DE68923260T2 - Verfahren zur Herstellung eines Derivates der 3,5,6-Trihydroxyhexansäure. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Derivates der 3,5,6-Trihydroxyhexansäure.

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Description

  • Verfahren zur Herstellung van 3,5,6-Trihydroxyhexansäure- Derivaten
  • Die varliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung van 3,5,6-Trihydraxyhexansäure-Derivaten.
  • 3,5,6-Trihydraxyhexansäure-Derivate sind als Intermediate bei der Synthese einer Reihe van HMG-CoA (Hydraxymethylglutaryl- CoA)-Reduktase-Inhibitaren nutzlich, die als Antihyperlipämie-Mittel reizvall sind.
  • Um 3,5,6-Trihydraxyhexansaure-Derivate herzustellen, sind die folgenden Verfahren bekannt:
  • (A) ein Verfahren, das L-Apfelsäure als Edukt verwendet (vgl. japanische Patentschrift 22056/1988):
  • (B) Ein Verfahren das 1,3,5-Trihydraxybenzal (Phloroglucinal) als Edukt verwendet (vgl. Tetrahedran Letters, 23, 2435 (1984) und US-Patent Nr. 4 571 428):
  • (C) Ein Verfahren das ein Allylalkahol-Derivat als Edukt verwendet (vgl. Tetrahedron Letters, 25, 3391 (1984)):
  • Unter den obigen herköinmlichen Prozessen hat das Verfahren (A) den Vorteil, daß das Produkt in optisch reiner Form erhalten werden kann. Das Verfahren (A) benötigt jedoch eine vielstufige Reaktion und relativ teure Reagenzien wie Carbonyldiimidazol.
  • Obwohl die Reaktionsdauer im Verfahren (B) nicht lang ist, wird das Produkt in Form des Racemats erhalten. Eine als HMG- CoARL-Intermediat nützliche Verbindung sollte eine (3R, 5S)- Konfiguration haben.
  • Das dritte Verfahren (C) führt zu dem optisch reinen Produkt. Die Reaktion zwischen einem Aldehyd und Ethylbromacetat ist jedoch nicht stereoselektiv. Daher ist dieses Verfahren industriell uninteressant.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,5,6-Trihydroxyhexansäure- Derivaten bereitzustellen, das effektiv wirtschaftlich und industriell anwendbar ist.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3,5,6-Trihydroxyhexansäure- Derivaten mit der Formel:
  • bereit, worin P¹ und P² unabhangig Wasserstoffatome oder Hydroxyl-Schutzgruppen sind oder zusammen einen Ring bilden und R eine Alkyl-Gruppe ist, umfassend die Schritte:
  • Umsetzen eines Butyronitril-Derivats mit der Formel:
  • P¹O-C HCH&sub2;-CN (II)
  • worin P¹ und P² wie oben definiert sind, mit einem α- Halogenacetat mit der Formel:
  • X-CH&sub2;-COOR (III)
  • worin X ein Halogenatom ist und R wie oben definiert ist, in Gegenwart eines metallischen Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zink und Zink-Kupfer, zu einem Ketosäure-Derivat mit der Formel:
  • worin P¹, P² und R wie oben definiert sind und anschließendes Reduzieren des erhaltenen Ketosäure-Derivats mit der Formel (IV).
  • Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen sollen hier solche sein, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl haben.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Butyronitril- Derivat (II) bevorzugt 3,4-Dihydroxybutyronitril verwendet. 3,4-Dihydroxybutyronitril kann durch Oyanierung von 3-Chloro-1,2-propandiol erhalten werden.
  • Als Butyronitril-Derivat (II) kann ein 3,4- Dihydroxybutyronitril mit einer geschützten Hydroxygruppe verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen sind eine Triphenylmethyl-Gruppe, eine Acetonid-Gruppe, ein Benzoyl- Gruppe, eine substituierte Benzoyl-Gruppe, ein p- Toluolsulfonyl-Gruppe, ein Methansulfonyl-Gruppe, eine Acetyl-Gruppe, eine substituierte Sillyl-Gruppe und dgl.
  • Wenn P¹ eine Triphenylmethyl-Gruppe ist, erhöht sich die Kristallisierbarkeit des Butyronitril-Derivats (II), so daß es leicht isoliert werden kann.
  • Das Butyronitril-Derivat (II) in dem P¹ eine Triphenylmethyl- Gruppe und P² ein Wasserstoffatom ist, kann z.B. leicht aus 3,4-Dihydroxybutyronitril durch Behandlung mit Triphenylmethylchlorid in einer Lösungsmittelmischung aus Methylenchlorid und Pyridin hergestellt werden. Das Rohprodukt kann nach herkömmlichen Methoden leicht isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Hexan/Essigester.
  • Das Butyronitril-Derivat (II), in dem sowohl P¹ als auch P² Acetonid-Gruppen sind, kann leicht durch Reaktion von 3,4- Dihydroxybutyronitril mit 2,2-Dimethoxypropan und/oder Aceton erhalten werden.
  • Das Butyronitril-Derivat (II) in dem P¹ eine Benzoyl-Gruppe und P² ein Wasserstoffatom ist, kann leicht durch Reaktion von 3,4-Dihydroxybutyronitril mit Benzoylchlorid in einem Lösungsmittel wie Pyridin hergestellt werden.
  • Darüber hinaus kann als Butyronitril-Derivat mit der Formel (II) ein optisch aktives (3S)-Butyronitril-Derivat verwendet werden. In diesem Fall wird als 3,5,6-Trihydroxyhexansäure- Derivat mit der Formel (I) ein optisch aktives (5S)- Trihydroxyhexansäure-Derivat erhalten.
  • Bevorzugte Beispiele für die Butyronitril-Derivate (II) sind Verbindungen mit der Formel:
  • TrO-CH&sub2; CH&sub2;-CN (IIa)
  • worin Tr eine Triphenylmethyl-Gruppe ist, Verbindungen mit der Formel:
  • worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoffatome, Alkyl- oder Aryl-Gruppen sind, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, Verbindungen mit der Formel:
  • worin R³ und R&sup4; unabhängig Alkyl- oder Aryl-Gruppen sind, und Verbindungen mit der Formel:
  • worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy- Gruppe oder ein Halogenatom ist.
  • Unter den α-Halogenacetaten (III) sind α-Bromacetate wie Ethyl-α-bromacetat, Methyl-α-bromacetat, tert.-Butyl-α- bromacetat und dgl. bevorzugt.
  • Die Reaktion zwischen dem Butyronitril-Derivat (II) und dem oc-Halogenacetat (III) wird in Gegenwart eines metallischen Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt.
  • Als metallischer Katalysator sind mit Salzsäure oder dgl. aktiviertes Zink und Zink-Kupfer bevorzugt, da sie die Reaktion beschleunigen und das Produkt in hoher Ausbeute liefern. Beispiele für Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan und deren Mischungen.
  • Die Reaktion kann z.B. ausgeführt werden indem man zu einer Lösung des Butyronitril-Derivats (II) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von aktiviertem Zink bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80ºC, bevorzugt 50 bis 70ºC Ethyl-α- bromacetat zugibt. In diesem Fall wird das Ethyl-α-bromacetat bevorzugt tropfenweise zugegeben, um die Selbstkondensation des Acetats zu unterdrücken. Die Durchführung der Reaktion ist jedoch nicht auf obiges Vorgehen beschränkt.
  • Das Primär-Produkt der obigen Reaktion ist ein Enamin oder eine Schiff'sche Base mit der Formel:
  • worin P¹, P² und R wie oben definiert sind und das Ketosäure- Derivat (IV) wird durch Hydrolyse des Enamins oder der Schiff'schen Base erhalten.
  • Das Ketosäure-Derivat (IV) kann leicht mit einem Reduktionsmittel, das ein Keton zu einem Alkohol reduziert, oder durch katalytische Hydrierung reduziert werden. Beispiele für Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid und dgl. Bei der Reduktion des Ketosäure-Derivats (IV) liegt die erhaltene Verbindung (I) als Mischung der Syn- und Antiisomere vor. Wenn ein hydridisches Reduktionsmittel verwendet wird, wird bevorzugt das Syn-Stereoisomer der Verbindung (I) gebildet, das als Intermediat bei der Synthese von HMG-CoA- Reduktaseinhibitoren nützlich ist. Die Stereospezifität der Reaktion hängt von der Kombination des Ketosäure-Derivats (IV) und der Art der Reduktion ab. Wenn eine Kombination von Natriumborhydrid und Trialkylboran oder Diisobutylaluminiumhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumborhydrid verwendet wird, können hohe Spezifitäten erreicht werden. Bei der katalytischen Hydrierung wird ein Katalysator, wie Pd/C, Pt/C, PtO&sub2; und Raneynickel, verwendet, der sich zur Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol eignet.
  • Erfindungsgemäß können die 3,5,6-Trihydroxyhexansäure- Derivate (I) weiter zu 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivaten mit der Formel:
  • umgesetzt werden, worin Q¹ und Q² Hydroxyl-Schutzgruppen sind oder einen Ring bilden und R eine Alkyl-Gruppe ist, in denen die beiden sekundären Hydroxyl-Gruppen geschützt sind.
  • Um ein Derivat (VI) herzustellen, werden allen Hydroxyl- Gruppen in 3-, 5- und 6-Position des Säure-Derivats (I) geschützt, um ein geschütztes 3,5,6-Trihydroxyhexansäure- Derivat mit der Formel:
  • herzustellen, worin Q³ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, die selektiv entfernt werden kann und Q¹, Q² und R wie oben definiert sind.
  • In dieser Stufe werden die Schutzgruppen so gewählt, daß die Schutzgruppe in 6-Position im folgenden Schritt entfernt werden kann, wobei die Schutzgruppen in 3- und 5-Position und die Ester-Gruppe unverändert bleiben. Wenn Q³ eine Benzoyl- Gruppe, eine substituierte Benzoyl-Gruppe oder eine tert.- Butyldimethylsilyl-Gruppe ist, sind Q¹ und Q² vorteilhafterweise Ketal-Schutzgruppen wie Acetonid-Gruppen oder Cyclohexylidenketal-Gruppen. Die Acetonidisierung kann mit Dimethoxypropan und/oder Aceton unter sauren Bedingungen nach einer herkömmlichen Methode erfolgen.
  • Das 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivat (VI), in dem alle Hydroxyl-Gruppen geschützt sind, wird in Abhängigkeit der Kombination der Schutzgruppe in 6-Position und der Schutzgruppen in 3- und 5-Position in geeigneter Weise behandelt, um selektiv die Schutzgruppe der primären Hydroxyl-Gruppe in der 6-Position zu entfernen, um die Verbindung (V) zu erhalten. Z.B. wenn Q³ eine Benzoyl-Gruppe ist, Q¹ und Q² beide Acetonid-Gruppen sind und R eine tert.- Butyl-Gruppe ist, dann wird die Verbindung (VI) mit Natriumhydroxid in einer Mischung aus Wasser und Methanol behandelt, wodurch die Hydroxy-Schutzgruppe in 6-Position leicht entfernt wird. Wenn Q³ eine tert.-Butyldimethylsillyl- Gruppe ist, Q¹ und Q² beide Acetonid-Gruppen sind und R eine tert.-Butyl-Gruppe ist, dann wird die Verbindung (VI) mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt, wodurch die Hydroxyl-Schutzgruppe in der 6-Position einfach entfernt wird.
  • Unter den Derivaten (VI) sind Verbindungen mit der Formel:
  • worin R&sup6; eine Triphenylmethyl-Gruppe, eine wahlweise substituierte Benzoyl-Gruppe oder eine tert.- Butyldimethylsillyl-Gruppe ist, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen oder Aryl-Gruppen sind, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl- oder eine Cyclohexyl-Gruppe bilden und R eine Alkyl-Gruppe ist, neue und von der vorliegenden Erfindung eingeschlossene Verbindung.
  • Bevorzugte Kombinationen von R, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind wie folgt:
  • R&sup6; ist eine Benzoyl-Gruppe, R&sup7; und R&sup8; sind Methyl-Gruppen und R eine tert.-Butyl-Gruppe,
  • R&sup6; ist eine Benzoyl-Gruppe, einer von R&sup7; oder R&sup8; ist ein Wasserstoffatom und der andere ist eine Isopropyl-Gruppe und R ist eine tert.-Butyl-Gruppe,
  • R&sup6; ist eine Benzoyl-Gruppe, einer von R&sup7; oder R&sup8; ist ein Wasserstoffatom und der andere ist eine Cyclohexyl-Gruppe und R ist eine tert.-Butyl-Gruppe,
  • R&sup6; ist eine Benzoyl-Gruppe, einer von R&sup7; oder R&sup8; ist ein Wasserstoffatom und der andere ist eine Methyl-Gruppe und R ist eine tert.-Butyl-Gruppe,
  • R&sup6; ist eine Benzoyl-Gruppe, einer von R&sup7; oder R&sup8; ist ein Wasserstoffatom und der andere ist eine Phenyl-Gruppe und R ist eine tert.-Butyl-Gruppe,
  • R&sup6; ist eine Benzoyl-Gruppe, einer von R&sup7; oder R&sup8; ist eine Methyl-Gruppe und der andere ist eine Ethyl-Gruppe und R ist eine tert.-Butyl-Gruppe, und
  • R&sup6; ist eine Benzoyl-Gruppe, R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen einen Cyclohexyl-Ring und R ist eine tert.-Butyl-Gruppe.
  • Die vorliegende Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
    • Beispiel 1 S-3-Hydroxy-4-triphenylmethoxybutyronitril
  • Zu einer Lösung von S-3,4-Dihydroxybutyronitril (80,1 g) in Pyridin (1 l) gibt man bei 0ºC eine Lösung von Tritylchlorid (296,4 g) in Methylenchlorid (800 ml) und rührt 15 h bei Raumtemperatur. Nach dem Abziehen der flüchtigen Bestandteile aus der Reaktionslösung unter vermindertem Druck gibt man Methylenchlorid (1 l) und Wasser (500 ml) zu und stellt mit 6N Salzsäure den pH der Lösung auf 7 ein. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid (2 x 1 l) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde. Zu dem öligen Produkt gibt man eine Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan (1:5), um ein Rohprodukt (205 g) auszufällen, das aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, um kristallines S-3-Hydroxy-4- triphenylmethoxybutyronitril (156,4 g) zu erhalten. Schmelzpunkt 147,5 - 148,0ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,53 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,25 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,80 - 4,13 (m, 1H), 7,22 - 7,62 (m, 15H)
  • IR (sauber) : 3400, 2280, 1500, 1460, 1230, 1120, 720 cm&supmin;¹. [α]D20 = -24,3 (c = 1, Methanol).
    • Beispiel 2 S-3,4-O-Isopropyliden-3,4-dihydroxybutyronitril
  • Zu einer Lösung von 5-3,4-Dihydroxybutyronitril (3,74 g, 37 mmol) und 2,2-Dimethoxypropan (16,4 g) in Methylenchlorid (50 ml) gibt man p-Toluolsulfonsäure (0,12 g), rührt bei Raumtemperatur 15 h, gibt dann eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) zu und rührt 10 min. Die resultierende Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert (3 x 100 ml) und der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung (2 x 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend abgezogen, wodurch öliges 5-3,4-Dihydroxybutyronitrilacetonid (4,3 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,37 und 1,47 (2s, 6H), 2,63 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,66 - 4,50 (m, 3H).
  • IR (sauber) : 3000, 2250, 1390, 1380, 1160, 1080, 840, 520 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 3 3S-Hydroxy-4-benzoyloxy-3,4-dihydroxybutyronitril
  • Zu einer Lösung aus S-3,4-Dihydroxybutyronitril (20 g) in Pyridin (100 ml) gibt man bei 0ºC Benzoylchlorid (23,1 g), rührt 4 h bei Raumtemperatur und gibt Wasser (300 ml) zu. Nachdem der pH der Lösung mit 6N Salzsäure auf 2 eingestellt wurde, wurde die Lösung mit Methylenchlorid (2 x 500 ml) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurden, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 2:1) gereinigt wurde, wodurch S-3-Hydroxy-4- benzoyloxy-3,4-dihydroxybutyronitril (27 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,70 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,58 - 4,0 (m, 1H), 4,20 - 4,62 (m, 3H), 7,23 - 7,82 (m, 3H), 7,9 - 8,24 (m, 2H).
  • IR (sauber) : 3475, 2260, 1730, 1615, 1460, 1280, 1130, 720 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 4 Ethyl-5S-hydroxy-6-triphenylmethoxy-3-oxohexanoat
  • Zu einer Mischung aus aktiven Zinkpulver (65,4 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) (600 ml) gibt man bei 70ºC tropfenweise Ethylbromacetat (1,9 ml) und rührt bei der gleichen Temperatur 20 min. Zu der resultierenden Mischung gibt man S-3-Hydroxy-4-triphenylmethoxybutyronitril (68,6 g) und anschließend innerhalb von 2 h tropfenweise Ethylbromacetat (88,9 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei 70ºC 1 h gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt. Nach dem Einstellen des pH-Werts der Lösung auf 2 mit 6N Salzsäure wurde die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einstellen des pH's mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 wurden feste Bestandteile abfiltriert und das Filtrat mit Ethylacetat (4 x 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 6:1) gereinigt wurde, um Ethyl-5S-hydroxy-6-triphenylmethoxy-3- oxohexanoat (60,6 g) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,7 (d, 2H, J = 6 Hz), 2,73 - 3,0 (m, 1H), 3,13 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,42 (s, 1H), 4,0 - 4,45 (m, 3H), 7,07 - 7,56 (m, 15H).
  • IR (Lösung) : 3070, 3000, 1740, 1430, 1270, 905, 740 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 5 Ethyl-5S-hydroxy-6-triphenylmethoxy-3-oxohexanoat
  • Zu einer Mischung aus aktivem Zinkpulver (1,55 g) und wasserfreiem THF (12 ml) gibt man tropfenweise bei 70ºC Ethylbromacetat (0,2 ml) und rührt bei dieser Temperatur 20 min. Zu der resultierenden Mischung gibt man S-3-Hydroxy- 4-triphenylmethoxybutyronitril (1,37 g) und anschließend tropfenweise innerhalb von einer Stunde Ethylbromacetat (1,33 ml). Die Reaktionsmischung wurde 20 min bei 70ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann gibt man zu der Mischung THF (36 ml) und eine 50 %ige wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat (3 ml) und rührt bei Raumtemperatur 30 min. Nach der Zugabe von Wasser (50 ml) und der Extraktion mit Ethylacetat (3 x 100 ml) wurde das Lösungsmittel abgezogen, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde. Zu dem öligen Produkt gibt man Acetonitril (10 ml), Wasser (10 ml) und 1N Salzsäure (4 ml) und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Nach dem Abziehen des Acetonitrils und der Extraktion mit Ethylacetat (3 x 100 ml) wurde der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 6:1) gereinigt wurde, um Ethyl-5-S-hydroxy-6-triphenylmethoxy-3-oxohexanoat (953 mg) zu erhalten.
    • Beispiel 6 tert.-Butyl-5S-hydroxy-6-triphenylmethoxy-3-oxohexanoat
  • Zu einer Mischung aus aktivem Zinkpulver (1,96 g) und wäßrigem THF (30 ml) gibt man S-3-Hydroxy-4- triphenylmethoxybutyronitril (3,43 g) und anschließend bei 70ºC innerhalb von einer Stunde tropfenweise tert.- Butylbromacetat (5,08 ml). Nach weitere 20 min Rühren bei 70ºC wurde die Mischung auf 5ºC abgekühlt und der pH mit 6N Salzsäure auf 1,8 eingestellt worauf eine weitere Stunde gerührt wurde. Zu der Mischung gibt man eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat um den pH auf 7 einzustellen. Die ausgefallenen festen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat mit Methylenchlorid (2 x 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 5:1) gereinigt wurde, um tert.-Butyl-5S- hydroxy-6-triphenylmethoxy-3-oxohexanoat (2,9 g) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 1,43 (s, 9H), 2,73 (d, 2H, J = 5 Hz) 3,12 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,33 (s, 2H), 4,0 - 4,3 (m, 1H), 7,17 - 7,53 (m, 15H)
  • IR (sauber) : 3600, 2970, 1710, 1140, 700 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = -14,0 (c = 1,0, Ethanol).
    • Beispiel 7 tert.-Butyl-5S-hydroxy-6-benzoyloxy-3-oxohexanoat
  • Zu einer Mischung aus aktivem Zinkpulver (1,96 g, 30 mmol) und wasserfreiem THF (30 ml) gibt man S-3-Hydroxy-4- benzoyloxybutyronitril (2,05 g) und anschließend tropfenweise innerhalb von 1 h bei 70ºC tert.-Butylbromacetat (5,08 ml). Nach weiteren 20 min Rühren bei 70ºC wurde die Mischung auf 5ºC abgekühlt, der ph mit 6N Salzsäure auf 1,8 eingestellt und anschließend eine weitere Stunde gerührt. Zu der Mischung gibt man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung, um den pH auf 7 einzustellen. Die ausgefallenen Feststoffe wurden äbfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid (2 x 100 ml) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 5:1) gereinigt wurde, um tert.-Butyl-5S-hydroxy-6-benzoyloxy-3-oxohexanoat (355 mg) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 1,46 (s, 9H), 2,85 (d, 2H, J = 6 Hz) 3,09 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,42 (s, 2H), 4,32 - 4,6 (m, 3H), 7,26 - 7,6 (m, 3H), 8,0 - 8,11 (m, 2H)
  • IR (KBr) : 3495, 1730, 1700, 1335, 1290, 1150, 720 cm&supmin;¹.
  • Schmelzpunkt: 67 - 68ºC.
    • Beispiel 8 Ethyl-S-5,6-O-isopropyliden-5,6-dihydroxy-3-oxohexanoat
  • Zu einer Mischung aus aktivem Zinkpulver (13,9 g, 21,2 mmol) und wasserfreiem THF (100 ml) gibt man S-3,4-O-Isopropyliden-3,4-dihydroxybutyronitril (10 g) und anschließend innerhalb von 1 h bei 60ºC tropfenweise Ethylbromacetat (23,6 ml). Nach dem Rühren bei 60ºC für eine weitere Stunde wurde die Mischung auf 5ºC abgekühlt, der ph mit 6N Salzsäure auf 2,5 eingestellt und anschließend weitere 30 min gerührt. Zu der Mischung gibt man eine 5N Natriumhydroxid-Lösung, um den pH auf 7 einzustellen. Nach der Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (10 g) wurden ausgefallene Feststoffe abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat (2 x 150 ml) extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 4:1) gereinigt wurde, um Ethyl-S-5,6-O- isopropyliden-5, 6-dihydroxy-3-oxohexanoat (12,4 g) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,28 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,35 und 1,42 (25, 6H), 2,75 - 2,98 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,45 - 3,68 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,0 - 4,6 (m, 2H).
  • IR (sauber) : 2990, 1740, 1720, 1240, 1070 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = 5,21 (c = 1,2, Ethanol)
    • Beispiel 9 tert.-Butyl-S-5,6-O-Isopropyliden-5,6-dihydroxy-3-oxohexanoat
  • Zu einer Mischung aus aktivem Zinkpulver (3,92 g) und wasserfreiem THF (60 ml) gibt man S-3,4-O-Isopropyliden-3,4- dihydroxybutyronitril (2,82 g) und anschließend innerhalb von einer Stunde bei 70ºC tropfenweise tert.-Butylbromacetat (9,69 ml). Nach dem Rühren für weitere 20 min bei 70ºC wurde die Mischung auf 5ºC abgekühlt. Der ph mit 6N Salzsäure auf 2,5 eingestellt und anschließend eine weitere Stunde gerührt. Zu der Mischung gibt man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung um den pH auf 7 einzustellen. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid (2 x 200 ml) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt wurde, um tert.-Butyl-S-5,6-O-isoproyliden-5,6-dihydroxy-3- oxohexanoat (3,6 g) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 1,37 und 1,43 (25, 6H), 1,50 (s, 9H), 2,73 - 3,0 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,45 - 3,7 (m, 1H), 4,07 - 4,63 (m, 2H)
  • IR (sauber) : 2990, 1740, 1720, 1370, 1170 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = 6,59 (c = 1,14, Ethanol).
    • Beispiel 10 Ethyl-3,5-dihydroxy-6-triphenylmethoxyhexanoat
  • Zu einer Mischung aus Ethyl-5S-hydroxy-6-triphenylmethoxy-3- oxohexanoat (516 mg), wasserfreiem THF (8 ml) und wasserfreiem Ethanol (2 ml) gibt bei -70ºC Natriumborhydrid (57 mg) und rührt bei dieser Temperatur 2 h. Nach der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid (3 x 100 ml) wurde der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 3:1) gereinigt wurde, um Ethyl-3,5-dihydroxy-6-triphenylmethoxyhexanoat (415 mg) zu erhalten. Die HPLC-Analyse ergab, daß das Produkt das (3R,5S)-Isomer und das (3S,5S)-Isomer in einem molaren Verhältnis von 66:37 enthielt. Die HPLC wurde unter folgenden Bedingungen ausgeführt:
  • Säule: Fine pak SIL C&sub1;&sub8;&submin;&sub5; (Nippon Bunko Co., Ltd.) 4,6 mm ID x 250 mm.
  • Säulentemperatur: 40ºC.
  • Entwickler: Wasser/Acetonitril = 65/35 (V/V)
  • Flußrate: 1,5 ml/min.
  • Detektion: bei 210 nm.
    • Beispiel 11 Ethyl-(3R,5S)-dihydroxy-6-triphenylmethoxyhexanoat
  • Zu einer Mischung aus wasserfreiem THF (336 ml) und wasserfreiem Methanol (84 ml) gibt man bei Raumtemperatur ein 1M Lösung von Triethylboran in THF (46,2 mg) und rührt bei dieser Temperatur 1 h. Anschließend wurde eine Lösung von Ethyl-5S-hydroxy-6-triphenylmethoxy-3-oxohexanoat (13,3 g) in THF (30 ml) zugegeben und die Mischung 30 min bei -70ºC gerührt. Nach der Zugabe von Natriumborhydrid (1,49 g) und 2 h Rühren bei -70ºC gibt unter gleichzeitiger Kühlung eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung (200 ml) und anschließend eine Mischung aus der gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung (200 ml) Ethanol (100 ml) und einer 30 %igen Wasserstoffperoxid-Lösung (100 ml) langsam zu. die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach dem Abziehen des THFS unter vermindertem Druck wurde die Mischung mit Methylenchlorid (3 x 500 ml) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 3:1) gereinigt wurde, um 3,5-Dihydroxy-6-triphenylmethoxyhexansäure zu erhalten. Die HPLC ergab, daß das Produkt das (3R,5S)-Isomer vorteilhafterweise im Verhältnis von 95:5 enthielt.
    • Beispiel 12 tert.-Butyl-(3R,5S)-dihydroxy-6-benzoyloxyhexanoat
  • Zu einer Mischung aus wasserfreiem THF (17,1 ml) und wasserfreiem Methanol (8,6 ml) gibt man bei Raumtemperatur eine 1 M Lösung von Triethylboran in THF (9,35 mg) und rührt bei dieser Temperatur 1 h. Dann gibt man bei -80ºC eine Lösung von tert.-Butyl-5S-hydroxy-6-benzoyloxy-3-oxohexanoat (2,376 g) zu und rührt bei dieser Temperatur 40 min. Nach der Zugabe von Natriumborhydrid (364 mg) und 2 h Rühren bei -80ºC gibt man eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung (25 ml) zu, währenddessen man die Temperatur langsam auf 0ºC erhöht. Nach 30 min Rühren gibt man eine Mischung aus einer 30 %igen Wasserstoffperoxid-Lösung (12,5 ml) und Ethanol (12,5 ml) zu. Die Mischung wurde weitere 30 min gerührt. Nach dem Abziehen des THFS und des Ethanols wurde die Mischung mit Methylenchlorid (2 x 100 ml) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 5:1) gereinigt wurde, um tert.-Butyl-3,5-dihydroxy-6-benzoyloxyhexanoat zu erhalten. Die HPLC zeigte, daß das Produkt das (3R,5S)-Isomer vorteilhafterweise in einem molaren Verhältnis von 98:2 enthielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,47 (s, 9H), 1,63 - 1,82 (m, 2H), 2,45 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,1 - 4,3 (m, 4H), 7,32 - 7,7 (m, 3H), 8,0 - 8,22 (m, 2H)
  • IR (sauber) : 3450, 3000, 1730, 1040, 850, 720 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 13 tert.-Butyl-(3R,5S)-dihydroxy-6-benzoyloxyhexanoat
  • Zu einer Lösung aus tert.-Butyl-55-hydroxy-6-benzoyloxy-3- oxohexanoat (200 mg) in wasserfreiem THF (2 ml) gibt man bei -75ºC ein 1M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (24 ml) und rührt 4 1/2 h bei dieser Temperatur. Während dem langsamen Erwärmen auf 0ºC wurde der ph der Mischung mit 1N Salzsäure auf 7 eingestellt. Anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat (2 x 10 ml) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 5:1) gereinigt wurde, um tert.-Butyl-3,5-Dihydroxy-6-benzoyloxyhexanoat (190 mg) zu erhalten. Die HPLC ergab, daß das Produkt das (3R,5S)-Isomer vorteilhafterweise in einem molaren Verhältnis von 80:20 enthielt.
    • Beispiel 14 Ethyl-(3R,5S)-5,6-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat
  • Zu einer 1M Lösung von Lithiumborhydrid in THF (29 ml) gibt man innerhalb einer Stunde tropfenweise eine Lösung von S- 5,6-Isopropyliden-5,6-dihydroxy-3-oxohexanoat (3,34 g) in wasserfreiem THF (4,3 ml) und rührt bei -70ºC 2 h. Während des Erwärmens von -70ºC auf 0ºC gibt man 2N Salzsäure (12 ml) zu, um den pH auf 7 einzustellen. Nach dem Abziehen des THFs wurde die Mischung mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 5:1) gereinigt wurde, um Ethyl-5,6-O- isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (2,9 g) zu erhalten.
  • Die HPLC zeigte, daß das Produkt das (3R,5S)-Isomer vorteilhafterweise in einem molaren Verhältnis von 78:22 enthielt. Die HPLC wurde unter folgenden Bedingung ausgeführt:
  • Kolonne: Chirale Zelle OJ (Daicel Co., Ltd.), 4,6 mm ID x 250 mm.
  • Kolonnentemperatur: 25 ºC.
  • Entwickler: Hexan/Isopropanol = 92/8 (V/V).
  • Flußrate: 0,9 ml/min.
  • Detektion: bei 210 nm.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,27 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,35 und 1,4 (25, 6H), 1,63 - 1,93 (m, 2H), 2,50 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,2 - 3,74 (m, 2H), 4,01 - 4,53 (m, 5H)
  • IR (sauber) : 3470, 3000, 1730, 1380, 1180, 1160 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 15 tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5- dihydroxyhexanoat
  • Zu einer Lösung aus tert.-Butyl-(3R,5S)-dihydroxy-6- benzoyloxyhexanoat (8,94 g) in Methylenchlorid (22,5 ml) gibt man 2,2-Dimethoxypropan (35,8 ml) und p-Toluolsulfonsäure (269 mg), rührt 4 h bei Raumtemperatur und gibt dann eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (500 ml) zu. Nach Trennung der wäßrigen und organischen Phase extrahiert man die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (2 x 20 ml). Die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 10:1) gereinigt wurde, um kristallines tert.-Butyl (3R,5S)-6-Benzoyloxy-3,5-O- isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (7,24 g) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 1,44 (s, 9H), 1,45 (d, 6H, J = 3 Hz) 1,55 - 1,59 (m, 2H), 2,35 - 2,46 (m, 2H), 4,22 - 4,37 (m, 4H), 7,43 - 7,59 (m, 3H), 8,0 - 8,1 (m, 2H).
  • IR (sauber) : 2975, 1720, 1270, 1150, 1100, 718 cm&supmin;¹.
  • Schmelzpunkt: 55 - 56ºC.
    • Beispiel 16 tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-isobutyliden-3,5- dihydroxyhexanoat
  • Zu einer Lösung aus tert.-Butyl-(3R,5S)-dihydroxy-6- benzoyloxyhexanoat (1 g) in Methylenchlorid (5 ml) gibt man Isobutylaldehyd (1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg), rührt 3 h bei Raumtemperatur und gibt dann eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 ml) zu. Nach Trennung der wäßrigen und der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (2 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 10:1) gereinigt wurde, um öliges tert.-Butyl- (3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-isobutyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (808 mg) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,93 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,57 - 2,03 (m, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 3,9 - 4,27 (m, 2H), 4,27 - 4,93 (m, 1H), 7,26 - 7,73 (m, 3H), 7,98 - 8,2 (m, 2H).
  • IR (sauber) : 3000, 1725, 1400, 1310, 1060, 750 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 17 tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-cyclohexylmethylen- 3,5-dihydroxyhexanoat
  • Die Reaktion und Reinigung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 ausgeführt, mit dem Unterschied, daß anstelle von Isobutyraldehyd Cyclohexancarboxyaldehyd (521 mg) verwendet wurde, um öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O- cyclohexylmethylen-3,5-dihydroxyhexanoat (811 mg) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCL&sub3;) : δ = 0,93 - 2,0 (m, 13H), 1,4 (s, 9H), 2,37 - 2,58 (m, 2H), 3,80 - 4,17 (m, 2H), 4,17 - 4,4 (m, 3H), 7,28 - 7,65 (m, 3H), 7,92 - 8,1 (m, 3H).
  • IR (sauber) : 2950, 1760, 1490, 1410, 1320, 1070, 760 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 18 tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-ethyliden-3,5- dihydroxyhexanoat
  • Die Reaktion und Reinigung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 ausgeführt mit dem Unterschied, daß anstelle von Isobutyraldehyd Acetaldehyd (1 ml) verwendet wurde, um öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-ethyliden-3,5- dihydroxyhexanoat (733 mg) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,33 (d, 3H, J = 4 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,56 - 1,87 (m, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,9 - 4,25 (m, 2H), 4,36 (d, 2H, J = 4 Hz), 4,77 (q, 1H, J = 4 Hz), 7,37 - 7,66 (m, 3H), 8,03 - 8,23 (m, 2H).
  • IR (sauber) : 3000, 1720, 1370, 960, 850, 720 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 19 tert--Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-(1-methylpropyliden)- 3,5-dihydroxyhexanoat
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (111 mg, 0,58 mmol) und Methylorthoformiat (0,58 ml, 5,3 mmol) in Methylenchlorid (9 ml) gibt man innerhalb von 5 min tropfenweise Methylethylketon (3,6 ml, 40 mmol). Nach 10 min wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, dann 2 h gerührt und anschließend zu einer Lösung aus t-Butyl-(3R,5S)-6- benzoyloxy-3,5-dihydroxyhexanoat (109 g, 3,4 mmol) in Methylenchlorid (0,5 ml) gegeben. Nach 1 h und nach 2 h wurde Methylorthoformiat (jeweils 0,58 ml) zugegeben und nach 3 h mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) versetzt. Nach dem Rühren wurde die Mischung mit Methylenchlorid (2 x 30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert, um ein braunes öliges Produkt (1,15 g) zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 100:1) gereinigt wurde, um farbloses öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-(1-methylpropyliden)- 3,5-dihydroxyhexanoat (0,72 g, 1,9 mmol, 57 %) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,91 (3H, t, J = 6 Hz), 1,43 (9H, s), 1,3 - 2,1 (7H, m), 2,2 - 2,7 (2H, m), 4,1 - 4,5 (4H, m), 7,3 - 7,7 (3H, m), 8,0 - 8,2 (2H, m).
  • IR (sauber) : 2980, 1720, 1610, 1460, 1380, 1290, 1170, 970, 860, 730 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = + 1,33º (c = 1,052, Methanol).
    • Beispiel 20 tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-(1,3- dimethylbutyliden)-3,5-dihydroxyhexanoat
  • Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 19 ausgeführt mit dem Unterschied, daß anstelle von Methylethylketon Methylisobutylketon verwendet wurde um farbloses öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-(1,3- dimethylbutyliden)-3,5-dihydroxyhexanoat zu erhalten. Ausbeute: 40 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 0,92 (6H, d, J = 6 Hz), 1,43 (9H, s), 1,2 - 2,1 (8H, m), 2,1 - 2,6 (2H, m), 4,0 - 4,5 (4H, m), 7,3 - 7,6 (3H, m), 7,9 - 8,2 (2H, m).
  • IR (sauber) : 2975, 1730, 1615, 1460, 1380, 1295, 1165, 965, 860, 730 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = -0,700 (c = 1,136, Methanol)
    • Beispiel 21 tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-cyclohexyliden-3,5- dihydroxyhexanoat
  • Zu einer Lösung aus tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5- dihydroxyhexanoat (608 mg, 1,87 mmol) und 1,1- Dimethoxycyclohexan (0,58 ml, 3,79 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) gibt man p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (18 mg, 0,09 mmol) und rührt 17 h bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man zusätzlich 1,1-Dimethoxycyclohexan (0,29 ml, 1,89 mmol) zu und läßt 2 h reagieren. Nach Zugabe einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) läßt man weitere 5 min rühren. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid (2 x 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert, um ein braunes öliges Produkt zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 100:1,5) gereinigt wurde, um ein farbloses öliges Produkt (teilweise fest) (390 mg) zu erhalten. Das farblose ölige Produkt wurde aus Hexan kristallisiert, um tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-cyclohexyliden-3,5- dihydroxyhexanoat (290 mg, 0,72 mmol, 38 %) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 1,43 (9H, s), 1,2 - 2,1 (12H, m), 2,2 - 2,6 (2H, m), 4,1 - 4,5 (4H, m), 7,3 - 7,6 (3H, m), 7,9 - 8,2 (2H, m).
  • IR (KBr) : 2950, 1720, 1280, 1260, 1155, 1120, 985, 735 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = -0,79º (c = 1,004, Methanol).
  • Schmelzpunkt: 78 - 80ºC.
    • Beispiel 22 tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxyhexanoat
  • Zu einer Lösung aus tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O- isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (3,64 g) in Methanol (36 ml) gibt man 1N Natriumhydroxid (10 ml) und rührt bei Raumtemperatur 2 h. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung langsam 1N Salzsäure um den pH auf 7 einzustellen. Nach dem Abziehen des Methanols unter vermindertem Druck wurde die verbleibende wäßrige Lösung mit Methylenchlorid (2 x 70 ml) extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein öliges Produkt zu erhalten das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 5:1) gereinigt wurde um öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6- trihydroxyhexanoat (2,34 g) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,45 (d, 6H, J = 4 Hz), 1,47 (s, 9H), 1,5 - 1,82 (m, 2H), 2,32 - 2,71 (m, 3H), 3,44 - 3,68 (m, 2H), 3,82 - 4,43 (m, 2H).
  • IR (sauber) : 2980, 1720, 1363, 1200, 1150, 1020 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = -5,90º (c = 2,0, Methanol).
    • Beispiel 23 tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-isobutyliden-3,5,6- trihydroxyhexanoat
  • Zu einer Lösung aus tert.-Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O- isobutyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (500 mg) in Methanol (5 ml) gibt innerhalb von 5 min bei Raumtemperatur 1N Natriumhydroxid (1,38 ml) und rührt 2 1/2 h bei dieser Temperatur. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) wurde die Mischung mit 1N Salzsäure auf pH 7 neutralisiert und mit Methylenchlorid (2 x 25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, um ein farbloses öliges Produkt (362 mg) zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 10:1) gereinigt wurde, um farbloses öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-isobutyliden-3,5,6- trihydroxyhexanoat (292 mg) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,933 (d, 6H, J = 5 Hz), 1,42 (s, 9H), 1,56 -2,36 (m, 3H), 2,34 - 2,58 (m, 2H), 3,46 - 4,23 (m, 4H), 4,3 (d, 2H, J = 5 Hz).
  • IR (sauber) : 3500, 3000, 1740, 1495, 1040, 980, 860 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 24 tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-cyclohexylmethylen-3,5,6- trihydroxyhexanoat
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 wurde tert.-Butyl- (3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-cyclohexylmethylen-3,5- dihydroxyhexanoat (500 mg) mit 1N Natriumhydroxid (1,2 ml) behandelt, aufgearbeitet und gereinigt, um farbloses öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-cyclohexylmethylen-3,5,6- trihydroxyhexanoat (313 mg) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 0,87 - 2,22 (m, 1H), 2,33 - 2,52 (m, 2H), 3,48 - 4,16 (m, 4H), 4,25 (d, 1H, J = 6 Hz).
  • IR (sauber) : 3450, 2930, 1720, 1460, 1370, 1150, 1030, 850, 740 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 25 tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-ethyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 wurde tert.-Butyl- (3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-ethyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (500 mg) mit 1N Natriumhydroxid (1,5 ml) behandelt, aufgearbeitet und mit einer Silicagelkolonne gereinigt (Hexan:Aceton = 10:1), um farbloses öliges tert.-Butyl- (3R,5S)-3,5-O-ethyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (226 mg) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,33 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,42 (s, 9H), 1,77 - 2,36 (m, 2H), 2,48 (t, 3H, J = 6 Hz), 3,5 - 4,32 (m, 4H), 4,83 (g, 1H, J = 6 Hz).
  • IR (sauber) : 3450, 3000, 1730, 1380, 1160, 1035, 960 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 26 tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-(1-methylpropyliden)-3,5,6- trihydroxyhexanoat
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 19 hergestellten tert.-Butyl- (3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-(1-methylpropyliden)-3,5- dihydroxyhexanoat (0,42 g, 1,1 mmol) in Methanol (4 ml) gibt man innerhalb von 5 min bei Raumtemperatur 1 N Natriumhydroxid (1,4 ml, 1,4 mmol) und rührt 1 h. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) wurde die Mischung mit 1N Salzsäure auf pH neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert (2 x 25 ml).
  • Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert, um ein farbloses öliges Produkt (0,40 g) zu erhalten, das mit einer Silicagelkolonne (Hexan:Aceton = 100:4) gereinigt wurde, um farbloses öliges tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-(1- methylpropyliden)-3,5,6-trihydroxyhexanoat (280 mg, 1,0 mmol, 92 %) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,45 (9H, s), 1,2 - 1,9 (7H, m), 2,1 (1H, brs), 2,1 - 2,6 (2H, m), 3,4 - 3,7 (2H, m), 3,8 - 4,2 (1H, m), 4,1 - 4,5 (1H, m).
  • IR (sauber) : 3450, 2970, 1735, 1380, 1160, 955, 850 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = -10,35º (c = 1,024, Methanol).
    • Beispiel 27 tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-(1,3-dimethylbutyliden)-3,5,6- trihydroxyhexanoat.
  • Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 ausgeführt mit dem Unterschied daß das in Beispiel 20 hergestellte tert.-Butyl-(3R,5S)-6-Benzoyloxy-3,5-O-(1- dimethylbutyliden)-3,5-dihydroxyhexanoat anstelle von tert. Butyl-(3R,5S)-6-Benzoyloxy-3,5-O-(1-methylpropyliden)-3,5- dihydroxyhexanoat verwendet wurde, um farbloses öliges tert.- Butyl-(3R,5S)-3,5-O-(1,3-dimethylbutyliden)-3,5,6- trihydroxyhexanoat zu erhalten. Ausbeute 81 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8 = 0,93 (6H, d, J = 6 Hz), 1,45 (9H, s), 1,2 - 2,0 (8H, m), 2,2 - 2,6 (3H, m), 3,4 - 3,7 (2H, m), 3,9 - 4,2 (1H, m), 4,1 - 4,5 (1H, m).
  • IR (sauber) : 3500, 2980, 1740, 1385, 1265, 1160, 965, 860 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = -12,18º (c = 1,034, Methanol).
    • Beispiel 28 tert.-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-cyclohexyliden-3,5,6- trihydroxyhexanoat
  • Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 ausgeführt mit dem Unterschied, daß anstelle von tert.-Butyl(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-(1-methylpropyliden)-3,5- dihydroxyhexanoat das in Beispiel 21 hergestellte tert.- Butyl-(3R,5S)-6-benzoyloxy-3,5-O-cyclohexyliden-3,5- dihydroxyhexanoat verwendet wurde, um farbloses öliges tert.- Butyl-(3R,5S)-3,5-O-cyclohexyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat zu erhalten. Ausbeute 85 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,47 (9H, s), 1,0 - 2,2 (12H, m), 1,27 (1H, brs), 2,1 - 2,6 (2H, m), 3,3 - 3,7 (2H, m), 3,9 - 4,3 (1H, m), 4,2 - 4,5 (1H, m).
  • IR (sauber) : 3470, 2960, 1740, 1380, 1170, 980 cm&supmin;¹.
  • [α]D20 = -16,06º (c = 1,046, Methanol).

Claims (16)

1. Verfahren zur Herstellung eines 3,5,6- Trihydroxyhexansäure-Derivats mit der Formel:
worin P¹ und P² unabhängig Wasserstoffatome oder Hydroxyl-Schutzgruppen bedeuten oder zusammen einen Ring bilden und R eine Alkyl-Gruppe ist, umfassend die Schritte:
Umsetzen eines Butyronitril-Derivats mit der Formel:
worin P¹ und P² wie oben definiert sind, mit einem α- Halogenacetat mit der Formel:
X-CH&sub2;-COOR (III)
worin X ein Halogenatom ist und R wie oben definiert ist, in Gegenwart eines metallischen Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zink und Zink- Kupfer, zu einem Ketosäure-Derivat mit der Formel:
worin P¹, P² und R wie oben definiert sind und
Reduzieren des erhaltenen Ketosäure-Derivats mit der Formel (IV).
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem ein optisch aktives (3S)-Butyronitril-Derivat als Butyronitril-Derivat mit der Formel (II) verwendet wird und ein optisch aktives (5S)-Trihydroxyhexansäure-Derivat als das 3,5,6- Trihydroxyhexansäure-Derivat mit der Formel (I) erhalten wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem eine Verbindung mit der Formel:
TrO-CH&sub2; CH&sub2;-CN (IIa)
worin Tr eine Triphenylmethyl-Gruppe ist, als das Butyronitril-Derivat mit der Formel (II) verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem eine Verbindung mit der Formel:
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoffatome, Alkyl- oder Aryl-Gruppen bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, als das Butyronitril-Derivat mit der Formel (II) verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem eine Verbindung mit der Formel:
worin R³ und R&sup4; unabhängig Alkyl- oder Aryl-Gruppen bedeuten, als das Butyronitril-Derivat mit der Formel (II) verwendet wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem eine Verbindung mit der Formel:
worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe oder ein Halogenatom bedeutet, als das Butyronitril-Derivat mit der Formel (II) verwendet wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem X in dem α- Halogenacetat mit der Formel (III) ein Bromatom ist.
8. Verfahren zu Herstellung von 3,5,6-Trihydroxyhexansäure- Derivaten mit der Formel:
worin Q¹ und Q² Hydroxyl-Schutzgruppen sind, die zusammen einen Ring bilden können und R eine Alkyl- Gruppe ist, umfassend die Schritte:
Umsetzen eines Butyronitril-Derivats mit der Formel:
worin P¹ und P² unabhängig Wasserstoffatome oder Hydroxyl-Schutzgruppen sind, die zusammen einen Ring bilden können, mit einem α-Halogenacetat mit der Formel:
X-CH&sub2;-COOR (III)
worin X ein Halogenatom ist und R wie oben definiert ist, in Gegenwart eines metallischen Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zink und Zink- Kupfer, zu einem Ketosäure-Derivat mit der Formel:
worin P¹, P² und R wie oben definiert sind,
reduzieren des erhaltenen Ketosäure-Derivats zu einem 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivat mit der Formel:
worin P¹, P² und R wie oben definiert sind,
Schützen aller Hydroxy-Gruppen im Intermediat (I) um ein Derivat mit der Formel:
zu bilden, worin Q³ ein Hydroxyl-Schutzgruppe ist, die selektiv entfernt werden kann und Q¹, Q² und R wie oben definiert sind und
anschließend selektives Entfernen der Gruppe Q³.
9. Verbindung mit der Formel
worin R&sup6; eine Triphenylmethyl-Gruppe, ein Benzoyl- Gruppe, die substituiert sein kann oder eine tert.- Butyldimethylsillyl-Gruppe ist, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen oder Aryl-Gruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Cyclopentyl- oder eine Cyclohexyl-Gruppe bilden und R eine Alkyl-Gruppe ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R&sup6; eine Benzoyl- Gruppe ist, R&sup7; und R&sup8; Methyl-Gruppen und R eine tert.- Butyl-Gruppe ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R&sup6; eine Benzoyl- Gruppe ist, einer von R&sup7; und R&sup8; ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Isopropyl-Gruppe ist und R eine tert.-Butyl-Gruppe ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R&sup6; eine Benzoyl- Gruppe ist, einer von R&sup7; und R&sup8; ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Cyclohexyl-Gruppe ist und R eine tert.-Butyl-Gruppe ist.
13. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R&sup6; eine Benzoyl- Gruppe ist, einer von R&sup7; und R&sup8; ein Wasserstoffatom und der andere eine Methyl-Gruppe ist und R eine tert.- Butyl-Gruppe ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R&sup6; eine Benzoyl- Gruppe ist, einer von R&sup7; und R&sup8; ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Phenyl-Gruppe ist, und R eine tert.- Butyl-Gruppe ist.
15. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R&sup6; eine Benzoyl- Gruppe ist, einer von R&sup7; und R&sup8; eine Methyl-Gruppe ist und der andere eine Ethyl-Gruppe ist und R eine tert.- Butyl-Gruppe ist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R&sup6; eine Benzoyl- Gruppe ist, R&sup7; und R&sup8; zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden und R eine tert.-Butyl-Gruppe ist.
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