RU2303590C2 - Защищенные 3,5-дигидрокси-2,2-диметилвалеронитрилы для синтеза эпотилонов и их производных, способ их получения и их применение - Google Patents
Защищенные 3,5-дигидрокси-2,2-диметилвалеронитрилы для синтеза эпотилонов и их производных, способ их получения и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2303590C2 RU2303590C2 RU2004106532/04A RU2004106532A RU2303590C2 RU 2303590 C2 RU2303590 C2 RU 2303590C2 RU 2004106532/04 A RU2004106532/04 A RU 2004106532/04A RU 2004106532 A RU2004106532 A RU 2004106532A RU 2303590 C2 RU2303590 C2 RU 2303590C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- group
- tert
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- -1 for example Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- CPZYETQIWRSUAF-LURJTMIESA-N (3s)-3,5-dihydroxy-2,2-dimethylpentanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)[C@@H](O)CCO CPZYETQIWRSUAF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 8
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- INFFQFJQQDBICX-ZDUSSCGKSA-N (3s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-5-phenylmethoxypentanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)[C@@H](O)CCOCC1=CC=CC=C1 INFFQFJQQDBICX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- CPZYETQIWRSUAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2,2-dimethylpentanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(O)CCO CPZYETQIWRSUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YHXSOQXVTVUFHO-INIZCTEOSA-N (3s)-3,5-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-2,2-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@@H](C(C)(C)C#N)O[Si](C)(C)C(C)(C)C YHXSOQXVTVUFHO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBZXOWQOWPHHRA-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane Chemical compound [Li+].[CH2-]C QBZXOWQOWPHHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N (S)-camphor Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 0 CC(C)(CCCO*[O-])C#N Chemical compound CC(C)(CCCO*[O-])C#N 0.000 description 5
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- JTIVXYLIIJDSIO-NSHDSACASA-N (3s)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-hydroxy-2,2-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)CC[C@H](O)C(C)(C)C#N JTIVXYLIIJDSIO-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INFFQFJQQDBICX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-5-phenylmethoxypentanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(O)CCOCC1=CC=CC=C1 INFFQFJQQDBICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTIVXYLIIJDSIO-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-hydroxy-2,2-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)CCC(O)C(C)(C)C#N JTIVXYLIIJDSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 229940075963 (-)- camphor Drugs 0.000 description 2
- INFFQFJQQDBICX-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-5-phenylmethoxypentanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)[C@H](O)CCOCC1=CC=CC=C1 INFFQFJQQDBICX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- INPUOMQKGJTGHI-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-4-methyl-1-phenylmethoxypentan-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C(C)(C)C#N)CCOCC1=CC=CC=C1 INPUOMQKGJTGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- IQPKTNBEDCWHAI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-oxo-5-phenylmethoxypentanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 IQPKTNBEDCWHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XIPJBCPZFYUJCZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,2-dimethyl-3-oxopentanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(=O)CCO XIPJBCPZFYUJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INPUOMQKGJTGHI-HNNXBMFYSA-N [(3s)-4-cyano-4-methyl-1-phenylmethoxypentan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](C(C)(C)C#N)CCOCC1=CC=CC=C1 INPUOMQKGJTGHI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- UEVAEKFOCHVDAR-UHFFFAOYSA-N [1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-cyano-4-methylpentan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(C(C)(C)C#N)CC[Si](C)(C)C(C)(C)C UEVAEKFOCHVDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VFGGJOAVJYOARS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)(C)C#N VFGGJOAVJYOARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N miocamycin Chemical compound C1[C@](OC(C)=O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JTIVXYLIIJDSIO-LLVKDONJSA-N (3r)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-hydroxy-2,2-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)CC[C@@H](O)C(C)(C)C#N JTIVXYLIIJDSIO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JGCPIQIDIBNWDL-INIZCTEOSA-N (3s)-3,5-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-2,2-dimethylpentanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@@H](C(C)(C)C=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C JGCPIQIDIBNWDL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUCKPVVDUREPQH-LBPRGKRZSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methylhept-6-en-3-one Chemical compound C=CCCC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 XUCKPVVDUREPQH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ADQVHPMMGAMGFP-LBPRGKRZSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methylheptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 ADQVHPMMGAMGFP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ANSYAMHYCYOWAW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropanal Chemical compound O=CCCOCC1=CC=CC=C1 ANSYAMHYCYOWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWQEOJFZRTXEM-UHFFFAOYSA-N 3-propanethioyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCC(=S)N1CCOC1=O NBWQEOJFZRTXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001532577 Sorangium Species 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FRRYAKXYRWOFSR-ZETCQYMHSA-N [(1s)-1-cyanobutyl] acetate Chemical compound CCC[C@@H](C#N)OC(C)=O FRRYAKXYRWOFSR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UEVAEKFOCHVDAR-ZDUSSCGKSA-N [(3s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-cyano-4-methylpentan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](C(C)(C)C#N)CC[Si](C)(C)C(C)(C)C UEVAEKFOCHVDAR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XLIKYFMMLMHLKL-UHFFFAOYSA-M [Li+].[Br-].C[Li] Chemical compound [Li+].[Br-].C[Li] XLIKYFMMLMHLKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEKXJMDUMGMVCJ-UHFFFAOYSA-N [Li]CCC=C Chemical compound [Li]CCC=C JEKXJMDUMGMVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N dichloro(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/002—Nitriles (-CN)
- C12P13/004—Cyanohydrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/12—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/20—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, которые применяются для получения эпотилонов или их производных, а именно соединениям формулы I, соединениям общей формулы III, к соединениям общей формулы XII, где R4 представляет собой C1-С6алкильную группу, где R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил, или в случае, когда R1 и R2 соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например,
как
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который заключается в том, что исходное соединение общей формулы (II) подвергают обработке с целью защиты спиртовых групп защитными группами R1 и R2. Также к способу получения оптически активных соединений общей формулы IIIa, который заключается в том, что сложный рацемический эфир общей формулы VI, где R3 представляет собой C1-С6алкильную группу или аллильную, фенильную либо бензильную группу, энантиоселективно омыляют с помощью ферментативной реакции с использованием фермента Lipase Amano AY, или заключающийся в том, что при использовании исходных соединений формулы VII осуществляют хиральное восстановление кетогруппы. Способ получения соединений общей формулы XIII заключается в том, что соединения общей формулы XIV, где R4 представляет собой C1-С6алкильную группу, a Nu обозначает уходящую группу, такую как Cl, Br, имидазол, -OPh, -О-С6Н4NO2 или -O-С1-С4алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы V. Способ получения кетонов общей формулы А, где V обозначает С1-С5алкил или алкенил, заключается в том, что соединения общей формулы Ia подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы Т-V, где М обозначает Li или TgCl, TgBr либо TgI, и затем перерабатывают путем гидролиза. 19 н. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к объектам, охарактеризованным в формуле изобретения, а именно к новым промежуточным продуктам и способу их получения, а также к их применению. Предлагаемый в изобретении способ получения новых промежуточных продуктов, основанный на использовании недорогих исходных материалов, позволяет получать промежуточные продукты в виде чистых энантиомеров с высокой химической чистотой и с хорошим выходом и может быть реализован в промышленном масштабе.
Изобретение предлагается для применения при синтезе структурного звена А природных и синтетически модифицированных эпотилонов или их производных. Эпотилоны представляют собой 16-членные макролидные кольца, выделенные из культур миксобактерии Sorangium Cellosum, и являются представителями класса перспективных противоопухолевых средств, эффективность которых против целого ряда раковых заболеваний была подтверждена в ходе их тестирования. Различные методы синтеза описаны в обзорной статье J.Mulzer и других авторов, опубликованной в Journ. Org. Chem. 65, 2000, cc.7456-7467
В литературе наряду с природными эпотилонами описаны и многие синтетические производные эпотилонов, варьирующиеся преимущественно по остаткам М и Т. М представляет собой в этих случаях большей частью гетероциклический остаток. При осуществлении большинства вариантов синтеза природных эпотилонов, равно как и синтетических производных эпотилонов, используют основное структурное звено А, которое образовано атомами углерода C5-C10 в макролиде. В этом структурном звене А (см. далее) C1 является атомом C5 в макролиде, а С6 - атомом С10 в макролиде и т.д.
В этом структурном звене Т представляет собой С1-С4алкил или алкенильный остаток, Sg1 и Sg2 обозначают обычные известные специалистам защитные группы, такие, например, как ТБДМС-группа (ТБДМС обозначает трет-бутилдиметилсилил).
Один из возможных вариантов получения структурного звена А описан, например, в заявке WO 00/58254 (на имя University of Wisconsin). В этой заявке предлагается синтез, осуществляемый исходя из β-кетоэфиров, которые по многостадийному механизму можно переводить в структурное звено А. Хиральность достигается асимметрическим гидрированием соответствующего β-кетоэфира по методу Нойори (Noyori):
Трансформацию эфирной группы в кетон можно реализовать в этих случаях только в несколько последовательно проводимых стадий. При этом после защиты 1- и 3-гидроксигруппы эфирную группу (атом С5) восстанавливают до спирта, далее осуществляют окисление до альдегида, затем присоединением алкильного остатка к алкилмагнию, соответственно алкиллитиевому соединению по реакции Гриньяра получают вторичный спирт, который затем окисляют. Для получения из эфира кетона требуется в общей сложности 8 стадий. Непосредственное химическое превращение эфира протекает не избирательно, поскольку получаемый промежуточный продукт участвует в дальнейшей реакции. На приведенной ниже схеме показан весь описанный синтез в его последовательности:
Еще один метод построения основного структурного звена А описан у В.Paniker и др. в Tetrahedron 56, 2000, сс.7859-7868. В этой публикации указывается, что реакция альдольного типа с хиральным структурным элементом протекает с малой степенью избирательности. В публикации описывается синтез с образованием хирального центра при атоме С3, осуществляемый в отсутствие необходимости применять N-метилтиоацетилоксазолидинон по многостадийному механизму с повышенной диастереомерной избирательностью с помощью енолята бора. Для достижения приемлемой диастереомерной избирательности требуется замещение метилтиогруппы, при этом после реакции альдольного типа тиоэфир отщепляют.
Из уровня техники известен далее синтез, при котором для реакции Гриньяра используют сложный фениловый эфир (см. R.E.Taylor, Y.Chen, Org. Lett. 3 (14), 2001, сс.2221-2224). Достигаемый при этом выход составляет, как указано в публикации, 77%. В примере, описанном у A.Fürstner в Chem. Comm., 2001, сс.1057-1059, продукт получают с выходом 67%. Таким образом, выход, обеспечиваемый реакцией Гриньяра из уровня техники, заметно ниже по сравнению с выходом, достигаемым согласно настоящему изобретению.
В Journ. Org. Chem. 65, 2000, сс.7456-7467, описан далее асимметрический синтез β-кетоэфира, при этом один из вариантов проводят по асимметрическому механизму по реакции альдольного типа. В качестве катализатора в этом методе используют D-Ts-валин, который можно получить из дорогостоящей аминокислоты D-валин. Данный метод обеспечивает ее-показатель (энантиомерный избыток), равный 90%. В качестве еще одного примера, иллюстрирующего этот метод, у R.E.Taylor и Y.Chen в Org. Lett. 3 (14), 2001, сс.2221-2224, описана асимметрическая реакция альдольного типа, дающая выход в 71%.
В завершение обзора уровня техники можно назвать еще один метод получения двузащищенного ТБДМС-группой структурного звена А-этилкетона, описанного у Nicolaou в Chem. Eur. Journ. 6, 2000, сс.2783-2800.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить пригодный для универсального применения исходный промежуточный продукт общей формулы I, а также оптически чистые антиподы общих формул Ia и Ib
В этих формулах
R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДФС, МЭМ, MOM, аллил, тритил,
или в случае, когда R1 и R2 соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как
Соединения представленных выше формул I, Ia и Ib предусматриваются для получения основного структурного звена А, предназначенного для общего синтеза эпотилонов. В этих целях соединения общей формулы I подвергают химическому превращению согласно следующей схеме и более подробно описанному ниже.
Реакции по превращению соединений общей формулы I, равно как и их антиподов формул Ia и Ib, в кетоны АК осуществляют взаимодействием с метиллитием или метальными соединениями Гриньяра по стандартным, известным специалистам методам, получая в результате последующей водной переработки требуемый кетон. Путем последующего алкилирования соответствующим алкилом или алкенилгалогенидом формулы Т-гал (гал обозначает Cl, Br, I или тозилат, мезилат, трифлат и т.д.) при добавлении соответствующего основания образуют указанное структурное звено А.
Вместе с тем существует также возможность получать структурное звено А прямым путем, подвергая амиды общей формулы I непосредственно взаимодействию с металлоорганическими соединениями, такими, например, как соединение лития Li-СН2-Т, и проводя затем соответствующую водную переработку.
Описанные реакции протекают, как правило, без каких-либо затруднений и позволяют получать структурные звенья А с высоким выходом. С учетом этого возросла потребность в разработке предусмотренного для реализации в промышленном масштабе способа, который позволял бы получать в качестве промежуточного продукта основное структурное звено А, пригодное для универсального применения при общем синтезе эпотилонов.
Наряду с высоким выходом получаемых структурных звеньев А следует отметить и такое преимущество, как относительно легкая доступность соединений общей формулы I, т.е. возможность их беспроблемного получения из относительно недорогих исходных материалов. Кроме того, в отличие от известных из литературы эфиров и кетонов предлагаемые в изобретении соединения отличаются устойчивостью при хранении и по мере необходимости их можно подвергать химическому превращению на различных этапах осуществляемого синтеза. Соединения общей формулы I представляют собой в основном кристаллические твердые вещества, и их можно очищать путем кристаллизации. Благодаря этому обеспечивается возможность получать продукт с высоким химическим и оптическим выходом (ее>98%).
Положенная в основу настоящего изобретения задача решается благодаря предлагаемым в нем новым соединениям общих формул I, Ia и Ib
где R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДФС, МЭМ, MOM, аллил или тритил,
или в случае, когда R1 и R2 соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как
Для получения предлагаемых в изобретении соединений можно предложить в общей сложности 4 варианта:
Вариант I (общая методика получения с помощью реакций альдольного типа)
а) В том случае, когда R1 и R2 представляют собой кетальную защитную группу или когда R1 идентичен R2, соединения общей формулы I можно получать из соединений общей формулы II, 2,2-диметил-3,5-дигидроксивалеронитрила,
по известным специалистам методам из химии защитных групп; так, например, получение и отщепление подобных групп описано у P.J.Kocienski в "Protecting Groups", изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1994, и в Houben Weyl, 4-е изд., том VI/1b, с.737, изд-во Thieme, Stuttgart, 1984.
б) В том случае, когда R1 и R2 не представляют собой кетальную защитную группу, но вместе с тем могут иметь идентичные либо разные значения, соединения общей формулы I можно непосредственно получать из соединений общей формулы III за счет введения защитной группы R2 по известным из литературы методам (см. J.Mulzer и др., Journ. Org. Chem. 65, 2000, cc.7456-7467).
Соединения общей формулы II можно получать из соединений общей формулы III
где R1 представляет собой одну из указанных выше защитных групп, за счет отщепления этой защитной группы R1 по методу, известному специалистам из практики отщепления защитных групп от спиртов (см. P.J.Kocienski в "Protecting Groups", изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1994) и в Houben Weyl, 4-е издание, том VI/1b, с.737, изд-во Thieme, Stuttgart (1984)).
Соединения общей формулы III можно в свою очередь получать из соединений общей формулы IV
взаимодействием с соединением общей формулы V - 2-метилпропионитрилом
в которой R1 имеет указанные выше значения, по известной специалистам методике проведения альдольной конденсации.
Что касается соединений общей формулы IV, то их получение специалистам известно, при этом R1 представляет собой ТГП (см. JOC 49, 1984, cc.2301-2309), бензил (см. Journ. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, cc.2429-2454) или ТБДМС (см. JOC 65, 2000, cc.7456-7467).
Соединение формулы V, т.е. 2-метилпропионитрил, является коммерчески доступным продуктом.
Вариант II (получение оптически активных промежуточных продуктов общей формулы Ia)
При получении оптически активных соединений общей формулы Ia работают аналогично тому, как описано в варианте I. Исходя из оптически активного промежуточного продукта общей формулы IIa и IIIa
получают соединения общей формулы Ia.
Соединения общей формулы IIa получают аналогичным путем из оптически активного соединения-предшественника общей формулы IIIa
Оптически активные соединения общей формулы IIIa получают следующим образом:
1. Рацемическое соединение общей формулы III разделяют на хиральной фазе (литература: G.Roussel, P.Piras, Chirabase, Pure and Applied Chemistry 65, 1993, cc.235-244) прежде всего по SMB-технологии: (A.Seidel-Morgenstern и др., Chromat. A 827/2, 1998, cc.175-191).
2. Исходя из рацемического спирта общей формулы III по известным специалистам методам этерификации получают сложные эфиры общей формулы VI
в которой R3 представляет собой C1-С6алкильную группу или аллильную, фенильную либо бензильную группу, и затем указанные эфиры ферментативными или микробиологическими методами омыляют с энантиоселективностью. Образующийся спирт по своему Rf-показателю заметно отличается от используемого сложного эфира, что позволяет без проблем оба эти соединения разделять, например, посредством колоночной хроматографии.
3. Под действием хиральных катализаторов осуществляют альдольную конденсацию, заключающуюся в том, что соединения общей формулы IV и V подвергают химическому превращению с использованием в этих целях каталитического или стехиометрического количества соответствующего хирального катализатора альдольной конденсации:
Литература: см., например, Journ. Org. Chem. 65, 2000, cc.7456-7467.
4. По известным специалистам методам осуществляют хиральное восстановление кетона общей формулы VII
Литература: Noyori и др., Journ. Am. Chem. Soc. 109, 1987, с.5850; Noyori и др., Journ. Am. Chem. Soc. 110, 1988, с.629; R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations", изд-во VCH Publishers New York, 1989, ISBN 0-89573-710-8, cc.540-548.
Соединения общей формулы VII, где R1 имеет указанные выше значения, можно получать взаимодействием соединения общей формулы V с соединениями общей формулы VIII
в которой Nu обозначает уходящую группу, такую как Cl, Br, имидазол, -OPh, -O-C6H4NO2, -O-С1-С4алкил и т.д. Указанное взаимодействие осуществляют по известной специалистам методике.
Получение соединений общей формулы VIII описано в литературе: см. Journ. Med. Chem., 1999, cc.706-721.
В некоторых случаях оказалось целесообразным получать соединения общей формулы VII путем окисления из рацемических спиртов общей формулы II по известным специалистам методам окисления (например, окислением по Сверну, PDC, РСС и т.п.).
В некоторых случаях оказалось целесообразным подвергать соединение общей формулы V взаимодействию с пропиолактоном с получением в результате соединений общей формулы IX
Соединения общей формулы IX за счет введения защитных групп по известным специалистам методам можно очень легко переводить в соединения общей формулы VII (см. P.J.Kocienski, "Protecting Groups", изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1994, и Houben Weyl, 4-е изд., том VI/1b, изд-во Thieme, Stuttgart, 1984, с.737).
Вместе с тем существует также возможность исходя из соединений общей формулы IX получать соединения общей формулы IIa
за счет хирального восстановления кетогруппы с помощью химических или микробиологических методов (см., например, Journ. Org. Chem. 50, 1985, с.127, или Journ. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, с.1368).
Вариант III
Соединения общей формулы Ia
можно получать также за счет введения защитных групп по известным из литературы методам, используемым при введении спиртовых защитных групп, из соединений общей формулы Х
(см. указанную выше литературу касательно введения защитных групп).
Соединения общей формулы Х можно в свою очередь получать из соединений общей формулы XI
в которой R4 представляет собой метильную, этильную или бензильную группу, путем восстановления сложных эфиров по известным специалистам методам.
Соединения же общей формулы XI можно получать из соединений общей формулы XII
в которой R4 представляет собой С1-С6алкильную, метильную, этильную, трет-бутильную, фенильную или бензильную группу, за счет введения защитной группы R2 по известным специалистам методам (см. выше).
Соединения общей формулы XII можно получать в свою очередь из β-кетоэфиров общей формулы XIII
по методам хирального восстановления (химическим или ферментативным путем).
Соединения общей формулы XIII получают исходя из соединений общей формулы XIV взаимодействием с соединениями общей формулы V
Соединения общей формулы XIV известны из литературы или их можно получать также взаимодействием соединений общей формулы XIIIa с соединениями общей формулы XIIIb
При этом Nu обозначает указанную выше уходящую группу, Q обозначает атом водорода или СООН-группу. Если Q представляет собой атом водорода, то соединение XIIIa депротонируют с помощью органического основания, такого, например, как ДАЛ (диизопропиламид лития), после чего по известным специалистам методам подвергают взаимодействию с активированным производным кислоты. Если же Q представляет собой СООН-группу, то в этом случае используют методы конденсации полуэфиров малоновой кислоты, как это описано, например, в Journ. Am. Chem. Soc. 121, 1999, cc.7050-7062; Synth. Commun. 27, 1997. cc.3227-3234.
Соединения общей формулы XIIIa являются коммерчески доступными продуктами и поставляются, в частности, фирмой Aldrich.
Соединения общей формулы XIIIb получают по методике, описанной у R.C. Larock в "Comprehensive Organic Transformations", изд-во VCH Publishers New York, 1989, ISBN 0-89573-710-8, cc.963-964.
В некоторых случаях оказалось целесообразным диолы общей формулы IIa
получать непосредственно из соединений общей формулы XII
путем восстановления сложноэфирной группы по указанным выше методам.
При получении рацемического диола общей формулы II можно исходить также из β-кетоэфиров общей формулы XIII
используя при этом обычные методы восстановления сложных эфиров и кетонов.
Вариант IV
При создании изобретения было установлено, что для получения оптически активных диолов общей формулы IIa в некоторых случаях целесообразно осуществлять хроматографическое разделение или кристаллизацию диастереомерных кеталей общих формул XIVa и XIVb
в которых А обозначает остаток соответствующего оптически активного кетона, например (-)-ментон, (-)-камфора и т.п., и затем по известным специалистам методам, используемым в химии защитных групп, отщеплять кетальную группу.
Диастереомерные кетали 1,3-диолов общих формул XIVa и XIVb получают из рацемического диола общей формулы II взаимодействием с хиральными кетонами по известным из литературы методам. Литература: Т.Harada и др., Journ. Org. Chem. 57, 1992, cc.1412-1421.
Очевидной является также возможность получения соответствующих энантиомерных соединений общей формулы Ib при использовании в этих целях катализаторов изомеризации или каких-либо иных ферментативных систем
В равной степени существует возможность при использовании промежуточных продуктов общей формулы IIIb
путем инверсии гидроксильной группы, например, по методике Мицунобу (литература: О.Mitsunobu, Synthesis, 1981, cc.1-28) получать соответствующие энантиомеры.
Из используемых в синтезе защитных групп R1 и R2 особенно предпочтительными являются бензильная группа и ТБДМС-группа. В тех же случаях, когда R1 и R2 представляют собой кетальную защитную группу, особенно предпочтительна группа -(С(СН3)2)-.
Из числа представленных различных вариантов синтеза особенно предпочтительными являются таковые, которые предназначены для образования ахиральных соединений-предшественников. К ним относятся следующие:
1. Получение соединений общей формулы VII из промежуточных продуктов общих формул V и VIII, где R1 представляет собой бензил, a Nu обозначает Cl
2. Получение соединений общей формулы XIII из соединений общих формул V и XIV, где R4 представляет собой этил, a Nu обозначает Cl
3. Получение соединений общей формулы VII путем альдольной конденсации и последующим окислением. При этом R1 представляет собой бензил, а Nu обозначает Cl
4. Получение соединений общей формулы IX (Y обозначает диметиламиногруппу)
Для получения хиральных соединений-предшественников особенно предпочтительными являются следующие операции:
1. Хиральная альдольная конденсация с использованием хирального катализатора
2. Энантиоселективное омыление ацетата с помощью соответствующего фермента
3. Хиральное восстановление β-кетонитрила (по типу реакции Нойори)
4. Хиральное восстановление β-кетоэфира с последующим восстановлением
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно получать в описанной ниже последовательности.
1. Получение ацетонкеталей
2. Получение соединения, защищенного диТБДМС-группой
Ниже получение предлагаемых в изобретении соединений и используемые в этих целях способы более подробно поясняются на примерах осуществления изобретения, которые не ограничивают его объем.
Пример 1
Пример 1а
5-бензилокси-2,2-диметил-3(R,S)-гидроксипентаннитрил
К раствору ДАЛ (диизопропиламида лития) (полученного из 33,64 г, (79,17 ммоля) н-бутиллития, 15%-ного в гексане (1,6-молярный) и 80,1 г (79,17 ммоля) диизопропиламина) по каплям добавляют при -65°С 5,47 г (79,17 ммоля) нитрила изомасляной кислоты и в течение 20 мин перемешивают при -65°С. Затем по каплям (в течение 60 мин) добавляют раствор из 10 г (60,9 ммоля) 3-бензилокси-1-пропанальдегида в 20 мл ТГФ. Температуру при этом поддерживают на уровне -65°С. После 1-часового перемешивания смесь нагревают до -20°С, а затем по каплям добавляют раствор 20%-ной серной кислоты и температуре дают повыситься до +10°С. Далее добавляют 50 мл МТБ-эфира (метил-трет-бутилового эфира) и органическую фазу отделяют. Сначала органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. В завершение повторно промывают водой и концентрируют досуха в вакууме.
Выход: 13,1 г (92% от теории), бесцветное масло.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 72,07 | 8,21 | 6,00 |
| обнар. | 72,34 | 8,43 | 5,85 |
Пример 1б
5-бензилокси-2,2-диметил-3(R,S)-ацетоксипентаннитрил
К раствору из 25,6 г (109,7 ммоля) 5-бензилокси-2,2-диметил-3-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1а), 14,43 г (142,64 ммоля) триэтиламина и 200 мг 4-диметиламинопиридина (ДМАП), растворенного в 128 мл МТБ-эфира, добавляют при 0°С 14,56 г (42,64 ммоля) ангидрида уксусной кислоты и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сливают в 2 л смеси льда и воды и дважды экстрагируют МТБ-эфиром его порциями по 300 мл. Объединенные МТБ-фазы сначала один раз промывают 300-ми мл 5%-ной соляной кислоты, а затем водой. В завершение упаривают досуха в вакууме.
Выход: 28,82 г (95% от теории), бесцветное масло.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 69,79 | 7,69 | 5,09 |
| обнар. | 69,51 | 8,01 | 4,83 |
Пример 1в
5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил
10 г (36,31 ммоля) 5-бензилокси-2,2-диметил-3(R,S)-ацетоксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1б) вводят в буферный раствор, полученный из 0,88 г дигидрофосфата калия и 1,82 г динатрийгидрофосфата в 250 мл воды. Затем добавляют 5 г фермента Lipase AYS "Amano" (поставщик фирма Amano) и перемешивают в течение 24 ч при 40°С. Добавлением 2,062 г динатрийгидрофосфата значение рН устанавливают на 7, после чего через 12 ч, контролируя при этом ход реакции посредством ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения), продолжают перемешивание, пока на пик (R)-ацетата не придется менее 1% от всей площади под кривой. Последующая переработка состоит в следующем. Сначала дважды экстрагируют 200-ми мл этилацетата. Затем органические фазы объединяют и упаривают досуха в вакууме. Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат с градиентом соотношения). В результате получают одну фракцию, содержащую 4,2 г (45% от теории) 5-бензилокси-2,2-диметил-3(R)-гидроксипентаннитрила, и вторую фракцию, содержащую 4,8 г (48% от теории) 5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-ацетоксипентаннитрила.
4,8 г (17,5 ммоля) 5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-ацетоксипентаннитрила из второй фракции растворяют в 50 мл метанола и смешивают с 1,4 г (35 ммолей) NaOH. Затем перемешивают в течение 3 ч при 25°С, сливают в 200 мл воды, дважды экстрагируют МТБ-эфиром его порциями по 200 мл, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Выход: 4 г (47% от теории) 5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила в виде бесцветного масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 72,07 | 8,21 | 6,00 |
| обнар. | 71,85 | 8,41 | 5,87 |
Пример 1г
5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил
К 11,13 г (47,70 ммоля) 5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1в), растворенных в 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 16 г катализатора Перлмана (Pearlman) (Pd(OH)2 на угле, 20%-ный). Затем гидрируют в течение 7,5 ч при давлении 10 бар и комнатной температуре. Далее отфильтровывают от катализатора и фильтрат досуха концентрируют в вакууме.
Выход: 6,73 г (98% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 58,72 | 9,15 | 9,78 |
| обнар. | 58,64 | 9,23 | 9,69 |
Пример 1д
3(S)-(3,5)-ацетондиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрил
6,73 г (47 ммолей) 5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1 г) растворяют в 27 мл ацетондиметилкеталя и затем добавляют 546 мг камфор-10-сульфоновой кислоты. Смесь нагревают до 50°С и поддерживают на этом уровне в течение 15 ч. Далее концентрируют досуха в вакууме, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают сначала насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме. При стоянии полученное масло кристаллизуется.
Выход: 5,55 г (77% от теории), бесцветное кристаллическое твердое вещество.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 65,54 | 9,35 | 7,64 |
| обнар. | 65,38 | 9,29 | 7,58 |
Пример 2
3(S)-3,5-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-2,2-диметилпентаннитрил
К раствору из 3 г (20,95 ммоля) 5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1 г) в 20 мл диметилформамида добавляют 7,13 г (104,75 ммоля) имидазола и 7,9 г (52,37 ммоля) трет-бутилдиметилсилилхлорида и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор сливают в 200 мл воды и дважды экстрагируют циклогексаном его порциями по 50 мл. Органические фазы объединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (гексан/МТБ-эфир).
Выход: 7,39 г (95% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 61,39 | 11,12 | 3,77 |
| обнар. | 62,00 | 11,30 | 3,80 |
Пример 3
3(S)-3,5-циклогексанондиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрил
К раствору из 3 г (20,95 ммоля) 5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1 г) в 30,21 г (0,2095 моля) циклогексанондиметилкеталя добавляют 10 мг n-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 6 ч при 100°С. Затем раствор сливают в 200 мл воды и дважды экстрагируют этилацетатом его порциями по 50 мл. Органические фазы объединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (гексан/МТБ-эфир).
Выход: 4,21 г (90% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 69,92 | 9,48 | 6,27 |
| обнар. | 69,81 | 9,62 | 6,15 |
Пример 4
3(S)-3,5-бензальдегиддиметилацеталь-2,2-диметилпентаннитрил
К раствору из 3 г (20,95 ммоля) 5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1 г) в 20 мл диметилформамида добавляют 31,9 г (0,2095 моля) бензальдегиддиметилацеталя и 50 мг n-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 16 ч при 100°С. Затем раствор сливают в 200 мл воды и дважды экстрагируют этилацетатом его порциями по 50 мл. Органические фазы объединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (гексан/МТБ-эфир).
Выход: 4,26 г (88% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 69,92 | 9,48 | 6,27 |
| обнар. | 69,81 | 9,62 | 6,15 |
Пример 5
3(S)-3,5-дихлордифенилсилан-2,2-диметилпентаннитрил
К раствору из 3 г (20,95 ммоля) 5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1 г) в 20 мл диметилформамида добавляют 3,14 г (46,09 ммоля) имидазола и 5,83 г (23,05 ммоля) дихлордифенилсилана и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор сливают в 200 мл воды и дважды экстрагируют метиленхлоридом его порциями по 50 мл. Органические фазы объединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (гексан/МТБ-эфир).
Выход: 5,76 г (85% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 70,55 | 6,54 | 4,33 |
| обнар. | 70,41 | 6,71 | 4,25 |
Пример 6а
5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(R,S)-гидроксипентаннитрил
К раствору ДАЛ (полученному из 28,6 г (66,99 ммоля) н-бутиллития (15%-ного, 1,6-молярного) и 6,82 г (66,99 ммоля) диизопропиламина) по каплям добавляют при -65°С 4,62 г (66,99 ммоля) нитрила изомасляной кислоты и перемешивают в течение 20 мин при -65°С. Затем в течение 60 мин по каплям добавляют раствор из 11,47 г (60,9 ммоля) 5-трет-бутилдиметилсилил-1-пропанальдегида в 20 мл ТГФ, поддерживая при этом температуру на том же уровне -65°С. После 1-часового перемешивания смеси дают нагреться до -20°С. Далее по каплям добавляют раствор 130 мл 1 н. соляной кислоты и дают температуре повыситься до +10°С. После этого добавляют 50 мл МТБ-эфира и органическую фазу отделяют. Сначала органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. В завершение повторно промывают водой и затем концентрируют в вакууме.
Выход: 13,65 г (87% от теории).
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 60,65 | 10,57 | 5,44 |
| обнар. | 60,48 | 10,65 | 5,37 |
Пример 6б
5-гидрокси-2,2-диметил-3(R,S)-гидроксипентаннитрил
К раствору из 3 г (11,65 ммоля) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(R,S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 6а) в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 12,18 г (46,61 ммоля) гидрата тетрабутиламмонийфторида и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают RP-18-хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с градиентом соотношения).
Выход: 1,41 г (85% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 58,72 | 9,15 | 9,78 |
| обнар. | 58,51 | 9,23 | 9,64 |
Пример 6в, (-)-камфоркеталь
3(S)-(3,5)-камфордиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрил
6,73 г (47 ммолей) 5-гидрокси-2,2-диметил-3(R,S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 6б) растворяют в 27 мл метиленхлорида с 93 г (1S)-(-)-камфоркеталя (полученного из (1S)-(-)-камфоры, метанола и n-толуолсульфоновой кислоты) и добавляют 546 мг камфор-10-сульфоновой кислоты. Смесь нагревают в течение 15 ч с обратным холодильником. Далее эту смесь разбавляют 200-ми мл метиленхлорида и сначала промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на хиральной фазе (элюент: ацетонитрил/вода с градиентом соотношения). Таким путем получают масло, которое при стоянии кристаллизуется.
Выход: 10 г (77% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 73,61 | 9,81 | 5,05 |
| обнар. | 73,40 | 9,79 | 5,00 |
Пример 6г
5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил
Расщепление камфоркеталя
13 г (47 ммоля) 3(S)-(3,5)-камфордиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрила (соединения из примера 6в) растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, добавляют 12,18 г (46,61 ммоля) гидрата тетрабутиламмонийфторида и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают RP-18-хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с градиентом соотношения).
Выход: 5,72 г (85% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 58,72 | 9,15 | 9,78 |
| обнар. | 58,60 | 9,00 | 9,60 |
Пример 7
5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил и 5-бензилокси-2,2-диметил-3(R)-гидроксипентаннитрил
Соединение, указанное в заголовке примера 1а, 5-бензилокси-2,2-диметил-3(R,S)-гидроксипентаннитрил, хроматографируют на хиральной фазе (10 г колонка Chiralpak AD с размером частиц 20 мкм (элюент: гексан/этанол в соотношении 98:2, длина волны 208 нм).
Таким путем получают R-изомер, выход: 3,8 г (38% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 58,72 | 9,15 | 9,78 |
| обнар. | 58,59 | 9,31 | 9,71 |
Помимо этого получают также S-изомер, выход: 4,1 г (41% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 58,72 | 9,15 | 9,78 |
| обнар. | 58,61 | 9,27 | 9,69 |
Пример 8а
5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(R,S)-ацетоксипентаннитрил
К 28,24 г (109,7 ммоля) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(R,S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 6а) добавляют при 0°С 14,43 г (142,64 ммоля) триэтиламина и 200 мг 4-диметиламинопиридина (ДМАП), растворенных в 128 мл МТБ-эфира, и 14,56 г (142,64 ммоля) ангидрида уксусной кислоты и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем сливают в 2 л смеси воды со льдом и дважды экстрагируют МТБ-эфиром его порциями по 300 мл. Объединенные МТБ-фазы промывают один раз сначала 300-ми мл 5%-ной соляной кислоты, а затем водой. После этого упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (гексан/МТБ-эфир).
Выход: 34,21 г (95% от теории) бесцветного масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 60,16 | 9,76 | 4,68 |
| обнар. | 60,02 | 9,85 | 4,59 |
Пример 8б
5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил
10 г (33,39 ммоля) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(R,S)-ацетоксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 8а) вводят в буферный раствор, полученный из 0,88 г дигидрофосфата калия и 1,82 г динатрийгидрофосфата в 250 мл воды. Затем добавляют 5 г фермента Lipase AYS "Amano" (поставщик фирма Amano) и перемешивают в течение 42,5 ч при комнатной температуре. Добавлением 2,062 г динатрийгидрофосфата значение рН устанавливают на 7 и продолжают перемешивание в течение последующих 44,5 ч. Затем трижды экстрагируют 200-ми мл этилацетата. Органические фазы объединяют и упаривают досуха в вакууме. Очистку продукта осуществляют хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат с градиентом соотношения). Таким путем получают 3,8 г (45% от теории) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(R)-гидроксипентаннитрила и 4,8 г (48% от теории) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(S)-ацетоксипентаннитрила.
4,8 г (16 ммолей) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(S)-ацетоксипентаннитрила растворяют в 50 мл этанола и смешивают с 1,28 г (32 ммоля) NaOH. Далее перемешивают в течение 3 ч при 25°С, сливают в 200 мл воды, дважды экстрагируют МТБ-эфиром его порциями по 200 мл, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Выход: 3,43 г (40% от теории).
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 60,65 | 10,57 | 5,44 |
| обнар. | 60,54 | 10,64 | 5,37 |
Пример 8в
3(S)-3,5-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-2,2-диметилпентаннитрил
К раствору из 3 г (11,65 ммоля) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 8б) в 10 мл диметилформамида добавляют 2,37 г (34,95 ммоля) имидазола и 2,63 г (17,47 ммоля) трет-бутилдиметилсилилхлорида и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор сливают в 100 мл воды и дважды экстрагируют МТБ-эфиром его порциями по 50 мл. Органические фазы объединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (гексан/МТБ-эфир).
Выход: 4,11 г (95% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 61,39 | 11,12 | 3,77 |
| обнар. | 61,31 | 11,25 | 3,64 |
Пример 9
5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил
К раствору из 3 г (11,65 ммоля) 5-трет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 8б) в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 12,18 г (46,61 ммоля) гидрата тетрабутиламмонийфторида и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают RP-18-хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с градиентом соотношения).
Выход: 1,41 г (85% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 58,72 | 9,15 | 9,78 |
| обнар. | 58,61 | 9,23 | 9,69 |
Пример 10а
5-бензилокси-2,2-диметил-3-кетопентаннитрил
К раствору ДАЛ (полученному из 33,64 г (79,17 ммоля) н-бутиллития (15%-ного, 1,6-молярного) и 80,1 г (79,17 ммоля) диизопропиламина) по каплям добавляют при -65°С 5,47 г (79,17 ммоля) нитрила изомасляной кислоты и перемешивают в течение 20 мин при -65°С. Затем в течение 60 мин по каплям добавляют раствор из 14,29 г (71,97 ммоля) хлорангидрида 3-бензилокси-1-пропионовой кислоты в 20 мл ТГФ, поддерживая при этом температуру на том же уровне -65°С. После 1-часового перемешивания смеси дают нагреться до -20°С и по каплям добавляют раствор 20%-ной серной кислоты, температуре при этом дают повыситься до +10°С. Далее добавляют 50 мл МТБ-эфира и органическую фазу отделяют. Сначала органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. В завершение повторно промывают водой, после чего концентрируют досуха в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (гексан/МТБ-эфир).
Выход: 14,15 г (85% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | ||||
| С | Н | N | 0 | |
| рассч. | 72,70 | 7,41 | 6,06 | 13,83 |
| обнар. | 72,54 | 7,58 | 5,87 | |
Пример 10б
5-гидрокси-2,2-диметил-3-кетопентаннитрил
К 10 г (43,23 ммоля) 5-бензилокси-2,2-диметил-3-кетопентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 10а), растворенных в 100 мл метанола, добавляют 3 г катализатора Перлмана (Pd(OH)2 на угле, 20%-ный).
Затем гидрируют в течение 7,5 ч при давлении 10 бар и комнатной температуре. Далее отфильтровывают от катализатора и фильтрат концентрируют досуха в вакууме.
Выход: 5,98 г (98% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 59,56 | 7,85 | 9,92 |
| обнар. | 59,47 | 7,94 | 9,85 |
Пример 10в
3(S)-5-дигидрокси-2,2-диметилпентаннитрил
5 г (35,41 ммоля) 5-гидрокси-2,2-диметил-3-кетопентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 10б) гидрируют в присутствии катализатора (приготовленного из 233 мг RuCl2(Ph)2 и 626 мг (R)-бинаф согласно R.Selke, Angew. Chem. 110, 1998, cc.1927-1930) при 40°С и давлении 100 бар. Затем отфильтровывают от катализатора и фильтрат концентрируют досуха в вакууме.
Выход: 4,96 г (98% от теории) бесцветного вязкого масла.
| Элементный анализ: | |||
| С | Н | N | |
| рассч. | 58,72 | 9,15 | 9,78 |
| обнар. | 58,65 | 9,26 | 9,71 |
Пример 11
S-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)-3-метилбутан-2-он
К 3,26 г (17,79 ммоля) 3(S)-(3,5)-ацетондиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1д), растворенных в 5 мл диэтилового эфира, по каплям добавляют при -20°С 35,6 мл комплекса метиллитий-бромид лития (1,5-молярный в диэтиловом эфире). Затем в течение 30 мин перемешивают при -20°С, после чего нагревают до комнатной температуры. Далее перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого добавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем органическую фазу отделяют и дважды промывают водой. В завершение органическую фазу концентрируют досуха в вакууме. Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат с градиентом соотношения).
Выход: 2,77 г (78% от теории) масла.
Элементный анализ:
| Элементный анализ: | ||
| С | Н | |
| рассч. | 65,97 | 10,07 |
| обнар. | 65,84 | 10,19 |
Пример 12
(S)-1,3-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4-диметилпентан-5-он
К 5 г (13,45 ммоля) 3(S)-3,5-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-2,2-диметилпентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 2), растворенных в 5 мл диэтилового эфира, по каплям добавляют при -20°С 40,35 мл этилата лития (1-молярный раствор в ТГФ). Затем перемешивают в течение 30 мин при -20°С и после этого нагревают до комнатной температуры. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение ночи. Далее добавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и дважды промывают водой. В завершение органическую фазу концентрируют досуха в вакууме. Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат с градиентом соотношения).
Выход: 4,06 г (75% от теории) масла.
| Элементный анализ: | ||
| С | Н | |
| рассч. | 62,63 | 11,51 |
| обнар. | 62,51 | 11,64 |
Пример 13
(S)-2-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)-2-метилгептан-3-он
К 3,26 г (17,79 ммоля) 3(S)-(3,5)-ацетондиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1д), растворенных в 5 мл ТГФ, по каплям добавляют при -65°С 34 мл н-бутиллития (15%-ного, 1,6-молярного в гексане). Затем в течение 5 ч перемешивают при -65°С и после этого нагревают до комнатной температуры. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение ночи. Далее добавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и дважды промывают водой. В завершение органическую фазу концентрируют досуха в вакууме. Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат с градиентом соотношения).
Выход: 4,13 г (96% от теории) масла.
| Элементный анализ: | ||
| С | Н | |
| рассч. | 69,38 | 10,81 |
| обнар. | 69,27 | 10,96 |
Пример 14
(4S)-4-(2-метил-3-оксогепт-6-ен-2-ил)-2,2-диметил-[1,3]-диоксан
К 3,26 г (17,79 ммоля) 3(S)-(3,5)-ацетондиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрила (соединения, указанного в заголовке примера 1д), растворенных в 5 мл ТГФ, по каплям добавляют при -90°С 50 мл раствора 3-бутениллития (полученного из 4-бром-1-бутена и литиевой проволоки либо трет-бутиллития (см. Journ. Org. Chem. том 56, №21, 1991, cc.6094-6103, или Journ. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, с.2937). Затем перемешивают в течение 17 ч при -90°С и после этого нагревают до комнатной температуры.
Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 17 ч. Далее добавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и дважды промывают водой. В завершение органическую фазу концентрируют досуха в вакууме. Очистку продукта проводят хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат с градиентом соотношения).
Выход: 2,74 г (70% от теории) бесцветного масла.
Элементный анализ:
| Элементный анализ: | ||
| С | Н | |
| рассч. | 69,96 | 10,06 |
| обнар. | 69,90 | 10,00 |
Пример 15
Метиловый эфир 4-циано-4-метил-3-оксопентановой кислоты
а) К 50,6 г (0,5 моля) диизопропиламина в 200 мл тетрагидрофурана при -30°С добавляли 312,5 мл (0,5 моля) 1,6 М раствора бутиллития в гексане. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -60°С, в течение 30 мин добавляли по каплям 34,5 г (0,5 моля) изобутиронитрила и перемешивали в течение еще 30 мин.
б) В 200 мл ТГФ помещали 20 г гидрида натрия (60% раствор в белом парафине), добавляли 61 г (0,5 моля) диметилового эфира малоновой кислоты в 100 мл ТГФ и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор охлаждали до -50°С и при -50°С добавляли приготовленный ранее раствор (см. раздел а) и перемешивали в течение 8 ч при нагревании до 20°С. В смесь добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. После хроматографии на силикагеле получали 43 г (74% от теории) метилового эфира 4-циано-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
C8H11NO3: MM 169,18; МС (Cl-NH3, 70 эВ): m/z 170 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,55 (s, 6H), 2,9 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Для обозначения эфирных защитных групп в описании используются следующие сокращения:
| ТЭС | триэтилсилил |
| ТМС | триметилсилил |
| ТИП | триизопропил |
| ТБДМС | трет-бутилдиметилсилил |
| ТБДФС | трет-бутилдифенилсилил |
| МЭМ | метилэтоксиметил |
| MOM | метилоксиметил |
| ТГП | тетрагидропиранил(овый эфир) |
Claims (30)
1. Соединения общей формулы I
где R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил, или в случае, когда R1 и R2 соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как
2. Соединения по п.1 общей формулы Ia
где R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил,
или в случае, когда R1 и R2 соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как
3. Соединения по п.1 общей формулы Ib
где R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил,
или в случае, когда R1 и R2 соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как
4. 2,2-диметил-3,5-дигидроксивалеронитрил и его изомеры
5. Соединения по п.4, отличающиеся тем, что С-атом вторичной спиртовой группы имеет конфигурацию S.
6. Соединения по п.4, отличающиеся тем, что С-атом вторичной спиртовой группы имеет конфигурацию R.
7. Соединения общей формулы III
где R1 представляет собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил.
8. Соединения по п.7, отличающиеся тем, что С-атом вторичной спиртовой группы имеет конфигурацию S.
9. Соединения по п.7, отличающиеся тем, что С-атом вторичной спиртовой группы имеет конфигурацию R.
10. Соединения общей формулы XII
где R4 представляет собой C1-С6алкильную группу.
11. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что С-атом вторичной спиртовой группы имеет конфигурацию R.
12. Применение соединений по меньшей мере по одному из пп.1-11 для синтеза природных и синтетических эпотилонов.
13. Способ получения соединений по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что исходное соединение общей формулы (II)
подвергают обработке с целью защиты спиртовых групп защитными группами R1 и R2, определенными в п.1.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что защитные группы R1 и R2 представляют собой кеталь ацетона и трет-бутилдиметилсилильную группу.
15. Способ получения оптически активных соединений общей формулы IIIa
отличающийся тем, что сложный рацемический эфир общей формулы VI
где R1 представляет собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил, а
R3 представляет собой C1-С6алкильную группу или аллильную, фенильную либо бензильную группу,
энантиоселективно омыляют с помощью ферментативной реакции с использованием фермента Lipase Amano AY.
16. Способ получения оптически активных соединений общей формулы IIIa
где R1 представляет собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил, отличающийся тем, что при использовании исходных соединений формулы VII
осуществляют хиральное восстановление кетогруппы.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что хиральное восстановление кетогруппы осуществляют путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора типа Нойори (Noyori).
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что хиральное восстановление кетогруппы осуществляют с помощью ферментативной реакции.
19. Способ получения соединений общей формулы XIII
где R4 представляет собой C1-С6алкильную, отличающийся тем, что соединения общей формулы XIV
где R4 представляет собой C1-С6алкильную, а
Nu обозначает уходящую группу, такую как Cl, Br, имидазол, -OPh, -O-C6N4O2 или -O-С1-С4алкил,
подвергают взаимодействию с соединением формулы V
20. 3(S)-3,5-ацетондиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрил
21. 3(S)-3,5-циклогексанондиметилкеталь-2,2-диметилпентаннитрил
22. 3(S)-3,5-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-2,2-диметилпентаннитрил
23. 3,5-бензальдегиддиметилацеталь-2,2-диметилпентаннитрил
24. 3,5-дифенилсилан-2,2-диметилпентаннитрил
25. 5-гидрокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил
26. 5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентаннитрил
27. Способ получения кетонов общей формулы А
где R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, такую, например, как бензил, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил,
или в случае, когда R1 и R2 соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как
V обозначает С1-С5алкил или алкенил,
отличающийся тем, что соединения общей формулы Ia
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы В
где М обозначает Li или MgCl, MgBr либо MgI,
и затем перерабатывают путем гидролиза.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что соединения общей формулы Т-V представляют собой предпочтительно MeLi, EtLi, пропил-Li, BuLi или СН2=СН-CH2CH2-Li.
29. Применение соединений общей формулы I по п.1 для получения эпотилонов или производных эпотилонов.
30. Применение соединений общей формулы I по п.1, или общей формулы Ia по п.2, или общей формулы Ib по п.3, или общей формулы II по п.4, или общей формулы III по п.7, или общей формулы XII по п.10 для получения эпотилонов или производных эпотилонов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10138347.9 | 2001-08-03 | ||
| DE10138347A DE10138347A1 (de) | 2001-08-03 | 2001-08-03 | Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004106532A RU2004106532A (ru) | 2005-07-27 |
| RU2303590C2 true RU2303590C2 (ru) | 2007-07-27 |
Family
ID=7694414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004106532/04A RU2303590C2 (ru) | 2001-08-03 | 2002-08-05 | Защищенные 3,5-дигидрокси-2,2-диметилвалеронитрилы для синтеза эпотилонов и их производных, способ их получения и их применение |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7034165B2 (ru) |
| EP (1) | EP1412323B1 (ru) |
| JP (1) | JP4620346B2 (ru) |
| KR (1) | KR100876036B1 (ru) |
| CN (1) | CN100482641C (ru) |
| AR (1) | AR036206A1 (ru) |
| AT (1) | ATE444283T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002333336B2 (ru) |
| BR (1) | BR0211651A (ru) |
| CA (1) | CA2455797C (ru) |
| DE (2) | DE10138347A1 (ru) |
| ES (1) | ES2331468T3 (ru) |
| HK (1) | HK1070350A1 (ru) |
| IL (1) | IL159726A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04001060A (ru) |
| NO (1) | NO20040911L (ru) |
| PE (1) | PE20030327A1 (ru) |
| PL (1) | PL367429A1 (ru) |
| RU (1) | RU2303590C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003014068A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200401722B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1386922B1 (en) | 1996-12-03 | 2012-04-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6867305B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US7368568B2 (en) * | 2001-08-03 | 2008-05-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilones and derivatives and process for production and the use |
| WO2003029195A1 (fr) | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Intermediaires pour l'elaboration d'un derive de l'epothilone, et leur procede de production |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| ES2281692T3 (es) | 2002-08-23 | 2007-10-01 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Sintesis de epotilones, sus intermediarios, sus analogos y sus usos. |
| AU2006336468B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-04-12 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| WO2007130501A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19701758A1 (de) * | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| US6603015B2 (en) * | 1999-03-29 | 2003-08-05 | University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
| US6211412B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-04-03 | The University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
| WO2003029195A1 (fr) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Intermediaires pour l'elaboration d'un derive de l'epothilone, et leur procede de production |
-
2001
- 2001-08-03 DE DE10138347A patent/DE10138347A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-08-02 PE PE2002000703A patent/PE20030327A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 AR ARP020102939A patent/AR036206A1/es unknown
- 2002-08-05 AU AU2002333336A patent/AU2002333336B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-05 IL IL15972602A patent/IL159726A0/xx unknown
- 2002-08-05 WO PCT/EP2002/008730 patent/WO2003014068A1/de active Application Filing
- 2002-08-05 BR BR0211651-0A patent/BR0211651A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 CA CA2455797A patent/CA2455797C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-05 EP EP02794553A patent/EP1412323B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 MX MXPA04001060A patent/MXPA04001060A/es active IP Right Grant
- 2002-08-05 RU RU2004106532/04A patent/RU2303590C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 KR KR1020047001709A patent/KR100876036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 CN CNB028152395A patent/CN100482641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-05 DE DE50213889T patent/DE50213889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 JP JP2003519018A patent/JP4620346B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-05 US US10/211,236 patent/US7034165B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-05 PL PL02367429A patent/PL367429A1/xx unknown
- 2002-08-05 AT AT02794553T patent/ATE444283T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 ES ES02794553T patent/ES2331468T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-02 NO NO20040911A patent/NO20040911L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-03-02 ZA ZA200401722A patent/ZA200401722B/en unknown
-
2005
- 2005-04-12 HK HK05103081.9A patent/HK1070350A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 US US11/188,991 patent/US7358382B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA04001060A (es) | 2004-05-20 |
| PE20030327A1 (es) | 2003-04-10 |
| EP1412323B1 (de) | 2009-09-30 |
| CN100482641C (zh) | 2009-04-29 |
| AU2002333336B2 (en) | 2008-05-29 |
| DE10138347A1 (de) | 2003-02-27 |
| DE50213889D1 (de) | 2009-11-12 |
| CN1538954A (zh) | 2004-10-20 |
| JP4620346B2 (ja) | 2011-01-26 |
| PL367429A1 (en) | 2005-02-21 |
| BR0211651A (pt) | 2004-07-13 |
| EP1412323A1 (de) | 2004-04-28 |
| KR20040022229A (ko) | 2004-03-11 |
| IL159726A0 (en) | 2004-06-20 |
| US20050267306A1 (en) | 2005-12-01 |
| US7358382B2 (en) | 2008-04-15 |
| AR036206A1 (es) | 2004-08-18 |
| US7034165B2 (en) | 2006-04-25 |
| HK1070350A1 (en) | 2005-06-17 |
| CA2455797C (en) | 2010-11-16 |
| JP2004537591A (ja) | 2004-12-16 |
| NO20040911L (no) | 2004-03-02 |
| KR100876036B1 (ko) | 2008-12-26 |
| WO2003014068A1 (de) | 2003-02-20 |
| CA2455797A1 (en) | 2003-02-20 |
| ES2331468T3 (es) | 2010-01-05 |
| ATE444283T1 (de) | 2009-10-15 |
| RU2004106532A (ru) | 2005-07-27 |
| US20030149281A1 (en) | 2003-08-07 |
| ZA200401722B (en) | 2004-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7358382B2 (en) | Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitriles for the synthesis of epothilones and epothilone derivatives and process for the production | |
| US4970313A (en) | Optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives, and intermediates | |
| US20030158412A1 (en) | Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilones and derivatives and process for the production and the use | |
| KR100402047B1 (ko) | 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의제조방법 | |
| KR20040029394A (ko) | 에포틸론 및 유도체의 합성을 위한 보호3,5-디히드록시-2,2-디메틸-발레로아미드 및 그의 제조방법 및 용도 | |
| US7368568B2 (en) | Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilones and derivatives and process for production and the use | |
| JP2709807B2 (ja) | ３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の製造法 | |
| JP2008510761A (ja) | ジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法 | |
| JPH029585B2 (ru) | ||
| JPH06107592A (ja) | 光学活性６−オキソ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2011503052A (ja) | （６ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| Basile et al. | Condensation of Reformatsky reagents with acetals in the presence of TiCl 4: a novel entry to enantiomerically-enriched β-hydroxy-esters | |
| EP1094060B1 (en) | New process for the preparation of retiferol derivatives | |
| AU704196B2 (en) | Preparation of cis-4-O-protected-2-cyclopentenol derivatives | |
| JP2905024B2 (ja) | 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法 | |
| JP3471067B2 (ja) | 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―４―ヘプテン―３―オール類の製造法 | |
| JPH0525089A (ja) | ２−ヒドロキシ酸誘導体の製造法 | |
| JP2005068064A (ja) | ボンクレキン酸及びその前駆化合物の製造法 | |
| JPH10101640A (ja) | 新規チオエステル | |
| JP2002114749A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090806 |