KR100208312B1

KR100208312B1 - 2,4- 디히드록시아디프산 유도체

Info

Publication number: KR100208312B1
Application number: KR1019910011575A
Authority: KR
Inventors: 시게오 하야시; 노보루 우에야마; 겐지 이노우에; 데루요시 고가; 사또미 다까하시
Original assignee: 후루타 다케시; 가네가후치 가가쿠고교 가부시키가이샤
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1991-07-06
Publication date: 1999-07-15
Also published as: DE69122555D1; ES2095272T3; DE69122555T2; EP0464817A1; KR920002508A; EP0464817B1; US5214197A

Abstract

HMG - CoA 리덕타제 저해제의 합성에 있어서 공통된 중간체로서 유용한 신규한 하기식(I) 의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체:

(식중, R¹및 R⁴는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, R²및 R³는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이거나 또는 함께 고리를 형성한다.

Description

[발명의 명칭]

2,4 - 디히드록시아디프산 유도체

[발명의 상세한 설명]

[발명의 목적]

[발명이 속하는 기술 분야 및 그 분야의 종래 기술]

본 발명은 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체, 그의 제조법 및 그를 3,5,6 - 트리히드록시헥산산유도체로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

2,4 - 디히드록시아디프산 유도체는 항고지혈증의 기능을 갖는 것으로서 관심을 끄는 일련의 HMG - CoA(히드록시메틸 글루타릴 - CoA) 리덕타제 저해제의 합성에 있어서 공통된 중간체로서 유용한 신규화합물이다.

지금까지는, 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체는 합성된 적이 없으며, 또한 HMG - CoA 리덕타제 저해제의 생산에 있어서 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체의 용도에 관한 보고도 없었다. HMG - CoA 리덕타제 저해제의 합성의 중간체로서, 3,5,6 - 트리히드록시헥산산유도체가 주로 사용되어 왔다. 3,5,6 - 트리히드록시헥산산 유도체의 합성을 위해서, 아세테이트 또는 그의 균등물의 에노레이트를 3,4 - 디히드록시부티르산 유도체와 반응시켜 탄소원자수를 증가시키고 생성된 5,6 -디히드록시헥산산 유도체를 환원시키는 것을 포함하는 방법(참조. 일본 특허 공개 제 22056/1988 및 199945/1989 호) 및 알릴 알콜의 비대칭 에폭시화를 이용하는 방법[참조. Tetrahedron Letters, 25, 3391 (1984)]이 공지되어 있다.

3,5 - 디히드록시 - 6 - 옥소헥사노에이트 유도체의 합성을 위해서, 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트 유도체의 산화를 포함하는 방법(참조. 일본 특허 공개 제 199945/1989) 및 오존을 이용한 스티렌 유도체의 산화를 포함하는 방법(참조. J Med. Chem.. 33, 2982(1980))이 공지되어 있다.

[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]

그러나, 예를들면, 3,4 - 디히드록시부티르산 유도체를 이용하는 방법은 히드록시기 보호 및 탈보호에 비교적 값비싼 시약 및 복잡한 과정이 요구된다는 결점이 있고, 또한 알릴알콜의 비대칭 에폭시화를 이용하는 방법은 HMG - CoA 리덕타제 저해제로서 고활성을 갖는(3R, 5S) 이성질체를 선택적으로 수득하기 어려운 결점이 있기 때문에, 상기 제법들은 3,5,6 - 트리히드록시헥산산 유도체의 공업적 생산에 반드시 실질적인 방법이 아니다.

본 발명의 목적은 신규 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 신규 2,4 - 디히드록시아디프산의 생산에 있어서의 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신규 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체의 제조법을 제공하는 것이다.

본 발명의 더욱 다른 목적은 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체를 3,5,6 - 트리히드록시헥산산 유도체로 전환시키는 방법을 제공하는 것이다.

[발명의 구성 및 작용]

본 발명의 첫번째 측면에 의하면, 하기 식(I)의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체가 제공된다:

(식중, R¹및 R⁴는 동일 또는 상이하고 각각 수소원자, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시킬기이고, R²및 R³는 동일 또는 상이하고 각각 수소원자 또는 히드록시기의 보호기이거나 또는 함께 고리를 형성한다.

본 발명의 두번째 측면에 의하면, 하기 식(II)의 2 - 히드록시-4-옥소아디프산 유도체가 제공된다:

(식중, R⁴는 상기 정의한 바와 같고, X및 Y는 동일 또는 상이하고 각각 수소원자, 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기이거나 또는 함께 고리를 형성한다.)

본 발명의 세번째 측면에 의하면, 하기식(III)의 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체가 제공된다:

(식중, R¹및 R⁴는 상기 정의한 바와 같고, P는 수소원자 또는 히드록시기의 보호기이다.)

본 발명의 네번째 측면에 의하면, 하기식(IV)의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체를 제공한다.

(식중. X,Y 및 X⁴는 상기 정의한 바와 같고. Q 는 수소원자 또는 히드록시기의 보호기이다.)

본 발명의 다섯번째 측면에 의하면, 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디산 유도체(II)를 금속 알콕시드와 반응시켜 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체(III)을 수득하고, 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체(III)을 환원시키고 임의로 히드록시기를 탈보호 및/또는 에스테르기를 가수분해시키는것을 포함하는 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체(I)의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 여섯번째 측면에 의하면, 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체(II)를 환원시켜 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체(IV)를 수득하고, 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체(IV)를 금속 알콕시드와 반응시키고 임의로 히드록시기를 탈보호 및/또는 에스테르기를 가수분해시키는 것을 포함하는 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체(I)의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일곱번째 측면에 의하면, 하기식(V)의 2,4 - 디히드록시아디페이트 유도체 :

(식중, R⁶, R⁷및 R⁸및 상기 정의한 바와 같고, R⁵는 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기이다)의 디에스테르의 1 - 위치에서 에스테르기를 선택적으로 환원시키는 것을 포함하는 하기식(VI)의 3 ,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트 유도체:

(식중, R⁶및 R⁷는 동일 또는 상이하고 각각 수소원자 또는 히드록시기의 보호기이거나 또는 함께 고리를 형성하고 R⁸는 알킬기, 이알킬기 또는 아릴기이다)의 제조방법을 제공한다.)

본 발명의 방법을 다음과 같이 요약될 수 있다:

본 발명에서 출발 화합물로서 사용된 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체(II) 또는 (III)은 말산으로 부터 쉽게 제조된다. 예를들면, 첫번째 방법(A)에서, 말산은 케톤, 알데히드 또는 오르토에스테르와 반응하여 1 - 위치에서 히드록시기와 카르복실산기 둘다를 보호하고(참조. Tetrahedron Letters, 28, 1685(1987) 및 40, 1313(1984)), 두번째 방법(B)에서, 1 - 위치에서 단지 카르복실산기만이 에스테르화되거나(참조. J. Org. Chem., 47, 4931(1982)), 또는 세번째 방법(C)에서, 히드록시기의 보호 및 카르복실산기의 에스테르화가 별개로 수행된다. 그 다음, 상기 방법(A),(B) 및 (C)중의 1종에 의해 제조된 말산 유도체의 4 - 위치의 카르복실산기에 있어서, 두 탄소 원자는 탄소원자의 수를 증가시키기 위한 종래의 방법에 의해 도입된다. 예를들면, 카르복실산기는 카르보닐 디이미다졸 또는 클로로포름에이트에 의해 활성 에스테르기로 전환되거나 또는 그것은 예를들면, 티오닐 클로리드에 의해 산 염화물로 전환되고 그다음 산 염화물은 탄소원자수를 2개 증가시키는 시약(예, 마그네슘 에노레이트)과 반응시켜 화합물(II) 또는 (III)을 수득한다. 예를들면, 말산을 2,2 - 디메톡시프로판과 반응시켜 제조한 보호된 말산 유도체를 카르보닐 디이디다졸(CDI)로써 처리하여 활성 에스테르를 형성한 후, 활성 에스테르를 마그네슘 알콕시드 또는 염화마그네슘과 함께 말론산의 반에스테르(half ester)로 처리하여 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체(II)를 수득한다. 상기 반응들은 다음과 같이 요약된다.

본 발명에 있어서, 바람직하게로는, R¹, R⁴, X 및 Y의 정의에 있어서, 알킬기는 1∼10 탄소원자, 바람직하게는, 1∼8 탄소원자, 더욱 바람직하게는, 1∼4 탄소원자를 갖고, 아랄킬기는 7∼20 탄소원자 및 임의로 니트로기, 할로겐원자, 히드록시기, C_l~C_l0알콕시기 등과 같은 치환체를 갖고 아릴기는 6∼20 탄소원자를 갖는다.

알킬기의 구체적 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 섹 - 부틸기, t - 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 및 옥틸기가 있다. 아랄킬기의 구체적 예는 벤질기 및 P - 니트로벤질기이다. 아릴기의 구체적 예는 페닐기 및 토릴기이다. 시릴기의 구체적 예는 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 트리이소프로필기, t - 부틸디메틸시릴기, 이소부딜디메틸시릴기, 헥실디메틸시릴기 및 t - 부틸디페닐시릴기 이다.

보호기 R², R³, P 또는 Q로서는 하기 문헌[ Theodor W. Greene.Protective Group in Organic Synthesis , pages 10 - 113(John Wiley Sons. Inc.) 1981]에 기재된 각종 보호기가 사용될 수 있다. 예로는 에스테르형 보호기(예,아세틸기 및 벤조일기), 에테르형 보호기(예, 벤질기 및 p - 니트로벤질기), 알킬기(예, 트리틸기), 시릴형 보호기(예, 트리메틸시릴, 트리에틸시릴,트리이소프로필시릴, t - 부틸디메틸시릴, 이소부틸디메틸시릴, 헥실디메틸시릴 및 t - 부틸디페닐시릴), 카르보네이트형 보호기(예, t - 부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐)이 있다.

R²및 R³가 함께 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 R²및 R³가 함께 이소프로필리덴, 메틸렌, 에틸리덴, 섹 - 부틸리덴, 1,3 - 디메틸부틸리덴, 디페닐메틸렌, l - 페닐에틸리덴, 시클소헥실리덴 또는 시클로펜틸리덴을 나타내는 1,3 - 디올의 아세탈형 보호기, 또는 R²및 R³가 함께 1 - 메톡시 - 1 - 에틸리덴 또는 α- 메톡시벤질리덴을 나타내는 오르토에스테르형 보호기일 수 있다.

금속 알콕시드를 이용해 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체(II)를 유도체(III)으로 전환시키고 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체(IV) 를 유도체(II)로 전환시키기 위한 양 단계에 있어서, 아세탈 또는 케탈기는 탈보호 및 동시에 에스테르화되어 α- 히드록시에스테르 유도체를 수득한다. 이들 단계에서, 금속 알콕시드로는 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 칼륨 에톡시드 등과 같은 종래의 금속 알콕시드 중의 어떠한 것을 사용할 수 있다. 또한 금속 수소화물 또는 금속 아미드와 같은 염기성 화합물과 알콜의 결합으로 부터 형성된 금속 알콕시드를 사용할 수 있다.

THF, 톨루엔, 에테르 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매가 단독 또는 알콜과 결합되어 사용될지라도 반응 매질로서는, 대응하는 알콜 단독으로 사용될 수 있다.

예를들면, 나트륨 에톡시드가 금속 알콕시드로서 사용되는 경우, 바람직하게는 에탄올 및 톨루엔의 혼합 용매가 사용되고, 그것에 의해 히드록시에스테르 유도체를 고수율로 수득할 수 있다.

반응 온도는 용매의 어는점 내지 끓는점이다. 출발 화합물 및/또는 산물의 안정성의 관점에서, 반응 온도는 바람직하게는 50보다 더 높지 않고, 더욱 바람직하게는 30보다 더 높지 않다.

화합물(II) 또는 (III)의 화합물(IV) 또는 (I)로의 환원적 전환을 케톤을 알콜로 또는 β- 케토에스테르를 β - 히드록시에스테르로 환원시키는데 널리 사용되는 어떠한 환원 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를들면, 수소화물(예, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 수소화붕소리튬, 디이소부틸알루미늄 히드리드, 나트륨 비스(2 - 메톡시에톡시) 알루미늄 히드리드 등)과 같은 환원제가 환원에 사용된다. 선택적으로는, 이 화합물은 Pd/C, PtO₂또는 라니니켈과 같은 수소화 촉매를 사용함으로써 촉매적으로 수소화될 수 있다.

화합물(II) 또는 (III)의 환원에 의해, 2개의 배치, 즉 syn형 및 anti형을 갖는 화합물(IV)또는 (I)이 생성될 수 있고, 이들 2형의 비율은 환원방법에 따라 변한다. Syn형 배치를 갖는 바람직한 화합물을 선택적으로 제조하기 위해서, 수소화 붕소나트륨 및 트리알킬보란의 결합물, 또는 디이소부틸 알루미늄 히드리드, 수소화붕소아연 또는 수소화붕소리튬이 사용될 수 있다. 적당한 환원 방법은 기질의 종류에 따라 선택된다. 예를들면, L - 말산으로 부터 유도된 2 - (S) - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체가 화합물(III)의 환원의 일례로서 환원되는 경우, 그것은 -70또는 더 낮은 비교적 저온에서 트리에틸보란의 존재하에서 수소화붕소나트륨으로써 환원되어 고 입체선택성을 가진 (2S, 4R) - 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체를 수득할 수 있다.

화합물(II) 또는 (III)로 부터의 환원 산물에 있어서, R², R³, P 또는 Q와 같은 히드록시기의 보호기가 도입될 수 있다. 예를들면, R²및 R³로 부터 이소프로필리덴기의 형성을 통해서 R²및 R³가 모두 수소원자인 화합물(I)의 1,3 - 디올의 케탈형 보호를 효율적으로 하기 위해, 1,3 - 디올(I) 을 아세톤 및 황산의 결합물 또는 디메톡시프로판 및 P - 톨루엔술폰산의 피리디늄염의 결합물로 처리된다.

필요하다면, 에스테르기는 가수분해될 수 있다. 예를들면, R¹이 메틸기이고 R³가 t - 부틸기인 화합물(I)은 수산화나트륨수용액으로 처리하여 단지 R³기만을 카르복실기로 전환시킨다.

2,4 - 디히드록시아디페이트 유도체(V)가 수소화물 환원제로 위치 -선택적으로 환원되어 3,5,6 - 트리히드록시헥산산 유도체(VI)를 수득하는 경우, R⁵는 저급 알킬기(예, 메틸기. 에틸기, n -프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기) 또는 아랄킬기(예, 벤질기 또는 펜틸기)일 수 있다. 이들 중에서, 메틸기 또는 에틸기와 같은 저급 알킬기는 경제성 및 환원 선택성의 관점에서 바람직하다. 이 경우, R⁸는 알킬기(예, 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, 이소프로필기 또는 t - 부틸기) 또는 아랄킬기(예, 벤질기 또는 펜틸기) 일 수 있다. 이들 중에서, t - 부틸기는 환원 선택성의 관점에서 바람직하다.

에스테르기의 가장 바람직한 결합은 R⁵로서 메틸기 및 R⁸로서 t - 부틸기이다. R⁶및 R⁷로는, 수소원자가 환원을 위한 위치 선택성을 제공할 수 있으나, 하기와 같은 보호기는 더 높은 환원 선택성을 달성하기 때문에 케탈형 보호기(예, 이소프로필리덴기 및 시클로헥실리덴기), 아세탈형 보호기(예, 부틸리덴기 및 벤질리덴기) 또는 시릴형 보호기(예, t -부틸디메틸시릴기 및 t -부틸페닐시릴기)가 바람직하다.

수소화물 환원제로서는, 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄, 나트륨 트리메톡시보론 히드리드, 나트륨 트리아세톡시보론 히드리드 또는 나트륨 디아세톡시보론 히드리드가 바람직하게 사용된다. 이들중에서, 수소화붕소나트륨이 취급 특성의 관점에서 바람직하다. 환원제의 양은 환원제의 종류에 따라 변한다. 수소화 붕소나트륨의 경우에는, 디아디페이트 유도체의 1몰당 0.5∼2.5몰, 바람직하게는 1∼2몰이 사용된다.

수소화붕소나트륨이 사용되는 경우, 반응 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알콜 또는 THF, 에테르 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물이다. 이들 중에서, 저급 알콜은 고환원 선택성을 달성한다.

반응 온도는 -50∼+50, 바람직하게는 -20∼+20이다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

[실시예 1]

t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트의 제조

THF(72.0ml) 중의 2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 아세트산(2.09g, 12mmol)의 용액에, 0의 아르곤 대기하에 카르보닐디이미다졸(2.14 g, 13.2 mmol)을 가하여 15분간 교반한 후 실온에서 4시간 동안 교반한다. 생성된 용액에 마그네슘 비스(모노 - t - 부틸 말로네이트)(5.35g, 15.6mmol)을 실온에서 가하고 18시간 동안 교반한다. 감압하에 THF 를 증발제거한 후, 25시트르산 수용액(100ml)을 가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 탄산 수소나트륨 포화 수용액(150ml) 으로 유기층을 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 분리하여 순수한 t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트(3.14g, 11.5mmol)을 수득한다. 수율 : 96.1

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.71(m,1H), 3.37(s,2H), 3.10(m,2H), 1.61(s,3H), 1.56(s,3H), 1.46(s, 9H).

원소분석(C₁₃H₁₀0₆) :

실측치 : C 57.57, H 7.23

계산치 : C 57.34, H 7.40.

[실시예 2]

1 - 메틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트의 제조

0로 냉각시킨 톨루엔(120.0 ml) 중의 t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트(16.30g, 60.08mmol)의 용액에 대기하에서 나트륨메톡시드(메탄올 중의 1M)을 적가한다.

용액을 0에서 30분간 교반한 후, 1N 염산(160.5 ml)을 적가하고 혼합물을 0에서 10분간 교반한다. 대부분의 유기 용매를 감압하에 증발제거시키고, 에틸아세테이트로 잔여 혼합물을 추출하고 포화 생리식염수와 포스페이트 완충용액(pH 7.0)으로 세척한다. 유기층을 혼합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 : 1 )로 분리하여 순수한 1 - 메틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트(13.26g, 53.85 mmol)을 수득한다. 수율 : 89.6

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.52(m,1H), 3.95(s,2H), 3.80(br,3H), 3.40(s,2H), 3.04(m,2H), 1.46(s, 9H).

원소분석(C₁₁H₁₈0₆) :

실측치 : C 53.45, H 7.27

계산치 : C 53.65, H 7.37.

[실시예 3]

1 - 메틸 6 - t - 부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트의 제조

THF(133.O5 ml), 메탄올(66.52 ml) 및 트리에틸보란(THF 중의 1M)(72.71 ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. -78로 냉각시킨 THF(312m1) 중의 1 - 메틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트(12.79g, 51.94 mmol)의 용액에, 상기의 보란 용액을 45분간 적가한다. 혼합물을 -78에서 50분간 교반한 후, 한번에 수소화붕소나트륨(2.26g, 59.72 mmol)을 가한후, - 78에서 3시간 동안 교반한다. 아세트산과 메탄올의 혼합 용액(1 : 1)(54m1)을 -78에서 15분간 반응 용액에 가한 후 용액을 15분간 추가로 교반한다. 생성된 용액을 5염화암모늄 용액(511ml)에 붓고 15분간 교반한다. pH를 7.5로 맞춘후, 유기층을 감압하에 증발제거시킨다. 10과산화수소 수용액(104 ml)을 가하고 혼합물의 pH를 7로 맞춘후, 5아황산나트륨 수용액(312 ml)를 가한 후 실온에서 40분간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 수집하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 : 1)로 분리하여 순수한 1 - 메틸 6 - t -부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트(11.22g, 45.19 mmol)를 수득한다. 수율 : 87

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.33(m,2H), 3.76(s,3H), 3.61(br,2H), 2,42(m,2H), 1.97(m,2H), 1.46(s, 9H).

원소분석(C₁₁H₂₀0₆) :

실측치 : C 53.37, H 8.23

계산치 : C 53.21, H 8.12.

[실시예 4]

2 - 메톡시카르보닐 - 4 - t - 부톡시카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산의 제조

메틸렌 클로리이드(2ℓ) 중의 1 - 메틸 6 - t - 부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트(4.98g, 20.01 mmol)의 용액에 디메톡시프로판(9.6 ml, 78mmo1) 및 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트(2.01g, 8mmol)을 가하고 환류조건하에 1시간 동안 교반한 후 메틸렌 클로리드를 사용하여 메탄올을 공비적으로 제거하면서 40에서 3시간 동안 추가로 교반한다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물에 붓는다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 혼합하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 증발제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3 : 1)로 분리하여 순수한 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - t - 부톡시카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(4.89g, 17.01mmol)을 수득한다. 수율 : 85

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.70 -4.17(m,2H), 3.76(s,3H), 2,41(m,2H), 2.13 -1.56(m,2H), 1.46(m, 15H).

원소분석(C₁₄H₂₄0₆) :

실측치 : C 58.38, H 8.42

계산치 : C 58.31, H 8.39.

[실시예 5]

t - 부틸 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트의 제조

메탄올(160m1)에 용해된 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - t - 부톡시카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(2.88g, 10mmo1)의 용액에 한번에 수소화붕소나트륨(1.89g, 50mmo1)을 가하고 아르곤 대기하에 실온에서 12시간동안 교반한다. 감압하에 메탄올을 증발제거시킨후, 0에서 물을 가하고 1N 염산으로 혼합물의 pH를 7로 맞춘다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 혼합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1)로 분리하여 순수한 부틸 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이드( 2.27g, 8.7 mmol)을 수득한다. 수율 : 87

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.43-3.82(m,2H), 3.68-3.44(m,2H), 2.71-2.32(m,3H), 1.82-1.5(m,2H), 1.47(s,9H), 1.45(d, 6H, J=4Hz).

원소분석(C₁₃H₂₄0₅) :

실측치 : C 59.97, H 9.46

계산치 : C 59.98, H 9.29.

[실시예 6]

t - 부틸 4 -( 2 - 메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트의 제조

THF(300.0 ml)중의 2 - 메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 아세트산 8.Olg, 50 mmol)의 용액에 아르곤 대기하의 0에서 카르보닐디이미다졸(8.92g. 55 mmol)을 가하고 15분간 교반한뒤, 추가로 실온에서 4시간동안 교반한다. 생성된 용액에 실온에서 마그네슘 비스(모노 - t - 부틸 말로네비트)(22.27g, 65mmo1)을 가하고 40시간 동안 교반한다. 감압하에서 THF를 증발제거시킨 후, 25시트르산 수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.

유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 증발제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 분리하여 순수한 t - 부틸 4 -( 2 - 메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트(9.80g, 38 mmol)를 수득한다.

수율 : 75.9

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 5.96-5.53(m,1H), 4.67(m,1H), 3.40(s,2H), 3.13(m,2H), 1.56(d,3H), 1.46(s, 9H).

원소분석(C₁₂H₁₈0₆) :

실측치 : C 55.99, H 6.95

계산치 : C 55.80, H 7.03.

[실시예 7]

t - 부틸 -4 -( 2 - t - 부틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트의 제조

THF(300.0 mmol)중의 2 - t - 부틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 아세트산(10.llg, 5O mmol)의 용액에 아르곤 대기하의 0에서 카르보닐디이미다졸(8.92g, 55 mmol)을 가하고 15분간 교반한 후, 추가로 실온에서 l5분간 교반한다. 생성된 용액에 실온에서 마그네슘 비스(모노 - t - 부틸 말로네이트)(22.27g, 65mmo1)을 가하고 40시간 동안 교반한다. 감압하에서 THF를 증발제거시킨후, 25시트르산 수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 증발제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3 : 1)로 분리하여 순수한 t - 부틸 4 -( 2 - t - 부틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트( 11.51g, 38 mmol)를 수득한다.

수율 : 76.6

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 5.23(m,1H), 4.80-4.49(m,1H), 3.41(m,2H), 3.10(m,2H), 1.47(s,9H), 0.83(s, 9H).

원소분석(C₁₅H₂₄0₆) :

실측치 : C 59.76, H 8.09

계산치 : C 59.98, H 8.05.

[실시예 8]

THF(40.0 ml)중의 1 - 메틸 말레이트(920 mg, 6.21 mmol)의 용액에 아르곤 대기하의 0에서 카르보닐디이미다졸(1.11g, 6.8 mmol)을 가하고 l5분간 교반한후, 추가로 실온에서 4시간동안 교반한다. 생성된 용액에 실온에서 마그네슘 비스(모노 - t - 부틸 말로네이트)(3.O5g, 8.9mmol)을 가하고 40시간 동안 교반한다. 감압하에서 THF를 증발제거시킨 후, 25시트르산 수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 증발제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 : 1)로 분리하여 순수한 1 - 메틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4- 옥소아디페이트(26.8 mg, 1.1 mmol)를 수득한다. 수율 : 18

¹H - NMR 분석에서 화학적 이동은 실시예 2와 같았다.

[실시예 9]

t - 부틸(3R, 5S) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시 헥사노에이트의 제조

t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트를 제조하기 위한 출발 물질로서 L - 말산으로 부터 유도된 (4S)- 2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 아세트산(2.09g, 12 mmol) 을 사용한 것만 다르고 실시예 1과 같은 방법으로 t - 부틸 4 -(2,2, 디메틸 - 5 - 옥소 - 1.3 - 디옥솔란 -(4S) - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트를 제조한다. 그 다음 실시예 2-5 와 같은 방법을 반복하여 t - 부틸(3R, 5S) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트를 제조한다.

¹H-NMR 분석에서 화학적 이동은 실시예 5와 같다.

원소분석(C₁₃H₂₄O₅) :

실측치 : C 60.10, H 9.21

계산치 : C 59.98, H 9.29

[ α]_D: -4.06°( C = 2.1, 메탄올).

[실시예 10]

디에틸에테르(40m1)내의 2 - 메트옥시카르보닐 - 4 - t - 부톡시 카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(2.88g, 10mmo1)의 용액에 수소화리튬 알루미늄(0.38g, 10 mmol)을 아르곤 대기하에서 -15에서 가하고 15시간 동안 교반한후 실온에서 3시간동안 교반한다. 0에서 메탄올을 가하여 30분 동안 교반한후, 혼합물의 pH를 1N 의 염산을 사용해 7로 맞추고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 혼합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2 )로 분리하여 순수한 t - 부틸 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시엑사노에이트(2.32 g, 8.9mmol)을 수득한다. 수율 : 89.

¹H-NMR 분석에서 화학적 이동은 실시예 5와 같았다.

[실시예 11]

t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 히드록시부타노에이트의 제조

THF(20ml) 내의 t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트(10.88g. 40.0mmol)의 용액에 THF(96.0 ml)와 트리에틸 보란(THF중의 1M)(16.Oml)의 혼합물을 -78에서 45분에 걸쳐 가하고 그후 -78에서 50분간 교반한다. 그 후 생성된 혼합물에 수소화붕소나트륨(1.51g, 40.0 mmol)을 한번에 가하고 -78에서 4시간 동안 교반한다. 0에서 1N 염산을 가한후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 생리식염수로 세척한다. 유기층을 혼합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 분리하여 순수한 t - 부틸 4 -( 2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 히드록시부타노에이트를 수득한다. 수율 : 55.

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.71(m,1H), 4.28(br,1H), 3.40(m,1H), 2.50(m,2H), 2.00(m,2H), 1.61(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.46(s, 9H).

원소분석(C₁₃H₂₂0₆) :

실측치 : C 57.07, H 8.13

계산치 : C 56.92, H 8.08.

[실시예 12]

1 - 메틸 6 - t - 부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트의 제조

톨루엔(40.0 ml)내의 t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 히드록시부타노에이트(5.49g, 20.0mmol)의 용액에 아르곤 대기하의 0에서 나트륨 메톡시드(메탄올 중의 1H)(30ml)를 가하고, 0에서 30분동안 교반한다. 0에서 10분에 걸쳐 1N 염산(30.5ml)을 적가한후 혼합물을 0에서 10분 동안 교반한다. 감압하에서 유기용매의 대부분을 증발시킨뒤, 잔여 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 포화생리식염수와 포스페이트 완충액(pH 7.0) 으로 세척한다. 유기층을 혼합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 : 1)로 분리하여 순수한 1 - 메틸 6 - t - 부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트(3.69g, 14,9 mmol)을 수득한다. 수율 : 74.3

¹H-NMR 분석에서 화학적 이동은 실시예 3과 같았다.

원소분석(C₁₁H₂₀0₆) :

실측치 : C 53.29, H 8.10

계산치 : C 53.21, H 8.12.

[실시예 13]

톨루엔(40.Oml)내의 t - 부틸 4 -(2 - 메틸 - 5 - 옥소 - 1.3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트(5.16g, 20.Ommol) 의 용액에 나트륨 메톡시드(메탄올중의 1M)(20.5ml)를 아르곤 대기하에서 10분에 걸쳐 0에서 가하고, 0에서 30분동안 교반한다. 1N 염산(21.0 ml)을 적가한후 혼합물을 0에서 10분 동안 교반한다. 감압하에서 유기용매의 대부분을 증발시킨 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 포화 생리식염수와 포스페이트 완충액(pH 7.0) 으로 세척한다. 유기층을 혼합하여, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 : 1)로 분리하여 순수한 1 - 메틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트(4.39g, 17.83 mmol) 을 수득한다. 수율 : 89.2

¹H-NMR 분석에서 화학적 이동은 실시예 2과 같았다.

원소분석(C₁₁H₁₈0₆) :

실측치 : C 53.59, H 7.45

계산치 : C 53.65, H 7.37.

[실시예 14]

1 - 에틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트의 제조

톨루엔(120.Oml)와 에탄올(60.Oml)의 혼합 용매내의 t - 부틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에트(16.30g, 60.08 mmol) 의 용액에 아르곤 대기하의 0에서 나트륨 메톡시드(4.91g, 79.10mmol)을 적가하고 30분동안 교반한다. 1N 염산(80.5 ml)을 적가한후 혼합물을 0에서 10분 동안 교반한다. 감압하에서 유기용매의 대부분을 증발시킨후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화생리식염수와 포스페이트 완충액(pH 7.0)으로 세척한다. 유기층을 혼합하여, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 : 1)로 분리하며 순수한 1 - 에틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트를 수득한다. 수율 : 89.6

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.52(m,1H), 4.30(q,2H), 3.43(s,2H), 3.20(m,2H), 2.96(br,1H), 1.46(s, 9H), 1.28(t, 3H).

원소분석(C₁₂H₂₀0₆) :

실측치 : C 55.44, H 7.70

계산치 : C 55.37, H 7.75.

[실시예 15]

1 - 이소프로필 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트의 제조

아르곤 대기하에서, 수소화 나트륨(오일중의 60)(6.0g, 150 mmol)을 헥산으로 세척하고 건조시킨후 THF(170m1)와 혼합한다. 0로 냉각시킨 혼합물에 이소프로판올(30m1)를 적가하여 노란 용액을 수득한다. 톨루엔(100.0ml)내의 t - 부틸 4 -( 2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트(13.62g, 50.00 mmol)의 용액에 상기 노란 용액을 적가하고, 0에서 30분동안 교반한다. 1N 염산(160.0 ml)을 적가한후, 혼합물을 0에서 10분동안 교반한다. 감압하에서 대부분의 용매를 증발시킨후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화생리식염수와 포스페이트완충액(pH 7.0)으로 세척한다. 유기층을 혼합하여 황산 나트륨상에서 말리고, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 ; 1)로 분리하여 순수한 1 - 이소프로필 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트(11.07g, 40.35mmol)을 수득한다. 수율 : 80.7.

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 5.12(m,1H), 4.47(m,1H), 3.43(s,2H), 3.25(br,1H), 3.00(m,2H), 1.46(s, 9H), 1.30(s, 3H), 1.23(s, 3H).

원소분석(C₁₃H₂₂0₆) :

실측치 : C 56.84, H 8.02

계산치 : C 56.92, H 8.08.

[실시예 16]

t - 부틸(3R,5S) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트의 제조

수소화붕소나트륨(1.llg, 30 mmol)과 THF(28m1)의 혼합물에, 1 - 메틸 - 6 - t - 부틸(2S, 4R) - 2,4 - 0 - 이소프로필리덴 - 2,4 - 디히드록시아디페이트(2.88g, 10 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 용액에 메탄올(3.6 ml)를 교반하면서 실온에서 1시간에 걸쳐서 서서히 가한다. 그후 1시간 동안 더 교반한 후, 5염화암모늄 수용액(30m1)를 5이하에서 서서히 가한후 6N 염산(5.3ml)을 가하여 혼합물을 중화시킨다. 감압하에서 메탄올을 증발시킨후 혼합물을 메틸렌 클로리드로 두번(각각 50m1) 추출한다. 추출물을 혼합하여 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔여 오일상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 t - 부틸(3R,5S) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트(2,47g, 9.5 mmol)를 수득한다. 수율 : 95

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 1.43(s,3H), 1.46(s,3H), 1.47(s,9H), 1.5-1.82(m,2H), 2.32-2.71(m,3H), 3.44-3.68(m, 2H), 3.82-4.43(m, 2H),

IR(neat): 2980. 1720, 1365, 1200, 1150 및 1020 cm^-1

[α]²⁰ _D= - 3.87°(c= 2.1, 메탄올).

[실시예 17]

t - 부틸(3R, 5R) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트의 제조

-20로 냉각된 메탄올(28m1)내의 1 - 메틸 6 - t - 부틸(2S, 4R) - 2,4 - 0 - 이소프로필리덴 - 2,4 - 디히드록시아디페이트(2.88g, 10 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(1.7g, 45mmo1)을 격렬하게 교반하면서 30분에 걸쳐 나누어 가한후 실온에서 1시간동안 교반한다. 5염화 암모늄 수용액(35m1)을 5이하에서 서서히 가하고, 그후 6N 염산(4.3ml)을 가하여 혼합물을 중화시킨다. 감압하에서 메탄올을 증발시킨후 혼합물을 메틸렌 클로리드로 두번(각각 50m1) 추출한다. 추출물을 혼합하여 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔여 오일상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 t - 부틸(3R,5S) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트(2,42g, 9.3 mmol)를 수득한다. 수율 : 93.

[실시예 18]

디에틸 에테르(40ml)내의 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - t - 부톡시 - 카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(2.88g, 10 mmol) 용액에 수소화리튬알루미늄(0.38g, 10 mmol)을 아르곤 대기하에 -15에서 가하고, l5시간 동안 교반한다. 0에서 3시간 동안 교반한다. 0에서 메탄올을 가한 후. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 혼합물의 pH를 1N 염산을 사용하여 7로 맞춘다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 혼합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 2)로 분리하여 순수한 t - 부틸 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트(2.32g. 8.9 mmol)를 수득한다. 수율, 89.

[실시예 19]

에틸(3R, 5S) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트의 제조

에탄올(52m1) 내의 1 - 메틸 6 - 에틸(2S, 4R) - 2,4 - 0 - 이소프로필리덴 - 2,4 - 디히드록시아디페이트(5.2g) 용액에 수소화붕소나트륨( 1.51g,40mmo1)을 5이하에서 30분에 걸쳐 나누어 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 5이하에서 아세트산(2.3 ml)를 점차 가한 후, 물(300m1)을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로리드로 2회 추출한다(각각 50m1). 추출물을 혼합하여 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시킨다. 잔여오일상 물질를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3 : 1)로 분리하여 순수한 에틸(3R, 5S) - 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트(3.34g, 1.44 mmol)를 수득한다.

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 1.27(t,3H, J=6Hz), 1.43(s,3H), 1.50(s,3H), 2.26-2.76(m,2H), 3.15-3.88(m,3H), 3.90-4.58(m, 4H). IR(neat): 3475, 2970, 1740, 1380, 1170, 1020 cm^-1.

[실시예 20]

에틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트의 제조

THF(17.Oml)내의 2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 아세트산(525mg, 3.01mmol) 용액에 카르보닐디이미다졸(534mg, 3.29mmol)을 아르곤 대기하에 0에서 가하고, 30분 동안 교반한다. 생성된 용액에 마그네슘 비스(모노 - 에틸 말로네이트)(1.12g, 3.91mmol)을 실온에서 가하고, 23시간 동안 교반한다. 감압하에서 THF를 증발시킨 후, 시트르산 25수용액(20m1)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액(20m1)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 에틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일)- 3 - 옥소부타노에이트(506mg, 2.07mmol)를 수득한다. 수율 : 19.

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : δ= 4.77(m,1H), 4.22(q,2H, J=7.5Hz), 3.50(s,2H), 3.10(m,2H), 1.62(s,3H), 1.57(s, 3H), 1.28(t, 3H, J=7.5Hz).

원소분석(C₁₁H₁₆O₆) :

실측치 : C 54.20, H 6.58

계산치 : C 54.09, H 6.60.

[실시예 21]

1 - 메틸 6 - 에틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트의 제조

톨루엔(2.0ml)내의 에틸 4 -(2,2 - 디메틸 - 5 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔란 - 4 - 일) - 3 - 옥소부타노에이트(480mg, 1.97 mmol)용액에 나트륨 메톡시드(메탄올중의 1M)(2.1ml)을 아르곤 대기차에 0에서 적가하고, 30분 동안 교반한다. 혼합물에 1N 염산(2.1ml)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한다. 감압하에서 대부분의 유기용매를 증발시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 생리 식염수 및 포스페이트 완충액(pH 7.0)으로 세척한다. 유기층을 혼합하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 1 - 메틸 6 - 에틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트(366mg, 1.67mmol)을 수득한다. 수율: 85

¹H-NMR(90 MHz, CDCl₃) : δ = 4.52(m,1H), 4.18(q, 2H, J = 7.5Hz), 3.80(5,3H), 3.48(s,2H), 3.2(br,1H), 3.1(m,2H), 1.28(t, 3H, J = 7.5Hz).

원소분석(C₉H₁₄0₆) :

실측치 : C 49.45, H 6.35

계산치 : C 49.54, H 6.47

[실시예 22]

1 - 메틸 6 - 에틸 2,4 - 디히드록시아디페이트의 제조

THF(2.5ml), 메탄올(5ml) 및 트리에틸보란(THF 중의 1M)(12ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에 -50 내지 -60에서 1시간 동안 교반한다. THF(2.5ml)내의 1 - 메틸 6 - 에틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트(2.2g, 10mmol)용액을 상기 보란 용액에 -60에서 적가한다. -78에서 60분동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨(378mg, 10mmol)을 한번에 가한다음, -78에서 2시간 동안 교반한다. -78에서 아세트산(3ml)을 반응 용액에 적가한 후, 용액을 15분 동안 교반한다. 물(5ml)을 가한 후, THF를 증발시킨다. 실온에서 에탄올(10m1)과 10과산화수소(1.5ml)를 가한 후, 1N 염산을 가하여 pH를 7로 맞춘다음, 1시간 동안 교반한다. 아황산나트륨 5수용액(15m1)을 가하고, 혼합물을 실온에서 40분동안 교반한 다음, 혼합물을 메틸렌클로리드로 추출하고, 유기층을 혼합하여 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 1 - 메틸 6 - 에틸 2,4 - 디히드록시아디페이트(1.52g, 6.9mmol)를 수득한다. 수율 : 69

¹H-NMR(90 MHz, CDC1₃) : δ = 1.26(t, 3H, J = 6Hz), 1.6-2.2(m,2H), 2.51(d,2H, J = 6Hz), 3.25-3.6(br,2H), 3.78(s,3H), 4.16(q,2H, J = 6 Hz).

원소분석(C₉H_l60₆) :

실측치 : C 49.25, H 7.11

계산치 : C 49.09, H 7.32.

[실시예 23]

2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 에톡시카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산의 제조

메틸렌 클로리드(60m1)내의 1 - 메틸 6 - 에틸 2,4 - 디히드록시아디페이트(1.5g, 6.81mmol) 용액에 디메톡시프로판(1.672m1, 78mmol) 및 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트(251mg, 1mmol)을 가하고, 환류하에서 1시간동안 교반한 다음, 메틸렌 클로리드를 사용하여 메탄올을 공비적으로 제거하면서 50에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로리드(60m1)를 가한 후, 혼합물을 50에서 1시간동안 다시 교반하여 메틸렌 클로리드(50m1)을 제거한다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로리드로 추출한다. 유기층을 혼합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 에톡시카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(1.29g, 4.99mmol)을 수득한다. 수율 : 73.

¹H-NMR(90 MHz, CDC1₃) : δ = 1.28(t, 6H, J = 6 Hz), 1.51(m,6H), 1.70-2.1(m,2H), 2,45-2.60(m.2H), 3.76(s,3H), 4.16(d,2H, J = 6 Hz), 4.2-4.73(m,2H).

원소분석(C_l2H₂₀0₆) :

실측치 : C 55.59, H 7.52

계산치 : C 55.37, H 7.74.

[실시예 24]

에틸 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트의 제조

에탄올(5.2ml) 내의 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 에톡시카르보닐메틸 - 6.6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(520mg, 2mmol) 용액에 수소화붕소나트륨(75mg, 2mmol)을 빙욕상에서 나누어 가하고, 아르곤 대기하에 실온에서 12시간 동안 교반한다. 빙욕상에서 아세트산(230㎕)을 가한 후, 30분 동안 교반하고, 물을(30m1) 가한다음, 혼합물을 메틸렌 클로리드로 2회 추출한다(각각 50ml), 유기층을 혼합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피( 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 분리하여 순수한 에틸 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트(261mg, 1.12mmol)를 수득한다. 수율: 56.

¹H-NMR(90 MHz, CDCl₃) : δ = 1.26(t, 3H, J = 6 Hz), 1.43(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.56-2.0(m,2H), 2,43-2.65(m,2H), 3.16-3.93(m,3H), 3.82-4.63(m, 4H).

원소분석(C₁₁H₂₀O₅) :

실측치 : C 57.05, H 8.59

계산치 : C 56.88, H 8.68.

[실시예 25]

1 - 에틸 6 - t - 부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트의 제조

THF(2.2ml), 메탄올(4.4ml) 및 트리에틸보란(THF 중의 1M)의 혼합물을 아르곤 대기하에 상온에서 1시간 동안 교반한다. THF(2ml)중의 1 - 에틸 6 - t - 부틸 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디페이트(1.85g, 7.1mmol) 용액을 실온에서 상기 보란 용액에 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 -78로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(229mg, 6.1mmol)을 한번에 가한 다음, -78에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 아세틸 클로리드(0.26 ml)를 -78에서 적가한후, 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한다. 감압하에서 메탄올을 증발시킨 후, 메탄올(30 ml)을 혼합물에 가하고, 다시 감압하에서 메탄올을 증발시킨다. 메틸렌 클로리드(20m1)와 물(20ml)을 가한 후, 혼합물의 pH를 1N염산을 사용하여 6으로 맞추고, 혼합물을 분리한다. 수층을 메틸렌 클로리드로 2회(각각 50ml) 추출하고, 유기층을 혼합하여 물(30ml)로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 유기용액을 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 1 - 에틸 6 - t - 부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트(1.76g, 6.73 mmol)를 수득한다. 수율 : 95

¹H-NMR(90 MHz, CDCl₃) : δ = 1.30(t, 3H. J = 6 Hz), 1.46(s, 9H), 1.88-1.99(m,2H), 2,43(d,2H, J = 6 Hz), 3.40(m,1H), 3.50(m,1H), 4.22-4.36(m,4H).

원소분석(C₁₂H₂₂O₆) :

실측치 : C 54.80, H 8.26

계산치 : C 54.94, H 8.45.

[실시예 26]

2 - 에톡시카르보닐 - 4 - t - 부톡시카르보닐메틸 -6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산의 제조

메틸렌 클로리드(60m1) 내의 1 - 에틸 6 - t - 부틸 2,4 - 디히드록시아디페이트(1.6g, 6.1mmol) 용액에 디메톡시프로판(1.672ml, 78mmol) 및 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트(251mg, 1mmol)를 가하고, 환류 조건하에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로리드를 사용하여 공비적으로 메탄올을 제거하면서 50에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 메틸렌 클로리드(60m1)를 가하고, 50에서 1시간 교반하여 메틸렌 클로리드를 제거한다. 물을 가한 후, 혼합물을 메틸렌 클로리드로 추출한다. 유기층을 혼합하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 강압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 7 : 1)로 분리하여 순수한 2 - 에톡시카르보닐 - 4 - t - 부톡시카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(1.23g, 4.06mmol)을 수득한다. 수율 : 67

¹H-NMR(90 MHz, CDC1₃) : δ = 1.28(t, 3H, J = 6 Hz), 1.43-1.50(m,19H), 1.92(m,1H), 2.31-2,48(m,2H), 4.21(q, 2H, J = 6 Hz), 4.32(m,1H), 4.51(m, 1H).

원소분석(C₁₅H₂₆0₆) :

실측치 : C 59.33, H 8.85

계산치 : C 59.58, H 8.67.

[실시예 27]

t - 부틸 3,5, - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트의 제조

THF(3ml) 내의 수소화붕소나트륨(170mg, 4.5 mmol)의 현탁액에 에탄올(2.1ml) 내의 2 - 에톡시카르보닐 - 4 - t - 부톡시카르보닐메틸 - 6,6 - 디메틸 - 1,5 - 디옥산(605mg, 2mmol)용액을 실온에서 나누어 가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 빙욕상에서 냉각시킨 혼합물에 아세트산(260㎕)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 물(30m1)을 가한 후, 혼합물을 메틸렌 클로리드로 2회(각각 50ml) 추출하고, 유기층을 혼합하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 분리하여 순수한 t - 부틸 3,5 - 0 - 이소프로필리덴 - 3,5,6 - 트리히드록시헥사노에이트(494mg, 1.89mmo1)를 수득한다. 수율 : 95.

¹H-NMR 분석에서 화학적 이동은 실시예 5에서와 동일하다.

Claims

하기식(I) 의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체 ;

(식중, R¹및 R⁴는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, R²및 R³동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이거나 또는 함께 고리를 형성한다.)
하기식(II)의 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체;

(식중, R⁴는 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기 이거나 또는 함께 고리를 형성한다.)
하기식(III)의 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체;

(식중, R¹및 R⁴는 동일 또는 상이하거나 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, p 는 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이다.)
하기식(IV)의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체;

(식중, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기이거나 또는 함께 고리를 형성하고, R⁴는 수소 원자, 알킬기, 아날킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, 0 는 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이다.)
제1항에 있어서, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 C_l~C₄알킬기인 화합물.
제1항에 있어서, R²및 R³가 모두 수소 원자인 화합물.
제1항에 있어서, R²및 R³가 함께 이소프로필리덴기를 형성하는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 C_l~C₄알킬기, R²및 R³가 모두 수소 원자이고 R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 메틸기 또는 에틸기, R²및 R³가 모두 수소 원자이고, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 C_l∼C₄알킬기이고, R²및 R³가 함께 이소프로필리덴기를 형성하고 R⁴는 t - 부틸기인 화합물.
제2항에 있어서, X 및 Y 가 모두 메틸기인 화합물.
제2항에 있어서, X 및 Y 가 모두 메틸기이고, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제3항에 있어서, P 가 수소 원자인 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 C₁∼C₄알킬기이고, P 가 수소 원자이고, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 메틸기 또는 에틸기이고, P 가 수소 원자이고, R⁴가 t -부틸기인 화합물.
제4항에 있어서, Q 가 수소 원자인 화합물.
제4항에 있어서, X 및 Y 가 모두 메틸기이고, Q 가 수소 원자이고, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
하기식(II)의 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체를 금속 알콕시드와 반응시켜 하기식(III)의 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체를 수득하고, 상기 2 - 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체(III)을 환원시키고, 및 히드록시기를 탈보호시킬 수 있으며, 에스테르기를 가수분해 시킬 수 있는 것을 포함하는 하기식(I) 의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체의 제조방법;

(식중, R¹및 R⁴는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 또는 시릴기이고, R²및 R³는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이거나 또는 함께 고리를 형성한다.)

(식중, R⁴는 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, X 및 Y는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기 이거나 또는 함께 고리를 형성한다.)

(식중, R¹및 R⁴는 상기 정의한 바와 동일하고, P 는 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이다.)
하기식(II)의 2- 히드록시 - 4 - 옥소아디프산 유도체를 환원시켜 하기식(IV)의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체를 수득하고, 상기 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체(IV)를 금속 알콕시드와 반응시키고, 및 히드록시기를 탈보호시킬 수 있으며, 에스테르기를 가수분해시킬 수 있는 것을 포함하는 하기식(I)의 2,4 - 디히드록시아디프산 유도체의 제조방법:

(식중, R¹및 R⁴는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, R²및 R³는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이거나 또는 함께 고리를 형성한다.)

(식중, R⁴는 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 또는 시릴기이고, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기 이거나 또는 함께 고리를 형성한다.)

(식중, X, Y 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같고, Q 는 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이다.)
제19항에 있어서, 상기 금속 알콕시드가 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 이소프로폭시드로 구성된 군으로 부터 선택된 1 종인 방법.
제19항에 있어서, 상기 금속 알콕시드가 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 및 칼륨 이소프로폭시드로 구성된 군으로 부터 선택된 1 종인 방법.
제2항에 있어서, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제3항에 있어서, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제4항에 있어서, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 C₁∼C₄알킬기인 화합물.
제4항에 있어서, X 및 Y 가 모두 메틸기인 화합물.
제4항에 있어서, X 및 Y 가 모두 메틸기이고, R⁴가 t - 부틸기인 화합물.
제20항에 있어서, 상기 금속 알콕시드가 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 이소프로폭시드로 구성된 군으로 부터 선택된 1 종인 방법.
제20항에 있어서, 상기 금속 알콕시드가 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 및 칼륨 이소프로폭시드로 구성된 군으로 부터 선택된 1 종인 방법.