JP2843627B2 - コレステロール合成の阻害剤トランス‐６‐〔２‐（置換ピロール‐１‐イル）アルキル〕ピラン‐２‐オンの改良法 - Google Patents

コレステロール合成の阻害剤トランス‐６‐〔２‐（置換ピロール‐１‐イル）アルキル〕ピラン‐２‐オンの改良法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許第4,647,576号（本明細書に参考文献として
引用する）にはトランス−６−〔２−（置換ピロール−
１−イル）アルキル〕−ピラン−２−オンが開示されて
いる。
米国特許第4,681,893号（本明細書に参考文献として
引用する）にはトランス−６−〔２−（３−または４−
カルボキサミド−置換ピロール−１−イル）アルキル〕
−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンが開示されてい
る。
上記の米国特許中において開示された化合物は酵素３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダク
ターゼ（HMG−CoAレダクターゼ）の阻害剤として有用で
あり、すなわち有用な低脂肪血症剤（hypolipidemic ag
ent）および低コレステロール血症剤（hypocholesterol
emic agent）である。特に低脂肪血症および低コレステ
ロール血症剤として有用なのはトランス（±）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドおよび（2R−
トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン
−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサ
ミドである。上記の化合物は注意深く制御された条件下
で低温度（−78℃）において行なわれる２つの反応を採
用した一次合成ルートにより製造されている。２つの反
応にはエチルアセトアセテートジアニオンのアルデヒド
への付加およびこの反応で生成したヒドロキシケトンの
水素化ホウ素ナトリウムとトリアルキルボランを用いて
の還元が含まれている。これらの反応は目的化合物を高
いジアステレオマー純度で与えるが、これらは大きなス
ケールで行なうことが困難でありまた取り扱いが難しい
高価な試薬を使用する。これらはまたエナンチオマー的
に純粋な生成物を生成しない。初期の方法により製造さ
れた物質はエナンチオマー的に純粋な生成物に分離する
ことができるが、この方法は非常に高価で、時間を消費
しそして出発物質の50％以上を損失する。
本発明の目的は新規な合成を用いることによる上記の
化合物を製造するための改良された方法である。
さらに本発明者らは予想外に特に有用な低脂質および
低コレステロール血症剤であるトランス（±）５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−1H−ピロール−３−カルボキサミドおよび（2R−トラ
ンス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２
−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド
が新規な中間体から従来の方法より少ない工程でしかも
高収率で製造することができることを見い出した。その
上、本発明の方法は安価な出発物質から進行しそして大
きなスケールでの合成が可能である。
発明の概要 従って、本発明の第１の態様は式（Ｉ） （式中、 R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、
シクロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェニル；フ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイ
ルオキシで置換されたフェニル；ベンジル、２−、３−
もしくは４−ピリジニルまたは２−、３−もしくは４−
ピリジニル−Ｎ−オキシドであり、 R2またはR3は独立して水素、１〜６個の炭素原子のア
ルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原
子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで
置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまた
は−CONR5R6（ここでR5およびR6は独立して水素、１〜
６個の水素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、
臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフ
ェニルである）であり、そして R4は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはトリフルオロメチルである） で表わされる化合物の製造法において、 （ａ）1,6−ヘプタジエン−４−オールを（１）アルキ
ルリチウム次いで（２）ヨウ素および二酸化炭素と反応
させそして（３）得られたヨードカーボネート中間体を
その場で塩基とともに水性アルコール中約０℃〜約40℃
で処理して式（IX） の化合物を得、 （ｂ）式（IX）の化合物を（１）約０℃〜約40℃におい
てアルカリシアン化物で処理しそして（２）得られたジ
オール中間体をその場でケタール生成試薬と酸の存在下
で反応させて式（VIII） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
る）である）の化合物を得、 （ｃ）式（VIII）の化合物を（１）不活性溶媒中オゾン
で処理しそして（２）得られた中間体をその場で酸素お
よびトリフェニルホスフィンと約−20℃〜約−78℃で反
応させて式（VII） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）の
化合物を得、 （ｄ）式（VII）の化合物を約０℃において酸化試薬で
処理して式（VI） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）の
化合物を得、 （ｅ）式（VI）の化合物を塩基の存在下式Hal−R9a（式
中、HalはハロゲンでありそしてR9aは１〜８個の炭素原
子のアルキルまたは３〜６員環のシクロアルキル基であ
る）の化合物で処理して式（Va） （式中、R7、R8およびR9aは上記で定義したとおりであ
る）の化合物を得るか、または式（VI）の化合物を活性
化剤、触媒量の塩基および不活性溶媒の存在下式HO−R
9b（式中、R9bはｔ−ブチル、ｔ−アミルまたはα，α
−ジメチルベンジルである）の化合物で処理して式（V
b） （式中、R7、R8およびR9bは上記で定義したとおりであ
る）の化合物を得、 （ｆ）式（Va）の化合物を触媒および酸の存在下、約０
℃〜約70℃において水素で処理して式（IVa） （式中、R7、R8およびR9aは上記で定義したとおりであ
る）の化合物を得るか、または式（Vb）の化合物を触媒
および酸もしくは触媒および塩基の存在下、約０℃〜約
70℃において水素で処理して式（IVb） （式中、R7、R8およびR9bは上記で定義したとおりであ
る）の化合物を得、 （ｇ）式（IVa）の化合物を不活性溶媒中、式（III） （式中、R1、R2、R3およびR4は上記で定義したとおりで
ある）の化合物で処理して式（IIa） （式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9aは上記で定
義したとおりである）の化合物を得るか、または式（IV
b）の化合物を不活性溶媒中、式（III）の化合物で処理
して式（IIb） （式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9bは上記で定
義したとおりである）の化合物を得、 （ｈ）そして最終的に式（IIa）の化合物を （１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、 （２）塩基で加水分解し、 （３）酸で中和し、そして （４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／ま
たは加熱して式（Ｉ）の化合物を得るか、 または式（IIb）の化合物を （１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、 （２）塩基を添加し、 （３）酸で中和し、そして （４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／ま
たは加熱して式（Ｉ）の化合物を得、 （ｉ）また所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を慣用
の加水分解により構造式（Ｉ）のラクトン環が開環され
たものに相当するジヒドロキシ酸に変換し、そしてさら
に所望ならばそのジヒドロキシ酸を慣用の方法により相
当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならば
その相当する薬学的に許容しうる塩を慣用の方法により
ジヒドロキシ酸に変換し、そして所望ならばそのジヒド
ロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ｉ）
の化合物に変換する ことからなる改良された該製造法にある。
本発明の第２の態様は式（Ia） の化合物並びに式（Ia）の化合物のラクトン環が開環さ
れたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許
容しうる塩を製造する方法において、 （ａ）式（XVII） の化合物を式 （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
る）であり、そしてR13は水素または である）と不活性溶媒中で反応させ、次いで得られた中
間体を酸で処理して式（Ia）の化合物を得、 （ｂ）そして所望ならば得られた式（Ia）の化合物を慣
用の加水分解により構造式（Ia）のラクトン環が開環さ
れたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望
ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬
学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒド
ロキシ酸を不活性溶媒中で水を除去しながら溶解および
／または加熱することにより式（Ia）の化合物に変換す
る、 ことからなる改良された該製造法にある。
本発明の第３の態様は式（Ia） の化合物並びに式（Ia）の化合物のラクトン環が開環さ
れたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許
容しうる塩を製造する方法において、 （ａ）４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタン
アミドを触媒および不活性溶媒の存在下でベンズアルデ
ヒドと反応させて式（XVIII） の化合物を得、 （ｂ）式（XVIII）の化合物を触媒、塩基および不活性
溶媒の存在下で４−フルオロベンズアルデヒドと反応さ
せて式（XVII） の化合物を得、 （ｃ）式（XVII）の化合物を触媒および不活性溶媒の存
在下で式 （式中、R10およびR11は１〜８個の炭素原子のアルキル
であるか、またはR10およびR11は一緒になって −CH2−CH2−もしくは−CH2−CH2−CH2−である）の化
合物と反応させて式（XVI） （式中、R10およびR11は１〜８個の炭素原子のアルキル
であるか、またはR10およびR11は一緒になって −CH2−CH2−もしくは−CH2−CH2CH2−である）の化合
物を得、 （ｄ）そして最終的に式（XVI）の化合物を慣用の方法
で変換して式（Ia）の化合物を得、 （ｅ）また所望ならば得られた式（Ia）の化合物を慣用
の加水分解により構造式（Ia）のラクトン環が開環され
たものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望な
らばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬学
的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒドロ
キシ酸を不活性溶媒中で水を除去しながら溶解および／
または加熱することにより式（Ia）の化合物に変換す
る、 ことからなる改良された該製造法にある。
本発明の第４の態様は式（II） （式中、R9は１〜８個の炭素原子のアルキル、３〜６員
環のシクロアルキル基またはα，α−ジメチルベンジル
でありそしてR1、R2、R3、R4、R7およびR8は上記で定義
したとおりである） で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｉ）のコ
レステロール生合成阻害剤の製造において有用である。
本発明の第５の態様は式（XVI） （式中、R10およびR11は１〜８個の炭素原子のアルキル
であるか、またはR10およびR11は一緒になって または−CH2CH2CH2−である） で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ia）のコ
レステロール生合成阻害剤の製造において有用である。
本発明の第６の態様は式（IV） （式中、R7、R8およびR9は上記で定義したとおりであ
る）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（II）
の化合物の製造において有用であり、またこの式（II）
の化合物は式（Ｉ）のコレステロール生合成阻害剤の製
造において有用である。
本発明の第７の態様は式（XXI） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
る）である） で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ia）のコ
レステロール生合成阻害剤の製造において有用である。
本発明の第８の態様は式（Ｖ） （式中、R7、R8およびR9は上記で定義したとおりであ
る）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（IV）
の化合物の製造において有用であり、また式（IV）の化
合物は式（II）の化合物の製造において有用であり、さ
らにまたこの式（II）の化合物は式（Ｉ）のコレステロ
ール生合成阻害剤の製造において有用である。
本発明の第９の態様は式（VI） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）で
表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｖ）の化合
物の製造において有用であり、また式（Ｖ）の化合物は
式（IV）の化合物の製造において有用であり、また式
（IV）の化合物は式（II）の化合物の製造において有用
であり、さらにまたこの式（II）の化合物は式（Ｉ）の
コレステロール生合成阻害剤の製造において有用であ
る。
本発明の第10の態様は式（VII） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）で
表わされる新規な中間体にあり、それは式（VI）の化合
物の製造において有用であり、また式（VI）の化合物は
式（Ｖ）の化合物の製造において有用であり、また式
（Ｖ）の化合物は式（IV）の化合物の製造において有用
であり、また式（IV）の化合物は式（II）の化合物の製
造において有用であり、さらにまたこの式（II）の化合
物は式（Ｉ）のコレステロール生合成阻害剤の製造にお
いて有用である。
本発明の第11の態様は式（VIII） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）で
表わされる新規な中間体にあり、それは式（VII）の化
合物の製造において有用であり、また式（VII）の化合
物は式（VI）の化合物の製造において有用であり、また
式（VI）の化合物は式（Ｖ）の化合物の製造において有
用であり、また式（Ｖ）の化合物は式（IV）の化合物の
製造において有用であり、また式（IV）の化合物は式
（II）の化合物の製造において有用であり、さらにまた
この式（II）の化合物は式（Ｉ）のコレステロール生合
成阻害剤の製造において有用である。
本発明の第12の態様は式（XVII） で表わされる新規な中間体にあり、それは式（XVI）の
化合物の製造において有用であり、また式（XVI）の化
合物は式（Ia）のコレステロール生合成阻害剤の製造に
おいて有用である。
本発明の第13の態様は式（XVIII） で表わされる新規な中間体にあり、それは式（XVII）の
化合物の製造において有用であり、また式（XVII）の化
合物は式（XVI）の化合物の製造において有用であり、
さらにまた式（XVI）の化合物は式（Ia）のコレステロ
ール生合成阻害剤の製造において有用である。
発明の詳細な記述 本発明において、「アルキル」なる用語は１〜８個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味
し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
クチルなどが含まれる。
「シクロアルキル」は３〜６員環の飽和炭化水素環を
示し、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなどが含まれる。
「アルコキシ」はアルキルが上記で定義したとおりで
あるＯ−アルキルである。
「アルカノイルオキシ」はカルボニル基に、すなわち
酸素原子を通して親分子の残基に結合されたアルキル基
（上記で定義したとおりである）である。
「カルボアルコキシ」は酸素原子に、すなわちカルボ
ニル基を通して親分子の残基に結合されたアルキル基
（上記で定義したとおりである）である。
「ノルボルネニル」はビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２
−エンから（橋頭炭素原子上以外の）水素原子を除去し
て誘導された基である。
「ハロゲン」はヨウ素、臭素および塩素である。
「アルカリ金属」は周期律表のIA族の金属でありそし
て例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどが含まれ
る。
「アルカリ土類金属」は周期律表のIIA族の金属であ
りそして例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム
などが含まれる。
「貴金属」は白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウ
ムなどである。
本発明の改良方法により製造された好ましい式（Ｉ）
の化合物はR1が１−ナフチル、ノルボルネニル、フェニ
ル、またはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４
個の炭素原子のアルコキシもしくは２〜８個の炭素原子
のアルカノイルオキシで置換されたフェニルである化合
物である。
R4が１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル
またはトリフルオロメチルである本発明の改良方法によ
り製造された式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
本発明の改良方法により製造された、特に好ましい式
（Ｉ）の化合物は、 トランス−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（トリフルオロメチル）−1H−ピロール−１
−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−
ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−〔２−（４−
フルオロフェニル）−５−メチル−1H−ピロール−１−
イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピ
ラン−２−オン；トランス−６−〔２−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−1H−ピ
ロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−
〔２−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）
−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン；トランス−６−
〔２−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−
〔２−〔２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−
1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2H−ピラン−２−
オン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−
〔２−〔２−（２−メトキシフェニル）−５−（１−メ
チルエチル）−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2H
−ピラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−６−〔２−〔２−メチル−５−（１−ナフタ
レニル）−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2H−ピ
ラン−２−オン；トランス−６−〔２−（２−ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−５−エン−２−イル−５−メチル−1
H−ピロール−１−イル）エチル〕テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン；トランス（±）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド；（2R−
トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン
−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサ
ミド；トランス−２−（４−フルオロフェニル）−N,4
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−
５−トリフルオロメチル−1H−ピロール−３−カルボキ
サミドおよびトランス−５−（４−フルオロフェニル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−２−トリフルオロメチル−1H−ピロール−３−カ
ルボキサミド、並びに構造式（Ｉ）のラクトン環が開環
されたものに相当するジヒドロキシ酸およびその薬学的
に許容しうる塩である。
前述したように、式（Ｉ）の化合物は酵素３−ヒドロ
キシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ
（HMG CoAレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、
したがって低脂肪血症または低コレステロール血症剤と
して有用である。
本発明の最初の態様における方法は式（Ｉ）のHMG Co
Aレダクターゼ阻害剤を製造するための新規で改良され
た、経済的および商業的に実行可能な方法である。本発
明の最初の態様の方法をスキームＩに示す。
式（IX）の化合物は公知の1,6−ヘプタジエン−４−
オール（XI）からBongini,A.らのJournal of Organic C
hemistry,47,4,626〜4,633（1982年）およびMajewski,
M.らのTetrahedron Letters,25,2,101〜2,104（1984
年）に記載の方法を用いて製造される。すなわち、ホモ
アリルアルコール（XI）をアルキルリチウム例えばｎ−
ブチルリチウムと、次いでヨウ素および二酸化炭素と反
応させて−35℃〜−20℃でヨードカーボネート（Ｘ）を
得、これを単離しないでその場で１〜３個の炭素原子の
水性アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノールなどの存在下、約０℃〜約40℃において塩基
例えばアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物または
炭酸塩例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウムなどで処理して式（IX）のエポキシドを得る。
好ましくは反応は水性メタノール中、約０℃〜約40℃好
ましくは０℃で炭酸カリウムを用いて行なわれる。式
（IX）のエポキシド環は約０℃〜約40℃で例えばメタノ
ール、エタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール
などの水性アルコール中、シアン化カリウムまたはナト
リウムを用いて開環される。好ましくは反応は約25℃で
水性イソプロパノール中、シアン化カリウムを用いて行
なわれる。その結果得られたジオール中間体は単離しな
いでその場で酸例えばカンファースルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などの存在下、過剰の試薬の存在下また
は例えばジクロロメタンなどのような不活性溶媒中、約
０℃〜試薬または溶媒の還流温度において、ケタール生
成試薬例えばアセトン、ジメトキシプロパン、２−メト
キシプロペン、ベンズアルデヒド、シクロペンタン、シ
クロヘキサノン、1,1−ジメトキシシクロペンタン、1,1
−ジメトキシシクロヘキサンなどを用いて処理して式
（VIII）の化合物（式中、R7およびR8は独立して水素、
１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、ま
たはR7およびR8は一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは
４または５である）である）を得る。式（VIII）の化合
物を例えばジクロロメタンなどのような不活性溶媒中、
オゾンで処理しそして得られた中間体のオゾニドを単離
しないで、その場で酸素を流してオゾンを除去し、次い
で約−20℃〜約−78℃好ましくは約−78℃においてトリ
フェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドで処理し
て式（VII）の化合物（式中、R7およびR8は上記で定義
したとおりである）を得る。式（VII）の化合物を約０
℃において酸化試薬例えば三酸化クロム−硫酸−水など
を用いて処理して式（VI）の化合物（式中、R7およびR8
は上記で定義したとおりである）を得る。式（VI）の化
合物を塩基例えば1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
カ−７−エン（DBU）などの存在下で式Hal−R9a（式
中、Halはハロゲン例えばヨウ素、塩素、臭素でありそ
してR9aは１〜８個の炭素原子のアルキルまたは３〜６
員環のシクロアルキル基好ましくはイソプロピル、イソ
ブチルなどである）の化合物で処理して式（Va′）の化
合物（式中、R7、R8およびR9aは上記で定義したとおり
である）を得る。さらに、式（VI）の化合物を活性化剤
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1′−カル
ボニルジイミダゾールなどの存在下、そして塩基例えば
４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下、例えばジク
ロロメタン、テトラヒドロフランなどのような不活性溶
媒中、式HO−R9b（式中、R9bはｔ−ブチル、ｔ−アミル
またはα，α−ジメチルベンジルである）の化合物で処
理して式（Vb′）の化合物（式中、R7、R8およびR9bは
上記で定義したとおりである）を得る。式（Va）の化合
物を触媒例えば貴金属例えば白金、パラジウム、ロジウ
ム、ルテニウム、その誘導体などまたはラネーニッケ
ル、好ましくは二酸化白金；および酸例えば酢酸、プロ
パン酸など、好ましくは酢酸の存在下、約０℃〜約70℃
において約14〜約100ポンド／平方インチの圧力の水素
で処理して式（IVa′）の化合物（式中、R7、R8およびR
9aは上記で定義したとおりである）を得る。さらに、式
（Vb）の化合物を触媒例えば貴金属例えば白金、パラジ
ウム、ロジウム、ルテニウム、その誘導体など、および
酸例えば酢酸、プロパン酸など；または触媒例えばラネ
ーニッケル、ラネーコバルトなどの存在下、例えば水性
アンモニアで飽和された、または水性水酸化アンモニウ
ムもしくは水性水酸化ナトリウムで飽和されたメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ンなどのような不活性溶媒中（好ましくは反応は水性ア
ンモニアで飽和されたメタノール中ラネーニッケルを用
いて行なわれる）、約０℃〜約70℃において、約14〜約
100ポンド／平方インチの圧力の水素で処理して式（IV
b′）の化合物（式中、R7、R8およびR9bは上記で定義し
たとおりである）を得る。上記のラネーニッケルとラネ
ーコバルトは微粉状形態のニッケルとコバルトである。
式（XXI）の化合物は式（VI） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）の
化合物を例えば水性アンモニアで飽和されたまたは水酸
化アンモニウム水溶液で飽和されたメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどのよ
うな不活性溶媒中において例えば微粉状形態のラネーニ
ッケル、ラネーコバルトなどのような触媒、あるいは例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テト
ラヒドロフランなどのような不活性溶媒中において例え
ば白金、パラジウムなどのような触媒の存在下そして例
えば酢酸、プロパン酸などのような酸の存在下、約０℃
〜約70℃において約14〜約100ポンド／平方イチンの圧
力の水素で処理して式（XXI）の化合物を得ることによ
り製造される。
式（XXIII）の化合物は式（XXV） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）の
化合物から、前記した式（XXI）の化合物の式（VI）の
化合物からの製造法を用いて製造される。
式（XXV）の化合物は式（VI） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）の
化合物およびｔ−ブチルアルコールを例えばジクロロメ
タンなどのような不活性溶媒中において、例えば４−ジ
メチル−アミノピリジンなどのような塩基の存在下、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどのようなカッ
プリング試薬で処理して式（XXV）の化合物を得ること
により製造される。
式（XXIIIa）の光学活性（Ｒ）な化合物はスキームII
に示されるようにして製造される。出発物質の式（XXI
X）の（Ｒ）−４−シアノ−３−〔〔（1,1−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸は当業者に良
く知られている合成法を用いてイソアスコルビン酸から
出発して合成される。この化学はアスコルビン酸を用い
て（Ｓ）−４−シアノ−３−〔〔（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸を生成する米国
特許第4,611,067号（注１）（Merck ＆ Co.Inc.,本明細
書に参考文献として引用する）に開示されているものと
同一である。注1:米国特許第4,611,067号は明らかに間
違ってアスコルビン酸を出発物質とするこのシーケンス
の反応の生成物をＲ配置と定めている。
従って、光学活性な化合物は公知のイソアスコルビン
酸からVolante R.P.らの米国特許第4,611,067号に記載
の方法（しかし、本法ではアスコルビン酸を出発物質と
している）を用いて製造される。これは式（XXVa）およ
び式（XXIIIa）において望まれる光学活性中心をＲと確
定している。すなわち、式（XXIX）の（Ｒ）−４−シア
ノ−３−〔〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕ブタン酸を０℃〜−40℃好ましくは−20℃
においてテトラヒドロフラン中カルボニルジイミダゾー
ルで処理し、25℃まで加温しそして活性化された酸誘導
体を単離しないでその溶液をアセトニトリル中における
1,1−ジメチルエチルマロン酸の塩例えば1,1−ジメチル
エチルマロン酸のカリウム塩（半エステル、半塩）無水
塩化マグネシウムおよびアミン例えばジイソプロピルエ
チルアミンの懸濁液に−10℃〜20℃好ましくは５℃で加
える。混合物を1N塩酸および酢酸エチルの混合物に注ぎ
込んで式（XXVIII）の（Ｒ）−1,1−ジメチルエチル６
−シアノ−５−〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル〕オキシ−３−オキソヘキサノエートを得る。式
（XXVIII）のケトンを０℃〜65℃好ましくは25℃でフッ
化物イオンの処理して式（XXVII）の（Ｒ）−1,1−ジメ
チルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−
ヘキサノエートを得る。式（XXVII）のケトンをトリエ
チルボランおよび空気（または空気を含まないメトキシ
ジエチルボラン）、次いでテトラヒドロフラン中水素化
ホウ素ナトリウムおよびメタノールで−78℃〜−110℃
好ましくは−100℃で処理して式（XXVI）の〔Ｒ−
（R*，R*）〕−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−3,5−
ヒドロキシヘキサノエートを得る。式（XXVI）のジオー
ルをケタール生成試薬例えばアセトン、ジメトキシプロ
パン、２−メトキシプロペン、ベンズアルデヒド、シク
ロペンタノン、シクロヘキサノン、1,1−ジメトキシシ
クロペンタン、1,1−ジメトキシシクロヘキサンなどを
用いて、例えばカンファースルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などのような酸の存在下そして過剰の試薬の存
在下または例えばジクロロメタンなどのような不活性溶
媒中０℃〜試薬もしくは溶媒の還流温度において処理し
て式（XXVa）の化合物（式中、R7およびR8は独立して水
素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルである
か、またはR7およびR8は一緒になって−(CH2)n−（ここ
でｎは４または５である）である）を得る。
式（XXVa）の化合物を例えばラネーニッケルまたはラ
ネーコバルトのような触媒の存在下、例えば水性アンモ
ニアまたは水性水酸化アンモニウムで飽和されたメタノ
ールのようなアルコール中における水素ガスで、あるい
は例えば酢酸のようなアルカン酸の存在下、例えば酸化
白金のような貴金属触媒で処理して式（XXIIIa）の化合
物（式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）
を得る。
さらに、式（IVa）または式（IVb）の光学活性な化合
物は式（IX）の光学活性なエポキシドから出発して製造
することができる。式（IX）の光学活性なエポキシドの
製造はKocienski,P.J.らのJournal of the Chemical So
ciety Perkin Transaction I,2,183〜2,187（1987年）
に記載されている。
式（Ｉ）の化合物の製造工程をスキームIIIに示す。
式（IVa）または式（IVb）の化合物を式（III） （式中、 R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、
シクロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェニル；フ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイ
ルオキシで置換されたフェニル；ベンジル、２−、３−
もしくは４−ピリジニルまたは２−、３−もしくは４−
ピリジニル−Ｎ−オキシドであり、 R2またはR3は独立して水素、１〜６個の炭素原子のア
ルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原
子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで
置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまた
は−CONR5R6（ここでR5およびR6は独立して水素、１〜
６個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、
臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフ
ェニルである）であり、そして R4は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはトリフルオロメチルである） の化合物と例えばトルエンなどのような不活性溶媒中に
おいてその溶媒の還流温度で反応させて式（IIa）また
は式（IIb）の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R7、
R8、R9aおよびR9bは上記で定義したとおりである）を得
る。最後に、式（IIa）の化合物を例えばテトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中において例えば水性塩酸な
どのような酸で処理し、次いで例えば水酸化ナトリウム
のような塩基で加水分解する。反応を例えば水性塩酸の
ような酸で中和しそして水を除去しながら例えばトルエ
ンなどのような不活性溶媒中に溶解および／または加熱
して式（Ｉ）の化合物（式中、R1、R2、R3およびR4は上
記で定義したとおりである）を得る。
さらに、式（IIb）の化合物を例えばテトラヒドロフ
ランなどのような不活性溶媒中において例えば水性塩酸
などのような酸で約15時間処理し、次いで例えば水酸化
ナトリウムなどのような塩基を添加しそして約30時間撹
拌する。反応を例えば水性塩酸のような酸で再び酸性化
しそして水を除去しながら例えばトルエンなどのような
不活性溶媒中に溶解および／または加熱して式（Ｉ）の
化合物（式中、R1、R2、R3およびR4は上記で定義したと
おりである）を得る。
本発明の第２の態様における方法は式（Ia）のHMG Co
Aレダクターゼ阻害剤を製造するための新規で改良され
た、経済的および商業的に実行可能な方法である。本発
明の第２の態様の方法をスキームIVに示す。
式（XVII）の化合物を式（XXI） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
る）である）の化合物と例えばジメチルスルホキシドな
どのような不活性溶媒の存在下、約105℃において水を
除去しながら約15時間反応させて中間体の誘導体（XXI
I）を得る。好ましくは反応はジメチルスルホキシド
中、約105℃において約15時間行なわれる。中間体の誘
導体（XXII）を単離しないで、例えば酢酸エチルなどの
ような不活性溶媒中において例えば濃塩酸などのような
酸で処理して式（Ia）の化合物を得る。好ましくは反応
は酢酸エチル中において濃塩酸を用いて行なわれる。
さらに、式（XVII）の化合物は式（XXIII） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
る）である）の化合物と例えばヘキサン、トルエンなど
のような不活性溶媒（複数可）中においてその溶媒の還
流温度で反応させる。中間体の誘導体（XXIV）を単離し
ないで例えば10％塩酸水溶液のような酸で約15時間処理
し、次いで例えば水酸化ナトリウムなどのような塩基を
添加しそして約30時間酸を用いて再び酸性化して式（I
a）の化合物を得る。
本発明の第３の態様における方法は式（Ia）のHMG Co
Aレダクターゼ阻害剤を製造するための新規で改良され
た、経済的および商業的に実行可能な方法である。本発
明の第３の態様における方法をスキームＶに示す。
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミ
ド（XIX）はメチル４−メチル−３−オキソペンタノエ
ート（XX）、アニリンおよびエチレンジアミンの混合物
をトルエン中で加熱することにより得られる。４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド（XIX）
を次いでベンズアルデヒドと約60℃〜約120℃において
例えばピペリジンおよび氷酢酸、エチレンジアミンおよ
び氷酢酸、β−アラニンおよび氷酢酸などのような触媒
の存在下、例えばトルエン、ヘプタン、ヘキサンなどの
ような不活性溶媒中、約24〜約36時間水を除去しながら
反応させて４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２
−（フェニルメチレン）ペンタンアミド（XVIII）を得
る。好ましくは反応はヘキサン中β−アラニンおよび氷
酢酸を用いて還流下で約24時間行なわれる。４−メチル
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレ
ン）−ペンタンアミド（XVIII）を４−フルオロベンズ
アルデヒドと例えば塩化３−ベンジル−５−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム、ヨウ化3,4
−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウ
ム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−
４−メチルチアゾリウム、チアミン塩酸塩などのような
触媒および例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン
（DBU）、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DAB
CO）、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、N,N,N′,
N′−テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）などのよ
うな塩基の存在下、直接にまたは例えばテトラヒドロフ
ラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、
酢酸エチル、イソプロパノール、ピリジンなどのような
溶媒の存在下で、無水条件下室温付近の温度〜溶媒の還
流温度において約20〜約30時間反応させて式（XVII）の
化合物を得る。
好ましくは反応はエタノール中、臭化３−エチル−５
−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム
およびトリエチルアミンの存在下、約75〜80℃において
約24時間行なわれる。式（XVII）の化合物を式 （式中、R10およびR11は１〜８個の炭素原子であるか、
またはR10およびR11は一緒になって −CH2CH2−もしくは−CH2CH2CH2−である）の化合物と
式R12CO2H（式中、R12はCH3、CF3、ClCH2−、C6H5CH2CH
2−、C6H5CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−、C6H5−、
ｐ−Cl−C6H5−、ClCH2CH2−、ｍ−H3C−C6H5−、ｐ−H
3C−C6H5−、ｔ−C4H9−である）またはトリエチルアミ
ン塩酸塩の触媒および例えばテトラヒドロフラン、ヘキ
サン、トルエン、エタノール、酢酸ｔ−ブチル、酢酸エ
チル、1,2−ジクロロエタン、イソプロパノール、ジメ
チルスルホキシドなどのような溶媒またはその混合物の
存在下、約５℃〜溶媒の還流温度において水を除去しな
がら約24〜約48時間反応させて式（XVI）の化合物を得
る。好ましくは反応は水を除去しながら還流温度におい
てピバリン酸およびトルエンとヘプタンとの混合物の存
在下約48時間行なわれる。式（XVI）の化合物は米国特
許第4,681,893号に記載の方法を用いる慣用の方法で式
（Ia）の化合物に変換される。
ある種の式（III）の化合物は公知であるか、または
当該技術分野において公知の方法により製造することが
できる。式 （式中、R1、R2、R3およびR4は上記で定義したとおりで
ある）の開環されたジヒドロキシ酸は式（Ｉ）のラクト
ン化合物から例えばメタノール中における水酸化ナトリ
ウム、テトラヒドロフラン−水中における水酸化ナトリ
ウムなどを用いて式（Ｉ）のラクトン化合物の慣用の加
水分解を行なうことにより製造することができる。
式（XII）の開環されたジヒドロキシ酸は式（Ia）の
ラクトン化合物から、この化合物の慣用の加水分解を行
なうことにより製造することができる。
開環されたジヒドロキシ酸形態で、本発明の化合物は
薬学的に許容しうる金属、並びに有機および無機塩基か
ら生成したアミンカチオンと反応して塩を生成する。
「薬学的に許容しうる金属塩」なる用語はナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
鉄および亜鉛イオンを用いて生成した塩を包含するもの
である。「薬学的に許容しうるアミン塩」なる用語はア
ンモニア、およびカルボン酸との塩を形成するには十分
な強さの含窒素有機塩基との塩を包含するものである。
本発明の化合物の薬学的に許容しうる非毒性の塩基付加
塩の生成に有用な塩基は１つのクラスを形成し、そして
その範囲は当業者に容易に理解される。
ジヒドロキシ遊離酸形態の本発明の化合物は所望なら
ば塩形態からその塩を例えば塩酸のような酸の希釈水溶
液と接触させることにより再生することができる。
閉環されたラクトン形態の本発明の化合物はジヒドロ
キシ酸形態の本発明の化合物を例えばトルエン、ベンゼ
ン、酢酸エチルなどのような不活性溶媒中に約０℃〜溶
媒の沸点付近の温度において、通常は必ずしも得られた
水を除去することなく、また必ずしも例えば濃塩酸など
のような強酸触媒を用いることなく、溶解することより
再生することができる。
本発明の化合物の塩基付加塩はその遊離酸形態の化合
物とは、例えば溶解度および融点のような物理的性質に
おいて異なるが、他の点では本発明の目的に関してその
遊離酸形態と同等であると考えられる。
本発明の化合物は溶媒和または非溶媒和形態で存在す
ることができ、そしてこのような形態は本発明の目的に
関して非溶媒和形態と同等である。
上記の構造式（Ｉ）、（Ia′）および（XII）の化合
物は２つの不斉炭素中心を有し、その一方はアルキルピ
ロール基が結合したピラン−２−オン環の４−ヒドロキ
シ位にありそして他方はそのピラン−２−オン環の６−
位にある。この不斉により４つの可能な異性体が生じ、
そのうちの２つは4R,6S−および4S,6R−異性体でありそ
して他の２つは4R,6R−および4S,6S−異性体である。本
発明において好ましい異性体は上記の式（Ｉ）、（Ia）
および（XII）の化合物の4R,6R−異性体である。
以下の実施例は、本発明の化合物を製造する本発明の
好適な方法を説明する。しかしながら、以下の実施例
は、本発明を限定するために示すものではない。
実施例１ トランス−６−〔２−〔２−エチル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン 工程A:（R*，R*）−α−２−プロペニルオキシラン−エ
タノールの製造 トリフェニルメタン指示薬が赤色に変るまで、ｎ−ブ
チルリチウム129ml（200ミリモル）を、無水のテトラヒ
ドロフラン200ml中の1,6−ヘプタジエン−４−オール2
2.4g（0.2モル）の０°Ｃの溶液に滴加する。次に、二
酸化炭素を30分起泡導入（レクチュアーびん二酸化炭素
をドリーライト（drierite）を通して通過させる）しそ
して明るい黄色の溶液を二酸化炭素のバルーン下で30分
撹拌する。この溶液に、無水のテトラヒドロフラン〜20
0mlに溶解した沃素101.4g（0.4モル）を60分にわたって
加える。混合物を一夜室温に加温し、酢酸エチルでうす
め、10％酸性亜硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム
の飽和溶液、食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。粗生成物をメタノール200mlおよび水20mlに
溶解し、０℃に冷却しそして固体の炭酸カリウム0.5gを
加える。混合物を６時間はげしく撹拌し、過し、濃縮
しそして酢酸エチルおよび食塩水の間に分配する。水性
層を酢酸エチルで抽出（２×）した後、合した有機相を
食塩水で洗滌しそして乾燥（硫酸マグネシウム）する。
フラッシュクロマトグラフィー（4:1のベキサン−酢酸
エチル）によって、真空濃縮後、（R*，R*）−α−２−
プロペニルオキシランエタノール18gを得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.5−1.65（m,1H）,1.90（d
t,1H,J＝15,4Hz）,2.2（m,3H）,2.53（m,1H）,2.79（m,
1H）,3.12（m,1H）,3.94（m,1H）,5.19（m,2H）,5.80
（m,1H）。
1R（フィルム）3400,3077,2980,2925,1643,1412,126
0,918,827cm-1。
工程B:（±）−シス−2,2−ジメチル−６−（２−プロ
ペニル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリルの製
造 シアン化カリウム1.3g（20ミリモル）を、4:1のイソ
プロパノール−水25ml中の（R*，R*）−α−２−プロペ
ニルオキシランエタノール2.56g（20ミリモル）の室温
の溶液に加える。溶液を、周囲温度で20時間撹拌し、濃
縮しそして酢酸エチルおよび食塩水の間に分配する。水
性層を酢酸エチルで抽出（２×）しそして合した酢酸エ
チル抽出液を食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。粗生成物を2,2−ジメトキシプロパン20mlに
溶解し、樟脳スルホン酸を加えそして溶液を室温で18時
間撹拌する。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー
によって、（±）−シス−2,2−ジメチル−６−（２−
プロペニル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリル
1.30gを得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.35（m,1H）,1.40（s,3
H）,1.45（s,3H）,1.67（m,1H）,2.20（m,1H）,2.33
（m,1H）,2.50（m,2H）,3.89（m,1H）,4.10（m,1H）,5.
10（m,2H）,5.7−5.9（m,1H）。
1R（フィルム）2995,2944,2255,1644,1334cm-1。
工程C:（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリルの
製造 ジクロロメタン100ml中の（±）−シス−2,2−ジメチ
ル−６−（２−プロペニル）−1,3−ジオキサン−４−
アセトニトリル3g（15.36ミリモル）の溶液を、窒素下
で−78℃に冷却する。次に、オゾン（Welsbachゼネレー
ター、流速0.1、電圧＝90V）を、オゾンの青色が現出す
るまで、フリットガス入口管を通して溶液中に導入す
る。流れを中止しそして酸素を、青色が消失するまで、
起泡導入する。トリフェニルホスフィン4.2g（16ミリモ
ル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。フラッ
シュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、純粋な
（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリル2.5gを得
る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.30（m,1H）,1.39（s,3
H）,1.48（s,3H）,1.78（m,1H）,2.46−2.75（m,4H）,
4.2（m,1H）,4.40（m,1H）,9.79（t,1H,J＝1.6Hz）。
1R（フィルム）2250,1720cm-1。
工程D:（±）−シス−６−（シアノメチル）−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−酢酸の製造 アセトン50mlに溶解した（±）−シス−６−（２−オ
キソエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−
アセトニトリル1.50g（7.6ミリモル）の０℃の溶液に、
ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）3.8ml（7.6ミ
リモル）を、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加す
る。さらに15分撹拌した後、混合物をジメチルエーテル
300mlに注加しそして水性洗液が無色になるまで食塩水
で洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、過し次に濃縮して酸1.2gを得る。このもの
は、放置により固化する。イソプロピルエーテルととも
にすりつぶして無色の固体として（±）−シス−６−
（シアノメチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−酢酸を得る。融点92〜95℃。イソプロピルエーテル
からの第２回のすりつぶし／再結晶によって融点98〜10
3℃の物質を得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.35（m,1H）,1.42（s,3
H）,1.49（s,3H）,1.82（m,1H）,2.4−2.7（m,4H）,4.1
8（m,1H）,4.35（m,1H）。
13C−NMR（d6−アセトン,50 MHz）δ 19.95,24.91,3
0.17,35.88,41.34,65.79,66.35,99.70,117.77,171.83。
IR（KBr）ブロード OH 3500−2400,2254,1711,940cm
-1。
工程E:（±）−シス−１−メチルエチル６−（シアノメ
チル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 アセトニトリル2ml中の（±）−シス−６−（シアノ
メチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−酢酸
0.6g（３ミリモル）の溶液に、1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕−ウンデク−７−エン（DBU）0.45ml（３ミリ
モル）および２−ヨードプロパン0.33ml（3.3ミリモ
ル）を加える。溶液を室温で一夜撹拌し、ジエチルエー
テルでうすめ、食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシ
ウム）する。フラッシュクロマトグラフィーによって、
（±）−シス−１−メチルエチル６−（シアノメチル）
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート0.
55gを得る。
90 MHz NMR（CDCl3）δ 1.22（d,6H,J＝7Hz）,1.3
（m,1H）,1.35（s,3H）,1.40（s,3H）,1.75（m,1H）,2.
2−2.7（m,4H）,3.9−4.4（m,2H）,4.95（septet,1H,J
＝7Hz）。
工程F:（±）−シス−１−メチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートの製造 氷酢酸中の（±）−シス−１−メチルエチル６−（シ
アノメチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−
アセテート0.55gの混合物を、１平方吋当り50ポンド（5
0PSI）で二酸化白金を使用して水素添加する。濃縮、酢
酸エチルによる希釈および重炭酸塩洗滌次いで食塩水に
よる洗滌および乾燥を行って、（±）−シス−１−メチ
ルエチル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテート250mgを得る。MS 26
0.1、244.1。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.25（d,6H,J＝7Hz）,1.32
（m,1H）,1.36（s,3H）,1.45（s,3H）,1.60（m,1H）,2.
33（dd,1H,J＝15,6Hz）,2.49（dd,1H,J＝15,6Hz）,2.85
（brt,2H,J＝6Hz）,3.40（brs,2H）,4.00（m,1H）,4.29
（m,1H）,12.03（septet,1H,J＝7Hz）。
1R（フィルム）1734,1387cm-1。
工程G:（±）−シス−１−メチルエチル６−〔２−〔２
−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−1H−ピロー
ル−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−４−アセテートの製造 トルエン5ml中の（±）−シス−１−メチルエチル６
−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−４−アセテート0.15g（0.58ミリモル）および１
−（４−フルオロフェニル）−1,4−ヘキサンジオン
（実施例Ａ）0.125g（0.6ミリモル）の溶液を、一夜撹
拌および加熱還流する。冷却した溶液を濃縮しそして溶
離剤として4:1のヘキサン−酢酸エチル（２×）を使用
して、分取用薄層クロマトグラフィーによって、高度に
UV活性なピロールを出発物質から分離する。これは、純
粋な（±）−シス−１−メチルエチル６−〔２−〔２−
エチル−５−（４−フルオロフェニル）−1H−ピロール
−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテート130mgを与える。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.51（m,1H）,1.23（d,6H,J
＝6Hz）,1.33（m,9H）,1.5−1.6（m,3H）,2.27（dd,1H,
J＝15.3,6Hz）,2.44（dd,1H,J＝15.3,6Hz）,2.66（q,2
H,J＝7.5Hz）,3.62（m,1H）,3.8−4.2（m,3H）,5.03（s
eptet,1H,J＝6Hz）,5.97（d,1H,J＝3.5Hz）,6.11（d,1
H,J＝3.5Hz）,7.0−7.4（m,4H）。
1:2の2M塩酸−テトラヒドロフラン12ml中の（±）−
シス−１−メチルエチル６−〔２−〔２−エチル−５−
（４−フルオロフェニル）−1H−ピロール−１−イル〕
エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセ
テート0.13g（0.3ミリモル）の溶液を、室温で一夜撹拌
する。これに、pHを10にするのに十分な量の2M水酸化ナ
トリウムを加える。撹拌を30分つづけ、水（30ml）を加
えそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。水性層
を氷冷6N塩酸で酸性にしそして酢酸エチル（２×）で抽
出する。有機層を食塩水で洗滌しそれから乾燥（硫酸マ
グネシウム）する。過および濃縮により残留した残留
物を、トルエン（50ml）に溶解しそして水を共沸的に除
去しながら（６時間）加熱還流する。冷却した溶液を、
濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理してト
ランス−６−〔２−〔２−エチル−５−（４−フルオロ
フェニル）−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（2:
1のヘキサン−酢酸エチルで溶離）60mlを得る。
90 MHz NMR（CDCl3）δ 1.25（d,6H,J＝7 Hz）,1.3−
1.8（m,4H）,2.3（brs,1H,−OH）,2.55（m,2H）,2.65
（q,2H,J＝7Hz）,3.9−4.5（m,4H）,5.90（d,1H,J＝3.5
Hz）,6.05（d,1H,J＝3.5Hz）,6.9−7.4（m,4H）。
実施例２ トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−
ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カル
ボキサミド 方法Ａ 工程A:4−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−ペンタンアミド（実施例Ｂ）100kgの懸濁液
を、窒素下で撹拌しながら、β−アラニン8kg、ベンズ
アルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られた
懸濁液を、水を除去しながら、20時間加熱還流する。さ
らに、ヘキサン396kgおよび氷酢酸3kgを加えそして水を
除去しながら、１時間還流をつづける。反応混合物を20
〜25℃に冷却しそして生成物を過により単離する。生
成物を、50〜60℃でヘキサン中でスラリー化し、冷却し
そして過することにより精製する。生成物を20〜25℃
で水で２回スラリー化し、過し次に真空乾燥して４−
メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメ
チレン）ペンタンアミド110kgを得る。融点143.7〜154.
4℃。
気相クロマトグラフィー（VPC）:30m DB 5毛管カラム
50〜270℃、15℃／分 19.33分、99.7％（面積）。
ガスクロマトグラフィー／質量スペクトロメトリー
（GC/MC）:M/Z 293〔Ｍ〕+。
核磁気共鳴（NMR）：（CDCl3）δ 1.16（6H,d）,3.30
（1H,quin.）,7.09（1H,m）,7.28（5H,m）,7.49（5H,
m）,8.01（1H,brs）。
工程B:〔Ｒ−（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ
−（R*，R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕異性体の
（±）−４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブ
タン−アミド混合物の製造 無水のエタノール300l中の３−エチル−５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロマイド
17.5kgの溶液を、エタノール275lの蒸留により濃縮す
る。アルゴンの雰囲気下において、４−メチル−３−オ
キソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタ
ンアミド100kg（340ミリモル）、トリエチルアミン47.5
l（340モル）および４−フルオロベンズアルデヒド40l
（375モル）を加える。得られた溶液を75〜80℃で23時
間撹拌加熱する。本質的に完全な変換に対しては約24時
間を必要とするけれども、約1.5時間後に生成物が固体
として形成しはじめる。スラリーを、80℃でイソプロパ
ノール600lに溶解する。得られた溶液を徐々に冷却しそ
して〔Ｒ−（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ−
（R*，R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕異性体の（±）
−４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンア
ミド混合物を、過により単離する。沈殿をイソプロパ
ノールで洗滌しそして真空乾燥して〔Ｒ−（R*，
R*）〕、〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ−（R*，R*）〕およ
び〔Ｓ−（R*，S*）〕異性体の（±）−４−フルオロ−
α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ
−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物99kgを
得る。融点206.8〜207.6℃。
NMR（CDCl3）δ 1.03（3H,d）,1.22（3H,d）,2.98（1
H,quin.）,4.91（1H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝11H
z）,6.98−7.43（12H,m）,8.17（2H,dd）,9.41（1H,br
s）。
高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）：（アセトニト
リル：テトラヒドロフラン：水）（40:25:55）エコノシ
ルC18 5μ 25cm 1.0ml/分、254nm 16.77分、99.2％
（面積）。
工程C:1−（3,3−ジエトキシプロピル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−
ジフェニル−1H−ピロール−３−カルボキサミドの製造 機械的撹拌器を具備した窒素掃過フラスコに、〔Ｒ−
（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ−（R*，
R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕異性体の（±）４−フ
ルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ
−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合
物103kg（311モル）、ヘプタン540lおよびトルエン60
l、３−アミノ−1,1−ジエトキシプロペン59kg（400モ
ル）およびピバル酸22.3kg（218モル）を加える。混合
物を、ジエーンスタークトラップで水を除去しながら、
撹拌加熱還流する。混合物を32時間還流し次に徐々に60
〜65℃に冷却し、２−プロパノール−水（3:2）500lで
うすめ、種子を加えそして20〜25℃に冷却する。生成物
を過により単離し、２−プロパノール300lで洗滌し次
に真空乾燥して、エタノールからの再結晶化後、１−
（3,3−ジエトキシプロピル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニ
ル−1H−ピロール−３−カルボキサミド133.5kgを得
る。融点125.1〜127.7℃。
HPLC:（アセトニトリル：テトラヒドロフラン：水）
（40:25:55）1.5ml/分 254nm エコノシルC18５μ25cm
R.T.＝37.70分 99.4％（面積）。
NMR:（(CD3)2CO)δ 1.04（6H,m.t）,1.47（6H,d）,1.
82（2H,m）,3.40（5H,m）,3.99（2H,m）,4.43（1H,br
t）,6.90−7.50（14H,m）,8.26（1H,brs）。
適当な出発物質を使用して工程Ｃと同様な方法におい
て、式XVIの次の化合物が製造される。
１−（3,3−ジメトキシプロピル）−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジ
フェニル−1H−ピロール−３−カルボキサミド、融点16
7〜168.2℃。
５−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（４−メ
チル−1,3−ジオキソラン−２−イル）−エチル〕−２
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミド、沸点141.5〜145.9℃。
工程D:5−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−（３−オキソプロピル）−N,4−ジフ
ェニル−1H−ピロール−３−カルボキサミドの製造 頂部撹拌器、温度計およびコンデンサーを具備した窒
素掃過フラスコに、アセトン200lと一緒に、１−（3,3
−ジエトキシプロピル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−1
H−ピロール−３−カルボキサミド20kg（37.8モル）を
加える。溶液を撹拌し次に2N塩酸溶液100lを加える。混
合物を４時間加熱還流しそれから50℃±５℃に冷却し、
種子を加えそして０℃±５℃に冷却する。生成物を過
により集め、２−プロパノール−水（1:1）100lで洗滌
し次に50℃で64時間真空乾燥して灰白色の固体として５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−（３−オキソプロピル）−N,4−ジフェニル
−1H−ピロール−３−カルボキサミド16.2kgを得る。
工程E:2−（４−フルオロフェニル）−δ−ヒドロキシ
−５−（１−メチルエチル）−β−オキソ−３−フェニ
ル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロ
ール−１−ヘプタン酸メチルエステルの製造 頂部撹拌器、低温度温度計および2lの目盛りの添加漏
斗を具備した22lの三頸フラスコを、窒素掃過で乾燥し
そして鉱油中の60％水素化ナトリウム78g（1.95モル）
次いでジイソプロピルアミン248ml（1.76モル）および
テトラヒドロフラン8lを加える。反応混合物を−10°〜
０℃に冷却し、有意な窒素掃過をフラスコを通して導入
し次にアセト酢酸メチル212ml（1.92モル）を10〜30分
にわたって緩慢な流れとして加える。撹拌をさらに10〜
30分−10〜10℃でつづける。−15〜−５℃に冷却した
後、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム2.2lを、温度
を０℃以下に維持しながら30〜60分にわたり加える。撹
拌をさらに−15〜０℃で１〜1.5時間つづけそして混合
物を−35〜−15℃に冷却する。
分離した5lのフラスコ中において、５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（３−
オキソプロピル）−N,4−ジフェニル−1H−ピロール−
３−カルボキサミド0.7kg（1.54モル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン2.0lで溶解し、０〜−５℃に冷却しそして30
〜45分にわたって、アニオン溶液に加える。反応混合物
を−20〜−15℃で30〜45分撹拌しそれから急速に撹拌し
ながら、５〜15秒にわたって、水性の2N塩酸溶液4lを添
加することにより反応を停止する。撹拌を中止した後、
下部層を分離しそして残留有機層を飽和水性塩化ナトリ
ウムで洗滌する。
工程F:シス−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール
−１−ヘプタン酸メチルエステルの製造 50lのジャケット付ガラスかま中に含有されている工
程Ｅから得られた反応溶液を、真空蒸留することにより
濃縮して増粘油を得、それからテトラヒドロフラン19l
で溶解しそして真空雰囲気下で０℃に冷却する。ヘキサ
ン中の１モル溶液トリエチルボラン（3.20l、工程Ｅを
基にして1.4当量）を10分にわたり加え、フラスコ上の
雰囲気を窒素に切換えそしてフラスコを3.5時間にわた
り−105℃に冷却する。この期間中、温度が−67℃に達
したときにメタノール2lを加える。粉末状の硼水素化ナ
トリウム（184g,4.8モル）を、1.5時間にわたり20〜50g
ずつ加えそして反応混合物を−95℃と−106℃との間に1
3時間それから−60℃と−100℃との間に10時間保持す
る。45分にわたり50mlずつ酢酸750ml（12.7モル）を添
加することにより、未反応の硼水素化ナトリウムを反応
停止する。実質的なガス発生および−60℃から−40℃へ
の温度上昇が起る。さらに、15分にわたり、30％過酸化
水素1.0l（9.7モル）、水3.0lおよび燐酸二水素ナトリ
ウム100gを添加することにより反応停止を達成する。温
度は、−40℃から０℃に上昇する。反応混合物を一夜室
温に加温し、それから下部層を分離しそして上部層を飽
和塩化ナトリウム水溶液4.0lで洗滌する。
工程Ｆの変形：シス−２−（４−フルオロフェニル）−
β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３
−フェニル−４−（フェニルアミノ）カルボニル−1H−
ピロール−１−ヘプタン酸メチルエステル 工程Ｅから得られた反応溶液を、真空濃縮して５〜8l
の容量となしそれから窒素雰囲気下でテトラヒドロフラ
ン20lおよびメタノール4lに溶解する。この溶液を−85
℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン中のメトキシジエ
チルボランの15％溶液2.1（2.1モル、工程Ｅを基にし
て1.0当量）を加える。反応混合物を１時間にわたり−9
7℃に冷却しそして1.5時間にわたり硼水素化ナトリウム
144g（3.78モル）を20〜50gずつ加える。反応混合物を
−93℃〜−97℃の間に13時間保持し次に室温に加温しそ
して窒素雰囲気下で60時間放置する。
反応を酢酸460ml（7.9モル）の添加により停止しそし
て真空蒸留により濃縮して油を得る。残留物をメタノー
ル8lで溶解し、真空蒸留により濃縮し、メタノール8lで
再溶解し次に真空蒸留により再濃縮して6lの容量にす
る。溶液をテトラヒドロフラン8l、ヘキサン4lでうすめ
そして次の工程に使用する。
工程G:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 工程Ｆの粗製反応混合物を、８℃に冷却し、2.0N水性
水酸化ナトリウム8.0lを加えそして反応混合物を15〜18
℃で２時間撹拌する。反応混合物を水12lでうすめそし
て上部層を除去する。残留する水性層をヘキサン8lで洗
滌しそれから酢酸エチル8l次いで濃塩酸水溶液１を加
える。よく撹拌した混合物を分離し、下部層を捨てそし
て上部層をそれぞれ2N塩酸水溶液4lずつで４回洗滌す
る。
酢酸エチル層を真空蒸留により濃縮してフォーム状の
シロップを得そして残留物をトルエン8lに溶解する。ト
ルエンを真空蒸留により濃縮して6lとなし、それから室
温で16時間放置する。得られた粘稠なスラリーを、ブフ
ナー漏斗上で過し、冷トルエン１で洗滌し、ヘキサ
ン2lで洗滌し次に真空かま中で室温で24時間乾燥してト
ランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−
（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピ
ラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボ
キサミド686gを得る。液を2N塩酸水溶液で洗滌しそし
て真空濃縮して2lの容量となし、それから室温で３日間
放置する。得られた固体を、上述したように過し、洗
滌しそして乾燥して、トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−
ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H
−ピロール−３−カルボキサミド157gを得る。固体のHP
LCは、第１の得量については95％トランスおよび1.3％
シスラクトンを示しそして第２の得量については95％ト
ランスおよび2.3％シスラクトンを示す。固体のこの２
つの得量を50〜60℃に加熱することにより酢酸エチル8l
に溶解しそれから50℃に加温したヘキサン8lとともにブ
フナー漏斗を通して過する。溶液を16時間にわたり室
温に冷却し、得られたスラリーをブフナー漏斗を通して
過し次に固体をヘキサン2lで洗滌する。得られた固体
を室温で真空かま中で24時間乾燥して、HPLC試験で98
％:0.9％のトランス：シスのトランス−（±）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド720gを得る。
前述したような濃縮により得られた第２の得量は、約10
0gである。
方法Ｂ 工程A:（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール100ml中の
（±）−シス−６−（シアノメチル）−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−４−酢酸1.04g（4.88ミリモル）の
溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃30 0.53gを含有するパ
ール振盪びんに加える。溶液を、45℃および50psigの水
素圧下で17時間加熱する。懸濁液を冷却しそして過助
剤を使用して過してラネーニッケルを除去しそして沈
殿をメタノールで洗滌する。液を減圧濃縮する。残留
物を無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、
脱色炭で処理し、過助剤を使用して過し次に蒸発し
て（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−４−酢酸0.56gを得る。融点
165℃（169℃で分解）。
フーリエトランスホーム赤外線（FTIR）（KBr）:120
1.1,1399.2,1561.2,2924.4,3569.9cm-1。
1H−NMR（D2O,200 MHz）δ 0.84（m,1H）,0.96（s,3
H）,1.11（s,3H）,1.2−1.5（m,3H）,1.84（dd,1H,J＝1
4.0Hz,J＝6.6Hz）,1.99（dd,1H,J＝14.0Hz,J＝6.8Hz）,
2.68（t,2H,J＝7.2Hz）,3.6−3.85（m,1H）,3.85−4.15
（m,1H）。
13C−NMR（D2O,50 MHz）δ 19.64,29.32,32.94,35.8
6,36.95,44.73,68.16,68.25,100.18,178.56。
質量スペクトル（GC/MS）、m/z 202,198,173,142,13
8,120,97,82,59,43。
工程B:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド5ml中の（±）−シス−６−
（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−酢酸0.26g（1.21ミリモル）および〔Ｒ−
（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ−（R*，
R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕異性体の（±）４−フ
ルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ
−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合
物0.504g（1.20ミリモル）の溶液を、105℃で15時間加
熱する。溶液を冷却しそしてジエチルエーテル100mlお
よび水中の飽和塩化アンモニウム50mlに注加する。層を
分離しそして有機層を水（２×50ml）および５％水酸化
ナトリウム溶液（２×100ml−未反応ジケトンから中間
体を抽出する）で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性
にしそして酢酸エチル30mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢
酸エチル溶液に加えそして18時間放置する。溶液を真空
濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル30mlに再溶解しそして
濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮
し次にトルエン6mlに溶解する。トランス−（±）−５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化
させそして過により単離する。全体でトランス−
（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２
−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド
0.16gが、２つの得量で単離される。
方法Ｃ 工程A:（±）−（２α,4β,6β）または（±）−（２
α,4α,6β）−２−フェニル−６−（２−プロペニル）
−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 シアン化カリウム1.3g（20ミリモル）を、4:1のイソ
プロパノール：水25ml中の（R*，R*）−α−２−プロペ
ニル−オキシランエタノール2.56g（20ミリモル）の室
温の溶液に加える。溶液を周囲温度で20時間撹拌し、濃
縮しそして酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性
層を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチ
ル抽出液を食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。粗生成物をベンズアルデヒドジメチルアセタ
ール20mlに溶解し、樟脳スルホン酸を加えそして溶液を
室温で18時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後のフラッ
シュクロマトグラフィーによって（±）−（２α,4β,6
β）または（±）−（２α,4α,6β）−２−フェニル−
６−（２−プロペニル）−1,3−ジオキサン−４−アセ
トニトリル1.30gを得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.48（m,1H）,1.71（m,1
H）,2.41（m,2H）,2.58（m,2H）,3.87（m,1H）,4.03
（m,1H）,5.1−5.2（m,2H）,5.53（s,1H）,5.87（m,1
H）,7.3−7.6（m,5H）。
13C−NMRCDCl3,50 MHz）δ 24.2,35.07,39.79,71.57,
75.48,100.44,116.37,117.53,125.89,127.91,128.61,13
3.05,137.71。
GC/MS m/e 243（M+）、242、203、202、120、107、10
5、79、75、41。
FTIR（ニート）699.6,758.7,920.8,1028.8,1051.9,11
20.4,1345.2,1383.7,1401.7,2253.1,2916.6cm-1。
工程B:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−６−２−オキソエチル）−２−フェニル
−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 ジクロロメタン100ml中の（±）−（２α,4β,6β）
または（±）−（２α,4α,6α）の２−フェニル−６−
（２−プロペニル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニ
トリル4.11g（16.89ミリモル）の溶液を、窒素下で−78
℃に冷却する。オゾン（Welsbachゼネレーター、流速0.
1、電圧＝90V）を、オゾンの青色が現出するまで、フリ
ットガス入口管を通して溶液に通す。流れを中止しそし
て酸素を、青色が消失するまで起泡導入する。トリフェ
ニルホスフィン4.87g（18.58ミリモル）を加えそして無
色の溶液を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフ
ィー処理によって、真空濃縮後、純粋な（±）−（２
α,4α,6α）または（±）−（２α,4β,6β）−６−
（２−オキソエチル）−２−フェニル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセトニトリル3.75gを得る。
GC/MS m/e 245（M+）,244,123,105,95,94,77,51,41。
工程C:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−６−（シアノメチル）−２−フェニル−
1,3−ジオキサン−４−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）3.8ml（97.
6ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくなるまで、ア
セトン50mlに溶解した（±）−（２α,4α,6α）または
（±）−（２α,4β,6β）−６−（オキソエチル）−２
−フェニル−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリル1.8
6g（7.6ミリモル）の０℃の溶液に滴加する。さらに15
分撹拌した後に、混合物をジエチルエーテル300mlに注
加しそして食塩水で水性溶液が無色になるまで洗滌す
る。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、過し次に濃縮して、黄色のゴム状物として（±）
−（２α,4α,6α）または（±）−（２α,4β,6β）−
６−（シアノメチル）−２−フェニル−1,3−ジオキサ
ン−４−酢酸1.84gを得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.61（m,1H）,2.04（m,1
H）,2.6−2.8（m,3H）,2.82（dd,1H,J＝15.9 Hz,J＝7.1
Hz）,4.20（m,1H）,4.40（m,1H）,5.60（s,1H）,7.2−
7.5（m,5H）。
工程D:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−６−（２−アミノエチル）−２−フェニ
ル−1,3−ジオキサン−４−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール50ml中の
（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２α,4β,6
β）−６−（シアノメチル）−２−フェニル−1,3−ジ
オキサン−４−酢酸0.16g（0.61ミリモル）の溶液を、
水湿潤ラネーニッケル＃30 0.2gを含有するパール振盪
びんに加える。溶液を１平方吋当り50ポンド（50psig）
の水素圧下で40℃に６時間加熱する。懸濁液を冷却しそ
して過助剤を使用して過してラネーニッケルを除去
しそして沈殿をメタノールで洗滌する。液を減圧濃縮
する。残留物を無水のアンモニアで飽和したメタノール
に溶解し、脱色炭で処理し、過助剤を通して過し次
に蒸発して（±）−（２α,4α,6α）または（±）−
（２α,4β,6β）−６−（２−アミノエチル）−２−フ
ェニル−1,3−ジオキサン−４−酢酸0.11gを得る。融点
215.9〜217.9°（分解）。
200 MHz NMR（D2O）δ 1.4−1.9（m,4H）,2.39（dd,1
H,J＝14.8Hz,J＝6.7Hz）,2.55（dd,1H,J＝14.8Hz,J＝7.
4Hz）,2.73（t,2H,J＝7.2Hz）,4.11（m,1H）,4.33（m,1
H）,5.70（s,1H）,7.4−7.6（m,5H）。
13C−NMR（D2O,50 MHz）δ 39.20,39.78,40.83,47.1
1,78.34,78.73,104.06,129.15,131.56,132.38,140.51,1
81.89。
工程E:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフエニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド5ml中の（±）−（２α,4α,6
α）または（±）−（２α,4β,6β）−６−（２−アミ
ノエチル）−２−フェニル−1,3−ジオキサン−４−酢
酸0.31g（1.20ミリモル）および〔Ｒ−（R*，R*）〕、
〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ−（R*，R*）〕および〔Ｓ−
（R*，S*）〕異性体の（±）−４−フルオロ−α−〔２
−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−N,β−
ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物0.504g（1.20ミ
リモル）の溶液を、105℃で15時間加熱する。溶液を冷
却しそしてジエチルエーテル100mlおよび水中の飽和塩
化アンモニウム50mlに注加する。層を分離しそして有機
層を水（２×50ml）および５％水酸化ナトリウム溶液
（２×100ml−未反応ジケトンから中間体を抽出する）
で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹
拌しそして酢酸エチル30mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢
酸エチル溶液に加え、溶液を撹拌しそして18時間放置さ
せる。溶液を真空濃縮し次に濃縮物を酢酸エチル30mlに
再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹
拌し、真空濃縮しそしてトルエン6mlに溶解する。トラ
ンス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−
（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピ
ラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボ
キサミドを結晶化させそして過により単離する。全体
でトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミド0.16gを２回の得量で単離する。
方法Ｄ 工程A:（±）−シス−９−（２−プロペニル）−6,10−
ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−６−アセトニトリルの
製造 シアン化カリウム1.3g（20ミリモル）を、4:1のイソ
プロパノール：水25ml中の（R*，R*）−α−２−プロペ
ニル−オキシランエタノール2.56g（20ミリモル）の室
温の溶液に加える。溶液を周囲温度で20時間撹拌し、濃
縮しそして酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性
層を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチ
ル抽出液を食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。粗生成物を1,1−ジメトキシシクロペンタン2
0mlに溶解し、樟脳スルホン酸を加えそして溶液を室温
で18時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後のフラッシュ
クロマトグラフィーによって（±）−シス−９−（２−
プロペニル）−6,10−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−
７−アセトニトリル1.40gを得る。
工程B:（±）−シス−９−（２−オキソエチル）−6,10
−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−７−アセトニトリル
の製造 ジクロロメタン100ml中の（±）−シス−９−（２−
プロペニル）−6,10−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−
７−アセトニトリル3.4g（15.36ミリモル）の溶液を、
窒素下で−78℃に冷却する。オゾン（Welsbachゼネレー
ター、流速0.1、電圧＝90V）を、オゾンの青色が現出す
るまで、フリットガス入口管を通して溶液に通す。流れ
を止めそして酸素と青色が消失するまで起泡導入する。
トリフェニルホスフィン4.2g（16ミリモル）を加えそし
て無色の溶液を室温に加温する。フラッシュクロマトグ
ラフィーによって真空濃縮後、純粋な（±）−シス−９
−（２−オキソエチル）−6,10−ジオキサスピロ〔4.
5〕デカン−７−アセトニトリル2.5gを得る。
工程C:（±）−シス−９−（シアノメチル）−6,10−ジ
オキサスピロ〔4.5〕デカン−７−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）3.8ml（97.
6ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくなるまで、ア
セトン50mlに溶解した（±）−シス−９−（２−オキソ
エチル）−6,10−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−２−
アセトニトリル1.70g（7.6ミリモル）の０℃の溶液に滴
加する。さらに15分撹拌した後、混合物をジエチルエー
テル300mlに注加しそして食塩水で水性洗液が無色とな
るまで洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、過し次に濃縮して無色の固体として
（±）−シス−９−（シアノメチル）−6,10−ジオキサ
スピロ〔4.5〕デカン−７−酢酸1.20gを得る。
工程D:（±）−シス−９−（２−アミノエチル）−6,10
−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−７−酢酸の製造 無色のアンモニアで飽和したメタノール100ml中の
（±）−シス−９−（シアノメチル）−6,10−ジオキサ
スピロ〔4.5〕デカン−７−酢酸1.17g（4.88ミリモル）
の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃30 0.53gを含有する
パール振盪びんに加える。溶液を45℃および１平方吋当
り50ポンド（50psig）の水素圧下で17時間加熱する。懸
濁液を冷却しそして過助剤を使用し過してラネーニ
ッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗滌する。
液を減圧濃縮する。残留物を、無水のアンモニアで飽和
したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、過助剤を
通して過し次に蒸発して（±）−シス−９−（２−ア
ミノエチル）−6,0−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−７
−酢酸0.56gを得る。
工程E:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド5ml中の（±）−シス−９−
（２−アミノエチル）−6,10−ジオキサスピロ〔4.5〕
デカン−７−酢酸0.295g（1.21ミリモル）および〔Ｒ−
（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ−（R*，
R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕異性体の（±）−４−
フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−
γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混
合物0.504g（1.20ミリモル）の溶液を、105℃で15時間
加熱する。溶液を、冷却しそして次にジエチルエーテル
100mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム50mlに注加す
る。層を分離しそして有機層を水（２×50ml）および５
％水酸化ナトリウム溶液（２×100ml−未反応ジケトン
から中間体の保護された酸を抽出する）で洗滌する。水
性層を、希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し、そして
酢酸エチル30mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶
液に加えそして18時間放置する。溶液を、真空濃縮しそ
して濃縮液を酢酸エチル30mlに再溶解しそして濃塩酸１
滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそして
トルエン6mlに溶解する。トランス−（±）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−1H−ピロール−３−カルボキサミドを、結晶化させそ
して過により単離する。全体で0.16gのトランス−
（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２
−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド
を、２回の得量で単離する。
方法Ｅ 工程A:（±）−シス−４−（２−プロペニル）−1,5−
ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−アセトニトリ
ルの製造 シアン化カリウム1.3g（20ミリモル）を、4:1のイソ
プロパノール：水25ml中の（R*，R*）−α−２−プロペ
ニル−オキシランエタノール2.56g（20ミリモル）の室
温の溶液に加える。溶液を周囲温度で20時間撹拌し、濃
縮し次に酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層
を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチル
抽出液を、食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。粗生成物を2,2−ジメトキシシクロヘキサン2
0mlに溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で1
8時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後のフラッシュク
ロマトグラフィーによって、（±）−シス−４−（２−
プロペニル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン
−２−アセトニトリル1.50gを得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.26（m,1H）,1.4−1.7（m,
8H）,1.87（m,2H）,2.1−2.3（m,2H）,2.51（d,2H,J＝
6.05Hz）,3.95（m,1H）,4.15（m,1H）,5.0−5.2（m,2
H）,5.83（m,1H）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 22.16,24.71,25.42,28.
20,35.47,38.33,40.30,64.08,66.87,98.84,116.53,116.
83,113.46。
GC/MS m/e 235（m+）,206,192,120,99,93,79,69,55,4
1。
FTIR（フィルム）964.5,1121.4,1160.0,2253.1,2937.
2cm-1。
工程B:（±）−シス−４−（２−オキソエチル）−1,5
−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−アセトニト
リルの製造 ジクロロメタン100ml中の（±）−シス−４−（２−
プロペニル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン
−２−アセトニトリル4.26g（19.42ミリモル）の溶液
を、窒素下で−78℃に冷却する。オゾン（Welsbachゼネ
レーター、流速0.1、電圧＝90V）を、オゾンの青色が現
出するまで、フリットガス入口管を通して溶液に通す。
流れを止めそして酸素を、青色が消失するまで、起泡導
入する。トリフェニルホスフィン5.6g（21.36ミリモ
ル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。フラッ
シュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、純粋な
（±）−シス−４−（２−オキソエチル）−ジオキサス
ピロ〔5.5〕ウンデカン−２−アセトニトリル4.04gを得
る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.3−2.0（m,12H）,2.5−2.
7（m,4H）,4.20（m,1H）,4.36（m,1H）,9.81（t,1H,J＝
1.74Hz）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 22.39,22.44,24.97,25.
59,28.44,35.82,38.48,49.54,63.25,64.17,99.66,116.5
7,119.82。
GC/MS m/e 237（m+）,208,194,122,94,81,55,42,41。
FTIR（フィルム）969.6,1069.9,1126.5,1160.0,1368.
3,1386.3,1728.4,2934.6cm-1。
工程C:（±）−シス−４−（シアノメチル）−1,5−ジ
オキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）4.4ml（8.8
5ミリモル）を、アセトン30mlの（±）−シス−４−
（２−オキソエチル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウ
ンデカン−２−アセトニトリル3.62g（12.6ミリモル）
の０℃の溶液に、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加
する。さらに15分撹拌した後、混合物をジエチルエーテ
ル300mlに注加しそして水性洗液が無色になるまで、食
塩水で洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、過し次に濃縮して黄色の固体として
（±）−シス−４−（シアノメチル）−1,5−ジオキサ
スピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸3.65gを得る。
200 MHz NMR（ピリジン）δ 1.2−2.0（m,12H）,2.5
−2.9（m,4H）,4.19（m,1H）,4.50（m,1H）。
工程D:（±）−シス−４−（２−アミノエチル）−1,5
−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール20ml中の
（±）−シス−４−（シアノメチル）−1,5−ジオキサ
スピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸0.13gの溶液を、水
湿潤ラネーニッケル＃30 0.2gを含有するパール振盪び
んに加える。溶液を40℃および１平方吋当り50ポンド
（50psig）の水素圧下で17時間加熱する。懸濁液を冷却
しそして過助剤を通して過してラネーニッケルを除
去しそして沈殿をメタノールで洗滌する。液を減圧濃
縮する。残留物を、無水のアンモニアで飽和したメタノ
ールに溶解し、脱色炭で処理し、過助剤を通して過
し次に蒸発して（±）−シス−４−（２−アミノエチ
ル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢
酸0.13gを得る。
200 MHz NMR（D2O）δ 1.1−1.7（m,10H）,1.75−2.1
（m,4H）,2.19（dd,1H,J＝14.6Hz,J＝6.7Hz）,2.31（d
d,1H,J＝14.6Hz,J＝7.3Hz）,2.69（t,2H,J＝7.1Hz）,4.
09（m,1H）,4.34（m,1H）。
13C−NMR（D2O,50 MHz）δ 24.50,24.73,27.55,30.8
0,38.91,39.39,39.63,40.48,47.03,69.37,69.54,102.7
4,181.33。
工程E:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド5ml中の（±）−シス−４−
（２−アミノエチル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウ
ンデカン−２−酢酸0.31g（1.21ミリモル）および〔Ｒ
−（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，S*）〕、〔Ｓ−（R*，
R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕異性体の（±）−４−
フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−
γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混
合物0.504g（1.20ミリモル）の溶液を、105℃で15時間
加熱する。溶液を冷却しそしてジエチルエーテル100ml
および水中の飽和塩化アンモニウム50mlに注加する。層
を分離しそして有機層を水（２×50ml）および５％水酸
化ナトリウム溶液（２×100ml−未反応ジケトンから中
間体酸を抽出する）で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で
酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル30mlで抽出して
ラクトン化前に保護基を除去する。この抽出液を濃縮し
そして酢酸エチル30mlに溶解する。濃塩酸１滴を酢酸エ
チル溶液に加えそして18時間放置する。溶液を、真空濃
縮して濃縮液を酢酸エチル30mlに再溶解しそして濃塩酸
１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそし
てトルエン6mlに溶解する。トランス−（±）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させ
そして過により単離する。全体でトランス−（±）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド0.155g
を、２回の得量で単離する。
方法Ｆ 工程A:（±）−シス−６−（２−プロペニル）−1,3−
ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 シアン化カリウム1.3g（20ミリモル）を、4:1のイソ
プロパノール：水25ml中の（R*，R*）−α−２−プロペ
ニル−オキシランエタノール2.56g（20ミリモル）の室
温の溶液に加える。溶液を周囲温度で20時間撹拌し、濃
縮し次に酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層
を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチル
抽出液を食塩水で洗滌しそしてに乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。粗生成物をジメトキシメタン20mlに溶解し、
樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で18時間撹拌す
る。濃縮および真空濃縮後のフラッシュクロマトグラフ
ィーによって、（±）−シス−６−（２−プロペニル）
−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリル1.20gを得る。
工程B:（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−1,3
−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 ジクロロメタン100ml中の（±）−シス−６−（２−
プロペニル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリル
2.57g（15.36ミリモル）の溶液を、窒素下で−78℃に冷
却する。オゾン（Welsbachゼネレーター、流速0.1、電
圧＝90V）を、オゾンの青色が現出するまで、フリット
ガス入口管を通して溶液に通す。流れを止めそして酸素
を、青色が消失するまで起泡導入する。トリフェニルホ
スフィン4.87g（28.58ミリモル）を加えそして無色の溶
液を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーに
よって、真空濃縮後、純粋な（±）−シス−６−（２−
オキソエチル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリ
ル2.3gを得る。
工程C:（±）−シス−６−（シアノメチル）−1,3−ジ
オキサン−４−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）3.8ml（97.
6ミリモル）を、アセトン50mlに溶解した（±）−シス
−６−（２−オキソエチル）−1,3−ジオキサン−４−
アセトニトリル1.29g（7.6ミリモル）の０℃の溶液に、
オレンジ色が消失しなくなるまで滴加する。さらに15分
撹拌した後、混合物をジエチルエーテル300mlに注加し
そして水性洗液が無色になるまで、食塩水で洗滌する。
ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、
過し次に濃縮して無色の固体として（±）−シス−６−
（シアノメチル）−1,3−ジオキサン−４−酢酸1.2gを
得る。
工程D:（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−1,3
−ジオキサン−４−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール100ml中の
（±）−シス−６−（シアノメチル）−1,3−ジオキサ
ン−４−酢酸1.04g（4.88ミリモル）の溶液を、湿潤ラ
ネーニッケル＃30 0.53gを含有するパール振盪びんに加
える。溶液を、45℃および１平方吋当り50ポンド（50ps
ig）の水素圧下で17時間加熱する。懸濁液を冷却しそし
て過助剤を通して過してラネーニッケルを除去し次
に沈殿をメタノールで洗滌する。液を減圧濃縮する。
残留物を、無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶
解し、脱色炭で処理し、過助剤を通して過し次に蒸
発して（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−1,3
−ジオキサン−４−酢酸0.56gを得る。
工程E:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド5ml中の（±）−シス−６−
（２−アミノエチル）−1,3−ジオキサン−４−酢酸0.2
6g（1.21ミリモル）および（±）−４−フルオロ−α−
〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−N,
β−ジフェニルベンゼンブタンアミド0.504g（1.20ミリ
モル）の溶液を、105℃で15時間加熱する。溶液を冷却
しそしてジエチルエーテル100mlおよび水中の飽和塩化
アンモニウム50mlに注加する。層を分離しそして有機層
を水（２×50ml）および５％水酸化ナトリウム溶液（２
×100ml−未反応ジケトンから中間体酸を抽出する）で
洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性にしそして酢酸エ
チル30mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加
えそして18時間放置する。溶液を、真空濃縮しそして濃
縮液を酢酸エチル30mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処
理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエ
ン6mlに溶解する。トランス−（±）−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジ
フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−
ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそして過
により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4
−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−
1H−ピロール−３−カルボキサミド0.15を、２回の得量
で単離する。
方法Ｇ 工程A:（±）−（２α,4β,6β）または（±）−（２
α,4α,6α）−２−メチル−６−（２−プロペニル）−
1,3−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 シアン化カリウム1.3g（20ミリモル）を、4:1のイソ
プロパノール：水25ml中の（R*，R*）−α−２−プロペ
ニル−オキシランエタノール2.56g（20ミリモル）の室
温の溶液に加える。溶液を周囲温度で20時間撹拌し、濃
縮し次に酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層
を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチル
抽出液を食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウム）
する。粗生成物を1,1−ジメトキシエタン20mlに溶解
し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で18時間撹拌
する。濃縮および真空濃縮後のフラッシュクロマトグラ
フィーによって（±）−（２α,4β,6β）または（±）
−（２α,4α,6α）−２−メチル−６−（２−プロペニ
ル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリル1.30gを得
る。
工程B:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−２−メチル−６−（２−オキソエチル）
−1,3−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造 ジクロロメタン100ml中の（±）−（２α,4β,6β）
または（±）−（２α,4α,6α）−２−メチル−６−
（２−プロペニル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニ
トリル2.78g（15.36ミリモル）の溶液を、窒素下で−78
℃に冷却する。オゾン（Welsbachゼネレーター、流速0.
1、電圧＝90V）を、オゾンの青色が現出するまで、フリ
ットガス入口管を通して溶液に通す。流れを止めそして
酸素を、青色が消失するまで起泡導入する。トリフェニ
ルホスフィン4.2g（16ミリモル）を加えそして無色の溶
液を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーに
よって真空濃縮後、純粋な（±）−（２α,4α,6α）ま
たは（±）−（２α,4β,6β）−２−メチル−６−（２
−オキソエチル）−1,3−ジオキサン−４−アセトニト
リル2.5gを得る。
工程C:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−６−（シアノメチル）−２−メチル−1,
3−ジオキサン−４−酢酸の製造 ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）3.8ml（7.6
ミリモル）を、アセトン50mlに溶解した（±）−（２
α,4α,6α）または（±）−（２α,4β,6β）−２−メ
チル−６−（２−オキソエチル）−1,3−ジオキサン−
４−アセトニトリル1.40g（7.6ミリモル）の０℃の溶液
に、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加する。さらに
15分撹拌した後に、混合物をジエチルエーテル300mlに
注加しそして水性洗液が無色となるまで食塩水で洗滌す
る。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、過し次に濃縮して、無色の固体として（±）−
（２α,4α,6α）または（±）−（２α,4β,6β）−６
−（シアノメチル）−２−メチル−1,3−ジオキサン−
４−酢酸1.01gを得る。
工程D:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−６−（２−アミノエチル）−２−メチル
−1,3−ジオキサン−４−酢酸の製造 無水のアンモニアで飽和したメタノール100ml中の
（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２α,4β,6
β）−６−（シアノメチル）−２−メチル−1,3−ジオ
キサン−４−酢酸の0.97g（4.88ミリモル）の溶液を、
水湿潤ラネーニッケル＃30 0.53gを含有するパール振盪
びんに加える。溶液を45℃および１平方吋当り50ポンド
（50psig）の水素下で17時間加熱する。懸濁液を冷却し
そして過助剤を通し過してラネーニッケルを除去し
そして沈殿をメタノールで洗滌する。液を減圧濃縮す
る。残留物を無水のアンモニアで飽和したメタノールに
溶解し、脱色炭で処理し、過助剤を通して過し次に
蒸発して（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−６−（２−アミノエチル）−２−メチル
−1,3−ジオキサン−４−酢酸0.50gを得る。
工程E:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 ジメチルスルホキシド5ml中の（±）−（２α,4α,6
α）または（±）−（２α,4β,6β）−６−（２−アミ
ノエチル）−２−メチル−1,3−ジオキサン−４−酢酸
0.31gをおよび（±）−４−フルオロ−α−〔２−メチ
ル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェ
ニルベンゼンブタンアミド0.504g（1.20ミリモル）の溶
液を、105℃で15時間加熱する。溶液を冷却しそしてジ
エチルエーテル100mlおよび水中の飽和塩化アンモニウ
ム50mlに注加する。層を分離しそして有機層を水（２×
50ml）および５％水酸化ナトリウム溶液（２×100ml−
未反応ジケトンから中間体酸を抽出する）で洗滌する。
水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌しそして酢
酸エチル30mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液
に加えそして18時間放置する。溶液を真空濃縮しそして
濃縮液を酢酸エチル30mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で
処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトル
エン6mlに溶解する。トランス−（±）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−
ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H
−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそして
過により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−1H−ピロール−３−カルボキサミド0.14gを、２回の
得量で単離する。
方法Ｈ 工程A:（±）−シス−1,1−ジメチルエチル６−（シア
ノメチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートの製造 （±）−シス−６−（シアノメチル）−2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−４−酢酸（3.72g,17.44ミリモ
ル）を、ジクロロメタン20mlに溶解し、０℃に冷却しそ
して４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）0.2g次いでｔ
−ブチルアルコール次いでジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）4.32gを加える。この溶液を、76.5時間にわ
たり徐々に室温に加温する。薄層クロマトグラフィー
（TLC）は、主に生成物および若干の僅かに低いRfの副
生成物を示す。混合物を、１時間撹拌しそしてジクロロ
メタン50mlを加えそして撹拌を５時間つづける。さら
に、ジエチルエーテル100mlを加えそして混合物を過
する。沈殿を、ジエチルエーテルで洗滌する。液を濃
縮して油を得る。粗生成物を、溶離剤として4:1のヘキ
サン：酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。溶離液を濃縮して（±）−シス−1,
1−ジメチルエチル６−（シアノメチル）−2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−４−アセテートを得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.36（m,1H）,1.42（s,3
H）,1.49（s,9H）,1.50（s,3H）,1.79（dt,1H,J＝2.5H
z,J＝12.1Hz）,2.40（dd,1H,J＝6.2Hz,J＝15.4Hz）,2.5
−2.7（m,1H）,2.55（d,2H,J＝6.1Hz）,4.18（m,1H）,
4.32（m,1H）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 19.80,25.16,28.30,29.
94,35.66,42.56,65.27,65.87,80.96,99.57,116.72,196.
83。
GC/MS m/e 254,199,198,154,138,59,57,43,41。
FTIR（ニート）954.2,987.6,1152.3,1201.1,1257.7,1
316.9,1368.3,1383.7,1728.4,2253.1,2942.4,2983.5cm
-1。
工程B:（±）−シス−1,1−ジメチルエチル６−（２−
アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール80ml中の
（±）−シス−1,1−ジメチルエチル６−（シアノメチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト6.75gの溶液を１平方吋当り50ポンド（50psig）およ
び40℃で振盪器中において、ラネーニッケル＃30 0.7g
および水素ガスで処理する。10時間後に、薄層クロマト
グラフィーは、出発ニトリルが存在しないことを示す。
懸濁液を冷却し、過助剤を通して過しそして次に濃
縮して油を得る。この粗製油を、溶離剤として30:20:1
の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを使用
してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理
することにより精製して、透明の油として（±）−シス
−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート5.48g
（98.2面積％）を得る。この油は、若干の時間後に固化
する。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.0−1.2（m,1H）,1.22（s,
3H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,1H）,1.77（brs,2
H）,2.15（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J
＝15.1Hz,J＝7.0Hz）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,
1H）,4.12（m,1H）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 19.56,27.92,29.96,36.
43,38.18,39.65,42.55,66.03,67.16,80.19,98.32,169.8
0。
GC/MS m/e 258,216,215,202,200,142,113,100,99,72,
57,43。
FTIR（ニート）915.6,1157.4,1201.1,1260.3,1314.3,
1368.3,1381.2,1728.4,2361.1,2939.8,2980.9cm-1。
工程C:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）−エチル〕−1H−ピロール
−３−カルボキサミドの製法 ヘプタン：トルエン（9:1）15ml中の（±）−シス−
1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート0.79g（2.
89ミリモル）および〔Ｒ−（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，
S*）〕、〔Ｓ−（R*，R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕
異性体の（±）−４−フルオロ−α−〔２−メチル−１
−オキソプロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベ
ンゼンブタンアミド混合物1.00g（2.41ミリモル）の溶
液を24時間加熱還流する。溶液を冷却しそしてテトラヒ
ドロフラン100mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム50m
lに注加する。層を分離しそして有機層を食塩水で洗滌
する。有機層に10％塩酸溶液5mlを加えそして溶液を15
時間撹拌する。この溶液に水酸化ナトリウム1.2gを加え
次に混合物を30時間撹拌する。反応を水50ml、ヘキサン
30mlを添加することにより中止しそして層を分離する。
水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸
エチル50mlで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に
加えそして溶液を18時間放置する。溶液を真空濃縮しそ
して濃縮液を酢酸エチル50mlに再溶解しそして次に濃塩
酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮し次
にトルエン10mlに溶解する。トランス−（±）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミドを２回の得量
で単離する。
方法Ｉ 工程A:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−1,1−ジメチルエチル−６−（シアノメ
チル）−２−フェニル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 （±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２α,4
β,6β）−６−（シアノメチル）−２−フェニル−1,3
−ジオキサン−４−酢酸（3.07g,11.75ミリモル）を、
ジクロロメタン15mlに溶解し、０℃に冷却しそして４−
ジメチルアミノピリジン（DMAP）0.1g次いでｔ−ブチル
アルコール次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）2.91gを加える。この溶液を、徐々に室温に加温しそ
して16.5時間にわたり撹拌する。薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）は、主として生成物および若干の僅かに低いR
fの副生成物を示す。混合物を、１時間撹拌しそしてジ
クロロメタン50mlを加えそして撹拌を５時間つづける。
さらにジエチルエーテル100mlを加えそれから過す
る。沈殿をジエチルエーテルで洗滌する。液を濃縮し
て油を得る。粗生成物を溶離剤として4:1のヘキサン：
酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。溶離液を濃縮して（±）−（２α,4α,6
α）または（±）−（２α,4β,6β）−1,1−ジメチル
エチル６−（シアノメチル）−２−フェニル−1,3−ジ
オキサン−４−アセテートを得る。
GC/MS m/e 260,244,202,138,107,105,77,57,41。
工程B:（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２
α,4β,6β）−1,1−ジメチルエチル−６−（２−アミ
ノエチル）−２−フェニル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール30ml中の
（±）−（２α,4α,6α）または（±）−（２α,4β,6
β）−1,1−ジメチルエチル−６−（シアノメチル）−
２−フェニル−1,3−ジオキサン−４−アセテート1.72g
の溶液を、１平方吋当り50ポンド（50psig）および40℃
でラネーニッケル＃30 0.3gおよび水素ガスで処理す
る。10時間後に薄層クロマトグラフィーは、出発ニトリ
ルが存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、過助剤
を通して過しそして濃縮して油を得る。この粗製油
を、溶離剤として30:20:1の酢酸エチル：メタノール：
水酸化アンモニウムを使用して、シリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィー処理することにより精製して透
明の油として（±）−（２α,4α,6α）または（±）−
（２α,4β,6β）−1,1−ジメチルエチル６−（２−ア
ミノエチル）−２−フェニル−1,3−ジオキサン−４−
アセテート1.56g（98.2面積％）を得る。この油は、若
干の時間後に固化する。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.2−1.9（m,4H）,1.44（s,
9H）,2.03（br.s,2H）,2.42（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3H
z）,2.63（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝7.0Hz）,2.89（t,2H,J
＝6.8Hz）,3.97（m,1H）,4.26（m,1H）,5.56（s,1H）,
7.3−7.4（m.3H）,7.4−7.5（m,2H）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 28.07,36.57,38.23,39.
25,42.17,73.47,74.87,80.60,100.36,125.82,127.88,12
8.34,138.45,169.73。
GC/MS m/e 321,320,248,215,174,142,105,57。
FTIR（フィルム）699.6,756.2,1026.2,1116.2,1149.
7,1368.3,1394.0,1718.1,1733.5,2872.9,2932.1cm-1。
工程C:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）−エチル〕−1H−ピロール
−３−カルボキサミドの製造 （±）−シス−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートの代りに（±）−（２α,4α,6α）または
（±）−（２α,4β,6β）−1,1−ジメチルエチル−６
−（２−アミノエチル）−２−フェニル−1,3−ジオキ
サン−４−アセテートを使用することにより、方法Ｈと
同様な方法において、標記化合物を得る。
方法Ｊ 工程A:（±）−シス−1,1−ジメチルエチル４−（シア
ノメチル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−
２−アセテートの製造 （±）−シス−４−（シアノメチル）−1,5−ジオキ
サスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸3.32g（13.12ミ
リモル）を、ジクロロメタン15mlに溶解し、０℃に冷却
しそして４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）0.1g次い
でｔ−ブチルアルコール次いでジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）3.25gを加える。この溶液を撹拌しそし
て16.5時間にわたって徐々に室温に加温する。TLCは、
主として生成物および若干の僅かに低いRfの副生成物を
示す。混合物を、１時間撹拌し次にジクロロメタン50ml
を加えそして撹拌を４時間つづける。ジエチルエーテル
100mlを加えそしてそれから過する。液を減圧濃縮
する。この粗製の濃縮液をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理しそして4:1のヘキサン：酢酸エチルで溶離
して（±）−シス−1,1−ジメチルエチル４−（シアノ
メチル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２
−アセテートを得る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.1−2.0（m,12H）,1.43
（s,9H）,2.36（m,2H）,2.48（m,2H）,4.1−4.4（m,2
H）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）22.37,22.45,25.08,28.15,
28.55,35.80,38.57,42.59,64.31,64.92,80.76,99.56,11
6.65,169.82。
GC/MS m/e 309（m+）,266,224,210,138,120,99,57,5
5。
FTIR（KBr）964.5,1149.7,1157.4,1332.3,1368.3,171
2.9,2939.8cm-1。
工程B:（±）−シス−1,1−ジメチルエチル４−（２−
アミノエチル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカ
ン−２−アセテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール30ml中の
（±）−シス−1,1−ジメチルエチル４−（シアノメチ
ル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−ア
セテート1.19gの溶液を、１平方吋当り50ポンド（50psi
g）および40℃で、振盪器中で、ラネーニッケル＃30 0.
3gおよび水素ガスで処理する。22時間後に薄層クロマト
グラフィーは、出発ニトリルが存在しないことを示す。
懸濁液を冷却し、過助剤を通し過し次に濃縮して油
を得る。この粗製油をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（30:20:1の酢酸エチル：メタノール：水酸化
アンモニウム）により精製して透明な油として（±）−
シス−1,1−ジメチルエチル４−（２−アミノエチル）
−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン−２−アセテ
ート1.18gを得る。この油は、放置により固化する。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.2−2.0（m,12H）,1.43
（s,9H）,2.34（m,2H）,2.50（br.s,2H）,2.84（t,2H,J
＝6.7Hz）,3.99（m,1H）,4.28（m,1H）。
GC/MS m/e 313,270,214,185,144,142,99。
FTIR（フィルム）961.9,1098.2,1154.8,1368.3,1725.
8,2934.6cm-1。
工程C:トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトセヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）−エチル〕−1H−ピロール
−３−カルボキサミドの製造 （±）−シス−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートの代りに（±）−シス−1,1−ジメチルエチル
４−（２−アミノエチル）−1,5−ジオキサスピロ〔5.
5〕ウンデカン−２−アセテートを使用して方法Ｈと同
様な方法で、標記化合物を得る。
実施例３ （2R−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−
（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピ
ラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボ
キサミド 方法Ａ 工程A:（Ｒ）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−
〔〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−３−オキソヘキサノエートの製造 （Ｒ）−４−シアノ−３−〔〔（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸32g（0.132モ
ル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解する。溶液を
−20℃に冷却しそしてカルボニルジイミダゾール27g
（0.165モル）を加える。溶液を撹拌しそして２時間に
わたり25℃に加温する。溶液を、乾燥アセトニトリル70
0ml中のカリウム1,1−ジメチルエチルマロネート（半エ
ステル、半塩）60g（0.3モル）、無水の塩化マグネシウ
ム27.2g（0.246モル）、ジイソプロピルエチルアミン53
ml（0.3モル）のスラリーに加える。混合物を、５℃で1
8時間および15℃で108時間撹拌する。混合物を、1N塩酸
１および酢酸エチル１の混合物に注加しそして得ら
れた二相系を15分撹拌する。層を分離する。有機層を飽
和塩溶液500mlで洗滌し次に濃縮して油を得る。この油
は、（Ｒ）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−
〔〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−３−オキソヘキサノエートおよび若干の1,1−ジ
メチルエチルマロネート（半エステル、半酸）からな
る。このものは工程Ｂに直接使用する。この油は、採取
したマロネートスペクトルを差引いた後の許容し得るNM
Rスペクトルを有す。
工程B:（Ｒ）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−
ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートの製造 テトラヒドロフラン350ml中の粗製の（Ｒ）−1,1−ジ
メチルエチル６−シアノ−５−〔〔（1,1−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−オキソヘキサノ
エート43g（0.126モル）の溶液を、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド溶液（ヘキサン中1.0M）213mlで処
理する。得られた混合物を、25℃で５時間撹拌する。混
合物を水500mlで処理し、ジエチルエーテル300mlを加え
そして層を分離する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）しそしてそれから無水のジエチルエーテルの助けに
よってシリカゲルのプラグを通して過する。溶剤を真
空下で除去して許容し得るNMR,MSおよびIRスペクトルを
有する粗製の（Ｒ）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート21gを得
る。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.48（s,9H）,2.62（m,2
H）,2.89（d,2H,J＝6.1）,3.43（s,2H）,4.41（pentet,
2H,J＝6.1Hz）。
13C−NMR（CDCl3,50 mHz）δ 25.05,27.86,48.03,50.
81,63.39,82.43,117.03,165.84,202.03。
MS（化学的イオン化）m/e 228,200,172,154。
FTIR（KBr）1144.5,1327.2,1370.9,1715.5,1733.5,22
53.1,2934.6,2980.9,3459.3cm-1。
工程C:〔Ｒ−（R*，R*）〕−1,1−ジメチルエチル６−
シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート 粗製の（Ｒ）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５
−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート21g（0.0924
モル）を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン
940mlおよびメタノール190mlに溶解する。この溶液を、
−85℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン中のメトキシ
ジエチルボランの15％溶液95mlを加える。反応混合物を
−97℃に冷却しそして硼水素化ナトリウム6.5g（0.172
モル）を、1.5時間にわたって0.5gづつ加える。反応混
合物を−93〜−97℃の間に13時間保持しそして室温に加
温しそして窒素雰囲気下で60時間放置する。反応を、酢
酸25ml（0.395モル）の添加によって停止しそして真空
蒸留により濃縮して油を得る。残留物を、メタノール50
0mlで溶解し、真空蒸留により濃縮し、メタノール500ml
で再溶解しそして真空蒸留により再濃縮して暗褐色の油
を得る。この油を、酢酸エチル500mlにとりそして酢酸
エチル250mlの助けによってシリカゲルのプラグを通し
て過する。溶液を蒸発して粗製の〔Ｒ−（R*，R*）〕
−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−3,5−ジヒドロキシ
ヘキサノエート15gを得る。このものは、さらに精製す
ることなしに使用する。
工程D:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 粗製の〔Ｒ−（R*，R*）〕−1,1−ジメチルエチル６
−シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート15g（61モ
ル）を、2,2−ジメトキシプロパン150mlに溶解し、樟脳
スルホン酸を加え次に溶液を室温で18時間撹拌する。濃
縮および真空濃縮後のフラッシュクロマトグラフィーに
よって、灰白色の固体として（4R−シス）−1,1−ジメ
チルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−４−アセテート11.8gを得る。融点647〜68
℃。許容し得るIR、NMR、Ｃ−NMRおよび分析を有す。
200 MHz NMR（CDCl3）δ 1.36（m,1H）,1.42（s,3
H）,1.49（s,9H）,1.50（s,3H）,1.79（dt,1H,J＝2.5H
z,J＝12.1Hz）,2.40（dd,1H,J＝6.2Hz,J＝15.4Hz）,2.5
−2.7（m,1H）,2.55（d,2H,J＝6.1Hz）,4.18（m,1H）,
4.32（m,1H）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 19.74,25.09,28.24,29.
88,35.58,42.50,65.20,65.81,80.87,99.48,116.68,169.
75。
GC/MS m/e 254,198,154,138,120,59,57,43,41。
FTIR（KBr）941.4,1116.2,1154.8,1188.3,1257.7,129
3.7,1309.1,1368.3,1725.8,2361.1,2983.5,2996.4c
m-1。
工程E:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−
アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートの製造 ガス状アンモニアで飽和したメタノール100ml中の（4
R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート5.63g
（0.048モル）の溶液を、50psiおよび40℃下で、振盪器
中で、ラネーニッケル＃30 0.5gおよび水素ガスで処理
する。16時間後に、薄層クロマトグラフィーは、出発ニ
トリルが存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、過
助剤を通して過し次に濃縮して油を得る。この粗製油
を、溶離剤として30:20:1の酢酸エチル：メタノール：
水酸化アンモニウムを使用して、シリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィー処理することにより精製して、
許容し得るIR、NMR、Ｃ−NMRおよびMSスペクトルを有す
る（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテート4.93g（98.2面積％）を得る。
200 MHz NMR（CDCl3）1.0−1.2（m,1H）,1.22（s,3
H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,3H）,2.15（dd,1H,J
＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝7.0H
z）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,1H）,4.12（m,1
H）。
13C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 19.60,27.96,30.00,36.
50,38.25,39.79,42.61,66.08,67.18,80.21,98.35,169.8
2。
GC/MS m/e 202,200,173,158,142,140,114,113,100,9
9,97,72,57。
FTIR（ニート）915.6,1159.9,1201.1,1260.3,1314.3,
1368.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2cm
-1。
工程F:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（9:1）50ml中の（4R−シス）−
1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート1.36g（4.
97モル）および〔Ｒ−（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，
S*）〕、〔Ｓ−（R*，R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕
異性体の（±）−４−フルオロ−α−〔２−メチル−１
−オキソプロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベ
ンゼンブタンアミド混合物1.60g（3.83モル）の溶液
を、24時間加熱還流する。溶液を僅かに冷却しそして２
−プロパノール15mlを加える。混合物を25℃に冷却しそ
して過して、許容し得るPNMRおよびＣ−NMRを有する
黄色の固体として（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル
６−〔２〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート1.
86gを得る。1 H−NMR（CDCl3,200 MHz）δ 1−1.7（m,5H）,1.30（s,
3H）,1.36（s,3H）,1.43（s,9H）,1.53（d,6H,J＝7.1H
z）,2.23（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,2.39（dd,1H,J
＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,3.5−3.9（m,3H）,4.0−4.2（m,2
H）,6.8−7.3（m,14H）。13 C−NMR（CDCl3,50 MHz）δ 19.69,21.60,21.74,26.1
2,27.04,28.12,29.95,36.05,38.10,40.89,42.54,65.92,
66.46,80.59,98.61,115.00,115.34,115.42,119.52,121.
78,123.36,126.44,128.21,128.31,128.52,128.75,130.4
3,133.01,133.17,134.69,138.38,141.47,159.72,164.6
4,169.96。
工程G:（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）−エチル〕−1H−ピロール
−３−カルボキサミドの製造 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２〔２−
（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）
−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37g（6.68モ
ル）を、テトラヒドロフラン200mlに溶解しそして10％
塩酸溶液15mlを加え次に溶液を15時間撹拌する。この溶
液に、水酸化ナトリウム（3.6g）を加えそして混合物を
30時間撹拌する。反応を、水150ml、ヘキサン90mlの添
加により中止し、そして層を分離する。水性層を希塩酸
溶液で酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル150mlで
抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして溶
液を18時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を
酢酸エチル50mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理す
る。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン3.
0mlに溶解する。（2R−トランス）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフ
ェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピ
ロール−３−カルボキサミド（3.01g）を、２回の得量
で単離する。
方法Ｂ ヘプタン：トルエン（9:1）60ml中の（4R−シス）−
1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート2.56g（9.
36モル）および〔Ｒ−（R*，R*）〕、〔Ｒ−（R*，
S*）〕、〔Ｓ−（R*，R*）〕および〔Ｓ−（R*，S*）〕
異性体の（±）−４−フルオロ−α−〔２−メチル−１
−オキソプロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベ
ンゼンブタンアミド混合物3.00g（7.20モル）の溶液
を、24時間加熱還流する。溶液を冷却しそしてテトラヒ
ドロフラン300mlおよび水中の飽和塩化アンモニウムの1
50mlに注加する。層を分離しそして有機層を10％塩酸溶
液15mlに加えそして溶液を15時間撹拌する。この溶液
に、水酸化ナトリウム（3.6g）を加え次に混合物を30時
間撹拌する。反応を、水150ml、ヘキサン90mlの添加に
より中止しそして層を分離する。水性層を希塩酸溶液で
酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル150mlで抽出す
る。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして溶液を18
時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エ
チル50mlに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液
を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン3.0mlに溶
解する。（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミド（2.92g）を、２回の得量で単離す
る。
出発物質の製造 実施例Ａ １−（４−フルオロフェニル）1,4−ヘキサンジオン ４−フルオロベンズアルデヒド36.61g（295ミリモ
ル）、エチルビニルケトン25g（297.2ミリモル），トリ
エチルアミン29ml（206.9ミリモル）および３−ベンジ
ル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−チア
ゾリウムクロライド11.94g（44.25ミリモル）の混合物
を、70℃で６時間撹拌加熱する。冷却した溶液を、ジエ
チルエーテル2lでうすめそして水２×300ml、2M塩酸２
×100ml、水100ml、重炭酸ナトリウムの飽和溶液200ml
および食塩水で洗滌する。有機層を分離し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、過し次に濃縮して、メタノールか
らの再結晶化後融点56〜57℃の１−（４−フルオロフェ
ニル）−1,4−ヘキサンジオン55gを得る。
実施例Ｂ ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド 機械的撹拌器、温度計および蒸留に対する装置を具備
した12lの三頸丸底フラスコに、トルエン2.6l、メチル
４−メチル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12モ
ル）およびエチレンジアミン72kg（1.18モル）を入れ
る。混合物を80℃に加熱しそしてアニリン0.49kgを充填
する。混合物を還流しそして蒸留を開始する。40分後
に、さらにアニリン0.245kgを充填しそして40分の間隔
でさらにアニリン（0.245kgおよび0.25kg）を２回充填
する。全体で985mlの溶剤が除去されるまで、蒸留をさ
らに１〜５時間つづける。溶液を室温で16時間撹拌しそ
してさらに溶剤550mlを真空蒸留（約85mmHgを使用）に
より除去する。混合物を冷却しそして水2lを入れて油を
得る。混合物を40℃に加温しそしてさらに水1.0lを入れ
る。トルエン−水混合物700mlを真空蒸留（約20mmHg）
により除去する。水2lを充填しそして混合物を10日間放
置する。生成物を過により単離しそしてヘキサンで３
回洗滌する。真空乾燥して、水和物として４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド1.7kgを得
る。融点46.5〜58.8℃。
HPLC:98.8％−保持時間3.56分。65/35のアセトニトリ
ル／水（乾燥を基にして）。
VPC:87.6％−保持時間12.43分。また10.8％アニリン
（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ナニンガ，トマス・ノーマン アメリカ合衆国ミシガン州49424．ホラ ンド．ノース ワンハンドレツドアンド フオーテイフイフスアベニユー 346 (72)発明者 ロス，ブルース・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州48104．アン アーバー．キング ジヨージブールバー ド1440 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/06 C07D 405/14 C07D 319/06 C07C 235/80 ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ) ＣＡ，ＲＥＧ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、 R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、シ
    クロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェニル；フッ
    素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
    １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオ
    キシで置換されたフェニル；ベンジル、２−、３−もし
    くは４−ピリジニルまたは２−、３−もしくは４−ピリ
    ジニル−Ｎ−オキシドであり、 R2またはR3は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアル
    キル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、
    ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原
    子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで
    置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまた
    は−CONR5R6（ここでR5およびR6は独立して水素、１〜
    ６個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、
    臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフ
    ェニルである）であり、そして R4は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、
    シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
    トリフルオロメチルである） で表わされる化合物の製造法において、 （ａ）1,6−ヘプタジエン−４−オールを（１）アルキ
    ルリチウム次いで（２）ヨウ素および二酸化炭素と反応
    させそして（３）得られたヨードカーボネート中間体を
    その場で塩基とともに水性アルコール中約０℃〜約40℃
    で処理して式（IX） の化合物を得、 （ｂ）式（IX）の化合物を（１）約０℃〜約40℃におい
    てアルカリシアン化物で処理しそして（２）得られたジ
    オール中間体をその場でケタール生成試薬と酸の存在下
    で反応させて式（VIII） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）である）の化合物を得、 （ｃ）式（VIII）の化合物を（１）不活性溶媒中オゾン
    で処理しそして（２）得られた中間体をその場で酸素お
    よびトリフェニルホスフィンと約−20℃〜約−78℃で反
    応させて式（VII） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）の
    化合物を得、 （ｄ）式（VII）の化合物を約０℃において酸化試薬で
    処理して式（VI） （式中、R7およびR8は上記で定義したとおりである）の
    化合物を得、 （ｅ）式（VI）の化合物を塩基の存在下式Hal−R9a（式
    中、HalはハロゲンでありそしてR9aは１〜８個の炭素原
    子のアルキルまたは３〜６員環のシクロアルキル基であ
    る）の化合物で処理して式（Va） （式中、R7、R8およびR9aは上記で定義したとおりであ
    る）の化合物を得るか、または式（VI）の化合物を活性
    化剤、触媒量の塩基および不活性溶媒の存在下式HO−R
    9b（式中、R9bはｔ−ブチル、ｔ−アミルまたはα，α
    −ジメチルベンジルである）の化合物で処理して式（V
    b） （式中、R7、R8およびR9bは上記で定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 （ｆ）式（Va）の化合物を触媒および酸の存在下、約０
    ℃〜約70℃において水素で処理して式（IVa） （式中、R7、R8およびR9aは上記で定義したとおりであ
    る）の化合物を得るか、または式（Vb）の化合物を触媒
    および酸もしくは触媒および塩基の存在下、約０℃〜約
    70℃において水素で処理して式（IVb） （式中、R7、R8およびR9bは上記で定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 （ｇ）式（IVa）の化合物を不活性溶媒中、式（III） （式中、R1、R2、R3およびR4は上記で定義したとおりで
    ある）の化合物で処理して式（IIa） （式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9aは上記で定
    義したとおりである）の化合物を得るか、または式（IV
    b）の化合物を不活性溶媒中、式（III）の化合物で処理
    して式（IIb） （式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9bは上記で定
    義したとおりである）の化合物を得、 （ｈ）そして最終的に式（IIa）の化合物を （１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、 （２）塩基で加水分解し、 （３）酸で中和し、そして （４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／ま
    たは加熱して式（Ｉ）の化合物を得るか、 または式（IIb）の化合物を （１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、 （２）塩基を添加し、 （３）酸で中和し、そして （４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／ま
    たは加熱して式（Ｉ）の化合物を得、 （ｉ）また所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を慣用
    の加水分解により構造式（Ｉ）のラクトン環が開環され
    たものに相当するジヒドロキシ酸に変換し、そしてさら
    に所望ならばそのジヒドロキシ酸を慣用の方法により相
    当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならば
    その相当する薬学的に許容しうる塩を慣用の方法により
    ジヒドロキシ酸に変換し、そして所望ならばそのジヒド
    ロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ｉ）
    の化合物に変換する、 ことからなる製造方法。
  2. 【請求項２】工程（ａ）におけるアルキルリチウムがｎ
    −ブチルリチウムである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】工程（ｂ）におけるアルカリシアン化物が
    シアン化カリウムである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】工程（ｄ）における酸化試薬が三酸化クロ
    ム−硫酸−水である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】式（IVa）の化合物を製造するための工程
    （ｆ）における触媒が二酸化白金である請求項１記載の
    方法。
  6. 【請求項６】式（IVb）の化合物を製造するための工程
    （ｆ）における触媒および塩基がそれぞれラネーニッケ
    ルおよび無水アンモニアである請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】式（Ia） の化合物並びに式（Ia）の化合物のラクトン環が開環さ
    れたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許
    容しうる塩を製造する方法において、 （ａ）式（XVII） の化合物を式 （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）であり、そしてR13は水素または である）と不活性溶媒中で反応させ、次いで得られた中
    間体を酸で処理して式（Ia）の化合物を得、 （ｂ）そして所望ならば得られた式（Ia）の化合物を慣
    用の加水分解により構造式（Ia）のラクトン環が開環さ
    れたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望
    ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬
    学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒド
    ロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ia）
    の化合物に変換する、 ことからなる製造方法。
  8. 【請求項８】式（Ia） の化合物並びに式（Ia）の化合物のラクトン環が開環さ
    れたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許
    容しうる塩を製造する方法において、 （ａ）４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタン
    アミドを触媒および不活性溶媒の存在下でベンズアルデ
    ヒドと反応させて式（XVIII） の化合物を得、 （ｂ）式（XVIII）の化合物を触媒、塩基および不活性
    溶媒の存在下で４−フルオロベンズアルデヒドと反応さ
    せて式（XVII） の化合物を得、 （ｃ）式（XVII）の化合物を触媒および不活性溶媒の存
    在下で式 （式中、R10およびR11は１〜８個の炭素原子のアルキル
    であるか、またはR10およびR11は一緒になって −CH2−CH2−もしくは−CH2−CH2−CH2−である）の化
    合物と反応させて式（XVI） （式中、R10およびR11は１〜８個の炭素原子のアルキル
    であるか、またはR10およびR11は一緒になって −CH2−CH2−もしくは−CH2−CH2−CH2−である）の化
    合物を得、 （ｄ）そして最終的に式（XVI）の化合物を慣用の方法
    で変換して式（Ia）の化合物を得、 （ｅ）また所望ならば得られた式（Ia）の化合物を慣用
    の加水分解により構造式（Ia）のラクトン環が開環され
    たものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望な
    らばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬学
    的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒドロ
    キシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ia）の
    化合物に変換する、 ことからなる製造方法。
  9. 【請求項９】式（II） （式中、 R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、シ
    クロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェニル；フッ
    素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
    １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオ
    キシで置換されたフェニル；ベンジル、２−、３−もし
    くは４−ピリジニルまたは２−、３−もしくは４−ピリ
    ジニル−Ｎ−オキシドであり、 R2またはR3は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアル
    キル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、
    ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原
    子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで
    置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまた
    は−CONR5R6（ここでR5およびR6は独立して水素、１〜
    ６個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、
    臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフ
    ェニルである）であり、そして R4は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、
    シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
    トリフルオロメチルであり、 R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアル
    キル、フェニルであるか、またはR7およびR8は一緒にな
    って−(CH2)n−（ここでｎは４または５である）であ
    り、そして R9は１〜８個の炭素原子のアルキル、３〜６員環のシク
    ロアルキル基またはα，α−ジメチルベンジルである） で表わされる化合物。
  10. 【請求項１０】式（IV） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）であり、そしてR9は１〜８個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜６員環のシクロアルキル基またはα，α−ジメ
    チルベンジルである） で表わされる化合物。
  11. 【請求項１１】式（XXI） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）である） で表わされる化合物。
  12. 【請求項１２】式（Ｖ） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）であり、そしてR9は１〜８個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜６員環のシクロアルキル基またはα，α−ジメ
    チルベンジルである） で表わされる化合物。
  13. 【請求項１３】式（VI） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）である）で表わされる化合物。
  14. 【請求項１４】式（VII） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）である） で表わされる化合物。
  15. 【請求項１５】式（VIII） （式中、R7およびR8は独立して水素、１〜３個の炭素原
    子のアルキル、フェニルであるか、またはR7およびR8は
    一緒になって−(CH2)n−（ここでｎは４または５であ
    る）である） で表わされる化合物。
  16. 【請求項１６】式（XVII） で表わされる化合物。
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