DE69122555T2 - 2,4-Dihydroxyadipinsäurederivate - Google Patents

2,4-Dihydroxyadipinsäurederivate

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DE69122555T2 DE69122555T DE69122555T DE69122555T2 DE 69122555 T2 DE69122555 T2 DE 69122555T2 DE 69122555 T DE69122555 T DE 69122555T DE 69122555 T DE69122555 T DE 69122555T DE 69122555 T2 DE69122555 T2 DE 69122555T2
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Description

    FACHGEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein 2,4- Dihydroxyadipinsäure-Derivat, ein Verfahren zur Herstellung desselben und ein Verfahren zur Umwandlung desselben in ein 3,5,6-Trihydroxycapronsäure-Derivat.
  • Das 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivat ist eine neue Verbindung, die ein gängiges Zwischenprodukt bei der Synthese einer Reihe von HMG-CoA (Hydroxymethylglutaryl-CoA)- Reduktase-Inhibitoren ist, die attraktiv sind, da sie Wirkung gegen Hyperlipidämie zeigen.
    • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Bisher wurde kein 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivat synthetisiert, oder es gibt keine Berichte über die Verwendung des 2, 4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats bei der Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Bei der Synthese des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors wurde als Zwischenprodukt hauptsächlich ein 3,5,6- Trihydroxycapronsäure-Derivat verwendet. Zur Synthese des 3,5 6-Trihydroxycapronsäure-Derivats ist ein Verfahren bekannt, das eine Umsetzung eines Enolats eines Acetats oder seines Äouivalents mit 3,4-Dihydroxybuttersäure-Derivat zur Erhöhung der Anzahl der Kohlenstoffatome und Reduzieren eines resultierenden 5, 6-Dihydroxycapronsäure-Derivats umfaßt (siehe die japanischen Patentveröf fentlichungen Kokai Nr. 22056/1988 und 199945/1989); bekannt ist auch ein Verfahren, das eine asymmetrische Epoxidierung von Allylalkohol ausnützt (siehe Tetrahedron Letters, 25, 3391 (1984)). Für die Synthese eines 3,5-Dihydroxy-6-oxacapronat-Derivats ist ein Verfahren, das eine Oxidation eines 3,5,6-Trihydroxycapronat- Derivats (siehe die japanische Patentveröffentlichung Kokai Nr. 199945/1989) und ein Verfahren, das eine Oxidation eines Styrol-Derivats mit Ozon (siehe J. Med. Chem., 33, 2982 (1980)) umfaßt, bekannt.
  • Allerdings sind die obigen Verfahren für die industrielle Produktion von 3,5,6-Trihydroxycapronsäure-Derivat nicht notwendigerweise praktische Verfahren, da z.B. das Verfahren, das 3,4-Dihydroxybuttersäure-Derivat verwendet, den Nachteil hat, daß vergleichsweise teure Reagenzien und komplizierte Arbeitsschritte für den Schutz und für die Entfernung des Schutzes für die Hydroxy-Gruppen erforderlich sind; oder das Verfahren, das die asymmetrische Epoxidierung von Alkohol ausnützt, den Nachteil hat, daß es schwierig ist, selektiv ein (3R,55)-Isomer mit hoher Aktivität als HMG-CoA-Reduktase- Inhibitor zu erhalten.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Zwischenproduktes für die Herstellung eines neuen 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung des neuen 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Umwandlung des 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats in ein 3,5,6- Trihydroxycapronsäure-Derivat.
  • Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivat der Formel
  • in der R¹ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Aralkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Silyl-Gruppe darstellen, und R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe darstellen, oder miteinander einen Ring bilden, bereitgestellt.
  • Nach einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivat der Formel:
  • in der R&sup4; wie oben definiert ist, und X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- Gruppe, eine Aralkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe sind, bereitgestellt.
  • Nach einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivat der folgenden Formel bereitgestellt:
  • in der R¹ und R&sup4; wie oben definiert sind, und P ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxy- Gruppe ist.
  • Nach einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivat der folgenden Formel bereitgestellt:
  • in der X, Y und R&sup4; wie oben definiert sind, und Q ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe einer Hydroxy-Gruppe ist.
  • Nach einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung des 2,4-Dihydroxyadipinsäure- Derivat (I) bereitgestellt, das ein Umsetzen des 2-Hydroxy-4oxoadipinsäure-Derivats (II) mit einem Metallalkoxid unter Erhalt des 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivats (III), Reduzieren des 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivats (III) und wahlweise Entfernen der Schutzgruppe für die Hydroxy-Gruppe und/oder Hydrolysieren der Ester-Gruppe umfaßt.
  • Nach einem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung des 2,4-Dihydroxyadipinsäure- Derivats (I) bereitgestellt, das ein Reduzieren des 2- Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivats (II) unter Erhalt des 2,4- Dihydroxyadipinsäure-Derivats (IV), Umsetzen des 2,4- Dihydroxyadipinsäure-Derivats (IV) mit einem Metallalkoxid und wahlweise Entfernen der Schutzgruppen der Hydroxy-Gruppe und/oder Hydrolysieren der Ester-Gruppe umfaßt.
  • Nach einem siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines 3,5,6-Trihydroxycapronat- Derivats der folgenden Formel bereitgestellt:
  • in der R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe sind oder zusammen einen Ring bilden; und R&sup8; eine Alkyl-Gruppe, eine Aralkyl- Gruppe oder eine Aryl-Gruppe ist,
  • das ein selektives Reduzieren einer Ester-Gruppe an der Position 1 eines Diesters eines 2,4-Dihydroxyadipinsäure- Derivats der Formel:
  • in der R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind; und R&sup5; eine Alkyl-Gruppe eine Aralkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe ist, umfaßt.
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden wie folgt zusammengefaßt:
  • Das 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivat (II) oder (III), das in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsverbindung eingesetzt wird, wird leicht aus Äpfelsäure hergestellt. Beispielsweise wird in einem ersten Verfahren (A) Äpfelsäure mit einem Keton, einem Aldehyd oder eine ortho-Ester umgesetzt, um sowohl eine Hydroxy-Gruppe wie auch eine Carboxyl-Gruppe in 1-Position zu schützen (siehe Tetrahedron Letters, 28, 1685 (1987) und 40, 1313 (1984)); in einem zweiten Verfahren (B) wird nur die Carbonsäure-Gruppe an der 1-Position verestert (siehe J. Org. Chem., 47, 4931 (1982)) oder in einem dritten Verfahren (C) werden der Schutz der Hydroxy-Gruppe und die Veresterung der Capronsäure-Gruppe getrennt durchgeführt. Dann werden an der Carbonsäure-Gruppe in Position 4 eines Äpfelsäure-Derivats, das nach einem der obigen Verfahren (A), (B) und (C) hergestellt wurde, nach einem herkömmlichen Verfahren zur Erhöhung der Anzahl der Kohlenstoffatome zwei Kohlenstoffatome eingeführt. Die Carbonsäure-Gruppe wird beispielsweise mit Carbonyldiimidazol oder Chlorformiat in einen aktiven Ester umgewandelt, oder sie wird beispielsweise mit Thionylchlorid in ein Säurechlond umgewandelt, und dann wird das Säurechlond mit einem Agens zur Erhöhung der Anzahl der Kohlenstoffatome um zwei (z.B. Magnesiumenolat) umgesetzt, wobei die Verbindung (II) oder (III) erhalten wird. Ein geschütztes Äpfelsäure- Derivat, das durch Umsetzung von Äpfelsäure mit 2,2- Dimethoxypropan hergestellt wurde, wird z.B. mit Carbonyldiimidazol (CDI) behandelt, wobei ein aktiver Ester gebildet wird; der aktive Ester wird dann mit einem Halbester von Malonsäure zusammen mit Magnesiumalkoxid oder Magnesiumchlorid behandelt, wobei das 2-Hydroxy-4- oxoadipinsäure-Derivat (II) erhalten wird. Die obigen Reaktionen werden folgendermaßen zusammengefaßt:
  • Bei den Definitionen für R¹, R&sup4;, X und Y in der vorliegenden Erfindung hat die Alkyl-Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome; hat die Aralkyl-Gruppe 7 bis 20 Kohlenstoffatome und wahlweise einen Substituenten wie z.B. eine Nitro-Gruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine C&sub1;&submin;C&sub1;&sub0;-Alkoxy-Gruppe, usw., und hat die Aryl-Gruppe 6 bis 20 Kohlenstoffatome.
  • Spezifische Beispiele für die Alkyl-Gruppe sind eine Methyl- Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Propyl-Gruppe, eine Isopropyl-Gruppe, eine Butyl -Gruppe, eine Isobutyl-Gruppe, eine sek-Butyl-Gruppe, eine tert-Butyl-Gruppe, eine Pentyl- Gruppe, eine Hexyl-Gruppe, eine Heptyl-Gruppe und eine Octyl- Gruppe. Spezifische Beispiele für die Aralkyl-Gruppe sind eine Benzyl-Gruppe und eine p-Nitrobenzyl-Gruppe. Spezifische Beispiele für die Aryl-Gruppe sind eine Phenyl-Gruppe und eine Tolyl-Gruppe. Spezifische Beispiele für die Silyl-Gruppe sind eine Trimethylsilyl-Gruppe, eine Triethylsilyl-Gruppe, eine Triisopropylsilyl-Gruppe, eine tert-Butyldimethylsilyl- Gruppe, eine Isobutyldimethylsilyl-Gruppe, eine Hexyldimethylsilyl-Gruppe und eine tert-Butyldiphenylsilyl- Gruppe.
  • Als Schutzgruppe R², R³, P oder Q können verschiedene Schutzgruppen, die bei Theodor W. Greene, "Protectiv Group in Organic Synthesis", Seiten 10 - 113 (John Wiley & Sons, Inc.) 1981, offenbart sind, verwendet werden. Beispiele sind eine Ester-Gruppe (z.B. eine Acetyl-Gruppe und eine Benzoyl- Gruppe), ein Ether (z.B. ein Benzyl-Gruppe und eine p- Nitrobenzyl-Gruppe), eine Aralkyl-Gruppe (Z.B. Trityl- Gruppe), eine Silyl-Gruppe (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Trusopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Isobutyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl und tert- Butyldiphenylsilyl), eine Carbonat-Gruppe (z.B. tert- Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl).
  • Wenn R² und R³ miteinander einen Ring bilden, kann der Ring eine Schutzgruppe des cyclischen Acetal-Typs aus einem 1,3- Diol sein, in dem R² und R³ zusammen Isopropyliden, Methylen, Ethyliden, sek-Butyliden, 1,3-Dimethylbutyliden, Diphenylmethylen, 1-Phenylethyliden, Cyclohexyliden oder Cyclopentyliden darstellen; oder der Ring kann eine Schutzgruppe des cyclischen ortho-Ester-Typs sein, in dem R² und R³ miteinander 1-Methoxy-1-ethyliden oder α- Methoxybenzyliden darstellen.
  • In beiden Schritten zur Umwandlung des 2-Hydroxy-4- oxoadipinsäure-Derivats (II) in das Derivat (III) und zur Umwandlung des 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats (IV) in das Derivat (II) mit dem Metallalkoxid wird der Schutz der Acetal- oder Ketal-Gruppe entfernt und diese gleichzeitig unter Erhalt eines α-Hydroxyester-Derivats verestert. In diesem Schritt kann als Metallalkoxid irgendeines der gängigen Metallalkoxide eingesetzt werden, z.B. Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natriumisopropoxid, Kaliumethoxid und dgl. Es kann auch Metallalkoxid eingesetzt werden, das aus einer Kombination einer basischen Verbindung wie z.B. ein Metallhydrid oder ein Metallamid, und einem Alkohol gebildet wird. Als Reaktionsmedium kann ein entsprechender Alkohol alleine verwendet werden, obgleich ein aprotisches Lösungsmittel wie z.B. THF, Toluol, Ether oder Dioxan einzeln oder in Kombination mit Alkohol verwendet werden kann.
  • Wenn beispielsweise Natriumethoxid als Metallalkoxid eingesetzt wird, wird vorzugsweise ein gemischtes Lösungsmittel aus Ethanol und Toluol verwendet, wodurch das Hydroxyester-Derivat in hoher Ausbeute erhalten werden kann.
  • Die Reaktionstemperatur liegt zwischen dem Gefrierpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels Im Hinblick auf die Stabilität der Ausgangsverbindung und/oder des Produktes liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise nicht über 50ºC, bevorzugter nicht über 30ºC.
  • Die reduktive Umwandlung der Verbindung (II) oder (III) in die Verbindung (IV) oder (I) kann nach irgendwelchen Reduktionsverfahren durchgeführt werden, die in großem Umfang zur Reduzierung eines Ketons zu einem Alkohol oder eines β- Ketoesters zu einem β-Hydroxyester verwendet werden. Es wird beispielsweise ein Reduktionsmittel wie ein Hydrid (z.B. Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid, usw.) zur Reduktion verwendet. Alternativ kann die Verbindung katalytisch hydriert werden, wobei ein Hydrierungs-Katalysator wie z.B. Pd/C, PtO&sub2; oder Raney-Nickel verwendet wird.
  • Durch Reduktion der Verbindung (II) oder (III) kann die Verbindung (IV) oder (I), die zwei Konfigurationen hat, nämlich die syn-Form und die anti-Form, hergestellt werden; das Verhältnis dieser beiden Formen ändert sich mit dem Reduktionsverfahren. Um die bevorzugte Verbindung, die die syn-Form-Konfiguration aufweist, selektiv herzustellen, kann eine Kombination aus Natriumborhydrid und Trialkylbroan oder Diisobutylaluminiumhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumborhydrid verwendet werden. Das geeignete Reduktionsverfahren wird entsprechend der Art des Substrates ausgewählt. Wenn z.B. 2-(S)-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivat, das von L-Äpfelsäure abgeleitet ist, als Beispiel für die Reduktion der Verbindung (III) reduziert wird, kann es mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Triethylboran bei einer vergleichsweise niedrigen Temperatur von -70ºC oder tiefer unter Erhalt von (2S, 4R)-2,4-Dihydroxyadispinsäure-Derivat mit hoher Stereoselektivität reduziert werden.
  • In das Reduktionsprodukt aus der Verbindung (II) oder (III) kann die Schutzgruppe für die Hydroxy-Gruppe wie z.B. R², R³, P oder Q eingeführt werden. Um beispielsweise einen Schutz eines 1,3-Diols der Verbindung (I), in der R² und R³ beide Wasserstoffatome sind, durch die Bildung einer Isopropyliden- Gruppe aus R² und R³ zu bewirken, wird das 1,3-Diol (I) mit einer Kombination aus Aceton und Schwefelsäure oder einer Kombination aus Dimethoxypropan und Pyridiniumsalz von p- Toluolsulfonsäure behandelt.
  • Wenn gewünscht, kann die Ester-Gruppe hydrolysiert werden. Die Verbindung (I), in der R¹ eine Methyl-Gruppe ist und R³ eine tert.-Butyl-Gruppe ist, wird z.B. mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid behandelt, um nur die R³-Gruppe in eine Carboxyl-Gruppe umzuwandeln.
  • Wenn das 2,4-Dihydroxyadipat-Derivat (V) mit einem Hydrid- Reduktionsmittel positionsselektiv unter Erhalt des 3,5,6- Trihydroxycapronsäure-Derivats (VI) reduziert wird, kann R&sup5; eine niedrigere Alkyl-Gruppe (z.B. eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, ein n-Propyl-Gruppe, eine Isopropyl-Gruppe oder eine Butyl-Gruppe) oder eine Aralkyl-Gruppe (z.B. eine Benzyl-Gruppe oder eine Phenethyl-Gruppe) sein. Unter diesen ist eine niedrigere Alkyl-Gruppe wie z.B. eine Methyl-Gruppe oder eine Ethyl-Gruppe in Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und die Reduktionsselektivität bevorzugt. In diesem Fall kann R&sup8; eine Alkyl-Gruppe (z.B. eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl- Gruppe, eine n-Propyl-Gruppe, eine Isopropyl-Gruppe oder eine tert-Butyl-Gruppe) oder eine Aralkyl-Gruppe (z.B. eine Benzyl-Gruppe oder eine Phenethyl-Gruppe) sein. Unter diesen ist eine tert.-Butyl-Gruppe im Hinblick auf die Reduktionsselektivität bevorzugt.
  • Die günstigste Kombination der Ester-Gruppen ist die Methyl- Gruppe als R&sup5; und die tert-Butyl-Gruppe als R&sup8;. Als R&sup6; und R&sup7; ist die cyclische Acetal-Gruppe (z.B. eine Isopropyliden- Gruppe, eine Cyclohexyliden-Gruppe, eine Butyliden-Gruppe und eine Benzyliden-Gruppe) oder die Silyl-Gruppe (z.B. eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe und eine tert- Butylphenylsilyl-Gruppe) bevorzugt, da eine solche Schutzgruppe eine höhere Reduktionsselektivität erreicht.
  • Als Hydrid-Reduktionsmittel wird vorzugsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Natriumtriacetatoxyborhydrid oder Natriumdiacetoxyborhydrid verwendet. Unter diesen ist Natriumborhydrid im Hinblick auf die Handhabungseigenschaften bevorzugt. Die Menge des Reduktionsmittels kann sich mit der Art des Reduktionsmittels ändern. Im Fall von Natriumborhydrid werden 0,5 bis 2,5 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol pro mol Diadipat-Derivat eingesetzt.
  • Wenn Natriumborhydrid verwendet wird, ist ein niedrigerer Alkohol wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder ein aprotisches Lösungsmittel wie z.B. THF, Ether oder Dioxan oder ein Gemisch derselben Reaktionslösungsmittel. Bei diesen erreicht der niedrigere Alkohol eine hohe Reduktionsselektivität.
  • Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -50 und +50ºC, vorzugsweise zwischen -20 und +20ºC.
    • BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, die aber den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken sollen.
    • BEISPIEL 1
  • Herstellung von tert-Butyl-4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat
  • Zu einer Lösung von 2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- essigsäure (2,09 g, 12 mmol) in THF (72,0 ml) wurde in Argonatmosphäre bei 0ºC Carbonyldiimdazol (2,14 g, 13,2 mmol) gegeben; es wurde 15 min lang gerührt, anschließend wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierenden Lösung wurde Magnesiumbis (mono-tert-Butylmalonat) (5,35 g, 15,6 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt und 18 h lang gerührt. Nach Verdampfen von THF unter reduziertem Druck wurde eine 25%ige wäßrige Zitronensäure-Lösung (100 ml) zugesetzt, dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie unterzogen (Hexan:Ethylacetat = 3:1) wobei reines tert-Butyl-4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- yl)-3-oxobutanoat (3,14 g, 11,5 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 96,1 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,71 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%) : 57,57; 7,23;
  • errechnet (%) : 57,34; 7,40.
    • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 1-Methyl-6-tert-butyl-2-hydroxy-4-oxoadipat
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat (16,30 g, 60,08 mmol) in Toluol (120,0 ml), die auf 0ºC gekühlt worden war, wurde tropfenweise in Argonatmosphäre Natriummethoxid (1 M in Methanol) (60,3 ml) tropfenweise gegeben. Nach 30-minütigem Rühren der Lösung bei 0ºC wurde 1 N Salzsäure (160,5 ml) zugetropft, und das Gemisch wurde 10 min lang bei 0ºC gerührt. Das meiste des organischen Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck verdampft, und das restliche Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten Salzlösung und Phosphatpufferlösung (pH 7,0) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Hexan:Aceton = 2:1), wobei reines 1-Methyl-6- tert-butyl-2-hydroxy-4-oxoadipat (13,26 g, 53,85 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 89,6 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,52 (m, 1H), 3,95 (br, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 53,45; 7,27;
  • errechnet (%) : 53,65; 7,37.
    • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 1-Methyl-6-tert-butyl-2,4-dihydroxyadipat
  • Ein Gemisch aus THF (133,05 ml), Methanol (66,52 ml) und Triethylboran (1 M in THF) (72,71 ml) wurde in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Zu einer Lösung von 1-Methyl-6-tert-butyl-2-hydroxy-4-oxoadipat (12,79 g, 51,94 mmol) in THF (312 ml), die auf -78ºC gekühlt worden war, wurde die obige Boran-Lösung tropfenweise über einen Zeitraum von 45 min gegeben. Nach 50-minütigem Rühren des Gemisches bei -78ºC wurde Natriumborhydrid (2,26 g, 59,72 mmol) in einer Portion zugesetzt, anschließend wurde 3 h lang bei -78ºC gerührt. Nach tropfenweisem Zusatz eines gemischten Lösungsmittels aus Essigsäure und Methanol (1:1) (54 ml) zu der Reaktionslösung bei -78ºC über 15 min, wurde die Lösung für weitere 15 min gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in eine 5%ige Lösung von Ammoniumchlorid (511 ml) gegossen und für 15 min gerührt. Nach Einstellen des pH auf 7,5 wurde die organische Schicht unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von 10%igem wäßrigen Wasserstoffperoxid (104 ml) und Einstellen des pH des Gemisches auf 7 wurde eine 5%ige wäßrige Lösung von Natriumsulfit (312 ml) zugesetzt, anschließend wurde bei Raumtemperatur 40 min lang gerührt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 2:1) unterzogen, wobei reines 1-Methyl-6-tert-butyl-2,4- dihydroxyadipat (11,22 g, 45,19 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 87 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,33 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (br, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 53,37; 8,23;
  • errechnet (%): 53,21; 8,12.
    • BEISPIEL 4
  • Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylmethyl-6, 6-dimethyl-1,5-dioxan
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl-6-tert-butyl-2,4-dihydroxyadipat (4,98 g, 20,01 mmol) in Methylenchlorid (2 l) wurden Dimethoxypropan (9,6 ml, 78 mmol) und Pyridinium-p- toluolsulfonat (2,01 g, 8 mmol) gegeben und unter Rückflußbedingungen 1 h lang gerührt, anschließend wurde bei 40ºC 3 h lang weitergerührt, während Methanol azeotrop mit Methylenchlorid entfernt wurde. Nach Konzentrierung unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und in Wasser gegossen. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 3:1) unterworfen, wobei reines 2-Methoxycarbonyl-4-tert- butoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-1,5-dioxan (4,89 g, 17,01 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 85 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,70 - 4,17 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,13 - 1,56 (m, 2H), 1,46 (m, 15H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 58,38; 8,42;
  • errechnet (%): 58,31; 8,39.
    • BEISPIEL 5
  • Herstellung von tert-Butyl-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einer Lösung von 2 -Methoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-1,5-dioxan (2,88 g, 10 mmol) in Methanol (160 ml) wurde in einer Portion Natriumborhydrid (1,89 g, 50 mmol) gegeben, dann wurde bei Raumtemperatur 12 h in einer Argonatomsophäre gerührt. Nach Verdampfen des Methanols unter reduziertem Druck wurde bei 0ºC Wasser zugesetzt und der pH des Gemisches mit 1 N Salzsäure auf 7 eingestellt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 3:1), wobei reines tert-Butyl-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat (2,27 g, 8,7 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 87 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,43 - 3,82 (m, 2H), 3,68 - 3,44 (m, 2H), 2,71 - 2,32 (m, 3H), 1,82 - 1,5 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,45 (d, 6H, J=4Hz).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub4;O&sub5;):
  • C H
  • gefunden (%): 59,97; 9,46;
  • errechnet (%): 59,98; 9,29.
    • BEISPIEL 6
  • Herstellung von tert-Butyl-4-(2-methyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- yl)-3-oxobutanoat
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-essigsäure (8,01 g, 50 mmol) in THF (300,0 ml) wurde bei 0ºC in Argonatmosphäre Carbonyldiimidazol (8,92 g, 55 mmol) gegeben, das ganze 15 min lang gerührt, anschließend bei Raumtemperatur weitere 4 h gerührt. Der resultierenden Lösung wurde Magnesium-bis (mono-tert-butylmalonat) (22,27 g, 65 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt und 40 h lang gerührt. Nach dem Verdampfen von THF unter reduziertem Druck wurde eine 25%ige wäßrige Zitronensäure-Lösung zugesetzt, dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) unterzogen, wobei reines tert- Butyl-4-(2-methyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat (9,80 g, 38 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 75,9 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 5,96 - 5,53 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,46 (81 9H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 55,99; 6,95;
  • errechnet (%): 55,80; 7,03.
    • BEISPIEL 7
  • Herstellung von tert-Butyl 4-(2-tert-butyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat
  • Zu einer Lösung von 2-tert-Butyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- essigsäure (10,11 g, 50 mmol) in THF (300,0 ml) wurde bei 0ºC in Argonatmosphäre Carbonyldiimidazol (8,92 g, 55 mmol) gegeben und 15 min lang gerührt, anschließend wurde bei Raumtemperatur 4 h lang weiter gerührt. Der resultierenden Lösung wurde Magnesium-bis(mono-tert-butylamonat) (22,27 g, 65 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, das ganze wurde 40 h gerührt. Nach Verdampfen von THF unter reduziertem Druck wurde eine 25%ige wäßrige Zitronensäure-Lösung zugesetzt, dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 3:1) unterzogen, wobei reines tert-Butyl 4-(2-tert-butyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-3- oxobutanoat (11,51 g, 38 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 76,6 %.
  • ¹H-NHR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 5,23 (m, 1H), 4,80 - 4,49 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,47 (5, 9H), 0,83 (s, 9H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 59,76; 8,09;
  • errechnet (%) : 59,98; 8,05.
    • BEISPIEL 8
  • Herstellung von 1-Methyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4-oxoadipat
  • Zu einer Lösung von 1-Methylmalat (920 mg, 6,21 mmol) in THF (40,0 ml), wurde bei 0ºC in einer Argonatmosphäre Carbonyldiimidazol (1,11 g, 6,8 mmol) gegeben; es wurde 15 min gerührt, anschließend bei Raumtemperatur weitere 4 h gerührt. Der resultierenden Lösung wurde Magnesium-bis(mono- tert-butylmalonat) (3,05 g, 8,9 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt und 40 h lang gerührt. Nach Verdampfung von THF unter reduziertem Druck wurde eine 25%ige wäßrige Zitronensäure-Lösung zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 2:1) unterworfen, wobei reines 1-Methyl 6-tert.-butyl 2-hydroxy-4- oxoadipat (26,8 mg, 1,1 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 18 %.
  • Die chemischen Verschiebungen in der ¹H-NMR-Analyse waren dieselben wie jene in Beispiel 2.
    • BEISPIEL 9
  • Herstellung von tert-Butyl (3R, 5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von (4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- essigsäure (2,09 g, 12 mmol), die von L-Äpfelsäure abgeleitet ist, als Ausgangsmaterial zur Herstellung von tert-Butyl 4- (2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat wurde tert-Butyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-(4S)-4-yl)-3- oxobutanoat hergestellt. Dann wurde durch Wiederholung derselben Arbeitsgänge wie in den Beispielen 2 bis 5 tert- Butyl (3R, 5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxycapronat hergestellt.
  • Die chemischen Verschiebungen bei der ¹H-NMR-Analyse war dieselben wie jene in Beispiel 5.
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub4;O&sub5;):
  • C H
  • gefunden (%): 60,10; 9,21;
  • errechnet (%) : 59,98; 9,29.
  • [α]D: -4,06º (c = 2,1, Methanol).
    • BEISPIEL 10
  • Herstellung von tert-Butyl 3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einer Lösung von 2-Methoxycarbonyl-4-tert- butoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-1,5-dioxan (2,88 g, 10 mmol) in Diethylether (40 ml), wurde bei -15ºC in einer Argonatmosphäre Lithiumaluminiumhydrid (0,38 g, 10 mmol) gegeben und 15 h lang gerührt, anschließend bei Raumtemperatur 3 weitere Stunden gerührt. Nach Zusatz von Methanol bei 0ºC und 30-minütigem Rühren wurde der pH des Gemisches mit 1 N Salzsäure auf 7 eingestellt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:2) unterworfen, wobei reines tert-Butyl 3,5-O-isopropyliden- 3,5,6-trihydroxycapronat erhalten wurde (2,32 g, 8,9 mmol). Ausbeute 89 %.
  • Die chemischen Verschiebungen bei der ¹H-NMR-Analyse waren dieselben wie jene in Beispiel 5.
    • BEISPIEL 11
  • Herstellung von tert-Butyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-hydroxybutanoat
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat (10,88 g, 40,0 mmol) in THF (20 ml) wurde ein Gemisch aus THF (96,0 ml) und Triethylboran (1M in THF) (56,0 ml) bei -78ºC über einen Zeitraum von 45 min gegeben, anschließend wurde bei -78ºC 50 min lang gerührt. Danach wurde dem resultierenden Gemisch Natriumborhydrid (1,51 g, 40,0 mmol) auf einmal zugesetzt und bei -78ºC 4 h lang gerührt. Nach Zusatz von 1 N Salzsäure bei 0ºC wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter Salzsäure gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 2:1) unterzogen, wobei reines tert-Butyl 4-(2,2-dimethyl-5- oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-3-hydroxybutanoat (6,08 g, 22,16 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 55 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,71 (m, 1H), 4,28 (br, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%) : 57,07; 8,13;
  • errechnet (%): 56,92; 8,08.
    • BEISPIEL 12
  • Herstellung von 1-Methyl 6-tert-butyl 2,4-dihydroxyadipat
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-hydroxybutanoat (5,49 g, 20,0 mmol) in Toluol (40,0 ml) wurde bei 0ºC in einer Argonatmosphäre Natriummethoxid (1 M in Methanol) (30 ml) gegeben, dann wurde bei 0ºC 30 min lang gerührt. Nach tropfenweisem Zusatz von 1 N Salzsäure (30,5 ml) bei 0ºC über einen Zeitraum von 10 min wurde das Gemisch bei 0ºC 10 min lang gerührt. Nach Verdampfung des größten Teils des organischen Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das restliche Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung und einem Phosphatpuffer (pH 7,0) gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 2:1) unterzogen, wobei reines 1-Methyl 6-tert-butyl 2,4- dihydroxyadipat (3,69 g, 14,9 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 74,3 %.
  • Die chemischen Verschiebungen bei der ¹H-NMR-Analyse waren dieselben wie die in Beispiel 3.
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 53,29; 8,10;
  • errechnet (%): 53,21; 8,12.
    • BEISPIEL 13
  • Herstellung von 1-Methyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4-oxoadipat
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl 4-(2-methyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat (5,16 g, 20,0 mmol) ih Toluol (40,0 ml) wurden Natriummethoxid (1 M in Methanol) (20,5 ml) bei 0ºC in Argonatmophäre über einen Zeitraum von 10 min gegeben, dann wurde bei 0ºC 30 min lang gerührt. Nach tropfenweisem Zusatz von 1 N Salzsäure (21,0 ml) wurde das Gemisch bei 0ºC 10 min lang gerührt. Nach Verdampfen des größten Teils des organischen Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten Salzlösung und einem Phosphatpuffer (pH 7,0) gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 2:1) unterworfen, wobei reines 1-Methyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4- oxoadipat (4,39 g, 17,83 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 89,2 %.
  • Die chemischen Verschiebungen bei der ¹H-NMR-Analyse waren dieselben wie in Beispiel 2.
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%) : 53,59; 7,45;
  • errechnet (%): 53,65; 7,37.
    • BEISPIEL 14
  • Herstellung von 1-Ethyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4-oxoadipat
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat (16,30 g, 60,08 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol (120,0 ml) und Ethanol (60,0 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC in einer Argonatmosphäre Natriummethoxid (4,91 g, 79,10 mmol) gegeben und 30 min lang gerührt. Nach dem tropfenweisen Zusatz von 1 N Salzsäure (80,5 ml) wurde das Gemisch 10 min lang bei 0ºC gerührt. Nach Verdampfung des größten Teils des organischen Lösungsmittel unter reduziertem Druck wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten Salzlösung und einem Phosphatpuffer (pH 7,0) gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 2:1) unterzogen, wobei reines 1-Ethyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4- oxoadipat (14,02 g, 53,85 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 89,6 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,52 (m, 1H), 4,30 (q, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,96 (br, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (t, 3H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 55,44; 7,70;
  • errechnet (%) : 55,37; 7,75.
    • BEISPIEL 15
  • Herstellung von 1-Isopropyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4- oxoadipat
  • In einer Argonatmosphäre wurde Natriumhydrid (60%ig in Öl) (6,0 g, 150 mmol) mit Hexan gewaschen, getrocknet und dann mit THF (170 ml) gemischt. Zu dem Gemisch, das auf 0ºC abgekühlt war, wurde tropfenweise Isopropanol (30 ml) gegeben, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde.
  • In eine Lösung aus tert-Butyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-3-oxobutanoat (13,62 g, 50,00 mmol) in Toluol (100,0 ml) wurde die obige gelbe Lösung tropfenweise gegeben und bei 0ºC 30 min lang gerührt. Nach tropfenweisem Zusatz von 1 N Salzsäure (160,0 ml) wurde das Gemisch bei 0ºC 10 min lang gerührt. Nach Verdampfen des größten Teils des organischen Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten Salzlösung und einem Phosphatpuffer (pH 7,0) gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 2:1) unterworfen, wobei reines 1-Isopropyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4-oxoadipat (11,07 g, 40,35 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 80,7 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 5,12 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,25 (br, 1H), 3,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H)
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 56,84; 8,02;
  • errechnet (%) : 56,92; 8,08.
    • BEISPIEL 16
  • Herstellung von tert-Butyl (3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einem Gemisch aus Natriumborhydrid (1,11 g, 30 mmol) und THF (28 ml) wurde bei Raumtemperatur 1-Methyl 6-tert- butyl(2S,4R)-2,4-O-isopropyliden-2,4-dihydroxyadipat (2,88 g, 10 mmol) gegeben; zu dem resultierenden Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei Raumtemperatur schrittweise über einen Zeitraum von einer Stunde Methanol (3,6 ml) gegeben. Nach weiterem Rühren über eine Stunde wurde nach und nach eine 5%ige wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (30 ml) bei 5ºC oder niedriger zugesetzt, dann wurde 6 N Salzsäure (5,3 ml) zugegeben, um das Gemisch zu neutralisieren. Nach Verdampfung von Methanol unter reduziertem Druck wurde das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid (jeweils 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegeben, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das restliche ölige Material wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 5:1) unterworfen, wobei reines tert-Butyl (3R,5S)-3,5-O- isopropyliden-3,5,6-trihydroxycapronat (2,47 g, 9,5 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 95 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,5 - 1,82 (m, 2H), 2,32 - 2,71 (m, 3H), 3,44 - 3,68 (m, 2H), 3,82 - 4,43 (m, 2H)
  • IR (unverdünnt) : 2980, 1720, 1365, 1200, 1150 und 1020 cm&supmin;¹.
  • [α]D²&sup0; = -3,87º (c = 2,1, Methanol).
    • BEISPIEL 17
  • Herstellung von tert-Butyl (3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl 6-tert-butyl-(2S,4R)-2,4-O- isopropyliden-2,4-dihydroxyadipat (2,88 g, 10 mmol) in Methanol (28 ml), die auf -20ºC gekühlt worden war, wurde portionsweise über einen Zeitraum von 30 min Natriumborhydrid (1,7 g, 45 mmol) unter kräftigem Rühren gegeben, anschließend wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach und nach wurde eine 5%ige wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung (35 ml) bei 5ºC oder darunter zugesetzt, dann wurde 6 N Salzsäure (4,3 ml) zur Neutralisierung des Gemisches zugesetzt. Nach Verdampfen von Methanol unter reduziertem Druck wurde das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert (jeweils 50 ml). Die Extrakte wurden zusammengegeben, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das restliche ölige Material wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 5:1) unterzogen, wobei reines tert-Butyl (3R,5S)-3,5-O- isopropyliden-3,5,6-trihydroxycapronat (2,42 g, 9,3 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 93 %.
    • BEISPIEL 18
  • Herstellung von tert-Butyl 3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einer Lösung von 2-Methoxycarbonyl-4-tert- butoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-1,5-dioxan (2,88 g, 10 mmol) in Diethylether (40 ml) wurde bei -15ºC in einer Argonatmosphäre Lithiumaluminiumhydrid (0,38 g, 10 mmol) gegeben und 15 h lang gerührt, anschließend bei 0ºC 3 h lang gerührt. Nach Zusatz von Methanol bei 0ºC und Rühren des Gemisches über 30 min wurde der pH des Gemisches mit 1 N Salzsäure auf 7 eingestellt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan: Ethylac etat = 3:2) unterzogen, wobei reines tert-Butyl 3,5-O-isopropyliden- 3,5,6-trihydroxycapronat (2,32 g, 8,9 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 89 %.
    • BEISPIEL 19
  • Herstellung von Ethyl (3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl 6-ethyl-(25,4R)-2,4-O- isopropyliden-2,4-dihydroxyadipat (5,2 g) in Ethanol (52 ml) wurde portionsweise bei 5ºC oder darunter über einen Zeitraum von 30 min Natriumborhydrid (1,51 g, 40 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach schrittweisen Zusatz von Essigsäure (2,3 ml) bei 5ºC oder darunter, wurde Wasser (300 ml) zugesetzt, dann wurde das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid (jeweils 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das restliche ölige Material wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 3:1) unterzogen, wobei reines Ethyl (3R,5S)-3,5-O-isopropyliden- 3,5,6-trihydroxycapronat (3,34 g, 1,44 mmol) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,27 (t, 3H, J=6Hz), 1,43 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,26 - 2,76 (m, 2H), 3,15 - 3,88 (m, 3H), 3,90 - 4,58 (m, 4H)
  • IR (unverdünnt) : 3475, 2970, 1740, 1380, 1170 und 1020 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 20
  • Herstellung von Ethyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- yl)-3-oxobutanoat
  • Zu einer Lösung von 2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- essigsäure (525 mg, 3,01 mmol) in THF (17,0 ml) wurde bei 0ºC in Argonatmosphäre Carbonyldiimidazol (534 mg, 3,29 mmol) gegeben und 30 min lang gerührt. Der resultierenden Lösung wurde Magnesium-bis(mono-ethylmalonat) (1,12 g, 3,91 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt und 23 h lang gerührt. Nach Verdampfen von THF unter reduziertem Druck wurde eine 25%ige wäßrige Zitronensäure-Lösung (20 ml) zugesetzt, dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 5:1) unterzogen, wobei reines Ethyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)- 3-oxobutanoat (506 mg, 2,07 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 69%
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,77 (m, 1H), 4,22 (q, 2H, J=7,5Hz), 3,50 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J=7,5Hz).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 54,20; 6,58;
  • errechnet (%): 54,09; 6,60.
    • BEISPIEL 21
  • Herstellung von 1-Methyl 6-ethyl-2-hydroxy-4-oxoadipat
  • Zu einer Lösung Ethyl 4-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4- yl)-3-oxobutanoat (480 mg, 1,97 mmol) in Toluol (2,0 ml) wurde Natriummethoxid (1 M in Methanol) (2,1 ml) tropfenweise in Argonatmosphäre bei 0ºC gegeben und 30 min lang gerührt. Dem Gemisch wurde 1 N Salzsäure (2,1 ml) tropfenweise zugesetzt, dann wurde das Gemischbei Raumtemperatur 15 min gerührt. Nach Verdampfen des größten Teils des organischen Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten Salzlösung und einem Phosphatpuffer (pH 7,0) gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 5:1) unterzogen, wobei reines 1-Methyl 6-ethyl-2-hydroxy-4-oxoadipat (366 mg, 1,67 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 85 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,52 (m, 1H), 4,18 (g, 2H, J=7,5Hz), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,2 (br, 1H), 3,1 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J=7,5Hz).
  • Elementaranalyse (C&sub9;H&sub1;&sub4;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 49,45; 6,35;
  • errechnet (%): 49,54; 6,47.
    • BEISPIEL 22
  • Herstellung von 1-Methyl 6-ethyl-2,4-dihydroxyadipat
  • Ein Gemisch THF (2,5 ml), Methanol (5 ml) und Triethylboran (1 M in THF) (12 ml) wurde bei einer Temperatur zwischen -50 und -60ºC 1 h lang in Argonatmosphäre gerührt. Zu der obigen Boran-Lösung wurde tropfenweise bei -60ºC eine Lösung aus 1- Methyl 6-ethyl-2-hydroxy-4-oxoadipat (2,2 g, 10 mmol) in THF (2,5 ml) gegeben. Nach 60 min Rühren bei -78ºC wurden Natriumborhydrid (378 mg, 10 mmol) in einer Portion zugegeben, anschließend wurde bei -78ºC 2 h lang gerührt. Nach tropfenweisen Zusatz von Essigsäure (3 ml) zu der Reaktionslösung bei -78ºC wurde die Lösung 15 min lang gerührt. Nach Wasserzusatz (5 ml) wurde THF verdampft. Nach Zusatz von Ethanol (10 ml) und 10%igem Wasserstoffperoxid (1,5 ml) bei Raumtemperatur wurde 1 N Salzsäure zur Einstellung des pH auf 7 zugesetzt; anschließend wurde 1 h gerührt. Nach Zusatz einer 5%igen wäßrigen Natriumsulfit- Lösung (15 ml) und Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für 40 min wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 5:1) unterzogen, wobei reines 1-Methyl 6-ethyl-2,4-dihydroxyadipat (1,52 g, 6,9 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 69 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,26 (t, 3H, J=6Hz), 1,6 - 2,2 (m, 2H), 2,51 (d, 2H, J=6Hz), 3,25 - 3,6 (br, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,16 (q, 2H, J=6Hz).
  • Elementaranalyse (C&sub9;H&sub1;&sub6;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 49,25; 7,11;
  • errechnet (%): 49,09; 7,32.
    • BEISPIEL 23
  • Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylmethyl-6,6- dimethyl-1,5-dioxan
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl 6-ethyl 2,4-dihydroxyadipat (1,5 g, 6,81 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) wurden Dimethoxypropan (1,672 ml, 78 mmol) und Pyridinium-p- toluolsulfonat (251 mg, 1 mmol) gegeben und unter Rückflußbedingungen 1 h lang gerührt, anschließend bei 50ºC eine Stunde weiter gerührt, während Methanol azeotrop mit Methylenchlorid entfernt wurde. Nach Zusatz von Methylenchlorid (60 ml) wurde das Gemisch erneut bei 50ºC 1 h lang zur Entfernung von Methylenchlorid (50 ml) gerührt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton 5:1) unterzogen, wobei reines 2-Methoxycarbonyl-4- ethoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-1,5-dioxan (1,29 g, 4,99 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 73 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,28 (t, 6H, J=6Hz), 1,51 (m, 6H), 1,70 - 2,1 (m, 2H), 2,45 - 2,60 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,16 (d, 2H, J=6Hz), 4,2 - 4,73 (m, 2H)
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 55,59; 7,52;
  • errechnet (%): 55,37; 7,74.
    • BEISPIEL 24
  • Herstellung von Ethyl 3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einer Lösung von 2-Methoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylmethyl- 6,6-dimethyl-1,5-dioxan (520 mg, 2 mmol) in Ethanol (5,2 ml) wurde in einem Eisbad portionsweise Natriumborhydrid (75 mg, 2 mmol) gegeben und 12 h in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Essigsäure (230 µl) im Eisbad und Rühren für 30 min wurde Wasser (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde zweimal mit Methylenchlorid (jeweils 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) unterzogen, wobei reines Ethyl 3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat (261 mg, 1,12 mmol) erhalten wurde. Ausbeute: 56 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,26 (t, 3H, J=6Hz), 1,43 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,56 - 2,0 (m, 2H), 2,43 - 2,65 (m, 2H), 3,16 - 3,93 (m, 3H), 3,82 - 4,63 (m, 4H)
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;O&sub5;):
  • C H
  • gefunden (%): 57,05; 8,59;
  • errechnet (%) : 56,88; 8,68.
    • BEISPIEL 25
  • Herstellung von 1-Ethyl 6-tert.-butyl 2,4-dihydroxyadipat
  • Ein Gemisch THF (2,2 ml), Methanol (4,4 ml) und Triethylboran (1M in THF) (8,52 ml) wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur in Argonatmosphäre gerührt. Zu der obigen Boran-Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 1-Ethyl 6-tert-butyl 2-hydroxy-4-oxoadipat (1,85 g, 7,1 mmol) in THF (2 ml) gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur und Kühlen des Gemisches auf -78ºC wurde Natriumborhydrid (229 mg, 6,1 mmol) in einer Portion zugesetzt, anschließend wurde bei -78ºC 2 h lang gerührt. Nach tropfenweisem Zusatz von Acetylchlorid (0,26 ml) zu der Reaktionslösung bei -78ºC wurde die Lösung für zusätzliche 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Methanols unter reduziertem Druck wurde Methanol (30 ml) dem Gemisch zugesetzt und Methanol erneut unter reduziertem Druck verdampft. Nach Zusatz von Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde der pH des Gemisches mit 1 N Salzsäure auf 6 eingestellt, und das Gemisch wurde getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert (jeweils 50 ml) und die organischen Schichten wurden zusammengegeben und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 5:1) unterzogen, wobei reines 1-Ethyl 6-tert- butyl 2,4-dihydroxyadipat (1,76 g, 6,73 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 95 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,30 (t, 3H, J=6Hz), 1,46 (s, 9H), 1,88 - 1,99 (m, 2H), 2,43 (d, 2H, J=6Hz), 3,40 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,22 - 4,36 (m, 4H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%): 54,80; 8,26;
  • errechnet (%): 54,94; 8,45.
    • Beispiel 26
  • Herstellung von 2-Ethoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylmethyl- 6,6-dimethyl-1,5-dioxan
  • Zu einer Lösung von 1-Ethyl 6-tert-butyl 2,4-didhydroxyadipat (1,6 g, 6,1 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) wurden Dimethoxypropan (1,672 ml, 78 mmol) und Pyridinium-p- toluolsulfonat (251 mg, 1 mmol) gegeben und eine Stunde lang unter Rückflußbedingungen gerührt; anschließend wurde 1 h lang bei 50ºC weiter gerührt, während Methanol azeotrop mit Methylenchlorid entfernt wurde. Zu dem Gemisch wurde Methylenchlorid (60 ml) gegeben und bei 50ºC 1 h lang zur Entfernung von Methylenchlorid gerührt. Nach Zusatz von Wasser wurde das Gemisch mit Methylenchiond extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 7:1) unterzogen, wobei reines 2-Ethoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylmethyl-6,6- dimethyl-1,5-dioxan (1,23 g, 4,06 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 67 %.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,28 (t, 3H, J=6Hz), 1,43 - 1,50 (m, 19H), 1,92 (m, 1H), 2,31 - 2,48 (m, 2H), 4,21 (q, 2H, J=6Hz), 4,32 (m, 1H), 4,51 (m, 1H).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;O&sub6;):
  • C H
  • gefunden (%) : 59,33; 8,85;
  • errechnet (%) : 59,58; 8,67.
  • BEISPIEL 27
  • Herstellung von tert-Butyl 3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (170 mg, 4,5 mmol) in THF (3 ml) wurde portionsweise eine Lösung von 2- Ethoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylmethyl-6, 6-dimethyl-1,5- dioxan (605 mg, 2 mmol) in Ethanol (2,1 ml) bei Raumtemperatur gegeben; anschließend wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Dem Gemisch, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Essigsäure (260 µl) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser (30 ml) wurde das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid (jeweils 50 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 5:1) unterworfen, wobei reines tert-Butyl 3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxycapronat (494 mg, 1,89 mmol) erhalten wurde. Ausbeute 95 %.
  • Die chemischen Verschiebungen in der ¹H-NMR-Analyse waren dieselben wie jene in Beispiel 5.

Claims (30)

1. 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivat der Formel:
in der R¹ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Silyl-Gruppe sind; und R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxy- Gruppe sind oder zusammen einen Ring bilden.
2. 2 -Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivat der Formel:
in der R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, und X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen.
3. 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivat der Formel:
in der R¹ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, und P ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ist.
4. 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivat der Formel:
in der R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist; X und Y wie in Anspruch 2 definiert sind; und Q ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R&sup4; eine tert-Butyl-Gruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, in der R¹ eine C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-Gruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R² und R³ beide Wasserstoffatome sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, in der R² und R³ zusammen eine Isopropyliden-Gruppe bilden.
9. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe ist; R² und R³ beide Wasserstoffatome sind und R&sup4; eine tert.-Butyl-Gruppe ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ eine Methyl-Gruppe oder eine Ethyl-Gruppe ist, R² und R³ beide Wasserstoffatom sind und R&sup4; eine tert-Butyl-Gruppe ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe ist, R² und R³ zusammen eine Isopropyliden-Gruppe bilden, und R&sup4; eine tert-Butyl-Gruppe ist.
12. Verbindung nach Anspruch 2 oder 4, in der X und Y beide Methyl-Gruppen sind.
13. Verbindung nach Anspruch 2 oder 4, in der X und Y beide Methyl-Gruppen sind, und R&sup4; eine tert-Butyl-Gruppe ist.
14. Verbindung nach Anspruch 3, in der P ein Wasserstoffatom ist.
15. Verbindung nach Anspruch 3, in der R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe ist, P ein Wasserstoffatom ist, und R&sup4; eine tert- Butyl-Gruppe ist.
16. Verbindung nach Anspruch 3, in der R¹ eine Methyl-Gruppe oder eine Ethyl-Gruppe ist, P ein Wasserstoffatom ist und R&sup4; eine tert-Butyl-Gruppe ist.
17. Verbindung nach Anspruch 4, in der Q ein Wasserstoffatom ist.
18. Verbindung nach Anspruch 4, in der X und Y beide Methyl- Gruppen sind, Q ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; eine tert- Butyl-Gruppe ist.
19. Verfahren zur Herstellung eines 2,4- Dihydroxyadipinsäure-Derivats der Formel:
in der R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, das Umsetzen eines 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure- Derivats der Formel:
worin R&sup4;, X und Y wie in Anspruch 2 definiert sind, mit einem Metallalkoxid, wahlweise Schützen der 2- Hydroxy-Gruppe, unter Erhalt eines 2-Hydroxy-4- oxoadipinsäure-Derivats der Formel:
in der R¹ und R&sup4; und P wie in Anspruch 3 definiert sind, Reduzieren dieses 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivats (III) und a) wahlweise Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxy-Gruppe und/oder Hydrolysieren der Ester-Gruppe und b) wahlweise Schützen der Hydroxy-Gruppe oder -Gruppen, umfaßt.
20. Verfahren zur Herstellung eines 2,4- Dihydroxyadipinsäure-Derivats der Formel:
in der R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind,
das Reduzieren eines 2-Hydroxy-4-oxoadipinsäure-Derivats der Formel:
in der R&sup4;, X und Y wie in Anspruch 2 definiert sind, wahlweise Schützen einer gebildeten 4-Hydroxy-Gruppe unter Erhalt eines 2,4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats der Formel:
in der R&sup4;, X, Y und Q wie in Anspruch 4 definiert sind, Umsetzen dieses 2, 4-Dihydroxyadipinsäure-Derivats (IV) mit einem Metallalkoxid und a) wahlweise Entfernen der Hydroxy-Gruppe und/oder Hydrolysieren der Ester-Gruppe und b) wahlweise Schützen der Hydroxy-Gruppe oder -Gruppen, umfaßt.
21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, in der das Metallalkoxid ein Metallalkoxid ist, das aus der aus Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumisopropoxid bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, in der das Metallalkoxid ein Metallalkoxid ist, das aus der aus Kaliummethoxid, Kaliumethoxid und Kaliumisopropoxid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
23. Verfahren zur Herstellung eines 3,5,6- Trihydroxycapronat-Derivats der Formel:
in der R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe darstellen oder zusammen einen Ring bilden; und R&sup8; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen ist,
das ein selektives Reduzieren einer Ester-Gruppe an der Position 1 eines Diesters eines 2,4-Dihydroxyadipats- Derivat der Formel:
in der R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind; und R&sup5; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, umfaßt.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei R&sup6; und R&sup7; in der Formel (V) miteinander eine Schutzgruppe des Ketal-Typs oder Acetal-Typs bilden.
25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei R&sup6; und R&sup7; in der Formel (V) miteinander eine Isopropyliden-Gruppe bilden.
26. Verfahren nach Anspruch 23, 24 oder 25, wobei R&sup5; in der Formel (V) eine primäre oder sekundäre C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe ist, und R&sup8; eine tert-Butyl-Gruppe ist.
27. Verfahren nach Anspruch 23, in der das 2,4- Dihydroxyadipinsäure-Derivat (V) mit einem Hydrid- Reduktionsmittel reduziert wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, in dem das Hydrid- Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist.
29. Verfahren nach Anspruch 27, in dem das Hydrid- Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid ist.
30. Verfahren nach Anspruch 23, wobei in der Formel (V) R&sup5; eine Methyl-Gruppe oder eine Ethyl-Gruppe ist; R&sup8; eine tert-Butyl-Gruppe ist; und R&sup6; und R&sup7; miteinander eine Isopropyliden-Gruppe bilden.
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