KR20010072175A - 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법 - Google Patents

5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법 Download PDF

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KR20010072175A
KR20010072175A KR1020017001390A KR20017001390A KR20010072175A KR 20010072175 A KR20010072175 A KR 20010072175A KR 1020017001390 A KR1020017001390 A KR 1020017001390A KR 20017001390 A KR20017001390 A KR 20017001390A KR 20010072175 A KR20010072175 A KR 20010072175A
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후루타 타케시
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Abstract

본 발명은 의약 중간체로서 유용한 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체를 초저온 반응설비 같은 특별한 제조 장비를 사용하지 않고, 값싸고 용이한 원료를 사용하여 제조하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 -20℃ 이상의 온도에서 아세트산에스테르 및 3-히드록시프로피온산 유도체의 혼합물에 리튬아미드를 작용시키는 것을 포함하는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 그리나드 시약으로 아세트산에스테르와 3-히드록시프로피온산 유도체의 혼합물을 미리 처리한 후, -20℃ 이상의 온도에서 상기 혼합물에 리튬아미드를 작용시키는 것을 포함하는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 제조방법을 제공한다.

Description

5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-HYDROXY-3-OXOPENTANOIC ACID DERIVATIVES}
종래 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법은 하기 과정을 포함한다.
(1) 3-히드록시프로피온산 및 디이미다조일케톤으로부터 조제된 3-히드록시프로피온산이미다졸리드와 말론산모노에스테르모노마그네슘염을 결합시켜 제조하는 방법(Synthesis, 1992, 4, 403-408).
(2) t-부틸아세테이트 및 리튬디이소프로필아미드로부터 조제된 리튬에놀레이트와 3-히드록시프로피온산에스테르를 반응시켜 제조하는 방법(일본 특허공개 공보 평8-198832, Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(11), 2403-2405, Tetrahedron Lett., 1993, 49(10), 1997-2010, Tetrahedron 1990, 46(29), 7283-7288, Tetrahedron Asymmetry, 1990, 1(5), 307-310, Tetrahedron Lett., 1989, 30(38), 5115-5118, Tetrahedron Lett., 1987, 28(13), 1385-1388, Synthesis, 1985, (1), 45-48).
그러나, 종래 기술(1)은 고가의 원료를 사용해야하고, 종래 기술(2)은 -78℃내지 -40℃의 초저온 반응이 필요하기 때문에, 이들 방법 중, 어느 것도 공업적 생산에 효율적인 방법이 되지 못한다.
본 발명은 의약 중간체, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제의 중간체로서 유용한 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 관점에서, 본 발명의 목적은 의약 중간체로서 유용한 화학식(Ⅳ)으로 표시되는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체를 초저온 설비 같은 특별한 제조 장비를 사용하지 않는 값싸고 용이한 원료로부터 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
본 발명자들은 상기 관점에서 연구 한 결과, 초저온 반응 설비 같은 특별한 장비를 사용하지 않고 값싸고 용이한 원료로부터 하기식(Ⅳ)의 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체가 제조될 수 있음을 확인하였다.
(화학식Ⅳ)
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅳ)로 표시되는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법은,
(화학식Ⅳ)
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅲ)으로 표시되는 리튬아미드를,
(식중, R4및 R5는 동일하거나 다르고, 각각 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 및 실릴기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅰ)으로 표시되는 아세트산에스테르와,
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅱ)로 표시되는 3-히드록시프로피온산 유도체의,
(식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있다.)
혼합물에 대하여, -20℃ 이상의 온도에서 작용시키는 것을 포함한다.
또한, 하기식(Ⅳ)로 표시되는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법은,
(화학식Ⅳ)
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
또한, 하기식(Ⅰ)으로 표시되는 아세트산에스테르 및,
(화학식Ⅰ)
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅱ)으로 표시되는 3-히드록시프로피온산 유도체의,
(화학식Ⅱ)
(식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있다.)
혼합물을, 하기식(Ⅴ)으로 표시되는 그리나드(Grignard) 시약으로 처리하여,
(식중, R6은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, X는 할로겐을 나타낸다.)
하기 화합물(Ⅵ) 및,
(식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있고, X는 할로겐을 나타낸다.)
상기식(Ⅰ)으로 표시되는 아세트산에스테르의 혼합물을 조제하고,
하기식(Ⅲ)로 표시되는 리튬아미드를 -20℃ 이상의 온도에서 작용시키는 것을 포함한다.
(화학식Ⅲ)
(식중, R4및 R5는 동일하거나 다르고, 각각 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 및 실릴기 중 어느 하나를 나타낸다.)
또한, 하기식(Ⅳ)로 표시되는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법은,
(화학식Ⅳ)
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅲ)으로 표시되는 리튬아미드를,
(화학식Ⅲ)
(식중, R4및 R5는 동일하거나 다르고, 각각 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 및 실릴기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅰ)으로 표시되는 아세트산에스테르 및,
(화학식Ⅰ)
(식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다.)
하기식(Ⅵ)의 화합물의,
(화학식Ⅵ)
(식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있고, X는 할로겐을 나타낸다.)
혼합물에 대하여, -20℃ 이상의 온도에서 작용시키는 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 하기에 상세히 설명한다.
상기 아세트산에스테르는 일반식(Ⅰ)으로 표시된다.
(화학식Ⅰ)
여기서, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, n-옥틸, 페닐, 나프틸, p-메톡시페닐, 벤질 및 p-니트로벤질을 들 수 있고, 바람직하게는 t-부틸을 들 수 있다.
상기 3-히드록시프로피온산 유도체는 일반식(Ⅱ)으로 표시된다.
(화학식Ⅱ)
여기서, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다. 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 벤질옥시메틸, 트리틸옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸, 디메톡시메틸, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 비닐, 2-페닐비닐, 2-페닐에틸, 2-카르보벤질옥시아미노에틸, 페닐,나프틸, p-메톡시페닐, 벤질, p-니트로벤질, 시아노, 카르복시 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 클로로메틸, 시아노메틸, 벤질옥시메틸, 트리틸옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸, 디메톡시메틸, 비닐, 2-페닐에틸, 페닐, 나프틸, p-메톡시페닐, 벤질 및 p-니트로벤질을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 클로로메틸, 시아노메틸 및 벤질옥시메틸이다.
상기 R2로 표시된 알킬, 알케닐, 아릴 및 아랄킬에 대한 치환기로, 할로겐, 시아노, C7-19아랄킬옥시, C1-12알콕시, C6-12아릴, 니트로, 실옥시, N-프로텍티드(N-protected)아미노, C1-12알킬티오, C6-12아릴티오 및 C7-12아랄킬티오를 들 수 있다. 치환기의 수는 0 내지 3이다. 상기 R2에서 상기 알콕시카르보닐기의 탄소수는 예컨대, 2 내지 13이 될 수 있다.
또한, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다. 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, n-옥틸, 페닐, 나프틸, p-메톡시페닐, 벤질, p-니트로벤질 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있고, R2및 R3는 예컨대, 결합되어 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 등을 나타내고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
리튬아미드는 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시된다.
(화학식Ⅲ)
여기서, R4및 R5는 동일하거나 다르고, 각각, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 및 실릴기 중 어느 하나를 나타낸다. 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로헥실, n-옥틸, 페닐, 나프틸, p-메톡시페닐, 벤질, p-니트로벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 페닐디메틸실릴을 들 수 있다. 바람직하게는 이소프로필이다.
그리나드 시약은 하기 일반식(Ⅴ)으로 표시된다.
(화학식Ⅴ)
여기서, R6은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다. 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-옥틸, 페닐, 나프틸, p-메톡시페닐, 벤질 및 p-니트로벤질을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, t- 부틸이다. 더욱 바람직하게는 t-부틸이다. X는 할로겐을 나타낸다. 바람직하게는 염산, 브롬 및 요오드이다. 더욱 바람직하게는 염소이다.)
본 발명에 따른 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법을 설명한다.
종래, 아세테이트-유도 에놀레이트 같은 에놀레이트를 포함하는 반응이 -20℃ 이상의 비초저온 반응으로 실시될 때, 에놀레이트의 자기 축합은 목적 반응의 전환율을 현저하게 줄이면서 진행된다. 그러나, 본 발명자들에 의한 제조방법에서는, 아세틱에놀레이트의 자기 축합이 최소한으로 억제될 수 있어서 목적 반응이 높은 수율로 실시될 수 있다.
따라서, 상기 반응은 아세트산에스테르 및 3-히드록시프로피온산 유도체의 혼합 용액에 리튬아미드 용액을 추가하여 실시된다. 상기 아세트산에스테르는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, t-부틸아세테이트, 페닐아세테이트 및 벤질아세테이트를 포함하나 이에 특히 제한되지 않는다. 바람직하게는 t-부틸아세트이다. 상기 아세트산에스테르의 사용량은 3-히드록시프로피온산 유도체에 대하여 바람직하게는 1 내지 5몰당량(molar equivalent)이고, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3몰당량이다. 3-히드록시프로피온산 유도체는 메틸 3-히드록시프로피오네이트, 에틸 3-히드록시부타노에이트, 에틸 3-히드록시펜타노에이트, 에틸 4-클로로-3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-브로모-3-히드록시부타노에이트, 4-시아노-3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-벤질옥시-3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-트리틸옥시-3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-t-부틸디페닐옥시-3-히드록시부타노에이트, 에틸 3-시아노-3-히드록시프로피오네이트, 메틸 4,4-디메톡시-3-히드록시부타노에이트, 에틸 5-페닐-3-히드록시헥사노에이트, 에틸 5-카르보벤질옥시아미노-3-히드록시헥사노에이트, 페닐 3-페닐-3-히드록시프로피오네이트, 메틸 3-나프틸-3-히드록시프로피오네이트, 벤질 4-페닐-3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-p-니트로페닐-3-히드록시부타노에이트 및 3-히드록시부티로락톤을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 광학 활성(optically active) 3-히드록시프로피온산 유도체가 원료로 사용되어 광학 순도가 떨어지지 않는 목적 화합물을 얻는다. 더욱 바람직하게는, 광학 활성 에틸 3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-클로로-3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-시아노-3-히드록시부타노에이트, 에틸 4-벤질옥시-3-히드록시부타노에이트 및 3-히드록시부티로락톤을 들 수 있다.
이들 광학 활성 3-히드록시프로피온산 유도체는 공지된 제조방법에 따라 용이하게 조제될 수 있다. 예컨대, (3S)-4-클로로-3-히드록시부틸산에틸에스테르가 WO 98/35025에 기술된 방법으로 제조될 수 있고, (3S)-4-시아노-3-히드록시부틸산에틸에스테르가 일본 특허 공개 공보 평7-500105에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, (S)-3-히드록시부티로락톤이 공지된 문헌(Synthetic Communication 16, 183, 1986)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 리튬아미드는 리튬디메틸아미드, 리튬디에틸아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 디-t-부틸아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘, 리튬디페닐아미드, 리튬디벤질아미드 및 리튬헥사메틸디실라자이드를 들 수 있다. 바람직하게는 리튬디이소프로필아미드이다. 이들은 각각 단독 또는 두 개 이상을 병용할 수 있다. 3-히드록시프로피온산 유도체에 대한 리튬아미드의 사용량은 바람직하게는 1 내지 10몰당량이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 5몰당량이다.
목적 화합물의 수율을 할로겐화마그네슘 하에서, 상기 반응을 실시하여 증가시킬 수 있다. 따라서, 상기 반응은 아세트산에스테르, 3-히드록시프로피온산 유도체 및 할로겐화마그네슘를 함유하는 혼합 용액에 리튬아미드 용액을 추가함으로써 더 효과적으로 실시될 수 있다. 할로겐화마그네슘은 마그네슘클로라이드, 마그네슘브로마이드 및 마그네슘아이오다이드를 포함하나 이에 특히 제한되지 않는다. 바람직하게는 마그네슘클로라이드이다. 3-히드록시프로피온산 유도체에 대한 할로겐화마그네슘의 사용량은 0.5 내지 10몰당량이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 5몰당량이다.
또한, 상기 반응에서, 미리 3-히드록시프로피온산 유도체에 그리나드 시약을 처리하여 할로마그네슘알콕사이드 화합물을 조제하고, 상기 반응을 실시함으로써 목적 화합물의 수율을 증가시킬 수 있다. 이 경우에, 그리나드 시약을 3-히드록시프로피온산에 적하하여 할로마그네슘알콕사이드 화합물을 조제하고, 아세트산에스테르를 혼합한 후, 리튬아미드 용액을 적하하여 상기 반응을 실시한다. 또한, 그리나드 시약의 처리는 아세트산에스테르 하에서 실시될 수 있다. 즉, 상기 반응은 아세트산에스테르 및 3-히드록시프로피온산 유도체를 함유하는 혼합 용액에 그리나드 시약을 추가하고, 상기 반응 혼합물에 상기 리튬아미드 용액을 적하함으로써 실시될 수 있다. 상기 그리나드 시약은 예컨대, 메틸마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘아이오다이드, 이소프로필마그네슘클로라이드, n-부틸마그네슘클로라이드 및 t-부틸마그네슘클로라이드를 포함하나 이에 특히 제한되지 않는다. 바람직하게는 t-부틸마그네슘클로라이드이다. 3-히드록시프로피온산 유도체에 대한 그리나드 시약의 사용량은 바람직하게는 0.5 내지 5몰당량이다. 더욱 바람직하게는 1 내지 2몰당량이다.
상기 반응에 사용될 수 있는 용매는 예컨대, 비양성자성 유기 용매(aprotic organic solvent)이다. 상기 유기 용매는 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 메틸 t-부틸에테르, 디메톡시메탄, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등과 같은 에테르 용매, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 카르본테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐 함유 용매 및 디메틸프로필렌우레아, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등과 같은 비양성자성 극성 용매를 포함한다. 이들 용매들은 단독 또는 두 개 이상을 병용할 수 있다. 상기 용매들 중, 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 용매와 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 메틸 t-부틸에테르, 디메톡시메탄, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등과 같은 에테를 용매가 바람직하다.
상기 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃이다.
상기 반응의 후처리는 반응 혼합물로부터의 반응 산물의 취득을 위한 통상적인 후처리일 수 있다. 예컨대, 염산, 술폰산, 질산, 아세트산 및 시트르산 같은 통상의 무기 또는 유기산의 수용액을 반응 완결시 반응 혼합물과 혼합하고, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 및 헥산 같은 통상의 추출용매로추출하는 것을 포함한다. 상기 추출물로부터, 반응 용매와 추출용매를 감압가열등으로 증류하여 목적 산물을 분리할 수 있다. 이렇게 해서 얻어진 목적 산물을 결정화, 분별 증류, 컬럼 크로마토그라피 및/또는 통상 기술로 정제하여 순도를 증가시킬 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 상세히 설명하고, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예1: t-부틸 6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 5.01g(49.5mmol) 및 테트라히드로퓨란 5ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.5mol/l) 30ml(45mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸 4-벤질옥시-3-히드록시부티레이트 2.38g(10mmol) 및 t-부틸아세테이트 2.32g(20mmol)을 테트라히드로퓨란 8.0ml 중에 용해하고, 상기 용액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 상기 혼합물을 5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 3N-염산 35ml과 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 그리고, 감압 하에서상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 55% 수율의 t-부틸 6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(황색 오일) 1698mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz/ppm): 1.46(9H, s), 2.75(2H, d), 2.93(1H, bs), 3.39(2H, s), 3.47(2H, m), 4.28(1H, m), 4.55(2H, s), 7.29-7.36(5H, m)
13C-NMR(CDCl3, 400MHz/ppm): 27.9, 46.1, 51.1, 66.6, 73.1, 73.3, 82.1, 127.7, 127.8, 128.4, 137.8, 166.1, 203.0
실시예2: t-부틸 6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 3.90g(38.5mmol) 및 테트라히드로퓨란 3ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.5mol/l) 22.9ml(35mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸 4-벤질옥시-3-히드록시부티레이트 2.38g(10mmol) 및 t-부틸아세테이트 2.32g(20mmol)을 테트라히드로퓨란 3.0ml 중에 용해하고, 상기 용액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 톨루엔/테트라히드로퓨란(1:2.5 중량)(1.75mol/kg) 중의 t-부틸마그네슘클로라이드 용액 5.7g(10mmol)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 상기 혼합물을 5℃에서 50분 동안 교반하였다. 여기에, 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 3N-염산 30ml과 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 그리고, 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 79% 수율의 t-부틸 6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(적색 오일) 2420mg을 얻었다.
실시예3: t-부틸(5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아미드 2.67g(26.4mmol) 및 테트라히드로퓨한 5ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.6mol/l) 15ml(24mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸(3S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 1.0g(6.0mmol) 및 t-부틸아세테이트 2.78g(24mmol)을 테트라히드로퓨란 5.0ml 중에 용해하고, 상기 용액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 20분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 농축 염산 6.31g, 물 20g 및 에틸아세테이트 20ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리, 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 6% 수율의 t-부틸(5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(무색 오일) 86mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz/ppm): 1.48(9H, s), 2.84(1H, dd), 2.91(1H, dd), 3.05(1H, bs), 3.41(2H, s), 3.55-3.64(2H, m), 4.28-4.36(1H, m)
실시예4: t-부틸(5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 10.0g(99mmol) 및 테트라히드로퓨란 20ml으로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.6mol/l) 56.3ml(90mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸(3S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 3.0g(18.0mmol), t-부틸아세테이트 5.22g(45mmol) 및 염화마그네슘 6.86g(72mmol)을 테트라히드로퓨란 10.0ml 중에 현탁하고, 상기 현탁액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하고, 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 농축 염산 21.7g, 물 30g 및 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 물로 두 번세척하고, 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하여 t-부틸(5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 함유하는 적색 오일 5.62g을 얻었다.
상기 오일을 고작위 액체 크로마토그라피(컬럼: Nacalai Tesque, Cosmosil 5CN-R(4.6mm × 250mm), 용리제: 물/아세토니트릴=9/1, 유속: 1.0ml/min, 검출: 210nm, 컬럼 온도:40℃)로 분석하였다. 반응 수율은 65%이었다.
실시예5: t-부틸(5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 26.71g(264mmol) 및 테트라히드로퓨란 18.8g으로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.6mol/l) 150ml(240mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸(3S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 12.5g(75mmol) 및 t-부틸아세테이트 17.4g(150mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml 중에 용해하고, 상기 용액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 톨루엔/테트라히드로퓨란(1:2.5 중량비)(1.8mol/kg) 중의 t-부틸마그네슘클로라이드 용액 42.9g(75mmol)을 30분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 농축 염산 60.38g, 물 31.3g 및 에틸아세테이트 50ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리, 물로 두 번 세척하고, 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하여 t-부틸(5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 함유하는 적색 오일 22.0g을 얻었다.
상기 실시예3에서 기술된 방법에 의해 분석된 반응 수율은 78%이었다.
실시예6: t-부틸(5S)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 5.01g(49.5mmol) 및 테트라히드로퓨란 5ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.5mol/l) 30ml(45mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸(3S)-4-시아노-3-히드록시부티레이트 1.57g(10mmol) 및 t-부틸아세테이트 2.32g(20mmol)을 테트라히드로퓨란 8.0ml 중에 현탁하고, 상기 현탁액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 상기 혼합물을 5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 3N-염산 35ml과 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 26% 수율의 t-부틸(5S)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(적색 오일) 586mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz/ppm): 1.48(9H, s), 2.61(2H, m), 2.90(2H, m), 3.42(3H, s), 4.41(1H, m)
13C-NMR(CDCl3, 400MHz/ppm): 25.0, 28.0, 48.0, 50.9, 63.6, 82.8, 117.0, 166.0, 202.8
실시예7: t-부틸(5S)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 5.01g(49.5mmol) 및 테트라히드로퓨란 5ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.5mol/l) 30ml(45mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸(3S)-4-시아노-3-히드록시부티레이트 1.57g(10mmol), t-부틸아세테이트 2.32g(20mmol) 및 마그네슘클로라이드 2.86g(30mmol)을 테트라히드로퓨란 8.0ml 중에 현탁하고, 상기 현탁액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 3N-염산 35ml과 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 46% 수율의 t-부틸(5S)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(적색 오일) 1041mg을 얻었다.
실시예8: t-부틸(5S)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 3.90g(38.5mmol) 및 테트라히드로퓨란 3ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.5mol/l) 22.9ml(35mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
에틸(3S)-4-시아노-3-히드록시부티레이트 1.57g(10mmol) 및 t-부틸아세테이트 2.32g(20mmol)을 테트라히드로퓨란 3.0ml 중에 용해하고, 상기 용액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 톨루엔/테트라히드로퓨란(1:2.5 중량비)(1.75mol/kg) 중의 t-부틸마그네슘클로라이드 용액 5.7g(10mmol)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5℃에서 50분 동안 교반하였다. 여기에 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 상기 혼합물을 또한 5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 3N-염산 30ml과 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 그리고, 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 57% 수율의 t-부틸(5S)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(적색 오일) 1302mg을 얻었다.
실시예9: t-부틸(5S)-5,6-디히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 5.01g(49.5mmol) 및 테트라히드로퓨란 5ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.5mol/l) 30ml(45mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
(3S)-3-히드록시부티로락톤 1.02g(10mmol) 및 t-부틸아세테이트 2.32g(20mmol)을 테트라히드로퓨란 8.0ml 중에 현탁하고, 상기 현탁액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 상기 리튬디이소프로필아미드 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 3N-염산 35ml과 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 그리고, 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 6% 수율의 t-부틸(5S)-5,6-디히드록시-3-옥소헥사노에이트(황색 오일) 124mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz/ppm): 1.48(9H, s), 2.668-2.83(2H, m), 3.0-3.8(2H,bs), 3.42(2H, s), 4.02-4.17(2H, m), 4.40(1H, m)
13C-NMR(CDCl3, 400MHz/ppm): 27.8, 45.7, 51.0, 65.6, 68.0, 82.3, 166.4, 203.4
실시예10: t-부틸(5S)-5,6-디히드록시-3-옥소헥사노에이트
아르곤 기체 하에서, 디이소프로필아민 3.90g(38.5mmol) 및 테트라히드로퓨란 3ml로 구성된 용액을 5℃에서 교반하면서 n-부틸리튬/헥산(1.5mol/l) 22.9ml(35mmol)에 적하하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬디이소프로필아미드 용액을 조제하였다.
(3S)-3-히드록시부티로락톤 1.02g(10mmol) 및 t-부틸아세테이트 2.32g(20mmol)을 테트라히드로퓨란 3.0ml 중에 용해하고, 상기 용액을 0 내지 5℃, 아르곤 분위기에서 교반하였다. 상기 용액에 톨루엔/테트라히드로퓨란(1:2.5 중량비)(1.75mol/kg) 중의 t-부틸마그네슘클로라이드 용액 5.7g(10mmol)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5℃에서 50분 동안 교반하였다. 여기에 상기 조제된 리튬디이소프로필아미드 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 또한, 상기 혼합물을 5 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다.
별도의 용기에서, 3N-염산 30ml과 에틸아세테이트 30ml을 교반하면서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 부어 넣었다. 방치 후, 유기층을 분리, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 그리고, 감압 하에서 상기 용매를 증류 제거하였다.
잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(Merck's Kieselgel 60, 헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 48% 수율의 t-부틸(5S)-5,6-디히드록시-3-옥소헥사노에이트(적색 오일) 980mg을 얻었다.
상기 기술된 바와 같은 본 발명은 의약 중간체, 특히, HMG-CoA 환원효소 억제제의 중간체로 유용한 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체를 비초저온하에서 값싸고, 용이한 원료를 사용하여 제조할 수 있도록 한다.

Claims (17)

  1. 하기식(Ⅳ)으로 표시되는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법에 있어서,
    (화학식Ⅳ)
    (식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅲ)으로 표시되는 리튬아미드를,
    (화학식Ⅲ)
    (식중, R4및 R5는 동일하거나 다르고, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 및 실릴기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅰ)으로 표시되는 아세트산에스테르 및,
    (화학식Ⅰ)
    (식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅱ)로 표시되는 3-히드록시프로피온산 유도체의,
    (화학식Ⅱ)
    (식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있다.)
    혼합물에 대하여, -20℃ 이상의 온도에서 작용시키는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 리튬아미드에 있어서, R4및 R5는 각각 이소프로필기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아세트산에스테르에 있어서, R1은 t-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리튬아미드를 작용시킬때, 할로겐화마그네슘을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 할로겐화마그네슘으로써 마그네슘클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  6. 하기식(Ⅳ)으로 표시되는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법에 있어서,
    (화학식Ⅳ)
    (식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅰ)으로 표시되는 아세트산에스테르와,
    (화학식Ⅰ)
    (식중, R1은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅱ)로 표시되는 3-히드록시프로피온산 유도체의,
    (화학식Ⅱ)
    (식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있다.)
    혼합물을, 하기식(Ⅴ)으로 표시되는 그리나드(Grignard) 시약으로 처리하여,
    (화학식Ⅴ)
    (식중, R6은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, X는 할로겐을 나타낸다.)
    하기식(Ⅵ)의 화합물 및,
    (화학식Ⅵ)
    (식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있고, X는 할로겐을 나타낸다.)
    상기식(Ⅰ)으로 표시되는 아세트산에스테르의 혼합물을 조제하고,
    하기식(Ⅲ)로 표시되는 리튬아미드를,
    (화학식Ⅲ)
    (식중, R4및 R5는 동일하거나 다르고, 각각 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 및 실릴기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    -20℃ 이상의 온도에서 작용시키는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 리튬아미드에 있어서, R4및 R5는 각각 이소프로필기인 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 아세트산에스테르에 있어서, R1은 t-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그리나드 시약에 있어서, R6은 t-부틸기 및 X는 염소를 나타내는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  10. 하기식(Ⅳ)으로 표시되는 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체의 제조방법에 있어서,
    (식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅲ)의 리튬아미드를,
    (화학식Ⅲ)
    (식중, R4및 R5는 동일하거나 다르고, 각각 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 및 실릴기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅰ)의 아세트산에스테르 및,
    (화학식Ⅰ)
    (식중, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타낸다.)
    하기식(Ⅵ)의 화합물의,
    (화학식Ⅵ)
    (식중, R2는 수소, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기, 시아노기, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기 및 탄소수 7 내지 12의 아랄킬기 중 어느 하나를 나타내고, R2및 R3는 서로 결합되어 환을 형성할 수 있고, X는 할로겐을 나타낸다.)
    혼합물에 대하여, -20℃ 이상의 온도에서 작용시키는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 리튬아미드에 있어서, R4및 R5는 각각 이소프로필기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 아세트산에스테르에 있어서, R1은 t-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물(Ⅵ)에 있어서, X는 염소를 나타내는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 클로로메틸기, 시아노메틸기 또는 벤질옥시메틸기인 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2및 R3는 서로 결합되어 메틸렌기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅵ)는 광학 활성인 것을 특징으로 하는, 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법.
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