NO174201B - Fremgangsm}te til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater samt mellomprodukter - Google Patents

Fremgangsm}te til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater samt mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO174201B
NO174201B NO885438A NO885438A NO174201B NO 174201 B NO174201 B NO 174201B NO 885438 A NO885438 A NO 885438A NO 885438 A NO885438 A NO 885438A NO 174201 B NO174201 B NO 174201B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
residue
acid derivatives
Prior art date
Application number
NO885438A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174201C (no
NO885438D0 (no
NO885438L (no
Inventor
Guenther Wess
Kurt Kesseler
Ekkehard Baader
Gerhard Beck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO885438D0 publication Critical patent/NO885438D0/no
Publication of NO885438L publication Critical patent/NO885438L/no
Publication of NO174201B publication Critical patent/NO174201B/no
Publication of NO174201C publication Critical patent/NO174201C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater med formel I, samt aldehyder som utgjør mellomproduktet for fremgangsmåten.
Derivater av desmetylmevalonsyre som f.eks. mevinolin, er av stor interesse som inhibitorer av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase). Dette enzym katalyserer dannelsen av mevalonsyre fra 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) og spiller som hastighets-bestemmende enzym en sentral rolle ved biosyntesen av cholesterol. Derivater av 3-desmetylmevalonsyre kommer derfor på tale til senkning av høyt cholesterolspeil som står i forbindelse med tallrike sykdommer (M.S. Brown, J.L. Goldstein, Science 232, 34 (1986)). Ved siden av naturstof-fet mevinolin finnes en rekke av strukturelt" enklere analoger (Drugs of the Future 12, 437 (1987)), som som mevinolin inneholder desmetylmevalonsyre-delstrukturen. Disse forbindelser fremstilles syntetisk. Desmetylmevalonsyre-delstrukturen er et sentralt strukturelement av disse forbindelser og det finnes en rekke fremgangsmåter til deres oppbygning som nedenfor eksempelvis oppførte publikasjoner viser: D.E. Lynch, R.P. Volante, R.V. Wattley, I. Shinakai, Tetrahedron Lett. 28, 1385 (1987), T. Rosen, CE. Heathcock, Tetrahedron 42, 4909 (1986 ), J.D. Prugh, C.S. Rooney, A.A. Deana, H.G. Ramjit, J. Org. Chem. 51, 648 (1986), Y. Guindon, C. Yoakim, M.A. Bernstein, H.E. Morton, Tetrahedron Lett. 26, 1185 (1985), M. Sletzinger, T.R. Verhoeven, R.P. Volante, J.M. McNamara, E.G. Corley, T.M.H. Liu, Tetrahedron Lett. 25, 2951 (1985), J.D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 23, 281 (1982), Y.L. Yang, J.R. Falck, Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982). Alt etter fremgangsmåte fremkommer desmetylmevalonsyre-delstrukturen i to forskjellige, men syntetisk ekviva-lente former:
som 3,5-dihydroksykarboksylsyrederivat I
eller som 3-hydroksylakton II
Begge formler I og II er omdannbare til hverandre etter kjente fremgangsmåter. Farmakologisk er forbindelsene som har de i formlene I og II angitte absolutte konfigurasjoner interessante.
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater med formel I
(3,5-dihydroksykarboksylsyrederivater) eller formel II
(g-hydroksy-laktoner)
hvori
Y betyr -CH=CH- eller -CH2-CH2-gruppen,
R betyr en rest med formel a
hvori
R<3>, R<4>, R<5> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med inntil 6 C-atomer, en fenylrest eller en med fluor substituert fenylrest,
R<1> betyr hydrogen, et metallkation eller alkyl med 1 til 8 C-atomer.
Egnede grupper R foreslås i den tyske patentpublikasjonen P 37 22 807.2 (formel (3) og P 38 23 045.3 (formel a, prioritetsdata 10.7.1987 [patentpublikasjon P 37 22 808.0] og 7.7.1988).
Sammenlignet med de omtalte fremgangsmåter betyr fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en vesentlig forenkling og forkortning av synteseveien.
Et sentralt mellomprodukt for gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel III
hvori M betyr en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe som f.eks. E^C-C-C^-gruppen eller en rest av følgende formeler
og R<1> betyr C^-Cg-alkyl, f.eks. t-butyl, som kan overføres i forskjellige derivater med formel I resp. II.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
1) overfører en diolester med formel VI
hvori R<1>' betyr C-^-Cg-alkyl, med innføring av en vanlig beskyttelsesgruppe, til en på den primære alkoholgruppen beskyttet forbindelse med formel VII hvori R<1>' betyr C^-Cg-alkyl og R<2> betyr en vanlig alkoholbeskyttelsesgruppe, 2) overfører en oppnådd forbindelse med formel VII eller dens tilsvarende alkoholat ved kondensasjon med eddiksyre-t-butylester til en forbindelse med formel VIII
hvori R<2> har den ved formel VII angitte betydningen,
3) reduserer en oppnådd hydroksy-ketoester VIII til 1,3-diolesteren med formel IX
hvori R<2> har den under formel VII angitte betydningen,
4) overfører en oppnådd 1,3-diolester med formel IX ved innføring av en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe til en forbindelse med formel X
hvori M står for en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe og R<2> har den ved formel VII angitte betydningen, 5) overfører en oppnådd forbindelse med formel X under avspaltning av beskyttelsesgruppen R<2> til en forbindelse med formel III
hvori M betyr en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe,
6) oksyderer en oppnådd forbindelse med formel III til aldehyd med formel XII
hvori M har den ved formel X angitte betydningen og ved en Wittig— eller Wittig-Horner-reaksjon overføres det til et olefinderivat med formel XI
(Y av formel I = CH=CH) og R er som definert ovenfor, og
7) hydrolyserer en oppnådd forbindelse med formel XI til en forbindelse med formel I, hvori Y betyr CH=CH-gruppen og R<1 >utgjør en t-butylrest,
8) eventuelt hydrerer en oppnådd forbindelse med formel I, hvori Y utgjør en CH=CH-gruppe til en forbindelse med formel I, hvori Y er CH2~CH2-gruppen,
9) eventuelt overfører en oppnådd forbindelse til syren (R^- = H) eller et salt (R-'- = metallkation), og
10) eventuelt overfører en oppnådd forbindelse med formel I til en forbindelse med formel II.
Hvis R<1> betyr en alkylrest med 1 til 8 karbonatmer, så er alkylresten rettlinjet eller forgrenet.
Utgangsforbindelsene med formel VI er kjente eller kan fremstilles etter vanlige metoder. Ved fremstillingen går man hensiktsmessig ut fra L(-)-eplesyre[S(-)-2-hydroksyrav-syre] med formel IV
Denne overføres etter kjente metoder til en C^-Cg-alkylester med formel V
hvori R<1> betyr C^-Cg-alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, fortrinnsvis ved behandling med alkohol under sure betingelser .
Forbindelse V reduseres til diolester VI, fortrinnsvis med boran-dimetylsulfid-kompleks under anvendelse av en kataly-tisk mengde natriumborhydrid etter en fremgangsmåte av T. Morlwake et al. (Chemistry Letters 1984, 1389).
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskyttes diolesteren VI i første trinn ved den primære alkoholgruppe. I formel VII betyr R<2> en alkoholbeskyttelsesgruppe (sml. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981), fortrinnsvis t-butyldifenylsilyl.
Kondensasjonen ifølge trinn 2 gjennomføres f.eks. med eddiksyre-t-butylester, fortrinnsvis med 1 itiumenolatet av eddiksyre-t-butylesteren i et oppløsningsmiddel ved -78°C, ved værelsestemperatur, fortrinnsvis mellom -30°C og -10°C i tetrahydrofuran (THF). Det anvendes 2 til 5 ekvivalenter av enolatet. Litiumenolatet tilberedes etter de vanlige metoder, fortrinnsvis med litiumdiisopropylamid (LDA) ved-70°C til -50°C. En fremgangsmåtevariant kan bestå i at forbindelsen VII anvendes i form av dens alkoholat, nemlig f.eks. som litium-, natrium- eller magnesiumalkoholat.
Hydroksy-ketoester VIII reduseres til 1,3-diolester IX, nemlig således at det fortrinnsvis eller utelukkende oppstår den i formel IX angitte konfigurasjon.
Hertil anvender man fortrinnsvis et alkylboran eller alkoksyalkylboran i forbindelse med natriumborhydrid ved temperaturer mellom -110°C og 0"C, nemlig i tilknytning til kjente litteraturfremgangsmåter (K. Narasaka, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415, Tetrahedron Lett. 28, 155 (1987)).
Forbindelse IX overføres hensiktsmessig til acetonidet X
fortrinnsvis under anvendelse av 2,2-dimetoksypropan i aceton under tilsetning av en sur katalysa-tor, som f.eks. p-toluensulfonsyre. Acetonidet X overføres til alkoholen III
Til avspaltning av beskyttelsesgruppen R<2> anvendes i og for seg kjente fremgangsmåter. t-butyldifenylsilyl spaltes fortrinnsvis med fluoridioner, f.eks. med tetrabutylam-moniumfluorid i THF.
Alkohol III er en verdifull syntesebyggesten for fremstillingen av desmetylmevalonsyrederivater.
Til fremstilling av olefinderivatene med formel XI oksyderes III til aldehyd XII, f.eks. med dimetylsulfonid/oksalylklorid/trietylamin (Synthesis 1981, 165).
Sammenknytningen av XII, hvori M f.eks. er med et egnet halogenid XIII f.eks. til fremstilling av forbindelser tilsvarende den tyske patentpublikasjon P 37 22 808.0 foregår fortrinnsvis ved en wittig- resp. Wittig-Horner-reaksjon over de tilsvarende fosfoniumhalogenider XIV eller alkylfosfonater XV til forbindelser XI' med formel
På analog måte kan det fremstill.es ytterligere forbindelser XI. Forbindelser XI hydrolyseres etter i og for seg kjente metoder til forbindelse I med Y = CH=CH. Overføringen av forbindelse XI til et ønsket sluttprodukt forklares nedenfor ved reaksjonen med forbindelse XI'. Hydrolyse av acetonidet med formel XI' under sure betingelser fører til forbindelse I' overføres etter standardfremgangsmåter til det tilsvarende lakton
fortrinnsvis med trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Overføringen av forbindelse I til laktonet II foregår enten direkte fra esterene (R<1> = C^-Cg-alkyl) eller fra de tilsvarende frie syrer (R<1> = H). Videre fremstilles laktoner av syrefølsomme forbindelser fra de fri syrer ved anvendelse av laktoniseringsreagenser som f.eks. karboanimider.
Aldehydene med formel XII, hvori M betyr en rest med formel
er nye.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig likeledes aldehyder, kjennetegnet ved formel XII hvori M betyr en rest med formel
Aldehydene er f.eks. verdifulle mellomprodukter til fremstilling av forbindelser med formel I og formel II, som er verdifulle legemidler.
Eksempel 1
S-3-hydroksy-4-( t-butyldif enylsilyloksy )smørsyremetylester (formel VII)
Til en oppløsning av 31,1 g (0,233 mol) (3S )-3,4-dihydroksy-smørsyremetylester (formel VI), Chem. Lett. 1984, 1389 og 31,7 g (0,466 mol) imidazol i 400 ml tørr dimetylformamid dryppes ved 0°C 64,05 g (0,233 mol) t-butyldifenylklorsilan. Det omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, deretter blandes med 1 000 ml vann og ekstraheres med eter (2 ganger). De forenede organiske faser tørkes (MgSC^) og innroteres. Flash-kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 3:1 + 1% NEt3) ga 77,4 g (0,208 mol, 89$ av det teoretiske) eksempel 1.
[a]<20>D = -9,6° (c=10,2 i metanol)
H-NMR (CDC13, 60 MHz ) : = 7,80-7,20 (m, 10H), 4,20-3,60 (m, 6H), 2,5 (d, 2H), 1,05 (s, 9H).
Eksempel 2
(5S)-5-hydroksy-3-okso-6-(t-butyldifenylsilyloksy)heksansyre-t-butylester (formel VIII)
Til en oppløsning av 41,0 g (0,405 mol) diisopropylamin i 400 ml tørr THF dryppes ved 0°C under argon 225 ml (0,36 mol) n-butyllitium (heksan). Etter 30 minutter ved 0°C ble det avkjølt til -70"C og dråpevis tilsatt 36,7 ml (0,27 mol) eddiksyre-t-butylester.
Etter 1 time ved -70°C ble det tildryppet 27,9 g (0,075 mol) av forbindelsen ifølge eksempel 1 oppløst i litt THF. Etter 1,5 time ved -70°C ble det langsomt tilsatt -15 "C. Til slutt etteromrørte man 15 minutter ved -15°C og helte deretter på kald 500 ml 2n HC1/500 ml eter. Den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger med eter og de forenede organiske faser nøytralvasket med mettet natriumkloridoppløsning 3 ganger. Tørking med MgS04 og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 36 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen. Den ble uten ytterligere rensing omsatt til neste trinn.
[a]<20>D = -9,8° (c=10,6 i metanol) for råproduktet.
Eksempel 3
3R, 5S-dihydroksy-6-(t-butyldifenylsilyloksy)heksansyre-t-butylester (formel IX)
Til 9,13 g (0,02 mol) av forbindelsen fra eksempel 2 i 200 ml tørr THF ble det under argon dråpevis tilsatt 32 ml (0,032 mol) trietylboranoppløsning (THF) ved værelsestemperatur. Etter 15 minutters omrøring ved værelsestemperatur ble det avkjølt til -70°C og tilsatt 1,51 g (0,04 mol) natriumborhydrid og deretter tilsatt 15 ml tørr metanol. Man lot det omrøre 2,5 timer ved -70° C og helte deretter på en kald oppløsning av 35 ml 35#-ig hydrogenperoksyd i 300 ml vann. Ekstrahering med eddikester (3 ganger). De forenede organiske faser ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbo-natoppløsning 3 ganger og tørket (MgSC^). Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 9,48 g (kvantitativt) av tittelforbindeIsen.
En analytisk prøve ble renset ved Flash-kromatografi på kiselgel (eddikester/cykloheksan = 2:1 + 1# NEt3).
[a]<20>D = -6,6° (c=10,4 i metanol)
H-NMR (CDC13, 270 MHz): § = 7,15 og 7,40 (resp. m, tiIsammen 10H), 4,21 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,70-1,40 og 1,05 (flere m, tilsammen 20H).
Eksempel 4
( 3R, 5S)-6-(t-butyldif enylsilyloksy )-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroksyheksansyre-t-butylester (formel X)
6,88 g (0,015 mol) av forbindelsen fra eksempel 3 (råprodukt) ble oppløst i 200 ml aceton/2,75 ml 2,2-dimetoksypropan og ved værelsestemperatur blandet med 250 mg p-toluensulfonsyre. Etter 2 timer ved værelsestemperatur ble det tilsatt 4 ml trietylamin og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble fordelt mellom eter og vann. Den vandige fase ble ekstrahert 1 gang med eter. De forenede organiske faser ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørket (MgSC^). Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og Flash-kromatograf i på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 5:1) ga 5,2 g (0,010 mol), 70% av tittelforbindelsen.
[a]<20>D = -40,0 (c=24,6 i metanol).
H-NMR (270 MHz, CDCI3): & = 7,20 og 7,40 (resp. m, tilsammen 10H), 4,25 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,70 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,30 (dd,lH), 1,70 (dt, 1H) , 1,50-1,00 (forskjellig m, tilsammen 25H).
Eksempel 5
( 3R , 5S )-6-hydroksy-3 , 5-0-isopropyliden-3, 5-dihydroksy-heksansyre-t-butylester (formel III)
Til en oppløsning av 2,49 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4 i 20 ml THF ble det ved 0<5>C tilsatt 1,89 g (6 mmol) tetrabutylammoniumkloridtrihydrat. Etter 3 timer ved 0°C ble det fortynnet med 100 ml eter og oppløsningen vasket med 100 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den vandige fase ble reekstrahert en gang med eter og de forenede organiske faser tørket (MgSG^). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten flash-kromatografert på kiselgel (cykloheksan/- eddikester = 1:1). Utbytte 1,04 g (4,0 mmol, 80%).
[a]<20>D = -3,7 (c=14,9 i metanol)
H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): 5 = 4,61 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 2,22 (dd, 1H), 1,55 (dt, 1H), 1,40 (s, 12H), 1,25 (s, 3H), 1,15 (m, 1H).
MS: C13H2405, 261 (M + H<+>)
Eksempel 6
( 3R, 5S)-6-okso-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroksyheksansyre-t-butylester (formel XII)
En oppløsning av 0,235 ml (2,75 mmol) oksalylklorid i 10 ml diklormetan ble ved -78°C dråpevis blandet med 0,43 g (5,50 mmol) dimetylsulfoksyd og omrørt 5 minutter ved samme temperatur. Deretter ble det tildryppet 0,65 g (2,5 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 5. Etter 5 minutters omrøring ble det tilsatt 1,70 ml trietylamin og reaksjonsblandingen ble i løpet av 2 timer bragt til værelsestemperatur. Til opparbeidelsen ble blandingen hatt på vann og utrystet 3 ganger hver gang med 50 ml eter. De forenede organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og inndampet. Den gjenbliv-ende olje ble i høyvakuum befridd for flyktige bestanddeler og videreomsatt med en gang.
Rf (cykloheksan/eddikester =1:1) : 0,24
Eksempel 7
E-6S-2-( 4-( 4-fluorfenyl )-2-( 1-metyletyl )-6-fenylpyridin-3-yl )-eteny 1 -4R-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (formel II)
Trinn a: E,3R,5S-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroksy-7-(4-(4-fluorfenyl )-2-( 1-metyletyl) -6-f enylpyr idin-3-yl )hept-6-ensyre-t-butylester (formel XI)
En oppløsning av 0,26 g (2,5 mmol) diisopropylamin i 10 ml THF ble ved 0<C>C dråpevis blandet med 1,6 ml (2,5 mmol) av 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan og omrørt 15 minutter ved samme temperatur. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt 1,10 g (2,5 mmol) dietyl-(4-(4-fluorfenyl)-2-( 1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl-metyl)fosfonat (formel XV, fremstilt ved 8 timers oppvarming av det tilsvarende bromid med trietylfosfitt i toluen og kromatografisk rensing (cykloheksan/etylacetat = 2:1, silikagel)) i 5 ml THF. Den resulterende mørke grønne reaksjonsoppløsning ble omrørt en time ved 0°C, deretter blandet med 0,65 g av råproduktet fra eksempel 6 og under omrøring i løpet av 3 timer bragt til værelsestemperatur. Til opparbeidelse ble blandingen hatt på 100 ml vann og ekstrahert 3 ganger, hver gang med 100 ml eter. De forenede organiske ekstrakter ble vasket med mettet koksaltoppløsning, tørket (MgSO^j) og inndampet. Flash-kromatograf i på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 3:1 + 1% NEt3).
H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): S = 0,93 (mc, 2H) , 1,25 (s, 3H) , 1,31 (d, J=7Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 2,48 (mc, 2H), 3,52 (h. J=7Hz, 1H), 4,30 (mc, 1H), 4,47 (mc, 1H), 5,33 (dd, J=16Hz, 6Ez, 1H), 6,56 (d, J=16Hz, 1E), 7,25 (mc, 2H), 7,40-7,53 (m, 5H), 7,66 (s, 1E), 8,16 (mc, 2E) ppm.
MS (DCI): m/e - 546 (M<+> + H).
Trinn b:
E, 3R, 5S-3,5-dihydroksy-7-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)hept-6-ensyre-t-butylester (formel I)
107 mg (0,19 mmol) forbindelse fra trinn 7a ble oppløst i 10 ml TEF og blandet med 5 ml 2n EC1. Etter 1,5 time ved værelsestemperatur ble det nøytralisert med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med eter. De forenede eterfaser ble vasket en gang med mettet natrium-kloridoppløsning og tørket (MgS04). Fjerning av oppløsnings-midlet og krystallisering fra diisopropyleter/n-pentan ga 78 mg (0,15 mmol, 7956).
<i>fl-NMR (CDC13, 270 MHz): S = 1,36 (d, J=7Ez, 6E), 1,43-1,55 (m, 11H), 2,35 (s, 1E), 2,37 (d, J=2Ez, 1E), 3,30 (brs, 1E), 3,46 (h, J=7Ez, 1E), 3,73 (brs, 1E), 4,11 (mc, 1E), 4,41 (mc, 1E), 5,38 (dd, J=16Ez, 7Ez, 1E), 6,62 (dd, J=16Ez, 2Ez, 1E), 7,08 (mc, 2E), 7,25-7,49 (m, 6E), 8,10 (mc, 2E).
MS: (FAB): m/e = 506 (M<+> + E)
Trinn c: E-6S-2-( 4-( 4-fluorfenyl )-2-(1-metyletyl )-6-f enylpyridin-3-yl )etenyl-4R-hydroksy-3 ,4 ,5 ,6-1etrahydro-2E-pyran-2-on (formel II)
En oppløsning av 41 mg (0,08 mmol) forbindelse fra trinn b i 2 ml diklormetan og 0,10 ml (0,59 mmol) trifluoreddiksyre ble omrørt ved værelsestemperatur, idet omsetningens forløp ble kontrollert tynnsjiktkromatografisk (silikagel, cyklo-heksan/etylacetat = 2:1). Etter 8 timer var det ikke lenger tilstede noe addukt. Reaksjonsoppløsningen ble helt på mettet NaHCC^-oppløsning og utetret flere ganger. De forenede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble tilbake 40 mg (100$) eksempel 7 som i alle trekk stemte overens med det autentiske material (sml. tysk patentpublikasjon P 3722808.0).
Trinn d:
Fra esteren ifølge trinn b får man de tilsvarende natriumsal-ter: E, 3R, 5S-3,5-dihydroksy-7-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl )-6-fenylpyridin-3-yl )hept-6-ensyre natriumsalt. 1 mmol ester ifølge trinn b forsåpes med 1 mmol natronlut i etanol/vann ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og resten avrykes flere ganger med toluen. Resten tritureres med eter/heksan.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater med formel I (3,5-dihydroksykarboksylsyrederivater) eller formel II (e-hydroksy-laktoner ) hvori Y betyr -CH=CH- eller -CB^-CHg-gruppen, R betyr en rest med formel a hvori R3, R<4>, R<5> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med inntil 6 C-atomer, en fenylrest eller en med fluor substituert fenylrest, R<1> betyr hydrogen, et metallkation eller alkyl med 1 til 8 C-atomer , karakterisert ved at man 1) overfører en diolester med formel VI hvori R<1>' betyr C1-Cg-alkyl, med innføring av en vanlig beskyttelsesgruppe, til en på den primære alkoholgruppen beskyttet forbindelse med formel VII hvori R<1>, betyr C^-Cg-alkyl og R<2> betyr en vanlig alkoholbeskyttelsesgruppe, 2) overfører en oppnådd forbindelse med formel VII eller dens tilsvarende alkoholat ved kondensasjon med eddiksyre-t-butylester til en forbindelse med formel VIII hvori R<2> har den ved formel VII angitte betydningen, 3) reduserer en oppnådd hydroksy-ketoester VIII til 1,3-diolesteren med formel IX hvori R<2> har den under formel VII angitte betydningen, 4) overfører en oppnådd 1,3-diolester med formel IX ved innføring av en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe til en forbindelse med formel X hvori M står for en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe og R<2> har den ved formel VII angitte betydningen, 5) overfører en oppnådd forbindelse med formel X under avspaltning av beskyttelsesgruppen R<2> til en forbindelse med formel III hvori M betyr en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe, 6) oksyderer en oppnådd forbindelse med formel III til aldehyd med formel XII hvori M har den ved formel X angitte betydningen og ved en Wittig- eller Wittig-Horner-reaksjon overføres det til et olefinderivat med formel XI (Y av formel I = CE=CH) og R er som definert ovenfor, og 7) hydrolyserer en oppnådd forbindelse med formel XI til en forbindelse med formel I, hvori Y betyr CH=CH-gruppen og R<1 >utgjør en t-butylrest, 8) eventuelt hydrerer en oppnådd forbindelse med formel I, hvori Y utgjør en CH=CH-gruppe til en forbindelse med formel I, hvori Y er CHg-CB^-gruppen, 9) eventuelt overfører en oppnådd forbindelse til syren (R^ = H) eller et salt (R<1> = metallkation), og 10) eventuelt overfører en oppnådd forbindelse med formel I til en forbindelse med formel II.
2. Aldehyder, karakterisert ved formel XII hvori M betyr en rest med formel
NO885438A 1987-12-08 1988-12-07 Fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater samt mellomprodukter NO174201C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873741509 DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1987-12-08 Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885438D0 NO885438D0 (no) 1988-12-07
NO885438L NO885438L (no) 1989-06-09
NO174201B true NO174201B (no) 1993-12-20
NO174201C NO174201C (no) 1994-03-30

Family

ID=6342094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885438A NO174201C (no) 1987-12-08 1988-12-07 Fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater samt mellomprodukter

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4970313A (no)
EP (1) EP0319847B1 (no)
JP (2) JP2511510B2 (no)
KR (1) KR970008314B1 (no)
AT (1) ATE92045T1 (no)
AU (2) AU616224B2 (no)
CA (1) CA1340105C (no)
DE (2) DE3741509A1 (no)
DK (1) DK170616B1 (no)
ES (1) ES2058222T3 (no)
FI (1) FI92321C (no)
HU (2) HU202856B (no)
IE (1) IE62540B1 (no)
IL (1) IL88612A (no)
NO (1) NO174201C (no)
NZ (1) NZ227210A (no)
PT (1) PT89163B (no)
ZA (1) ZA889120B (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
US5292898A (en) * 1990-08-01 1994-03-08 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
JPH054943A (ja) * 1990-08-30 1993-01-14 Sagami Chem Res Center 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体
JP2619136B2 (ja) * 1990-11-02 1997-06-11 鐘淵化学工業株式会社 ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
DE4128345C1 (en) * 1991-08-27 1993-06-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
SG44830A1 (en) * 1992-07-02 1997-12-19 Hoechst Ag Process for preparing tert-butyl 93R,5S) -6 Hydroxy-3,5-O-Isopropylidene-3, 5-Dihydroxyhexanoate
JP3076154B2 (ja) * 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
AU4845496A (en) * 1995-03-17 1996-10-08 Shionogi & Co., Ltd. Method for oxidizing 6-hydroxyhexanoic acids
DE19714343A1 (de) * 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
JP2001526256A (ja) 1997-12-19 2001-12-18 ワーナー−ランバート・エクスポート・リミテッド １，３−ジオールの合成方法
CA2305564C (en) 1998-08-05 2008-06-17 Kaneka Corporation Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HUP0103788A3 (en) * 1999-06-04 2003-05-28 Kaneka Corp Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
ITMI20010968A1 (it) * 2001-05-10 2002-11-10 Centonze Nicola Film mono o coestruso per la protezione temporanea o permanente di superfici in genere avente un aspetto estetico-funzionale simile alla car
EP1417180B1 (en) 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
DE60233899D1 (de) 2002-02-25 2009-11-12 Biocon Ltd Neue boronatester
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
CN1300133C (zh) * 2004-10-21 2007-02-14 浙江大学 （3r，5r）－3－羟基－5－氨乙基环戊内酯的合成方法
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007125547A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
CN100429212C (zh) * 2006-06-30 2008-10-29 浙江东港药业有限公司 一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法
WO2008059519A2 (en) * 2006-09-25 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
US8404841B2 (en) * 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2008059366A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases
CN102186869A (zh) 2008-10-20 2011-09-14 株式会社钟化 新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
MX337105B (es) 2011-04-01 2016-02-09 Lonza Ag Preparacion de ester de 3,5-dioxohexanoato en dos etapas.
KR101292743B1 (ko) * 2012-05-17 2013-08-02 (주) 에프엔지리서치 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN104230879B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 新发药业有限公司 一种2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法
KR101675983B1 (ko) * 2014-10-06 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법
CN105985311B (zh) * 2015-02-15 2019-08-13 北大医药股份有限公司 一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法
CN106317011B (zh) * 2015-06-25 2019-01-18 北大方正集团有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN115894431A (zh) * 2022-11-29 2023-04-04 南京欧信医药技术有限公司 他汀类药物中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4571428A (en) * 1983-07-08 1986-02-18 Sandoz, Inc. 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
EP0244364A3 (en) * 1986-04-30 1992-04-01 Sandoz Ag Preparation of olefinic compounds
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
ATE132496T1 (de) * 1987-07-10 1996-01-15 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4824959A (en) * 1988-02-18 1989-04-25 Bristol-Myers Company Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT89163A (pt) 1989-09-14
HUT52056A (en) 1990-06-28
NO174201C (no) 1994-03-30
IL88612A (en) 1992-11-15
NO885438D0 (no) 1988-12-07
HU202856B (en) 1991-04-29
EP0319847B1 (de) 1993-07-28
NZ227210A (en) 1991-02-26
JP2573819B2 (ja) 1997-01-22
HUT52495A (en) 1990-07-28
CA1340105C (en) 1998-10-27
AU616224B2 (en) 1991-10-24
JPH08231534A (ja) 1996-09-10
ES2058222T3 (es) 1994-11-01
DE3882668D1 (de) 1993-09-02
JPH01199945A (ja) 1989-08-11
AU8141591A (en) 1991-10-17
AU639583B2 (en) 1993-07-29
ZA889120B (en) 1989-08-30
JP2511510B2 (ja) 1996-06-26
EP0319847A3 (en) 1990-12-05
KR970008314B1 (ko) 1997-05-23
KR890009904A (ko) 1989-08-04
HU900272D0 (en) 1990-03-28
FI92321B (fi) 1994-07-15
FI92321C (fi) 1994-10-25
IL88612A0 (en) 1989-07-31
IE883648L (en) 1989-06-08
DK682588A (da) 1989-06-09
DK170616B1 (da) 1995-11-13
PT89163B (pt) 1993-06-30
DK682588D0 (da) 1988-12-07
IE62540B1 (en) 1995-02-08
FI885651A0 (fi) 1988-12-05
DE3741509A1 (de) 1989-06-22
FI885651A (fi) 1989-06-09
US4977279A (en) 1990-12-11
HU207045B (en) 1993-03-01
EP0319847A2 (de) 1989-06-14
AU2662688A (en) 1989-06-08
US4970313A (en) 1990-11-13
NO885438L (no) 1989-06-09
ATE92045T1 (de) 1993-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174201B (no) Fremgangsm}te til fremstilling av optisk aktive 3-desmetylmevalonsyrederivater samt mellomprodukter
Casar Historic overview and recent advances in the synthesis of super-statins
HU204253B (en) Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004504315A (ja) ２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体の製造法
CZ290093A3 (en) Hexahydronaphthalene ester derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
WO2008053334A2 (en) An improved process for preparing rosuvastatin calcium
EP0604483A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
RU2303590C2 (ru) Защищенные 3,5-дигидрокси-2,2-диметилвалеронитрилы для синтеза эпотилонов и их производных, способ их получения и их применение
RU2414459C2 (ru) Способ получения диарилциклоалкилпроизводных
Wattanasin et al. Enantiomeric synthesis of the. beta.-lactone precursor of the HMG-CoA synthase inhibitor (+)-F-(244)
EP1086942B1 (en) Optically active alcohols and processes for the preparation thereof
US5047346A (en) Optically active 3-(2-trifluoro-1-hydroxyethyl)propenyl benzyl ether, derivatives thereof, method for preparing the same and use thereof for liquid crystal compound
Zheng et al. Asymmetric syntheses of the sex pheromones of pine sawflies, their homologs and stereoisomers
JP3024298B2 (ja) シクロペンテンエステル類及びその利用
JP3503904B2 (ja) Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法
PH26336A (en) Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates
JP2001158758A (ja) 光学活性化合物およびその製造方法
EP0893508A2 (en) A new method for producing oxodicyclopentadiene