FI94958B - Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi - Google Patents

Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94958B
FI94958B FI904118A FI904118A FI94958B FI 94958 B FI94958 B FI 94958B FI 904118 A FI904118 A FI 904118A FI 904118 A FI904118 A FI 904118A FI 94958 B FI94958 B FI 94958B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
FI904118A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904118A0 (fi
FI94958C (fi
Inventor
Donald Eugene Butler
Thomas Norman Nanninga
Carl Francis Deering
Bruce David Roth
Alan Millar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26855024&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI94958(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI904118A0 publication Critical patent/FI904118A0/fi
Publication of FI94958B publication Critical patent/FI94958B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94958C publication Critical patent/FI94958C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

- 94958
Parannettu menetelmä trans-6-Γ2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli]pyran-2-onien valmistamiseksi US-patentissa 4,647,576, joka on tässä viitejulkaisuna, esitetään määrättyjä trans-6-Γ2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli]-pyran-2-oneja.
US-patentissa 4,681,893, joka on tässä viitejulkaisuna, esitetään määrättyjä trans-6-Γ2-f3- tai 4-karboksamido-substituoitu pyrrol-l-yyli)alkyyli]-4-hydroksi-pyran-2-oneja.
Yllä olevissa US-patenteissa esitettyjä yhdisteitä voidaan käyttää 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A-reduk-taasi-entsyymin (HMG-KoA-reduktaasin) inhibiittoreina ja siten niitä voidaan käyttää hypolipideemisinä ja hypoko-lesteroleemisina aineina. Etenkin arvokkaita hypolipidee-misiä ja hypokolesteroleemisiä aineita ovat trans-ftl-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-1H-pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)- 2-(l-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hyd-roksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboks-amidi. Edellä mainittuja yhdisteitä on valmistettu lineaa-, risella synteettisellä tavalla, jossa käytetään kahta reaktiota, jotka suoritetaan alhaisissa lämpötiloissa (-78°C) huolellisesti valvotuissa olosuhteissa. Näissä kahdessa reaktiossa suoritetaan etyyliasetoasetaatin di-anionin additio aldehydiin ja tässä reaktiossa muodostuneen hydroksiketonin pelkistys natriumboorihydridillä ja trialkyyliboraanilla. Vaikkakin nämä reaktiot saavat ai-‘ kaan kohdeyhdisteet korkeana diastereomeerisenä ylimääränä, ne ovat vaikeasti suoritettavissa suuressa mittakaavassa ja niissä käytetään kalliita lähtöaineita, joita on vaikea käsitellä. Ne eivät myöskään tuota enantiomeerises-ti puhtaita tuotteita. Aikaisemmilla menetelmillä valmistetut aineet voidaan erottaa enantiomeerisesti puhtaiksi 2 94958 tuotteiksi, mutta prosessi on hyvin kallis, aikaavievä ja siinä menetetään yli 50 % lähtöainetta.
Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä yllä esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä uutta synteesiä.
Edelleen olemme yllättävästi todenneet, että erittäin arvokkaita hypolipideemisiä ja hypokolesteroleemisiä aineita, trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di f enyy1i-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H~pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-1H-pyrroli-3-karboksamidia voidaan valmistaa uudesta välituotteesta vähemmillä vaiheilla ja suuremmilla saannoilla kuin aikaisemmilla menetelmillä. Lisäksi tämä menetelmä lähtee halvoista lähtöaineista ja se sopii suurimittakaa-vaiseen synteesiin.
Siten tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä kaavan I
OH
Rjy(‘ .fS
r^N-CH2CH2' *3 r< * mukaisen yhdisteen ja sen dihydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan I mukaisen yhdisteen avattua laktoniren-gasta, jossa kaavassa on 1-naftyyli, 2-naftyyli, f enyy- 94958 3 li, fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyIillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 2-8 hiiliatomia sisältävällä al-kanoyylioksilla, tai bentsyyli, R2 tai R3 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyylillä, 1 -4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, tai ryhmää -CONRgRg, jossa R5 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, syanolla tai trifluorimetyylillä, R4 merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, missä menetelmässä (a) 1,6-heptadien-4-oli saatetaan reagoimaan (1) alkyylilitiumin, (2) sitten jodin ja hiilidioksidin kanssa ja
(3) saatu jodikarbonaatti-välituote käsitellään In situ emäksellä vesipitoisessa alkoholissa n. 0° - n. 40°C:ssa, jolloin saadaan kaavan IX
O OH
CH2C - ch2ch=ch2 \
H H IX
mukainen yhdiste, (b) käsitellään kaavan IX mukainen yhdiste (1) alkalisyanidilla n. 0° - n. 40°C:ssa ja (2) saatu dioli-välituote saatetaan reagoimaan in situ ke-taalin muodostavan reagenssin kanssa vahvan hapon, esim. kamferisulfonihapon läsnäollessa,
jolloin saadaan kaavan VIII
4 94958 *7 R8 0^0 NC - H2C -LJ- CH2CH=CH2
I I
H H VIII
mukainen yhdiste, jossa R7 ja R8 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai Ry ja R8 yhdessä ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5, (c) käsitellään kaavan VIII mukainen yhdiste (1) otsonilla dikloorimetaanissa ja
(2) saatu välituote saatetaan reagoimaan in situ hapen ja trifenyylifosfiinin kanssa n. -20° - n. 78°C:ssa, jolloin saadaan kaavan VII
Rl Ra 7 ν' ? ? “
NC - H2C —CH2 - CH
I · f ·
H H VII
. mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja R8 on yllä määritelty merkitys,
(d) käsitellään kaavan VII mukainen yhdiste hapetusrea-genssilla, esim. kromitrioksidi-rikkihapolla n. 0°C:ssa, jolloin saadaan kaavan VI
V* : o^o nc - h2cch2co2h
I I
• ·
H H VI
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja R8 on yllä määritelty merkitys, 94958 5 (e) käsitellään kaavan VI mukainen yhdiste kaavan
Hal-R9a mukaisella yhdisteellä, jossa Hai on halogeeni ja R9a on 1 - 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, emäksen, esim. 1,8-di-atsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eenin (DBU) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Va
X
NC - H2C —L J— CH2C02R*a H H
Va mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, Rg ja Rga on yllä määritelty merkitys, tai käsitellään kaavan VI mukainen yhdiste kaavan HO-R9b mukaisella yhdisteellä, jossa R9b on tertiaarinen butyyli tai tertiaarinen amyyli, aktivointiaineen (DBU), emäksen katalyyttisen määrän ja inertin liuottimen, esim. dietyy-lieetterin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Vb R, R, 0^0 H H vb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, Rg ja R9b on yllä määritelty merkitys, (f) käsitellään kaavan Va mukainen yhdiste vedyllä katalysaattorin, esim. platinaoksidin ja hapon, esim. jääetikan 6 94958 läsnäollessa n. 0° - n. 70°C:ssa, jolloin saadaan kaavan Iva 0^0 H2NCH2CH2 —CH2C02R9a « ·
H H
IV.
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, Rg ja Rga on yllä määritelty merkitys, tai käsitellään kaavan Vb mukainen yhdiste vedyllä katalysaattorin, esim. platinaoksidin ja hapon, esim. jääetikan tai katalysaattorin, esim. Raney-nikkelin ja emäksen, esim. ammoniakin läsnäollessa n. 0° -n. 70°C:ssa, jolloin saadaan kaavan IVb r7 R® .X.
0 o H2NCH2CH2^jS'sX^CH2C02R9b H H IVb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, R8 ja Rgb on yllä . määritelty merkitys,
(g) käsitellään kaavan IVa mukainen yhdiste kaavan III
O O
II II
Rl-C-CH-CH-C-R4 R2 R3 : ‘ ui mukaisella yhdisteellä, jossa tähteillä Rj_, R2, R3 ja R4 on yllä määritelty merkitys, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan IIa 7 94958 r, . RvR“ V f f L.n“CH2CH2 js^j— CH2C02R9a
H H
K4 na mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1# R2, R3, R4, R7, Rg ja R9a on yllä määritelty merkitys, tai käsitellään kaavan IVjj mukainen yhdiste kaavan III mukaisella yhdisteellä inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan 11^
Rl v
Vt 0*^0 JT N-CH2CH2-k^}-CH2C02R9b
H H
JIb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2, R3, R4, R7, Rg ja R9b on yllä määritelty merkitys, . (h) ja lopuksi käsitellään kaavan IIa mukainen yhdiste ** (1) kloorivetyhapolla inertin liuottimen läsnäollessa, (2) sitten hydrolysoidaan emäksellä, esim. laimealla nat-riumhydroks id i11a, (3) neutraloidaan kloorivetyhapolla ja (4) liuotetaan ja/tai kuumennetaan inertissä liuottimessa -a poistamalla samalla vettä, jolloin saadaan kaavan I mukai- 4 nen yhdiste, tai käsitellään kaavan 11^ mukainen yhdiste (1) kloorivetyhapolla inertin liuottimen läsnäollessa, (2) lisätään natriumhydroksidia, (3) neutraloidaan kloorivetyhapolla ja (4) liuotetaan ja/tai kuumennetaan inertissä liuottimessa poistamalla samalla vettä, jolloin saadaan kaavan I mukai** β - 94958 nen yhdiste, (i) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste dihydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan I mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan dihydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä suola dihydroksihapoksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan dihydroksihappo kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi kuumentamalla inertissä liuottimes-sa.
Tämän keksinnön kohteena on edelleen parannettu menetelmä kaavan Ia Μ ΓΥΊι (P2,2"Os | V- ch(Ch3)2 fY x=o ' "X) "a *· mukaisen yhdisteen ja sen hydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan Ia mukaisen yhdisteen avattua laktonirengasta, missä menetelmässä
(a) kaavan XVII
• « 9 94958 /—^ 0 u F—/ \— C-CH—CH-C-CH(CH3)2 "
XVII
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan
X
0 O
H2NCH2CH2 —L/i— CH2C02Ri 3 1 v · • . ·
H H
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä tai R7 ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää ch3 -(CH2)n» jossa n on 4 tai 5 ja R13 on vety tai -C-CH3, ch3 inertissä liuottimessa ja käsitellään saatava välituote hapolla, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste ja : (b) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan Ia mukainen yhdis te hydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan Ia mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan hydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan hydroksihappo kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi liuottamalla ja/tai kuumentamalla inertissä liuottimessa poistamalla samalla vettä.
Edelleen tämän keksinnön kohteena on uusi kaavan II
10 94958
Ri RVR‘ «Vt o o Γ N-CH2CH2-ch2co2r9 H H R4
II
mukainen välituote, jossa kaavassa Rg merkitsee 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliä, ja tähteillä R1# R2, R3, R4, R7 ja Rg on yllä määritellyt merkitykset, jota välituotetta voidaan käyttää kaavan I mukaisten kolesterolibiosyn-teesi-inhibiittoreiden valmistamiseksi.
Edelleen tämän keksinnön kohteena on uusi kaavan IV
X
h2nch2ch2—LJ—ch2co2r9 I ^ t « «
H H IV
mukainen välituote, jossa kaavassa tähteillä R7, Rg ja Rg on yllä määritellyt merkitykset ja jota välituotetta voidaan käyttää kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan I mukaisten kole-sterolibiosynteesi-inhibiittoreiden valmistamiseksi.
. Tämän keksinnön kohteena on edelleen uusi kaavan XXI
11 94958 RVR“ o^o
JU
HH2-CH2CH2^iX^f'cH2CO,H « «
H H
XXI
mukainen välituote, jossa kaavassa R? ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R? ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää ~(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5 ja jota välituotetta voidaan käyttää kaavan Ia mukaisen kolesterolibiosynteesi-inhibiittorin valmistamiseksi.
Tämän keksinnön kohteena on edelleen uusi kaavan V
X
NC - H2C —CH2C02R9
I
• ·
H H V
mukainen välituote, jossa kaavassa tähteillä R7, Rg ja R9 * on yllä määritellyt merkitykset ja jota välituotetta voidaan käyttää kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas puolestaan voidaan käyttää kaavan I mukaisten kolesterolibiosynteesi-inhibiittoreiden valmistamiseksi.
Edelleen tämän keksinnön kohteena on uusi kaavan VI
12 94958 R? R0
X
0 0 nc-h2c ch2co2h
H H
VI
mukainen välituote, jossa kaavassa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritellyt merkitykset ja jota välituotetta voidaan käyttää kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas voidaan käyttää kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan I mukaisten kolesterolibiosynteesi-inhi-biittoreiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on edelleen uusi kaavan VII
R7 Re 0*0
T T o NC-H2C''N'J ch2-ch H H
VII
f mukainen välituote, jossa kaavassa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritellyt merkitykset ja jota välituotetta voidaan käyttää kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas voidaan käyttää kaavan IV mu-kaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan * käyttää kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas voidaan käyttää kaavan I mukaisten kolesterolibiosyn-teesi-inhibiittoreiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on edelleen uusi kaavan VIII
- 94958 13 R, R, (λ^Ο NC - H2C CH2CH=CH2
H H
VIII
mukainen välituote, jossa kaavassa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritellyt merkitykset ja jota välituotetta voidaan käyttää kaavan VII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas voidaan käyttää kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas voidaan käyttää kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan I mukaisten kolesterolibiosynteesi-inhibiittoreiden valmistamiseksi.
Tässä keksinnössä käsite "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja joka on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, β-butyyli, isobutyyli, tert-butvyli. n-pentyyli, . tert-amvvli. n-heksyyli, n~heptyyli, β-oktyyli tai vastaa- !- va.
"Alkoksi" on O-alkyyli, jossa alkyylillä on yllä määritelty merkitys.
.. "Alkanoyylioksi" tarkoittaa yllä määriteltyä alkyyliryh- mää, joka on kiinnittynyt karbonyyliryhmään ja siten happiatomin kautta kantamolekyylitähteeseen.
Eräs edullinen tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä valmistettu kaavan I yhdiste on sellainen, jossa R^ on 1-naftyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substi- 14 94958 tuoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyy-lillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 2-8 hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksilla.
Etenkin edullisia tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: trans-6- Γ 2— f 2- ( 4-f luorif envvli) -5-(trifluorimetyyli)-lIJ-pyrrol-l-yli]etyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2H~pytan-2-oni, trans-6-[2—[2—(4—fluorifenyy1i)-5-metyy1i-lH-pyrrol-1-yy-li ] etyyli] tetrahydro-4-hydroksi-2]J-pyran-2-oni, trans-6- Γ 2- Γ 2— (4—fluorifenvvlii -5-(l-metyylietyyli) -lfi-pyrrol-l-yyli]etyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2U-pyran-2-oni, trans-6-[2-[2-syklopropyyli-5-(4-fluorifenyyli)-lH-pyrrol- 1-yyli]etyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, trans-6-[2-[2-(1,1-dimetyylietyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, trans-tetrahvdro-4-hvdroksi-6-[2-[2-(2-metoksifenyyli)-5-me tyy 1 i - lJJ-py r r o 1-1 -yy li] etyyli ] - 2H-py r an- 2 -on i, trans-tetrahvdro-4-hydroks i-6-[2-[2-(2-metoksifenyyli)-5-(1-metyy1ietyyli)-lfi-pyrro1-1-yy1i]etyyli]-2H-pyran-2-oni, : trans-tetrahvdro-4-hvdroksi-6-Γ 2-Γ 2-metvvli-5-(l-naftale- nyyli)-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]-2H-pyran-2-oni, trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-1i)etyyli]-1H“PYrro1i-3-karboksamidi, (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-1i)etyy1i]-lH-pyrro1i-3-karboksamidi, trans-2-(4-fluorifenwli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro- 94958 15 4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyy1i]-5-tr ifluorime-tyyli-lE-pyrroli-3-karboksamidi, trans-5- f 4-f luorif enwli) -N.4-difenyyli-1- Γ2-(tetrahydro- 4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-2-trifluorime-tyyli-lfi-pyrroli-3-karboksamidi ja näiden dihydroksihappo ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka vastaavat rakennekaavan I mukaisten yhdisteiden avattua laktoniren-gasta.
Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A-reduktaasi-entsyymin (HMG-KoA-reduktaasin) inhibiittoreina ja siten niitä voidaan käyttää hypolipideemisinä tai hypo-kolesteroleemisina aineina.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on uusi, parannettu, taloudellinen ja kaupallisesti toteuttavissa oleva menetelmä kaavan I mukaisten HMG-KoA-reduktaasi-inhibiittorei-den valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukainen menetelmä on esitetty yleisesti kaaviossa I: «
B
m 1 · « 94958 16
Kaavio I
o o» o^o h2c=chch2-ch—ch2ch=ch2 -- i-ch2—L^4—CH2CH=CH2
H H XI
X
Rl Ra
0^0 O OH
NC - h2c-!^>!— ch2ch=ch2 -- A-CH2C-CH2CH=CH2
H H H H
IX
VIII
Rl Re RVR1 °X° O 0^0
NC—H2C —— CH2—CH " NC -H2C CH2C02H
* · · « I
* H H H H
VII VI 2 2 * t R7v^R8 Rl\/Re o^o oXo H2NCH2CH2—CH2C02R9a(R5b) - NC-H2C—L J— CH2C02R9a <R9b)
H H H H
IV, (R,,) V, (R9a) IVb(R9b) Vb(R,b) . 94958 17
Kaavio I (jatkuu) R7 0 0 NC-CH2 —CH2C02H « «
H H
VI
/ \ R?XRe R7^Re 9 9 iH3 0^0 NCCH2—ch2co2 c ch3 h2nch2ch2-LJ-ch2co2h h h ch3 ! :
H H H H
XXV XXI
R7^R® 0^0 ch3 h2nch2ch2 —Lj—CH2CO“ c - ch3 k k XXIII 1 · 94958 18
Kaavan IX mukainen yhdiste valmistetaan tunnetusta 1,6-heptadien-4-olista (XI) käyttämällä julkaisuissa Bongini, A., et ai., Journal of Organic Chemistry. 47. s. 4626 -4633 (1982) ja Majewski, M., et ai., Tetrahedron Letters.
25. s. 2101 - 2104 (1984) esitetyn metodologian mukaisesti. Siten homoallyylialkoholi (XI) saatetaan reagoimaan alkyylilitiumin, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumin ja sen jälkeen jodin ja hiilidioksidin kanssa, jolloin saadaan jodikarbonaatti (X) -35° - -20°C:ssa, jota ei eristetä, vaan käsitellään ia situ emäksellä, kuten alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla, esimerkiksi natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidi11a, kalsium-hydroksidilla, natriumkarbonaatilla, kaliumkarbonaatilla, kalsiumkarbonaatilla tai vastaavalla vesipitoisessa alkoholissa, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten esimerkiksi me-tanolissa, etanolissa, isopropanolissa tai vastaavassa n.
0° - n. 40°C:ssa, jolloin saadaan kaavan IX mukainen epok-sidi. Reaktio suoritetaan edullisesti kaliumkarbonaatilla vesipitoisessa metanolissa n. 0° - n. 40°C:ssa, edullisesti 0°C:ssa. Kaavan IX mukainen epoksidirengas avataan joko kalium- tai natriumsyanidilla vesipitoisessa alkoholissa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, tertiaarisessa butanolissa, isopropanolissa tai vastaavassa n. 0° - n.
- 40°C:ssa. Reaktio suoritetaan edullisesti kaliumsyanidilla vesipitoisessa isopropanolissa n. 25°C:ssa. Saatavaa dio-li-välituotetta ei eristetä, vaan se käsitellään in situ ketaalin muodostavalla reagenssilla, kuten esimerkiksi asetonilla, dimetoksipropaanilla, 2-metoksipropeenilla, bentsaldehydillä, syklopentaanilla, sykloheksanonilla, .. 1,1-dimetoksisyklopentaanilla, 1,1-dimetoksisykloheksaa-
nilla tai vastaavalla hapon, kuten esimerkiksi kamferisul-fonihapon, oara-tolueenisulfonihapon tai vastaavan läsnäollessa reagenssin ylimäärän läsnäollessa tai inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dikloorimetaanissa tai vastaavassa n. 0°C:ssa - n. reagenssin tai liuottimen palautus jäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan kaavan VIII
94958 19 mukainen yhdiste, jossa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai Rη ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5. Kaavan VIII mukainen yhdiste käsitellään otsonilla inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dikloorimetaa-nissa tai vastaavassa ja saatu välituoteotsonidi, jota ei eristetä, huuhdellaan in situ hapella otsonin poistamiseksi ja käsitellään sitten trifenyylifosfiinilla tai dime-tyylisulfidillä n. -20® - n. -78°C:ssa, edullisesti n. -78*C:ssa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritellyt merkitykset. Kaavan VII mukainen yhdiste käsitellään hapetusreagenssil-la, kuten esimerkiksi kromiumtrioksidi-rikkihappo-vedellä tai vastaavalla n. 0®C:ssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritellyt merkitykset. Kaavan VI mukainen yhdiste käsitellään kaavan
Hal-R9a mukaisella yhdisteellä, jossa Hai on halogeeni, kuten esimerkiksi jodi, kloori tai bromi ja R9a on 1 - 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti isopropyyli, isobutyyli .. tai vastaava, emäksen, kuten esimerkiksi 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]undek7-eenin (DBU) tai vastaavan läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Va mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, R8 ja R9a on yllä määritellyt merkitykset. Lisäksi kaavan VI mukainen yhdiste käsitellään kaavan :·. HO-Rgb mukaisella yhdisteellä, jossa R9b on tertiaarinen butyyli tai tertiaarinen amyyli, aktivointiaineen, kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin, 1,l'-karbonyylidi-imi-datsolin tai vastaavan läsnäollessa emäksen, kuten esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin tai vastaavan läsnäolles- 94958 20 sa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dikloorime-taanissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan Vb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, Rg ja Rgjj on yllä määritellyt merkitykset. Kaavan Va mukainen yhdiste käsitellään vedyllä katalysaattorin, kuten jalometallin, esimerkiksi platinan, palladiumin, rodiumin, rute-niumin, niiden johdannaisten tai vastaavan, tai Raney-nikkelin, edullisesti platinadioksidin ja hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon, propionihapon tai vastaavan, etenkin etikkahapon läsnäollessa n. 0° - n. 70°C:ssa ja n. 14 - 100 psi:n paineessa, jolloin saadaan kaavan IVa mukainen yhdiste, jossa tähteillä R?, Rg ja R9a on yllä määritelty merkitys. Lisäksi kaavan Vb mukainen yhdiste käsitellään vedyllä katalysaattorin, kuten jalometallin, esimerkiksi platinan, palladiumin, rodiumin, ruteniumin, niiden johdannaisten tai vastaavan ja hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon, propionihapon tai vastaavan, tai katalysaattorin, kuten esimerkiksi Raney-nikkelin, Raney-koboltin tai vastaavan läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropano-lissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla tai kyllästetty vesipitoisella ammoniumhydroksidilla tai vesipitoisella nat-riumhydroksidilla, jolloin reaktio suoritetaan etenkin Raney-nikkelillä vedettömällä ammoniakilla kyllästetyssä metanolissa n. 0° - n. 70°C:ssa ja 14 - 100 psi:n paineessa, jolloin saadaan kaavan IVb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, Rg ja R9b on yllä määritellyt merkitykset. Yllä esitetty Raney-nikkeli ja Raney-koboltti ovat nikke- . Iin ja koboltin hienojakoisia muotoja.
♦
Kaavan XXI mukainen yhdiste valmistetaan käsittelemällä kaavan VI
94958 21 R? R8
X
0 0
CH2C02H
H H VI
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja R8 on yllä määritelty merkitys, vedyllä katalysaattorin, kuten esimerkiksi hienojakoisessa muodossa olevan Raney-nikkelin, Raney-koboltin tai vastaavan läsnäollessa inertissä liuottimes-sa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropano-lissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla tai kyllästetty vedettömällä ammoniumhydroksidiliuoksella, tai katalysaattorin, kuten esimerkiksi platina-palladiumin tai vastaavan läsnäollessa inertissä liuotimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon, pro-pionihapon tai vastaavan läsnäollessa n. 0° - n. 70°C:ssa ja n. 14 - n. 100 psi:n paineessa, jolloin saadaan kaavan XXI mukainen yhdiste.
Kaavan XXIII mukainen yhdiste valmistetaan kaavan XXV
• ·
oX
Ϊ Ϊ NCCH2 CH2C02 — C~CH3 H H CH3 • ·
XXV
mukaisesta yhdisteestä, jossa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritelty merkitys, käyttämällä edellä esitettyä metodologiaa kaavan XXI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan VI mukaisesta yhdisteestä.
94958 22
Kaavan XXV mukainen yhdiste valmistetaan käsittelemällä kaavan VI
R7 Re
X
O o
CH2C02H
H H VI
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja R8 on yllä määritellyt merkitykset, ja tertiaarinen butyylialkoholi kyt-kentäreagenssilla, kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbo-di-imidillä tai vastaavalla emäksen, kuten esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin tai vastaavan läsnäollessa iner-tissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dikloorimetaanissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan XXV mukainen yhdiste.
Kaavan XXIIIa mukainen optisesti aktiivinen (R) yhdiste valmistetaan kaaviossa II esitetyllä tavalla. Kaavan XXIX mukainen lähtöaine, (R)-4-syano-3-[[(l,l-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyylijoksijbutaanihappo syntetisoidaan lähtemällä isoaskorbiinihaposta käyttämällä alalla hyvin tunnettuja synteesejä. Tämä kemia on identtinen US-patentissa ” 4,611,067 (Merck & Co. Inc.) esitetyn kemian kanssa, jossa käytetään askorbiinihappoa ja joka on esitetty tässä vii-tejulkaisuna ja joka tuottaa (S)-4-syano-3-[[(1,1-dimetyy-lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi)butaanihapon. (US-patentis-sa 4,611,067 on esitetty ilmeisesti väärin R-konfiguraatio tämän reaktiojakson tuotteelle, jossa lähdetään askorbii- < · j *. nihaposta.) . 94958 23
Kaavio II
?«3 CH3 CH3-C-CH3 CH3-C-CH3 CH3-S1-CH3 CH3—Si—CH3 _ _ ' ? ?h3 N-C CH2CHCH2C02H -_ NHCCH2CHCH2C0CH2C02-C-CH3 XXIX XXVIII CH3
H H H
! ? ? F1* -- NSCCH2CHCH2C0CH2C02-C-CH3 -- NSCCH2CHCH2CHCH2C02—C-CH3 ch3 ch3
XXVII XXVI
R7v>R8 0^0 ch3 0^0 ch3
f I t f I
- n=cch2cv^c—ch2co2—c_ ch3 -- h2nch2ch2c^c-ch2co2—9-CH3
I V I I · · I
H h CH3 H H ^3 XXVa XXIIIa • · « 94958 24
Siten optisesti aktiiviset yhdisteet valmistetaan tunnetusta isoaskorbiinihaposta käyttämällä metodologiaa, jonka ovat esittäneet R. P. Volante et ai. US-patentissa 4,611,067, jossa on käytetty lähtöaineena askorbiinihap-poa. Tämä saa aikaan kaavassa XXVa ja kaavassa XXIIIa R-konfiguraatiossa halutut optisesti aktiiviset keskukset.
Siten kaavan XXIX mukainen (R)-4-syano-3-[[(1,1-dimetyy-lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]butaanihappo käsitellään karbonyylidi-imidatsolilla tetrahydrofuraanissa 0° --40eC:ssa, etenkin -20eC:ssa, lämmitetään 25*C:seen ja aktivoitua happojohdannaista ei eristetä, vaan liuos lisätään suspensioon, jossa on 1,1-dimetyylietyylimalonihapon suolaa, kuten esimerkiksi 1,1-dimetyylietyylimalonihapon kaliumsuolaa (puoliesteri, puolisuola), vedetöntä magne-siumkloridia ja amiinia, kuten esimerkiksi di-isopropyyli-etyyliamiinia asetonitriilissä -10e - 20°C:ssa, etenkin 5°C:ssa. Seos kaadetaan seokseen, jossa on IN kloorivety-happoa ja etyyliasetaattia, jolloin saadaan kaavan XXVIII mukainen (R)1,l-dimetyylietyyli-6-syano-5-[(1,1-dimetyyli-etyyli)dimetyylisilyyli]oksi-3-okso-heksanoaatti. Kaavan XXVIII mukainen ketoni käsitellään fluoridi-ionilla 0® -65°C:ssa, etenkin 25°C:ssa, jolloin saadaan kaavan XXVII mukainen (R)-1,l-dimetyylietyyli-6-syano-5-hydroksi-3-ok-so-heksanoaatti. Kaavan XXVII mukainen ketoni käsitellään
• · I
·“ trietyyliboraanilla ja ilmalla (tai metoksidietyyliboraa-nilla ilman ilmaa) ja sitten natriumboorihydridillä ja me-tanolilla tetrahydrofuraanissa -78° - -110°C:ssa, etenkin -100°C:ssa, jolloin saadaan kaavan XXVI mukainen [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyylietyyli-6-syano-3,5-hydroksihek-. sanoaatti. Kaavan XXVI mukainen dioli käsitellään ketaalin « « muodostavalla aineella, kuten esimerkiksi asetonilla, di-metoksipropaanilla, 2-metoksipropeenilla, bentsaldehydil-lä, syklopentanonilla, sykloheksanonilla, 1,1-dimetoksi-syklopentaanilla, 1,1-dimetoksisykloheksaanilla tai vastaavalla hapon, kuten esimerkiksi kamferisulfonihapon, oa-ra-tolueenisulfonihapon tai vastaavan läsnäollessa yli- 94958 25 määräisen reagenssin läsnäollessa tai inertissä liuotti-nessa, kuten esimerkiksi dikloorimetaanissa tai vastaavassa 0°C:ssa - reagenssin tai liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan XXVa mukainen yhdiste, jossa R7 ja R8 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja R8 merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n, jossa n on 4 tai 5.
Kaavan XXVa mukainen yhdiste käsitellään vetykaasulla alkoholissa, kuten metanolissa, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla tai vedettömällä ammoniumhydroksidillä, katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin tai Raney-koboltin läsnäollessa tai jalometallikatalysaattorilla, kuten pla-tinaoksidilla alkaanihapon, kuten etikkahapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XXIIIa mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritellyt merkitykset.
Lisäksi kaavan IVa tai kaavan IVb mukainen optisesti aktiivinen yhdiste voidaan valmistaa lähtemällä kaavan IX mukaisesta optisesti aktiivisesta epoksidista. Kaavan IX mukaisen optisesti aktiivisen epoksidin valmistus on esitetty julkaisussa Kocienski, P. J., et ai., Journal of the Chemical Society Perkin Transaction I. s. 2183 - 2187 (1987).
• 1
Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on esitetty yleisesti kaaviossa III: · - 94958
Kaavio III
26 RVR" 0^0 0 0 γ , il n H2NCH2CH2—LJ-CH2C02R9a (Rgb) + Ra —C“CH—CH—C—R4 I I | | H H r2 r3 IVe(R9a) 111 IVb (R9b) R1 R7XR8 V 0 0 Γ N-CH2CH2-CH2C02R9a (Rsb)
\ H H
R« IIa(R9a)
Hb(R9b) • · · • « >
OH
rS
JXn - CH2CH2'' 0^ O 1 3 R< 94958 27
Kaavan IVa tai kaavan IVb mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ on 1-naftyyli, 2-naftyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substi-tuoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyyIillä, trifluorimetyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyy-lillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 2-8 hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksilla tai bentsyyli, R2 tai R3 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on subs-tituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyyIillä, trifluorimetyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyy-lillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, tai ryhmää -CONRgRg, jossa Rg ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, syanolla tai trifluorimetyylillä, R4 merkitsee 1 -6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa tai vastaavassa liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan kaavan IIa tai kaavan IIb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1# R2, R3, R4, R7, R8, R9a ja Rgt) on yllä määritellyt merkitykset. Lopuksi kaavan IIa mukainen yhdiste käsitellään hapolla, kuten esimerkiksi vesipitoisella kloorivetyhapolla
... tai vastaavalla inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa ja sitten hydrolysoidaan emäksellä, kuten esimerkiksi natriumhydroksidilla. Reaktio neutraloidaan hapolla, kuten esimerkiksi vesipitoisella kloorivetyhapolla ja liuotetaan ja/tai kuumennetaan inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa tai vastaavassa . poistamalla samanaikaisesti vesi, jolloin saadaan kaavan I
9 · mukainen yhdiste, jossa tähteillä R3, R2, R3 ja R4 on yllä määritellyt merkitykset.
Lisäksi kaavan IIb mukainen yhdiste käsitellään hapolla, kuten esimerkiksi vesipitoisella kloorivetyhapolla tai vastaavalla inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tet- 28 9 4 9 5 8 rahydrofuraanissa tai vastaavassa n. 15 tunnin ajan ja sitten lisätään emästä, kuten esimerkiksi natriumhydroksi-dia tai vastaavaa ja sekoitetaan n. 30 tunnin ajan. Reaktio tehdään uudelleen happamaksi hapolla, kuten esimerkiksi vesipitoisella kloorivetyhapolla ja liuotetaan ja/tai kuumennetaan inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi to-lueenissa tai vastaavassa poistamalla samalla vesi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa tähteillä R2, R3 ja R4 on yllä määritellyt merkitykset.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä koskee toiseksi uutta, parannettua, taloudellista ja kaupallisesti toteutettavaa menetelmää kaavan Ia mukaisen HMG-KoA-reduktaasi-inhibiit-torin valmistamiseksi. Tämä keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää yleisesti kaaviolla IV:
• · I
• «
Kaavio IV
29 94958 r7 Re r7 Re
x X
OO 0 0 TT T T ch3 NH2-CH2CH2'iVs/!XCH2C02H NH2-CH2CH2/JV^TV CH2C02 —C-CHj CH3
XXI XXIII
+ + ___ O o Γ—C-CH—CH-C-CH (CM)), Γ-^J-C-CM-CH-C-CH (CM,), ~ Ö!=b 0¾
XVII
r I i r 1 R-7 Re Ri R| oXo oXo Π <iH2)2~^S^CH2C02H ri, I^^CHjCOj-C-CHj ^'Χγ''Μ>|—CH (CHj) 2 ^·Χγ>Νν|—CH (CH3) 2 CHj
Ce° ^C=0
;; " "Ό ' SD
XXII XXIV
VSS\ OH y/'
r)2"CcX
LAJt H
X=0 LJ 1 ,. Ό 30 54958
Kaavan XVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XXI
Rt Re O-^O
NH2-CH?CH2^i'---· CH2C02H
H H
XXI
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä fenyyliä tai R7 ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n“, jossa n on 4 tai 5, inertin liuottimen, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidin tai vastaavan läsnäollessa n. 15 tunnin ajaksi n. 105°C:ssa poistamalla vesi, jolloin saadaan välituotejohdannainen (XXII). Reaktio suoritetaan etenkin dimetyylisulfoksidissa 15 tunnin aikana n. 105°C:ssa. Välituotejohdannainen XXII, jota ei eristetä, käsitellään hapolla, kuten esimerkiksi väkevällä kloorivetyhapolla tai vastaavalla inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi etyyliasetaatissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan etenkin väkevällä .. kloorivetyhapolla etyyliasetaatissa.
Lisäksi kaavan XVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XXIII
Rt Re Λ I I ?Ha H2NCH2CH2 CH2C02 — C “ CH3 H H CH3
XXIII
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja R8 merkitsevät it- 94958 31 senäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä fenyyliä tai R7 ja R8 merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5, inertin liuottimen tai liuottimien, kuten esimerkiksi heksaanin, tolueenin tai vastaavan läsnäollessa n. 24 tunnin ajaksi suunnilleen liuottimen tai liuottimien palautusjäähdytyslämpötilassa. Välituotejoh-dannainen XXIV, jota ei eristetä, käsitellään hapolla, kuten esimerkiksi 10%:isella kloorivedyn vesiliuoksella n.
15 tunnin kuluessa ja sitten lisätään emästä, kuten esimerkiksi natriumhydroksidia tai vastaavaa ja tehdään uudelleen happamaksi hapolla n. 30 tunnin kuluessa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste.
Määrätyt kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä . Kaavan
HO .H
R2 >0-
rVcH2CH2-|sOH
R3' \ H
R.
• · < ' mukaiset avoinrenkaiset dihydroksihapot, joissa tähteillä
Rj_, R2, R3 ja R4 on yllä määritellyt merkitykset, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista laktoniyhdisteistä hydrolysoimalla kaavan I mukaiset laktoniyhdisteet tavanomaisella tavalla, kuten esimerkiksi natriumhydroksidilla me-. tanolissa, natriumhydroksidilla tetrahydrofuraani-vedessä »e tai vastaavasti.
Avoinrenkaisessa dihydroksihappomuodossa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet reagoivat suolojen muodostamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli- tai amiinikationien kanssa, jotka on muodostettu orgaanisista ja epäorgaani- 94958 32 sista emäksistä. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä me-tallisuola" tarkoittaa suoloja, jotka on muodostettu natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, rauta-ja sinkki-ionien kanssa. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä amiinisuola" tarkoittaa suoloja, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten typpipitoisten emästen kanssa, jotka ovat tarpeeksi vahvoja suolojen muodostamiseksi karboksyylihappojen kanssa. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien ei-toksisten emäsadditiosuolojen muodostukseen sopivat emäkset muodostavat luokan, joiden rajat alan ammattihenkilö helposti ymmärtää.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa dihydroksihappomuoto voidaan ottaa talteen suolan muodosta haluttaessa saattamalla suola kosketuksiin hapon, kuten kloorivetyhapon laimean vesiliuoksen kanssa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suljetun renkaan omaava laktonimuoto voidaan ottaa talteen liuottamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden dihydroksihappomuoto inerttiin liuottimeen, kuten esimerkiksi tolueeniin, bentseeniin, etyyliasetaattiin tai vastaavaan n. 0°C:ssa - n. liuottimen kiehumispisteessä poistamalla tavallisesti, joskaan ei välttämättä samalla muodostuva vesi ja tavallisesti, joskaan ei välttämättä erittäin happamalla katalyysillä, kuten esimerkiksi käyttämällä väkevää kloorivetyhappoa tai vastaavaa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden emäsadditiosuolat voivat poiketa vapaista happomuodoista fysikaalisten ominaisuuksien, kuten liukenevuuden ja sulamispisteen suhteen, mutta niitä pidetään muutoin samanarvoisina vapaan happomuodon kanssa tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä solva-toituneessa tai solvatoitumattomassa muodossa ja tällaiset 94958 33 muodot ovat samanarvoisia solvatoitumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Yllä esitettyjen rakennekaavojen I ja Ia mukaisilla yhdisteillä on kaksi asymmetristä hiilikeskusta, toinen pyran- 2-oni-renkaan 4-hydroksi-asemassa ja toinen pyran-2-oni-renkaan 6-asemassa, johon alkyylipyrroli-ryhmä on kiinnittynyt. Tämä asymmetria saa aikaan neljä mahdollista isomeeriä, joista kaksi on 4R,6S- ja 4S,6R-isomeerejä ja kaksi muuta ovat 4R,6R- ja 4S,6S-isomeerejä. Tämän keksinnön edullisin isomeeri on yllä esitettyjen kaavojen I ja Ia mukaisten yhdisteiden 4R,6R-isomeeri.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksijöiden parhaimpana pidettyä menetelmää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1
Trans-6-Γ 2- Γ 2-etwli-5- (4-f luorifenvvli) -lH-pvrrol-1-w-li1etvvlil-tetrahvdrofuraani-4-hvdroksi-2H-pvran-2-oni
Vfrite ft; (R*.R*) -α-2-propenwlioksiraanietanolin valmistus 129 ml (200 mmoolia) n-butyylilitiumia lisätään tipoittain • · ·* 0°C:iseen liuokseen, jossa on 22,4 g (0,2 moolia) 1,6-hep-tadien-4-olia 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, kunnes trifenyylimetaani-indikaattori muuttuu punaiseksi. Sitten liuokseen kuplitetaan hiilidioksidia 30 minuutin ajan (pullo hiidioksidia, joka on ohjattu drieriitin (kuivatusaineen) läpi) ja vaaleankeltaista liuosta sekoi-" tetaan 30 minuutin ajan hiidioksidi-pallon alla. Tähän liuokseen lisätään 60 minuutin kuluessa 101,4 g (0,4 moolia) jodia, joka on liuotettu n. 200 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana, sitten se laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään 10%:isella natriumbisulfiittiliuoksella, 94958 34 kyllästetyllä natriumbikarbonaatin liuoksella, suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti). Raaka tuote liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 20 ml:aan vettä, jäähdytetään 0°C:seen ja sitten lisätään 0,5 g kiinteää kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 6 tunnin ajan, suodatetaan, konsentroidaan ja jaetaan etyyliasetaatin ja suolaveden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla ja sitten yhdistetyt orgaaniset aineet pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti). Pikakromatografia (flash chromatography) (4:1 heksaani-etyyliasetaatti) tuottaa tyhjössä suoritetun konsentroin-nin jälkeen 18 g (B*,B*)-α-2-propenyylioksiraanietanolia.
200 MHZ NMR (CDCl3) δ 1,5 - 1,65 (m, 1H) , 1,90 (dt, 1H, J - 15, 4 HZ), 2,2 (m, 3H) , 2,53 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 5,19 (m, 2H), 5,80 (m, 1H).
IR (filmi): 3400, 3077, 2980, 2925, 1643, 1412, 1260, 918, 827 cm"1.
Vaihe B: (±) -cis-2.2-dimetwli-6- (2-propenwlil -1.3-diok-saani-4-asetonitriilin valmistus 1,3 g (20 mmoolia) kaliumsyanidia lisätään huoneenlämpöi-seen liuokseen, jossa on 2,56 g (20 mmoolia) (B*,B*)“«“2-propenyyli-oksiraanietanolia 25 ml:ssa isopropanolin ja veden 4:l-seosta. Liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, konsentroidaan ja jaetaan etyyliasetaatin ja suolaveden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaatti-’ uutteet pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) . Raaka tuote liuotetaan 20 ml:aan 2,2-dimetoksi-propaania, lisätään kamferisulfonihappoa ja liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Konsentraatio ja pikakromatografia tuottaa 1,30 g (±)-cis-2.2-dimetyyli- 6-(2-propenyyli)-l,3-dioksaani-4-asetonitriiliä.
35 94958 200 MHz NMR (CDCI3) δ = 1,35 (m, 1H) , 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,7 - 5,9 (m, 1H) .
IR (filmi): 2995, 2944, 2255, 1644, 1334 cm"1.
Vaihe C: (±) -cis-6- (2-oksoetwlil -2.2-dimetwli-l. 3-diok-saani-4-asetonitriilin valmistus
Liuos, jossa on 3 g (15,36 mmoolia) f±)-cis-2.2-dimetwli- 6-(2-propenyyli)-l,3-dioksaani-4-asetonitriiliä 100 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään -78°C:seen typen atmosfäärissä. Otsonia (Welsbach-generaattori, virtausnopeus 0,1, jännite 90 V) ohjataan sitten kaasunsyöttöputken, jossa on huokoslasisuodatin, läpi liuokseen, kunnes otsonin sininen väri tulee esiin. Virta katkaistaan ja happea kupli-tetaan läpi, kunnes sininen väri häviää. Sitten lisätään 4,2 g (16 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja värittömän liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Pikakroma-tografia tuottaa tyhjössä suoritetaan konsentroinnin jälkeen 2,5 g puhdasta (±)-cis-6-(2-oksoetyyli)-2.2-dimetyy-li-l,3-dioksaani-4-asetonitriiliä.
: 200 MHZ NMR (CDCI3) 6 = 1,30 (m, 1H) , 1,39 (S, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,46 - 2,75 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 9,79 (t, 1H, J 1,6 Hz).
IR (filmi): 2250, 1720 cm"1.
• ’ Vaihe D: (t)-cis-6-fsvanometvvli)-2.2-dimetwli-l.3-diok-saani-4-etikkahapon valmistus 3,8 ml (7,6 mmoolia) Jones-reagenssia (kromiumtrioksidi-rikkihappo-vesi) lisätään tipoittain 0°C:iseen liuokseen, jossa on 1,50 g (7,6 mmoolia) (tl-cis-6-(2-oksoetyyli)- 94958 36 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetonitriiliä liuotettuna 50 ml:aan asetonia, niin että oranssi väri ei häviä. Sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten seos kaadetaan 300 ml:aan dietyylieetteriä ja pestään suolavedellä, kunnes vesipitoiset pesuvedet ovat värittömiä. Dietyyli-eetterikerros kuivatetaan (magnesiumsulfaatti), suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 1,2 g happoa, joka jähmettyy seistessä. Triturointi isopropyylieetterillä tuottaa (±)-cis-6-(svanometyvlii-2,2-dimetyyli-l,3-diok-saani-4-etikkahapon värittömänä kiintoaineena, sp. 92 -95eC. Toinen triturointi/uudelleenkiteytys isopropyylieet-teristä tuottaa ainetta, jonka sp. on 98 - 103eC.
200 MHz NMR (CDCI3) δ = 1,35 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,4 - 2,7 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,35 (m, 1H).
13C-NMR (dg-asetoni, 50 MHz) δ « 19,95, 24,91, 30,17, 35,88, 41,34, 65,79, 66,35, 99,70, 117,77, 171,83.
IR (KBr) leveä OH 3500 - 2400, 2254, 1711, 940 cm”1.
yaihs,.J: (i) -cis-l-metwlietwli-6-(svanometwli) -2,2-dime twli-l .3-dioksaani-4-asetaatin valmistus • *
Liuokseen, jossa on 0,6 g (3 mmoolia) (±)-fiis-6-(syanome-tyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa 2 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,45 ml (3 mmoolia) 1,8-diatsabi-syklo[5.4.0]undek-7-eeniä (DBU) ja 0,33 ml (3,3 mmoolia) 2-jodipropaania. Liuosta sekoitetaan yön yli huoneen läm-* Potilassa, laimennetaan dietyylieetterillä, pestään suola vedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti). Pikakromato-grafia tuottaa 0,55 g (ti-cis-l-metwlietwli-6-(svanome-tyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia.
90 MHz NMR (CDCI3) δ « 1,22 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,3 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,2 - 2,7 (m, 4H), 3,9 - 4,4 (m, 2H), 4,95 (septetti, 1H, J = 7 Hz).
94958 37
Vaihe F: (±) -cis-l-metwlietwli-6- (2-aminoetwlii -2.2-di-metwli-l. 3-dioksaani-4-asetaatin valmistus
Seosta, jossa on 0,55 g fti-cis-l-metvvlietyyli-6-(syano-metyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia jääeti-kassa, hydrataan platinaoksidilla 50 psi:n paineessa. Kon-sentraatio, laimennus etyyliasetaatilla ja pesu bikarbo-naatilla ja tämän jälkeen pesu suolavedellä ja kuivatus tuottaa 250 mg fti-cis-l-metwlietvvli-6-(aminoetyyli)- 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia. MS 260,1, 244,1.
200 MHz NMR (CDC13) δ = 1,25 (d, 6H, J 7 Hz), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 2,33 (dd, 1H, J = 15, 6 Hz), 2,49 (dd, 1H, J - 15, 6 Hz), 2,85 (lev. t, 2H, J « 6 Hz), 3,40 (lev. s, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 12,03 (septetti, 1H, J = 7 Hz).
IR (filmi): 1734, 1387 cm-1.
XäiäS-Si (ti-cis-l-metwlietwli-6-Γ2-Γ2-etwli-5-(4-fluo-rif enwlii -lH-pvrrol-1-wli 1 etwli 1 -2.2-dimetwli-l. 3-di-oksaani-4-asetaatin valmistus
Liuosta, jossa on 0,15 g (0,58 mmoolia) (ti-cis-1-metwli-etyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia ja 0,125 g (0,6 mmoolia) l-(4-fluorifenyyli)- 1,4-heksaanidionia (esimerkki A) 5 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Jäähdytetty liuos konsentroidaan ja erittäin UV-aktiivinen pyrroli erotetaan lähtöaineesta preparatiivisella ohutker-roskromatografiällä eluoimalla 2 x heksaanin ja etyyliasetaatin 4:l-seoksella. Tämä tuottaa 130 mg puhdasta (t)-cis-l-metyylietyyli-6-[2-[2-etyyli-5-(4-fluorifenyyli)-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia.
94958 38 200 MHZ NMR (CDCI3) δ = 1,51 (m, 1H), 1,23 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,33 (m, 9H), 1,5 - 1,6 (m, 3H), 2,27 (dd, 1H, J = 15,3, 6 Hz), 2,44 (dd, 1H, J = 15,3, 6 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,62 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 3H), 5,03 (septetti, 1H, J - 6 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 3,5 HZ), 7,0 - 7,4 (m, 4H).
Liuosta, jossa on 0,13 g (0,3 mmoolia) (±)-£i£-l-metyyli-etyyli-6-[2-[2-etyyli-5-(4-fluorifenyyli)-lH-pyrrol-l-yy-li]etyyli]-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia 12 ml:ssa 1:2 2M kloorivety-tetrahydrofuraania, sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Tähän lisätään riittävästi 2M natriumhydroksidia pH saattamiseksi arvoon 10. Sekoittamista jatketaan 30 minuutin ajan, sitten lisätään 30 ml vettä ja seos uutetaan dietyylieetterillä. Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi jääkylmällä 6N kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (2 kertaa). Orgaaninen kerros pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) . Jäännös, joka jää jäljelle suodatuksessa ja konsen-traatiossa, liuotetaan tolueeniin (50 ml) ja sitä kuumennetaan palautusjäähdyttäen poistamalla vesi atseotrooppi-sesti (6 tuntia). Jäähdytetty liuos konsentroidaan ja pi-kakromatografoidaan, jolloin saadaan 60 mg trans-6-f2-r2-etyyli-5- (4-f luorif enyyli) -llj-pyrrol-l-yyli] etyyli] -tet-rahydro-4-hydroksi-2H~pyran-2-onia (eluointi heksaanin ja etyyliasetaatin 2:1-seoksella).
90 MHz NMR (CDCI3) δ = 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,3 - 1,8 (m, 4H), 2,3 (lev. S, 1H, -OH), 2,55 (m, 2H), 2,65 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,9 - 4,5 (m, 4H), 5,90 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,05 (d, 1H, J - 3,5 Hz), 6,9 - 7,4 (m, 4H).
94958 39
Esimerkki 2
Trans-ft) -5- M-f luorif enwin -2-( l-metwlietwli) -N. 4-di-f enwli-l- r2-ftetrahvdro-4-hydroksi-6-okso-2H-pvran-2-w-lil etwlil-lH-pvrroli-3-karboksamidi
Menetelmä A
Vaihe As (±) -cis-6- (2-aminoetwli) -2.2-dimetwli-l. 3-diok-saani-4-etikkahapon valmistus
Liuos, jossa on 1,04 g (4,88 mmoolia) (±)-cis-6-(syanome-tyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa 100 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla, lisätään Parr-ravistelupulloon, joka sisältää 0,53 g vedellä kostutettua Raney-nlkkeliä #30. Liuosta kuumennetaan 45°C:ssa ja 50 psi:n vetypaineessa 17 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi suodatusapuaineen läpi ja sakka pestään me-tanolilla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla ja käsitelty värinpoistohiilellä, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,56 g (±)-cis-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l, 3 -dioksaani-4-etikkahappoa, sp. 165eC (haj. 169eC).
*
Fourier-muunnos-infrapuna (FTIR) (KBr): 1201,1, 1399,2, 1561,2, 2924,4, 3569,9 cm*1.
^-NMR (D20, 200 MHz) δ = 0,84 (m, 1H) , 0,96 (s, 3H), 1,11 .. (s, 3H), 1,2 - 1,5 (m, 3H) , 1,84 (dd, 1H, J = 14,0 Hz, J = 6,6 Hz), 1,99 (dd, 1H, J « 14,0 Hz, J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,2 HZ), 3,6 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 4,15 (m, 1H).
13C-NMR (D20, 50 MHz) δ = 19,64, 29,32, 32,94, 35,86, 36,95, 44,73, 68,16, 68,25, 100,18, 178,56.
94958 40
Massaspektri (GC/MS), m/z 202, 198, 173, 142, 138, 120, 97, 82, 59, 43.
Vaihe B: Trans-(t) -5-(4-fluorifenwli) -2- f 1-dimetwlietw-li\-N.4-difenwli-1-Γ 2— ftetrahvdro-4-hvdroks i-6-okso-2H-Pvran-2-wli)etwlil-lH-pyrroli-3-karboksamidin valmistus
Liuosta, jossa on 0,26 g (1,21 mmoolia) -cis-6-(2-ami- noetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa ja 0,504 g (1,20 mmoolia) [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*) ]- ja [S-(R*,S*) ]-isomeerien (±)-4-fluori-or-[2-me-tyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N,jS-difenyylibentseenibutaa-niamidi-seosta 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 105°C:ssa 15 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä ja 50 ml:aan kyllästettyä am-moniumkloridiliuosta vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 50 ml) ja 5%:isella natriumhydroksidi-liuoksella (2 x 100 ml - välituotteen uuttamiseksi reagoimattomasta diketonista). Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla k1oorivetyhappoliuok-sella ja uutetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa ja sitten liuoksen annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudel-leen 30 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 6 ml:aan tolueenia. Trans-(ii-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy- .. li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi kiteytyy ja se eris- « tetään suodattamalla. Kahdessa erässä eristetään kaikkiaan 0,16 g trans-(il-5-(4-fluorifenwlil-2-fl-metwlietwli)-N, 4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2fl-pyran- 2-yyli)etyyli)-lH-pyrroli-3-karboksamidia.
94958 41
Menetelmä B
Vfrihe h- Joko (±)- (2a.46,6β) - tai (±)-(2tt.4ot.6gl-2-fenw-li-6-(2-propenwli)-1.3-dioksaani-4-asetonitriilin valmistus 1,3 g (20 mmoolia) kaliumsyanidia lisätään huoneenlämpöiseen liuokseen, jossa on 2,56 g (20 mmoolia) (R*,R*)-a-2-propenyyli-oksiraanietanolia 25 ml:ssa isopropanolin ja veden 4:l-seosta. Liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, konsentroidaan ja jaetaan etyyliasetaatin ja suolaveden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaattiuut-teet pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) . Raaka tuote liuotetaan 20 ml:aan bentsaldehydidi-metyyliasetaalia, lisätään kamferisulfonihappoa ja liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kon-sentraatio ja sen jälkeen suoritettava pikakromatografia tuottaa 1,30 g joko (±)-(2a,4j?,6j3)- tai (±)-(2α,4α,60)-2-fenyyli-6-(2-propenyyli)-1,3-dioksaani-4-asetonitriiliä.
200 MHZ NMR (CDCI3) δ = 1,48 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H) , 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 2H) , 3,87 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,1 - 5,2 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 5H) .
13C-NMR (CDCI3, 50 MHZ) S = 24,23, 35,07, 39,79, 71,57, 75,48, 100,44, 116,37, 117,53, 125,89, 127,91, 128,61, 133,05, 137,71.
r · : GC/MS m/e 243 (M+), 242, 203, 202, 120, 107, 105, 79, 75, 41.
FTIR (puhdas): 699,6, 758,7, 920,8, 1028,8, 1051,9, 1121,4, 1345,2, 1383,7, 1401,7, 2253,1, 2916,6 cm-1.
. 94958 42
Vaihe B; Joko (± W2a. 4a. 6al - tai ft)-(2α.4θ.6g)-6-(2-ok-soetwli)-2-fenvvli-l,3-dioksaani-4-asetonitriilin valmistus
Liuos, jossa on 4,11 g (16,89 mmoolia) joko (±)-(2a,40,60)- tai (±)-(2a,4a,6a)-2-fenyyli-6-(2-propenyyli)- 1,3-dioksaani-4-asetonitriiliä 100 ml:ssa dikloorimetaa-nia, jäähdytetään -78°C:seen typen atmosfäärissä. Otsonia (Welsbach-generaattori, virtausnopeus 0,1, jännite « 90 V) ohjataan sitten kaasunsyöttöputken, jossa on huokoslasi-suodatin, läpi liuokseen, kunnes otsonin sininen väri tulee esiin. Virta katkaistaan ja happea kuplitetaan läpi, kunnes sininen väri häviää. Sitten lisätään 4,87 g (18,58 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja värittömän liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Pikakromatografia tuottaa tyhjössä suoritetun konsentroinnin jälkeen 3,75 g puhdasta (±) (2α,4α,6a)- tai (±)-(2a,4/3,6/5)-6-(2-oksoetyyli)- 2-fenyyli-l,3-dioksaani-4-asetonitriiliä.
GC/MS m/e 245 (M+), 244, 123, 105, 95, 94, 77, 51, 41.
Vaihe ¢: Joko f±)-f2a.4a.6a)- tai f±W2a.4g.6fl)-6-svano-metvvli)-2-fenvvli-l.3-dioksaani-4-etikkahapon valmistus • · 3,8 ml (7,6 mmoolia) Jones-reagenssia (kromiumtrioksidi-rikkihappo-vesi) lisätään tipoittain 0°C:iseen liuokseen, jossa on 1,86 g (7,6 mmoolia) joko (±)-(2α,4α,6α)- tai (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-oksoetyyli)-2-fenyyli-l,3-dioksaani- 4-asetonitriiliä liuotettuna 50 ml:aan asetonia, niin että . oranssi väri ei häviä. Sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten seos kaadetaan 300 ml:aan dietyylieetteriä ja pestään suolavedellä, kunnes vesipitoiset pesuvedet ovat värittömiä. Dietyylieetterikerros kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) , suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 1,84 g joko (±)-(2α,4α,6α)- tai (±)-(2a,40,60)- 6-(syanometyyli)-2-fenyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa keltaisena kumina.
43 94958 200 MHz NMR (CDCI3) δ = 1,61 (m, 1H)# 2,04 (m, 1H), 2,6 - 2.8 (m, 3H), 2,82 (dd, 1H, J = 15,9 Hz, J - 7,1 Hz), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H).
Vaihe D: Joko (±W2a. 4α. 6αϊ - tai (±\-(2a.4fl.6gi-6-(2-ami-noetwli) -2-fenwli-l. 3-dioksaani-4-etikkahapon valmistus
Liuos, jossa on 0,16 g (0,61 mmoolia) joko (±)-(2α,4α,6a)-tai (±)-(2α,4β,6β)-6-(syanometyyli)-2-fenyyli-l,3-dioksaa-ni-4-etikkahappoa 50 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla, lisätään Parr-ravistelupulloon, joka sisältää 0,2 g vedellä kostutettua Raney-nikkeliä #30. Liuosta kuumennetaan 40°C:ssa ja 50 psi:n vetypäi-neessa 6 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi suodatusapuaineen läpi ja sakka pestään metanolilla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla ja käsitelty värin-poistohiilellä, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,11 g joko (±)-(2a,4a,6a)-tai (±) - (2a, 4/3,6β) -6- (2-aminoetyyli) -2-fenyyli-l, 3-diok-saani-4-etikkahappoa, sp. 215,9· - 217,9°C (haj.).
200 MHZ NMR (D20) δ = 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,39 (dd, 1H, J = 14.8 Hz, J - 6,7 Hz), 2,55 (dd, 1H, J - 14,8 Hz, J = 7,4 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,11 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H).
13C-NMR (D20, 50 MHZ) δ = 39,20, 39,78, 40,83, 47,11, 78,34, 78,73, 104,06, 129,15, 131,56, 132,38, 140,51, 181,89.
44 94953
Vaihe E; Trans-(±)-5-(4-fluorifenwli) -2-(l-metwlietw-li)-N.4-difenvvli-l-r2-ftetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-pvran-2-wli) etwlil -lH-Pvrroli-3-karboksamidin valmistus
Liuosta, jossa on 0,31 g (1,21 mmoolia) joko (±)-(2a,4a,6a)- tai (±)-(2a, 40,6j8)-6-(2-aminoetyyli)-2-fenyy-li-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa ja 0,504 g (1,20 nunoolia) [R-(R*,R*) ]-, [R-(R*,S*))-, [S-(R*,R*)]- ja (S-(R*,S*))-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N,0-difenyylibentseenibutaaniamidi-seosta 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 105°C:ssa 15 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan dietyyli-eetteriä ja 50 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 50 ml) ja 5%:isella natriumhydroksidi-liuok-sella (2 x 100 ml - välituotteen uuttamiseksi reagoimattomasta diketonista). Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa, liuosta sekoitetaan ja sen annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 30 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 6 ml:aan tolu-eenia. leans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran- 2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi kiteytyy ja se eristetään suodattamalla. Kahdessa erässä eristetään kaik-. kiaan 0,16 g trans-ft)-5-(4-fluorifenyyli)~2~(1-metyyli-etyyli)-N,4-difenyyli-l-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2|J-pyran-2-yyli) etyyli] -lJJ-pyrroli-3-karboksamidia.
Vaihe A: (±)-cis-9-(2-propenvvli)-6.10-dioksaspiror4.51de- kaani-7-asetonitriilin valmistus 45 94958
Menetelmä C
1,3 g (20 mmoolia) kaliumsyanidia lisätään huoneenlämpöiseen liuokseen, jossa on 2,56 g (20 mmoolia) (R*,R*)-cr-2-propenyyli-oksiraanietanolia 25 ml:ssa isopropanolin ja veden 4:l-seosta. Liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, konsentroidaan ja jaetaan etyyliasetaatin ja suolaveden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) . Raaka tuote liuotetaan 20 ml:aan 1,1-dimetoksi-syklopentaania, lisätään kamferisulfonihappoa ja liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Konsent-raatio ja sen jälkeen suoritettava pikakromatografia tuottaa 1,40 g (±1-cis-9-(2-propenyyli)-6.10-dioksaspiro-[4.5]dekaani-7-asetonitriiliä.
Vaihe p: (±) -cis-9-(2-oksoetwlii -6.10-dioksaspirof4.5Ί-dekaani-7-asetonitriilin valmistus
Liuos, jossa on 3,4 g (15,36 mmoolia) ftl-cis-9-f2-prope-·*' nyyli)-6,10-dioksaspiro[4.5)dekaani-7-asetonitriiliä 100 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään -78°C:seen typen atmosfäärissä. Otsonia (Welsbach-generaattori, virtausnopeus 0,1, jännite = 90 V) ohjataan sitten kaasunsyöttöputken, jossa on huokoslasisuodatin, läpi liuokseen, kunnes otso-. nin sininen väri tulee esiin. Virta katkaistaan ja happea * kuplitetaan läpi, kunnes sininen väri häviää. Sitten lisätään 4,2 g (16 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja värittömän liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Pikakromatograf ia tuottaa tyhjössä suoritetun konsentroinnin jälkeen 2,5 g puhdasta (t)-cis-9-(2-oksoetwlil-6.10-dioksa-spiro[4.5]dekaani-7asetonitriiliä.
Vaihe C; (±)-cis-9-(svanometvvli)-6.10-dioksaspiroΓ4.51de- kaani-7-etikkahapon valmistus 46 94958 3,8 ml (97,6 mmoolia) Jones-reagenssia (kromiumtrioksidi-rikkihappo-vesi) lisätään tipoittain 0°C:iseen liuokseen, jossa on 1,70 g (7,6 mmoolia) (±)-£i£-9-(2-oksoetyyli)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekaani-2-asetonitriiliä liuotettuna 50 ml:aan asetonia, niin että oranssi väri ei häviä. Sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten seos kaadetaan 300 ml:aan dietyylieetteriä ja pestään suolavedellä, kunnes vesipitoiset pesuvedet ovat värittömiä. Dietyyli-eetterikerros kuivatetaan (magnesiumsulfaatti), suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 1,20 g (il-cis-9-(syanometyyli)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekaani-7-etikkahap-poa värittömänä kiintoaineena.
Vajhe p: (t) -cis-9- (2-aminoetwli) -6.10-dioksaspiro f 4.5 Ί -dekaani-7-etikkahapon valmistus
Liuos, jossa on 1,17 g (4,88 mmoolia) (±)-cis-9-(syanome-tyyli)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekaani-7-etikkahappoa 100 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla, lisätään Parr-ravistelupulloon, joka sisältää 0,53 g vedellä kostutettua Raney-nikkeliä /30* Liuosta kuumennetaan 45°C:ssa ja 50 psi:n vetypaineessa 17 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi suodatusapuaineen läpi ja sakka pestään me-tanolilla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla ja käsitelty värinpoistohiilellä, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,56 g (±)-£i£-9-(2-aminoetyyli)-6,10-diok-saspiro[4.5]dekaani-7-etikkahappoa.
94958 47
Vaihe E; Trans-ft) -5-f4-fluorifenwli) -2-fl-metwlietw-li)-N.4-difenwli-l-r2-rtetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-Dvran-2-wli) etwlil-lH-pvrroli-3-karboksamidin valmistus
Liuosta, jossa on 0,295 g (1,21 mmoolia) joko (±)-£ig-9-(2-aminoetyyli)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekaani-7-etikkahap-poa ja 0,504 g (1,20 mmoolia) [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-®etyyli-l-oksopropyyli]-y-okso-N,0-difenyylibentseenibu-taaniamidi-seosta 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan l05°C:ssa 15 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä ja 50 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 50 ml) ja 5t:isella natriumhydroksidi-liuoksella (2 x 100 ml - suojatun väli-tuotehapon uuttamiseksi reagoimattomasta diketonista). Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivety-happoliuoksella, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa ja sitten annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 30 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa.
... Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 6 ml:aan tolueenia. Trans-f±)-5-f4-fluori-fenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetra-hydro-4-hydroksi-6-okso-2H~pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrro-li-3-karboksamidi kiteytyy ja se eristetään suodattamalla. Kahdessa erässä eristetään kaikkiaan 0,16 g trans-ft)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-1H-pyrroli-3-karboksamidia.
Vaihe A: (±) -cis-4- (2-propenwli) -1.5-dioksaspiror 5.5 "\un- dekaani-2-asetonitriilin valmistus 48 94958
Menetelmä D
1,3 g (20 mmoolia) kaliumsyanidia lisätään huoneenlämpö!-seen liuokseen, jossa on 2,56 g (20 mmoolia) (R*,R*)-a-2-propenyyli-oksiraanietanolia 25 ml:ssa isopropanolin ja veden 4:1-seosta. Liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, konsentroidaan ja jaetaan etyyliasetaatin ja suolaveden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) . Raaka tuote liuotetaan 20 ml:aan 2,2-dimetoksi-sykloheksaania, lisätään kamferisulfonihappoa ja liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Konsent-raatio ja sen jälkeen suoritettava pikakromatografia tuottaa 1,50 g (±)-£ifi-4-(2-propenyyli)-l,5-dioksaspiro[5.5]-undekaani-2-asetonitriiliä.
200 MHz NMR (CDCI3) δ = 1,26 (m, 1H), 1,4 - 1,7 (m, 8H), 1,87 (m, 2H) , 2,1 - 2,3 (m, 2H) , 2,51 (d, 2H, J «= 6,05 Hz), 3,95 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,0 - 5,2 (m, 2H), 5,83 (m, 1H) .
13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ = 22,16, 24,71, 25,42, 28,20, 35,47, 38,33, 40,30, 64,08, 66,87, 98,84, 116,53, 116,83, 113,46.
GC/MS m/e 235 (M+), 206, 192, 120, 99, 93, 79, 69, 55, 41.
• · • v FTIR (filmi): 964,5, 1121,4, 1160,0, 2253,1, 2937,2 cm-1.
94958 49
Vaihe B: ft!-cis-4-(2-oksoetvylil-1.5-dioksaspiror5.51-undekaani-2-asetonitriilin valmistus
Liuos, jossa on 4,26 g (19,42 mmoolia) (±)-cis-4-(2-prope-nyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekaani-2-asetonitriiliä 100 niissä dikloorimetaania, jäähdytetään -78*C:seen typen atmosfäärissä. Otsonia (Welsbach-generaattori, virtausnopeus 0,1, jännite « 90 V) ohjataan sitten kaasunsyöttöputken, jossa on huokoslasisuodatin, läpi liuokseen, kunnes otsonin sininen väri tulee esiin. Virta katkaistaan ja happea kuplitetaan läpi, kunnes sininen väri häviää. Sitten lisätään 5,6 g (21,36 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja värittömän liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Pika-kromatografia tuottaa tyhjössä suoritetun konsentroinnin jälkeen 4,04 g puhdasta (±)-cis-4-(2-oksoetwli)-1.5-diok-saspiro[5.5]undekaani-2-asetonitriiliä.
200 MHz NMR (CDCl-j) δ = 1,3 - 2,0 (m, 12H) , 2,5 - 2,7 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 9,81 (t, 1H, J = 1,74 HZ) .
13C-NMR (CDC13, 50 MHZ) δ = 22,39, 22,44, 24,97, 25,59, 28,44, 35,82, 38,48, 49,54, 63,25, 64,17, 99,66, 116,57, 199,82.
·« GC/MS m/e 237 (m+), 208, 194, 122, 94, 81, 55, 42, 41.
FTIR (filmi): 969,6, 1069,9, 1126,5, 1160,0, 1368,3, 1386,3, 1728,4, 2934,6 cm"1.
m
Vaihe C: (+Ϊ -cis-4- (svanometwlil -1.5-dioksaspiroΓ5.51un-dekaani-2-etikkahapon valmistus 4,4 ml (8,85 mmoolia) Jones-reagenssia (kromiumtrioksidi-rikkihappo-vesi) lisätään tipoittain 0°C:iseen liuokseen, jossa on 3,62 g (12,6 mmoolia) (±)-cis-4-(2-oksoetyyli)- 94958 50 1,5-dioksaspiro[5.5]undekaani-2-asetonitriiliä liuotettuna 30 ml:aan asetonia, niin että oranssi väri ei häviä. Sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten seos kaadetaan 300 ml:aan dietyylieetteriä ja pestään suolavedellä, kunnes vesipitoiset pesuvedet ovat värittömiä. Dietyyli-eetterikerros kuivatetaan (magnesiumsulfaatti), suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 3,65 g -cis- 4-(syanometyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5]udekaani-2-etikka-happoa keltaisena kiintoaineena.
200 MHz NMR (pyridiini) δ = 1,2 - 2,0 (m, 12H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 4,19 (m, 1H), 4,50 (m, 1H).
Vaihe B: (t)-cis-4-(2-aminoetwli)-l.5-dioksaspirof5.5l-undekaani)-2-etikkahaoon valmistus
Liuos, jossa on 1,13 g (±)-cis-4-(syanometyyli)-1.5-diok-saspiro[5.5]undekaani-2-etikkahappoa 20 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla, lisätään Parr-ravistelupulloon, joka sisältää 0,2 g vedellä kostutettua Raney-nikkeliä #30. Liuosta kuumennetaan 40*C:ssa ja 50 psi:n vetypaineessa 17 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi suoda tusapuaineen läpi ja sakka pestään metanolilla. Suodos »·« >*' konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla ja käsitelty värinpoistohiilellä, suodatetaan suodatusapu-aineen läpi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,13 g (±)-cis-4-(2-aminoetyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5)undekaani-2-etikkahappoa.
• .
200 MHZ NMR (DjO) δ = 1,1 - 1,7 (m, 10H) , 1,75 - 2,1 (m, 4H), 2,19 (dd, 1H, J = 14,6 Hz, J = 6,7 Hz), 2,31 (dd, 1H, J - 14,6 HZ, J = 7,3 Hz), 2,69 (t, 2H, J - 7,1 Hz), 4,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H).
94958 51 13C-NMR (D20, 50 MHz) δ = 24,50, 24,73, 27,55, 30,80, 38,91, 39,39, 39,63, 40,48, 47,03, 69,37, 69,54, 102,74, 181,33.
Vaihe E; Trans- (±) -5- (4-f luorifenwli) -2- f 1-metyylietyyli) -N.4-difenwli-l-Γ2-ltetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-pvran-2-wli) etyyli l-lH-Pvrroli-3-karboksamidin valaistus
Liuosta, jossa on 0,31 g (1,21 mmoolia) (±)-cig-4-(2-ami-noetyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekaani-2-etikkahappoa ja 0,504 g (1,20 mmoolia) [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-e-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N,/3-difenyylibentseenibu-taaniamidi-seosta 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 105°C:ssa 15 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä ja 50 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 50 ml) ja 5%:isella natriumhydroksidi-liuoksella (2 x 100 ml - välituotehapon uuttamiseksi reagoimattomasta diketonista). Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuok-sella, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia suojaryhmän poistamiseksi ennen laktoni-sointia. Uute konsentroidaan ja liuotetaan 30 ml:aan etyy- * · .* liasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa ja sitten annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 30 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan i#· 6 ml: aan tolueenia. Trans- (i) -5- (4-f luorif enyylil -2- (1- metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi- 6-okso-2H~pyran-2-yyli) etyyli ]-llJ-pyrroli-3-karboksamidi kiteytyy ja se eristetään suodattamalla. Kahdessa erässä eristetään kaikkiaan 0,155 g trans-(±)-5-(4-fluorifenyy-li)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro- 94958 52 4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy1i) etyyli]-ΙΗ-pyrroli-3-karboksamidia.
Menetelmä E
Vaihe A; it]-cis-6-i2-propenwli)-1.3-dioksaani-4-aseto-nitriilin valmistus 1,3 g (20 mmoolia) kaliumsyanidia lisätään huoneenlämpöiseen liuokseen, jossa on 2,56 g (20 mmoolia) (R*,R*)-a-2-propenyyli-oksiraanietanolia 25 ml:ssa isopropanolin ja veden 4:l-seosta. Liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, konsentroidaan ja jaetaan etyyliasetaatin ja suolaveden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) . Raaka tuote liuotetaan 20 ml:aan dimetoksimetaa-nia, lisätään kamferisulfonihappoa ja liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Konsentraatio ja sen jälkeen suoritettava pikakromatografia tuottaa 1,20 g (±)-cis-6-(2-propenyyli)-l,3-dioksaani—4-asetonitriiliä.
Vaihe B: (±)-cis-6-(2-oksoetvvli)-1.3-dioksaani-4-aseto-nitriilin valmistus
Liuos, jossa on 2,57 g (15,36 mmoolia) (t)-cis-6-f2-prope-nyyli)-l,3-dioksaani-4-asetonitriiliä 100 ml:ssa dikloori-metaania, jäähdytetään -78°C:seen typen atmosfäärissä. Otsonia (Welsbach-generaattori, virtausnopeus 0,1, jännite = 90 V) ohjataan sitten kaasunsyöttöputken, jossa on huokos-lasisuodatin, läpi liuokseen, kunnes otsonin sininen väri tulee esiin. Virta katkaistaan ja happea kuplitetaan läpi, kunnes sininen väri häviää. Sitten lisätään 4,87 g (28,58 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja värittömän liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Pikakromatografia tuottaa tyhjössä suoritetun konsentroinnin jälkeen 2,3 g puh- 94958 53 dasta (+)-cis6-(2-oksoetyyli)-l,3-dioksaani-4-asetonitrii-liä.
Vaihe C: (i)-cis-6-(svanometwli)-1.3-dioksaani-4-etikka-hapon valmistus 3,8 ml (97,6 mmoolia) Jones-reagenssia (kromiumtrioksidi-rikkihappo-vesi) lisätään tipoittain 0°C:iseen liuokseen, jossa on 1,29 g (7,6 mmoolia) (±)-cis-6-(2-oksoetyyli)- 1.3- dioksaani-4-asetonitriiliä liuotettuna 50 ml:aan asetonia, niin että oranssi väri ei häviä. Sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten seos kaadetaan 300 ml:aan dietyylieetteriä ja pestään suolavedellä, kunnes vesipitoiset pesuvedet ovat värittömiä. Dietyylieetterikerros kuivatetaan (magnesiumsulfaatti), suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 1,2 g (±ΐ-cis-6-(svanometw1i\- 1.3- dioksaani-4-etikkahappoa värittömänä kiintoaineena.
Yaifre_B; (±)-cis-6-(2-aminoetvvli)-1.3-dioksaani-4-etikka-hapon valmistus
Liuos, jossa on 1,04 g (4,88 mmoolia) (t)-cis-6-(svanome-tyyli)-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa 100 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla, lisätään Parr-ravistelupulloon, joka sisältää 0,53 g vedellä kostutettua Raney-nikkeliä /30. Liuosta kuumennetaan 45°C:ssa ja 50 psi:n vetypaineessa 17 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi suo-datusapuaineen läpi ja sakka pestään metanolilla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan ! metanoliin, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla ja käsitelty värinpoistohiilellä, suodatetaan suodatusapu-aineen läpi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,56 g (±)— cis-6-(2-aminoetwli)-1,5-dioksaani-4-etikkahappoa.
94958 54
Vaihe E: Trans- (±) -5- (4-f luorif enwli) -2-(l-metwlietw-1i)-N.4-difenwli-l-Γ2-(tetrahvdro-4-hvdroks i-6-okso-2H-Pvran-2-yyli)etwli1-lH-pvrroli-3-karboksaroidin valmistus
Liuosta, jossa on 0,26 g (1,21 mmoolia) f-cis-6-f2-ami-noetyyli)-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa ja 0,504 g (1,20 mmoolia) (±) -4-fluori-or-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-Ν,/5-difenyylibentseenibutaaniamidi-seosta 5 mlrssa dime-tyylisulfoksidia, kuumennetaan 105°C:ssa 15 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan dietyylieette-riä ja 50 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 50 ml) ja 5%:isella natriumhydroksidi-liuok-sella (2 x 100 ml - välituotehapon uuttamiseksi reagoimattomasta diketonista). Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella ja uutetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa ja sitten annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 30 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 6 ml:aan tolueenia. Trans-(±)-5-(4-fluori-fenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetra-:. hydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli)-lfl-pyrro-li-3-karboksamidi kiteytyy ja se eristetään suodattamalla. Kahdessa erässä eristetään kaikkiaan 0,15 g ££an£-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lfl-pyrroli-3-karboksamidia.
Menetelmä F
55 94958
Vaihe Ai Joko (±)-(2α.4β.6β)- tai__(t)-f2a,4ar,6g)-2-roetw-li-6-(2-propenwli)-1.3-dioksaani-4-asetonitriilin valaistus 1,3 g (20 mmoolia) kaliumsyanidia lisätään huoneenlämpöiseen liuokseen, jossa on 2,56 g (20 mmoolia) (R*,R*)-a-2-propenyyli-oksiraanietanolia 25 ml:ssa isopropanolin ja veden 4:l-seosta. Liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, konsentroidaan ja jaetaan etyyliasetaatin ja suolaveden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaattiuut-teet pestään suolavedellä ja kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) . Raaka tuote liuotetaan 20 ml:aan 1,1-dimetoksi-etaania, lisätään kamferisulfonihappoa ja liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Konsentraatio ja sen jälkeen suoritettava pikakromatografia tuottaa 1,30 g joko (±) -(2a,4/5,6/3) - tai (±)-(2a,4a,6a)-2-metyyli-6-(2-propenyyli)-1,3-dioksaani-4-asetonitriiliä.
Vaihe B; Joko (±1 -(2a.4«.6a)- tai (±W2«.4g.6gi-2-metw-li-6-(2-oksoetwli)-l.3-dioksaani-4-asetonitriilin valmistus •
Liuos, jossa on 2,78 g (15,36 mmoolia) joko (±)-(2a,4/3,6/3)- tai (±)-(2a,4a,6a)-2-metyyli-6-(2-propenyyli)- l,3-dioksaani-4-asetonitriiliä 100 ml:ssa dikloorimetaa-nia, jäähdytetään -78°C:seen typen atmosfäärissä. Otsonia .. (Welsbach-generaattori, virtausnopeus 0,1, jännite = 90 V) : ohjataan sitten kaasunsyöttöputken, jossa on huokoslasi- suodatin, läpi liuokseen, kunnes otsonin sininen väri tulee esiin. Virta katkaistaan ja happea kuplitetaan läpi, kunnes sininen väri häviää. Sitten lisätään 4,2 g (16 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja värittömän liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Pikakromatografia tuot- 94958 56 taa tyhjössä suoritetun konsentroinnin jälkeen 2,5 g puhdasta (±)-(2α,4α,6a)- tai (±)-(2a,4/3,6/8)-2-metyyli-6-(2-oksoetyyli)-1,3-dioksaani4-asetonitriiliä.
Vaihe C: Joko (t)-(2a.4a.6a)- tai (±)-(2a.AB.6fi)-6-(svano-roetvvli)-2-roetvvli-l.3-dioksaani-4-etikkahapon valmistus 3,8 ml (7,6 mmoolia) Jones-reagenssia (kromiumtrioksidi-rikkihappo-vesi) lisätään tipoittain 0°C:iseen liuokseen, jossa on 1,40 g (7,6 mmoolia) joko (±)-(2α,4α,6α)- tai (±) - (2a, 4/3,6/3) -2-metyyli-6- (2-oksoetyyli) -1,3-dioksaani- 4-asetonitriiliä liuotettuna 50 ml:aan asetonia, niin että oranssi väri ei häviä. Sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten seos kaadetaan 300 ml:aan dietyylieetteriä ja pestään suolavedellä, kunnes vesipitoiset pesuvedet ovat värittömiä. Dietyylieetterikerros kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) , suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 1,01 g joko (±)-(2α,4α,6α)- tai (±)-(2a,4/3,6/8)- 6-(syanometyyli)-2-metyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa värittömänä kiintoaineena.
Vaihe D: Joko (ί)-(2α.4α.6α)- tai (±)-(2a.4fl.6/3)-6-f2-ami-noetwli) -2-metvvll-l.3-dioksaani-4-etikkahapon valmistus
Liuos, jossa on 0,97 g (4,88 mmoolia) joko (+)-(2α,4α,6α)-tai (±)-(2a,4/3,6/3)-6-(syanometyy 1 i)-2-metyy 1 i-1,3-dioksaa-ni-4-etikkahappoa 100 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla, lisätään Parr-ravistelupul-loon, joka sisältää 0,53 g vedellä kostutettua Raney-nik-keliä /30. Liuosta kuumennetaan 45°C:ssa ja 50 psi:n vety-f paineessa 6 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi suodatusapuaineen läpi ja sakka pestään metanolilla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin, joka on kyllästetty vedettömällä ammoniakilla ja käsitelty värin-poistohiilellä, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja 94958 57 haihdutetaan, jolloin saadaan 0,50 g joko (±)-(2a,4a,6a)-tai (±) - (2a, 4/3,6/3) -6-(2-aminoetyyli) -2-metyyli-l,3-diok-saani-4-etikkahappoa.
Vaihe E: trans-(±) -5-(4-fluorifenwlii -2-(l-metwlietw-li^-N.4-difenwli-l-r2-ftetrahvdro-4-hvdroksi-6-_okso-2H-pvran-2-wli)etwlil-lH-pvrroli-3-karboksamidin.jyalmistus
Liuosta, jossa on 0,31 g joko (±)-(2a,4a,6a)- tai (±)-(2a, 4/3,6/3) -6- (2-aminoetyyli) -2-metyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa ja 0,504 g (1,20 mmoolia) (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopropyyli) ~7-okso-N,/3-dif enyylibentseenibu-taaniamidi-seosta 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 105°C:ssa 15 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä ja 50 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 50 ml) ja 5%:isella natriumhydroksidi-liuoksella (2 x 100 ml - välituotehapon uuttamiseksi reagoimattomasta diketonista). Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuok-sella, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa, liuosta sekoitetaan ja sen anne-. taan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä a ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 30 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 6 ml:aan tolueenia. Trans-(±)-5-(4-fluori-fenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahyd-.. ro-4-hydroksi-6-okso-2H~pyran-2-yyli)etyyli)-lfl-pyrroli- * 3-karboksamidi kiteytyy ja se eristetään suodattamalla.
Kahdessa erässä eristetään kaikkiaan 0,14 g trans-(H-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli) etyyli)-l||-pyrroli-3-karboksamidia.
Vaifre A; (±) -cis-l. l-dimetwlietwli-6- (svanometvvli) -2.2- dimetwli-l. 3-dioksaani-4-asetaatin valmistus
Menetelmä G
58 94958 3,72 g (17,44 mmoolia) (tl-cis-6-(svanometvvlil-2.2-dime-tyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappoa liuotetaan 20 ml:aan dikloorimetaania, jäähdytetään 0eC:seen ja lisätään 0,2 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) ja sitten t-butyylialko-holia ja tämän jälkeen 4,32 g disykloheksyylikarbodi-imi-diä (DCC). Liuoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 76,5 tunnin kuluessa. Ohutkerroskromatografia (TLC) osoittaa päätuotteen ja muutamia hieman alhaisemman Rf-arvon omaavia sivutuotteita. Seosta sekoitetaan tunnin ajan ja sitten lisätään 50 ml dikloorimetaania ja sekoittamista jatketaan 5 tunnin ajan. Lisätään vielä 100 ml di-etyylieetteriä ja seos suodatetaan. Sakka pestään dietyy-lieetterillä. Suodos konsentroidaan öljyksi. Raaka tuote kromatografoidaan piihappogeelillä eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin 4:l-seoksella. Eluaatti konsentroidaan, jolloin saadaan (±)-cis-l,l-dimetyylietyyli-6-(syanometyy-li)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti.
. 200 MHZ NMR (CDCI3) 6 = 1,36 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (S, 9H), 1,50 (S, 3H), 1,79 (dt, 1H, J - 2,5 Hz, J - 12,1 HZ), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J - 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H) .
13C-NMR (CDCI3, 50 MHZ) δ - 19,80, 25,16, 28,30, 29,94, 35,66, 42,56, 65,27, 65,87, 80,96, 99,57, 116,72, 169,83.
GC/MS rn/e 254, 199, 198, 154, 138, 59, 57, 43, 41.
FTIR (puhdas): 954,2, 987,6, 1152,3, 1201,1, 1257,7, 1316,9, 1368,3, 1383,7, 1728,4, 2253,1, 2942,4, 2983,5 cm”1.
Vaihe B; (±) -cis-1. l-dimetwlietwli-6-(2-aminoetwli) - 2.2-dimetwli-l. 3-dioksaani-4-asetaatin valmistus 59 94958
Liuos, jossa on 6,75 g (±)-cis-1,l-dimetyylietyyli-6-(sya-nometyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia 80 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella ammoniakilla, käsitellään 0,7 g:lla Raney-nikkeliä #30 ja ve-tykaasulla ravistelulaitteessa 50 psi:n paineessa ja 40°C:ssa. 10 tunnin kuluttua ohutkerroskromatografia osoittaa, että lähtönitriiliä ei ole enää läsnä. Suspensio jäähdytetään, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja konsentroidaan öljyksi. Tämä raaka öljy puhdistetaan pikakro-matografialla piihappogeelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin, metanolin ja ammoniumhydroksidin 30:20:1-seosta, jolloin saadaan 5,48 g (±)-cis-1,1-dimetyylietyy-li-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-ase-taatti (98,2 % ala) kirkkaana öljynä, joka kovettuu jonkin ajan kuluttua.
200 MHZ NMR (CDCI3) δ = 1,0 - 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (S, 12H), 1,35 - 1,45 (m, 1H), 1,77 (lev. s, 2H), 2,15 (dd, 1H, J * 15,1 HZ, J * 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J * 15,1 HZ, J = 7,0 HZ), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
4 * • 13C-NMR (CDCI3, 50 MHZ) δ - 19,56, 27,92, 29,96, 36,43, 38,18, 39,65, 42,55, 66,03, 67,16, 80,19, 98,32, 169,80.
GC/MS m/e 258, 216, 215, 202, 200, 142, 113, 100, 99, 72, 57, 43.
r · k Λ FTIR (puhdas): 951,6, 1157,4, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1728,4, 2361,1, 2939,8, 2980,9 Cm-1.
60 94958
Vaihe C: Trans-m -5- (4-fluorifβηννίίΐ -2- (l-metwlietw-li) -N. 4-dif enwli-l- Γ 2- (tetrahvdro-4-hvdroksi-_6rokso-2H-pvran-2-wli)etwliT-lH-pvrroli-3-karboksamidin valmistus
Liuosta, jossa on 0,79 g (2,89 mmoolia) (±)-£is-l,l-dime-tyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani- 4-asetaattia ja 1,00 g (2,41 mmoolia) [R-(R*,R*)]-, (R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]~ ja [S-(R*,S*))-isomeerien (±)- 4—f luor i—a— [ 2 —metyy 1 i- 1-oksopr opyy li] —*y—okso—N, /3—dif enyy— libentseenibutaaniamidi-seosta 15 ml:ssa heptaanin ja to-lueenin 9:l-seosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja 50 ml:aan kyllästettyä ammoniumklo-ridiliuosta vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään suolavedellä. Orgaaniseen kerrokseen lisätään 5 ml 10%:ista kloovetyhappoliuosta ja liuosta sekoitetaan 15 tunnin ajan. Tähän liuokseen lisätään 1,2 g nat-riumhydroksidia ja seosta sekoitetaan 30 tunnin ajan.
Reaktio pysäytetään lisäämällä 50 ml vettä, 30 ml heksaan-nia ja sitten kerrokset erotetaan. Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 50 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa, liuosta sekoitetaan ja sen annetaan :* . seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 10 ml:aan tolueenia. T£äDS-(+)-5-(4-fluori-fenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahyd-ro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi eristetään kahdessa erässä.
I· . IU-1 Mil l.i *·**
Menetelmä H
61 94958
Vaihe A: Joko (±)-(2a.4a. 6a)- tai f±W2a.4fl.6gl-l.l-di-metwlietwli-6-(2-svanometwli) -2-fenwli-l. 3-dioksaani- 4-asetaatin valmistus 3,07 g (11,75 mmoolia) joko (±)-(2α,4α,6α)- tai (db) — (2α,4β,6β)-6-(syanometyyli)-2-fenyyli-3-dioksaani-4-etik-kahappoa liuotetaan 15 ml:aan dikloorimetaania, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 0,1 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) ja sitten t-butyylialkoholia ja tämän jälkeen 2,91 g disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC). Tämän liuoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 16,5 tunnin kuluessa. Ohutkerroskromatografia (TLC) osoittaa päätuotteen ja muutamia hieman alhaisemman Rf-arvon omaavia sivutuotteita. Seosta sekoitetaan tunnin ajan ja sitten lisätään 50 ml dikloorimetaania ja sekoittamista jatketaan 5 tunnin ajan. Lisätään vielä 100 ml dietyylieetteriä ja sitten seos suodatetaan. Sakka pestään dietyylieetterillä. Suodos konsentroidaan öljyksi. Raaka tuote kromatografoi-daan piihappogeelillä eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin 4:1-seoksella. Eluaatti konsentroidaan, jolloin saadaan joko (±)-(2a,4a,6a)- tai (±) -(2a,40,6/3)-1,1-dime-.., tyylietyyli-6- (2-syanometyyli) -2-fenyyli-l, 3-dioksaani- 4-asetaatti.
GC/MS m/e 260, 244, 202, 138, 107, 105, 77, 57, 41.
Vaihe B: Joko (±W2or.4ct.6«)- tai (±l-(2a.4fi.6/81-1.1-di-metwli-6- (2-aminoetwlii -2-fenwli-l. 3-dioksaani-4-ase- > · * * taatin valmistus
Liuos, jossa on 1,72 g joko (±)-(2α,4α,6α)- tai (±)-(2α,4β,6β)-1,l-dimetyylietyyli-6-(syanometyyli)-2-fenyy-li-1,3-dioksaani-4-asetaattia 30 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella ammoniakilla, käsitellään 0,3 94958 62 g:11a Raney-nikkeliä f30 ja vetykaasulla ravistelulait-teessa 50 psi:n paineessa ja 40°C:ssa. 10 tunnin kuluttua ohutkerroskromatografia osoittaa, että lähtönitriiliä ei ole enää läsnä. Suspensio jäähdytetään, suodatetaan suoda-tusapuaineen läpi ja konsentroidaan öljyksi. Tämä raaka öljy puhdistetaan pikakromatografiällä piihappogeelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin, metanolin ja ammo-niumhydroksidin 30:20:1-seosta, jolloin saadaan 1,56 g joko (±) -(2a,4a, 6a)- tai (±)-(2a,4jS, 60)-1,1-dimetyylietyy-li-6-(2-aminoetyyli)-2-fenyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia (98,2 % ala) kirkkaana öljynä, joka kovettuu jonkin ajan kuluttua.
200 MHZ NMR (CDCI3) δ = 1,2 - 1,9 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 2.03 (lev. s, 2H), 2,42 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J « 6,3 Hz), 2,63 (dd, 1H, J - 15,3 Hz, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,8 HZ), 3,97 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 7,3 - 7.4 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 50 MHZ) δ = 28,07, 36,57, 38,23, 39,25, 42,17, 73,47, 74,87, 80,60, 100,36, 125,82, 127,88, 128,34, 138,45, 169,73.
GC/MS m/e 321, 320, 248, 215, 174, 142, 105, 57.
* FTIR (filmi): 699,6, 756,2, 1026,2, 1116,2, 1149,7, 1368,3, 1394,0, 1718,1, 1733,5, 2872,9, 2932,1 cm"1.
Vaihe C: Trans- (±) -5- (4-f luorif enwlil -2- (l-roetwlietw-li)-N.4-difenwli-1-Γ 2-ftetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-pvran-2-wli)etvvlii-iH-Pvrroli-3-karhoksaroidin valmistus
Menetelmän G mukaisesti käyttämällä (il-cis-1.1-dimetyy-lietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-lf 3-dioksaani- 4-asetaatin sijasta (±)-(2α,4α,6α)- tai (±)-(2a,40,60)- l,l-dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2-fenyyli-l,3-di-oksaani-4-asetaattia saadaan otsikkoyhdiste.
Vaihe A; (t) -cis-l. l-diroetvvlietwli-4- (svanoroetwli) -1.5- dioksaspiror5.51undekaani-2-asetaatin valmistus
Menetelmä I
63 94958 3,32 g (13,12 mmoolia) (±)-cis-4-(syanometyyli)-l,5-diok-saspiro[5.5]undekaani-2-etikkahappoa liuotetaan 15 ml:aan dikloorimetaania, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 0,1 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) ja sitten t-butyylialko-holia ja tämän jälkeen 3,25 g disykloheksyylikarbodi-imi-diä (DCC). Tätä liuosta sekoitetaan ja sen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 16,5 tunnin kuluessa. TLC osoittaa päätuotteen ja muutamia hieman alhaisemman Rf-arvon omaavia sivutuotteita. Seosta sekoitetaan tunnin ajan ja sitten lisätään 50 ml dikloorimetaania ja sekoittamista jatketaan 4 tunnin ajan. Lisätään 100 ml dietyyli-eetteriä ja sitten seos suodatetaan. Suodos konsentroidaan öljyksi. Tämä raaka konsentraatti kromatografoidaan pii-happogeelillä eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin 4:l-seoksella, jolloin saadaan (±1 -cis-l. l-dimetwlietw-li-4-(syanometyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekaani-2-ase-taatti.
200 MHZ NMR (CDCI3) δ - 1,1 - 2,0 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 2,36 (m, 2H), 2,48 (m, 2H) , 4,1 - 4,4 (m, 2H) .
13C-NMR (CDCI3, 50MHz): 22,37, 22,45, 25,08, 28,15, 28,55, 35,80, 38,57, 42,59, 64,31, 64,92, 80,76, 99,56, 116,65, 169,82.
GC/MS m/e 309 (m+), 266, 224, 210, 138, 120, 99, 57, 55.
FTIR (KBr): 964,5, 1149,7, 1157,4, 1332,3, 1368,3, 1712,9, 2939,8 cm"1.
94958 64
Vaihe B; (±) -cis-1. l-dimetvvlietvvli-4- (2-aminoetwli) - 1.5-dioksaspiror5.51undekaani-2-asetaatin valmistus
Liuos, jossa on 1,19 g (±)-cis-1,l-dimetyylietyyli-4-(sya-nometyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekaani-2-asetaattia 30 ml:ssa netanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella ammoniakilla, käsitellään 0,3 g:11a Raney-nikkeliä #30 ja ve-tykaasulla ravistelulaitteessa 50 psi:n paineessa ja 40°C:ssa. 22 tunnin kuluttua ohutkerroskromatografia osoittaa, että lähtönitriiliä ei ole enää läsnä. Suspensio jäähdytetään, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja konsentroidaan öljyksi. Tämä raaka öljy puhdistetaan pikakro-matografiällä piihappogeelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin, metanolin ja ammoniumhydroksidin 30:20:1-seosta, jolloin saadaan 1,18 g (±)-cis-1,1-dimetyylietyy-li-4-(2-aminoetyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekaani-2-ase-taattia kirkkaana öljynä, joka jähmettyy seistessään.
200 MHz NMR (CDC13) δ = 1,2 - 2,0 (m, 12H), 1,43 (S, 9H), 2,34 (m, 2H), 2,50 (lev. s, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,99 (m, 1H), 4,28 (m, 1H).
GC/MS, m/e: 313, 270, 214, 185, 144, 142, 99.
«· ;* FTIR (filmi): 961,9, 1098,2, 1154,8, 1368,3, 1725,8, 2934,6 cm"1.
Vaihe C: Trans- (±) -5- (4-fluorifenwli) -2- (l-metwlietw-lil -N.4-difenwli-l-f 2-(tetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-pvran-2-wli) etwlil-lH-Pvrroli-3-karboksamidin valmistus 1 · * %
Menetelmän G mukaisesti käyttämällä -cis-1.l-dimetwli-etyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatin sijasta (±)-cis-1.l-dimetyylietyyli-4-(2-amino-etyyli)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekaani-2-asetaattia saadaan otsikkoyhdiste.
94958 65
Esimerkki 3 (2R-trans-5-(4-fluorifenvvli) -2-f l-metwlietwlil -N,4-di-fenwli-l-Γ2-ftetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-Pvran-2-vv-li) etwlil-lH-Pvrroli-3-karboksamidi
Menetelmä A
Vaihe A: fRl-l. l-diroetwlietwli-6-svano-5-r Γ (l.l-dimetyy-lietwli) dimetwlisilwlil oksii-3-oksoheksanoaatin valmistus 32 g (0,132 moolia) (R)-4-syano-3-[[(1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli]oksi]-butaanihappoa liuotetaan 300 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään -20°C:seen ja sitten lisätään 27 g (0,165 moolia) karbonyylidi-imidatsolia. Liuosta sekoitetaan ja sen annetaan lämmetä 25°C:seen 2 tunnin kuluessa. Liuos lisätään lietteeseen, jossa on 60 g (0,3 moolia) kalium-1,1-dimetyylietyylimalonaattia (puoli-esteri, puolisuola), 27,2 g (0,246 moolia) vedetöntä mag-nesiumkloridia, 53 ml (0,3 moolia) di-isooropyylietyyli-amiinia 700 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. Seosta sekoitetaan 5°C:ssa 18 tunnin ajan ja 15°C:ssa 108 tunnin ajan.
Seos kaadetaan seokseen, jossa on 1 1 IN kloorivetyhappoa ja 1 1 etyyliasetaattia, ja saatua kaksifaasijärjestelmää sekoitetaan 15 minuutin ajan. Kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros pestään 500 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta ja konsentroidaan, jolloin saadaan öljy. öljy koostuu (R)- 1,l-dimetyylietyyli-6-syano-5-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]-3-oksoheksanoaatista ja pienestä määrästä 1,1-dimetyylietyylimalonaattia (puoliesteri, puoli-happo) ja joka käytetään suoraan vaiheessa B. Öljyllä on hyväksyttävät NMR-spektrit talteenotettujen malonaatti-spektrien vähentämisen jälkeen.
66 9 4 9 5 8
Vaihe B; fRi-1.l-dimetwlietvvli-6-svano-5-hvdroksi-3-ok-so-heksanoaatin valmistus
Liuos, jossa on 43 g (0,126 moolia) raakaa (R)-1,1-dime-tyylietyyli-6-syano-5-[[(l,l-dimetyylietyyli)dimetyylisi-lyyli)oksi]-3-oksoheksanoaattia 350 ml:ssa tetrahydrofu-raania, käsitellään 213 ml:11a tetrabutyyliammoniumfluori-di-liuoksella (1,0 M heksaanissa). Saatua seosta sekoitetaan 5 tunnin ajan 25°C:ssa. Seos käsitellään 500 ml:11a vettä, lisätään 300 ml dietyylieetteriä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivatetaan (magnesiumsulfaatti) ja sitten se suodatetaan piihappogeeli-täytteen läpi vedettömän dietyylieetterin avulla. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 21 g raakaa (R)-1,1-dimetyylietyy-li-6-syano-5-hydroksi-3-oksoheksanoaattia, jolla on hyväksyttävät NMR-, MS- ja IR-spektrit.
200 MHZ NMR (CDCl3) 5 = 1,48 (S, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (d, 2H, J « 6,1), 3,43 (s, 2H), 4,41 (pent., 2H, J - 6,1 Hz) .
13C-NMR (CDCI3, 50 MHZ) 5 - 25,05, 27,86, 48,03, 50,81, 63,39, 82,43, 117,03, 165,84, 202,03.
MS (kemiallinen ionisointi) m/e 228, 200, 172, 154.
FTIR (KBr): 1144,5, 1327,2, 1370,9, 1715,5, 1733,5, 2253,1, 2934,6, 2980,9, 3459,3 cm-1.
Vaihe C: fR-fR*.R») 1-1. l-dimetvvlietwli-6-svano-3.5-di- a · • ' hvdroksiheksanoaatin valmistus 21 g (0,0924 moolia) raakaa (R)-1,l-dimetyylietyyli-6-sya-no-5-hydroksi-3-oksoheksanoaattia liuotetaan 940 ml:aan tetrahydrofuraania ja 190 ml:aan metanolia typen atmosfäärissä. Tämä liuos jäähdytetään -85eC:seen ja lisätään 95 94958 67 ml 15%:ista metoksidietyyllboraanin liuosta tetrahydrofu-raanissa. Reaktio jäähdytetään -97°C:seen ja sitten lisätään 6,5 g (0,172 moolia) natriumboorihydridiä 0,5 g:n annoksina 1,5 tunnin kuluessa. Reaktio pidetään -93° --97°C:ssa 13 tunnin ajan ja sitten sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja seistä 60 tunnin ajan typen atmosfäärissä. Reaktio sammutetaan lisäämällä 25 ml (0,395 moolia) etikkahappoa ja konsentroidaan tyhjötislaamalla öljyksi. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan metanolia ja konsentroidaan uudelleen tyhjötislaamalla, jolloin saadaan tummanruskea öljy. Tämä öljy otetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia ja suodatetaan piihappogeeli-täytteen läpi käyttämällä apuna 250 ml etyyliasetattia. Liuos haihdutetaan, jolloin saadaan 15 g raakaa [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyylietyy-li-6-syano-3,5-dihydroksiheksanoaattia, joka käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta.
Vaihe D: (4R-cis) -1. l-dimetwlietwli-6-svanometwli^2.2-dimetwli-l. 3-dioksaani-4-asetaatin valmistus 15 g (61 moolia) raakaa [R-(R*,R*)]-l,1-dimetyylietyyli- 6-syano-3,5-dihydroksiheksanoaattia liuotetaan 150 ml:aan 2,2-dimetoksipropaania, lisätään kamferisulfonihappoa ja ... liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
• I
: Konsentraatio ja pikakromatografia tyhjössä suoritetun konsentroinnin jälkeen tuottaa 11,8 g (4R-sis)-l,l-dime-tyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia kellertävänä kiintoaineena, sp. 64,7· - 68eC, hyväksyttävällä IR-, NMR-, C-NMR- ja MS-analyysillä.
• · 200 MHz NMR (CDCl3) δ = 1,36 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (S, 9H), 1,50 (S, 3H), 1,79 (dt, 1H, J = 2,5 Hz, J - 12,1 HZ), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ « 19,74, 25,09, 28,24, 29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48, 116,68, 169,75.
94958 68 GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.
FTIR (KBr): 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7, 1293,7, 1309,1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5, 2996,4 cm”1.
Vaihe E: (4R-cis) -1. l-dimetwlietwli-6-f2-aminoetwlii - 2.2-diroetwli-l. 3-dioksaani-4-asetaatin valmistus
Liuos, jossa on 5,63 g (0,048 moolia) (4R-cisl-1.1-dime-tyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia 100 ml:ssa metanoiia, joka on kyllästetty kaasumaisella ammoniakilla, käsitellään 0,5 g:11a Raney-nikkeliä #30 ja vetykaasulla ravistelulaitteessa 50 psi:n paineessa ja 40°C:ssa. 16 tunnin kuluttua ohutkerroskroma-tografia ei osoita enää lähtönitriiliä. Suspensio jäähdytetään, suodatetaan suodatusapuaineen läpi ja konsentroidaan öljyksi. Tämä raaka öljy puhdistetaan pikakromatogra-fialla käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin, metanolin ja ammoniumhydroksidin 30:20:1-seosta, jolloin saadaan 4,93 g (4R-cis)-l,l-dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia (98,2 % ala) kirkkaana öljynä, jolla on hyväksyttävät IR-, NMR-, C-NMR- ja MS-spektrit.
200 MHz NMR (CDCI3) = 1,0 - 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (S, 12H), 1,35 - 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J « 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J * 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 50 MHZ) δ - 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, J* 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (puhdas): 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9, 3382,2 cm”1.
94958 69
Vaihe F: i4R^cis)-X, l-dimetwlietwli-6-Γ2Γ2-f4-fluorif nVYlil -5-(l-metwlietwli) -3-fenwli-4-Γ ffenvvliamimnkar. bonvyUl -lH-pyrrol-l-wlil etyyli) -2.2-dimetvvli-l. 3-dioic saani-4-asetaatin valmistus
Liuosta, jossa on 1,36 g (4,97 moolia) (4R-cis)-1.l~di«e-tyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaa-ni-4-asetaattia ja 1,60 g (3,83 moolia) [R-(R*,R*))-, [R-(R*,S*)]-, [S—(R*,R*)]- ja CS-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-1-oksopropyyli)-γ-okso-N, j8-difenyy-libentseenibutaaniamidi-seosta 50 ml:ssa heptaanien ja tolueenin 9:l-seosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään hieman ja sitten lisätään 15 ml 2-propanolia. Seoksen annetaan jäähtyä 25°C:seen ja sitten se suodatetaan, jolloin saadaan 1,86 g (4R-cis)- 1,1-dimetyylietyyli)-6-[2[2-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyy-lietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli)-lH“pyr-rol-l-yyli]etyyli]-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4-asetaat-tia keltaisena kiintoaineena hyväksyttävillä PNMR- ja C-NMR-spektreillä.
1H-NMR (CDC13, 200 MHZ) & = 1 - 1,7 (m, 5H) , 1,30 (S, 3H) , 1,36 (S, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J - 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J 15,3 HZ, J - 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J - 6,3 HZ), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 14H).
13C-NMR (CDCI3, 50 MHZ) δ = 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, • · ? 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
94958 70
Vaihe G: (2R-trans) -5- (4-fluorifenwli) -2- fl-roetwlletw-li) -N. 4-dif enyyli-l- Γ 2- ftetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-pvran-2-wlil etvvlil-lH-Pvrroli-3-karboksamidin valmistus 4,37 g (6,68 moolia) (4R-£is)-1,l-dimetyylietyyli-6-[2[2-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fe-nyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli)-2,2-dime-tyyli-l,3-dioksaani-4-asetaattia liuotetaan 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja sitten lisätään 15 ml 10%:ista kloo-rivetyhappoliuosta ja liuosta sekoitetaan 15 tunnin ajan. Tähän liuokseen lisätään natriumhydroksidia (3,6 g) ja seosta sekoitetaan 30 tunnin ajan. Reaktio pysäytetään lisäämällä 150 ml vettä, 90 ml heksaania ja erotetaan kerrokset. Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 150 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa ja sitten liuoksen annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 3,0 ml:aan tolueenia. (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-... fenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy- i* li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi (3,01 g) eristetään kahdessa erässä.
Menetelmä B
Liuosta, jossa on 2,56 g (9,46 moolia) 14R-cis)-1.1-dime- ·· * tyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaa- ni-4-asetaattia ja 3,00 g (7,20 moolia) [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-y-okso-N,0-difenyy-libentseenibutaaniamidi-seosta 60 ml:ssa heptaanin ja to-lueenin 9:l-seosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 94958 71 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 300 ml:aan tetrahydrofuraania ja 150 ml:aan kyllästettyä ammoniumklo-ridia vedessä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros lisätään 15 ml:aan 10%:ista kloorivetyhappoliuosta ja liuosta sekoitetaan 15 tunnin ajan. Tähän liuokseen lisätään natriumhydroksidia (3,6 g) ja seosta sekoitetaan 30 tunnin ajan. Reaktio pysäytetään lisäämällä 150 ml vettä, 90 ml heksaania ja erotetaan kerrokset. Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksel-la, sekoitetaan 3 tunnin ajan ja uutetaan 150 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen lisätään tippa väkevää kloorivetyhappoa ja sitten liuoksen annetaan seistä 18 tunnin ajan. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja konsentraatti liuotetaan uudelleen 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään tipalla väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, konsentroidaan tyhjössä ja liuotetaan 3,0 ml:aan tolueenia. (2R-trans)-5-(4-fluo-rifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetra-hydro-4-hydroksi-6-okso-2fl-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrro-li-3-karboksamidi (2,92 g) eristetään kahdessa erässä.
Lähtöaineen valmistus 1- (4-f luorif enwli) -l, 4-heksaanidioni
·· I
Seosta, jossa on 36,61 g (295 mmoolia) 4-fluoribentsalde-hydiä, 25 g (297,2 mmoolia) etyylivinyyliketonia, 29 ml (206,9 mmoolia) trietyyliamiinia ja 11,94 g (44,25 mmoolia) 3-bentsyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-metyylitiatsolium-kloridia, sekoitetaan ja kuumennetaan 70°C:ssa 6 tunnin * ajan. Jäähdytetty liuos laimennetaan 2 1:11a dietyylieet-teriä ja pestään 2 x 300 ml:11a vettä, 2 x 100 ml:11a 2M kloorivetyhappoa, 100 ml:11a vettä, 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin ja suolaveden liuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan (magnesiumsulfaatti), suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 55 g l-(4-fluo- 94958 72 rifenyyli)-1,4-heksaanidionia metanolista suoritetun uu-delleenkiteytyksen jälkeen, sp. 56 - 57°C.
•
II
k I

Claims (19)

73 9 4 9 5 8
1. Menetelmä kaavan I OH R2^N-CH2CHrf^O Ra R< mukaisen yhdisteen ja sen dihydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan I mukaisen yhdisteen avattua laktonirengas-ta, jossa kaavassa on 1-naftyyli, 2-naftyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyylillä, 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 2-8 hiiliatomia sisältävällä alka-noyylioksilla tai bentsyyli, R2 tai R3 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fe-nyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyylillä, 1-4 , hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai ryhmää -CONR5R6, jossa R5 ja R6 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, syanolla tai trifluori-metyylillä, R4 merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tunnettu siitä, että (a) l,6-heptadien-4-oli saatetaan reagoimaan (1) alkyylilitiumin, (2) sitten jodin ja hiilidioksidin kanssa, (3) saatu jodikarbonaatti-välituote käsitellään in situ emäksellä vesipitoisessa alkoholissa n. 0° - n. 40°C:ssa, jolloin saadaan kaavan IX 74 94958 O OH ^-V-CH2C -ch2ch=ch2 i l • · H H IX mukainen yhdiste, (b) käsitellään kaavan IX mukainen yhdiste (1) alkalisyanidilla n. o· - n. 40°C:ssa ja (2) saatu dioli-välituote saatetaan reagoimaan in situ ke-taalin muodostavan reagenssin kanssa vahvan hapon, esim. kamferisulfonihapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan VIII X nc - h2c ch2ch=ch2 • · H H VIII mukainen yhdiste, jossa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja Rg yhdessä ryhmää -(CH2)n“' 3ossa n on 4 tai 5, *. (c) käsitellään kaavan VIII mukainen yhdiste (1) otsonilla dikloorimetaanissa ja (2) saatu välituote saatetaan reagoimaan in situ hapen ja trifenyylifosfiinin kanssa n. -20° - n. 78°C:ssa, jolloin saadaan kaavan VII • · 75 9 4 9 58 R, R, ? ? Π NC - H2c —CH2 - CH < V « • · H H VII mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja R8 on yllä määritelty merkitys, (d) käsitellään kaavan VII mukainen yhdiste hapetusrea-genssilla, esim. kromitrioksidi-rikkihapolla n. 0°C:ssa, jolloin saadaan kaavan VI X NC - H2C —K^r“CH2C02H I I • · H H e » VI mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja Rg on yllä määritelty merkitys, (e) käsitellään kaavan VI mukainen yhdiste kaavan • · Hal-Rga mukaisella yhdisteellä, jossa Hai on halogeeni ja R9a on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, emäksen, esim. 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eenin (DBU) läsnäollessa, ** jolloin saadaan kaavan Va 76 94958 v o^o NC - H2c—LJ— CH2C02R9a I I • · H H va mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, Rg ja Rga on yllä määritelty merkitys, tai käsitellään kaavan VI mukainen yhdiste kaavan H0-R9b mukaisella yhdisteellä, jossa R9b on tertiaarinen butyyli tai tertiaarinen amyyli, aktivointiaineen (DBU), emäksen katalyyttisen määrän ja inertin liuottimen, esim. dietyy-lieetterin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Vb >- R7 Ro 0X0 NC - H2C “k/hCH2C02R9b 1. a • I H H * Vb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, R8 ja R9b on yllä määritelty merkitys, (f) käsitellään kaavan Va mukainen yhdiste vedyllä katalysaattorin, esim. platinaoksidin, ja hapon, esim. jääetikan ’· läsnäollessa n. 0e - n. 70°C:ssa, jolloin saadaan kaavan Iva 77 94958 0^0 H2NCH2CH2 "“LJ— CH2C02R9a • V · • « H H IVa mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7, Rg ja Rga on yllä määritelty merkitys, tai käsitellään kaavan Vb mukainen yhdiste vedyllä katalysaattorin, esim. platinaoksidin, ja hapon, esim. jääetikan tai katalysaattorin, esim. Raney-nikkelin, ja emäksen, esim. ammoniakin läsnäollessa n. 0° - n. 70°C:ssa, jolloin saadaan kaavan IVb RVR* o o H2NCH2CH2 —!ss-(x[“CH2C02R9b 9 9 H H Ivb mukainen yhdiste, jossa tähteillä R?, Rg ja Rgb on yllä määritelty merkitys, t (g) käsitellään kaavan IVa mukainen yhdiste kaavan III ϊ Ϊ Rl-C-CH-CH-C-R4 li R2 R3 - III mukaisella yhdisteellä, jossa tähteillä R^, R2, R3 ja R4 on yllä määritelty merkitys, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan IIa 78 94958 r, RvR° R2\A Λ Γ N-CH2CH2-!\j- CH2C02R9a *r\ I ί, R4 na mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1# R2, R3, R4, R7, R8 ja Rga on yllä määritelty merkitys, tai käsitellään kaavan IVb mukainen yhdiste kaavan III mukaisella yhdisteellä inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan IIb R7 Ro Rl X O O Γ N-CH2CH2-[v/|-CH2C02R9b Rl \ H H I][b mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2, R3, R4, R7, Rg ja R9b on yllä määritelty merkitys, (h) ja lopuksi käsitellään kaavan IIa mukainen yhdiste (1) kloorivetyhapolla inertin liuottimen läsnäollessa, (2) sitten hydrolysoidaan emäksellä, esim. laimealla nat-riumhydroksidilla, (3) neutraloidaan kloorivetyhapolla ja (4) liuotetaan ja/tai kuumennetaan inertissä liuottimessa poistamalla samalla vettä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai käsitellään kaavan IIb mukainen yhdiste (1) kloorivetyhapolla inertin liuottimen läsnäollessa, (2) lisätään natriumhydroksidia, (3) neutraloidaan kloorivetyhapolla ja (4) liuotetaan ja/tai kuumennetaan inertissä liuottimessa 79 94958 poistamalla samalla vettä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja (i) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste dihydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan I mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan dihydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä suola dihydroksihapoksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan dihydroksihappo kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi kuumentamalla inertissä liuottimes-sa.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att alkyllitium i steget (a) är n-butyllitium och att alkalicyaniden i steget (b) är kaliumcyanid, och att oxideringsmedlet i steget (d) är kromtrioxid-sva-velsyra-vatten, och att katalysatorn i steget (f) för att framställa en förening med formeln IV, är platinaoxid, och att som katalysatorn och basen i steget (f) för att framställa en förening med formeln IV, används Raneynickel respektive vattenfri ammoniak. 93 94958
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheen (a) alkyylilitium on n-butyyli-litium ja että vaiheen (b) alkalisyanidi on kaliumsyanidi, ja että vaiheen (d) hapetusaine on kromitrioksidi-rikki-happo-vesi, ja että vaiheen (f) katalysaattori kaavan IVa mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on platinaoksidi, ja että vaiheen (f) katalysaattorina ja emäksenä kaavan IVa 'mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käytetään Raney-nikke-liä ja vastaavasti vedetöntä ammoniakkia.
3. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att Rx är 1-naftyl, fenyl eller fenyl, som är substltuerad med fluor, klor, brom, hydroxyl, tri- fluonnetyl, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxl med 1-4 kolatomer eller alkanoyloxl med 2-8 kolatomer, och att R4 är alkyl med 1-6 kolatomer, eller att man framställer trans-6-[2 —[2—(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-pyrrol-l-yl]-etyl]tetrahydro-4-hydroxi-2H-pyran-2-on, trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]tetra-hydro-4-hydroxi-2H-pyran-2-on, trans-6-Γ2-Γ2-(1,1-dime-tyletyl)-5(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]tetrahyd-ro-4-hydroxi-2H-pyran-2-on, trans-tetrahvdro-4-hvdroxl- 6-[2[2-(2-metoxifenyl)-5-metyl-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2H-pyran-2-on, trans-tetrahvdro-4-hvdroxi-6-[2-[2-(2-metoxi-fenyl)5-(1-metyletyl)1H-pyrrol-1-y1]etyl]-2H-pyran-2-on, trans-tetrahvdro-4-hvdroxi-6-Γ2-r2-metyl-5-f1-naftal-enyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2H-pyran-2-on, trans-(i)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahyd-ro-4-hydroxi-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-kar-boxamld och (2R-trans)-5(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxi-6-oxo-2H-py-ran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-. t u siitä, että Rx on 1-naftyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hyd-roksyylillä, trifluorimetyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkok-silla tai 2-8 hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksil-la, ja että R4 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai „ että valmistetaan trans-6-Γ 2-Γ 2-(4-fluorifenvvli)-5-metyyli-lH-pyrrol-l-yy-li]etyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, trans-6- Γ 2— f 2- f 4-f luorif envvli) -5-(l-metyylietyyli) -1H-pyrrol-l-yyli]etyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, trans-6-Γ2-Γ2-(1.l-dimetyylietyyli)-5-(4-fluorifenyyli)- so 94958 lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, trans-tetrahydro-4-hydroks i-6-[2-[2-(2-metoks i f e nyyli)-5-metyyli-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]-2H-pyran-2-°ni, trans-tetrahvdro-4-hydroksi-6-[2-[2-(2-metoks i f enyy1i)-5-(1-metyylietyy1i) -1H-pyrrol-1-yyli]etyy1i]-2H-pyran-2-oni, trans-tetrahvdro-4-hydroksi-6-[2-[2-metyyli-5-(l-naftale-nyyli)-lH-pyrrol-l-yyli]etyyli]-2H-pyran-2-oni, trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lfi-pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi.
4. Förfarande för framställning av en förening med for-meln I. OH (Γ2ΐ2··ΐ0^ο H || I—CH(CH3) 2 kj 1 X) a 94958 94 och en hydroxisyra och farmaceutiskt godtagbara salter därav, som motsvarar en öppnad laktonring av en förening med formeln I,, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeln XVII ej. Λ 0 0 F~\ n>~C-CH--CH*-C-CH(CH3)2 Ί ?=0 nhO XVII omsätts med en förening med formeln X h2nch2ch2ch2co2Ri3 « · H H i vilken R; och R, betecknar självständigt väte, alkyl med 1-3 kolatomer eller fenyl eller R7 och R| betecknar tillsammans en grupp -(CH2)a-, i vilken n Mr 4 eller 5 och R,3 är väte eller CHj -C-CHj, CHj . i ett inert lösningsmedel, och den erhällna mellanproduk- ten behandlas med en syra, varvid en förening med formeln I, erhälls, och (b) om sä önskas, omvandlas den erhälinä föreningen med formeln Ia till en hydroxisyra, som motsvarar en öppnad laktonring med strukturformeln I„ med sedvanlig hydrolys, och vidare, om sä önskas, omvandlas hydroxisyran till ett 95 94958 motsvarande farmaceutiskt godtagbart salt p& ett sedvan-ligt sätt och, om sk önskas, omvandlas hydroxisyran till en förening med formeln I, genom upphettning i ett inert lösningsmedel.
4. Menetelmä kaavan Ia OH 72,2"kX VVNV_ H | jp“CH (CH3) 2 fY ^c=o "Ό !a mukaisen yhdisteen ja sen hydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan Ia mukaisen yhdisteen avattua laktoniren-gasta, tunnettu siitä, että (a) kaavan XVII il Iita» < 81 94958 0t-v O O /\ " " F—<' 7— C-CH — CH-C-CH(CH3)2 c=o m~0 XVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan X H2NCH2CH2 ~4\^4“CH2C02Ri3 • I H H mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai £enyyliä tai R7 ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää CH3 -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5 ja R13 on vety tai -C-CH3, ch3 inertissä liuottimessa ja käsitellään saatava välituote ha-. polla, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste ja (b) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan Ia mukainen yhdiste hydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan Ia mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan hydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella • tavalla ja haluttaessa muunnetaan hydroksihappo kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi kuumentamalla inertissä liuottimessa.
5. Förfarande enligt patentkravet 4, känneteck-n a t därav, att syran i steget (a) är klorvätesyra, och att man företrädesvis framställer (2R-trans)-5-(4-fluor-fenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxi-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lfi-pyrrol-3-karboxamid.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheen (a) happo on kloorivetyhappo, ja 82 94958 että edullisesti valmistetaan (2R-trans)-5-(4-fluorifenyy-li)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-kar-boksamidi.
6. En förening med formeln II Rl V Γ N-CH2CH2-CH2C02R9 R3' \ H H r4 II i vilken formel R, är 1-naftyl, 2-naftyl, fenyl, fenyl, som är substituerad med fluor, klor, brom, hydroxyl, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1 -4 kolatomer eller alkanoyloxi med 2-8 kolatomer eller bensyl, Rj eller R3 betecknar självständigft väte, alkyl med 1-6 kolatomer, fenyl, fenyl, som är substituerad med fluor, klor, brom, hydroxyl, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer eller en grupp -CONRjR*, i vilken R5 och betecknar självständigt väte, alkyl med 1-6 kolatomer, fenyl, fenyl, som är » substituerad med fluor, klor, brom, cyano eller trifluormetyl, R4 betecknar alkyl med 1-6 kolatomer, R, och Rj betecknar självständigt väte, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl eller R7 och Rg betecknar tillsammans en grupp -(CH2),-, i vilken n är 4 eller 5, och R, betecknar alkyl med 1-8 kolatomer. 96 94958
6. Kaavan II Rl VR· *2si o o f n-ch2ch2—LJ—ch2co2r9 ί : R3 \ H H R4 II mukainen yhdiste, jossa kaavassa ^ on 1-naftyyli, 2-naf-tyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyyIillä, trifluorimetyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 2-8 hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksilla tai bentsyyli, R2 tai R3 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää al-kyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, hydroksyylillä, trifluorimetyy-, Iillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai ryhmää -CONR5R6, jossa R*j ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, syanolla tai trifluorimetyylillä, R4 merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, R7 ja R8 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R? ja R8 merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5, ja R9 merkitsee 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.
7. Förening enligt patentkravet 6, känneteck- n a d därav, att R, och R, betecknar metyl, R, är tertiär butyl och de tvä optiskt aktiva centra är i R-konfigura-tion, eller att Rx är 4-fluorfenyl, R2 och R3 betecknar väte, R4 är etyl, R, och R, betecknar metyl och R, är Isopropyl, eller att Rx är 4-fluorfenyl, R2 är fenyl, R3 är C6HsNHC0-, R4 är Isopropyl, R, och Rg betecknar metyl och R, är tertiär butyl, och de tvä optiskt aktiva centra är 1 R-konflguratlon.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R7 ja R8 merkitsevät metyyliä, R9 on tertiaa- 83 94958 rinen butyyli ja kaksi optisesti aktiivista keskusta ovat R-konfiguraatiossa, tai että Rx on 4-fluorifenyyli, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, R4 on etyyli, R7 ja Rg merkitsevät metyyliä ja R9 on isopropyyli, tai että Rx on 4-fluorifenyyli, R2 on fenyyli, R3 on C6H5NHCO-, R4 on isopropyyli, R7 ja R8 merkitsevät metyyliä ja R9 on tertiaarinen butyyli, ja kaksi optisesti aktiivista keskusta ovat R-konfiguraatiossa.
8. En förening med formeln IV v 0^0 H2NCH2CH2—CH2C02R9 • 4 H H IV 1 vilken formel R, och R, betecknar självständigt alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl eller R, och R, betecknar tlllsammans en grupp -(CH2)a-, 1 vilken n är 4 eller 5 och R, betecknar alkyl med 1-8 kolatomer.
8. Kaavan IV v 0^0 H2NCH2CH2 —ch2co2r9 I V I • « H H IV mukainen yhdiste, jossa kaavassa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5 ja Rg merkitsee 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.
9. Förening enligt patentkravet 8, 1 vilken R, är CH, I 3 -C-CH,, eller l CH3 1 vilken R, och R8 betecknar metyl och R, är Isopropyl, eller 1 vilken R, och Re betecknar metyl och R, är tertiär butyl, eller att föreningen är en av de följande: (4R-cls)—1,1-dimetyletyl-6-(2-amlnoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-di-oxan-4-acetat, [2R-(2α,4α,6α)]-1,l-dimetyletyl-6-(2-amlnoetyl )-2-fenyl-1,3-dioxan-4-acetat, [2S-(2α,4β,6β)]-1,1-dimetyletyl-6-(2-aminoety1)-2-fenyl-l,3-dloxan-4-acetat, 97 94958 (4R-cis)-1,l-dlmetyletyl-4-(2-aminoetyl)-1,3-dioxan-4-acetat, [2R-(2a,4a,6a)]-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)- 2-metyl-l,3-dioxan-4-asetat och [2S-(2a,4p,6p)]l,l-di-metyletyl-6-(2-aminoetyl)-2-metyl-l,3-dioxan-4-acetat.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, jossa Rg on ch3 -C-CHo, tai ch3 jossa R7 ja Rg merkitsevät metyyliä ja Rg on isopropyyli, . tai jossa R7 ja Rg merkitsevät metyyliä ja Rg on tertiaarinen butyyli, tai että yhdiste, on jokin seuraavista: (4R-cis)-l,l-dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimet-yyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti, [2R-(2a,4a,6a)]-l,l-dimet-yylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2-fenyyli-1,3-dioksaani-4-ase-taatti, [2S-(2a, 4/3, 6/3) )-l, l-dimetyylietyyli-6-(2-amino- 94958 84 etyyli)-2-fenyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti, (4R-cis)-l, 1-dimetyylietyyli-4-(2-aminoetyyli)-1,3-dioksaani-4-asetaatti, [2R-(2a, 4a, 6a) ]-1, l-dimetyylietyyli-6- (2-aminoetyyli) -2-metyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatti ja [2S-(2a, 4/3,6/3) ] 1,1-dimetyylietyyli-6-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-l,3-dioksaani-4-asetaatti.
10. En förening med formeln XXI r7 Re X 0 0 NH2-CH2CH2''fs'-^CM2C02H I · H H XXI 1 vilken formel R, och Re betecknar självständigt väte, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl eller R, och Re betecknar tlllsammans en grupp -(CH2)n-, 1 vilken n Sr 4 eller 5.
10. Kaavan XXI R7 Re X 0 o ΛΛ NHj-CHjC^-^^pCHjCOjH • « H H XXI mukainen yhdiste, jossa kaavassa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja R8 merkitsevät yhdessä ryhmää ~(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5.
11. Förening enllgt patentkravet 10, som är en av de föl-jande: (4R-cis)-6-(2-amlnoetvl)-2.2-dlmetyl-l,3-dioxan-4-ättiksyra, [2R-(2a,4a,6a)]-6-(2-aminoetyl)-2-fenyl-1,3-dloxan-4-ättiksyra, [2S-(2α,4β,6β)]-6-(2-aminoetyl)-2-fe-nyl-1,3-dioxan-4-ättiksyra, (4R-cis)-4-(2-aminoetyl)-1,3-dioxan-4-attiksyra, [2R-(2a,4a,6a)]6-(2-aminoetyl)-2-metyl-l, 3-dioxan-4-ättiksyra och [2β-(2α,4β,6β)]-6- (2-aminoetyl)2-metyl-l,3-dioxan-4-ättiksyra.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, joka on jokin seuraavista: (4R-cis)-6-(2-aminoetyyli)-2,2-dimetyyli- l,3-dioksaani-4-etikkahappo, [2R-(2a,4a,6a))-6-(2-amino-etyyli)-2-fenyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappo, [2S-(2a,4/3, 6/3) ]-6-(2-aminoetyyli) -2-fenyyli-l,3-dioksaani-4-etikka-happo, MR-cis)-4-(2-aminoetyyli)-1,3-dioksaani-4-etikka-happo, [2R-(2a,4a,6a)]6-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappo ja (2S-(2a,4/8,6/3) ]-6-(2-aminoetyyli) -2-metyyli-l,3-dioksaani-4-etikkahappo.
12. En förening med formeln V R’vR* nc-h2c——ch2co2r, « i H H V 98 94958 i vilken forme 1 R, och R, betecknar sjMlvstMndigt vMte, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl eller R7 och R, betecknar tillsammans en grupp -(CH2)e-, i vilken n Mr 4 eller 5, och R, betecknar alkyl med 1-8 kolatomer.
12. Kaavan V 85 94958 v o o NC - H2C —LJ— CH2C02R9 • ^ I • · H H V mukainen yhdiste, jossa kaavassa R7 ja R8 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja R8 merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5, ja Rg merkitsee l - 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.
13. Förening enligt patentkravet 12, kMnneteck-n a d därav, att R, och R* betecknar metyl och R, betecknar isopropyl, eller att R7 och R, betecknar metyl, R, betecknar tertiMr butyl och de tvM optiskt aktiva centra Mr i R-konf iguration.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R7 ja R8 merkitsevät metyyliä ja Rg merkitsee isopropyyliä, tai että R7 ja R8 merkitsevät metyyliä, R^ merkitsee tertiääristä butyyliä ja kaksi optisesti aktiivista keskusta ovat R-konfiguraatiossa.
14. En förening med formeln VI V“- 0^0 nc-h2cMs^J—ch2co2h • ^ « • « H H VI i vilken formel R? och R, betecknar sjMlvstMndigt vMte, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl eller R7 och R* betecknar λ ** tillsammans en grupp -(CHj),-, i vilken n Mr 4 eller 5.
14. Kaavan VI v 0^0 NC - H2C —CH2C02H . · I r . · · H H VI mukainen yhdiste, jossa kaavassa R7 ja R8 merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja R8 merkitsevät yhdessä ryhmää -{CH2)n-, jossa n on 4 tai 5.
15. Förening enligt patentkravet 14, kMnneteck-n a d därav, att R7 och R* betecknar metyl och de tv& optiskt aktiva centra Mr i R-konfiguration. •
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R7 ja R8 merkitsevät metyyliä ja kaksi optisesti aktiivista keskusta ovat R-konfiguraatiossa. 86 - 94958
16. En förening med formeln VII 99 94958 R, Re I I “ NC - H2C —CH2 - CH « · H H VII i vilken formel R, och R, betecknar självständigt väte, alkyl med 1-3 kolatoxner, fenyl eller R7 och R* betecknar tillsammans en grupp -(CH2)B-, i vilken n är 4 eller 5.
16. Kaavan VII R-j Ro 0^0 0 I I II NC “ H2C ~CH2 - CH « « H H VII mukainen yhdiste, jossa kaavassa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 4 tai 5.
17. Förening enligt patentkravet 16, känneteck-n a d därav, att R7 och R, betecknar metyl och de tvä optiskt aktiva centra är i R-konfiguration.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R7 ja Rg merkitsevät metyyliä ja kaksi optisesti aktiivista keskusta ovat R-konfiguraatiossa.
18. En förening med formeIn VIII V 0^0 NC—H2C — CH2CH=CH2 • « H H VIII *· i vilken formel R7 och R, betecknar självständicft väte, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl eller R7 och R* betecknar tillsammans en grupp -(CH2)n-, i vilken n är 4 eller 5.
18. Kaavan VIII V*9 0^0 NC “ h2C “4^^!— ch2ch=ch2 I ^ · 4 • · H H : Vili mukainen yhdiste, jossa kaavassa R7 ja Rg merkitsevät itsenäisesti vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai R7 ja Rg merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)n~, jossa n on 4 tai 5.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R7 ja Rg merkitsevät metyyliä ja kaksi optisesti aktiivista keskusta ovat R-konfiguraatiossa. 87 94958 l. Förfarande för framställning av en förening med for-meln I OH R^N-CH2CH2''i°^° r3 \ r4 och en dihydroxisyra och farmaceutiskt godtagbara salter därav, vilka motsvarar en öppnad laktonring av en förening med forme In I, i vilken formel R, Sr 1-naftyl, 2-n-aftyl, fenyl, fenyl, som Sr substituerad med fluor, klor, brom, hydroxyl, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller alkanoyloxi med 2-8 kolatomer, eller bensyl, R2 eller R3 betecknar självstän-digt väte, alkyl med 1-6 kolatomer, fenyl, fenyl, som Sr substituerad med fluor, klor, brom, hydroxyl, tri-fluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med l - 4 kolatomer, eller en grupp -CONRJR6, i vilken 1¾ och R$ betecknar självständigt väte, alkyl med 1-6 kolatomer, « ** fenyl, fenyl, som Sr substituerad med fluor, klor, brom, cyano eller trifluormetyl, R4 betecknar alkyl med 1-6 kolatomer, kännetecknat därav, att (a) 1,6-heptadien-4-ol omsätts med (1) alkyllitium, (2) sedan med jod och koldioxid, (3) den erh&llna jodkarbonat-mellanprodukten behandlas in situ med en bas i en vattenhaltig alkohol i ca 0° - ca 40 °C, varvid en förening med formeln IX erhälls 88 94958 o ?H £-V- CH2C - ch2ch *= ch2 I · • · H H IX (b) behandlas en förening med formeIn IX med (1) alkalicyanid i ca 0· - ca 40 °c och (2) den erhällna diol-mellanprodukten omsätts in situ med ett ketal-bildande reagens i närvaro av en stark syra, t.ex. kamfersulfonsyra, varvid en förening med formeln VIII erhälls R7 R. 0^0 NC - H2C CH2CH = CH2 « ^ · I 4 H H VIII i vilken R, och R, betecknar självständigt väte, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl eller R7 och R* tillsammans en grupp -(CHj).-, i vilken n är 4 eller 5, .. (c) behandlas en förening med formeln VIII med (1) ozon i diklormetan och (2) den erhälinä mellanprodukten omsätts in situ med syre och trifenylfosfin i ca -20° - ca 78 °C, varvid en förening med formeln VII erhälls ? ? H NC-H2C-L/f-CH2-CH « ^ · • · H H VII 89 94958 i vilken resterna R7 och Rg har den ovan angivna betydel-sen, (d) behandlas en förening med formeIn VII med ett oxide-ringsreagens, t.ex. kromtrioxid-svavelsyra i ca 0 eC, varvid en förening med formeln VI erhälls R7 Re 0 0 NC-H2C-4vn^!—ch2co2h I I « · H H VI i vilken resterna R7 och R* har den ovan angivna betydel-sen, (e) behandlas en förening med formeln VI med en förening med formeln Hal-R* i vilken Hal är halogen och R* är alkyl med 1-8 kolato-mer, i närvaro av en bas, t.ex. l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-en (DBU), varvid en förening med formeln V. er-hälls, o^o NC - H2c —k^/1— CH2C02R9a H H Va i vilken resterna R,, Rg och R* har den ovan angivna bety-delsen, eller en förening med formeln VI behandlas med en förening med formeln HO-R* 90 94958 i vilken R*, är tertiär butyl eller tertiär amyl, i närva-ro av ett aktiveringsmedel (DBU), en katalytisk mängd av en bas och ett inert lösningsmedel, t.ex. dietyleter, varvid en förening med formeIn Vb erhälls RVR<I 0^0 NC - H2C —CH2C02R<)b • 9 H H Vb i vilken resterna R,, R, och R* har den ovan angivna bety-delsen, (f) behandlas en förening med formeln V, med väte i när-varo av en katalysator, t.ex. platinaoxid, och en syra, t.ex. isättika i ca 0° - ca 70°C, varvid en förening med formeln IV, erhälls V 0^0 H2NCH2CH2 —CH2C02R9a « I H H Iva • · ” i vilken resterna R7/ Rg och R>, har den ovan angivna bety- delsen, eller behandlas en förening med formeln Vb med väte i närvaro av en katalysator, t.ex. platinaoxid, och en syra, t.ex. isättika eller en katalysator, t.ex. Raneynickel, och en bas, t.ex. ammoniak i ca 0· - ca 70 . ec, varvid en förening med formeln IVb erhälls RVR“ 0 0 H2NCH2CH2 —!\/4— CH2C02R9b • a H H Ivb a 1 «** · IlMI I I I «I 91 94958 i vilken resterna R7, Rg och R^ har den ovan angivna betydelsen, (g) behandlas en förening med formeln IV, med en förening med formeln III 0 0 II II R,-C-CH-CH-OR4 I I R.2 R3 III 1 vilken resterna R,, R2, R, och R, har den ovan angivna betydelsen, i ett inert lösningsmedel, varvid en förening med formeln II, erh&lls R, V Rz\A ? ? Γν - CH2CH2-CH2C02R9a Ri't H H JIa i vilken resterna R,, R^ R3, R,, R7, R* och R* har den ovan angivna betydelsen, eller behandlas en förening med formeln IVb med en förening med formeln III i ett inert lösningsmedel, varvid en förening med formeln IIk erhills Ri X' I I ΊΓ N-CH2CH2-CH2C02R9b r3/\ h h JIb i vilken resterna Rj, R2, R3, R», R7, R» och R* har den ovan angivna betydelsen, 92 94958 (h) och till slut behandlas en förening med formeIn II, med (1) klorvätesyra i närvaro av ett inert lösningsmedel, (2) sedan hydrolyseras med en bas, t.ex. med utspädd nat-riumhydroxid, (3) neutraliseras med klorvätesyra och (4) upplöses och/eller upphettas i ett inert lösningsmedel genom att samtidigt avlägsna vatten, varvid en förening med formeln I erhälls, eller behandlas en förening med formeln IIb med (1) klorvätesyra i närvaro av ett inert lösningsmedel, (2) natriumhydroxid tillsätts, (3) neutraliseras med klorvätesyra och (4) upplöses och/eller upphettas i ett inert lösningsmedel genom att samtidigt avlägsna vatten, varvid en förening med formeln I erhälls, och (i) on sä önskas, omvandlas en erhällen förening med formeln I tili en dihydroxisyra, som motsvarar en öppnad laktonring enligt strukturformeln I, med en sedvanlig hydrolys, och vidare, om sä önskas, omvandlas dihydroxi-syran tili ett motsvarande farmaceutiskt godtagbart sait pä ett sedvanligt sätt, och, om sä önskas, omvandlas det motsvarande farmaceutiskt godtagbara saltet tili en dihydroxisyra pä ett sedvanligt sätt, och om sä önskas, omvandlas dihydroxisyran tili en förening med formeln I *· genom upphettning i ett inert lösningsmedel.
19. Förening enligt patentkravet 18, känneteck- . n a d därav, att R7 och R* betecknar metyl och de tvä a optiskt aktiva centra är i R-konfiguration.
FI904118A 1988-02-22 1990-08-20 Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi FI94958C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15843988A 1988-02-22 1988-02-22
US15843988 1988-02-22
US30373389 1989-02-01
US07/303,733 US5003080A (en) 1988-02-22 1989-02-01 Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US8900719 1989-02-22
PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) 1988-02-22 1989-02-22 Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI904118A0 FI904118A0 (fi) 1990-08-20
FI94958B true FI94958B (fi) 1995-08-15
FI94958C FI94958C (fi) 1995-11-27

Family

ID=26855024

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904118A FI94958C (fi) 1988-02-22 1990-08-20 Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi
FI941550A FI93958C (fi) 1988-02-22 1994-04-05 Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941550A FI93958C (fi) 1988-02-22 1994-04-05 Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5003080A (fi)
EP (2) EP0330172B1 (fi)
JP (2) JP2843627B2 (fi)
KR (1) KR970011578B1 (fi)
AT (1) ATE109777T1 (fi)
AU (2) AU634689B2 (fi)
CA (1) CA1330441C (fi)
DE (1) DE68917336T2 (fi)
DK (1) DK175135B1 (fi)
ES (1) ES2058356T3 (fi)
FI (2) FI94958C (fi)
HK (1) HK1000732A1 (fi)
IE (1) IE63994B1 (fi)
NZ (1) NZ228050A (fi)
PT (1) PT89774B (fi)
WO (1) WO1989007598A2 (fi)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5128366A (en) * 1990-07-05 1992-07-07 Shinogi & Co., Ltd. Pyrrole derivatives
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3171931B2 (ja) * 1992-06-02 2001-06-04 高砂香料工業株式会社 （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法
JP3076154B2 (ja) * 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
GB9512837D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
PT1054860E (pt) * 1997-12-19 2007-06-22 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Processo para a síntese 1, 2 dióis
HUP0103659A3 (en) * 1998-04-30 2003-01-28 Kaneka Corp Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (fi) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
EP1242373B1 (en) * 1999-12-17 2006-03-15 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
HUP0203708A3 (en) 1999-12-17 2003-11-28 Warner Lambert Res & Dev Ie A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
US7521216B2 (en) * 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR100877165B1 (ko) 2000-11-16 2009-01-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP1728785A1 (en) * 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
AP1571A (en) 2001-06-29 2006-02-10 Warner Lambert Co Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
AU2002325845A1 (en) * 2001-07-04 2003-01-21 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Preparation process for atorvastatin and intermediates
WO2003004456A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
AU2002328835A1 (en) 2001-07-06 2003-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
KR20040017278A (ko) 2001-07-06 2004-02-26 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 7-아미노 신 3,5-디히드록시 헵탄산 유도체의 제조 방법,그 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법
AU2002255479B2 (en) 2001-07-30 2008-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
EP1572638A4 (en) * 2001-08-31 2010-05-05 Morepen Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS CALCIUM ATORVASTATIN SALT (2: 1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
AU2002342909A1 (en) * 2001-11-22 2003-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Pyrrole synthesis
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2475123A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003251523A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1480943A2 (en) * 2002-11-15 2004-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
SI1620423T1 (sl) * 2003-05-02 2008-06-30 Dsm Ip Assets Bv Postopek za pripravo (4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-aceetonitrila in njihovih derivatov
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007524619A (ja) * 2003-06-18 2007-08-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法
EP1648866A1 (en) 2003-07-25 2006-04-26 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
EP1663969A1 (en) * 2003-09-17 2006-06-07 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
US7557238B2 (en) * 2003-09-18 2009-07-07 Biocon Limited Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20050159615A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Entire Interest. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
WO2005063741A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
ES2381473T3 (es) 2004-03-17 2012-05-28 Ranbaxy Laboratories Limited Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa
WO2005100313A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
EP1771455B1 (en) * 2004-07-16 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
WO2006032959A2 (en) * 2004-08-06 2006-03-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Processes for the preparation of pyrrole derivatives
WO2006021968A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-FLUORO-α-[2-METHYL-1-OXOPROPYL]Ϝ-OXO-N-β-DIPHENYLBENZENE BUTANE AMIDE
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
NZ554541A (en) 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
EP1814541A4 (en) 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
RU2409563C2 (ru) * 2005-04-08 2011-01-20 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
WO2007029217A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
CA2621506A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DK1957452T3 (da) * 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
KR20100023059A (ko) * 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2007096751A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of atorvastatin calcium
CN101395132A (zh) * 2006-03-01 2009-03-25 特瓦制药工业有限公司 制备阿托伐他汀半钙的晶形的方法
WO2008075165A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100881617B1 (ko) 2007-02-22 2009-02-17 (주) 성운파마코피아 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
DK2115153T3 (da) 2007-03-01 2013-09-08 Bp Corp North America Inc Nitrilaser, nucleinsyrer som koder for dem og fremgangsmåder til at fremstille og anvende disse
GB0711250D0 (en) * 2007-06-12 2007-07-18 Cbz Chemicals Ltd Furanose derivatives
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
KR100921195B1 (ko) * 2007-10-25 2009-10-13 주식회사 대웅제약 아토르바스타틴의 제조 방법
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
WO2009144736A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-[2-METHYL -1-OXOPROPYL]-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
SI2614057T1 (sl) * 2010-09-09 2016-03-31 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline
US20130178636A1 (en) * 2010-09-16 2013-07-11 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
CN102127060B (zh) * 2010-12-17 2013-12-04 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN111225672B (zh) 2017-10-16 2023-09-29 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物
CN111909048B (zh) * 2020-09-07 2021-03-16 浙江宏元药业股份有限公司 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960941A (en) * 1973-04-04 1976-06-01 Ethyl Corporation 3-Hydroxy-3,4-dicarbamoylbutyric acid and salts
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
WO1989007598A3 (en) 1989-11-02
CA1330441C (en) 1994-06-28
PT89774B (pt) 1994-03-31
JPH10195071A (ja) 1998-07-28
AU634689B2 (en) 1993-02-25
FI93958C (fi) 1995-06-26
AU1601792A (en) 1992-07-09
FI904118A0 (fi) 1990-08-20
PT89774A (pt) 1989-10-04
DK197090D0 (da) 1990-08-17
HK1000732A1 (en) 1998-04-24
IE63994B1 (en) 1995-06-28
EP0330172A3 (en) 1989-12-13
JPH03502798A (ja) 1991-06-27
US5003080A (en) 1991-03-26
DE68917336T2 (de) 1994-12-01
EP0330172B1 (en) 1994-08-10
IE890391L (en) 1989-08-22
FI941550A0 (fi) 1994-04-05
DK175135B1 (da) 2004-06-14
FI93958B (fi) 1995-03-15
JP2843627B2 (ja) 1999-01-06
EP0448552A1 (en) 1991-10-02
FI941550A (fi) 1994-04-05
EP0330172A2 (en) 1989-08-30
WO1989007598A2 (en) 1989-08-24
JP3009139B2 (ja) 2000-02-14
KR970011578B1 (en) 1997-07-12
ATE109777T1 (de) 1994-08-15
DE68917336D1 (de) 1994-09-15
FI94958C (fi) 1995-11-27
NZ228050A (en) 1992-01-29
ES2058356T3 (es) 1994-11-01
KR900700478A (ko) 1990-08-13
DK197090A (da) 1990-10-04
AU1601892A (en) 1992-07-09
AU635171B2 (en) 1993-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94958B (fi) Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi
US5124482A (en) Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5280126A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JP2004517900A (ja) 中間体化合物アトルバスタチン形態ｖおよびフェニルボロン酸の合成方法
HU213731B (en) Process for producing (4r-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
JPH07304735A (ja) 〔（ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル〕ピロール
US20110190296A1 (en) Substituted Pyrrole Derivatives and Their Use as HMG-CO Inhibitors
IL224739A (en) Salts of 7-amino-5,3-dihydroxyheptanoic acid esters
KR970011462B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환 피롤-1-일)알킬]피란-2-온의 개량된 제조 방법
AU621874B2 (en) Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
NO177706B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
NZ238844A (en) 4,5-diphenyl-3-phenylaminocarbonyl-pyrrole derivatives
US20090012312A1 (en) Process for Preparing Pyrrole Derivatives and Intermediates
AU2011211338A1 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY

MA Patent expired