KR970008314B1 - 광학적 활성 3-데메틸메발론산 유도체 및 중간 생성물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
요약 없음
Description
3-데메틸메발론산 유도체(예 : 메비놀린)는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A환원효소(HMG-CoA 환원효소) 억제제로서 매우 바람직하다. 이 효소는 3-하이드록시-3-메틸 글루타릴-코엔자임 A(HMG-CoA)로부터 메발론산 형성을 촉진하며, 속도-결정 효소로서, 콜레스테롤 생합성의 중추역할을 한다. 그러므로, 3-데메틸메발론산 유도체는 많은 불규칙 배열과 연관된 높은 콜레스테롤 수준을 저효시키기 위해 적합하다[참조 : M.S. Brown, J.L. Glodstein, Science 232, 34 (1986)]. 천연물질 메비놀린 외에도 데메틸-베발론산 구조적 잔기를 함유하는, 메비놀린류의 많은 구조적으로 더 단순한 동족체가 있다[참조 : Drugs of the Future 12, 437 (1987)]. 이들 화합물은 합성에 의해 수득된다. 데메틸메발론산 구조적 잔기는 이들 화합물 구조의 중심 원소이며, 이후 예로써 수록한 공보에 나타낸 바와 같이 이의 합성을 위한 많은 방법들이 있다[참조예 : D.E. Lynch, R.P. VoLante, R.V. Wattley, I. Shiakai, Tetrahedron Lett. 28, 1385 (1987), T. Rosen, C.H. Heathcock, Tetrahedron 42, 4909 (1986), J.D. Prugh, C.S. Rooney, A.A. Deana, H.G. Ramjit, J. Org, Chem. 51, 648 (1986), Y. Guindon, C. Yoakim, M.A. Bernstein, H.E. Morton, Tetrahedron Lett. 26, 1185 (1985), M. Sletzinger, T.R. Verhoeven, R.P. Volante, J.M. McNamara, E.G. Corley, T.M.H. Liu, Tetrahedron Lett 25, 2951 (1985), J.D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 23, 281 (1982), Y.L. Yang, J.R. Falck, Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982).]
본 발명에 의해, 데메틸메발론산 구조적 잔기가 3,5-디하이드록시 카복실산 유도체(Ⅰ) 또는 β-하이드록시 락톤(Ⅱ)과 같이 2개의 상이하나 합성적으로 등몰량인 형태로 수득된다 :
두 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)를 공지 방법으로 상호 전환시킬 수 있다. 약리학적으로 중요한 화합물은 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 나타낸 절대 배열을 갖는 화합물이다.
본 발명은 Y가 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2그룹이고 R이 일반식(α) 또는 일반식(β)의 라디칼인 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 순수 에난티오뮈 형태로 데메틸메발론산 구조적 잔기를 지니는 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, Z는 구조식 -CH의 라디칼이거나 질소원자이고, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 ; 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 불포화 환식 탄화수소 라디칼에 의해 말단 탄소에서 임의로 치환될 수 있는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼 ; 탄소수 3 내지 7이하의 환식 포화되거나 이중으로 불포화된 탄화수소 라디칼 ; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 각각의 경우 탄소수 6 이하의 알킬 또는 알케닐, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 카복실, 또는 알콕시 잔기 중의 탄소수가 1 내지 6인 카르알콕시 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체들을 핵중에 임의로 함유할 수 있는 페닐, 푸릴, 티에닐 및 피리딜 중에서 선택된 방향족 라디칼이고, A-B는 -CH-CH- 또는 -C=C- 그룹이고, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 그룹
(여기서, R9은 탄소수 1 내지 8의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있는 탄소수 20 이하의 포화되거나 불포화된 알킬 라디칼 ; 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 라디칼, 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 나프틸 라디칼[여기서, 방향족 라디칼은 할로겐, 각각의 경우 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 그룹
(여기서, R9은탄소수 1 내지 8의 알킬이다)에 핵 중에서 1 내지 3회 치환될 수 있다] ; 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 핵 중에서 1 내지 3회 치환될 수 있는 피리디닐 라디칼이고, R8은 탄소수 8 이하의 포화되거나 불포화된 알킬 라디칼 ; 할로겐, 각각의 경우 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 알킬에 의해 핵 중에서 1 내지 3회 치환될 수 있는 벤질 라디칼 ; 페닐, 티에닐, 푸릴, 또는 나프틸 라디칼(여기서, 방향족 라디칼은 할로겐, 각각의 경우 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 라디칼에 의해 핵 중에서 1 내지 3회 치환될 수 있다)이며, R1은 수소, 금속 양이온 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬 라디칼이다.
적합한 그룹 R은 미합중국 특허원 제216,331호(일반식 β)에 상응하는 독일연방공화국 특허원 제P 37 22 807.2호, 및 미합중국 특허원 제216,458호(일반식 α, 우선일 : 1987. 7. 10[특허원 제P 37 22 808.0호], 출원일 1988. 7. 7)에 상응하는 독일연방공화국 특허원 제P 38 23 045.3호에 제안되어 있다.
전술한 방법과 비교하여, 본 발명에 따른 방법은 합성경로의 현저한 간소화 및 단축을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 주요 중간 생성물은 일반식(Ⅲ)의 화합물이며, 이를 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 유도체의 광범위한 변형체로 전환시킬 수 있다.
상기 식에서, M은 예를 들면 H3C-C-CH3그룹과 같은 1,3-디올에 적합한 보호 그룹이거나, 하기 구조식의 라디칼이고,
R1은 C1-C8-알킬(예 : t-부틸)이다.
본 발명에 따른 방법은
1) 일반식(Ⅳ)의 디올 에스테르를 공지의 방법으로 통상적 보호 그룹을 도입시켜, 1급 알콜 그룹이 보호된 일반식(Ⅶ) 화합물로 전환시키고,
2) 일반식(Ⅶ)의 생성 화합물 또는 이의 상응하는 알콜레이트를 t-부틸 아세테이트 또는 적절한 등가물, 예를 들면, 말론산 에스테르와 통상적으로 축합시켜 일반식(Ⅷ) 화합물로 전환시키고,
3) 일반식(Ⅷ)의 생성된 하이드록시 케토 에스테르를 공지의 방법으로 일반식(Ⅸ)의 1,3-디올 에스테르로 환원시키고,
4) 일반식(Ⅸ)의 생성된 1,3-디올 에스테르를 1,3-디올에 적합한 보호 그룹을 도입시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물로 전환시키고,
5) 일반식(Ⅹ)의 생성 화합물을 통상적인 방법으로 보호 그룹 R2를 제거하여 일반식(Ⅲ)의 화합물로 전환시키고,
6) 일반식(Ⅲ)의 생성 화합물을 일반식(Ⅸ)의 올레핀 유도체로 전환시키고,
7) 일반식(Ⅸ)의 생성 화합물을 가수분해시켜 Y가 CH=CH 그룹이고 R1이 C1-C8-알킬 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고,
8) 경우에 따라, Y가 CH=CH 그룹인 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물을 수소화시켜 Y가 CH2-CH2그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고,
9) 경우에 따라, 생성 화합물을 산(R1=H) 또는 염(R1=금속 양이온)으로 전환시키고,
10) 경우에 따라, 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 한다.
[일반식(Ⅰ)의 Y가 CH=CH인 화합물]
상기 식에서, R1은 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고, R2는 통상적 알콜 보호 그룹이고, M은 1,3-디올에 적절한 보호 그룹이다.
일반식(Ⅳ)의 출발 화합물은 공지되어 있거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 제제는 편의상 일반식(Ⅳ)의 L(-)-말산[S-(-)-2-하이드록시석신산]으로부터 시작한다.
이는 공지의 방법으로, 바람직하게는 산성 조건하에 알콜 처리에 의해 일반식(Ⅴ)의 C1-C8-알킬 에스테르로 전환된다.
상기 식에서, R1은 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
화합물(Ⅴ)는 디올 에스테르(Ⅵ), 바람직하게는 문헌[T. Moriwake et al. (Chemistry Letters 1984, 1379)] 방법에 의해 나트륨 보로하이드라이드 촉매량을 사용하는 보란/디메틸 설파이드 착화합물로 환원된다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 디올 에스테르(Ⅵ)은 첫단계로, 1급 알콜 그룹상에서 보호된다. 일반식(Ⅶ)의 R2는 알콜 보호 그룹[참조 : Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981], 바람직하게는 t-부틸디페닐실릴을 나타낸다.
단계 2의 축합반응은 -78℃ 내지 실온에서, 바람직하게는 -30℃ 내지 -10℃에서 용매하에, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF)중에서 예를 들어, t-부틸 아세테이트, 바람직하게는 t-부틸 아세테이트의 리튬 에놀레이트를 사용하여 수행한다. 에놀레이트 2 내지 5당량이 사용된다. 리튬 에놀레이트는 -70℃ 내지 -50℃에서 통상적인 방법으로 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 사용하에 제조한다. 본 방법의 가능한 한 변형은 화합물(Ⅶ)을 이의 알콜레이트 형태, 특히 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 마그네슘 알콜레이트 형태로 사용함을 특징으로 한다.
하이드록시 케토 에스테르(Ⅷ)는 1,3-디올 에스테르(Ⅸ), 특히 일반식(Ⅸ)에 나타낸 배열이 우선적으로 또는 배타적으로 수득되는 방법으로 환원된다.
특히 문헌[참조 : K. Narasaka, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415, Tetrahedron Lett, 28, 155 (1987)]으로부터 공지된 방법을 토대로 -110℃ 내지 0℃의 온도에서 나트륨 보로하이드라이드와 결합된 알킬보란 또는 알콕시알킬보란이 본 목적으로 바람직하게 사용된다.
화합물(Ⅸ)는 예로써 P-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 첨가와 함께 바람직하게 아세톤중 2,2-디메톡시프로판을 사용하여 아세토나이드(Ⅹ)(M=
)로 편리하게 전환된다.
아세토나이드(Ⅹ)는 알콜(Ⅲ)(M=
)로 전환된다.
그 자체 공지된 방법들은 보호 그룹 R2를 제거하기 위해 사용된다. t-부틸디페닐실릴은 플루오라이드 이온, 예를 들면 THF중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 바람직하게 제거한다.
알콜(Ⅲ)은 디메틸메발론산 유도체 제조용으로 귀중한 동조성 기질이다.
일반식(Ⅸ)의 올레핀 유도체를 제조하기 위해 예로써 디메틸 설폭사이드/옥살릴 클로라이드/트리에틸아민(합성 1981, 165)을 사용하여 일반식(Ⅲ)의 알콜을 알데히드(ⅩⅡ)로 산화시킨다.
독일연방공화국 특허원 제P 38 23 045.3호에 상응하는 화합물을 제조하기 위해 M이
인 일반식(ⅩⅡ)와 적절한 할라이드(ⅩⅢ)의 결합은 적절한 포스포늄 할라이드(ⅩⅣ) 또는 알킬 포스포네이트(ⅩⅤ)를 통해 비티히 또는 비티히-호너(Wittig-Horner) 반응으로 수행하는 것이 바람직하며, 일반식(ⅩⅠ')의 화합물을 수득한다.
또한 유사한 방법으로 화합물(ⅩⅠ)을 제조할 수 있다. 화합물(ⅩⅠ)을 공지의 방법으로 가수분해시켜 Y가 CH=CH인 화합물(Ⅰ)을 수득한다. 화합물(ⅩⅠ)의 목적한 최종 생성물로의 전환은 화합물(ⅩⅠ')를 사용하는 반응에 의해 이후에 예시한다. 산성 조건하에 일반식(ⅩⅠ')의 아세토나이드를 가수분해시켜 화합물(Ⅰ')을 수득한다.
화합물(Ⅰ')을 표준방법으로, 바람직하게는 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 상응하는 락톤(Ⅱ')로 전환시킨다.
화합물(Ⅰ)의 락톤(Ⅱ)로의 전환은 에스테르(R1=C1-C8-알킬)로부터 직접적으로 또는 상응하는 유리산(R1=H)으로부터 수행한다. 또한, 산-감응성 화합물의 락톤은 카보디이미드와 같은 락톤화 시약을 사용하여 유리산으로부터 제조된다.
M이 하기 구조식의 라디칼인 일반식(ⅩⅡ)의 알데히드는 신규하다.
그러므로, 본 발명은 또한 이들 화합물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 알데히드는 예를 들어 중요한 약제를 나타내는 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간 생성물이다.
실시예 1
메틸 S-3-하이드록시-4-(3급-부틸디페닐실릴옥시)
부티레이트(구조식 Ⅶ)
3급-부틸디페닐클로로실란 64.05g(0.233몰)을 0℃에서 무수 디페닐포름아미드 400ml중의 메틸(3S)-3,4-디하이드록시 부티레이트(구조식 Ⅵ) 31.1g(0.233몰) [참조문헌 : Chem. Lett. 1984, 1389] 및 이미다졸 31.7g(0.466몰)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 1000ml를 가하고, 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 혼합된 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 회전증발기중에서 증발시킨다. 실리카겔상에서 플래쉬크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트=3 : 1+1% NEt3)시켜 실시예 1의 화합물 77.4g(0.208몰, 89%)을 수득한다.
[α]D 20=9.6°(메탄올중에서 C=10.2)
H-NMR(CDCl3,60MHz) : δ=7.80-7.20(m,10H), 4.20-3.60(m,6H), 2.5(d,2H), 1.05(s,9H).
실시예 2
3급-부틸(5S)-하이드록시-2-옥소-6-(3급-부틸디페닐실릴옥시)헥사노에이트(구조식 Ⅷ)
n-부틸리튬(헥산) 255ml(0.36mol)를 아르곤하에 0℃에서 무수 THF 400ml중의 디이소프로필아민 41.0g(0.405몰) 용액에 적가한다. 0℃에서 30분 후, 혼합물을 -70℃까지 냉각하고, 3급-부틸 아세테이트 36.7ml(0.27몰)을 적가한다. -70℃에서 1시간 후, 소량의 THF에 용해된 실시예 1의 화합물 29.9g(0.075몰)을 적가한다. 온도를 -15℃까지 서서히 상승시킨다. 혼합물을 최종적으로 -15℃에서 15분간 교반한 후 냉 2NHCl 500ml, 에테르 500ml에 주입한다. 수성상을 에테르로 2회 추출하고, 혼합 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척하여 중성이 되게 한다. MgSO4로 건조하고 진공중에서 용매를 제거하여 표제 화합물 36g(정량적)을 수득한다.
이것을 추가의 세정없이 다음 단계로 이송한다.
조 생성물에 대한 [α]D 20=9.8°(메탄올중에서 C=10.6)
실시예 3
3급-부틸 3R,5S-디하이드록시-6-(3급-부틸디페닐실릴옥시)헥사노에이트(구조식 Ⅸ)
트리에틸보란 용액(THF) 32ml(0.032몰)를 아르곤하 실온에서 무수 THF 200ml중의 실시예 2의 화합물 9.13g(0.02몰)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후 -70℃까지 냉각하고, 나트륨 보로하이드라이드 1.51g(0.04몰)을 가한 후 무수 메탄올 15ml를 가한다. 혼합물을 -70℃에서 2.5시간 동안 방치하여 교반한 후, 물 300ml중의 35% 과산화수소 35ml의 냉용액에 중입한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 혼합된 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 진공중에서 용매를 제거하여 표제 화합물 9.48g(정량적)을 수득한다.
분석 샘플은 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산=2 : 1+1% NEt3)시켜 세정한다.
[α]D 20=-6.6°(메탄올중에서 C=10.4)
H-NMR(CDCl3,270MHz) : δ=7.15 및 7.40(각각 m,10H 동반), 4.21(m,1H), 4.0(m,1H), 3.51(m,2H), 2.40(m,2H), 1.70-1.40 및 1.05(수개의 m,20H동반).
실시예 4
3급-부틸(3R,5S)-6-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-3.5-O-이소프로필리덴-3,5-디하이드록시헥사노에이트(구조식 Ⅹ)
실시예 3의 화합물(조 생성물) 6.88g(0.015몰)을 2,2-디메톡시프로판 2.75ml 및 아세톤 200ml에 용해시키고, 실온에서 P-톨루엔설폰산 250mg을 가한다. 실온에서 2시간 후, 트리에틸아민 4ml를 가하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔사를 에테르와 물에 분배한다. 수성상을 에테르로 1회 추출한다. 혼합 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트=5 :1)시켜 표제 화합물 5.2g(0.010몰, 70%)을 수득한다.
[α]D 20=-4.0°(메탄올중에서 C=24.6)
H-NMR(270MHz,CDCl3) : δ=7.40(각각 m,10H 동반), 4.25(m,1H), 4.00(m,1H), 3.70(dd,1H), 3.52(dd,1H), 2.45(dd,1H), 2.30(dd,1H), 1.70(dt,1H), 1.50-1.00(상이한 m,25H동반).
실시예 5
3급-부틸(3R,5S)-6-하이드록시-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디하이드록시헥사노에이트(구조식 Ⅲ)
테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 1.89g(6밀리몰)을 0℃에서 THF 20ml중의 실시예 4의 화합물 2.49g(5밀리몰) 용액에 가한다. 0℃에서 3시간 후, 혼합물을 에테르 100ml로 희석하고, 용액을 포화염화나트륨 용액 100ml로 세척한다. 수성상을 에테르로 1회 재추출하고, 혼합 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 실리카겔에서 플래쉬-크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트=1 : 1)시켜 1.04g(4.0밀리몰, 80%)을 수득한다.
[α]D 20=3.7°(메탄올중에서 C=14.9)
H-NMR(DMSO-d6,270MHz) : δ=4.61(t,1H), 4.20(m,1H), 3.88(m,1H), 3.40-3.20(m,2H), 2.38(dd,1H), 2.22(dd,1H), 1.55(dt,1H), 1.40(s,12H), 1.25(s,3H), 1.15(m,1H).
MS : C13H24O5, 261(M+H+)
실시예 6
3급-부틸(3R,5S)-6-옥소-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디하이드록시헥사노에이트(구조식 ⅩⅡ)
디메틸 설폭사이드 0.43g(5.50밀리몰)을 -78℃에서 디클로로메탄 10ml 중의 옥살릴 클로라이드 0.235ml(2.75밀리몰) 용액에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5분 동안 교반한다. 이어서, 실시예 5의 화합물 0.65g(2.5밀리몰)을 적가한다. 5분간 교반한 후, 트리에틸아민 1.70ml를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 내에 실온까지 상승시킨다. 후처리하는 동안에, 혼합물을 물에 주입하고, 매회마다 에테르 50ml로 3회 진탕시켜 추출한다. 혼합 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 증발시킨다. 휘발성 성분을 고진공하에서 잔류오일로부터 제거하고, 즉시 추가반응시킨다.
Rf(사이클로헥산/에틸 아세테이트=1 : 1) ; 0.24.
실시예 7
E-6S-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(일반식 Ⅱ)
단계 a : (일반식(Ⅸ))
0℃에서 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액(1.6ml, 2.5밀리몰)을 THF(10ml) 중의 디이소프로필아민(0.26g, 2.5밀리몰) 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한다. 이 용액에 THF(5ml) 중의 디에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일메틸 포르포네이트[일반식(ⅩⅤ), 적절한 브롬화물을 톨루엔 중의 트리에틸 포스파이트를 사용하여 8시간 동안 가열하고 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트=2 : 1, 실리카겔)에 의하여 정제하여 제조함](1.10g, 2.5밀리몰)를 적가한다. 생성된 진한 녹색 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실시예 6으로부터의 조 생성물(0.65g)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하여 실온이 되도록 한다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(100ml)에 가하고 매회 에테르(100ml)로 3회 추출시킨다. 혼합된 유기상을 포화염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음 증발시킨다. 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트=3 : 1+1% NEt3)한다.
H-NMR(DMSO-d6; 270MHz) : δ=0.93(mc,2H), 1.25(s,3H), 1.31(d,J=7Hz,6H), 1.41(s,9H), 1.43(s,3H), 2.48(mc,2H), 3.52(h,J=7Hz,1H), 4.30(mc,1H), 4.47(mc,1H), 5.33(dd,J=16Hz,6Hz,1H), 6.56(d,J=16Hz,1H), 7.25(mc,2H), 7.4-7.53(m,5H), 7.66(s,1H), 8.16(mc,2H)ppm
MS(DCI) : m/e=546(M
+H)
단계 b :
3급-부틸 E-3R, 5S-3,5-디하이드록시-7-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)헵트-6-에노에이트
(일반식 (Ⅰ))
단계 7a로부터의 화합물(107mg, 0.19밀리몰)을 THF(10ml)에 용해시키고, 2N HCl(5ml)을 가한다. 실온에서 1.5시간이 지난 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고 에테르로 추출시킨다. 혼합된 에테르상을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공중에 제거하고 디이소프로필에테르/n-펜탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물(78mg, 0.15밀리몰, 79%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3; 270MHz) : δ=1.36(d,J=7Hz,6H), 1.43-1.55(m,1H), 2.35(s,1H), 2.37(d,J=2Hz,1H), 3.30(brs,1H), 3.46(h,J=7Hz,1H), 3.73(brs,1H), 4.11(mc,1H), 4,41(mc,1H), 5.38(dd,J=16Hz,7Hz,1H), 6.62(dd,J=16Hz,2Hz,1H), 7.08(mc,2H), 7.25-7.49(m,6H), 8.10(mc,2H)
MS : (FAB) : m/e=506(M
+H)
단계 c :
E-6S-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(일반식(Ⅱ))
디클로로메탄(2ml) 및 트리플루오로아세트산(0.10ml,0.59밀리몰)중의 단계 b의 화합물(41mg,0.08밀리몰) 용액을 박층 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/헥산 아세테이프=2 : 1)로 반응과정을 주지하면서 실온에서 교반한다. 8시간 후에는 전구체가 더이상 존재하지 않는다. 반응용액을 NaHCO3포화용액에 가하고 에테르로 수회 추출시킨다. 혼합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 잔사는 모든 특성에 있어서 진정한 물질과 일치하는 실시예 7의 화합물(40mg,100%)이다[참조 : 독일연방공화국 특허원 제P 38 23 045.3호].
단계 d :
상응하는 나트륨염은 단계 b의 에스테르로부터 수득된다. 나트륨 E-3R, 5S-3,5-디하이드록시-7-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)헵트-6-에노에이트
단계 b의 에스테르(1밀리몰)를 실온에서 에탄올/물 중의 수산화나트륨 용액(1밀리몰)으로 가수분해시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 톨루엔으로 수회 공비증류시킨다. 잔사를 에테르/헥산으로 분쇄시킨다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 하기 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :
나트륨 E-3R, 5S-9,9-디(4-플루오로페닐)-3,5-디하이드록시-8-이소프로필-6,8-노나디에노에이트
나트륨 E-3R, 5S-9,9-디(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디하이드록시-8-이소프로필-6,8-노나디에노에이트
나트륨 E-3R, 5S-9,9-디(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,5-디하이드록시-8-이소프로필-6,8-노나디에노에이트
나트륨 E-3R, 5S-9,9-디(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디하이드록시-8-이소프로필-8-논에노에이트
나트륨 E-3R, 5S-9,9-디(4-플루오로페닐)-3,5-디하이드록시-8-이소프로필-8-논에노에이트
E-6S-(2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐-피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-2-온
E-6S-(2-(2,6-미스(1-메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(1,1-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-2-온
E-6S-(2-(4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-피리딘-3-일(에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)-6-페닐-피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(2,5-디메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
6S-(2-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-6-페닐피리딘-3-일)-에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-사이클로헥실-4-(4-(플루오로페닐)-6(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리미딘-3-일)에테닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-2,6-비스(1-메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)피리미딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리미딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리미딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
Claims (3)
1) 일반식(Ⅵ)의 디올 에스테르를 공지의 방법으로 통상적인 보호 그룹을 도입시켜, 1급 알콜 그룹이 보호된 일반식(Ⅶ)의 화합물로 전환시키고, 2) 일반식(Ⅶ)의 생성 화합물 또는 이의 상응하는 알콜레이트를 t-부틸 아세테이트 또는 적절한 등가물과 통상적으로 축합시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물로 전환시키고, 3) 일반식(Ⅷ)의 생성된 하이드록시 케토 에스테르를 공지의 방법으로 일반식(Ⅸ)의 1,3-디올 에스테르로 환원 시키고, 4) 일반식(Ⅸ)의 생성된 1,3-디올 에스테르를 1,3-디올에 적합한 보호 그룹을 도입시켜 일반식 (Ⅹ)의 화합물로 전환시키고, 5) 일반식(Ⅹ)의 생성 화합물을 통상적인 방법으로 보호 그룹 R2를 제거하여 일반식(Ⅲ)의 화합물로 전환시키고, 6) 일반식(Ⅲ)의 생성 화합물을 일반식(ⅩⅠ)의 올레핀 유도체로 전환시키고, 7) 일반식(ⅩⅠ)의 생성 화합물을 가수분해시켜 Y가 CH=CH 그룹이고, R1이 C1-C8-알킬 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 8) 경우에 따라, Y가 CH=CH 그룹인 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물을 수소화시켜 Y가 CH2-CH2그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 9) 경우에 따라, 생성 화합물을 산(R1=H) 또는 염(R1=금속 양이온)으로 전환시키고, 10) 경우에 따라, 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 광학적 활성 3-데메틸메발론산 유도체를 제조하는 방법.
(3,5-디하이드록시 카복실산 유도체)
(β-하이드록시 락톤)
(일반식(Ⅰ)의 Y가 CH=CH인 화합물)
상기 식에서, Y는 -CH=CH- 또는 -CH2CH2- 그룹이고, R은 일반식(α) 또는 (β)의 라디칼이고,
Z는 구조식 -CH의 라디칼이거나 질소원자이고, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 ; 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 불포화 환식 탄화수소 라디칼에 의해 말단 탄소에서 임의로 치환될 수 있는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼 ; 탄소수 3 내지 7의 포화되거나 이중 이하로 불포화된 환식 탄화수소 라디칼 ; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 각각의 경우 탄소수 6 이하의 알킬 또는 알케닐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 카복실, 또는 알콕시 잔기 중의 탄소수가 1 내지 6인 카보알콕시 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체들을 핵 중에 임의로 함유할 수 있는 페닐, 부틸, 티에닐 및 피리디닐 중에서 선택된 방향족 라디칼이고, A-B는 -CH-CH- 또는 -C=C- 그룹이고, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 그룹
(여기서, R9는 탄소수 1 내지 8의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있는 탄소수 20 이하의 포화되거나 불포화된 알킬 라디칼 ; 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 라디칼, 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 나프틸 라디칼[여기서, 방향족 라디칼은 할로겐, 각각의 경우 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 그룹
(여기서, R9는 탄소수 1 내지 8의 알킬이다)에 의해 핵 중에서 1 내지 3회 치환될 수 있다] ; 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 핵 중에서 1 내지 3회 치환 될 수 있는 피리디닐 라디칼이고, R8은 탄소수 8 이하의 포화되거나 불포화된 알킬 라디칼 ; 할로겐, 각각의 경우 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 알킬에 의해 핵 중에서 1 내지 3회 치환될 수 있는 벤질 디칼 ; 또는 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 나프틸 라디칼(여기서, 방향족 라디칼은 할로겐, 각각의 경우 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 라디칼에 의해 핵 중에서 1 내지 3회 치환될 수 있다)이며, R1은 수소, 금속 양이온 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬 라디칼이고, 단 일반식 (Ⅵ),(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ),(Ⅲ) 및 (ⅩⅠ)에서, R1은 C1-C8-알킬 라디칼이고, R2는 통상의 알콜 보호 그룹이며, M은 1,3-디올에 대한 적절한 보호 그룹이다.
일반식(ⅩⅡ)의 알데히드.
상기 식에서, M은 하기 구조식
의 라디칼이다.
M이 일반식(ⅩⅡ)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 알콜을 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(ⅩⅡ)의 알데히드를 제조하는 방법.
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