HU207045B - Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives - Google Patents
Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU207045B HU207045B HU886351A HU635188A HU207045B HU 207045 B HU207045 B HU 207045B HU 886351 A HU886351 A HU 886351A HU 635188 A HU635188 A HU 635188A HU 207045 B HU207045 B HU 207045B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- hydroxy
- protecting group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 3-demetilmevalonsav-származékok előállítására. A 3-demetilmevalonsav-származékai, például a mevinolin, nagy jelentőségűek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-Areduktáz (HMG-CoA-reduktáz) inhibitoraiként. Ez az enzim katalizálja a mevalonsav képződését 3-hidroxi3-metil-glutaril-koenzim A-ból (HMG-CoA) és sebesség meghatározó enzimként központi szerepet játszik a koleszterin bioszintézisében. A 3-demetil-mevalonsav származékai ezért csökkentik a magas koleszterin szintet, és ez a koleszterinszint számos megbetegedéssel van összefüggésben [M. S. Brown, J. L. Golsdtein, Science 252, 34 (1986)]. A mevinolin természetes anyagon kívül számos szerkezetileg egyszerűbb analóg létezik [Drugs of the Future 12, 437 (1987)], melyek a mevinolinhoz hasonlóan tartalmazzák a demetil-mevalonsav-részszerkezetet. Ezeket a vegyületeket szintetikusan állítják elő. A demetil-mevalonsav-részszerkezet központi szerkezeti eleme ezen vegyöleteknek, és felépítésükre számos eljárás ismeretes: [D. E. Lynch, R. P. Volante, R. V. Wattley, I. Shinakai, Tetrahedron Lett. 28,1385 (1987)], T. Rosen, C. H. Heathcock, Tetrahedron 42, 4909 (1986), J. D. Prugh, C. S. Rooney, A. A. Deana, H. G. Ramjit, J. Org. Chem. 57, 648 (1986), Y. Guindon, C. Yoakim, M. A. Bernstein, Η. E. Morton, Tetrahedron Lett. 26, 1185 (1985), M. Sletzinger, T. R. Verhoeven, R. P. Volante, J. M. McNamara, E. G. Corley, T. Μ. H. Liu, Tetrahedron Lett. 25, 2951 (1985), J. D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 25, 281 (1982), Y. L Yang, J. R. Falck, Tetrahedron Lett. 25, 4305 (1982)]. Az egyes eljárások szerint a demetilmevalonsav-rész két különböző, azonban szintetikusan ekvivalens formában keletkezik: az (I) általános képletű 3,5-dihidroxi-karbonsav-származékként, vagy a (II) általános képletű β-hidroxi-laktonként.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek ismert módon egymásba átalakíthatok. Farmakológiailag azok a vegyületek érdekesek, melyek az (I) és (II) általános képletben megadott abszolút konfigurációval rendelkeznek.
A találmány szerint új eljárással (I) és (II) általános képletű enantiomer tiszta formájú demetil-mevalonsav-szerkezetet tartalmazó vegyületeket állítunk elő, ahol
Y jelentése -CH = CH- vagy -CH2-CH2- és R jelentése a képletű csoport, ahol
Z jelentése -CH = vagy nitrogénatom,
R3 lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos) cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil- vagy 1 vagy 2 (1-6 szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4ésRs jelentése egymástól függetlenül, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1 vagy 2 (1-6 szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos) alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, vagy alkálifém-kation vagy (1-6 szénatomos) alkilcsoport.
Megfelelő csoportok találhatók a 3722807.2 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben, és a 3 823 045.3 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben, amely bejelentések a jelen szabadalmi bejelentés elsőbbségi napja után kerültek nyilvánosságra.
A leírt eljárásokkal összehasonlítva, a találmány szerinti eljárással a szintézist lényegesen egyszerűsíteni és rövidíteni lehet.
A találmány szerinti eljárásnál egy lényeges központi termék a (III) általános képletű vegyület, ahol M jelentése az 1,3-diolt védő csoport, például
H3C-C-CH3 vagy vagy a), b), c), d) képletű csoport,
I és
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkil-, például terc-butil-csoport, és ezeket a vegyületeket az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek különböző származékaivá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy (VI) általános képletű diolésztert, ahol
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, megfelelő védőcsoport bevezetésével egy, a primer alkoholcsoporton védett (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, és R2 jelentése ismert alkohol védőcsoport;
a kapott (VII) általános képletű vegyületet vagy megfelelő alkoholátját ecetsav-terc-butil-észterrel vagy más ekvivalenssel, például malonészterrel kondenzáljuk, és egy (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol
R1 és R2 jelentése a (VII) általános képlettel kapcsolatosan megadott;
a kapott (VIII) általános képletű hidroxi-keto-észtert ismert módon (IX) általános képletű 1,3-diol-észterré alakítjuk, ahol
R1 és R2 jelentése a fenti - redukálással;
a kapott (IX) általános képletű 1,3-diol-észtert az
1,3-dioloknak megfelelő védőcsoport bevezetésével (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol M jelentése az 1,3-diolt védő csoport,
R1 és R2 jelentése a fenti;
a kapott (X) általános képletű vegyületet ismert módon R2 védőcsoport lehasításával (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol
M jelentése az 1,3-diolt védő csoport és
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport;
a kapott (III) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű olefin-származékká alakítjuk, ahol
Y jelentése -CH = CH- csoport;
a kapott (XI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, ahol
Y jelentése -CH = CH- csoport és
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése-CH=CH-csoport,
HU 207 045 B hidrogénezzük Y helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó savvá vagy R1 helyén alkáli-fémkationt tartalmazó sóvá alakítjuk és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet (Π) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Ha R1 (1-6 szénatomos) alkilcsoportot jelent, akkor ez lehet egyenes vagy elágazó láncú.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. Az előállítás során célszerűen a (IV) általános képletű L-(-)-almasavból [S(-)-2-hidroxi-borostyánkősav] indulunk ki. Ezt ismert módon (V) általános képletű (1-6 szénatomos) alkilészterré alakítjuk, ahol
R1 jelentése (1-6 szénatomos)alkil-, előnyösen metilvagy etilcsoport, előnyösen alkoholos kezeléssel, savas körülmények között.
A (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű diolészterré redukáljuk, előnyösen borán-dimetil-szulfid komplex és katalitikus mennyiségű nátrium-bórhidrid alkalmazásával T. Moriwake és társai módszere szerint [Chemistry Letters 1984,1389],
A találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű diol-észtert az első lépésben védjük a primer alkohol-csoporton. A (VII) általános képletben R2 alkohol védőcsoportot jelent (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981), előnyösen t-butil-difenil-szilil-csoport.
A 2. lépés szerinti kondenzációt például ecetsav-tbutilészterrel, előnyösen ecetsav-t-butilészter lítiumenoláttal végezzük oldószerben, -78 °C-on, illetve szobahőmérsékleten, előnyösen -30 és -10 °C közötti hőmérsékleten, tetrahidrofuránban. 2-5 ekvivalens enolátot használunk előnyösen. A lítium-enolátot ismert módon készítjük el, előnyösen lítium-diizopropil-amidból -70 —50 °C hőmérsékleten. Az eljárás egyik változata abból áll, hogy a (VII) általános képletű vegyületet alkoholátja formájában alkalmazzuk, például lítium-, nátrium- vagy magnézium-alkoholát formájában.
A (Vili) képletű hidroxi-keto-észtert (IX) képletű
1,3-diol-észterré reagáltatjuk, mégpedig úgy, hogy előnyösen vagy kizárólag a (IX) képletben megadott konfiguráció keletkezzen. Ehhez előnyösen alkil-boránt vagy alkoxi-alkil-boránt és nátrium-bórhidridet használunk-110 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, mégpedig az ismert irodalmi eljárás szerint: K. Narasaka, H. C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415, Tetrahedron Lett. 28, 155 (1987).
A (IX) képletű vegyüiet célszerűen acetonid X-szé alakítjuk
CH, (M= C 1 X /
CH3 előnyösen 2,2-dimetoxi-propán és aceton alkalmazásával savas katalizátor alkalmazásával, például para-toluol-szulfonsav hozzáadásával.
Az acetonid X-et (III) általános képletű alkohollá alakítjuk át ch3
Az R2 védőcsoport lehasításához ismert módot alkalmazunk. A terc-butil-difenil-szililt előnyösen fluorid ionokkal hasítjuk le, például tetrabutil-ammóniumfluoriddal tetrahidrofuránban.
A (ΙΠ) általános képletű alkoholok és a demetil-mevalonsav-száimazékok szintézisének értékes építőkövei. A (XI) általános képletű olefin-származékok előállításához a (Hl) általános képletű vegyületet (ΧΠ) képletű aldehiddé oxidáljuk, például dimetil-szulfoxiddal, oxali-kloriddal és trietil-aminnal (Synthesis 1981,165).
CH3 \ !
A (XII) képletű vegyületet, ahol M például C /!
CH3 csoportot jelent, megfelelő (XHI) általános képletű halogeniddel kapcsoljuk össze a 3 722 808.0 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés szerint. Az összekapcsolást előnyösen Wittig-, illetve Wittig-Homer reakcióval végezzük a megfelelő(XIV) általános képletű foszfónium-halogenideken vagy (XV) általános képletű alkil-foszfonátokon keresztül, és (ΧΓ) képletű vegyületet kapunk.
Analóg további (XI) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A (XI) általános képletű vegyületeket ismert módon Y helyén CH=CH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. A (XI) általános képletű vegyületet a kívánt végtermékké a (ΧΓ) képletű vegyüiet reakcióján világítjuk meg. A (ΧΓ) képletű acetonidokat savas körülmények között (I’) képletű vegyületekké hidrolizáljuk, és ezeket standard eljárással alakítjuk (ΙΓ) képletű laktonná, előnyösen trifluor-ecetsavval metilén-kloridban.
A (I) általános képletű vegyületeket vagy közvetlenül az észterekből (R1 = 1-6 szénatomos alkilcsoport), vagy a’ megfelelő szabad savból (R1=hidrogénatom) alakítjuk (Π) általános képletű laktonná. A savérzékeny vegyületek laktonjait a szabad savból laktonizáló reagensek, például karboanimidek alkalmazásával állíthatjuk elő.
A (XII) képletű aldehidek, ahol M jelentése
CH3 \ /
C továbbá a), b), c), d) / \ képletű csoportok,
CH3 újak.
Az aldehidek például értékes közbenső termékek a
HU 207 045 B (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításához, melyek értékes gyógyszerek.
1. példa
S-3-Hidroxi-4-(terc-butil-difenil-szililoxi)-vajsavmetil-észter [(VII) általános képlet]
31,1 g (0,233 mól) (VI) képletű (3S-3,4-dihidroxivajsav-metil-észter (Chem. Lett, 1984, 1389) és 31,7 g (0,466 mól) imidazol 400 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 64,05 g (0,233 mól) terc-butil-difenil-klór-szilánt csepegtetünk. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd elegyítjük 1000 ml vízzel, és kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Gyorskromatografáljuk Kieselgel-en, és ciklohexán/etil-acetát 3:1 arányú elegyével, + 1% trietil-aminnal eluáljuk. 77,4 g (0,208 mól, 89%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]^=-9,6 0 (c= 10,2 metanolban) ’H-NMR (CDCI3, 60 MHz): δ 7,80-7,20 (m, 10H),
4,20-3,60 (m, 6H), 2,5 (d, 2H), 1,05 (s, 9H)
2. példa (5S)-5-Hidroxi-3-oxo-6-(terc-butil-difenÍl-szililoxi)-hexánsav-terc-butilészter [(Vili) képlet] g (0,405 mól) diizopropil-amin 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten argonáramban 225 ml (0,36 mól) n-butil-lítium hexános oldatát csepegtetjük, 30 perc múlva 0 °C hőmérsékleten lehűtjük -70 °C-ra, és 36,7 ml (0,27 mól) ecetsav-t-butil-észtert csepegtetünk hozzá.
órán át -70 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 27,9 g (0,075 mól) 1. példa szerinti vegyület kevés tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 1,5 órás -70 °C-on való hűtés után hagyjuk a hőmérsékletet lassan -15 °C-ra emelkedni. Végül 15 percig -15 °C-on keverjük a reakcióelegyet és hideg 500 ml 2 n sósav és 500 ml éter elegyére öntjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk éterrel, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal háromszor semlegesre mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és 36 g cím szerinti vegyületet kapunk kvantitatív termeléssel. További tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
[a]j$=-9,8 ° (c=10,6 metanolban) a nyerstermékre.
3. példa
3R,5S-Dihidroxi-6-(terc-butil-difenil-szililoxi)hexánsav-terc-butilészter [(IX) képlet]
9,13 g (0,02 mól) 2. példa szerinti vegyület 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonáramban 32 ml (0,032 mól) tetrahidrofurános trietilborán oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten. 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük -70°C-ra, és hozzáadunk 1,51 g (0,04 mól) nátriumbórhidridet. Ezt követően 15 ml vízmentes metanolt adunk hozzá, 2,5 óra hosszat -70 °C-on keverjük, végül 35 ml 35%-os hidrogén-peroxid 300 ml vízzel készített hideg oldatára öntjük. Háromszor extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 9,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. Egy analitikai mintát Kieselgel-en gyorskromatografálunk etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú elegyét +1% trietil-amint használunk eluálószerként.
[α]π=-6,60 (c= 10,4 metanolban) ’H-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 7,15 és 7,40 (mindig m, együtt 10H), 4,21 (m, IH), 4,0 (m, IH), 3,51 (m,
2H), 2,40 (m, 2H), 1,70-1,40 és 1,05 (több m, együtt 20H).
4. példa (3R,5S)-6-(t-Butil-difeml-szilil-oxi)~3,5-O-izopropolidén-3,5-dihidroxi-hexánsav-terc-butilészter [(X) képlet]
6,88 g (0,015 mól) 3. példa szerinti nyersterméket 200 ml acetonban és 2,75 ml 2,2-dimetoxi-propánban oldunk, és szobahőmérsékleten 250 mg para-toluolszulfonsavval elegyítünk. 2 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 ml trietil-amint és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel és vízzel kirázzuk, a vizes fázist egyszer extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot Kieselgel-en gyorskroniatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként, 5,2 g (70%, 0,010 mól) cím szerinti vegyületet kapunk.
[ct] d = -4.0 (c = 24,6 metanolban) ’H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 7,20 és 7,40 (mindig m, együtt 10H), 4,25 (m, IH), 4,00 (m, IH), 3,70 (dd, IH), 3,52 (dd, IH), 2,45 (dd, IH), 2,30 (dd,
IH), 1,70 (dt, IH), 1,50-1,00 (különböző m, együtt
25H).
5, példa (3R,5S)-6-Hidroxi-3,5-O-izopropilidén-3,5-dihidroxi-hexánsav-terc-butilészter [(III) képlet]
2,49 g (5 mmól) 4. példa szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofurános oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,89 g (6 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. 3 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hígítjuk 100 ml éterrel, és az oldatot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist éterrel ismét extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Kieselgel-en gyorskromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyet használjuk eluálószerként.
Kitermelés: 1,04 g (4,0 mmól 80%) [a]§í=-3,7 (c= 14,9 metanolban)
HU 207 045 Β ’H-NMR (DMSO-dg, 270 MHz): 5=4,61 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,38 (dd,
1H), 2,22 (dd, 1H), 1,55 (dt, 1H), 1,40 (s, 12H),
1,25 (s, 3H), 1,15 (m, 1H).
MS: C13H24O5,260 (M+H+).
6. példa (3R,5S)-6-Oxo-3,5-O-izopropilidén-3,5-dihidroxihexánsav-terc-butilészter [(XII) képlet]
0,235 ml (2,75 mmól) oxalil-klorid 10 ml diklór-metános oldatát -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,43 g (5,50 mmól) dimetil-szulfoxidhoz, és 5 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,65 g (2,5 mmól) 5. példa szerinti vegyületet csepegtetünk hozzá, és 5 perc keverés után 1,70 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékletre melegítjük. A feldolgozáshoz az elegyet vízre öntjük, és 3x50 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat nagy vákuumban megszabadítjuk az illékony komponensektől, és tovább reagáltatjuk.
Rf (ciklohexán/etil-acetát= 1:1): 0,24
7. példa
E-6S-2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-(I-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-2-on [(II) képlet]
a) lépés: [(XI) képlet]
0,25 g (2,5 mmól) diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofurános oldatát 0 °C hőmérsékleten 1,6 ml (2,5 mmól) 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatával cseppenként elegyítjük, és 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ehhez az oldathoz 1,10 g (2,5 mmól) [4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-piridin-3-ilmetilj-dietil-foszfonátot adunk, melyet úgy állítunk elő, hogy 8 óra hosszat melegítjük a megfelelőbromidot trietil-foszfittal toluolban, és kromatográfiásan tisztítjuk ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografálva. A foszfonátot feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban, és úgy csepegtetjük az előző oldathoz. A kapott mélyzöld oldatot 1 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 0,65 g 6. példa szerinti nyerstermékkel elegyítjük, és keverés közben 3 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. A feldolgozáshoz az elegyet 100 ml vízre öntjük, és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kieselgel-en gyorskromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 3:1 + 1% trietil-amin).
’H-NMR (DMSO-d6 270 MHz): 5=0,93 (mc, 2H),
1,25 (s, 3H), 1,31 (d, J= 7 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H),
1,43 (s, 3H), 2,48 (mc, 2H), 3,52 (h, J = 7 Hz, 1H),
4,30 (mc, 1H), 4,47 (mc, 1H), 5,33 (dd, J = 16 Hz,
Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,25 (mc, 2H),
7,40-7,53 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 8,16 (mc, 2H), ppm.
MS (DCI): m/e: =546 (M++H).
b) lépés:
E, 3R, 5S-3f-Dlhidroxi-7-[4-(4-fluor-feml)-2-(lmetil-etil)-6-fenil-piridin-3-il]-hept-6-én-sav-tercbutllészter] [(I) képlet]
107 mg (0,19 mmól) 7a) lépés szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 5 ml 2 n sósavval elegyítünk. 1,5 óra múlva szobahőmérsékleten telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat egyszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éter és n-pentán elegyéből kristályosítjuk, így 78 mg (0,15 mmól, 79%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDC13; 270 MHz): 5=1,36 (d, J = 7 Hz,
6H), 1,43-1,55 (m, 11H), 2,35 (s, 1H), 2,37 (d, J =
Hz, 1H), 3,30 (széles s, 1H), 3,46 (h, J=7 Hz,
1H), 3,73 (széles s, 1H), 4,11 (mc, 1H), 4,41 (mc,
1H), 5,38 (dd, J= 16 Hz, 7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 16 Hz, 2 Hz, 1H), 7,08 (mc, 2H), 7,25-7,49 (m,
6H), 8,10(mc,2H).
MS: (FAB): m/e=506 (M++H).
c) lépés:
E-6S-2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenll-4R-hidroxl-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on [(II) képlet] mg (0,08 mól) b) lépés szerinti vegyület 2 ml diklór-metánnal és 0,10 ml (0,59 mmól) trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük, és a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük (szilikagél, ciklohexán/etil-acetát=2:1). 8 óra múlva már nem volt jelen kiindulási anyag. A reakcióoldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és többször kiéterezzük. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Visszamarad 40 mg (100%) 7. példa szerinti tennék, melynek minden tulajdonsága egyezik a hiteles anyagéval (lásd P 3 722 808.0 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentést).
d) lépés:
A b) lépés szerinti észterekből kapjuk a megfelelő nátriumsókat:
E, 3R, 5S-3,5-Dihidroxi-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-feml-piridm-3-il]-hetpt-6-énsav-nátríumsó 1 mmól b) lépés szerinti észtert 1 mmól nátronlúggal elszappanosítunk etanol és víz elegyében szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot többször szárazra pároljuk toluollal. A maradékot éter és hexán elegyével eldörzsöljük.
Analóg módon kapjuk a következő (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket:
E, 3R, 5S-Di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izopropil6,8-nonadiénsav-nátriumsó
E, 3R, 5S-9,9-Di-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi8-izopropil-6,8-nonadiénsav-nátriumsó
HU 207 045 B
E, 3R, 5S-9,9-Di-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi8-izopropíl-6,8-nonadiénsav-nátriumsó
E, 3R, 5R-9,9-Di-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi8-izopropil-8-nonénsav-nátriumsó
E, 3R, 5R-9,9-Di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izopropil-8-nonénsav-nátriumsó
E-6S-[2-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-píridin-3il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bisz-(l-metil-etil)-4-(4-fluor-feniI)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(6-(l,l-Dimetil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-etil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-etil)-piridin3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluor-fenil)-4-(l-metiI-etil)-6-fenil-piridin3-il)-eíenil)-4R-hidroxi-3,4r5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(6-(2,5-Dimetil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-(lmeti!-etil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
6S-(2-(2-Etil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il)etil)-4R-hídroxi~3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(2-Ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-(l-metiletil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on
E-6S-[2-(4-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-pirimidin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hprián-2-on
E-6S-[2-(2,6-Bisz-(l-metil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-pirimidin-3-il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on
E-6S-[2-(6-Ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metiletil)-pirimidin-3 -il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-[2-(4,6-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metiI-etíl)-pirimidin-3-il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on
Claims (1)
- Eljárás (I) általános képletű optikailag aktív 3-demetil-mevalonsav-származékok (3,5-dihidroxi-karbonsav-származékok), illetve (II) általános képletű (βhidroxi-laktonok) - aholY jelentése -CH = CH- vagy -CH2-C2- csoport és R jelentése (a) általános képletű csoport, aholZ jelentése -CH = csoport vagy nitrogénatom,R3 lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-csoport, (3-6 szénatomos) cikloalkil- csoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-csoporttal vagy 1 vagy 2 (1-6 szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxil- csoporttal, 1 vagy 2 (Ιό szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom vagy (1-6 szénatornos) alkilcsoportR1 jelentése hidrogénatom, alkáli-fémkation vagy (1-6 szénatomos) alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű diolésztert, aholR1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, megfelelővédőcsoport bevezetésével egy, a primer alkoholcsoporton védett (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, aholR1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, és R2 jelentése ismert alkohol védőcsoport;a kapott (VII) általános képletű vegyületet vagy megfelelő alkoholátját ecetsav-terc-butil-észterrel vagy más akvivalenssel, például malonészterrel kondenzáljuk, és egy (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk, aholR1 és R2 jelentése a (VII) általános képlettel kapcsolatosan megadott;a kapott (VIII) általános képletű hidroxi-keto-észtert ismert módon (IX) általános képletű 1,3-diol-észterré alakítjuk, aholR1 és R2 jelentése a fenti - redukálással;a kapott (IX) általános képletű 1,3-dioI-észtert az1,3-dioloknak megfelelő védőcsoport bevezetésével (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol M jelentése az 1,3-diolt védő csoport,R1 és R2 jelentése a fenti;a kapott (X) általános képletű vegyületet ismert módon R2 védőcsoport lehasításával (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, aholM jelentése 1,3-diolt védő csoport ésR1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport;a kapott (III) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű olefin-származékká alakítjuk, aholY jelentése -CH=CH- csoport; és a kapott (XI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, aholY jelentése -CH = CH- csoport ésR1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport;majd a kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, aholY jelentése -CH=CH- csoport, hidrogénezzük helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó savvá vagy R1 helyén alkáli-fémkationt tartalmazó sóvá alakítjuk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873741509 DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT52056A HUT52056A (en) | 1990-06-28 |
HU207045B true HU207045B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=6342094
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU90272A HU202856B (en) | 1987-12-08 | 1988-12-08 | Process for producing intermediates of 3-dimethyl-mevalonic acid derivatives |
HU886351A HU207045B (en) | 1987-12-08 | 1988-12-08 | Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU90272A HU202856B (en) | 1987-12-08 | 1988-12-08 | Process for producing intermediates of 3-dimethyl-mevalonic acid derivatives |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4970313A (hu) |
EP (1) | EP0319847B1 (hu) |
JP (2) | JP2511510B2 (hu) |
KR (1) | KR970008314B1 (hu) |
AT (1) | ATE92045T1 (hu) |
AU (2) | AU616224B2 (hu) |
CA (1) | CA1340105C (hu) |
DE (2) | DE3741509A1 (hu) |
DK (1) | DK170616B1 (hu) |
ES (1) | ES2058222T3 (hu) |
FI (1) | FI92321C (hu) |
HU (2) | HU202856B (hu) |
IE (1) | IE62540B1 (hu) |
IL (1) | IL88612A (hu) |
NO (1) | NO174201C (hu) |
NZ (1) | NZ227210A (hu) |
PT (1) | PT89163B (hu) |
ZA (1) | ZA889120B (hu) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
US5292898A (en) * | 1990-08-01 | 1994-03-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof |
EP0469480A3 (en) * | 1990-08-01 | 1993-03-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use |
JPH054943A (ja) * | 1990-08-30 | 1993-01-14 | Sagami Chem Res Center | 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体 |
JP2619136B2 (ja) * | 1990-11-02 | 1997-06-11 | 鐘淵化学工業株式会社 | 5,6―ジヒドロキシ―3―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
DK0577040T3 (da) * | 1992-07-02 | 1998-02-02 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,5S)6-hydroxy-3,,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansyre-tert.-butylester |
JP3076154B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | (3r,5s)−3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
JP3852618B2 (ja) * | 1995-03-17 | 2006-12-06 | 塩野義製薬株式会社 | 6−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法 |
DE19714343A1 (de) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen |
ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
EP1619191B1 (en) * | 1998-08-05 | 2010-10-27 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives |
GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
KR20010072175A (ko) * | 1999-06-04 | 2001-07-31 | 후루타 타케시 | 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법 |
JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | 3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
ITMI20010968A1 (it) * | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Centonze Nicola | Film mono o coestruso per la protezione temporanea o permanente di superfici in genere avente un aspetto estetico-funzionale simile alla car |
AR034772A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparacion de los compuestos de aminopirimidina |
DK1478650T3 (da) * | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CN1300133C (zh) * | 2004-10-21 | 2007-02-14 | 浙江大学 | (3r,5r)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法 |
GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
CN100429212C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-10-29 | 浙江东港药业有限公司 | 一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法 |
WO2008059519A2 (en) * | 2006-09-25 | 2008-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin |
WO2008044243A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2008059366A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases |
EP2351762B1 (en) | 2008-10-20 | 2013-10-16 | Kaneka Corporation | NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR INTERMEDIATE |
WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
TWI551592B (zh) | 2011-04-01 | 2016-10-01 | 隆沙有限公司 | 以兩步驟來製備3,5-二側氧己酸酯 |
KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
CN104230879B (zh) * | 2014-08-15 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 |
KR101675983B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법 |
CN105985311B (zh) * | 2015-02-15 | 2019-08-13 | 北大医药股份有限公司 | 一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法 |
CN106317011B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-01-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
CN115894431A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-04-04 | 南京欧信医药技术有限公司 | 他汀类药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
EP0244364A3 (en) * | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
EP0307342B1 (de) * | 1987-07-10 | 1996-01-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte |
US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
US4824959A (en) * | 1988-02-18 | 1989-04-25 | Bristol-Myers Company | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1987
- 1987-12-08 DE DE19873741509 patent/DE3741509A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-12-01 DE DE8888120057T patent/DE3882668D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 ES ES88120057T patent/ES2058222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 EP EP88120057A patent/EP0319847B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 AT AT88120057T patent/ATE92045T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-05 FI FI885651A patent/FI92321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 PT PT89163A patent/PT89163B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 ZA ZA889120A patent/ZA889120B/xx unknown
- 1988-12-06 US US07/280,762 patent/US4970313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 NZ NZ227210A patent/NZ227210A/xx unknown
- 1988-12-07 AU AU26626/88A patent/AU616224B2/en not_active Expired
- 1988-12-07 NO NO885438A patent/NO174201C/no unknown
- 1988-12-07 IE IE364888A patent/IE62540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 CA CA000585280A patent/CA1340105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 JP JP63307972A patent/JP2511510B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-07 IL IL88612A patent/IL88612A/xx unknown
- 1988-12-07 DK DK682588A patent/DK170616B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 KR KR1019880016302A patent/KR970008314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 HU HU90272A patent/HU202856B/hu unknown
- 1988-12-08 HU HU886351A patent/HU207045B/hu unknown
-
1989
- 1989-11-20 US US07/438,305 patent/US4977279A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-29 AU AU81415/91A patent/AU639583B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-12-07 JP JP7318777A patent/JP2573819B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU207045B (en) | Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives | |
HU208686B (en) | Process for producing oxetanones | |
WO2008053334A2 (en) | An improved process for preparing rosuvastatin calcium | |
JP5150501B2 (ja) | HMG−CoA還元酵素阻害薬を合成する方法 | |
US4611068A (en) | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein | |
JPH08198832A (ja) | N−置換−7−アミノ−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 | |
US4855481A (en) | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein | |
US5214197A (en) | 2,4-dihydroxyadipic acid derivative | |
US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
JPH0592963A (ja) | Paf拮抗剤として有用な2,5−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
JP2603284B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 | |
JP4252037B2 (ja) | 5−ヒドロキシ−3−オキソ−ヘキサン酸誘導体の新規な製造方法 | |
US5248830A (en) | Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-ones | |
Hamdani et al. | Derivatives of the product of Baker's yeast reduction of ethyl acetoacetate as precursors of free radical chirons of the 2 (S)-hydroxypropyl moiety | |
JPH06107592A (ja) | 光学活性6−オキソ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法 | |
JP3503904B2 (ja) | E型プロスタグランジン類の製造方法 | |
JPS5921864B2 (ja) | フルオロプロスタグランジン及びその製造法 | |
KR0149634B1 (ko) | 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물 | |
JP2510613B2 (ja) | トリフルオロロイコトリエン誘導体およびその製造法 | |
PH26336A (en) | Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates | |
JPH0351694B2 (hu) | ||
JPH0525089A (ja) | 2−ヒドロキシ酸誘導体の製造法 | |
JPH0586020A (ja) | α,β−ジヒドロキシ−γ,δ−不飽和カルボン酸チオールエステル誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |