HU207045B - Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives - Google Patents

Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU207045B
HU207045B HU886351A HU635188A HU207045B HU 207045 B HU207045 B HU 207045B HU 886351 A HU886351 A HU 886351A HU 635188 A HU635188 A HU 635188A HU 207045 B HU207045 B HU 207045B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydroxy
protecting group
Prior art date
Application number
HU886351A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52056A (en
Inventor
Guenther Well
Kurt Kesseler
Ekkehard Baader
Gerhard Beck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT52056A publication Critical patent/HUT52056A/hu
Publication of HU207045B publication Critical patent/HU207045B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55Acids; Esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/041,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/061,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 3-demetilmevalonsav-származékok előállítására. A 3-demetilmevalonsav-származékai, például a mevinolin, nagy jelentőségűek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-Areduktáz (HMG-CoA-reduktáz) inhibitoraiként. Ez az enzim katalizálja a mevalonsav képződését 3-hidroxi3-metil-glutaril-koenzim A-ból (HMG-CoA) és sebesség meghatározó enzimként központi szerepet játszik a koleszterin bioszintézisében. A 3-demetil-mevalonsav származékai ezért csökkentik a magas koleszterin szintet, és ez a koleszterinszint számos megbetegedéssel van összefüggésben [M. S. Brown, J. L. Golsdtein, Science 252, 34 (1986)]. A mevinolin természetes anyagon kívül számos szerkezetileg egyszerűbb analóg létezik [Drugs of the Future 12, 437 (1987)], melyek a mevinolinhoz hasonlóan tartalmazzák a demetil-mevalonsav-részszerkezetet. Ezeket a vegyületeket szintetikusan állítják elő. A demetil-mevalonsav-részszerkezet központi szerkezeti eleme ezen vegyöleteknek, és felépítésükre számos eljárás ismeretes: [D. E. Lynch, R. P. Volante, R. V. Wattley, I. Shinakai, Tetrahedron Lett. 28,1385 (1987)], T. Rosen, C. H. Heathcock, Tetrahedron 42, 4909 (1986), J. D. Prugh, C. S. Rooney, A. A. Deana, H. G. Ramjit, J. Org. Chem. 57, 648 (1986), Y. Guindon, C. Yoakim, M. A. Bernstein, Η. E. Morton, Tetrahedron Lett. 26, 1185 (1985), M. Sletzinger, T. R. Verhoeven, R. P. Volante, J. M. McNamara, E. G. Corley, T. Μ. H. Liu, Tetrahedron Lett. 25, 2951 (1985), J. D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 25, 281 (1982), Y. L Yang, J. R. Falck, Tetrahedron Lett. 25, 4305 (1982)]. Az egyes eljárások szerint a demetilmevalonsav-rész két különböző, azonban szintetikusan ekvivalens formában keletkezik: az (I) általános képletű 3,5-dihidroxi-karbonsav-származékként, vagy a (II) általános képletű β-hidroxi-laktonként.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek ismert módon egymásba átalakíthatok. Farmakológiailag azok a vegyületek érdekesek, melyek az (I) és (II) általános képletben megadott abszolút konfigurációval rendelkeznek.
A találmány szerint új eljárással (I) és (II) általános képletű enantiomer tiszta formájú demetil-mevalonsav-szerkezetet tartalmazó vegyületeket állítunk elő, ahol
Y jelentése -CH = CH- vagy -CH2-CH2- és R jelentése a képletű csoport, ahol
Z jelentése -CH = vagy nitrogénatom,
R3 lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos) cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil- vagy 1 vagy 2 (1-6 szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4ésRs jelentése egymástól függetlenül, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1 vagy 2 (1-6 szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos) alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, vagy alkálifém-kation vagy (1-6 szénatomos) alkilcsoport.
Megfelelő csoportok találhatók a 3722807.2 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben, és a 3 823 045.3 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben, amely bejelentések a jelen szabadalmi bejelentés elsőbbségi napja után kerültek nyilvánosságra.
A leírt eljárásokkal összehasonlítva, a találmány szerinti eljárással a szintézist lényegesen egyszerűsíteni és rövidíteni lehet.
A találmány szerinti eljárásnál egy lényeges központi termék a (III) általános képletű vegyület, ahol M jelentése az 1,3-diolt védő csoport, például
H3C-C-CH3 vagy vagy a), b), c), d) képletű csoport,
I és
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkil-, például terc-butil-csoport, és ezeket a vegyületeket az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek különböző származékaivá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy (VI) általános képletű diolésztert, ahol
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, megfelelő védőcsoport bevezetésével egy, a primer alkoholcsoporton védett (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, és R2 jelentése ismert alkohol védőcsoport;
a kapott (VII) általános képletű vegyületet vagy megfelelő alkoholátját ecetsav-terc-butil-észterrel vagy más ekvivalenssel, például malonészterrel kondenzáljuk, és egy (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol
R1 és R2 jelentése a (VII) általános képlettel kapcsolatosan megadott;
a kapott (VIII) általános képletű hidroxi-keto-észtert ismert módon (IX) általános képletű 1,3-diol-észterré alakítjuk, ahol
R1 és R2 jelentése a fenti - redukálással;
a kapott (IX) általános képletű 1,3-diol-észtert az
1,3-dioloknak megfelelő védőcsoport bevezetésével (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol M jelentése az 1,3-diolt védő csoport,
R1 és R2 jelentése a fenti;
a kapott (X) általános képletű vegyületet ismert módon R2 védőcsoport lehasításával (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol
M jelentése az 1,3-diolt védő csoport és
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport;
a kapott (III) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű olefin-származékká alakítjuk, ahol
Y jelentése -CH = CH- csoport;
a kapott (XI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, ahol
Y jelentése -CH = CH- csoport és
R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése-CH=CH-csoport,
HU 207 045 B hidrogénezzük Y helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó savvá vagy R1 helyén alkáli-fémkationt tartalmazó sóvá alakítjuk és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet (Π) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Ha R1 (1-6 szénatomos) alkilcsoportot jelent, akkor ez lehet egyenes vagy elágazó láncú.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. Az előállítás során célszerűen a (IV) általános képletű L-(-)-almasavból [S(-)-2-hidroxi-borostyánkősav] indulunk ki. Ezt ismert módon (V) általános képletű (1-6 szénatomos) alkilészterré alakítjuk, ahol
R1 jelentése (1-6 szénatomos)alkil-, előnyösen metilvagy etilcsoport, előnyösen alkoholos kezeléssel, savas körülmények között.
A (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű diolészterré redukáljuk, előnyösen borán-dimetil-szulfid komplex és katalitikus mennyiségű nátrium-bórhidrid alkalmazásával T. Moriwake és társai módszere szerint [Chemistry Letters 1984,1389],
A találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű diol-észtert az első lépésben védjük a primer alkohol-csoporton. A (VII) általános képletben R2 alkohol védőcsoportot jelent (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981), előnyösen t-butil-difenil-szilil-csoport.
A 2. lépés szerinti kondenzációt például ecetsav-tbutilészterrel, előnyösen ecetsav-t-butilészter lítiumenoláttal végezzük oldószerben, -78 °C-on, illetve szobahőmérsékleten, előnyösen -30 és -10 °C közötti hőmérsékleten, tetrahidrofuránban. 2-5 ekvivalens enolátot használunk előnyösen. A lítium-enolátot ismert módon készítjük el, előnyösen lítium-diizopropil-amidból -70 —50 °C hőmérsékleten. Az eljárás egyik változata abból áll, hogy a (VII) általános képletű vegyületet alkoholátja formájában alkalmazzuk, például lítium-, nátrium- vagy magnézium-alkoholát formájában.
A (Vili) képletű hidroxi-keto-észtert (IX) képletű
1,3-diol-észterré reagáltatjuk, mégpedig úgy, hogy előnyösen vagy kizárólag a (IX) képletben megadott konfiguráció keletkezzen. Ehhez előnyösen alkil-boránt vagy alkoxi-alkil-boránt és nátrium-bórhidridet használunk-110 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, mégpedig az ismert irodalmi eljárás szerint: K. Narasaka, H. C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415, Tetrahedron Lett. 28, 155 (1987).
A (IX) képletű vegyüiet célszerűen acetonid X-szé alakítjuk
CH, (M= C 1 X /
CH3 előnyösen 2,2-dimetoxi-propán és aceton alkalmazásával savas katalizátor alkalmazásával, például para-toluol-szulfonsav hozzáadásával.
Az acetonid X-et (III) általános képletű alkohollá alakítjuk át ch3
Az R2 védőcsoport lehasításához ismert módot alkalmazunk. A terc-butil-difenil-szililt előnyösen fluorid ionokkal hasítjuk le, például tetrabutil-ammóniumfluoriddal tetrahidrofuránban.
A (ΙΠ) általános képletű alkoholok és a demetil-mevalonsav-száimazékok szintézisének értékes építőkövei. A (XI) általános képletű olefin-származékok előállításához a (Hl) általános képletű vegyületet (ΧΠ) képletű aldehiddé oxidáljuk, például dimetil-szulfoxiddal, oxali-kloriddal és trietil-aminnal (Synthesis 1981,165).
CH3 \ !
A (XII) képletű vegyületet, ahol M például C /!
CH3 csoportot jelent, megfelelő (XHI) általános képletű halogeniddel kapcsoljuk össze a 3 722 808.0 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés szerint. Az összekapcsolást előnyösen Wittig-, illetve Wittig-Homer reakcióval végezzük a megfelelő(XIV) általános képletű foszfónium-halogenideken vagy (XV) általános képletű alkil-foszfonátokon keresztül, és (ΧΓ) képletű vegyületet kapunk.
Analóg további (XI) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A (XI) általános képletű vegyületeket ismert módon Y helyén CH=CH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. A (XI) általános képletű vegyületet a kívánt végtermékké a (ΧΓ) képletű vegyüiet reakcióján világítjuk meg. A (ΧΓ) képletű acetonidokat savas körülmények között (I’) képletű vegyületekké hidrolizáljuk, és ezeket standard eljárással alakítjuk (ΙΓ) képletű laktonná, előnyösen trifluor-ecetsavval metilén-kloridban.
A (I) általános képletű vegyületeket vagy közvetlenül az észterekből (R1 = 1-6 szénatomos alkilcsoport), vagy a’ megfelelő szabad savból (R1=hidrogénatom) alakítjuk (Π) általános képletű laktonná. A savérzékeny vegyületek laktonjait a szabad savból laktonizáló reagensek, például karboanimidek alkalmazásával állíthatjuk elő.
A (XII) képletű aldehidek, ahol M jelentése
CH3 \ /
C továbbá a), b), c), d) / \ képletű csoportok,
CH3 újak.
Az aldehidek például értékes közbenső termékek a
HU 207 045 B (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításához, melyek értékes gyógyszerek.
1. példa
S-3-Hidroxi-4-(terc-butil-difenil-szililoxi)-vajsavmetil-észter [(VII) általános képlet]
31,1 g (0,233 mól) (VI) képletű (3S-3,4-dihidroxivajsav-metil-észter (Chem. Lett, 1984, 1389) és 31,7 g (0,466 mól) imidazol 400 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 64,05 g (0,233 mól) terc-butil-difenil-klór-szilánt csepegtetünk. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd elegyítjük 1000 ml vízzel, és kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Gyorskromatografáljuk Kieselgel-en, és ciklohexán/etil-acetát 3:1 arányú elegyével, + 1% trietil-aminnal eluáljuk. 77,4 g (0,208 mól, 89%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]^=-9,6 0 (c= 10,2 metanolban) ’H-NMR (CDCI3, 60 MHz): δ 7,80-7,20 (m, 10H),
4,20-3,60 (m, 6H), 2,5 (d, 2H), 1,05 (s, 9H)
2. példa (5S)-5-Hidroxi-3-oxo-6-(terc-butil-difenÍl-szililoxi)-hexánsav-terc-butilészter [(Vili) képlet] g (0,405 mól) diizopropil-amin 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten argonáramban 225 ml (0,36 mól) n-butil-lítium hexános oldatát csepegtetjük, 30 perc múlva 0 °C hőmérsékleten lehűtjük -70 °C-ra, és 36,7 ml (0,27 mól) ecetsav-t-butil-észtert csepegtetünk hozzá.
órán át -70 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 27,9 g (0,075 mól) 1. példa szerinti vegyület kevés tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 1,5 órás -70 °C-on való hűtés után hagyjuk a hőmérsékletet lassan -15 °C-ra emelkedni. Végül 15 percig -15 °C-on keverjük a reakcióelegyet és hideg 500 ml 2 n sósav és 500 ml éter elegyére öntjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk éterrel, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal háromszor semlegesre mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és 36 g cím szerinti vegyületet kapunk kvantitatív termeléssel. További tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
[a]j$=-9,8 ° (c=10,6 metanolban) a nyerstermékre.
3. példa
3R,5S-Dihidroxi-6-(terc-butil-difenil-szililoxi)hexánsav-terc-butilészter [(IX) képlet]
9,13 g (0,02 mól) 2. példa szerinti vegyület 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonáramban 32 ml (0,032 mól) tetrahidrofurános trietilborán oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten. 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük -70°C-ra, és hozzáadunk 1,51 g (0,04 mól) nátriumbórhidridet. Ezt követően 15 ml vízmentes metanolt adunk hozzá, 2,5 óra hosszat -70 °C-on keverjük, végül 35 ml 35%-os hidrogén-peroxid 300 ml vízzel készített hideg oldatára öntjük. Háromszor extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 9,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. Egy analitikai mintát Kieselgel-en gyorskromatografálunk etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú elegyét +1% trietil-amint használunk eluálószerként.
[α]π=-6,60 (c= 10,4 metanolban) ’H-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 7,15 és 7,40 (mindig m, együtt 10H), 4,21 (m, IH), 4,0 (m, IH), 3,51 (m,
2H), 2,40 (m, 2H), 1,70-1,40 és 1,05 (több m, együtt 20H).
4. példa (3R,5S)-6-(t-Butil-difeml-szilil-oxi)~3,5-O-izopropolidén-3,5-dihidroxi-hexánsav-terc-butilészter [(X) képlet]
6,88 g (0,015 mól) 3. példa szerinti nyersterméket 200 ml acetonban és 2,75 ml 2,2-dimetoxi-propánban oldunk, és szobahőmérsékleten 250 mg para-toluolszulfonsavval elegyítünk. 2 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 ml trietil-amint és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel és vízzel kirázzuk, a vizes fázist egyszer extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot Kieselgel-en gyorskroniatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként, 5,2 g (70%, 0,010 mól) cím szerinti vegyületet kapunk.
[ct] d = -4.0 (c = 24,6 metanolban) ’H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 7,20 és 7,40 (mindig m, együtt 10H), 4,25 (m, IH), 4,00 (m, IH), 3,70 (dd, IH), 3,52 (dd, IH), 2,45 (dd, IH), 2,30 (dd,
IH), 1,70 (dt, IH), 1,50-1,00 (különböző m, együtt
25H).
5, példa (3R,5S)-6-Hidroxi-3,5-O-izopropilidén-3,5-dihidroxi-hexánsav-terc-butilészter [(III) képlet]
2,49 g (5 mmól) 4. példa szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofurános oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,89 g (6 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. 3 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hígítjuk 100 ml éterrel, és az oldatot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist éterrel ismét extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Kieselgel-en gyorskromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyet használjuk eluálószerként.
Kitermelés: 1,04 g (4,0 mmól 80%) [a]§í=-3,7 (c= 14,9 metanolban)
HU 207 045 Β ’H-NMR (DMSO-dg, 270 MHz): 5=4,61 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,38 (dd,
1H), 2,22 (dd, 1H), 1,55 (dt, 1H), 1,40 (s, 12H),
1,25 (s, 3H), 1,15 (m, 1H).
MS: C13H24O5,260 (M+H+).
6. példa (3R,5S)-6-Oxo-3,5-O-izopropilidén-3,5-dihidroxihexánsav-terc-butilészter [(XII) képlet]
0,235 ml (2,75 mmól) oxalil-klorid 10 ml diklór-metános oldatát -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,43 g (5,50 mmól) dimetil-szulfoxidhoz, és 5 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,65 g (2,5 mmól) 5. példa szerinti vegyületet csepegtetünk hozzá, és 5 perc keverés után 1,70 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékletre melegítjük. A feldolgozáshoz az elegyet vízre öntjük, és 3x50 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat nagy vákuumban megszabadítjuk az illékony komponensektől, és tovább reagáltatjuk.
Rf (ciklohexán/etil-acetát= 1:1): 0,24
7. példa
E-6S-2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-(I-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-2-on [(II) képlet]
a) lépés: [(XI) képlet]
0,25 g (2,5 mmól) diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofurános oldatát 0 °C hőmérsékleten 1,6 ml (2,5 mmól) 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatával cseppenként elegyítjük, és 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ehhez az oldathoz 1,10 g (2,5 mmól) [4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-piridin-3-ilmetilj-dietil-foszfonátot adunk, melyet úgy állítunk elő, hogy 8 óra hosszat melegítjük a megfelelőbromidot trietil-foszfittal toluolban, és kromatográfiásan tisztítjuk ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografálva. A foszfonátot feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban, és úgy csepegtetjük az előző oldathoz. A kapott mélyzöld oldatot 1 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 0,65 g 6. példa szerinti nyerstermékkel elegyítjük, és keverés közben 3 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. A feldolgozáshoz az elegyet 100 ml vízre öntjük, és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kieselgel-en gyorskromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 3:1 + 1% trietil-amin).
’H-NMR (DMSO-d6 270 MHz): 5=0,93 (mc, 2H),
1,25 (s, 3H), 1,31 (d, J= 7 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H),
1,43 (s, 3H), 2,48 (mc, 2H), 3,52 (h, J = 7 Hz, 1H),
4,30 (mc, 1H), 4,47 (mc, 1H), 5,33 (dd, J = 16 Hz,
Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,25 (mc, 2H),
7,40-7,53 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 8,16 (mc, 2H), ppm.
MS (DCI): m/e: =546 (M++H).
b) lépés:
E, 3R, 5S-3f-Dlhidroxi-7-[4-(4-fluor-feml)-2-(lmetil-etil)-6-fenil-piridin-3-il]-hept-6-én-sav-tercbutllészter] [(I) képlet]
107 mg (0,19 mmól) 7a) lépés szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 5 ml 2 n sósavval elegyítünk. 1,5 óra múlva szobahőmérsékleten telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat egyszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éter és n-pentán elegyéből kristályosítjuk, így 78 mg (0,15 mmól, 79%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDC13; 270 MHz): 5=1,36 (d, J = 7 Hz,
6H), 1,43-1,55 (m, 11H), 2,35 (s, 1H), 2,37 (d, J =
Hz, 1H), 3,30 (széles s, 1H), 3,46 (h, J=7 Hz,
1H), 3,73 (széles s, 1H), 4,11 (mc, 1H), 4,41 (mc,
1H), 5,38 (dd, J= 16 Hz, 7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 16 Hz, 2 Hz, 1H), 7,08 (mc, 2H), 7,25-7,49 (m,
6H), 8,10(mc,2H).
MS: (FAB): m/e=506 (M++H).
c) lépés:
E-6S-2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenll-4R-hidroxl-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on [(II) képlet] mg (0,08 mól) b) lépés szerinti vegyület 2 ml diklór-metánnal és 0,10 ml (0,59 mmól) trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük, és a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük (szilikagél, ciklohexán/etil-acetát=2:1). 8 óra múlva már nem volt jelen kiindulási anyag. A reakcióoldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és többször kiéterezzük. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Visszamarad 40 mg (100%) 7. példa szerinti tennék, melynek minden tulajdonsága egyezik a hiteles anyagéval (lásd P 3 722 808.0 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentést).
d) lépés:
A b) lépés szerinti észterekből kapjuk a megfelelő nátriumsókat:
E, 3R, 5S-3,5-Dihidroxi-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-feml-piridm-3-il]-hetpt-6-énsav-nátríumsó 1 mmól b) lépés szerinti észtert 1 mmól nátronlúggal elszappanosítunk etanol és víz elegyében szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot többször szárazra pároljuk toluollal. A maradékot éter és hexán elegyével eldörzsöljük.
Analóg módon kapjuk a következő (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket:
E, 3R, 5S-Di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izopropil6,8-nonadiénsav-nátriumsó
E, 3R, 5S-9,9-Di-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi8-izopropil-6,8-nonadiénsav-nátriumsó
HU 207 045 B
E, 3R, 5S-9,9-Di-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi8-izopropíl-6,8-nonadiénsav-nátriumsó
E, 3R, 5R-9,9-Di-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi8-izopropil-8-nonénsav-nátriumsó
E, 3R, 5R-9,9-Di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izopropil-8-nonénsav-nátriumsó
E-6S-[2-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-píridin-3il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bisz-(l-metil-etil)-4-(4-fluor-feniI)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(6-(l,l-Dimetil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-etil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-etil)-piridin3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluor-fenil)-4-(l-metiI-etil)-6-fenil-piridin3-il)-eíenil)-4R-hidroxi-3,4r5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(6-(2,5-Dimetil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-(lmeti!-etil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
6S-(2-(2-Etil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il)etil)-4R-hídroxi~3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-(2-(2-Ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-(l-metiletil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on
E-6S-[2-(4-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-pirimidin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hprián-2-on
E-6S-[2-(2,6-Bisz-(l-metil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-pirimidin-3-il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on
E-6S-[2-(6-Ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metiletil)-pirimidin-3 -il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-2-on
E-6S-[2-(4,6-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metiI-etíl)-pirimidin-3-il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on

Claims (1)

  1. Eljárás (I) általános képletű optikailag aktív 3-demetil-mevalonsav-származékok (3,5-dihidroxi-karbonsav-származékok), illetve (II) általános képletű (βhidroxi-laktonok) - ahol
    Y jelentése -CH = CH- vagy -CH2-C2- csoport és R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    Z jelentése -CH = csoport vagy nitrogénatom,
    R3 lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-csoport, (3-6 szénatomos) cikloalkil- csoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-csoporttal vagy 1 vagy 2 (1-6 szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxil- csoporttal, 1 vagy 2 (Ιό szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom vagy (1-6 szénatornos) alkilcsoport
    R1 jelentése hidrogénatom, alkáli-fémkation vagy (1-6 szénatomos) alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű diolésztert, ahol
    R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, megfelelővédőcsoport bevezetésével egy, a primer alkoholcsoporton védett (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
    R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport, és R2 jelentése ismert alkohol védőcsoport;
    a kapott (VII) általános képletű vegyületet vagy megfelelő alkoholátját ecetsav-terc-butil-észterrel vagy más akvivalenssel, például malonészterrel kondenzáljuk, és egy (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol
    R1 és R2 jelentése a (VII) általános képlettel kapcsolatosan megadott;
    a kapott (VIII) általános képletű hidroxi-keto-észtert ismert módon (IX) általános képletű 1,3-diol-észterré alakítjuk, ahol
    R1 és R2 jelentése a fenti - redukálással;
    a kapott (IX) általános képletű 1,3-dioI-észtert az
    1,3-dioloknak megfelelő védőcsoport bevezetésével (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol M jelentése az 1,3-diolt védő csoport,
    R1 és R2 jelentése a fenti;
    a kapott (X) általános képletű vegyületet ismert módon R2 védőcsoport lehasításával (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol
    M jelentése 1,3-diolt védő csoport és
    R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport;
    a kapott (III) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű olefin-származékká alakítjuk, ahol
    Y jelentése -CH=CH- csoport; és a kapott (XI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, ahol
    Y jelentése -CH = CH- csoport és
    R1 jelentése (1-6 szénatomos) alkilcsoport;
    majd a kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
    Y jelentése -CH=CH- csoport, hidrogénezzük helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó savvá vagy R1 helyén alkáli-fémkationt tartalmazó sóvá alakítjuk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.
HU886351A 1987-12-08 1988-12-08 Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives HU207045B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873741509 DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1987-12-08 Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52056A HUT52056A (en) 1990-06-28
HU207045B true HU207045B (en) 1993-03-01

Family

ID=6342094

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90272A HU202856B (en) 1987-12-08 1988-12-08 Process for producing intermediates of 3-dimethyl-mevalonic acid derivatives
HU886351A HU207045B (en) 1987-12-08 1988-12-08 Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90272A HU202856B (en) 1987-12-08 1988-12-08 Process for producing intermediates of 3-dimethyl-mevalonic acid derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4970313A (hu)
EP (1) EP0319847B1 (hu)
JP (2) JP2511510B2 (hu)
KR (1) KR970008314B1 (hu)
AT (1) ATE92045T1 (hu)
AU (2) AU616224B2 (hu)
CA (1) CA1340105C (hu)
DE (2) DE3741509A1 (hu)
DK (1) DK170616B1 (hu)
ES (1) ES2058222T3 (hu)
FI (1) FI92321C (hu)
HU (2) HU202856B (hu)
IE (1) IE62540B1 (hu)
IL (1) IL88612A (hu)
NO (1) NO174201C (hu)
NZ (1) NZ227210A (hu)
PT (1) PT89163B (hu)
ZA (1) ZA889120B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
US5292898A (en) * 1990-08-01 1994-03-08 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
JPH054943A (ja) * 1990-08-30 1993-01-14 Sagami Chem Res Center 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体
JP2619136B2 (ja) * 1990-11-02 1997-06-11 鐘淵化学工業株式会社 5,6―ジヒドロキシ―3―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
DE4128345C1 (en) * 1991-08-27 1993-06-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
DK0577040T3 (da) * 1992-07-02 1998-02-02 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,5S)6-hydroxy-3,,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansyre-tert.-butylester
JP3076154B2 (ja) * 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 (3r,5s)−3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3852618B2 (ja) * 1995-03-17 2006-12-06 塩野義製薬株式会社 6−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
ATE360608T1 (de) * 1997-12-19 2007-05-15 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen
EP1619191B1 (en) * 1998-08-05 2010-10-27 Kaneka Corporation Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
KR20010072175A (ko) * 1999-06-04 2001-07-31 후루타 타케시 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
ITMI20010968A1 (it) * 2001-05-10 2002-11-10 Centonze Nicola Film mono o coestruso per la protezione temporanea o permanente di superfici in genere avente un aspetto estetico-funzionale simile alla car
AR034772A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
DK1478650T3 (da) * 2002-02-25 2010-01-25 Biocon Ltd Nye boronatestere
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
CN1300133C (zh) * 2004-10-21 2007-02-14 浙江大学 (3r,5r)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
ES2564250T3 (es) * 2006-05-03 2016-03-21 Msn Laboratories Private Limited Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
CN100429212C (zh) * 2006-06-30 2008-10-29 浙江东港药业有限公司 一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法
WO2008059519A2 (en) * 2006-09-25 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
WO2008044243A2 (en) * 2006-10-09 2008-04-17 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2008059366A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases
EP2351762B1 (en) 2008-10-20 2013-10-16 Kaneka Corporation NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR INTERMEDIATE
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US8987444B2 (en) 2010-01-18 2015-03-24 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
TWI551592B (zh) 2011-04-01 2016-10-01 隆沙有限公司 以兩步驟來製備3,5-二側氧己酸酯
KR101292743B1 (ko) * 2012-05-17 2013-08-02 (주) 에프엔지리서치 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN104230879B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 新发药业有限公司 一种2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法
KR101675983B1 (ko) * 2014-10-06 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법
CN105985311B (zh) * 2015-02-15 2019-08-13 北大医药股份有限公司 一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法
CN106317011B (zh) * 2015-06-25 2019-01-18 北大方正集团有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN115894431A (zh) * 2022-11-29 2023-04-04 南京欧信医药技术有限公司 他汀类药物中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4571428A (en) * 1983-07-08 1986-02-18 Sandoz, Inc. 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
EP0244364A3 (en) * 1986-04-30 1992-04-01 Sandoz Ag Preparation of olefinic compounds
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
EP0307342B1 (de) * 1987-07-10 1996-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4824959A (en) * 1988-02-18 1989-04-25 Bristol-Myers Company Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4977279A (en) 1990-12-11
AU616224B2 (en) 1991-10-24
AU8141591A (en) 1991-10-17
DE3741509A1 (de) 1989-06-22
PT89163B (pt) 1993-06-30
JPH08231534A (ja) 1996-09-10
PT89163A (pt) 1989-09-14
DK682588D0 (da) 1988-12-07
DK682588A (da) 1989-06-09
FI885651A (fi) 1989-06-09
AU2662688A (en) 1989-06-08
CA1340105C (en) 1998-10-27
NO885438D0 (no) 1988-12-07
HUT52056A (en) 1990-06-28
KR970008314B1 (ko) 1997-05-23
FI92321B (fi) 1994-07-15
NO885438L (no) 1989-06-09
NZ227210A (en) 1991-02-26
HU202856B (en) 1991-04-29
HU900272D0 (en) 1990-03-28
IE62540B1 (en) 1995-02-08
EP0319847A3 (en) 1990-12-05
ZA889120B (en) 1989-08-30
NO174201B (no) 1993-12-20
JP2511510B2 (ja) 1996-06-26
DK170616B1 (da) 1995-11-13
JP2573819B2 (ja) 1997-01-22
IL88612A (en) 1992-11-15
US4970313A (en) 1990-11-13
ES2058222T3 (es) 1994-11-01
EP0319847A2 (de) 1989-06-14
FI885651A0 (fi) 1988-12-05
IE883648L (en) 1989-06-08
NO174201C (no) 1994-03-30
IL88612A0 (en) 1989-07-31
HUT52495A (en) 1990-07-28
EP0319847B1 (de) 1993-07-28
AU639583B2 (en) 1993-07-29
JPH01199945A (ja) 1989-08-11
DE3882668D1 (de) 1993-09-02
FI92321C (fi) 1994-10-25
ATE92045T1 (de) 1993-08-15
KR890009904A (ko) 1989-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207045B (en) Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives
HU208686B (en) Process for producing oxetanones
WO2008053334A2 (en) An improved process for preparing rosuvastatin calcium
JP5150501B2 (ja) HMG−CoA還元酵素阻害薬を合成する方法
US4611068A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
JPH08198832A (ja) N−置換−7−アミノ−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法
US4855481A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US5214197A (en) 2,4-dihydroxyadipic acid derivative
US4325877A (en) Production of intermediates for enzyme inhibitors
JPH0592963A (ja) Paf拮抗剤として有用な2,5−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法
JP2603284B2 (ja) 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体
JP4252037B2 (ja) 5−ヒドロキシ−3−オキソ−ヘキサン酸誘導体の新規な製造方法
US5248830A (en) Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-ones
Hamdani et al. Derivatives of the product of Baker's yeast reduction of ethyl acetoacetate as precursors of free radical chirons of the 2 (S)-hydroxypropyl moiety
JPH06107592A (ja) 光学活性6−オキソ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法
JP3503904B2 (ja) E型プロスタグランジン類の製造方法
JPS5921864B2 (ja) フルオロプロスタグランジン及びその製造法
KR0149634B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
JP2510613B2 (ja) トリフルオロロイコトリエン誘導体およびその製造法
PH26336A (en) Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates
JPH0351694B2 (hu)
JPH0525089A (ja) 2−ヒドロキシ酸誘導体の製造法
JPH0586020A (ja) α,β−ジヒドロキシ−γ,δ−不飽和カルボン酸チオールエステル誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE