JPH08231534A

JPH08231534A - アルデヒドおよびその製法

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Publication number: JPH08231534A
Application number: JP7318777A
Authority: JP
Inventors: Guenther Wess; ギユンター・ヴエス; Kurt Kesseler; クルト・ケセラー; Ekkehard Baader; エケハルト・バーダー; Gerhard Beck; ゲールハルト・ベツク
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1987-12-08
Filing date: 1995-12-07
Publication date: 1996-09-10
Anticipated expiration: 2012-01-22
Also published as: US4977279A; AU616224B2; AU8141591A; DE3741509A1; PT89163B; PT89163A; DK682588D0; DK682588A; FI885651A; AU2662688A; CA1340105C; NO885438D0; HUT52056A; KR970008314B1; FI92321B; NO885438L; NZ227210A; HU202856B; HU900272D0; HU207045B

Abstract

(57)【要約】【課題】コレステロール低下剤として有用な光学活性
３−デメチルメバロン酸誘導体の改良された合性経路に
おける中間体およびその製法を提供する。【解決手段】式XII 【化１】 (式中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基を意味する）を有するア
ルデヒド、および式III 【化２】（式中Ｒ¹は前述した意味である）を有するアルコール
を酸化することからなる前記式XIIを有するアルデヒド
の製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は前記式XIIを有する
新規なアルデヒドおよびその製法に関する。本発明のア
ルデヒドはコレステロール低下作用を有する３−デメチ
ルメバロン酸の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】３−デメチルメバロン酸の誘導体例え
ば、メビノリンは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ）の阻害剤として大変重要である。この酵素は３−ヒ
ドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−
ＣｏＡ）からのメバロン酸の生成を触媒しそしてコレス
テロールの生合成における律速酵素として中心的役割を
果している。それゆえ３−デメチルメバロン酸の誘導体
は多数の疾患と関連する高いコレステロールレベルを低
下させるのに適する（M. S. Brown 他、Science 232、3
4(1986))。天然物質メビノリンの他に、メビノリンと同
様デメチルメバロン酸構造部分を含有する構造的により
簡単な多数の類似体が存在する（Drugs of the Future
12、437(1987))。これら化合物は合成により得られる。
デメチルメバロン酸構造部分はこれら化合物の構造の中
心的な要素であって、以下に例示する刊行物中に記載さ
れるように多数の合成法が存在する、すなわち、D. E.
Lynch 他、Tetrahedron Lett. 28、1385(1987)、T. Ros
en 他、Tetrahedron 42、4909(1986)、J. D. Prugh
他、J. Org. Chem. 51、648(1986)、Y. Guindon 他、Te
trahedron Lett. 26、1185(1985)、M. Sletzinger 他、
Tetrahedron Lett. 25、2951(1985)、J. D. Prugh 他、
Tetrahedron Lett. 23、281(1982)およびY. L. Yang
他、Tetrahedron Lett.23、4305(1982)。それぞれの方
法に応じ、デメチルメバロン酸構造部分は２種類の異な
るがしかし合成的には等価の形態すなわち

【０００３】３,５−ジヒドロキシカルボン酸誘導体Ｉ

【化３】またはβ−ヒドロキシラクトンII

【化４】として得られる。式Ｉおよび式IIの化合物は知られた方
法により相互に変換されうる。薬理学的には、式Ｉおよ
びIIに記載される絶対配置を有する化合物が重要であ
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は式ＩおよびII
を有する純粋な鏡像異性体形におけるデメチルメバロン
酸構造部分を有する化合物の新規な製法に有用な中間体
に関する。但しここで上記式ＩおよびIIにおいて、Ｙは
−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基であり、Ｒは
式α

【化５】（式中、Ｚは式−ＣＨ＝を有する基または窒素原子であ
り、

【０００５】Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は相互に独立して水素
であるか、６個までの炭素原子を有し、場合により末端
の炭素で３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和
の環状炭化水素によって置換されていてもよい直鎖また
は分枝状炭化水素基であるか、３〜７個の炭素原子を有
する環状の飽和または２個まで不飽和のある炭化水素基
であるか、あるいはフェニル、フリル、チエニルおよび
ピリジニルからなる群から選択され場合によりその核が
ハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ６個までの炭
素原子を有するアルキルまたはアルケニル、ヒドロキシ
ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキ
シル、またはアルコキシ部分中に１〜６個の炭素原子を
有するカルボアルコキシから選択される同一または異な
る１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族基であ
る）を有する基を意味するか、または式β

【化６】（式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−基で
あり、

【０００６】Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または相異なってお
り、そして２０個までの炭素原子を有し、１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシ基によってまたは基

【化７】（式中Ｒ⁹は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであ
る）で置換されていてもよい飽和または不飽和アルキル
基であるか、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基であるか、芳香核がハロゲン、それぞれ１〜６個の
炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキルあるいは基

【化８】（式中Ｒ⁹は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであ
る）の１〜３個によって置換されていてもよいフェニ
ル、チオエニル、フリルまたはナフチル基であるか、あ
るいは核が１〜４個の炭素原子を有するアルキルの１〜
３個で置換されていてもよいピリジニル基であり、

【０００７】Ｒ⁸は８個までの炭素原子を有する飽和ま
たは不飽和アルキル基であるか、核がハロゲンあるいは
それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルコキシの１〜３個で置換されていてもよいベンジル基
であるか、芳香核がハロゲンあるいはそれぞれ１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシの１〜３
個で置換されていてもよいフェニル、チエニル、フリル
またはナフチル基であるか、あるいは３〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキル基である）を有する基を意味
し、そしてＲ¹は水素、金属陽イオンまたは１〜８個の
炭素原子を有するアルキルを表わすものとする。

【０００８】適当なＲ基は西ドイツ特許出願Ｐ３７２２
８０７.２（米国特許出願第２１６３３１に相当（式
β））およびＰ３８２３０４５.３（米国特許出願第２
１６４５８に相当（式α、優先権主張日：１９８７年７
月１０日〔特許出願Ｐ３７２２８０８.０〕１９８８年
７月７日出願））に提案されている。ここに記載される
方法に比較して、本発明の化合物を利用する方法は合成
経路をかなり単純化かつ短縮するものである。

【０００９】上記方法を実施するための中心的な中間体
は式III

【化９】（式中Ｍは１,３−ジオールに適する保護基例えばＨ₃Ｃ
−Ｃ−ＣＨ₃−であるか、または下記式：

【化１０】を有する基であり、そしてＲ¹はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル例
えば第三ブチルを意味する）を有する化合物であって、
このものは式ＩまたはIIを有する多種類の誘導体に変換
されうる。

【００１０】本発明の化合物を利用する方法は以下の工
程からなる、すなわち（１）式VI

【化１１】（式中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを意味する）を有する
ジオールエステルにそれ自体知られた方法で慣用の保護
基を導入することにより第一アルコール基が保護された
式VII

【化１２】（式中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを意味しそしてＲ²は慣
用のアルコール保護基である）を有する化合物に変換
し、

【００１１】（２）得られる式VIIの化合物またはそ
の対応するアルコラートを第三ブチルアセテートまたは
その適当な等価物例えばマロン酸エステルと慣用法によ
り縮合させて式VIII

【化１３】（式中Ｒ¹およびＲ²は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する化合物に変換し、

【００１２】（３）得られるヒドロキシケトエステル
VIIIをそれ自体知られた方法で還元して式IX

【化１４】（式中Ｒ¹およびＲ²は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する１,３−ジオールエステルとなし、

【００１３】（４）得られる式IXの１,３−ジオール
エステルに１,３−ジオールに適する保護基を導入して
式Ｘ

【化１５】（式中Ｍは１,３−ジオールに適する保護基でありそし
てＲ¹およびＲ²は式VIIに記載される意味を有する）を
有する化合物に変換し、

【００１４】（５）得られる式Ｘを有する化合物から
慣用の方法に従い保護基Ｒ²を除去して式III

【化１６】（式中Ｍは１,３−ジオールに適する保護基でありそし
てＲ¹はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル基を意味する）を有する化
合物に変換し、

【００１５】（６）得られる式IIIの化合物を式XI

【化１７】（式Ｉ中のＹ＝ＣＨ＝ＣＨ）を有するオレフィン誘導体
に変換し、そして

【００１６】（７）得られる式XIの化合物を加水分解
して式Ｉ（式中Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−基でありそしてＲ¹
はＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表わす）を有する化合物とな
し、（８）得られる式Ｉの化合物（式中Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ
−基を表わす）を場合により水素添加して式Ｉ（式中Ｙ
は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基を表わす）を有する化合物とな
し、（９）得られる式Ｉの化合物を場合により酸（Ｒ¹＝
Ｈ）あるいは塩（Ｒ¹＝金属陽イオン）に変換し、そし
て（１０）得られる式Ｉの化合物を場合により式IIの化
合物に変換する。

【００１７】Ｒ¹が１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす場合は、該アルキル基は直鎖または分枝状
である。式VIの出発化合物は知られているかまたは常法
により製造されうる。その製造においては式IV

【化１８】を有するＬ（−）−りんご酸（Ｓ（−）−２−ヒドロキ
シコハク酸）から出発するのが好ましい。これを知られ
た方法、好ましくは酸性条件下にアルコールで処理する
ことにより式Ｖ

【化１９】（式中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル好ましくはメチルまた
はエチルである）を有するＣ₁〜Ｃ₈−アルキルエステル
に変換する。この化合物ＶをT. Moriwake 他の方法（Ch
emistry Letters 1984、1389）に従い触媒量の水素化硼
素ナトリウムを使用し好ましくはボラン／ジメチルスル
フイツド複合物を用いてジオールエステルVIに還元す
る。

【００１８】本発明による方法においては第一工程でジ
オールエステルVIの第一アルコール基を保護する。式VI
Iにおいては、Ｒ²はアルコール保護基（Protective Gro
upsin Organic Synthesis, Wiley, New York 1981参
照）、好ましくは第三ブチルジフェニルシリルを意味す
る。工程(２)による縮合は例えば第三ブチルアセテート
好ましくは第三ブチルアセテートのリチウムエノラート
を用い溶媒中−78℃ないし室温まで、好ましくは−３０
°〜−１０℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中で実施される。２〜５当量のエノラートが用いら
れる。リチウムエノラートは常法に従い、好ましくはリ
チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用い−７０℃
〜−５０℃で調製される。この方法は化合物VIIをその
アルコラート形、詳細には例えばリチウム、ナトリウム
またはマグネシウムアルコラート形で使用することもで
きる。

【００１９】ヒドロキシケトエステルVIIIは詳細には式
IXで示される配置が優先的にまたはそれのみ形成される
様式で１,３−ジオールエステルIXに還元される。この
目的には詳細には文献上知られた方法（K. Narasaka
他、Chem. Lett. 1980、1415、Tetrahedron Lett. 28、
155(1987))に従いアルキルボランまたはアルコキシアル
キルボランを−１１０℃〜０℃で水素化硼素ナトリウム
と組み合せて使用するのが好ましい。化合物IXは、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒を添加したア
セトン中好ましくは２,２−ジメトキシプロパンを使用
してアセトニドＸ

【化２０】に変換するのが好都合である。

【００２０】このアセトニドＸをアルコールIII

【化２１】に変換する。保護基Ｒ²はそれ自体知られた方法を用い
て除去される。第三ブチルジフェニルシリルは好ましく
はフルオライドイオン、例えばＴＨＦのテトラブチルア
ンモニウムフルオライドを用いて除去される。

【００２１】

【課題を解決するための手段】アルコールIIIはデメチ
ルメバロン酸誘導体を製造するための価値ある中間体で
ある。式XIを有するオレフィン誘導体を製造するには、
IIIを例えばジメチルスルホキシド／オキサリルクロラ
イド／トリエチルアミンを用いて酸化してアルデヒドXI
Iとなす（Synthesis 1981、165）。

【００２２】

【化２２】例えば西ドイツ特許出願Ｐ３８２３０４５.３の記載に
相当する化合物を製造するためには、式XIIを有する化
合物（式中Ｍは例えば

【００２３】

【化２３】である）と適当なハライドXIII

【化２４】との連結は好ましくはウイテッヒ反応またはウイテッヒ
−ホーナー反応により、適当なホスホニウムハライドXI
VまたはアルキルホスホネートXVを経て式XI′

【化２５】を有する化合物となす。

【００２４】同様な方法で他の化合物が製造されうる。
化合物XIをそれ自体知られた方法で加水分解すると化合
物Ｉ（Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ）が得られる。化合物XIの所望の
最終生成物への変換は以下に化合物XI′との反応で説明
する。式XI′のアセトニドを酸性条件下に加水分解する
と化合物Ｉ′

【化２６】が得られる。Ｉ′は標準的方法に従い、好ましくはメチ
レンクロライド中トリフルオロ酢酸を用いて相当するラ
クトン

【化２７】に変換される。

【００２５】化合物ＩのラクトンIIへの変換は直接エス
テル（Ｒ¹＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル）からまたは相当する
遊離の酸（Ｒ¹＝Ｈ）から行われる。また、酸感受性化
合物のラクトンは遊離の酸から例えばカルボジイミドの
ようなラクトン化試薬を使用することにより製造され
る。式XIIのアルデヒドのうち、Ｍが式

【化２８】を有する基を意味する化合物は新規である。それゆえ本
発明はまたこれら新規化合物およびそれらの製法にも関
する。これらアルデヒドは、例えば価値ある医薬である
式Ｉおよび式IIの化合物を製造するための価値ある中間
体である。

【００２６】

【発明の実施の態様】

参考例１メチルＳ−３−ヒドロキシ−４−（第三ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）ブチレート（式VII）乾燥ジメチルホルムアミド４００ml中の３１.１ｇ（０.
２３３モル）のメチル（３Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ
ブチレート（式VI）（Chem. Lett. 1984、1939）および
３１.７ｇ（０.４６６モル）のイミダゾールの溶液中に
０℃で６４.０５ｇ（０.２３３モル）の第三ブチルジフ
ェニルクロロシランを滴下した。この混合物を室温で２
時間撹拌し、続いて水１０００mlを加えそしてエーテル
で抽出した（２回）。合一した有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄）そして回転蒸発器で蒸発させた。シリカゲルでフ
ラッシュクロマトグフィー（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル（３：１）＋１％ＮＥｔ₃）すると標記化合物７７.４
ｇ（０.２０８モル、８９％）が得られた。〔α〕_D ²⁰＝−９.６°（ｃ＝１０.２メタノール中） H-NMR(CDCl₃, 60MHz): δ=7.80-7.20(m, 10H), 4.20-3.
60(m, 6H), 25(d, 2H),1.05(s, 9H)

【００２７】参考例２第三ブチル（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−（第三ブチルジフェニルシリルオキシ）ヘキサノエー
ト（式VIII）乾燥ＴＨＦ４００ml中の４１.０ｇ（０.４０５モル）
のジイソプロピルアミンの溶液中の０℃でアルゴンの下
２２５ml（０.３６モル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン）を滴下した。０℃で３０分後この混合物を−７０
℃に冷却しそして３６.７ml（０.２７モル）の第三ブチ
ルアセテートを滴下した。−７０℃で１時間経過後参考
例１の化合物２７.９ｇ（０.０７５モル）を少量のＴＨ
Ｆに溶解して滴下した。−７０℃で１.５時間後ゆっく
りと−１５℃となした。終りに−１５℃で１５分間撹拌
しそして次に２ＮＨＣｌ５００ml／エーテル５００ml
の冷混合物に注いだ。水相をエーテルで２回抽出しそし
て合一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて中
性となるまで洗浄した（３回）。ＭｇＳＯ₄で乾燥しそ
して真空下に溶媒を除去すると標記化合物３６ｇ（定量
的）が得られた。このものはそれ以上精製することなく
後続の工程での反応に用いられた。粗生成物についての〔α〕_D ²⁰＝−９.８°（ｃ＝１０.
６、メタノール中）

【００２８】参考例３第三ブチル３Ｒ,５Ｓ−ジヒドロキシ−６−（第三ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）ヘキサノエート（IX）乾燥ＴＨＦ２００ml中の参考例２の化合物９.１３ｇ
（０.０２モル）にアルゴンの下３２ml（０.０３２モ
ル）のトリエチルボラン溶液（ＴＨＦ）を室温で滴下し
た。室温で１５分間乾燥後−７０℃に冷却し、水素化硼
素ナトリウム１.５１ｇ（０.０４モル）を加えそして次
に乾燥メタノール１５mlを加えた。この混合物を−７０
℃で２.５時間撹拌しそして水３００ml中の３５％過酸
化水素３５mlの冷溶液中に注入した。酢酸エチルで抽出
した（３回）。合一した有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗い（３回）そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。
真空下に溶媒を除去すると９.４８ｇ（定量的）の標記
化合物が得られた。分析用試料はシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル／
シクロヘキサン（２：１）＋１％ＮＥｔ₃）。〔α〕_D ²⁰＝−６.６°（ｃ＝１０.４、メタノール中） H-NMR(CDCl₃, 270MHz): δ=7.15および7.40(それぞれm,
全部で10H)、4.21(m, 1H)、4.0(m, 1H)、3.51(m, 2
H)、2.40(m, 2H)、1.70-1.40および1.05(数個のm,全部
で20H）

【００２９】参考例４第三ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−（第三ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）−３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,
５−ジヒドロキシヘキサノエート（式Ｘ）参考例３の化合物（粗生成物）６.８８ｇ（０.０１５モ
ル）をアセトン２００ml／２,２−ジメトキシプロパン
２.７５ml中に溶解させ、これに室温で２５０mgのｐ−
トルエンスルホン酸を加えた。室温で２時間後トリエチ
ルアミン４mlを加えそして真空下に溶媒を除去した。残
留物をエーテルと水との間で分配した。水相をエーテル
で１回抽出した。合一した有機相を炭酸水素ナトリウム
溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。真空下に溶媒を
除去しそしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリクヘキサン／酢酸エチル（５：１））すると
５.２ｇ（０.０１０モル、７０％）の標記化合物が得ら
れた。〔α〕_D ²⁰＝−４.０°（ｃ＝２４.６、メタノール中） H-NMR(270MHz, CDCl₃): δ=7.20および7.40(それぞれm,
全部で10H）、4.25(m,1H)、4.00(m, 1H)、3.70(dd, 1
H)、3.52(dd, 1H)、2.45(dd, 1H)、2.30(dd, 1H)、1.70
(dt, 1H)、1.50-1.00(異なるm, 全部で25H)

【００３０】参考例５第三ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−Ｏ
−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエ
ート（式III）ＴＨＦ２０ml中の参考例４の化合物２.４９ｇ（５ミリ
モル）の溶液に０℃で１.８９ｇ（６ミリモル）のテト
ラブチルアンモニウムフルオライド三水化物を加えた。
０℃で３時間後エーテル１００mlで希釈しそしてこの溶
液を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗った。水相を
エーテルで１回再抽出しそして合一した有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を真空下に除去しそして残留
物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーした
（シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１））。収量１.
０４ｇ（４.０ミリモル、８０％）〔α〕_D ²⁰＝−３.７°（ｃ＝１４.９、メタノール中） H-NMR(DMSO-d₆, 27MHz): δ=4.61(t, 1H)、4.20(m, 1
H)、3.88(m, 1H)、3.40-3.20(m, 2H)、2.38(dd, 1H)、
2.22(dd, 1H)、1.55(dt, 1H)、1.40(s, 12H)、1.25(s,
3H)、1.15(m, 1H) MS: C₁₃H₂₄O₅、261(M＋H⁺)

【００３１】実施例１第三ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−オキソ−３,５−Ｏ−イ
ソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエート
（式XII）ジクロロメタン１０ml中のオキサリルクロライド０.２
３５ml（２.７５ミリモル）の溶液に−７８℃で０.４３
ｇ（５.５０ミリモル）のジメチルスルホキシドを滴下
しそしてこの温度で５分間撹拌した。次に参考例５の化
合物０.６５ｇ（２.５ミリモル）を滴下した。５分間撹
拌後トリエチルアミン１.７０mlを添加し、反応混合物
を２時間内で室温まで上昇させた。後処理するには反応
混合物を水に注入し、そしてそれぞれ５０mlずつのエー
テルを用いて３回振盪抽出した。合一した有機抽出液を
ＭｇＳＯ₄で乾燥し蒸発させた。残留する油状物から高
真空下に揮発性成分を除去しそして直ちに次の反応に用
いた。Ｒ_f（シクロヘキサン／酢酸エチル（１：
１））：０.２４。

【００３２】参考例６Ｅ−６Ｓ−２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イ
ル）−エテニル−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式II）工程ａ：（式XI）ＴＨＦ１０ml中の０.２６ｇ(２.５ミリモル）のジイソ
プロピルアミンの溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ムの１.６Ｍ溶液１.６ml(２.５ミリモル）を０℃で滴下
し、そして１５分間この温度で撹拌した。この溶液にＴ
ＨＦ５ml中のジエチル４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−
３−イルメチルホスホネート〔式XV、適当なブロマイド
をトルエン中でトリエチルホスファイトと８時間加熱し
そしてクロマトグラフィー精製（シクロヘキサン／酢酸
エチル（２：１）、シリカゲル）することにより調製〕
１.１０ｇ（２.５ミリモル）を滴下した。生成する深緑
色の反応溶液を０℃で１時間撹拌し、実施例１の粗生成
物０.６５ｇを加えそして撹拌下に３時間内で室温とな
した。後処理するにはこの混合物を水１００mlに加えそ
してエーテル１００mlずつを用いて３回抽出した。合一
した有機抽出液を飽和食塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）しそして蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製（シクロヘキサン／酢酸エ
チル（３：１）＋１％ＮＥｔ₃）。 H-NMR(DMSO-d₆; 270MHz):δ=0.93(mc, 2H)、1.25(s, 3
H)、1.31(d, J=7Hz, 6H)、1.41(s, 9H)、1.43(s, 3H)、
2.48(mc, 2H)、3.52(h, J=7Hz, 1H)、4.30(mc, 1H)、4.
47(mc, 1H)、5.33(dd, J=16Hz, 6Hz, 1H)、6.56(d, J=1
6Hz, 1H)、7.25(mc, 2H)、7.40-7.53(m, 5H)、7.66(s,
1H)、8.16(mc, 2H)ppm MS(DCI): m／e＝546(M⁺＋H)

【００３３】工程ｂ：第三ブチルＥ−３Ｒ,５Ｓ−３,５
−ジヒドロキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−
３−イル）−ヘプト−６−エノエート（式Ｉ）参考例６工程７ａの化合物１０７mg（０.１９ミリモ
ル）をＴＨＦ１０ml中に溶解させそして２ＮＨＣｌ
５mlを加えた。室温で１.５時間後飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和しそしてエーテルで抽出した。合一した
エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い、乾燥
した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去しそしてジイ
ソプロピルエーテル／ｎ−ペンタンから結晶化させると
７８ｇ（０.１５ミリモル、７９％）が得られた。¹ H-NMR(CDCl₃; 270MHz): δ=1.36(d, J=7Hz, 6H)、1.43
-1.55(m, 11H)、2.35(s,1H)、2.37(d, J=2Hz, 1H)、3.3
0(brs, 1H)、3.46(h, J=7Hz, 1H)、3.73(brs, 1H)、4.1
1(mc, 1H)、4.41(mc, 1H)、5.38(dd, J=16Hz, 7Hz, 1
H)、6.62(dd, J=16Hz, 3Hz, 1H)、7.08(mc, 2H)、7.25-
7.49(m, 6H)、8.10(mc, 2H) MS: (FAB): m／e＝506(M⁺＋H)

【００３４】工程ｃ：Ｅ−６Ｓ−２−（４−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェ
ニルピリジン−３−イル）エテニル−４Ｒ−ヒドロキシ
−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン（式II）ジクロロメタン２mlおよびトリフルオロ酢酸０.１０ml
（０.５９ミリモル）中の工程ｂの化合物４１mg（０.０
８ミリモル）の溶液を室温で撹拌し、その間反応の進行
を薄層クロマトグラフィーにより検査した（シリカゲ
ル、シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１））。８時間
後には何ら出発物質の存在は認められない。この反応溶
液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に加え、エーテルで数回抽出
した。合一した有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）しそして蒸発させた。すべての特徴が真正物質と
一致する参考例６の標記化合物４０mg（１００％）が残
る（西ドイツ特許出願Ｐ３,８２３,０４５.３号参
照）。

【００３５】工程ｄ：工程ｂのエステルから相当するナ
トリウム塩が得られる。ナトリウムＥ−３Ｒ,５Ｓ−３,５−ジヒドロキシ−７−
（４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−６−フェニルピリジン−３−イル）ヘプト−６
−エノエート工程ｂのエステル１ミリモルをエタノール／水中の１ミ
リモルの水酸化ナトリウム溶液を用い室温で加水分解し
た。溶媒を真空下に除去し残留物をトルエンと数回共沸
させた。残留物をエーテル／ヘキサンで摩砕した。

【００３６】同様の方法で下記の式ＩまたはIIを有する
化合物が製造されうる。ナトリウムＥ−３Ｒ,５Ｓ−９,９−ジ（４−フルオロフ
ェニル）−３,５−ジヒドロキシ−８−イソプロピル−
６,８−ノナジエノエートナトリウムＥ−３Ｒ,５Ｓ−９,９−ジ（４−フルオロ−
３−メチルフェニル）−３,５−ジヒドロキシ−８−イ
ソプロピル−６,８−ノナジエノエートナトリウムＥ−３Ｒ,５Ｓ−９,９−ジ（４−フルオロ−
２−メチルフェニル）−３,５−ジヒドロキシ−８−イ
ソプロピル−６,８−ノナジエノエートナトリウムＥ−３Ｒ,５Ｓ−９,９−ジ（４−フルオロ−
３−メチルフェニル）−３,５−ジヒドロキシ−８−イ
ソプロピル−８−ノネノエートナトリウムＥ−３Ｒ,５Ｓ−９,９−ジ（４−フルオロフ
ェニル）−３,５−ジヒドロキシ−８−イソプロピル−
８−ノネノエートＥ−６Ｓ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フェニル−ピリジン−３
−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン

【００３７】Ｅ−６Ｓ−（２−（２,６−ビス（１−メ
チルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピリジ
ン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,
５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（６−（１,１−ジメチルエチル）−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンＥ−６Ｓ−（２−（４,６−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−ピリジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フェニル−ピリジン−３
−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（６−（２,５−ジメチルフェニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロ
キシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン

【００３８】６Ｓ−（２−（２−エチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−フェニルピリジン−３−イル）
−エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（２−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,
５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリミジン−３
−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（２,６−ビス（１−メチルエチル）
−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（６−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）ピリミジ
ン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,
５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＥ−６Ｓ−（２−（４,６−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 53/00 7419−4ＨＣ０７Ｂ 53/00 Ｃ (72)発明者エケハルト・バーダードイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシユタイン／タウヌス．アムゼルヴエーク14 (72)発明者ゲールハルト・ベツクドイツ連邦共和国デー−6000フランクフルト・アム・マイン．グスタフ−フライターク−シユトラーセ24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式XII 【化１】（式中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基を意味する）を有する
アルデヒド。
【請求項２】式III 【化２】（式中Ｒ¹は前述した意味である）を有するアルコール
を酸化することからなる前記式XIIを有するアルデヒド
の製法。