nas Patentes Norte-America nas acima referidas são úteis como inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductase (HMG-GoA reductase)

Ιι «χι e são assim agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos úteis. Os agentes particularmente valiosos como agentes hipoli pidémicos e hipocolesterolémicos são trans( + ) 5-(4-fluorofenil)-2 - (1-me tile til )-N, 4-dif enil-l-/~~2-( tetrahi dro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida e (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida. Os compostos acima referidos foram preparados por uma via sintética linear que utilizou duas reacções efectuadas a baixas temperaturas (-78°C) em condições cuidadosamente controladas. As duas reacções incluiam a adição do dianião de acetoacetato de etilo a um aldeído e a redução da hidroxi cetona produzida nesta reacção com borohidreto de sódio e um trialquil borano. Embora estas reacções conduzam os compostos pretendidos com excesso diastereomérico elevado, elas são difíceis de efectuar em grande escala e utilizam reagentes caros que são difíceis de manusear. Elas também não produ zem produtos enantiomericamente puros. Os materiais obtidos pelos processos anteriores podem ser separados em produtos enantiomericamente puros mas o processo é muito caro, é demora do e dá origem a perdas superiores a 50% do material de parti da.

objecto da presente invenção é um processo aper feiçoado para preparar os compostos descritos acima utilizando uma nova síntese.

Além disso, descrobimos inesperadamente que os agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos particularmente úteis, trans(+)5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-/^—2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7~lH-pirrole-3-carboxamida e (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-me tiletil)-M, 4-dif enil-l-/~’2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida podem ser preparados a partir de um novo intermediário com menos fases e vim rendimentos superiores do que os processos anteriores. Além disso,

- 2 o presente processo parte de materiais de partida baratos e pode ser conduzido a uma síntese em grande escala.

RESUMO DA INVENÇÃO

Assim, um primeiro aspecto da primeira invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação de um composto com a fórmula I

e de um ácido de hidroxi e um seu sal farmaceuticamente aceitável, correspondente a um anel de lactona aberto de um composto com a fórmula I na qual R^ é

1-naftilo, 2-naftilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, norbornenilo, fenilo, fenilo substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou alcanoiloxi com dois a oito átomos de carbono, benzilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo, ou 2-, 3-» ou 4-piridinil-N· -óxido;

R₂ ou R^ é independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, ciclo propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fenilo substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, tri fluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ciano, trifluoro metilo, ou -CONR^Rg em que R^ e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, feni- 3 lo, fenilo substituido con flúor, cloro, bromo, dano ou trifluorometiio;

e alquilo com um a seis átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ou trifluorometilo; que compreende (a) fazer-se reagir l,6-heptadien-4-ol com um (1) alquil lítio (2) seguido de iodo e dióxido de carbono e (3) tratar-se o intermediário de iodocarbonato resul tante localmente com uma base e um álcool aquoso a cerca de 0°C e a cerca de 40°C para se obter um composto com a fórmula IX;

OH

I

- CH₂C-CH₂CH=CH₂ l f ^H H

IX (b) tratar-se o composto com a Fórmula IX com (1) um cianeto de metal alcalino entre cerca de 0°0 e cerca de 40°C e (2) fazer-se reagir o intermediário de diol resultan te in situ com um reagente formador de cetal na presença de um ácido para se obter um composto com a Fórmula VIII.

CH₂CH=0H₂

VIII

na qual Ry e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Ry e R_Q são tomados em conjunto como - (CHg) -, em que n é 4 ou 5;

(c) tratar-se o composto com a Fórmula VIII com (1) ozono num solvente inerte e (2) fazer-se reagir o intermediário resultante in si tu com oxigénio e trifenilfosfina entre cerca de -20°C e cerca de 178°C para se obter um composto com a Fórmula VII

II

CH₂-CK na qual Ry e Rg são como acima referidos;

(d) tratar-se o composto com a Fórmula VII com um reagente oxidante a cerca de O⁵ G para se obter um composto com a Fórmula VI

CH₂C0₂H

VI na qual Ry e Rg são como acima definidos;

(e) tratar-se o composto com a Fórmula VI com um composto

- 5 com a Fórmula

Hb1-R_q °a na qual Hal é halogéneo e é alquilo com um a oito átomos de carbono ou um grupo de cicloalquilo com três a seis membros, na presença de uma base para se obter um composto com a Fórmula V a

Η H

CH_oC0_qR_q 2 2 9_b na de qual Ry, Rg e R^ um composto com são como acima Fórmula VI com definidos, o composto ou tratar-se com a Fórmula

HO-R^b na qual R^ é butilo terciário, amilo terciário, ou c< , -di metilbenzilo na presença de um agente de activação, uma quantidade catalítica de uma base e um solvente inerte para se obter um composto com a Fórmula i ts. .

na qual Ry, Rg e R^ são como acima definidos;

(f) tratando o composto com a Fórmula com hidrogénio na presença de um catalisador e de um ácido entre cer ca de 0°C a cerca de 70°C para se obter um composto com a Fórmula IV a

Η H

CHgCOgR

9a

IV a

na qual Ry, Rg e R^ são como acima definidos, ou tratar-se o composto com a Fórmâla V^ com hidrogénio na presença de um ca, talisador e de um ácido ou um catalisador e uma base de cerca de 0°C a 70°C para se obter um composto com a Fórmula IV^.

em que (g)

Ry, Rg:

e R_q são como acima definidos; ^yb tratar-se o composto com a fórmula IV to com a Fórmula III com um compos- 7 na qual R^, Rg, Rg, e R^ sao como acima definidos num solvente inerte para se obter um composto com a Fórmula II

R₁-C-CH-CH-O-R₄ r₂ r₃

III

R.

R

CH₂C°₂R_ga em que R^, Rg, Rg, R^, Ry, Rg, e Rg são como acima definidos, ou tratar-se o composto com a FórmuSa IV^ com um composto com a Fórmula III num solvente inerte para se obóer um composto com a Fórmula II.

CHgCOgRgb em que (h)

R^ ’ ^2 ’ ^R3 ’ ^R4 * ^R7 * ^8 * e tratar-se finalmente com e R_o são como acima definidos: ⁹b um composto com a Fórmula II (1) um ácido na presença de um solvente inerte (2) seguido de hidrólise com uma base (3) seguido de neutralização com um ácido e (4) dissolução e/ou aquecimento num solvente inerte com a remoção consequente de água para se obter um composto com a Fórmula I, ou tratar-se ura composto com a Fórmula 11^ com (1) um ácido na presença de um solvente inerte (2) seguido de adição de uma base (3) seguido de neutralização com um ácido e (4) dissolução e/ou aquecimento num solvente inerte com a remoção consequente de água para se obter um composto com a Fórmula I;

(i) e se desejado converter-se o composto resultante com a Fórmula I num ácido dihidroxílico correspondente ao anel de lactona aberto com a Fórmula estructural I por uma hidrólise convencional e ainda, se desejado converter-se o ácido dihidroxílico num sal farmaceuticamente aceitável correspondente por um processo convencional, e se desejado converter-se o sal farmaceuticamente aceitável correspondente num ácido dihi droxílico por processos convencionais, e se desejado converter-se o ácido dihidroxílico num composto com a Fórmula I por aquecimento num solvente inerte.

Um segundo aspecto da invenção é um processo aper feiçoado para a preparação do composto com a Fórmula I

e o seu ácido hidroxílico e seus sais farmaceuticamente acei taveis, correspondente ao anel de lactona aberto do composto com a Fórmula I que compreende:

(a) fazer-se reagir o composto com a Fórmula XVII

com um composto com a Fórmula

Η

CH2G02Ry₃

Η na qual Ry e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Ry e Rg tomados em con junto como -(CHg^- em que n é 4 ou 5 e R^ é hidrogénio ou

GH₇ 1 ^J

-C -CH., num solvente inerte e tratar-se o intermediário resul I ^J CH₃ tante com ácido para se obter um composto com a Fórmula I .

(b) e se desejado, converter-se o composto resultante com a Fórmula I num ácido hidroxílico correspondente ao anel de lactona aberto com a Fórmula estructural I nor hidrólise con a * — vencional e ainda, se desejado, converter-se o ácido hidroxílico num sal farmaceuticamente aceitável por processos conven cionais, e se ainda desejado, converter-se o ácido hidroxílico num composto com a Fórmula I por dissolução e/ou aquecimento num solvente inerte com a consequente remoção de água.

Um terceiro aspecto da presente invenção é um pro cesso aperfeiçoado para a preparação do composto com a Fórmula I.

e do ácido hidroxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, correspondentes ao anel de lactona aberto do composto com a Fórmula Ιθ que compreende (a) fazer-se reagir a 4-metil-3-oxo-lT-fenilpentanamida com benzaldeído na presença de um catalisador e num solvente iner te para se obterem os compostos com a Fórmula XVIII ‘Λ

XVIII

(b) fazerem-se reagir os compostos com a Fórmula XVIII com

4-fluorobenzaldeído na presença de um catalisador, de uma base, num solvente inerte para se obter o composto com a Fórmula XVII

XVII (c) Fazer-se reagir o composto com a Fórmula XVII com um composto com a Fórmula

ílHgCHgCHg-CH

OR na qual R^q e R ^s^° alquilo com um a ou R_1q e R^^ são em conjunto -GHg-CH-, oito átomos de carbono -CHg-CHg- ou -CH₂-CH₂GHg

-CHg- na presença de um catalisador e num solvente inerte para se obter um composto com a Fórmula XVI

XVI na qual R-^θ e R^ são alquilo com um a oito átomos de carbono ou R_1q e R^ são em conjunto -CHg-CH -CH^CH^- ou

GH^

-ch₂-, (d) e finalmente converter-se um composto com a Fórmula XVI num modo convencional para se obter um composto com a Fór mula I , a ’ (e) e se desejado, converter-se o composto resultante com a Fórmula I num ácido hidroxilico correspondente ao anel de β lactona aberto com a Fórmula estructural I por hidrólise con a — vencional e ainda, se desejado, converter-se o ácido hidroxílico num sal farmaceuticamente aceitável correspondente por processos convencionais, e se desejado, converter-se o ácido hidroxilico num composto com a Fórmula I por dissolução e/ou aquecimento num solvente inerte com a consequente remoção de água.

Um quarto aspecto da presente invenção refere-se a um novo intermediário com a Fórmula II

II na qual Κθ é alquilo com uni a oito átcmos de carbono, um grupo cicloalquilo com três a seis membros ou oe, c< -dimetilbenzi lo e R^, R₂, Rg» R^, Ry e Rg são como acima referidos, que é útil na preparação de inibidores da biossíntese do colesterol com a Fórmula I.

Um quinto aspecto a um novo intermediário com a da presente Fórmula XVI invenção refere-se

XVI na qual e R^ são alquilo com um a ou R^q e R^^ são em conjunto -Cí^-CH-,

CH_n oito átomos de carbono ou -CH₂GH₂CH₂- que é

rol com a Fórmula I .

a

Um sexto aspecto da presente invenção refere-se a um novo intermediário com a Fórmula IV

CH^COgRç)

Η H

IV na qual Ry, Rg e R^ são como acima definidos, que é útil na preparação de um composto com a Fórmula II, que por sua vez é útil na preparação de inibidores da biossíntese do colesterol com a Fórmula I.

Um sétimo aspecto da presente invenção refere-se a um novo intermediário com a Fórmula XXI

XXI na qual Ry e Rq são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Ry e Rg são em conjun- 16 -

to ^em ^^{ue η} θ 4 ou 5, que é útil na preparação do inibidor da biossíntese do colesterol com a Fórmula I .

a

Um oitavo aspecto da presente invenção é um novo intermediário com a Fórmula V

V na qual R?, Rg e R^ são como acir.ia definidos, que é útil na preparação de um composto com a Fórmula IV, que por sua vez é útil na preparação de um composto com a Fórmula II, que por sua vez é útil na preparação de inibidores da biossíntese do colesterol com a Fórmula I»

Um nono aspecto da presente invenção refere-se a um novo intermediário com a Fórmula VI

TO na qual R?, Rg são como acima definidos, que é útil na preparação de um composto Cum a Fórmula V, que por sua vez é útil

na preparação de um composto com a Fórmula IV, cue poi¹ sua vez· é útil na preparação de um composto com a Fórmula II, que por sua vez é útil na preparação de inibidores da biossíntese do colesterol com a Fórmula I.

Um décimo aspecto da presente a um novo intermediário com a Fórmula VII invenção refere-se

I!

CH₂-CH

VII na qual Ry e Rg são como acima definidos, que é útil na prepa, ração de um composto com a Fórmula VT, que por sua vez é útil na preparação de um composto cum a Fórmula V, que é por sua vez útil na preparação de um composto com a Fórmula IV, que é por sua vez útil na preparação de um composto com a Fórmula II, que é por sua vez útil na preparação de inibidores da biossíntese do colesterol com a Fórmula I.

Um refere-se a um décimo primeiro aspecto da presente invenção novo intermediário com a Fórmula VIII

R_? r,

C^tH₂CH=CH₂

na qual Ry e Ηθ são como acima definidos, cue é útil na prepa_ j ração de um composto com a Fórmula VII, que por sua vez é ú- j til na preparação de um composto c^m a Fórmula VI, que por | sua vez é útil na preparação de um composto com a Fórmula V, j que por sua vez é útil na preparação de um composto com a Fór j mula IV, que por sua vez é útil na preparação de um composto com a Fórmula II, que por sua vez é útil na preparação de ini bidores da biossíntese do colesterol com a Fórmula I.

Um décimo segundo aspecto da presente invenção re fere-se a um novo intermediário com a Fórmula XVII

XVII que é útil na preparação de um composto com a Fórmula XVI, que é por sua vez útil na preparação de um inibidor da biossíntese do colesterol com a Fórmula I .

a

Um décimo terceiro aspecto da presente invenção refere-se a novos intermediários com a Fórmula XVIII

ί que são úteis ns preparaçao do composto com a Fórmula XVII, ¹ que, por sua vez, é útil na preparação de um composto com a Fórmula XVI, que, por sua vez, é útil na preparação de um ini bidor da biossíntese de colesterol com a Fórmula I . ^! a |

DESCRIÇÃO DETALHADA DA IHVEHÇÃO ’ i

Hesta invenção, o termo alquilo significa um í grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com um a oito átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iscbutilo, terc-butilo, n-pentilo, terc-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, e semeí lhantes.

Cicloalquilo refere-se a um anel hidrocarboneto saturado com três a seis membros e inclui, por exemplo, ciclo butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e semelhantes,

Alcoxi é O-alquilo em que alquilo é como acima definido.

Alcanoiloxi é um grupo alquilo, como acima defi nido, ligado a um grupo carbonilo e assim, através de um átomo de oxigénio, ao resíduo molecular mãe.

Carboalcoxi é um grupo alquilo, como acima defi nido, ligado a um átomo de oxigénio e assim, através de um grupo carbonilo, ao resíduo molecular mãe.

ITorbornenilo é um grupo utilizado da remoção de um átomo de hidrogénio (diferente do átomo de carbono na ponte superior) do biciclo/^-2.2.l_7hept-2-eno.

Halogéneo é iodo, bromo e cloro.

Metal alcalino é um metal do Grupo IA da tabela

periódica e inclui, por exemplo, lítio, sódio, potássio, e se melhantes.

i.Ietal alcalino-terroso é um metal do grupo IIA da tabela periódica e inclui, por exemplo, cálcio, bário, estrôncio, e semelhantes o

Lletal nobre é platina, paládio, ródio, ruténio, e semelhantes.

Um composto preferido com a Fórmula I preparado í pelo processo aperfeiçoado da presente invenção é aquele em j que é 1-naftilo, norbornenilo, fenilo, ou fenilo substitui ξ do com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alqui , lo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou alcanoiloxi com dois a oito átomos de carbono.

também preferido um composto com a Fórmula I preparado pelo processo aperfeiçoado da presente invenção em que é alquilo com um a seis átomos de carbono, ciclopropilo, ou trifluorometilo. i

Os compostos com a Fórmula I particularmente preferidos preparados pelo processo aperfeiçoado da presente invenção são os seguintes:

trans-6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

trans-6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-5-metil-lH-pirrol-l-il_7- i etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona; :

trans-6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

trans-6-/2-/ 2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-lK-pirrol-l-il_7etil_7tetrahidro-4~hidroxi-2H-piran-2-ona;

trans-6-/ 2-/ 2-(l,l-dímetiletil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pir rol-l-il_7_etil_7t etrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

trans-te trahidro-4-hidroxi-6-/~2-/~'2-(2-met oxif enil)-5-metil-lH-pirrol-l-il_7etil_7_2H-2-ona;

trans-tetrahidro-4-hidroxi-6-/~2-/~2-(2-metoxifenil)-5-(1-metiletil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7-2H-piran-2-ona;

trans-tetrahidro-4-hidroxi-6-/~2-/~*2-met il-5-( 1-naf talenil) -lH-pirrol-l-il_7etil_7_2H-piran-2-ona;

trans-6-/ 2-(2-biciclo/~2.2 ol_7hept-5-en-2-il-5-metil-lH-pirrol-l-il)etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

trans ( + )-5-(4-f luorof enil )-2-( 1-met ilet il)-ZT, 4-dif enil-1-/ 2-(tetr3hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H~piran-2-il)etil__7-lH-pirro le-3-carboxamida;

(2R)-trans)-5- (4-f luorof enil )-2-( 1-met ilet il)-II, 4-difeni.l-l-/~2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida;

trans-2- (4-f luorof enil) -N, 4-dif enil-l-/~~2-(tetrahidro-4-hi droxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-5-trifluorometil-lH-pirrole-3-c arboxamida;

trans-5-(4-fluorofenil)-N,4-difenil-l-/^—2-(tetrahidro-4-hi droxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-2-trifluorometil-lH-pirrole-3-carboxamida; e um seu ácido dihidroxílico e os seus sais farmaceuticamente a. ceitáveis, correspondentes ao anel de lactona aberto dos compostos com a Fórmula estructural I.

Gomo anteriormente descrito, os compostos com a Fórmula I são úteis como inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG GoA redutase) e são assim úteis Cvmo agentes hipolipidémicos ou hipocolesteroméricos_e processo da presente invenção é um processo novo, aperfeiçoado, económico, e comercialmente realizável para preparar os inibidores da HI.ZG CoA redutase cora a Fórmula I. 0 processo da presente invenção é no seu primeiro aspecto referido no Esquema I:

ESQUEMA I

VIII tu

OJ o ' o

ÍU

ÍU

I o

ESQUEMA I (continuação) tu o

I

OJ o =

OJ tu

I o

ÍU r-- tu — tu

ESQUSblA í (continuação)

Η H CHg

XXIII

Prepara-se um composto com a Fórmula IX a partir do conhecido 1,6-heptadieno-4-ol (XI) utilizando a metodologia descrita por Bongini, A,, et al, Journal of Organic Ghernistry, 47, pp 4626-4633 (1582) e Majewski, M., et al, Tetrahedron Letters, 25, pp 2101-2104 (1584). Assim, faz-se reagir o álcool homoalílico (XI) com um alquil lítio como por exemplo, n-butil lítio seguido por adição de iodo e dióxido de carbono para se obter o iodocarbonatο (X) a -35°C a -20°G que não é isolado mas tratado localmente com uma base como por exemplo, um hidróxido ou carbonato de metal alcalino ou alcali, no-terroso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, e produtos semelhantes, numa solução aquosa de álcool com um a três átomos de carbono como por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, e produtos semelhan tes, entre cerca de 0°C e cerca de 40°C, para se obter o epóxido com a Fórmula IX. A reacção é de preferência efectuada com carbonato de potássio em metanol aquoso entre cerca de 0°

C e cerca de 40°C, preferivelmente a 0°G. 0 anel de epóxido com a Fórmula IX é aberto com cianeto de sódio ou de potássio em solução aquosa de álcool como, por exemplo metanol, etanol, butanol terciário, isopropanol e produtos semelhantes, entre cerca de 0°C e cerca de 40°C. A reacção é de preferência efe£ tuada com cianeto de potássio em solução aquosa de isopropanol a cerca de 25°C. 0 intermediário diol resultante não é isolado mas tratado localmente com um reagente formador de cetal como por exemplo, acetona, dimetoxipropano, 2-metoxiprope no, benzaldeído, ciclopentano, ciclohexanona, 1,1-dimetoxiclo pentano, 1,1-dimetoxiciclohexano, e produtos semelhantes, na presença de um ácido, como por exemplo, o ácido canforsulfóni co, ácido para-toluenossulfónico, e produtos semelhantes na presença de reagente em excesso ou num solvente orgânico inerte, por exemplo, diclorometano, e produtos semelhantes, a cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do reagente ou solven te para se obter um composto com a Fórmula VIII, em que R? e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átonos de carbono, fenilo ou Ry e Rg tomados em conjunto são -(CHg) -, em que n é 4 ou 5. Trata-se um composto com a Fórmu la VIII com ozono num solvente inerte como por exemplo, diclo rometano, e produtos semelhantes, e o ozonido intermediário resultante que não é isolado é lavado localmente com oxigénio para remover o ozono e é em seguida tratado com trifenilfosfi na ou sulfureto de dimetilo entre cerca de -20°G a cerca de -78°C, preferiveLmente a cerca de -78°C, para se obter um com posto com a Fórmula VII, em que Ry e Rg são como acima defini dos. Trata-se um composto com a Fórmula VII com um reagente oxidante tal como, por exemplo, trióxido de crómio-ácido sulfúrico-água, e produtos semelhantes, a cerca de 0°G para se obter um composto com a Fórmula VI, em que Ry e Rg são como a. cima definidos» Trata-se um composto com a Fórmula VI com um composto com a Fórmula

Hal-R_Q °a na qual Hal é halogéneo, como, por exemplo, iodo, cloro, bromo, e Rg é alquilo com um a oito átomos de carbono, ou um grupo cicloalquilo Cvm três a seis membros, preferivelmente isopropilo, isobutilo, e produtos semelhantes na presença de uma base tal como, por exemplo, l,8-diazabicíclo/~5.4.0_7undec-7-eno (DBU), e produtos semelhantes para se obter um composto cpm a Fórmula V_Q, em que Ry, Rg, e R^ são como acima definidos. Adicionalmente, trata-se o compoâto com a Fórmula VI com um composto com a Fórmula

HO-R_p ^yb na qual R^ é butilo terciário, amilo terciário, ou (X, Ot-dimetilbenziío na presença de um agente de activação tal como, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, Ι,Ι’-carbonildiimidazç· le e produtos semelhantes na presença de uma base tal como, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina e produtos semelhantes

num solvente inerte tal como, por exemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, e produtos semelhantes para se obter um composto com a Fórmula V_g, em que Ry, Rg, e Rq _{ggo con5o} acima _Λ b definidos. Trata-se um composto com a Formula com hidrogénio na presença de um catalisador tal como um metal nobre, por exemplo, platina, paládio, ródio, ruténio, seus derivados, e produtos semelhantes, ou níquel de Raney, preferivelmente dióxido de platina, e um ácido, como, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico e produtos semelhantes, preferivelmente ácido acético, entre cerca de 0°C e cerca de 70°C e cerca de 690 kPa para se obter um composto com a Fórmula IV , em que Ry, Rg e R^ são como acima definidos. Adicionalmente, trata-se um composto com a Fórmula V_g com hidrogénio na presen ça de um catalisador como por exemplo um metal nobre, por exemplo, platina, paládio, ródio, ruténio, seus derivados, e produtos semelhantes, e um ácido tal como, por exemplo ácido acético, ácido propanóico, e produtos semelhantes, ou um cata, lisudor, tal como, por exemplo, níquel de Raney, cobalto de Raney e produtos semelhantes, um solvente inerte tal como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, e produtos semelhantes, saturados com amoníaco anidro ou satu rados com solução aquosa de hidróxido de amónio ou solução aquosa de hidróxido de sódio, e preferivelmente a reacção é efectuada com níquel de Raney em metanol saturado com amoníaco anidro entre cerca de 0°C e cerca de 70°C e cerca de 690 kPa de pressão para se obter um composto com a Fórmula IV, , en _f b que Ry, Rg, e R^ são como acima definidos₀ 0 níquel de Raney e o cobalto de R^ney acima descritos são formas finamente divididas de níquel e de cobalto.

Prepara-se um composto com a Fórmula XXI tratando um composto com a Fórmula VI

VI na qual Ηγ e Rg são como acima definidos com hidrogénio na presença de um catalisador tal como, por exemplo, níquel de Raney, cobalto de Raney, e produtos semelhantes em forma fin mente dividida, num solvente inerte tal como, por exemplo, m tanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano e produtos semelhantes, saturados com amoníaco anidro ou saturados com uma solução aquosa de hidróxido de amónio ou um catalisador como por exemplo, platina, paládio, e outros semelhantes, num solvente inerte tal como, por exemplo, metanol, etanol, isopropa. noi, tetrahidrofurano, e produtos semelhantes na presença de um ácido tal como, por exemplo, ácido acético, ácido propanói co, e produtos semelhantes, entre cerca de 0°G e cerca de 70° C e cerca de 630 kPa de pressão para se obter um composto com a Fórmula XXI.

Prepara-se um composto com a Fórmula XXIII a partir de um composto com a Fórmula XXV |o |ro

CH.

— C-CH.

CH.

na qual Ry e Rg são como acima definidos utilizando a metodologia previamente descrita para preparar um composto com a Fórmula XXI a partir de um composto com a Fórmula VI.

Prepara-se um composto com a Fórmula XXV a partir de um composto com a Fórmula VI

Η H ch₂go₂h

VI em que Ry e Rg são como acima definidos e com álcool butílico terciário com um reagente de acoplamento como, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida e produtos semelhantes na presença de uma base tal como, por exemplo, 4-aminopiridina e produtos semelhantes num solvente inerte como por exemplo diclorometano e produtos semelhantes para se obter um composto com a Fór mula XXV.

Prepara-se um composto (R) opticamente activo com a Fórmula XXIII de modo referido no Esquema II. 0 material de partida, ácido (R)-4-ciano-3-/~/~(l,l-dimetiletil)dimetilsilil_7oxi_7butanóico com a Fórmula XXIX é sintetizado partindo do ácido isoascórbico utilizando sínteses bem conhecidas dos especialistas. Esta química é idênticE à referida na Patente Norte-americana 4 6ll 067 (Merck & Co. Inc.) utilizando ácido ascórbico, que e aqui incorporada por referência, que produz o ácido (s)—4—ciano—3-/// (1,1-dimetiletil )dimetilsilil__7oxi7butanóico.l ^Patente U.S_O N⁹ 4 6ll 067 aparentemente, incorretamente, atribuiu a configuração R ao produto desta sequência de reacções partindo do ácido ascórbico.

- 31 ESQUEMA ii

PO w

ο -

PO w

OJ

Ο ro

W ο — po

PO

w	o	c
o	I	W
I	1	o
1	•H	W
o — I	W O I	c
1	1	W
PO	ro	o
w	W	I
o	O	1
		O
		III

ΓΟ

W

Ο ro

W

O—O—O c\j o

o

OJ w

o o

o

OJ

W o

W o

oj

- 32 ES QUEILA. II (continuação)

oPí o»o_w-- m κ

O o

Assim, os compostos opticamente activos são prepa rados a partir do conhecido ácido isoascórhico utilizando a metodologia descrita por Volante R_o P. et al, na Patente U.S. H⁹ 4 6ll 067 mas neste caso partindo do ácido ascórhico. Este facto estabelece os centros opticamente activos na Pórmula XXV_R e na Fórmula XXIII como R. Assim, o ácido (R)-4-ciano-3-/ (_ (l,l-dimetiletil)-dimetilsilil_7oxi_7butanóico da Fórmula XXIX é tratado com carbonildiimidazole em tetrahidrofurja no entre cerca de 0°C e cerca de -40°C, preferivelmente -20°C, aquecido a 25°C e o derivado de ácido activado não é isolado mas antes a solução é adicionada à suspensão de um sal do ác_i do 1,1-dimetiletil malónico tal como, por exemplo, o sal de potássio do ácido 1,1-dimetiletil malónico (meio éster, meio sal), cloreto de magnésio anidro, e uma amina tal como, por exemplo, diisopropiletilamina em acetonitrilo entre cerca de -10°C e cerca de 20°C preferivelmente a 5°C. A mistura é deitada numa mistura de ácido clorídrico 1U e acetato de etilo para se obter o 6-ciano-5-/ (l,l-dimetiletil)dimetilsilil_7oxi-3-oxòhexanoato de (R)-l,1-dimetiletilo com a Fórmula XXVIII. A cetona com a Fórmula XXVIII é tratada com ião fluoreto entre 0°G e 65°C, preferivelmente a 25 °G para se obter o

6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de (R)-l,1-dimetiletilo com a Fórmula XXVII. A cetona com a Fórmula XXVII é tratada com trietilborano e ar (ou metoxidietilborano sem ar) seguido de borohidreto de sódio e metanol em tetrahidrofurano a entre -78°G e -110°C, preferivelmente a -l00°G para se obter o 6-cia no-3,5-hidroxihexanoato de / R-(R*, R*)_7-l,1-dimetiletilo com a Fórmula XXVI. 0 diol com a Fórmula XXVI é tratado com um reagente formador de cetal tal como, por exemplo, acetona, dimetoxipropano, 2-metoxipropeno, benzaldeído, ciclopentanona, ciclohexanona, 1,1-dimetoxiciclopentano, 1,1-dimetoxiciclohexano, e produtos semelhantes, na presença de um ácido como, por exemplo, o ácido canforssulfónico, ácido para-toluenossul fónico, e produtos semelhantes, na presença de um reagente em excesso ou num solvente inerte tal como, por exemplo, dicloro metano, e produtos semelhantes entre 0°G e a temperatura de

refluxo do reagente ou solvente para se obter um composto com a Fórmula XXV em que Rr, e R_Q são indeoendentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Ry e

Rg tomados em conjunto são -(CH?) em que n é 4 ou 5.

n

Trata-se um composto com a Fórmula XXV com hidro a — génio gasoso num álcool tal como metanol saturado com amoníaco anidro ou hidróxido de amónio aquoso na presença de um catalisador como níquel de Raney ou cobalto de Raney ou com um catalisador de metal nobre tal como óxido de platina na presença de um ácido alcanóioo como o ácido acético para se obter um composto com a Fórmula ΧΧΙΙΙθ, em que Ry e Rg são como acima definidos.

Adicionalmente, pode preparar-se um composto opti camente activo com a Fórmula IV„ ou Fórmula IV, oartindo do a b ^x epóxido ópticamente activo com a Fórmula IX. A preparação do epóxido ópticamente activo com a Fórmula IX é descrito por Ko cienski, F. J., et al, Journal of the Chemical Society Perkin. Trans action. I, pp 2183-2187 (1987)«.

processo para a preparação de um composto com a Fórmula I é referido no Esquema III:

ESQUEMA III

H₂1'ICH₂CH₂

CH₂CO₂R_9a(R_9b)

H

H

0

II II

Rg—C - CH—CH —C R,

III

CH₂CO₂R_9fl(R_9b)

II_a(R

II_b(R

9a)

9b⁾ ώ£>

QUEILA III (continuação)

Faz-se reagir um comoosto com a Fórmula IV ou a

Fórmula IV_fe com um composto com a Fórmula III, na qual R^ é

1-naftilo, 2-naftilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, norborne nilo, fenilo, fenilo substituído com flúor, bromo, cloro, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou alcanoi loxi com dois a oito átomos de carbono, benzilo, 2-, 3-, ou

4-piridinilo, ou 2-, 3-, ou 4-piridinil-íT-óxido;

Rg e Rg é independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fenilo suhstituido com flúor, cloro, bro mo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo com de um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi de um a quatro átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, ou -COlTRgRg em que Rg e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de car bono, fenilo, fenilo suhstituido com flúor, cloro, bromo, cia. no, ou trifluorometilo;

R^ é alquilo com um a seis átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou trifluorometilo; num solvente inerte tal como, por exemplo, tolueno, e produtos semelhantes à temperatura de refluxo do solvente para se obter um composto com a Fórmula H_a» ou a Fórmula 11^, em que

do, como por exemplo, ácido clorídrico aquoso, e produtos semelhantes, num solvente inerte, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, seguido por hidrólise com uma base, Cumo, por exemplo hidróxido de sódio. A reacção é neutralizada con um ácido, como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso e dissolvido e/ou aquecido num solvente inerte, tal como, por exemplo, tolueno e produtos semelhantes, com a remoção consequente de água para se obter um composto com a Fórmula I, em que R^, Rg, Rg, e R^ são como acima definidos <>

Adicionalmente, trata-se um composto com a Fórmula II- com um ácido, como por exemplo, ácido clorídrico aquo- 38 -

so, e produtos semelhantes, num solvente inerte, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano e produtos semelhantes durante cerca de 15 horas, seguido da adição de uma base, como, por exemplo hidróxido de sódio e produtos semelhantes e agita-se durante 30 horas_o

Reacidifica-se a reacção com um ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso e dissolve-se e/ou aquece-se num solvente inerte, tal como, por exemplo, tolueno e produtos semelhantes, com a consequente remoção de água para se obter um composto com a Fórmula I, em que R^, R^, R^ e R^ são como acima definidos₀ processo da presente invenção no seu segundo as pecto é um processo novo, aperfeiçoado, económico, e comercial mente realizável para a preparação do inibidor da HÍ.IG CoA redutase cum a Fórmula I . 0 processo da presente invenção no seu segundo aspecto é apresentado no Esquema IV:

- 39 esquema IV

ΙΙΛΧ

ESQUEMA IV (continuação)

ESQUEMA IV (continuação) ,

I

composto com ε Fórmula XVII é feito reagir com um connosto com a Fórmula XXI

GH₂C0₂H

XXI em que Ry e Κθ são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Ry e Rg são em conjunto -(CH₂) - em que n é 4 ou 5 na presença de um solvente iner te tal cofio, por exemplo, sulfóxido de dimetilo e produtos se. melhantes durante cerca de 15 horas a cerca de 105°C com a re moção de égua para se obter o derivado intermediário (XXII).

A reacção é de preferência efectuada era sulfóxido de dimetilo durante cerca de 15 horas a cerca de 105°C. 0 derivado intermediário XXII, que não é isolado, é tratado com um ácido, como por exemplo, ácido clorídrico concentrado e produtos semelhar, tes num solvente inerte tal como, por exemplo, acetato de eti. lo e produtos semelhantes para se obter um composto com a Fór mula I . De preferência, a reacção é efectuada com ácido clorídrico concentrado em acetato de etilo. Adicionalmente, o composto com a Fórmula XVII é feito reagir com um composto da Fórmula XXIII

Ry Rg

Η H

CH-,

I 3

C - CH

I

CHg

XXIII

em que Ργ e .Εθ são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Εγ e Εθ tomados em con j junto são -(ΟΗθ) - em que n é 4 ou 5, na presença de um solvente inerte ou Solventes inertes, tais como, por exemplo, he xano, tolueno, e produtos semelhantes durante cerca de 24 horas a temperatura pró?;ima de refluxo do solvente ou solventes. 0 derivado intermediário XXIV, que não é isolado, é tratado com um ácido, como por exemplo, uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico durante cerca de 15 horas, seguido da adição de uma base, como por exemplo, hidróxido de sódio, e produtos semelhantes e reacidificação com um ácido durante 30 horas pa. ra se obter um composto com a Fórmula I .

processo da presente invenção no seu terceiro aspecto é ura novo processo, aperfeiçoado, económico, e comercialmente praticável para preparar o inibidor da HMG GoA reduc tase com a Fórmula Ιθ. 0 processo da presente invenção no seu terceiro aspecto é apresentado no Esquema V:

- 44 ESQUEMA V

ESQUEMA V (continuação)

\\ // \\ // \\ 4 \\ 4

Pm

XII XIII

Ia

|ΰ |í» ! Prepara-se o composto 4-metil-3-oxo-:T-fenilpentaI namida (XIX) aquecendo uma mistura de 4-metil-3-oxopentanoato ! de metilo (XX), anilina, e etileno diamina em tolueno. Faz-se • em seguida reagir o composto 4-metil-3-oxo-I'I-fenilpentanamida (XIX) com benzaldeído na presença de um catalisador tal como, por exemplo, piperidina e ácido acético glacial, etileno dia-ί mina e ácido acético glacial ^-alanina e ácido acético gla- j ciai, e produtos semelhantes num solvente inerte, tal como, j por exemplo, tolueno, heptano, hexano e produtos semelhantes durante cerca de 24 a cerca de 36 horas a cerca de 60°C a cer ca de 120°C com a remoção de água para se obter o composto 4-metil-3-oxo-M-fenil-2-(fenilmetileno)pentanamida (XVIII). A reacção é de preferência efectuada com ^>-alanina e ácido ace. tico glacial sob refluxo durante cerca de 24 horas em hexano. Faz-se reagir a 4-metil-3-oxo-U-fenil-2-(fenilmetileno)-pent namida (XVIII) com 4-fluorobenzaldeído na presença de um cat lisador tal como, por exemplo, cloreto de 3-benzil-5-(2-hidro xietil)-4-metiltiazólio, iodeto de 3,4-dimetil-5-(2-hidroxietil)tiazólio, brometo de 3-etil-5-(2-hidroxietil)tiazólio, cloridrato de tiamina, e produtos semelhantes e uma base tal como, por exemplo, ΪΤ,Ν-diisopropiletilamina, piridina, lí,U-di metilanilina, trietilamina, l,8-diazabiciclo/5.4.0_7undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo/~2.2.2_7octano (DABGO), 4-dimetilaminopiridina (DMAF), Ν,Ν,Ν’ ,ΙΤ’-tetrametiletilenodiamina (TLISDA) e produtos semelhantes, quer isolado quer na presença de um solvente tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, éter t-butil metílico, etanol, dimetilformamida, sulfóxido de dime tilo, ΪΓ-met ilpirrolidona, acetonitrilo, metilisobutil cetona, acetato de etilo, isopropanol, piridina e produtos semelhantes durante cerca de 20 a cerca de 30 horas em condições anidras entre cerca de temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente para se obter o composto com a Fórmula XVII.

A reacção é de preferência efectuada na presença de brometo de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazólio e trietilamina em etanol a cerca de 75-80°0 durante cerca de 24 horas. 0 compos. to com a Fórmula XVII é feito reagir com o composto com a Fór mula

OR

I'IH₂CH₂OH₂-CH

OR na qual R^q ou RqQ θ ^11 e R.^ são alquilo com um a oito juntos são -CH₂-CH -CH₂CH₂átomos de carbono ou -CHgCHgCf/- na ch₃ presença de um catalisador com a Fórmula ^R12^C02^H na qual R₁₂ é CH₃, CF₃ , C1CK₂-, C₆H₅CH₂CH₂-, C/^CHg-, H0₂CCH₂-, H0₂CCH₂CH₂-, C₆H₅-, para-Cl-C/í^-, C1CH₂CH₂-, meta-E^G-G^E^-, para-H^C-C^H^-, terc-C/Hg- ou cloridrato de trietilamina e um solvente ou mistura de solventes como, por exem pio, tetrahidrofurano, hexano, tolueno, etanol, acetato de t-butilo, acetato de etilo, 1,2-diclorometano, isopropanol, sulfóxido de dimetilo e produtos semelhantes durante cerca de 24 a cerca de 48 horas e entre cerca de 5°C e a cerca de temperatura de refluxo do solvente com a remoção de água para se obier um composto com a Fórmula XVT. A reacção é, de prefe rên.cia, efectuada na presença de ácido piválico e de uma mistura de tolueno e heptano sob refluxo durante cerca de 48 horas com a remoção de água. Converte-se um composto com a Fórmula XVI de modo convencional utilizando a metodologia referi da na Patente Norte-americana N^e 4 681 893 para o composto com a Fórmula I <> a

Certos compostos com a Fórmula III são conhecidos ou susceptíveis de serem preparados por processos conhecidos. Os ácidos dihidroxílicos de anel aberto com a Fórmula

na qual R^, Rg, Rj, R^ são como aoima definidos, podem ser preparados a partir de compostos de lactona com a Fórmula I por hidrólise convencional como por exemplo, hidróxido de sódio em metanol, hidróxido de sódio em tetrahidrofurano-égua e produtos semelhantes, dos compostos de lactona com a Fórmula

I.

ácido dihidroxílico de anel aherto com a Fórmula XII pode ser obtido a partir do composto de lactona com a

Fórmula I por hidrólise convencional do composto de lactona Η ^{Λ x} com a Fórmula I .

a

Ua forma de ácido dihidroxílico de anel aberto, os compostos da presente invenção reagem para formarem sais com metais farmaceuticamente aceitáveis e catiões de amina formados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. 0 termo sal metálico farmaceuticamente aceitável engloba os sais formados com os iões de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, e zinco. 0 termo sal de amina farmaceuticamente aceitável engloba sais com amoníaco e bases azotadas orgânicas suficientemente fortes para formarem sais com ácidos carboxílicos. As bases úteis para a formação de sais de a, dição de base não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis do com posto da presente invenção formam uma classe cujos limites são facilmente compreendidos pelos especialistas „

A forma de ácido dihidroxílico livre dos compostos da invenção pode ser regenerada a partir da forma salina,

se desejado, fazendo reagir o sal com uma solução aquosa diluida de um ácido como por exemplo ácido clorídrico.

A forma de lactona de anel fechado dos compostos da invenção pode ser regenerada por dissolução da forma ácida dihidroxílica dos compostos da invenção num solvente inerte como por exemplo, tolueno, benzeno, acetato de etilo, e produ tos semelhantes entre cerca de 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, habitualmente, mas não necessariamente, com a consequente remoção da água resultante e geraimente, mas não necessariamente, com catálise ácida forte com, por exemplo, ácido clorídrico concentrado e produtos semelhantes.

Os sais de adiçao de base podem diferir das formas de ácido livre dos compostos da presente invenção em características físicas como solubilidade e ponto de fusão, mas são de qualquer modo considerados equivalentes à forma de áci. do livre para os objectivos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem existir em forma solvatada ou não solvatada e essas formas são equiva lentes à forma não solvatada para os objectivos da presente invenção.

Os compostos com as Fórmulas estruturais I, I , e XII acima apresentadas possuem dois centros carbono assimétri cos, um na posição 4-hidroxi do anel piran-2-ona, e a outra na posição-6 do anel de piran-2-ona, onde o grupo alquilpirrole está ligado. Esta assimetria dá origem a quatro isómeros possíveis, dois dos quais são os isómeros-4R,6S e 4S,6R e os outros dois são os isómeros 4S,6S. 0 isómero preferido nesta in venção é o isómero 4R,6R dos compostos com as Fórmulas I, I e XII acima apresentadas.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram o processo preferido dos inventores para a preparação dos com-51-

postos da invenção.

EXEMPLO 1

Trans-6-/ 2-/ 2-etil-5-(4-íluorofenil)-lH-pirrol-l-il_7-etil7· -tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona.

Fase A: Preparação de (R ,R )-Q< -2-propeniloxiranoetanoi

Adiciona-se n-butil-lítio, 129 ml (200 mmol), gota a gota a 0°C a uma solução de l,6-heptadien-4-ol, 22,4 g (0,2 mol), em 200 ml de tetrahidrofurano anidro até o indicador de trifenilmetano virar para vermelho. Pez-se em seguida borbulhar dióxido de carbono durante 30 minutos (o dióxido de carbono de garrafa de leitura passou através da drierite) e agita-se a solução amarelo-claro durante 30 minutos com bolhas de dióxido de carbono. A esta solução é adicionado iodo, 101,4 g (0,4 mol), dissolvido em nj 200 ml de tetrahidrofurano anidro durante 60 minutos. Deixa-se a mistura aquecer para a tem peratura ambiente durante a noite, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com solução de bissulfito de sódio a 10%, sulução saturada de bicarbonato de sódio, solução salina, e seca-se (sulfato de magnésio). Dissolve-se o produto bruto em 200 ml de metanol e 20 ml de água, arrefece-se para 0°G, e adicio nam-se 0,5 g de carbonato de potássio sólido. Agita-se vigoro samente a mistura durante seis horas, filtra-se, concentra-se, e reparte-se entre acetato de etilo e solução salina. Após ex trair-se a fase aquosa com 2x acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas combinadas com solução salina e secam-se (sul fato de magnésio). A cromatografia rápida (4:1 hexano-acetato de etilo) produz, apos concentração em vazio, 18 g de (R ,R )- <X-2-propeniloxiranoet anoi.

200 MHz RlvIN (CDOlg) 5 1.5-1.65 (m, IH), 1.90 (dt, IH, J = 15,

Hz), 2.2 (m, 3H), 2.53 (m, IH), 2.79 (m, IH), 3.12 (m, IH), 3.94 (m, IH), 5.19 (m, 2H), 5.80 (m, IH).

IV (filme) 3400, 3077, 2980, 2925, 1643, 1412, 1260, 918,

827 cm \

Fase 3: Preparação de (+)-cis-2,2-dimetil-6-(2~propenil)-l,3-dioxano-4-acet onitrilo

Adiciona-se cianeto de potássio, 1,3 g (20 mmol), a uma solução à temperatura ambiente de (R*,R*)-oe-2-propenil -oxiranoetanol, 2,56 g (20 mmol), em 25 ml de 4:1 isopropano-águao Agita-se a solução durante 20 horas à temperatura ambiente, concentra-se e reparte-se entre acetato de etilo e s_o lução salina. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e lavam-se os extractos combinados de acetato de eti lo com solução salina e secam-se (sulfato de magnésio). Dissolve-se o produto bruto em 20 ml de 2,2-dimetoxipropano, adicio na-se ácido canforsulfónico e agita-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração e cromatografia rápida produz 1,30 g de (+)-cis-2,2-dimet11-6-(2-procenil)-1,3-dioxano-4-acetonitrilo o

200 MHz RMN (CDClg) $1.35 (m, 1H), 1.40 (s,3H), 1.45 (s, 3H),

1.67 (m, 1H), 2.20 (m,lH), 2.33 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3 =89 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H).

IV (filme) 2995, 2944, 2255, 1644, 1334 cm¹.

Fase C: Preparação de (+)-cis-6-(2-oxoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxanο-4-acetonitrilo

Arrefece-se para -78°G em atmosfera de azoto uma solução dè ( + )-cis-2,2-dimetil-6-(2-propenil)-1,3-dioxan.o-4-acetonitrilo, 3 g (15,36 mmol), em 100 ml de diclorometano. Faz-se em seguida passar ozono (gerador de Welsbach, caudal de 0,1, tensão = 90V) através de um tubo sinterizado de entra da de gás na solução até aparecer a coloração azul do ozono. Desliga-se a corrente, e faz-se borbulhar oxigénio até desapa recer a coloração azul. Adiciona-se trifenilfosfina, 4,2 g (l6 mmol) e deixa-se a solução incolor aquecer para a tempera tura ambiente. A cromatografia rápida produz, após concentra- 53

ção em vazio, 2,5 g de (+)-cis-6-(2-oxoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-scetonitrilo puro.

200 MHz RMH (ODGl^) £ l„30 (m, IH), 1.39 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.78 (m, IH), 2.46-2.75 (m, 4H), 4.2 (m, IH), 4.40 (m, 1K), 9.79 (t, IH, J = 1.6 Hz).

IV (filme) 2250, 1720 cm^-1.

Fase D: Preparação do ácido (+)-cis-6-(cianometil)-2,2-dimetil-l, 3-dioxanο-4-acético

Adiciona-se gota a gota o reagente de Jones (trióxido de crómio-ácido sulfúrico-água), 3,8 ml (7,6 mmoi), a una solução a 0°C de (+)-cis-6-(2-oxoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetonitrilo, 1,50 g (7,6 mmoi), dissolvido em 50 ml de acetona até permanecer a cor laranja. Após se agitar du rante mais 15 minutos, deita-se a solução em 300 ml de éter dietilico e lava-se com solução salina até as lavagens aquosas ficarem incolores. Seca-se a fase de éter dietilico (sulfato de magnésio), filtra-se e concentra-se para se obterem

1,2 g do ácido que solidifica em repouso. A trituração com éter isopropílico produz o ácido (+)-cis-6-(clanometil)-2,2-di metil-l,3-dioxano-4-acético como sólido incolor; pf 92-95°O. Uma segunda trituração/recristalização de éter isopropílico produz um material com pf de 98-103°C_O

200 MHz RIffl (GD01₃) ó 1.35 (m, IH), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), lo82 (m, 1Ή), 2.4-2.7 (m, 4H), 4,18 (m, IH), 4.35 (m,

IH).

¹³C-.RMN (d₆-acetona, 50 MHz) 6 19.95, 24.91, 30.17, 35.88, 41.34, 65.79, 66.35, 99.70, 117.77, 171.83.

IV (KBr) largo 0H 3500-2400, 2254, 1711, 940 cm¹.

Fase E: Preparação de (+)-cis-6-(cianometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1-metiletilo

A uma solução do ácido (+)-cis-6-(cianometil)-2,2

-dímetil-l,3-dioxano-4-acético, 0,6 g (3 mmol), em acetonitri lo, 2 ml, é adicionado 1,8-diazabicicIo/ 5«4.0_7-undec-7-eno (D3U), 0,45 ml (3 mraol), e 2-iodopropano, 0,33 ml (3,3 mmol)₀ Agita-se a solução durante a noite à temperatura ambiente, di lui-se com éter dietílico, lava-se com solução salina, e seca -se (sulfato de magnésio). A cromatografia rápida produz 0,55 g de (+)-cis-6-(cianometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1-metiletilo.

fflz RMN (CDClg) <5 1.22 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.3 (m, IH), lc35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 2.2-2_o7 (m, 4H), 3oS-4.4 (m, 2H), 4.95 (septeto, IH, J = 7 Hz)í

Fase F: Preparação de (+)-cis-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3 -dioxano-4-acetato de 1-metiletilo

Hidrogena-se uma mistura de (+)-cis-6-(cianometil)

-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1-metiletilo, 0,55 g, em ácido acético glacial com dióxido de platina a uma pressão de 305 kPa. A concentração, diluição com acetato de etilo e lavagem com bicarbonato,deeguida de lavagem com solução salina e a secagem produz 250 mg de (+)-cis-6-(2-aminoetil)-2.2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1-metiletilo. iíS 260,1,

244,1

200 IÃHz RiíN (CDCl^) 6 1.25 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.32 (m, IH),

1.36 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.60 (m, TH), 2.33 (dd, IH, J = = 15, 6Hz), 2_o49 (dd, IH, J = 15, 6 Hz), 2.85 (br t, 2H, J = = 6 Hz), 3.40 (br s, 2H), 4.00 (m, IH), 4.29 (m, IH), 12_o03 (septeto, IH, J = 7 Hz).

IV (filme) 1734, 1387 cm~^.

Fase G: Preparação de ( + )-cis-6-/ 2-/ 2-et il-5-( 4-fluorofenil), -lH-pirrol-l-il_7etil_7-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-ac£ tato de 1-metiletilo

Agita-se e aquece-se sob refluxo durante a noite

unia solução de (+)-çis-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1-metiletilo, 0,15 g (0,58 mmol), e l-(4-fluo rofenil)-l,4-hexanodiona (Exemplo A), 0,125 g (0,6 mmol), em 5 ml de tolueno. Concentra-se a solução fria e separa-se o na terial altamente activo em UV do material de partida por cromatografia preparativa de camada fina, eluindo 2x com 4:1 hexano: acetato de etilo. Esta operação produz 130 mg do (+)-cis-6-/ 2-/”2-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7~2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1-metiletilo.

200 MHz RMN (ΟΕΟΙθ) 5 1.51 (m,lH), 1,23 (d., 6H, J = 6 Hz),

1.33 (m, 9H), 1,,5-1.6 (m, 3H), 2_O27 (dd, 1H, J = 15.3, 6 Hz),

2o44 (dd, 1H, J = 15.3, 6 Hz), 2.66 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.62 (m, 1H), 3.8-4o2 (m, 3H), 5.03 (septeto, 1H, J = 6 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.0-7.4 (m,

4n) ·

Agita-se durante a noite à temperatura ambiente uma solução de ( +) -cis-6-/~2-2-et il-5- (4-f luor of enil) -lH-pirrol-l-il_7etil_7-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1-metil etilo, 0,13 g (0,3 mmol), em 12 ml de mistura 1:2 de ácido clorídrico 2M - tetrahidrofurano. A esta solução é adicionado hidróxido de sódio 2I.I suficiente para levar o pH a 10. Continua-se a agitação durante 30 minutos, adiciona-se água, 30 ml, e extrai-se a mistura com éter dietílico. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico 6 N refrigerado com gelo e extrai -se com acetato de etilo (2 x). Lava-se a fase orgânica com solução salina e seca-se (sulfato de magnésio). 0 resíduo que permanece por filtração e concentração é dissolvido em tolueno (50 ml) e aquecido sob refluxo com a remoção azeotrópica de água (6 horas). A sulução arrefecida é concentrada e subme. tida a cromatografia rápida para se obterem 60 mg de trans-6-/ 2-/~2-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (eluição com 2:1 hexano-acetat o de etilo).

MHz RMN (ΟϋΟΕθ) 6 1.25 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.3-1.8 (m, 4H),

2.3 (br s, IH, -OH), 2.55 (m, 2H), 2.65 (q, 2H, J = 7Hz),

3.9-4.5 (m, 4H), 5.90 (d, IH, J = 3.5 Hz), 6.05 (d, IH, J = = 3.5 Hz), 6.9-7.4 (m, 4H).

EXEMPLO 2

Trans-( + )-5-(4-f luorof enil )-2-( 1-met iletil)-N, 4-dif enil-l-/~~2 -(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida

PROCESSO A

Pase A: Preparação de 4-Metll-3-oxo-N-fenil-2-(fenilmetileno) pentanamida

Trata-se uma suspensão de 100 kg de 4-metil-3-oxo. -N-fenilpentanamida (Exemplo B) em 660 kg de Hexanos com agitação e em atmosfera de azoto com 8 kg de ^-alanina, 47 kg de benzaldeido, e 13 kg de ácido acético glacial. Aquece-se a suspensão resultante sob refluxo e remove-se a água durante 20 horas. Adicionam-se mais 396 kg de hexanos e 3 kg de ácido acético glacial e continua-se o refluxo com remoção de água durante 1 hora. Arrefece-se a mistura reaccional a 2O-25°C e isola-se o produto por filtração. Purifica-se o produto prepa. rando uma suspensão em hexanos a 5O-6O°C, arrefece-se e filtra-se. Prepara-se uma suspensão do produto duas vezes com água a 20-25°C, filtra-se e seca-se em vazio para se obterem 110 kg de 4-metil-3-oxo-N-fenil-2-(fenilmetileno)pentanamida, pf 143,7-154,4°C.

Cromatografia em fase de vapor (VPC): coluna capilar DB 5 de 30 metros 50-270°0 at 15°C/min. 19,33 min. 99,7^ (área).

Cromatografia gasosa/Espectrometria de Massa (GG/MC): M/Z 293 /“X_7⁺.

Ressonância Magnética Nuclear (RMN): (CDCl^) δ 1.16 (6H, d), 3o30 (IH, quino), 7.09 (IH, m), 7.28 (5H, m), 7o49 (5H, m), 8.01 (IH, brs).

Fase B: Preparação de ( + )4-Fluoro-O<-/ 2-metil-l-oxopropil_7- T^-oxo-N, β -difenilbenzenobutanamida, mistura de isjó meros /R-(R*,R*)_7, /-R-(R*,S*)_7, /~S-(R*,R*)_7 e /“3-(R*,S*)__7o

Concentra-se por destilação de 275 1 de etanol uma solução de 17,5 kg de brometo de 3-etil-5~(2-hidroxietil)-4-metiltiazólio em 300 1 de etanol anidro. Numa atmosfera de árgon, adicionam-se 100 kg (340 mol) de 4-metil-3-oxo-N-fenil -2-(fenilmetileno)pentanamida, 47,5 1 (340 mol) de trietilami na, e 40 1 (375 mol) de 4-fluorobenzaldeido„ Agita-se a solução resultante e aquece-se a 75-SO°C durante 23 horas. 0 produto começa a formar-se como sólido após aproximadamente 1,5 horas mas são necessárias aproximadamente 24 horas para uma conversão essencialmente completa. A suspensão é dissolvida em 600 1 de isopropanol a 80°C. A solução resultante é lentamente arrefecida e a ( + )4-fluoro-oe-/’^_2-metil-l-oxopropil_7- tf-οχο-Ν, β-difenilbenzenobutanamida, mistura de isómeros /~R-(R*,R*)_7, /r-(r*,s*)_7, /“S~(R*,R*)_7 e /“S-(R*,S*)_7 é isolada por filtração. A lavagem do precipitado com isopropano.1 e a secagem em vazio produziram 99 kg de (+) 4-f luoro-<X-/ 2-metil-l-oxopropil_7- tf-oxo-N, -difenilbenzenobutanamida isómeros /“R<R*,R*)_7, /“R-(R*,S*)__7, /“S-(R*,R*)_7 e /”S-(R*,S*)_7 pf 206,8-207,6°C.

RMN (CDCip S 1.03 (3H, d), 1.22 (3H, d), 2.98 (IH, quin.), 4.91 (IH, d, J = 11 Hz), 5.51 (IH, d, J = 11 Hz), 6.98-7.43 (12H, m), 8.17 (2H, dd), 9.41 (IH, brs).

A Cromatografia Líquida de Alta Pressão (HPLC): (Acet onítrilo:tetrahidrofurano:água) (40:25:55)

Econosil 25 cm 1,0 ml/min. 254 nm 16,77 min. 99,25o (área).

Fase C: Preparação de 1—(3,3-dietoxipropii )-5-(4-f luorof enil).

-2-(1-metiletil)-N,4-difen.il-lH-pirrole-3-carboxamida

Adicionam-se a um frasco purgado com azoto equipa do com um agitador mecânico 130 kg (311 mol) de (+)4-fluoro- c<-/-metil-l-oxopropil_7- Ç-oxo-11, Ç>-difenilbenzenobut anamida, isómeros /~R-(R*,R*)_7, /~R-(R*,S*)_7, /“S-(R*,R*)_7 e /”S-(R*,S*)__7 540 1 de heptanos e 60 1 de tolueno, 59 kg (400 mol) de 3-amino-l,l-dietoxipropano, e 22,3 kg (218 mol) de ácido piválico. Agita-se a mistura e aquece-se sob refluxo, re movendo a água com uma ratoeira de Dean Stark. A mistura é re fluxada durante 32 horas e lentamente arrefecida para 6O-65°C, diluida com 500 1 de 2-propanol-água (3í2), nucleada e arrefe cida para 20-25°C. 0 produto é separado por filtração, lavado com 300 1 de 2-propanol, e seco em vazio para se obterem

133,5 kg de l-(3,3-dietoxipropil)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-lH-pirrole-3-carboxamida; pf 125,1-127,7^C G, após recristalização de etanol.

HPLG: (acetonitrilo:tetrahidrofurano:agua) (40:25:55)

1.5 mL/min 254 nm Econosil 37.70 min 99.4% (área)

RMN: ((CD₃)₂CO) ó 1.04 (6H,

m), 3o40 (5H, m), 3.99 (2H, (14H, m), 8.26 (1H, brs)

Ι-,ο 5 25 cm Ro T. = lo jj m, t), 1ο47 (6H, d), 1.82 (2H,

m), 4.43 (1H, brt), 6.90-7o50

Num processo semelhante ao da Fase C utilizando materiais de partida adequados, prepararam-se os seguintes compostos com a Fórmula XVI:

1-(3,3-Dimetoxipropil)-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-N,4-difenil-lH-pirrole-3-carboxamida;

pf 167-168_o2°G.

5-(4-Fluorofenil)-1-/ 2-(4-metil-l,3-dioxolan-2-il)etil_7-2-(l-metiletil)-N,4-difenil-lH-pirrole-3-carboxamida; pe 141,5. “145,9°C.

-oxopropil)-M, 4-difenil-lH-pirrole-3-carboxamida .

A ura frasco purgado cora azoto equipado cora um agi tador na parte superior, um termómetro e um condensador são a dicionados 20 kg (37,8 mol) de l-(3,3-dietoxipropil)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-lH-pirrole-3-carboxamida juntamente com 200 1 de acetona. Agita-se a solução e adicionam-se 100 1 de sulução de ácido clorídrico 2U. Aquece-se a mistura sob refluxo durante 4 horas e em seguida arrefe. ce-se para 50°G + 5°0, nucleia-se, e arrefece-se para 0°G a 5°Co 0 produto é recolhido por filtração, lavado com 100 1 de

2-propanol-água (1:1) e seco em vazio a 50°C durante 64 horas para se obterem 16,2 kg de 5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-l-(3-oxopropil)-N,4-difenil-lH-pirrole-3-carboxamida como s/= lido esbranquiçado»

Fase E: Preparação do Ácido 2-(4-f luorof enil)- <S-hidroxi-5-( 1.

-metiletil)- β-οχο-3-fenil-4-/^—(fenilarnino)carbonil_7 -IH-pirrole-l-heptanóico, éster metílico

Um frasco de 3 bocas de 22 1 equipado com um agitador na parte superior, um termómetro de baixa temperatura, e um funil de adição calibrado 2-L é seco com uma purga de azoto e nele são introduzidos 78 g (1,95 mol) de hidreto de s/ dio a 60% em óleo inorgânico, seguido de 248 ml (1,76 mol) de diisopropilamina e 8 1 de tetrahidrofurano. Arrefece-se a mis tura reaccional para -10°C a 0°G, introduz-se uma purga de azoto significativa através do frasco, e adicionam-se 212 ml (1,92 mol) de acetoacetato de metilo num caudal pequeno duran te um período de 10 a 30 minutos. Continua-se a agitação a -10°C a 10°C durante mais 10 a 30 minutos. Após arrefecer-se para -15 a -5°0, adicionam-se 2,2 1 de n-butillítio 1,6 M em hexanos num período de 30 a 60 minutos mantendo a temperatura inferior a 0°G. Oontinua-se a agitação durante mais 1 a 1,5 ho ras a -15°C a 0°C e arrefece-se a mistura para -35°C a -15°C.

Num frasco de 5 1 separado, dissolvem-se 0,7 kg (1,54 mol) 5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-l-(3-oxopropil)-N,4-difenil-lH-pirrole-3-carboxamida com 2,0 1 de tetrahidro furano anidro, arrefece-se para 0°C a -5°C, e adiciona-se è solução do anião num período de 30 a 45 minutes. Agita-se a mistura reaccional a -20°C a -15°C durante 30 a 45 minutos, e em seguida pára-se a reacção por adição de 4 1 de ácido clorí drico aquoso 2 N num periodo de 5 a 15 segundos mantendo a agitação rápida. Após parar a agitação, separa-se a fase inferior e lava-se a fase orgânica restante com 4 1 de solução aquosa saturada de cloreto de sódio.

Fase F: Preparação de ácido cis-(4-fluorofenil)- β, § -dihidro xi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-/^-(fenilamino)carbonil_7 -IK-pirrole-l-heptanóico, éster metílico_o

Concentra-se a solução reaccional obtida da Fase E contida num vidro encamisado de 50 1 por destilação em vazio para se obter um óleo espesso, e em seguida dissolve-se com 19 1 de tetrahidrofurano e arrefece-se para 0°C numa atmosfera de ar. Adiciona-se num período de 10 minutos trietilborano, uma solução molar em hexanos, (3,20 1, 1,4 equivalen tes com base na Fase E), muda-se a atmosfera do frasco para azoto, e arrefece-se o frasco para -105°C durante 3,5 horas. Durante este período, adicionam-se 2 litros de metenol quando a temperatura atinge -67°G. Adicionam-se borohidreto de sódio em pó (184 g, 4,8 mol) em porções de 20 a 50 g durante 1,5 ho ras, e mantem-se a reacção a uma temperatura de -95°G a -106° G durante 13 horas, e em seguida entre -60°G a -100°C durante 10 horas. Elimina-se o borohidreto de sódio não reagido por adição de 750 ml (12,7 mol) de ácido acético em volumes de 50 ml num período de 45 minutos com uma evolução substancial de gás e com um aumento de temperatura de -60°C a -40°C. Efectua -se uma eliminação adicional pela adição de uma solução de 1,0 1 de peróxido de hidrogénio a 30% (3,7 mol), 3,0 1 de égua, e 100 g de dihidrogenofosfato de sódio num período de 15

minutos e a temperatura aumenta de -40° para 0°C. Deixa-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante a noite, e em seguida separa-se a fase aquosa e lava-se a fase superior com 4,0 1 de solução saturada de cloreto de sódio .

Variante da Fase F: Preparação do ácido cis-2-(4-fluorofenil) - P’ (5“°^^-7droxi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbon.il-lH-pirrole-l-heptanóico, éster metíli co.

A solução reaccional obtida na Fase Ξ é concentra da em vazio para um volume de 5 a 8 1, e em seguida dissolvida em 20 1 de tetrahidrofurano e 4 1 de metanol numa atmosfera de azoto» Esta Suluçao é arrefecida para -85°G e são adicionados 2,1 1 de uma solução a 15% de metoxietilborano em te trahidrofurano (2,1 mol, 1,0 equivalentes com base na Fase E)_e Arrefece-se a mistura reaccional para -97°C durante 1 hora e adicionam-se 144 g (3,78 mol) de borohidreto de sódio em porções de 20 a 50 g durante 1,5 horas. Mantem-se a mistura rea£ cional entre -93°C e -97°G durante 13 horas e deixa-se aquecer para a temperatura ambiente e em repouso durante 60 horas em atmosfera de azoto.

Pára-se a reacção pela adição de 460 ml (7,9 mol) de ácido acético e concentra-se por destilação em vazio para se obter um óleo. Dissolve-se 0 resíduo em 8 1 de metanol, cuncentra-se por destilação em vazio, redissolve-se com 8 1 de metanol, e reconcentra-se por destilação em vazio para um volume de 6 1. Dilui-se a reacção com 8 1 de tetrahidrofurano, 4 1 de hexanos, e continua-se com a fase seguinte.

Fase G : Preparação de trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil etil)-N,4-difenil-l-/~2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2~il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

- 62 Arrefece-se a mistura reaccional bruta da Fase F para 8°G, adicionam-se 8,0 1 de solução aquosa 2,0 N de hidró xido de sódio e agita-se a mistura reaccional durante 2 horas de 15°C a 18°C₀ Dilui-se a mistura reaccional con 12 1 de água e remove-se a fase superior. Lava-se a fase aquosa restan te com 8 1 de hexanos e adicionam-se 8 1 de acetato de etilo seguido de 1 1 de ácido clorídrico concentrado em solução aquoea. Deixa-se separar a mistura bem agitada, despreza-se a fase inferior, e lava-se a fase superior 4 vezes com 4 1 de cada vez de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N.

Concentra-se a fase de acetato de etilo para se obter um xarope por destilação em vazio, e dissolve-se o resí duo em 8 1 de tolueno. Concentra-se o tolueno por destilação em vazio para um volume de 6 1, e em seguida deixa-se em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtra-se a suspensão espessa resultante num funil de Buchner, lava-se com 1 1 de tolueno frio, lava-se com 2 1 de hexanos, e seca-se num forno de vazio durante 24 horas à temperatura ambiente, obtendo-se 686 g de trans-(+)-5-(4-fluorofenil·)-2-(1-met iletil )-IT, 4-dif enil-l-/~ 2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil)-lH-pirrole-3-carboxamida. Lavam-se os filtrados com ácido clorídrico aquoso 2 N e concentra-se em vazio para um volume de 2 1, e em seguida deixa-se em repouso à tem peratura ambiente durante três dias. Filtra-se o sólido resul tante, lava-se, e seca-se curió anteriormente, obtendo-se 157 g de trans-( + )-5- (4-f luorofenil)-2- (1-met iletil )-11,4-dlf enil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil)-lH—pir role-3-carboxamida. 0 ensaio de HPLC dos sólidos indica 95** de trans com 1,3** de cis-lactona para o primeiro lote e 95^ de trans com 2,3** de cis-lactona para o segundo lote. Dissolvem-se os dois lotes de sólido em 8 1 de acetato de etilo aquecendo de 50°G a 60°C, e em seguida filtra-se através de um fu nil de Buchner, juntamente com 8 1 de hexanos, que foi aqueci do para 50°C. Deixa-se a solução arrefecer para a temperatura ambiente durante 16 horas, e filtra-se a suspensão resultante

através de um funil de Suchner, e lava-se o sólido com 2 1 de hexanos. Seca-se o sólido resultante num forno de vazio duran te 24 horas à temperatura ambiente, obtendo-se 720 g de trans-( + )-5-(4-f luorof enil)-2- (1-metiletil) -II, 4-dif enil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil)-lH-pirrole-3-car boxamida com 98'ΐέ:0,9% de trans:cis por ensaio de HPLC. 0 segundo lote, obtido por concentração como anteriormente, é de aproximadamente 100 g,

PROCESSO 3

Fase A : Preparação do ácido (+)-cis-6-(2-aminoetil)-2,2-dime til-l,3-dioxano-4-acético

Adiciona-se uma solução de 1,04 g (4,88 mmol) de ácido (+)-cis-6-(cianometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético em 100 ml de metanol saturado com amoníaco aquoso numa gar rafa de agitação de Parr contendo 0,53 g de níquel Raney hum.£ decido com água 4^30. Aquece-se a solução a 45°C e submete-se a um tratamento de pressão de hidrogénio de 305 kPa duran te 17 horas. Arrefece-se a suspensão e filtra-se para remover o níquel de Raney através de um filtro auxiliar e lava-se o precipitado com metanol. Concentra-se o filtrado a pressão re. duzida. Dissolve-se o resíduo em metanol saturado com amoníaco anidro tratado com carvão para descoloração, filtra-se através de um filtro auxiliar e evapora-se para se obterem 0,56 g de ácido (+)-cis-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxa no-4-acético, pf 165°C com decomposição a l69°C.

Infravermelhos com Transformação de Fourier (FTIR) (KBr) : 1201.1, 1399.2, 1561.2, 2924.4, 3569.9 cm^-1» ’ή-Κ.ΠΤ (D₂0, 200 MHz) 6 0.84 (m, IH), 0.96 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1,2-1.5 (m, 3H), 1.84 (dd, IH, J = 14.0 Hz, J = 6.6 Hz), 1.99 (dd, IH, J = 14.0 Hz, J = 6.8 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.6-3,85 (m, IH), 3.85-4.15 (m, IH).

¹³C-RMN (D₂0, 50 MHz) <519.64, 29.32, 32.94, 35.86, 36.95,

44,73, 68„l6, 68.25, 100.18, 178.56.

Espectro de Massa (GC/LIS), m/z 202, 198, 173, 142, 138, 120, 97, 82, 59, 43.

Fase B : Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil etil )-11,4-difenil-l-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-cxo-2H-piran-2--il)etil_/-lH-pirrole-3-carboxamida.

Aquece-se a 105°C durante 15 horas uma solução de 0,26 g (1,21 mmol) do ácido (+)-cis-6-(2-aminoetlI)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético e 0,504 g (1,20 mmol) de (+)-4-fluo ro-a-/ 2-metil-l-oxopropil_7- oxo —II, -difenilbenzenobutanamida, mistura das isómeros /~R-(R*,R*)_7, /”R-(R*,S*)_7, / S-(R*,R*)_7 e / S-(R*,S*)_7 em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Arrefece-se a solução e deita-se em 100 ml de éter dietílico e 50 ml de cloreto de amónio saturado em água. Separam-se as fases e lava-se a fase orgânica com água (2 x 50 ml) e solução a 5% de hidróxido de sódio (2 x 100 ml - para extrair o intermediário da dicetcna não reagida. Acidifica-se a fase aquosa com solução diluida de ácido clorídrico e extrai-se com 30 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução de acetato de etilo e deixa-se em repouso durante 18 horas. Concentra-se a solução em va zio e redissolve-se o concentrado em 30 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado. A gita-se a solução durante duas horas, concentra-se em vazio, e dissolve-se em 6 ml de tolueno» Cristaliza o trans-(+)-5- (4-f luorof enil )-2-( 1-metiletil)-11,4-difenil-l-/”2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran.-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxa_ mida e isola-se por filtração. Isola-se em dois lotes um total de 0,16 g de trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-IJ, 4-difenil-l-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7 -lH-pirrole-3-carbuxamida.

PROCESSO C

- 65 Fase A :

Preparação de ( + )-(2<x,4^,6£>) ou ( + )-(2ο<,4<χ,6^>2 -2-fenil-6- (2-pr open.il )-1,3-dioxano-4-acetonitrilo

Adiciona-se cianeto de potássio 1,3 g (20 mmol), a uaa solução à temperatura ambiente de (R*,R*)-oc-2-propenil -oxiranoetanol, 2,56 g (20 mmol), em 25 ml de isopropanol:água 4:1o Agita-se a solução durante 20 horas à temperatura am biente, concentra-se e reparte-se entre acetato de etilo e so lução salina_e Sxtrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e lavam-se os extractos combinados de acetato de et_i lo cum solução salina e secam-se (sulfato de magnésio). Dissolve-se o produto bruto em 20 ml de benzaldeido dimetil acetal, adiciona-se ácido canforsulfónico, e agita-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração e cro matografia de chama após concentração em vazio produz 1,30 g de ( + )-(2 tx ,4 ÇS ,6 (3 ) ou ( + )-(2^£<,4<x,6Çj)-2-fenil-6-(2-propenil)-l,3-dioxano-4-acetonitrilo.

200 MHz RMN (GDC1₃) 6 1-48 (m,lH), 1,71 (m, IH), 2.4l(m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.87 (m, IH), 4.03 (m, IH), 5.1 - 5=2 (m, 2H), 5.53 (s, IH), 5·θ7 (m, IH), 7.3 - 7.6 (m, 5H).

¹³C-RiMN (CDC1₃, 50 MHz) á 24.23, 35.07, 39=79, 71.57, 75.48, 100.44, 116.37, 117.53, 125=89, 127.91, 128.61, 133.05,

137.71.

GC/MS m/e 243 (M⁺), 242, 203, 202, 120, 107, 105, 79, 75, 41.

FTIR (puro) 699.6, 758.7, 920.8, 1028.8, 1051=9, 1121.4, 1345=2, 1383.7, 1401.7, 2253.1, 2516.6 cm^-1.

Fase B : Preparação de ( + )-(2 c<,4 c* ,6 <χ ) ou (+)-(2 «,4{i,6Ç>)-6- (2-oxoe til)-2-f en.il-1,3-dioxano-4-acetonitrilo.

Arrefece-se a -78°C em atmosfera de azoto uma solução de ( + )-(2 rx.,4 p ,6 ^ ) ou ( + )-(2 o<,4<X ,6c< )-2-fenil-6-(2-propenil)-l,3-dioxano-4-acetonitrilo, 4,11 g (16,89 mmol), em 100 ml de diclorometano. Faz-se em seguida passar ozono

(gerador de Welsbsch, caudal de 0,1, tensão = 50V) através de um tubo de entrada de gás fritado na solução até aparecer a coloração azul do ozono. Desliga-se a corrente, e faz-se borbulhar oxigénio até desaparecer a cor azul. Adiciona-se trif£ nilfosfina, 4,87 g (18,58 mmol), e deixa-se a solução incolor aquecer para a temperatura ambiente <, A cromatografia rápida produz após concentração em vazio 3,75 g de (+)-(2^,4^,6^) ou ( + )-(2 o<,4 β ,6 )-6-(2-oxoetil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acetonitrilo puro.

GC/11S m/e 245 (M⁺), 244, 123, 105, 95, 94, 77, 51, 41»

Fase G: Preparação de, ácido (+)-(2^,4^,6^) ou (+)-(2 cx ,4 fi,6 )-6-(cianometil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-scético

Adiciona-se gota a gota o reagente de Jones (triéxido de crómio-ácido sulfúrico-água), 3,8 ml (97,6 mmol), a uma solução a 0°Q de ( + )-(2 tx,4 o<,6 cx) ou ( + )-(2 c<,4p>,6Ç> )-6-(2-oxoetil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acetonitrilo, 1,86 g (7,6 mmol), dissolvido em 50 ml de acetona até não desaparecer a cor laranja. Apés agitar durante mais 15 minutos, deita_ -se a mistura em 300 ml de éter dietílico e lava-se com solução salina até as lavagens aquosas serem incolores. Seca-se a fase de éter dietílico (sulfato de magnésio), filtra-se, e concentra-se para se obterem 1,84 g de ácido ( + )-(2 cx,4cx ,6cx ) ou ( + )-(2 cx-(2 tx ,4 (3 ,6 Çb )-6-(cianometil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acético como uma goma amarela.

200 líKz R1IH (CDCip 5 1.6l (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.6 - 2_O8 (m, 3H), 2_O82 (dd, 1H, J = 15o9 Hz, J = 7.1 Hz), 4.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.2 - 7.5 (m, 5H).

Fase D : Preparação de ácido ( + )-(2 cx ,4 <x ,6 χ ) ou ( + )-(2 o<,4 (3 ,6 β )-6-(2-aminoetil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acéti co.

Adiciona-se a uma garrafa de agitação de Parr con tendo 0,2 g de níquel de Raney 30 humedecido com égua uma

solução de 0,l6 g (0,6l mmol) de ácido ( + )-(2 χ , 4 c< ,6 <γ ) ou ( + )-(2 c<,4 p> ,6 (3 )-6-(cianonetil)-2-fenil-1,3-dioxano-4-acético em 50 ml de metanol saturado cum amoníaco anidro<> Aqnece-se a solução a 40°C e a uma pressão de 305 kPa de hidrogénio durante 6 horas. Arrefece-se a suspensão e filtra-se para reme ver o níquel de Raney através de um filtro auxiliar e lava-se o precipitado Cum metanol. Goncentra-se o precipitado a pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em metanol saturado com

I amoníaco anidro tratado com carvão descolorante e filtrado através de um filtro auxiliar e evaporado para se obterem 0,11 g de ácido ( + )-(2 «,4 tx,6cx) ou ( + )-(2 c\,4 (3 ,6 (3 )-6-(2-aminoetil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acético; pf 215.9 - 217.9°C com decomposição.

200 MHz Kfii (B₂0)6l.4 - 1.9 (m, 4H), 2.39 (dd, IH, J = 14o8 Hz, J = 6.7 Hz), 2.55 (dd, IH, J = 14.8 Kz, J = 7,4 Hz),

2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz) 4.11 (m, IH), 4.33 (m, IH), 5.70 (s, IH), 7.4 - 7.6 (m, 5H).

¹³C-RMN (D₂0, 50 MHz) 6 39.20, 39,78, 40,83, 47.11, 78.34, 78.73, 104.06, 129.15, 131,56, 132.38, 140.51, 181.89.

Fase S: Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-I'T, 4-difenil-1-/^-2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-csrboxamida.

Aquece-se a 105°G durante 15 horas uma solução de 0,31 g (1,21 mmol) de ácido ( + )-(2 o<,4 <Χ,6<χ) ou ( + )-(2 cz,4 )-6-(2-aminoetil)~2-fenil~l,3-dioxano-4-acético e

0,504 g (1,20 mmol) de mistura de ( + )-4-fluoro-<X-/ 2-metil-l-oxopropil_7- ^-oxo-H, (¾ -difenilbenzenobutanoamida, mistura de isómeros /R-(R*,R*)_7, /~R-(R*,S*)_7, /S-(R*,R*)_7 e /_ S-(R ,S )_7 em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Arrefece-se a solução e deita-se em 100 ml de éter dietílico e 50 ml de cio reto de amónio saturado em água. Separam-se as fases aquosas e lava-se a fase orgânica com água (2 x 50 ml) e solução a 5% de hidróxido de sódio (2 x 100 ml - para extrair o intermediá

rio da dicetona não reagida). Acidifica-se a fase acuosa cor?, uma solução diluida de ácido clorídrico, agit^-se durante 3 horas e extrai-se com 30 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico à solução de acetato de etilo, agita-se a solução e deixa-se em repouso durante 18 bras. Concentra-se a solução em vazio e redissolve-se o concentrado em 30 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a solução durante duas horas concentra-se em vazio, dissolve-se em 6 ml de tolueno. Cristã, liza-se e isola-se por filtração o trans-(+)-5-(4-fluorofenil) -2-(1-metiletil)-ΙΊ,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_Z-lH-pirrole-3-carhoxamida. Isola-se em dois lotes um total de 0,16 g de trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-14,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_Z-lH-pirrole-3-carhoxamida.

PROCESSO D

Fase A : Preparação de ( + )-cis-9-(2-propenil)-6,10-dioxaspiro. /4,5 7de c an.o-7-ace tonitrilo

Adiciona-se cianeto de potássio, 1,3 g (20 mmol), α uma solução à temperatura ambiente de (R*,R*)-o<-2-propenIloxiranoetanol, 2,56 g (20 mmol), em 25 ml de 4:1 isopropanol: :água. Agita-se a solução durante 20 horas à temperatura ambiente, concentra-se, e reparte-se entre acetato de etilo e solução salina. Extrai-se a fase aquosa com 2 x acetato de etilo e lavam-se os extractos combinados de acetato de etilo com solução salina e seca-se (sulfato de magnésio). Dissolve-se o produto bruto em 20 ml de 1,1-dimetoxiciclopentan.o, adi. ciona-se ácido canforsulfónico, e agita-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração e cromatografia rápida após concentração em vazio produz 1,40 g de ( + )-cis-9-(2-nropenil)-6,10-dioxaspiro/ 4,5_7decano-7-acetonitri lo.

Fase 3 : Preparação de (+)-cis-(2-oxoetil)-6-10-dioxaspiro69 -

/ 4,5 Z-decano-7-acetonitrilo.

Arrefece-se para -78°C em atmosfera de azoto uma solução de ( +)-cis-9-(2-propenil)-6,10-dioxaspiro/ 4,5_Zdecano-7-acetonitrilo, 3,4 g (15,36 mmol), em 100 ml de diclorome tano. Faz-se em seguida passar ozono (gerador de Welsbach, ta. xa de caudal 0,1, tensão = 90 V) através de um tubo de entrada de gás sinterizado na solução até desaparecer a cor azul do ozono. Desliga-se a corrente, e faz-se borbulhar oxigénio até que desapareça a cor azul. Adiciona-se trifenilfosfina,

4,2 g (16 mmol), e deixa-se a solução incolor aquecer para a temperatura ambiente. A cromatografia rápida produz apos concentração em vazio 2,5 g de ( +)-cis-9~(2-oxoetil)-6,10-dioxas. piro/ 4,5_Zdecano-7-acetonitrilo puro.

Fase 0 : Preparação do ácido (+)-cis-9-(cianometip-o,10-dioxaspiro/ 4,5_Zdecano-7-acético

Dissolve-se em 50 ml de acetona até que a cor laranja não desapareça o reagente de Jones (trióxido de crómio-ácido sulfúrico-água), 3,8 ml (97,6 mmol), gota a gotu a uma solução a 0°C de ( + )-cis-9-(2-oxoetil)-6,10-dioxaspir o/~“4.5_Zdecano-2-acetonitrilo 1,70 g (7,6 mmol), dissolvida em 50 ml de acetona. Após agitação durante mais 15 minutos, deita-se a mistura em 300 ml de éter dietílico e lava-se com solução salina até as lavagens aquosas serem incolores,, 3eca-se a fase de éter dietílico (sulfato de magnésio), filtra-se, e concentra-se para se obterem 1,20 g de ácido (+)-cis-9-cianometil)-6,10-dioxaspiro/ 4,5_Zãecano-7-acético como sólido incolor.

Fase D : Preparação do ácido (+)-cis-9-(2-aminoetil)-6,10-dio xaspiro/.—4,5_7decano-7-acético

Adiciona-se uma Solução de 1,17 g (4,88 mmol) do ácido (+)-cls-9-(cianometil)-6,10-dioxaspiro/~4,5_Zdecano-7-acético em 100 ml de metanol saturado com amoníaco anidro nu

- 70 ma ;arrafa de agiti

de níquel de çao cie ?arr contendo 0,53 g

Raney humedecido com água 4^30. Aquece-se a solução a 45°C e j a uma pressão de hidrogénio de 305 kPa durante 17 horas. Arre, j fece-se a suspensão e filtra-se para remover o níquel de Ra- 1 nev através de um filtro auxiliar e lava-se o precipitado com metanol. Concentra-se o filtrado a pressão reduzida. Dissolve, -se o resíduo em metanol saturado com amoníaco anidro tratado com carvão descolorante, filtra-se através de um filtro auxiliar e evapora-se para se obterem 0,56 g do ácido (+)-cis-9-(2-aminoetil)-6,10-dioxaspiro/ 4,5_7decano-7-acético.

Fase E : Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil etil)-IT,4-difenil-1-/ 2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H—piran-2-il )etil_7_iH-pirrole-3-c arbox amida .

Aquece-se a 105°C durante 15 horas uma solução de 0,295 g (1,21 rnmol) de ácido (+)-cis-9-(2-aminoetil)-6,10-dio xaspiro/ 4,5_7decnno-7-acético e 0,504 g (1,20 rnmol) de ( + )-4-fluoro- <X-/ 2-metil-l-oxopropil_7- l^-oxo-H, p -difenilbenze. nobu.tanamida, mistura de isómeros / R-(R*,R*)_7, /~R-(R*,S*/7, / S-(R*,R*)_7 e (_ S-(R*,S*)__7 em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Arrefece-se a solução e deita-se em 100 ml de éter dietílico e 50 ml de solução saturada de cloreto de amónio em água.' 3eparam-se as fases e lava-se a fase orgânica com água (2 x x 50 ml) e solução a 5% de hidroxido de sódio (2 x 100 ml - para extrair o intermediário protegido da dicetona não reagida). Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluido, agita-se durante 3 horas e extrai-se com 30 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução de acetato de etilo e deixa-se em repouso durante IS horas. A solução é concentrada em vazio e o concentrado é redissolvido em 30 ml de acetato de etilo e tratado com uma gota de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a solução durante duas horas, concentra-se em vazio e dissolve-se em 6 ml de tolueno. Cristaliza-se e isola-se por filtração o trans- 71 -

- (+. )-5-(4-fluorofen il)-2-(1-metiletil)-F, 4-dif enil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-íl)etil_7-lH-pirrole-3-curboxamida. Isola-se em duas culturas um total de 0,1o g de trans-( + )-5-(4-f luor ofenil)-2-(1-me tile til )-N, 4-dif enil-1-/. 2-(t e t rahi dr o-4-hi dr ox i-6 oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirro!e-3-carboxamida.

Fase A : Preparação de (+)-cis-4-(2-orooenil)-l,5-dioxaspiro/ 5,5 7undecano-2-acetonitrilo.

Adiciona-se cianeto de potássio, 1,3 g (20 mmol), a uma solução a temperatura ambiente de (R ,R )- -2-propenil oxiranoetanol, 2,56 g (20 mmol), em 25 ml de isopropanol:agua 4:1. Agita-se a solução durante 20 horas à temperatura ambien te, concentra-se e reparte-se entre acetato de etilo e solução salina, Extrai-se a fase aquosa com 2 x acetato de etilo e solução salina. Extrai-se a fase aquosa com 2 x com acetato de etilo e lavam-se os extractos combinados de acetato de eti lo com solução salina e secam-se (sulfato de magnésio). Dissolve-se o produto bruto em 20 ml de 2,2-dimetoxiciclohexano, adiciona-se ácido canforsulfónico e agit^-se a solução durante 18 horas a temperatura ambiente. A concentração e cromatografia rápida após concentração em vazio produz 1,50 g de (+)-cis-4-(2-oropenil)-l,5-dioxasoiro/ 5,5_7undecano-2-acetonitrilo .

200 Luiz RHI (CDG1₃) 5 1.26 (m, IH), 1.4 - 1.7 (m, SE), 1.87 (m, 2K), 2.1 - 2.3 (m, 2K), 2.51 (d, 2H, J = 6.05 Hz), 3.55 (m, IH), 4.15 (m, IH), 5.0 - 5.2 ( m, 2H), 5.83 (m, IH).

¹³C-HKN (CDC1₃) 50 LHz) ó 22.16, 24.71, 25.42, 28.20, 35.47, 38.33, 40.30, 64.08, 66.87, 58.34, 116.53, 116.83, 113.46. GC/i.IS m/e 235 (m⁺), 206, 152, 120, 55, 93, 79, 69, 55, 41. FTIR (filme) 964.5, 1121.4, 1160.0, 2253.1, 2937.2 cm^-1.

Fase B: Preparação de (+)-cis-4-(2-oxoetil)-l,5-dioxaspiro- 72

/ 5,5_7und^ec?.no-2-acetonitrilo .

Arrefece-se para -78°C em atmosfera de azoto uma j solução âe (+)-cis-4-(2-propenil)-l,5-âioxaspiro/^_5,5_7undec_a i ηο-2-acetcnitrilo, 4,26 g (13,42 mmol), em 100 ml de diclorcmetano. Faz-se em seguida passar ozono (gerador de 1701313 3 011, taxa de caudal de 0,1, tensão = 90 V) através de um tubo sinterisado de entrada de gás na solução até aparecer a cor azul. Desliga-se a corrente e faz-se borbulhar oxigénio até desaparecer a cor azul. Adiciona-se trifenilfosfina, 5,6 g (21,36 mmol), e deixa-se a solução incolor aquecer para a temperatura ambiente. A cromatografia de chama produz após concentração em vazio 4,04 de (+)-cis-4-(2-oxoetil)-l,5-dioxasoiro/ 5,5_7undecano-2-acetcnitrilo puro.

200 MHz RÍ.H'T (CDClg) δ 1.3 -2.0 (m, 12H), 2.5 - 2.7 (m, 4H), 4.20 (m, Ui), 4.36 (m, Ui), 9.81 (t, Ui, J = 1.74 Hz).

¹³C-RMM (CDClg, 50 MHz) § 22.39, 22.44, 24.97, 25.59, 28.44, 35.82, 38.48, 49.54, 63.25, 64.17, 39.66, 116.57, 199.82.

GO/MS m/e 237 (m⁺), 208, 194, 122, 34, 81, 55, 42, 41.

FTIR (filme) 369.6, 1069.9, 1126.5, 1160.0, 1368.3, 1386.3, 1728.4, 2934.6 cm^-1.

Fase 0 : Preparação do ácido (+)-cis-4-(cianometil)-l,5-dioxaspiro/ 5,5_7undecano-2-acético.

Adiciona-se gota a gota o reagente Jones (trióxido de crómio-ácido sulfúrico-água), 4,4 ml (8,85 mmol), a uma so lução a 0°C de (+)-cis-4-(2-oxoetil)-l,5-dioxasoiro/ 5.5_7undecano-2-acetonitrilo, 3,62 g (12,6 mmol), dissolvido em 30 ml de acetona até a cor laranja não desaparecer. Após agitação durante mais 15 minutos, deita-se a mistura em 300 ml de éter dietílico e lava-se com solução salina até as lavagens a. quosas serem incolores. Seca-se a fase de éter dietílico (sul fato de magnésio), filtra-se e concentra-se para se obterem

3,65 g de ácido (+)-cis-4-(cianometil)-l,5-dioxaspiro/ 5.5_7- i undecanο-2-acético como um sólido amarelo.

200 MHz Z2 (Piridina) $1=2-2=0 (m, 12H), 2.5 - 2.9 (m,

4H), 4.19 (m, IH), 4.50 (m, 1H)„

Fase D : Preparação do ácido (+)-cis-4-(2-aminoetil)-l,5-dioxaspiro/^-5·5_7undecano-2-acético.

Adiciona-se uma solução de 0,13 g de ácido (+)-cis-4-(cianometil)-l,5-dioxaspiro/ 5.5_7undecano-2-acético em 20 ml de metanol saturado com amoníaco anidro a um agitador de Parr contendo 0,2 g de níquel de Raney humedecido com água φ^30. Aquece-se a solução a 40°C e uma pressão de 305 k?a de hidrogénio durante 17 horas₀ Arrefece-se a solução e filtra-se para remover o níquel de Raney através de um filtro auxiliar e lava-se o precipitado com metanol. Concentra-se o filtrado a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol saturado com amoníaco anidro, trata-se com carvão desodorante, filtra-se através de um filtro auxiliar e evapora-se para se obterem 0,13 g do ácido (+)-cis-4-(2-aminoetil)-1,5-dioxas piro/. 5.5_7undecnno-2-acético.

200 MHz RMN (DgO) 6 1.1 - 1.7 (m, 10H), 1.75 - 2.1 (m, 4H), 2.19 (dd, IH, J = 14.6 Hz, J = 6.7 Hz), 2.31 (dd, IH, J = = 14.6 Hz, J = 7.3 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4=09 (m, IH), 4.34 (m, IH).

¹³G-RMH (D₂0, 50 MHz) 6 24.50, 24.73, 27.55, 30.80, 38.91, 39.39, 39.63, 40.48, 47.03, 69.37, 69.54, 102.74, 181.33.

Fase 3 : Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil etil)-H,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-cxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

Aquece-se a 105°0 durante 15 h^ras uma solução de 0,31 g (1,21 mmoi) de ácido (+)-cis-4-(2-aminoetil)-!,5-dioxas piro / 5.5_7undecano-2-acético e 0,504 g (1,20 mmoi) de ( + )- 74 -

-4-fluoro- 0(-/ 2-metil-l-oxopropil_7- ^-οχο-ίϊ, β -dif enilbenze. nobutanamida, mistura de isómeros de / R-(R*,R*)_7, / R-(R*, S*)_7, / S-(R*,R*)_7 e / 3-(R*,S*)_7 em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Arrefece-se a solução e deita-se em 100 ml de éter dietilico e 50 ml de cloreto de amónio saturado em água_o Sepa ram-se as fases e lava-se a fase orgânica com água (2 x 50 ml) e solução a 5^ de hidróxido de sódio (2 x 100 ml- para ex trair o ácido intermediário da dicetona não reagida). Acidifi ca-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluído, agita-se du rante 3 horas e extrai-se com 30 ml de acetato de etilo para remover o grupo protector antes da lactonização. Concentra-se o extracto e dissolve-se em 30 ml de acetato de etilo,, Adicio na-se uma gota de ácido clorídrico concentrado è solução de acetato de etilo e concentra-se em vazio e redissolve-se o concentrado em 30 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a solução durante duas horas, concentra-se em vazio, e dissolve-se em 6 ml de tolueno. 0 trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida cristaliza e é isolada por filtração. Isola-se em dois lotes um total de 0,155 g de trans - (+ )-5-(4-f luorof enil )-2-(1-met ilet il)-IT, 4-dif enil-l~/~2-( tetr ahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il )etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

PROCESSO F

Fase A : Preparação de (+)-cis-6-(2-propenil)-l,3-dioxano-4-acetonitrílo

Adiciona-se cianeto de potássio, 1,3 g (20 mmol), a uma solução a temperatura ambiente de (R ,R )-<x-2-propenil oxiranoetanol, 2,56 g (20 mmol), em 25 ml de uma solução de isopropanol:água 4:1. Agita-se a solução durante 20 heras à temperatura ambiente, concentra-se e reparte-se entre acetato de etilo e solução salina. Extrai-se a fase aquosa 2 x com acetato de etilo e lavam-se os extractos de etilo combinados

com solução salina e secan-se (sulfato de magnésio). Dissolve, -se o produto bruto era 20 ml de dimetoximetano, adiciona-se ácido canforsulfónico, e agita-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração e cromatografia rápida produz após concentração em vazio 1,20 g de (+)-cis-6-(2-prορθή il )-l, 3-dioxano-4-aceton.it rilo .

Fase B : Preparação de (+)-cis-6-(2-oxoetil)-l,3-dioxano-4-acetonitrilo

Arrefece-se a -78°G em atmosfera de azoto uma solução de (+)-ois-6-(2-propenil)-l,3-dioxano-4-acetonitrilo, 2,57 g (15,36 mmol), em 100 ml de diclorometano. Faz-se em se. guida passar ozono (gerador de Welsbach, taxa de caudal de 0,1, tensão = 90 V) através de um tubo sinterizado de entrada de gás na solução até aparecer a cor azul do ozono. Desliga-se a corrente, e faz-se borbulhar oxigénio até a cor azul de. saparecer. Adiciona-se trifenilfosfina, 4,87 g 28,58 mmol), e deixa-se a solução incolor aquecer para a temperatura ambiente. A cromatografia rápida produz após concentração em vazio 2,3 g de (+)-cis-6-(2-oxoetil)-l,3-dioxano-4-acetonitrilo puro .

Fase C : Preparação de ácido (+)-ci3-6-(cianometil)-l,3-dioxa no-4-acético

Adiciona-se o reagente de Jones (trióxido de crómio-ácido sulfúrico-água), 3,8 ml (97,6 mmol), gota a gota a 0°C a uma solução de (+)-cis-6-(2-oxoetil)-l,3-dioxano-4-acetonitri lo, 1,29 g (7,6 mmol), dissolvido em 50 ml de acetona até a cor laranja não desaparecer. Após agitar-se durante mais 15 minutos, deita-se a mistura em 300 ml de éter dietílico e lava-se com solução salina até as lavagens aquosas serem incolo res. Seca-se a fase de éter dietílico (sulfato de magnésio), filtra-se e concentra-se para se obterem 1,2 g do ácido (+)-cis-6-(cianometil)-l,3-dioxano-4-acético como sólido incolor.

Fase D : Preparação do ácido (+)-cis-6-(2-aminoetil)-l,3-dioxano-4-acético

Adiciona-se uma solução de 1,04 g (4,88 mmol) de ácido ( +)-cis-6-cianometil )-1,3-dioxano-4-acético em 100 ml de metunol saturado com amoníaco anidro a um agitador de Parr contendo 0,53 g de níquel de Raney humedecido com água 30. Aquece-se a solução a 45°G e uma pressão de hidrogénio de 305 k?a durante 15 horas. Arrefece-se a solução e filtra-se para remover o níquel de Raney através de um filtro auxiliar e lava-se o precipitf.do com metanol. Concentra-se o filtrado a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol saturado com amoníaco anidro, trata-se com carvão descolorante, filtr£ -se através de um filtro auxiliar e evapora-so para se obterem 0,56 g do ácido (+)-cis-6-(2-aminoetil)-l,3-dioxano-4-acé tico.

Fase S : Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil etil)-N,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

Aquece-se a 105°0 durante 15 horas uma solução de 0,26 g (1,21 mmol) de ácido (+)-cis-6-(2-aminoet11)-1,3-dioxa no-4-acético e 0,504 g (1,20 mmol) de (+)-4-f luoro-tx-/2-metil -1-oxopropil _7-$ -oxo-R, -difenilbenzenobutanoamida em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Arrefece-se a solução e deita-se em 100 ml de éter dietilico e 50 ml de cloreto de amónio saturado em água. Separam-se as fases e lava-se a fase orgânica com água (2 x 50 ml) e solução a 5^ de hidróxido de sódio (2 x x 100 ml - para extrair o ácido intermediário da dicetona não reagida). Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluído e extrai-se com 30 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução de acetato de etilo e deixa-se aquecer durante 18 horas. Concentra-se a solução em vazio e redissolve-se o concentrado em 30 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico

concentrado. Agita-se a solução durante duas horas, concentra -se em vazio e dissolve-se era 6 ml de tolueno. Cristaliza o trans - (+)-5-(4-fluorofenil )-2-(l-metiletil)-íí, 4-dif enil-1-/”2 -(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida e isola-se por filtração. Obtem-se em dois lotes um total de 0,15 g de trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(l-me tiletil)-u,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida«,

PROCESSO G

Fase A : Preparação de ( + )-(2 tx,4 £> ,6 £> ) ou ( + )-(2 <X, 4 νχ ,6 cx )-2-metil-6 - (2-propenil )-l, 3-dioxano-4-ace tonitrilo«,

Adícíona-se cianeto de potássio, 1,3 g (20 mmol), a uma solução à temperatura ambiente de (R*,R*)-<x-2~propenil oxiranoetanol, 2,56 g (20 mmol), em 25 ml de isopropanol:água 4:1. Agita-se a solução durante 20 horas à temperatura ambien te, cor.centra-se, e reparte-se entre acetato de etilo e solução salina. Extrai-se a fase aquosa 2x com acetato de etilo e lavam-se os extractos combinados de acetato de etilo com solu ção salina e secam-se (sulfato de magnésio). Dissolve-se o produto bruto em 20 ml de 1,1-dimetoxietano, adiciona-se o ácido csnforsulfónico, e agita-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração e cromatografin rápida após concentração em vazio produz 1,30 g de ( + )-(2 (X,4Ç>,6Ç> ) ou ( + )-(2 cx ,4 cx,6 c< )-2_metil-6-(2-propenil)-l,3-dioxano-4-ace tonitrilo.

Fase B : Preparação de ( + )-(2 o< ,4 6 <x) ou ( + )-(2<X,4£>,6p>)-2-metil-6-(2-oxoetil)-1,3-dioxano-4-acetonitrilo

Arrefece-se a -78°C em atmosfera de azoto uma sol· çao de ( + )-(2 <x,4 £>,6 {5 ) ou ( + )-(2 <x ,4,6o< )-2-metil~6-(2-propenil)-l,3-dioxano-4-acetonitrilo, 2,78 g (15,36 mmol), em 100 ml de diclorometano. Faz-se em seguida passar ozono (gerador de Welsbach, taxa de caudal 0,1, tensão = S0 V) atra

vés de um tubo sinterizado de admissão de gás na solução até aparecer a cor azul do ozono. Desliga-se a corrente, e faz-se borbulhar oxigénio até a cor azul desaparecer. Adiciona-se trifenilfosfina, 4,2 g (16 mmol), e deixa-se a solução incolor aquecer para a temperatura ambiente. A cromatografia rápi. da produz após concentração em vazio 2,5 g de ( + )-(2 ιχ, 4 oç, 6o<) ou ( + )-(2 <X,4 (6,6 )-2-metil-6-(2-oxoetil)-l,3-dioxeno-4-acetonitrilo puro.

Fase C : Preparação do ácido (+)-(2 <χ,4 <x,6 cx ) ou ( + )-(2 c<,4 ,6 )-6-(cianometil)-2-metil-l,3-dioxano-4-acétiAdiciona-se gota a gota o reagente de Jones (trióxido de crómio-ácido sulfúrico-água), 3,8 ml (7,6 mmol), a uma solução a 0°C de ( + )-(2 o(,4o< ,6 oç ) ou ( + )-(20c,4Ç»,6Ç>)-2-metil-6-(2-oxoetil)-l,3-dioxano-4-acetonitrilo, 1,40 g (7,6 mmol), dissolvido em 50 ml de acetona até a cor laranja não desaparecer. Após agitar-se durante mais 15 minutos, deita-se a mistura em 300 ml de éter dietílico e lava-se com solução salina até as lavagens aquosas serem incolores. Seca-se o fase de éter dietílico (sulfato de magnésio), filtra-se, e concentra-se para se obterem 1,01 g de ácido ( + )-(2p(,4 ο(,6(χ) ou ( + )-(2 cx,4 ,6 (6 )-6-(cianometil)-2-metil-l,3-dioxano-4-acé tico como sólido incolor.

Faae D : Preparação do ácido ( + )-(2 cx,4 CX,6 o< ) ou ( + )-(2 (X,4 ^,6\í> )-6-(2-aminoetil)-2-metil-l,3-dioxano-4-acéti co o

Adiciona-se uma solução de 0,97 g (4,88 mmol) de ácido ( + )-(2 tx, 4 <x ,6 <χ ) ou ( + )-(2 cx,4 (3 ,6 (3 )-6-(cianometil)-2-metil-l,3-dioxano-4-acético em 100 ml de metanol saturado com amoníaco anidro a um agitador de Parr contendo 0,53 g de níquel de Raney humedecido com água ^:30. Aquece-se a solução a 45°C e a 305 kPa de pressão de hidrogénio durante 17 hjo

ras. Arrefece-se a solução e filtra-se para remover o níquel de Raney através de um filtro auxiliar e lava-se o precipitado com metanol. Concentra-se o filtrado a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo saturado em metanol saturado com amonía. co anidro e trata-se com carvão desodorante, filtra-se através de um filtro auxiliar e evapora-se para se obterem 0,50 g de ácido ( +)-(2 & ,4 6 c< ) ou ( + )-(2 X,4Jò,6^)-6-(2-aminoetil)-2-metil-1,3-dioxano-4-acético.

Fase S : Preparação da Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil et il)-lT, 4-dif enil-l-/^—2-( tetrahidro-4-hidroxi-ó-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

Aquece-se a 105°0 durante 15 horas uma solução de 0,31 g de ácido ( + )-(2 , 4 <X ,6 ) ou ( + )-(2 c\ ,4 β ,6 β )-6-(2-aminoetil)-2-metil-l,3-dioxano-4-acético e 0,504 g (1,20 mmol) de (+)-4-fluoro- X-/ 2-metil-l-oxopropil. -οχο-ΪΤ, β -difenilbenzenobutanoamida em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Arrefece-se a solução e deita-se em 100 ml de éter dietílico e 50 ml de cloreto de amónio saturado em água. Separam-se as fases e lava-se a fase orgânica com água (2 x 50 ml) e solução a 5^cú de hidróxido de sódio (2 x 100 ml - para extrair o £ eido intermediário da dicetona não reagida). Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluído, agita-se durante 3 horas e extrai-se com 30 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado ao acetato de etilo e deixa-se em repouso durante 18 horas. Concentra-se a solução em vazio e redissolve-se o concentrado em 30 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a solução durante duas horas, concentra-se em vazio e dissolve-se em 6 ml de tolueno. Cristaliza e obtem-se por filtração o trans- ( + )-5-( 4-f luorof enil )-2-( 1-met iletil )-IT, 4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6_oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida. Isola-se em duas culturas num total de 0,14 g de trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil) -Ií, 4-dif en il-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il )80

etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

PRQ0B33Q H

Fase A : Preparação de (+)-cis-6-(cianometil)-2,2-dimetil-1,3 -dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo

Dissolve-se o ácido (+/ois-6-(ciarometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético (3,72 g, 17,44 mmol) em 20 ml de diclorometano, arrefece-se a 0°C e adicionam-se 0,2 g de 4-di metilaminopiridina (DMA?), seguido de álcool t-butílico, seguido de 4,32 g de diciclohexilcarbodiimida (DOO). Deixa-se esta solução aquecer lentamente para a temperatura ambiente num período de 76,5 horas. A cromatografia de camada fina (TLC) revela principalmente o produto, e alguns produtos com o valor de Rf ligeiramente inferior. Agita-se a mistura duran te uma hora e adicionam-se 50 ml de diclorometano e continua-se a agitação durante 5 horas. Adicionam-se mais 100 ml de é ter dietílico e filtra-se a mistura. Lava-se o filtrado cum éter dietílico. Goncentra-se o filtrado para se obter um óleo. Cromatografa-se o produto bruto em gel de sílica eluindo com 4:1 hexano:acetato de etilo. Concentra-se o eluato para se ob ter o (+)-cis-6-(cianometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de cis-1,1-dimetiletilo.

200 LIHz RMN (CDCl^) £1.36 (m, III), 1.42 (s, 3H), 1.4S (s,

9H), 1.50 (s, 3H), 1.79 (dt, IH, J = 2.5 Hz, J = 12.1 Hz),

2.40 (dd, IH, J = 6.2 Hz, J = 15.4 Hz), 2.5 - 2.7 (m, IH),

2.55 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.18 (m, IH), 4.32 (m, IH).

¹³C-RMH (CDClg, 50MHz) 619.80, 25.16, 28.30, 29.94, 35.66, 42.56, 65.27, 65.87, 80.96, 99.57, 116.72, 169.83.

GCMS m/e 254, 199, 198, 154, 138, 59, 57, 43, 41.

FTIR (puro) 954.2, 987.6, 1152.3, 1201.1, 1257.7, 1316.9, 1368.3, 1383.7, 1728.4, 2253.1, 2942.4, 2983-5 cm¹.

Fase B : Preparação de (+)-cis-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil81

-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo iy^>i·-»·»«>**

Trata-se ur.a solução de 6,75 g de (+)-cis-6-(clanometil )-2,2-diimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo em SO ml de metanol saturado com amoníaco gasoso com 0,7 g de níquel de Raney #30 e hidrogénio gasoso num agitador a 305 k?a e 40°C. Passadas 10 horas, a cromatografia de camada fina indica a ausência do nitrilo de partida. Arrefece-se a suspensão, filtra-se através de um filtro auxiliar, e concentra-se para se obter um óleo. 0 óleo bruto é purificado por cromatografia rápida em gel de sílica com 30:20:1 (acetato de etilo:metanol-hidróxido de amónio) como eluente para se obterem 5,48 g de ( + )-çis_—S-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan_o -4-acetato de 1,1-dimetiletilo (98,2 de área %) como um óleo transparente que endurece passado algum tempo.

200 MHz RMN (CDC1₃) δ 1.0 - 1.2 (m, IH), 1.22 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.35 - 1.45 (m, IH), 1.77 (brs, 2H), 2.15 (dd, IH,

J = 15.1 Ha, J = 6.2 Hz), 2,29 (dd, IH, J = 15.1 Hz, 1 = 7.0 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.82 (m, IH), 4.12 (m, IH).

¹³C-RLIH (CDCl^, 50 MHz) 6 19.56, 27.92, 29.96, 36.43, 38.18, 39.65, 42.55, 66.03, 67.16, 80.19, 98.32, 169.80.

GC/1IS m/e 258, 216, 215, 202, 200, 142, 113, 100, 99, 72, 57, 43.

PTIR (puro) 951.6, 1157.4, 1201.1, 1260.3, 1314.3, 1368.3, 1381.2, 1728.4, 2361.1, 2939.8, 2980.9 cm¹.

Pase C : Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil et il )-Ι·Τ, 4-dif enil-1-//2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

Aquece-se sob refluxo durante 24 horas uma solução de 0,79 g (2,89 mmol) de (+)-cis-6-(2-aminoetil)-2,2-dimet11-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo e 1,00 g (2,41 mmol) de (+)-4-fluoro- ςχ-/ 2-meiil-l-oxopropil_7- <f-oxo-H, (3 82

-difenilbenzenobutanamida, mistu.ra de isómeros de / R-(R*,R )_ /-R-(R*,S*)_7, /“S-(R*,R*)_7 e /^—3-(R*,S*)_7 em 15 ml de heptano:tolueno (9:1). Arrefece-se a solução e deita-se em 100 ml de tetrahidrofurano e 50 ml de cloreto de amónio saturado em água. Separam-se as fases e lava-se a fase orgânica com so lução salina. Adicionam-se à fase orgânica 5 ml de solução a 10% de ácido clorídrico e agita-se a solução durante 15 horas A esta solução são adicionados 1,2 g de hidróxido de sódio e agita-se a mistura durante 30 horas. Pára-se a reacção por adição de 50 ml de água, 30 ml de hexano, e separam-se as fases. Acidifica-se a fase aquosa com uma solução diluida de ácido clorídrico, agita-se durante três horas e extrai-se com 50 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução de acetato de etilo e deixa-se a solução em repouso durante 18 horas. Goncentra-se a solução em vazio e redissolve-se o concentrado em 50 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado Agita-se a solução durante duas horas, concentra-se em vazio e dissolve-se em 10 ml de tolueno. Isola-se em dois lotes o trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-l-/~2 -(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-íl)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

PROCESSO I

Pase A : Preparação do ( + )cis-(2 ος,4 <X,6 o<) ou ( + )-(2 o<,4 p,6 )-6-(2-cianometil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo

Dissolve-se o ácido ( + )-(2 , 4 °<,6 ) ou ( + )-(2 £X

P,6 )-6-(cianometil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acético (3,07 g

11,75 rnmol) em 15 ml de diclorometano, arrefece-se para 0°C e adicionam-se 0,1 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) seguido de álcool t-butílico, seguido de 2,91 g de diciclohexilcarbodiimida (DGG). Deixa-se esta solução aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agita-se durante um período de 16,5

horas. A cromatografia de camada fina (TLC) mostra principalmente o produto, e alguns produtos com um valor de Rf ligeira, mente inferior. Agita-se a mistura durante uma hora e adicionam-se 50 ml de diclorometano e continua-se a agitação durante cinco horas. Adicionam-se mais 100 ml de éter dietílico e em seguida filtra-se. Lava-se o precipitado com éter dietílico. Concentra-se o filtrado para um óleo. Cromatografa-se o produto bruto em gel de sílica eluindo com 4:1 hexano:acetato de etilo. Con.centra-se o eluato para se obter o ( + )-(2 c\, 4 <x , 6<x) ou (+ )-(2 0,4 £>, 6 )-6-(2-cianometil)-2-fenil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo₀

GC/MS m/e 260, 244, 202, 138, 107, 105, 77, 57, 41.

Fase B : Preparação de ( + )-(2 tx, 4 >X,6q) ou ( + )-(2 <χ,4β, 6 ^ )-6-(2-aminoetil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1 -dimetiletilo

Trata-se uma solução de 1,72 g de ( + )-(2 0(,4 0(,6 c<) ou ( + )-(2 <X,4 $ ,6 Ç* )-6-(cianometil)-2-fenil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo em 30 ml de metanol saturado com amoníaco gasoso com 0,3 g de níquel de Raney ^/=30 e hidrogénio gasoso num agitador a 305 kPa e 40°C. Passadas 10 ho ras, a cromatografia de camada fina não indica a presença do nitrilo de partida. Arrefece-se a suspensão, filtra-se através de um filtro auxiliar e concentra-se para se obter um óleo. Purifica-se este óleo bruto por cromatografia rápida em gel de sílica com 30:20:1 (acetato de etilo: metanolhidróxido de amónio) como eluente para se obterem 1,56 g de ( + )-(2 <x_x 4cx,6<x) ou ( + )-(2 cx , 4 ,6 )-6-(2-aminoetil)-2-fenil-l,3-dio xano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo (98,2 de área %) como óleo transparente que endurece após algum tempo.

200 EHz RMN (CDClg) §1.2 - 1.3 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.03 (br.s, 2H), 2.42 (dd, IH, J = 15.3 Hz, J = 6.3 Hz), 2.63 (dd, IH, J = 15.3 Hz, J = 7.0 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.97 (m, IH), 4.26 (m, IH), 5-56 (s, IH), 7.3 - 7.4 (m, 3H), 7.4- 84 -

- 7.3 (η, 2Η).

^l3C Ηίΰ (CDC1₃, 50 MHz) 6 28.07, 36.57, 38.23, 39.25, 42.17, 73.47, 74.87, 80.60, 100.36, 125.82, 127.88, 128.34, 138.45, 169.73.

GC/MS, m/e 321, 320, 248, 215, 174, 142, 105, 57.

PTIR (filme) 699.6, 756.2, 1026.2, 1116.2, 1149.7, 1368.3, 1394.0, 1718.1, 1733.5, 2872.9, 2932.1 cm¹.

Fase 0 : Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil etil)-ÍT, 4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carhoxanida.

Hum processo análogo ao Processo H mas substituin do o ( + )-(2 ος ,4 o(,6 ) ou ( + )-(2 <χ ,4 ,6β )-6-(2-aminoetil)-2-fenil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo por (+)-£ls-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1 -dimetiletilo obtem-se o composto do título.

PROCESSO J

Fase A : Preparação de ( + )-cis-4-(cianometil )-l, 5-dioxaspirc/~5.5_7undecano-2-acetato de 1,1-dimetiletilo

Dissolve-se o ácido (+)-çis-4-(cianometil)-l,5-dioxaspiro/~5,5_7-undecano-2-acético, 3,32 g (13,12 mmol), em 15 ml de diclorometano, arrefece-se para 0°C e adiciona-se 0,1 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), seguido de álcool t-butílico, e seguido de por 3,25 g de diciclohexilcarbodiimida (DOC). Agita-se esta solução e deixa-se aquecer lentamente para a temperatura ambiente num período de 16,5 noras. 0 ensaio de TLO revela prircipalmente o produto e algum produto secundário com ur. valor Rf ligeiramente inferior. Agita-se a mistura durante uma Hora e adicionam-se 50 ml de diclorometano e continua-se a agitação durante 4 horas. Adicionam-se 100 ml de éter dietílico e em seguida filtra-se. Goncentra-se o

filtrado a pressão reduzida. Cromatografa-se esse concentrado bruto em gel de sílica e elui-se com 4:1 hexano:acetato de etilo para se obter o (+)-cis-4-(cianometll)-l,5-dioxaspiro/ 5·5_7undecano-2-acetato de 1,1-dimetiletilo.

200 MHz RMN (CDCl^) 51.1 - 2.0 (m, 12H), 1.43 (s, 9H), 2.36 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 4.1 - 4.4 (m, 2H).

¹³C-RMN (ODC1₃, 50 MHz) 22.37, 22,45, 25.08, 28.15, 28.55, 35.80, 38.57, 42,59, 64.31, 64.92, 30.76, 99.56, 116.65, 169.82.

GC/MS m/e 309 (m⁺), 266, 224, 210, 138, 120, 99, 57, 55.

FTIR (KBr) 964.5, 1149,7, 1157,4, 1332.3, 1368.3, 1712.9,

2939.8 cm^-1.

Fase B : Preparação do (+)-cis-4-(2-aminoetil)-l,5-dioxaspiro /5.5 7undecuno-2-acetat0 de 1,1-dimetiletilo

Trata-se uma solução de 1,19 g de (+)-cis-4-(cianometil)-l,5-dioxaspiro/^-5.5_7undecano-2-acetato de 1,1-dimetiletilo em 30 ml de metanol saturado com amoníaco gasoso com 0,3 g de níquel de Raney *30 e hidrogénio gasoso num agitador a 305 k?a e 40°0. Passadas 22 horas, a cromatografia de camada fina indica que não está presente o nitrilo de partida Arrefece-se a suspensão, filtra-se através de um filtro auxiliar e concentra-se para se obter um óleo. Purifica-se esse óleo bruto por cromatografia rápida em gel de sílica (30:20: :1; acetato de etilo:metanol:hidróxido de amónio) para se obterem 1,18 g de (+)-cis-4-(2-aminoetil)-l,5-dioxaspiro/ 5.5_7 undecano-2-acetato de 1,1-dimetiletilo como um óleo transparente que endurece após algum tempo.

200 MHz RMN (CDCl-j) ô 1.2 - 2.0 (m, 12H), 1.43 (s, 9H), 2.34 (m, 2H), 2.50 (br.s, 2H), 2.84 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.99 (m, 1H), 4.28 (m, 1H).

C-C/MS, m/e 313, 270, 214, 185, 144, 142, 99.

i'TIR (filme)

Fase 0 : Preparação de Trans-(+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil etil)-N,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_Z-lH-pirrole-3-carboxamida.

lium processo análogo ao Processo H mas substituin do o (+)-cis-4-(2-aminoetil)-l·,5-dioxaspiro/~5.5 7undecano-2-acetato de 1,1-dimetiletilo por (+)-cis-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo obtem-se o composto do título.

EXEMPLO 3 (2R-Tr ans-5-(4-f luor of enil )-2-( 1-met ile t il )-Ii,4-dif enil-l-/~2 -(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole_ -3-carboxamida.

PROCESSO A

Fase A : Preparação de (R)-6-ciano-5-/~~/ (l,l-dimetiletil)dimetilsilil_7oxi_7-3-oxohexanoato de 1,1-dimetiletilo

Dissolve-se o ácido (R)-4-ciano-3-/^-7~’( 1,1-dimetil etil)dimetilsilil_7oxi_7butanóico, 32 g (0,132 mol), em 300 ml de tetrahidrofurano. Arrefece-se a solução para -20°C e adíciona-se carbonildiimidasole, 27 g (0,165 rrol). Agita-se a solução e deixa-se aquecer para 25°0 num período de duas horas. Adiciona-se a solução a uma suspensão de malonato de 1,1-dimetiletilo e potássio (meio éster, meio sal), 60 g (0,3 mol), cloreto de magnésio anidro, 27,2 g (0,246 mol), diisopropiletilamir.a, 53 ml (0,3 mol) em 700 ml de acetonitrilo se co. Agita-se a mistura a 5°C durante 18 horas e a 15°C durante 108 horas. Deita-se a mistura numa mistura de 1 1 de ácido clorídrico Ui e 1 1 de acetato de etilo e o sistemas bifásico

resultante é agitado durante 15 minutos. Separam-se as fases. Lava-se a fase orgânica com 500 ml de solução saturada salina e concentra-se para se obter um óleo. 0 óleo consiste em (R)-è-ciano-5-/. / (1,1-dimetiletil )-dimetilsilil_7oxi__7-3-oxohexanoato de 1,1-dimetiletilo e algum malonatc de 1,1-dimetiletilo (meio éster, meio ácido) que é utilizado na Rase B. 0 óleo tem um espectro de RMN aceitável após subtrair o espectro de malonato recuperado.

Rase B : Preparação de (R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetiletilo

Trata-se uma solução de (R)-6-ciano-5-/ / (1,1-di metiletil)dimetilsilil_7oxi_7-3-oxohexanoato de 1,1-dimetiletilo, 43 g (0,126 mol) em. 350 ml de tetrahidrofurano com 213 ml de solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em hexano). Agita-se a solução resultante durante 5 horas a 25°C. Trata-se a mistura com 500 ml de água, adicionam-se 300 ml de éter dietílico, e separam-se as fases. Seca-se a fase orgânica (sulfato de magnésio) e em seguida filtra-se através de um tampão de gel de sílica com auxílio de éster dietílico anidro. Remove-se o solvente em vazio para se obterem 21 g de (R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato de 1,1-dimetiletilo bruto com espectros RMN, MS e IV aceitáveis.

200 MHz RMN (CDCl^) <$ 1.48 (s, 9H), 2.62 (m, 2H), 2.89 (d,

2H, J = 6.1), 3.43 (s, 2H), 4.41 (pentet, 2H, J = 6.1 Hz) ¹-^JC-RLIN (CDC1₃, 50 mHz) δ 25-05, 27.86, 48.03, 50.81, 63.39, 82.43, 117.03, 165.84, 202.03.

MS (Ionização química) m/e 228, 200, 172, 154.

RTIR (KBr) 1144.5, 1327.2, 1370.9, 1715.5, 1733.5, 2253.1, 2934.6, 2980.9, 3459.3 cm¹.

Rase 0 : Preparação do /~R-(R*,R*)__7-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato de 1,1-dimetiletilo

Dissolve-se (R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato de 1,1-dimetiletilo, 21 g (0,0924 mol), em 940 ml de tetrahidrofurano e 190 ml de metanol sob atmosfera de azoto. Esta s.o lução é arrefecida para -85°C e adicionam-se 95 ml de uma solução de metoxidietilborano a 15% em tetrahidrofurano. A reac. ção e arrefecida a -97°C e adicionam-se 6,5 g (0,172 mol) de borohidreto de sódio em porções de 0,5 g durante 1,5 horas. Mantem-se a reacção entre -93°C e -97°C durante 13 horas e deixa-se aquecer para a temperatura ambiente e depois fica em repouso durante 60 horas numa atmosfera de azoto. Para-se a reacção pela adição de 25 ml (0,395 mol) de ácido acético e concentra-se por destilação em vazio para se obter um óleo. Dissolve-se o resíduo cutn 500 ml de metanol e concentra-se por destilação em vazio, redissolve-se com 500 ml de metanol e reconcentra-se por destilação em vazio para se obter um óleo castanho escuro. Retoma-se esse óleo em 500 ml de acetato de etilo e filtra-se através de um tampão de gel de sílica com a ajuda de 250mL de acetato de etilo. Evapora-se esta solução para se obterem 15 g de £R-(R ,R )_/-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato de 1,1-dimetiletilo bruto que é utilizado sem purificação adicional.

Fase D : Preparação do (4R-cis)-6-cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo

Dissolve-se o / R-(R*,R*)_7-6-ciano-3,5-dihidroxi hexanoato de 1,1-dimetiletilo bruto, 15 g (6l mol), em 150 ml de 2,2-dimetoxipropano, adiciona-se ácido canforsulfónico, e agita-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente. A concentração e cromatografia rápida após concentração em vazio produziu 11,8 g de 6-cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de (4R-cis)-l,1-dimetiletilo como um sólido esbranquiçado.

pf 64.7-68°C com IV, RMN, O-RIvRI e análise aceitáveis.

200 MHz RMN (ODCL·^) ξ> 1.36 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s,

9H), 1.50 (s, 3H), 1.79 (dt, 1H, J = 2.5 Hz, J = 12.1 Hz),

2.40 (dd, IH, J = 6.2 Hz, 2.55 (d, 2H, J = 6.1 Hz),

J = lp.4 Hz), 2.5 - 2.7 (m, IH), 4.18 (m, IH), 4.32 (m, IH).

¹³C-RMN (CDC1₃, 50 lllz) ó 19.74, 25.05, 28.24, 29.88, 35.58, 42.50, 65.20,'65.81, 80.87, 99.48, 116,63, 169.75.

GO/LÍS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.

FTIR (KBr) 941.4, 1116.2, 1154.8, 1188.3, 1257.7, 1293.7, 1309.1, 1368.3, 1725.8, 2361.1, 2983.5, 2996.4 cm¹.

Fase 3 : Preparação do (4R-cis) 6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo

Trata-se uma solução de (4R-cis)-6-cianometil-2,2 -dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo, 5,63 g (0,048 mol), em 100 ml de metanol saturado com amoníaco gasoso com 0,5 g de níquel de Raney #30 e hidrogénio gasoso num agitador a 305 kPa e 40°C. Após 16 horas, a cromatografia de camada fina indica a ausência do nitrilo de presença. Arrefece-se a suspensão, filtra-se através de um filtro auxiliar, e concentra-se para se obter um óleo. Purifica-se este óleo por cromatografia rápida em gel de sílica com uma mistura 30: :20:1 (acetato de etilometanol:hidróxido de amónio) como eluente para se obterem 4,93 g de (4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2 -dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo (98,2 de área %) como um óleo transparente com espectros deIV, RMN, C-RMN e MS aceitáveis.

200 MHz RMN (CDCl^) 1.0 - 1.2 (m, IH), 1.22 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.35 - 1.45 (m, 3H), 2.15 (dd, IH, J = 15.1 Hz,

J = 6.2 Hz), 2.29 (dd, IH, J = 15.1 Hz, J = 7.0 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.82 (m, IH), 4.12 (m, IH).

¹³0-RI.íN (CDG1₃, 50 MHz) δ 19.60, 27.96, 30.00, 36.50, 38.25, 39.79, 42.61, 66.08, 67.18, 80.21, 98.35, 169.82.

GC/LIS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99,

97, 72, 57.

FTIR (puro) 951.6, 1159.9, 1201.1, 1260.3, 1314.3, 1368.3,

1381.2, 1731.0, 2870.3, 2939=8, 2980=9, 3382.2 cm¹»

Fase F : Preparaçao do (4R-cis)-6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-/ (fenilarnino)carbonil_7-lH-pirrol-l-il_7etil_7-2,2-àimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo

Aquece-se sob refluxo durante 24 horas uma solução de (4R-cis)-6~(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-ace tato de 1,1-dimetiletilo, 1,36 g (4,97 mol), e (+)-4-fluoro_o<_/ 2-metil-l-oxopropil_7-£-oxo-N,β -difenilbenzenobutanoamida, mistura de isómeros / R-(R*,R*)_7, / R-(R*,S*)_7, / S-(R*,R*)_7 e /”S-(R*,S*)_7, 1,60 _g (3,83 mol), em 50 ml de heptano:toiueno (9:1). Arrefece-se ligeiramente a solução e adicionam-se 15 ml de 2-propanol. Deixa-se a mistura arrefecer para 25°0 e filtra-se para se obterem 1,86 g de (4R-cis )6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-/ (fenilamino)carbonil_7-lH-pirrol-l-il_7etil_7-2,2-dimetil-l,3-dioxg ηο-4-acetnto de 1,1-dimetiletilo como sólido amarelo com espectros de PRLRÍ e C—Rí.íhl aceitáveis.

^H-RMH (CDOl-j, 200 MHz) 6 1 - 1-7 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (d, 6H, J = 7=1 Hz), 2.23 (dd,

1H, J = 15.3 Hz, J = 6.3 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 15.3 Hz, J = = 6=3 Hz), 3.5 - 3o9 (m, 3H), 4=0 - 4.2 (m, 2H), 6.8 - 7.3 (m, 14H)= ¹³C-RMH (GDC1₃, 50 MHz) ô 19.69, 21.60, 21.74, 26.12, 27.04, 28.12, 29.95, 36.05, 38.10, 40.89, 42.54, 65.92, 66.46, 80.59, 98.61, 115.00, 115.34, 115.42, 119=52, 121.78, 123.36, 126.44; 128=21, 128.31, 128.52, 128.75, 130.43, 133.01, 133.17,

134.69, 138.38, 141.47, 159.72, 164.64, 169.96.

Fase G : Preparação da (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6- 91 -

-oxo-2H-piran-2-il)etil_J7-lH-pirrole-3-curboxamida

Dissolve-se em 250 ml de tetrahidrofurano o (4R-cis)-6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-5-(l-netiletil)-3-fenil-4-/ (f enilamino )carbonil__-7-lfí-pirrol-l-il_7etil_7_2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo, 4,37 g (6,68 mol), e adiciona-se uma solução a 10% de ácido clorídrico, e agita-se a solução durante 15 horas. Adiciona-se a esta solução hi dróxido de sódio (3,6 g) e agita-se a mistura durante 30 horas. Pára-se a reacção adicionando 150 ml de água, 90 ml de hexano, e separam-se as fases» Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluido, agita-se durante três horas e extrai -se oom 150 ml de acetato de etilo» Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução de acetato de etilo e deixa-se a solução em repouso durante 18 horas» Concentra-se a solução em vazio é redissolve-se o concentrado em 50 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a solução durante duas horas, concentra, -se em vazio, e dissolve-se em 3,0 ml de tolueno» Isola-se em duas culturas o (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)—ÍT, 4-dif enil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida (3,01 g)»

PROCESSO B

Aquece-se sob refluxo durante 24 horas uma solução de (4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-ace. tato de 1,1-dimetiletilo, 2,56 g (9,36 mol), e (+)-4-fluoro- tx-/ 2-metil-l-oxopropil_7- Ç-oxo-K, -difenilbenzenobutanoamida, mistura de isóneros /”R-(R*,R*)_7, /~R-(R*,S*)_7, Γ~S-(R*,R*)_7 e / 3-(R*,S*)_7, 3,00 g (7,20 mol), em 60 ml de hej> tano:tolueno (9:1). Arrefece-se a solução e deita-se em 300 ml de tetrahidrofurano e 150 ml de cloreto de amónio saturado em água. Separam-se as fases e adiciona-se a fase orgânica a 15 ml de solução a 10% de ácido clorídrico e agita-se a solução durante 15 horas. A esta solução adiciona-se hidróxido de sódio (3,6 g) e agita-se a mistura durante 30 horas. Pára-se

a reacção adicionando 150 ml de água, 50 ml de hexano, e sepa. ram-se as fases. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluido, agita-se durante 3 horas e extrai-se com 150 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução de acetato de etilo e deixa-se a solução em repouso durante 18 horas. Goncentra-se a solução em vazio e redissolve-se o concentrado em 50 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado Agita-se a solução durante duas horas, ooncentra-se em vazio, e dissolve-se em 3,0 ml de tolueno. Isola-se em duas culturas ⁰ (2R-trans )-5-( 4-f luorof enil )-2-( 1-met ile til )-11,4-difenil-1-/ 2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida (2,52 g).

PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA

EXEMPLO A

1-(4-Pluorofenil)1,4-hexanodiona

Agita-se e aquece-se a 70°C durante 6 horas uma mistura de 36,61 g (295 mmol) de 4-fluorobenzaldehido, 25 g (297,2 mmol) de etil vinil cetona, 25 ml (206,9 mmol) de trietilamina e 11,94 g (44,25 mmol) de cloreto de 3-benzil-5-(2-hídroxietil)-4-metiltiazólio. Dilui-se a solução arrefecida com 2 litros de éter dietílico e lava-se com 2 x 300 ml de á gua, 2 x 100 ml de ácido clorídrico 2M, 100 ml de água, 200 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e solução sali na. Separa-se a fase orgânica, seca-se (sulfato de magnésio), filtra-se e concentra-se para se obterem 55 g de l-(4-fluorofenil)-l,4-hexanodiona após recristalização de metanol; pf 56-57°G.

EXEMPLO B

4-me til-3-oxo-IT-fenilpentan amida

Carrega-se um frasco de fundo redondo de três bo- 93

cas e de 12 litros de capacidade equipado com agitador mecânico, um termómetro, e preparado para destilação, com 2,6 1 de tolueno, 1,73 kg (12 mol) de 4-metil-3-oxopentanoato de metilo e 72 g (1,18 mol) de etilenodiamina. Aquece-se a mistura a 80°0 e carrega-se com 0,49 kg de anilina. Leva-se a mistura a refluxo e inicia-se a destilação. Passados 40 minutos adicionam-se mais 0,245 kg de anilina e a intervalos de 40 minutos mais duas porções de anilina (0,245 e 0,25 kg). Oontinua-se a destilação durante mais uma a cinco horas até se removerem umtotal de 985 ml de solvente. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas e removem-se mais 550 ml de solvente por destilação em vazio (utilizando aproximadamente 85 mm Hg). Arrefece-se a mistura e carregam-se 2 1 de água para se obter um óleo. Aquece-se a mistura a 40°C e carregam-se mais 1,00 1 de água. Removem-se 700 mililitros de uma mistura de água-tolueno por destilação em vazio (aproximadamente 20 mm Hg). Carregam-se dois litros de água e deixa-se a mistura em repouso durante 10 dias. Isola-se o produto por filtração e lava-se com ti'ês porções de hexano. A secagem em vazio produz

1,7 kg de 4-metil-3-cxo-H-fenilpentanamida como hidrato, pf

46,5-58,8°0o

HPLC: 98,8% - tempo de retenção 3,56 min. 65/35 acetonitrilo/ /água numa base seca.

VPG : 87,6% -tempo de retenção 12,43 min. também 10,8% de ani. lina (decomposição).

Claims (4)

1. Processo para a preparação de um composto com a

   OH e de um ácido dihidroxi e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, correspondentes ao anel aberto de lactona de um composto com a Fórmula I em que R^ é 1-naftilo,
2. 2-naftilo, ci clohexilo, ciclohexilmetilo, norbornilo, fenilo, fenilo substituido com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono ou alcanoiloxi com dois a oito átomos de carbono, benzilo, 2-,
3. 3-, ou 4-piridilo, ou 2-, 3-, ou
4. 4-piridil-I'í-óxido, Rg ou R^ é independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fenilo substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ciano, trifluorometilo ou -COHRgRg em que R^ e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, fenilo substituido com flúor, cloro, bromo, ciano, ou trifluorometilo,

   R^ é alquilo com um a seis átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou trifluorometilo, ca racterizado por:

   (a) fazer-se reagir um 1,6-heptadien-4-ol com (1) alquil lítio (2) seguido por iodo e dióxido de carbono e (3) tratar-se localmente o intermediário de iodocarbonato resultante com uma base numa solução aquosa de um álcool entre cerca de 0°C e cerca de 40°C para se obter um composto com a Fórmula IX,

   Λ ^{?H L}—V— CHVC-CH„CH=CH_O

   I ~ | ά ά

   I I

   Η Η

   IX (b) tratar-se o compostu com a Fórmula IX com (1) um cianeto de metal alcalino entre cerca de 0°C e cer ca de 40°C, e (2) fazer-se reagir localmente o diol intermediário resul tante com um reagente formador de cetal na presença de um ácido para se obter um composto com a Fórmula

   VIII

   CH CH=CH₂ na qual Ry e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Ry e Rg tomados em con junto como -(CH₂) -, em que n é 4 ou 5, (c) tratar-se o composto com a Fórmula VIII com (1) ozono num solvente inerte e (2) fazer-se reagir localmente o intermediário resultante com oxigénio e trifenilfosfina de cerca de -20°G a cerca de -78°G para se obter um composto com a Fórmula ra

   H lh₂-ch ra

   qual Ry e Rg tratar-se o xidante a Fórmula VI são como composto cerca de acima definidos, com a Fórmula VII com um reagente o0°C para se obter um composto com a Ry I 0 '0 l'TG-H₂C - — 1 x]— ch₂go₂h 1 H ! H VI qual Ry e Rg tratar-se o a Fórmula são como composto acima com a definidos, Fórmula VI com um composto com

   Hal-R_Q ⁹a na qual Hal é halogénio e Rg é alquilo con um a oito átomos de carbono ou um grupo cicio na la lquilo com três a seis membros, presença de uma base para se obter um composto com a Fórmu

   H

   H

   CH_oC0_oR_o 2 á ba na qual Ry, Rg e Rg são como acima definidos, ou tratar-se um composto com a F§rmula VT com um composto com a Fórmula

   KO-R

   St na qual Rg e butilo terciário, amilo terciário ou tf, ck-dime.

   ''D tilbenzilo na presença de um agente activante, uma quantidade catalítica de uma base e um solvente inerte para se obter um composto com a Fórmula V.

   ch₂co₂r_% na qual Ry, Rg e Rg^ são como acima definidos_;

   V, (f) tratar-se .L

   o comoosto con a Fórmula V con hidrogénio na χ a presença de um catalisador e de um ácido entre cerca de 0°C e cerca de 70°G para se obter um composto com a Fórmu la IV a

   ^CH2^G02^R9a

   IV na qual Ry, Rg e Rg são como acima definidos, ou tratar-se o composto com a Fórmula V^ com hidrogénio na presença de um ca talisador e de um ácido ou de um catalisador e uma base entre cerca de 0°C e cerca de 70°C para se obter um composto com a 'órmula IV

   Cn_oC0_oR_c2 2 So na qual R₇, H_a e R_o < ° >b são como acima definidos, (g) tratar-se o composto com a Fórmula IV com um composto B com a Fórmula III

   R₁-C-CH-CH-0-R₄ r₂ R₃

   III na qual R^, R₂, P-₃ e R^ são como acima definidos, num solven te inerte para se obter um composto com a Fórmula II na qual R^, R₂, R₃, R^, Ηγ, Rg e R^_a são como acima definidos ou tratar-se o composto ccm a Fórmula IV^ com um composto com a Fórmula III num solvente inerte para se obter um composto com a Fórmula II, b

   CH₂C°₂R_Sb ^ITb

   100 na qual R^, Rg, Rg, R^, Ry, Rg e R_qg são como acima definidos, (h) e finalmente tratar-se um composto com a Fórmula II com a

   (1) um ácido na presença de um solvente inerte (2) seguido por hidrólise com uma base (3) seguido por neutralizaçao com um ácido e (4) dissolução e/ou aquecimento num solvente inerte com a concomitante remoção de água para se obter um composto com a Fórmula I, ou tratar-se um composto com a

   Fórmula II, com b (1) um ácido na presença de um solvente inerte (2) seguido pela adição de uma base (3) seguido por neutralização com um ácido e (4) dissolução e/ou aquecimento num solvente inerte com a concomitante remoção de água para se obter um composto com a Fórmula I, (i) e, se desejado, converter-se o composto resultante com a

   Fórmula I num ácido dihidroxi correspondente para o anel aberto de lactona com a Fórmula estrutural I por hidrólise convencional e ainda, se desejado, converter-se o ácido dihidroxi num correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais, e se desejado, converter-se o sal de adição de ácido correspon dente farmaceuticamente aceitável num ácido dihidroxi por meios convencionais, e se desejado, converter-se o ácido dihidroxi num composto com a Fórmula I por aquecimento num solvente inerte.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte^ rizado por o alquil lítio na fase (a) ser n-butil lítio.

   _ 33 _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte.

   101 rizado por o cianeto de metal alcalino na fase (b) ser cianeto de potássio.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por o reagente oxidante na fase (d) ser trióxido de crómio-ácido sulfúrico-água.

   - 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por 0 catalisador na fase (f) para preparar um composto com a Fórmula IV ser dióxido de platina.

   - 6a Processo de acordo com a reivindicação 1, caract£ rizado por o catalisador e base na fase (f) para preparar um composto com a Fórmula IV^ serem níquel de Raney e amoníaco anidro, respectivamente»

   - 7* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por 0 ácido na fase (h) ser o ácido clorídrico.

   - 8a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por a base na fase (h) ser hidróxido de sódio.

   - Ss Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por R^ ser 1-naftilo, norbornenilo, fenilo, ou fenilo

   102 substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometi lo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou alcanoiloxi com dois a oito átomos de carbono.

   - 103 _

   Processo de acordo com a reivindicação 9, caracte rizado por R^ ser alquilo com um a seis átomos de carbono, ci clopropilo ou trifluorometilo.

   - 113 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

   trans-6-/^-2-/~~2-(4-fluorofenil)-5-(trifluoronetil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

   trans-6-/^—2-/^—g-ÇA-fluorofeniD-S-metil-lH-oirrol-l-il 7etil7 tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

   trans-6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

   trans-6-/ 2-/. 2-ciclopropi±-5-(4-fluorofenil)-lH-pirrol-l-il7 etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

   trans-6-/ 2-/^-2-(1,1-dimetiletil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirrol -l-il_7etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

   trans-tetrahidro-4-hidroxi-6-/ 2-/^—2-(2-metoxifenil)-5-metil-lH-pirrol-l-il_7etil_7-2H-piran-2-ona;

   trans-tetrahidro-4-hidroxi-6-/~2-/~2-(2-metoxifenil)-5-(l-metiletil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7-2H-piran-2-ona;

   trans-tetrahidro-4-hidroxi-6-/ 2-/ 2-metil-5-(l-naftalenil)-lH-pirrol-l-il_7etil_7-2H-piran-2-ona;

   trans-6-/ 2-(2-biciclo/ 2.2.l_7hept-5-en-2-il-5-metil-lH-pirrol-l-il)etil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;

   - 103 trans- ( +)-5-(4-f luorof enil )-2- (1-met il etil )-Ii, 4-dif enil-1-/ 2. -(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2K-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida;

   (2R-trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-/ 2 -(tetrahidro-4-hidroxi-ò-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida;

   trans-2-(4-fluorofenil· )-11,4-dif enil-1-/^-2 - (tetrahidr o-4-hidro xi-b-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-5-trifluorometil-lH-pirrole-3-carboxamida; e trans-5- (4-fluorofenil )-IT, 4-difenil-1-/^—2- (tetrahidr o-4-hidro xi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-2-trifluorometil-lH-pirrole-3—carboxamida.

   Processo para a preparação de um composto com a e de um ácido hidroxi e dos seus sais farmaceuticamente acei104 táveis, correspondentes ao anel aberto de lactona de um composto com a Fórmula I caracterizado por:

   (a) fazer-se reagir um composto com a Fórmula XVII

   XVII

   H ch₂co₂r₁₃ na qual Ry e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fenilo ou Ry e Rg são tomados em conjunto como -(CH₂)^- em que n é 4 ou 5, e R^g é hidrogénio

   CH-,

   I ³ ou -C-CH-j num solvente inerte e tratar-se o intermediário reI ³

   CHg sultante com um ácido para se obter o composto com a Fórmula (b) e, se desejado, converter-se o composto resultante com a

   Fórmula I num ácido hidroxi correspondente para o anel abera to de lactona com a Fórmula estrutural I por hidrólise cona vencional e ainda, se desejado, converter-se o ácido hidroxi

   - 105 num sal farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais, e se desejado, converter-se o ácido hidroxi de sejado num composto com a Fórmula I por aquecimento num solvente inerte.

   - 13³ Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o ácido na fase (a) ser o ácido clorídrico.

   - 14- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:

   (2R-trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-M,4-difenil-l-/~2 -(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.

   - 15³ Processo para a preparação de um composto com a

   Fórmula I

   - 106 j*aSSB8ÉS% e de ura ácido hidroxi e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, correspondentes ao anel aherto de lactona do composto com a Fórmula I caracterizado oor: a (a) fazer-se reagir uma 4-metil-3-oxo-N-fenilpentanamida com benzaldeido na presença de um catalisador e de um solvente inerte para se obter o composto com a Fórmula XVIII

   XVIII (b) fazer-se reagir o composto com a Fórmula XVIII com 4-fluo robenzaldeido na presença de um catalisador, uma base e um solvente inerte para se obter um composto com a Fórmula XVII

   XVII (c) fazer-se reagir o composto com a Fórmula XVII com um composto com a Fórmula

   - 107 (d) (e)

   NH₂CH₂CH₂-CK

   OR na qual R-q são alquilo com um a bono ou R^q e R^ são juntos -CHgCHg,

   CHg oito átomos de car^—Cn₂~CH₂ ou -Crz^Qti^

   Cri₂ na presença de ura catalisador e num solvente inerte para se obter um composto com a Fórmula ΧλΙ

   XVI na qual R bono ou R^q θ R-|y são juntos -CHgCK , -CH₂-CH₂ ou CE/CE/ιθ ^e Ryy são alquilo com um a oito átomos de car

   CHg

   CH₂e finalmente converter-se um composto com a Fórmula XVI de modo convencional para se obuer o composto Cv>m a Fórmu la I a^- e, se desejado, converter-se o composto resultante com a

   Fórmula I num ácido hidroxi correspondente para o anel aberto de lactona com a Fórmula estrutural I por hidróli a —

   108 se convencional e ainda, se desejado, converter-se o ácido hidroxi num sal farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais e, se desejado, converter-se o ácido hidroxi desejado num composto com a Pórmula

   I oor aouecimento num solvente inerte, a

   - lo⁹ Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o catalisador na fase (a) ser escolhido no grupo consistindo em piperidina e écido acético glacial, etileno diamina e ácido acético glacial, e j3-alanina e ácido acético glacial.

   - I7^ã Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o catalisador ser Ç>-alanina e écido acético gla ciai.

   - 1S3 Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o catalisador na fase (b) ser escolhido no grupo consistindo em cloreto de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazólio, iodeto de 3,4-dimetil-5-(2-hidroxietil)tiazólio, brometo de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazólio e cloridrato de tiamina.

   - 19⁹ Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o catalisador ser brometo de 3-etil-5-(2-hidroxi etil)-4-metiltiazólio.

   - 109 -

   20§

   Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o catalisador na fase (c) ser escolhido no grupo consistindo em R_ZCO_QH em aue R., & CH-, CP-, C1CH_O-, C/Í-CH.-.42 - 4 3 5 2’bpu

   CH.-,-, C/H CrL,-, H0_oCCH_n-, H0^CCH_oCH_n-, C<H_c-, oara-Cl-C^Kr·-, ά o 5 2 d 4 d d ά o 5 *- o 5

   ClCH_nCH_o-, meta-H_nC-C<Hc-, para-K-.C-CrH^-, ou terc-C ,,H,-,- e 2 2 - 3 6 5 3 65’ - 4 S cloridrato de trietilamina„

   - 213 Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o catalisador ser C^HgCOgH-terciário.

   - 223 _

   Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a base na fase (b) ser escolhido no grupo consis tindo em Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina, Ι'Τ,Η-dimetilanili. na, trietilamina, 1,8-diazabiciclo/ 5.4o0_7undec-7-eno, 1,4diazabiciclo / 2.2.2_7oct»na, 4-dimetilaminopiridina e H,H,H’,H’-tetrametiletilenodiamina.

   - 23 ^a Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a base ser a trietilamina.

   - 24^a Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: (2R-trans-5-( 4-f luorofenil )-2-( 1-met ilet il )-I‘T, 4-difenil-1-/ 2 -(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil_7-lH-pirrole-3-carboxamida.