ES2331468T3 - 3,5-dihidroxi-2,2-dimetil-valeronitrilos para la sintesis de epotilones y sus derivados y procedimiento para la preparacion y la utilizacion. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol o, en el caso de que R1 y R2 estén puenteados, representan un grupo protector de cetal.

Description

3,5-dihidroxi-2,2-dimetil-valeronitrilos para la síntesis de epotilones y sus derivados y procedimiento para la preparación y la utilización.
El invento se refiere al objeto caracterizado en las reivindicaciones, es decir a unos nuevos productos intermedios y procedimientos nuevos para su preparación, y a su utilización. El procedimiento para la preparación de nuevos productos intermedios parte de unos baratos materiales de partida, proporciona los productos intermedios en altas purezas en cuanto a enantiómeros, en una alta pureza química, así como en buenos rendimientos y permite la preparación a gran escala técnica.
El invento se utiliza en la síntesis del eslabón A de epotilones naturales y modificados por síntesis o de derivados de éstos. Los epotilones son unos anillos del tipo de macrólidos de 16 miembros, que se aislaron a partir de cultivos de la mixobacteria Sorangium Cellosum y son representantes de una clase de unos muy prometedores agentes antitumorales, que habían sido ensayados como eficaces contra una serie de linajes de cáncer. Una recopilación acerca de las síntesis ha sido descrita por J. Mulzer y colaboradores en J. Org. Chem. 2000, 65, 7.456-7.467.
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En la bibliografía, junto a los epotilones naturales, se ha descrito un gran número de derivados sintéticos de epotilones, que varían en su mayor parte dentro de los radicales M y T. M representa aquí en la mayoría de los casos un radical heterocíclico. La mayoría de las síntesis de los epotilones naturales y de los derivados sintéticos de epotilones utilizan el fragmento del eslabón A, que representa a los átomos de carbono C_{5} - C_{10} en el macrólido. Dentro de este eslabón A (véase más adelante) el C_{1} es el C_{5} en el macrólido y el C_{6} es el C_{10} en el macrólido, etc.
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En este caso, T representa un alquilo de C_{1}-C_{4} o un radical alquenilo, Sg1 y Sg2 representan unos grupos protectores que son habituales para un experto en la especialidad, tales como, por ejemplo, el grupo TBDMS.
Una posible preparación del eslabón A se describe, por ejemplo, en el documento de solicitud de patente internacional WO 00/58254. En él se divulga una síntesis a base de \beta-cetoésteres, que se pueden transformar en el eslabón A en unas secuencias de varias etapas. La quiralidad es introducida por medio de una hidrogenación asimétrica de un \beta-cetoéster de acuerdo con Noyori:
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La transformación del grupo éster en una cetona se puede realizar en este caso solamente mediante una secuencia de varias etapas. En este caso, después de realizar una protección de los grupos 1- y 3-hidroxi, se reduce el grupo éster (átomo C-5) para formar el alcohol, y se lleva a cabo la oxidación para formar el aldehído, la reacción por adición de Grignard de un radical alquilo con un compuesto de alquil-magnesio o respectivamente de alquil-litio proporciona un alcohol secundario, que se oxida a continuación. Con el fin de acceder a partir del éster a la cetona, son necesarias en total 8 etapas. La reacción directa de un éster no es selectiva, puesto que el producto preparado de manera intermedia reacciona ulteriormente. El siguiente esquema muestra la vía total de síntesis:
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B. Paniker y colaboradores, en Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7.868, han descrito un método para la síntesis del eslabón A. Allí se describe que la reacción aldólica con un eslabón quiral proporciona una reacción poco selectiva. A través del rodeo que pasa por una N-metil-tioacetil-oxazolidona se describe la síntesis del átomo C3 quiral en una secuencia de varias etapas con una diastereoselectividad mejorada por medio de un borenolato. Para conseguir unas diastereoselectividades útiles, es necesaria una sustitución del grupo metil-tio; el tioéter se separa después de la reacción aldólica.
Además, a partir del estado de la técnica (R. E. Taylor, Y. Chen, Org, Lett. (2001), 3(14), 2.221-2.224) se puede deducir una secuencia, en la que se utiliza un éster fenílico para la reacción de Grignard. El rendimiento conseguido en este caso se indica como de 77%. En el ejemplo descrito por A. Fürstner, en Chem. Comm. 2001, 1.057-1.059 se consigue un rendimiento de 67%. Estos rendimientos de la reacción de Grignard a partir del estado de la técnica son manifiestamente más bajos que los del presente invento.
En J. Org. Chem. 2000, 65, 7.456-7.467 se describe adicionalmente una síntesis asimétrica de un \beta-cetoéster, llevándose a cabo una variante en una forma asimétrica como una reacción aldólica. Como catalizador, en este método se utiliza D-Ts-valina, que se puede preparar a partir del caro aminoácido D-valina. Este método proporciona un valor del ee (exceso enantiomérico) de 90%. Otro ejemplo acerca de esto es descrito por R. E. Taylor, Y. Chen, Org. Lett (2001), 3(14), 2.221-2.224, como una reacción aldólica asimétrica, en la que el rendimiento es de 71%.
Un método adicional para la preparación de un eslabón A de etil-cetona, protegido doblemente con TBDMS, es descrito finalmente por Nicolaou en Chem. Eur. J. 2000, 6, 2.783-2.800.
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El presente invento comprende la misión de poder preparar un compuesto intermedio de partida de la fórmula general I, empleable universalmente, así como de los antípodas ópticamente puros de las fórmulas generales Ia y Ib.
5
en las que los R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol habitual para un experto en la especialidad, por ejemplo, bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, alilo, tritilo,
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o en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal, tal como p.ej.
6
a fin de preparar fragmentos del eslabón A para unas síntesis totales de epotilones.
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A este fin, se hacen reaccionar unos compuestos de la fórmula general I tal como se describe a continuación:
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Las reacciones de compuestos de la fórmula general I, así como de sus antípodas Ia y Ib para formar las cetonas AK se efectúan con metil-litio o con compuestos metílicos de Grignard según procedimientos clásicos conocidos para un experto en la especialidad, el tratamiento acuoso proporciona entonces la cetona. La subsiguiente alquilación con un halogenuro de alquilo o de alquenilo de la fórmula T-Hal (Hal = Cl, Br, J, o tosilato, mesilato, triflato, etc.) mediando adición de una base, proporciona los fragmentos del eslabón A.
Sin embargo, también se puede acceder directamente al A, haciendo reaccionar las amidas de la fórmula general I directamente con compuestos orgánicos metálicos tales como p.ej. el compuesto de litio Li-CH_{2}-T y tratando a continuación con agua. Las reacciones químicas arriba descritas transcurren por lo general sin problemas y proporcionan los eslabones A en altos rendimientos.
Por lo tanto, subsistía la necesidad de un procedimiento realizable a gran escala técnica, que permita poner a disposición un compuesto intermedio empleable universalmente para la preparación del eslabón A al realizar la síntesis total de epotilones.
Junto a los altos rendimientos al realizar la transformación en los eslabones A, se ha de resaltar la accesibilidad relativamente fácil de los compuestos de la fórmula general I a partir de unos materiales de partida relativamente baratos. Además de esto, los compuestos conformes al invento, al contrario que los ésteres y las cetonas que se conocen a partir de la bibliografía, son estables en almacenamiento y pueden hacerse reaccionar, según sea necesario, durante una campaña de síntesis en curso. Los compuestos de la fórmula general I son en su mayor parte unos materiales sólidos cristalinos y pueden ser purificados mediante una cristalización. De esta manera se pueden conseguir unos altos rendimientos químicos y ópticos (e.e. > 98%).
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El problema planteado por la misión del invento se resuelve por medio de la puesta a disposición de unos nuevos compuestos de las fórmulas generales I, Ia y Ib
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en las que los R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol habitual tal como, por ejemplo, bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, alilo, tritilo, o, en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal tal como p.ej.
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\newpage
Para la preparación de los compuestos conformes al invento se pueden indicar en total 4 variantes:
Variante I (acceso general a través de reacciones aldólicas)
a)
en el caso de que R_{1} y R_{2} representen un grupo protector de cetal, o que R_{1} sea = R_{2}, se pueden preparar unos compuestos de la fórmula general I a partir de unos compuestos de la fórmula general II, 2,2-dimetil-3,5-dihidroxi-valero-nitrilo,
11
de acuerdo con los métodos de la química de los grupos protectores, que son conocidos para un experto en la especialidad, así, por ejemplo, se describen su preparación y su separación por P.J. Kocienski en "Protecting Groups" (Grupos protectores), editorial Georg Thieme Stuttgart, Nueva York 1994, así como en Houben Weyl, 4^{a} edición, tomo VI/1b, pág. 737, Thieme Stuttgart 1984.
b)
en el caso de que R_{1} y R_{2} no representen ningún grupo protector de cetal, pero que, no obstante, puedan ser iguales o diferentes, la preparación de los compuestos de la fórmula general I se puede efectuar directamente a partir de unos compuestos de la fórmula general III, introduciendo el grupo protector R_{2} de acuerdo con métodos conocidos a partir de la bibliografía.
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Los compuestos de la fórmula general II se pueden preparar a partir de unos compuestos de la fórmula general III
12
en la que R_{1} representa un grupo protector con el significado antes indicado, mediante una separación del grupo protector R_{1} de acuerdo con métodos para la separación de grupos protectores de alcoholes, que son conocidos para un experto en la especialidad (P.J. Kocienski en "Protecting Groups", editorial Georg Thieme Stuttgart, Nueva York 1994 / Houben Weyl, 4^{a} edición tomo VI/1p, pág. 737, Thieme Stuttgart, 1984).
Los compuestos de la fórmula general III se pueden preparar a partir de unos compuestos de la fórmula general IV
13
mediante reacción con el compuesto de la fórmula V, 2-metil-propionitrilo,
14
en la que R_{1} tiene el significado antes indicado,
de una manera en sí conocida para un experto en la especialidad mediante las técnicas de la condensación aldólica.
La preparación de compuestos de la fórmula general IV es conocida para un experto en la especialidad:
R_{1} = THP en JOC, 1984, 49, 2.301-2.309
R_{1} = bencilo en J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 2000, 2.429-2.454.
R_{1} = TBDMS en JOC, 2000, 65, 7.456-7.467
El compuesto de la fórmula V, 2-metil-propionitrilo, es un producto comercial.
Variante II (preparación de unos productos intermedios ópticamente activos de la fórmula general Ia)
Para la preparación de unos compuestos ópticamente activos de la fórmula general Ia
15
se procede de una manera análoga a como se ha descrito dentro de la variante I. Partiendo del compuesto intermedio ópticamente activo de las fórmulas generales IIa y IIIa
16
se preparan unos compuestos de la fórmula general Ia.
Unos compuestos de la fórmula general IIa se preparan de una manera análoga a partir del compuesto precursor ópticamente activo de la fórmula general IIIa.
17
Los compuestos ópticamente activos de la fórmula general IIIa son obtenibles como sigue:
1. Una separación del compuesto racémico de la fórmula general III en una fase quiral (bibliografía: G. Roussel, P. Piras, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244), sobre todo mediante la técnica de SMB: A. Seidel Morgenstern y colaboradores, Chromat. A. 1998, 827/2, 175-191.
2. Partiendo del alcohol racémico de la fórmula general III, preparando ésteres de la fórmula general VI
18
en la que R_{3} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} o un grupo alilo, fenilo o bencilo, de acuerdo con unos procedimientos de esterificación conocidos para un experto en la especialidad.
Y saponificando a éstos por medio de unos métodos enzimáticos o respectivamente microbiológicos de una manera enantioselectiva. El alcohol resultante se diferencia en su valor de Rf manifiestamente del éster empleado, de tal manera que ambos se pueden separar cómodamente uno de otro, p.ej. mediante una cromatografía en columna.
3. Mediante una condensación aldólica mediada por catalizadores quirales, haciendo reaccionar unos compuestos de las fórmulas generales IV y V mediando utilización de una cantidad catalítica o respectivamente estequiométrica de un catalizador aldólico quiral:
19
Bibliografía: véase p.ej. J. Org. Chem. 2000, 65, 7.456-7.467.
4. Llevando a cabo una reducción quiral de la cetona de la fórmula general VII
20
de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad. Bibliografía: Noyori y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5.850; Noyori y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629, R.C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations" [transformaciones orgánicas amplias]. VCH Publishers Nueva York 1989, ISBN 0-89573-710-8, páginas 540-548.
Los compuestos de la fórmula general VII, en la que R_{1} tiene el significado antes indicado, se pueden obtener mediante una reacción del compuesto de la fórmula V con unos compuestos de la fórmula general VIII
21
en la que Nu representa un grupo lábil, tal como Cl, Br, -OPh, -O-C_{6}-H_{4}NO_{2}, -O-alquilo de C_{1}-C_{4}, etc.
La reacción se efectúa de una manera en sí conocida para un experto en la especialidad.
La preparación de compuestos de la fórmula general VIII se ha descrito en la bibliografía: J. Med. Chem. 1999, 706-721.
En algunos casos se ha acreditado como favorable que se preparen compuestos de la fórmula general VII mediante una oxidación a partir de los alcoholes racémicos de la fórmula general II de acuerdo con métodos de oxidación conocidos para un experto en la especialidad (p.ej. la oxidación de Swern, PDC, PCC, etc.).
En algunos casos se ha acreditado como favorable que se haga reaccionar el compuesto de la fórmula V con la propiolactona para formar el compuesto de la fórmula general IX
22
El compuesto de la fórmula general IX se puede transformar muy fácilmente mediante introducción de ciertos grupos protectores, de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad, en compuestos de la fórmula general VII (véase: P.J. Kocienski en "Protecting Groups" (Grupos protectores), editorial Georg Thieme Stuttgart, Nueva York 1994, así como en Houben Weyl, 4^{a} edición, tomo VI/1b, pág. 737, Thieme Stuttgart 1984).
Sin embargo, partiendo de unos compuestos de la fórmula IX, también se puede acceder a un compuesto de la fórmula IIa
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reduciendo quiralmente el grupo ceto con métodos químicos o microbiológicos (p.ej. según: JOC 1985, 50, 127/J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1.368).
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Variante III
Los compuestos de la fórmula general Ia
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se pueden preparar también mediante una introducción de grupos protectores de acuerdo con métodos conocidos a partir de la bibliografía para la introducción de grupos protectores de alcoholes, a partir de los compuestos de la fórmula general X
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(véase la bibliografía antes expuesta para la introducción de grupos protectores). Los compuestos de la fórmula general X se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula general XI
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26
en la que R_{4} representa un grupo metilo, etilo o bencilo, mediante una reducción del grupo éster de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad.
Los compuestos de la fórmula general XI se pueden preparar a partir de unos compuestos de la fórmula general XII,
27
en la que R_{4} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, metilo, etilo, terc.-butilo, fenilo o bencilo, mediante la introducción del grupo protector R_{2} de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad (véase más arriba).
Los compuestos de la fórmula general XII se obtienen a partir de \beta-cetoésteres de la fórmula general XIII
28
mediante unos métodos de reducción quiral (por vía química o enzimática).
Unos compuestos de la fórmula general XIII se obtienen mediante una reacción de los compuestos de la fórmula general XIV con el compuesto de la fórmula general V
29
Los compuestos de la fórmula general XIV son conocidos a partir de la bibliografía o se pueden obtener también por la reacción de los compuestos de la fórmulas generales XIIIa y XIIIb
30
En este contexto, Nu tiene el significado del grupo lábil ya mencionado más arriba, y Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo COOH. En el caso de que Q sea un átomo de hidrógeno, el XIIIa se desprotona con una base orgánica, tal como p.ej. LDA, y a continuación se hace reaccionar con el derivado activado de un ácido de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad.
En el caso de Q sea igual a COOH, se procede con los métodos de la condensación con un semiéster de ácido malónico, tal como se describe p.ej. en J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7.050-7.062, Synth. Commun. 1997, 27, 3.227-3.234.
Los compuestos de la fórmula general XIIIa son obtenibles comercialmente (p.ej. de Aldrich).
Los compuestos de la fórmula general XIIIb se preparan tal como se describe en R.C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, páginas 963-964.
En algunos casos, se ha acreditado como favorable que se preparen los dioles de la fórmula general IIa
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directamente a partir de los compuestos de la fórmula general XII
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32
mediante una reducción del grupo éster, según los procedimientos arriba mencionados.
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Para la preparación del diol racémico de la fórmula general II se puede partir también de los \beta-cetoésteres de la fórmula general XIII
33
según los métodos usuales para la reducción de ésteres y cetonas.
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Variante IV
En algunos casos, se ha acreditado como favorable que para la preparación de los diolesópticamente activos de la fórmula general IIa se lleve a cabo una separación cromatográfica o una cristalización de los cetales diastereoisómeros de las fórmulas generales XIVa y XIVb
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34 
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en las que A representa el radical de una cetona ópticamente activa, tal como p.ej. (-)mentona, (-)alcanfor, etc., y a continuación se separe el grupo cetal de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad de la química de grupos protectores.
La preparación de los 1,3-diol-cetales diastereoisómeros de las fórmulas generales XIVa y XIVb se efectúa a partir del diol racémico de la fórmula general II mediante una reacción con cetonas quirales de acuerdo con métodos conocidos a partir de la bibliografía. Bibliografía: T. Harada y colaboradores, J. Org. Chem. 1992, 57, 1.412 - 142-1.
Naturalmente, también mediando una utilización de catalizadores simétricos especularmente, o respectivamente de otros sistemas enzimáticos, se pueden preparar los correspondientes compuestos enantiómeros de la fórmula general Ib.
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35 
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Asimismo, en el caso de los compuestos intermedios de la fórmula general IIIb
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36
mediante una reacción de inversión del grupo hidroxilo según Mitsunobu (bib.: Synthesis 1981, 1-28), existe la posibilidad de acceder a los correspondientes enantiómeros.
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Entre los grupos protectores R_{1} y R_{2} utilizados en la síntesis se prefieren el grupo bencilo y el grupo TBDMS. En el caso de que R_{1} y R_{2} representen un grupo protector de cetal, se prefiere en particular el grupo -(C(CH_{3})_{2})-.
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Entre las aquí diferentes variantes para la preparación se prefieren en particular las siguientes secuencias parciales para la formación de los compuestos precursores aquirales:
1. Preparación de un compuesto de la fórmula general VII a partir de compuestos precursores de la fórmulas generales V y VIII
R_{1} = bencilo, Nu = Cl
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37 
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2. Preparación del compuesto de la fórmula general XIII a partir de compuestos de las fórmulas generales V y XIV
R_{4} = etilo, Nu = Cl
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3. Preparación de compuestos de la fórmula general VII mediante una condensación aldólica y una subsiguiente oxidación
R_{1} = bencilo, Nu = Cl
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39 
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4. Preparación de los compuestos de la fórmula general IX (con Y = dimetilamino)
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40 
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Para la preparación de compuestos precursores quirales se prefieren en particular las etapas parciales que se indican a continuación:
1. Condensación aldólica quiral con un catalizador quiral
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41 
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2. Saponificación enantioselectiva de un acetato con ayuda de una enzima
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42 
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3. Reducción quiral de un \beta-cetonitrilo (del tipo de Noyori)
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43 
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4. Reducción quiral del \beta-cetoéster con una subsiguiente reducción
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44 
\newpage
La preparación de los compuestos conformes al invento se efectúa de manera preferida en las secuencias descritas a continuación:
1. Preparación de los cetales de acetona
45
2. Preparación del compuesto protegido con Di-TBDMS
46
La preparación de los compuestos conformes al invento y los procedimientos conformes al invento se ilustran más detalladamente a continuación con ayuda de unos Ejemplos de realización.
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Ejemplo 1
Ejemplo 1a
5-benciloxi-2,2-dimetil-3(R,S)-hidroxi-pentano-nitrilo
A una solución de LDA (preparada a partir de 33,64 g (79,17 mmol) de n-butil-litio al 15% en hexano, (1,6 M), y 80,1 g (79,17 mmol) de diisopropil-amina) se le añaden gota a gota a -65ºC 5,47 g (79,17 mmol) de nitrilo de ácido iso-butírico y se agita durante 20 minutos a -65ºC. A continuación, se añade gota a gota una solución que se compone de 10 g (60,9 mmol) de 3-benciloxi-1-propanaldehído en 20 ml de THF (durante 60 min). ¡La temperatura se mantiene a -65ºC¡. Luego se sigue agitando durante una hora. A continuación, se calienta a -20ºC y se añade gota a gota una solución de ácido sulfúrico al 20% y se deja que la temperatura llegue a +10ºC. Luego se añaden 50 ml del MTB-éter (MTB = metil-terc.-butilo) y a continuación se separa la fase orgánica. La fase orgánica se lava con agua y seguidamente con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Finalmente, se lava una vez más con agua y luego se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 13,1 g (92% del rendimiento teórico) de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
47 
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Ejemplo 1b
5-benzoxi-2,2-dimetil-3(R,S)-acetoxi-pentano-nitrilo
A una solución de 25,6 g (109,7 mmol) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1a, 14,43 g (142,64 mmol) de trietil-amina y 200 mg de 4-dimetil-amino-piridina (DMAP), disueltos en 128 ml del MTB-éter, se le añaden a 0ºC 14,56 g (42,64 mmol) del anhídrido de ácido acético y se agita durante 5 horas a la temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre 2 l de una mezcla de agua y hielo y se extrae 2 veces en cada caso con 300 ml del MTB-éter. Las fases del MTB reunidas se lavan una vez con 300 ml de ácido clorhídrico al 5% y a continuación con agua. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 28,82 g (95% del rendimiento teórico), aceite incoloro.
Análisis elemental:
48
Ejemplo 1c
5-benciloxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo
10 g (36,31 mmol) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(R,S)-acetoxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1b, se añaden a una solución tamponadora, preparada a partir de 0,88 g de dihidrógeno-fosfato de potasio y de 1,82 g de hidrógeno-fosfato de disodio en 250 ml de agua. A continuación se añaden 5 g de la enzima lipasa AYS"Amano" (adquirida de Amano) y se agita durante 24 horas a 40ºC. El valor del pH se ajusta mediante adición de 2,062 g de hidrógeno-fosfato de disodio a un pH = 7 y seguidamente se continúa agitando, mediando vigilancia por medio de una HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento) por medio de una HPLC realizada a intervalos de 12 horas, hasta que el pico del R-acetato sea menor que un 1% en superficie. Tratamiento: se extrae 2 veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío. La purificación se efectúa mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo). Con la 1^{a} fracción se obtienen 4,2 g (45% del rendimiento teórico) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(R)-hidroxi-pentano-nitrilo y con la 2^{a} fracción se obtienen 4,8 g (48% del rendimiento teórico) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(S)-acetoxi-pentano-nitrilo.
4,8 g (17,5 mmol) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(S)-acetoxi-pentano-nitrilo procedentes la 2^{a} fracción se disuelven en 50 ml de metanol y se mezclan con 1,4 g (35 mmol) de NaOH. Se agita durante 3 h a 25ºC, se vierte en 200 ml de agua, se extrae con 2 x 200 ml del MTB-éter, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 4 g (47% del rendimiento teórico) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo en forma de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
49
Ejemplo 1d
5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo
A 11,13 g (47,70 mmol) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1c, disueltos en 110 ml de tetrahidrofurano, se les añaden 16 g del catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2} sobre carbón, al 20%). A continuación, se hidrogena durante 7,5 horas a 10 bares y a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 6,73 g (98% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
50
Ejemplo 1e
3(S)-(3,5)-acetona-dimetil-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
6,73 g (47 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1d, se disuelven en 27 ml de acetona-dimetil-cetal y se añaden 546 mg de ácido canfo-10-sulfónico. Se calienta durante 15 horas a 50ºC. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recoge en 200 ml de cloruro de metileno y se lava con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El aceite obtenido cristaliza al dejarlo reposar.
Rendimiento: 5,55 g (77% del rendimiento teórico) de un material sólido cristalino incoloro.
Análisis elemental:
51
Ejemplo 2
3(S)-3,5-di-terc.-butil-dimetil-sililoxi-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
A una solución de 3 g (20,95 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1d, disueltos en 20 ml de dimetil-formamida, se le añaden 7,13 g (104,75 mmol) de imidazol y 7,9 g (52,37 mmol) de cloruro de terc.-butil-dimetil-sililo y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. La solución se vierte sobre 200 ml de agua y se extrae 2 veces en cada caso con 50 ml de ciclohexano. Las fases orgánicas se reúnen y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica por medio de una cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y MTB-éter).
Rendimiento: 7,39 g (95% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
52
Ejemplo 3
3(S)-3,5-ciclohexanona-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
A una solución de 3 g (20,95 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1f, en 30,21 g (0,2095 moles) del dimetil-cetal de ciclohexanona se le añaden 10 mg de ácido p-tolueno-sulfónico y se agita durante 6 horas a 100ºC. La solución se vierte sobre 200 ml de agua y se extrae 2 veces en cada caso con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y MTB-éter).
Rendimiento: 4,21 g (90% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
53
Ejemplo 4
3(S)-3,5-benzaldehído-acetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
A una solución de 3 g (20,95 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1f, disueltos en 20 ml de dimetil-formamida, se le añaden 31,9 g (0,2095 moles) del dimetil-acetal de benzaldehído y 50 mg de ácido p-tolueno-sulfónico y se agita durante 16 horas a 100ºC. La solución se vierte sobre 200 ml de agua y se extrae 2 veces en cada caso con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y MTB-éter).
Rendimiento: 4,26 g (88% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
54
Ejemplo 5
3(S)-3,5-dicloro-difenil-silano-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
A una solución de 3 g (20,95 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 1f, disueltos en 20 ml de dimetil-formamida, se le añaden 3,14 g (46,09 mmol) de imidazol y 5,83 g (23,05 mmol) de dicloro-difenil-silano y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. La solución se vierte sobre 200 ml de agua y se extrae 2 veces en cada caso con 50 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y MTB-éter).
Rendimiento: 5,76 g (85% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
55 
\newpage
Ejemplo 6a
5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(R,S)-hidroxi-pentano-nitrilo
A una solución de LDA (preparada a partir de 28,6 g, (66,99 mmol) de n-butil-litio al 15% (1,6 M) y 6,82 g (66,99 mmol) de diisopropil-amina) se le añaden gota a gota a -65ºC 4,62 g (66,99 mmol) de nitrilo de ácido iso-butírico y se agita durante 20 minutos a -65ºC. A continuación, se añade gota a gota una solución que se compone de 11,47 g (60,9 mmol) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-1-propanaldehído en 20 ml de THF (durante 60 min). La temperatura se mantiene a -65ºC. Luego se sigue agitando durante una hora. A continuación, se calienta a -20ºC y se añaden gota a gota 130 ml de una solución de ácido clorhídrico 1 N y se deja que la temperatura llegue a +10ºC. Luego se añaden 50 ml del MTB-éter y a continuación se separa la fase orgánica. La fase orgánica se lava con agua y seguidamente con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Finalmente, se lava una vez más con agua y luego se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 13,65 g (87% del rendimiento teórico).
Análisis elemental:
56
Ejemplo 6b
5-hidroxi-2,2-dimetil-3(R,S)-hidroxi-pentano-nitrilo
A una solución de 3 g (11,65 mmol) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(R,S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 6a, disueltos en 40 ml de tetrahidrofurano, se le añaden 12,18 g (46,61 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio hidrato, y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía en presencia de RP-18 (agente eluyente: un gradiente de mezclas de acetonitrilo y agua).
Rendimiento: 1,41 g (85% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
57
Ejemplo 6c
(-)-canfo-cetal 3(S)-(3,5)-canfo-dimetil-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
6,73 g (47 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-3(R,S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 6b, y se añaden, disueltos en 27 ml de cloruro de metileno, 93 g de (1S)-(-)-canfo-cetal (preparado a partir de (1S)-(-)-alcanfor, metanol y ácido p-tolueno-sulfónico) y 546 mg de acido canfo-10-sulfónico. Se calienta durante 15 horas a reflujo. Se diluye la tanda en 200 ml de cloruro de metileno y se lava con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía de fase quiral (agente eluyente: un gradiente de mezclas de acetonitrilo y agua).
El aceite obtenido cristaliza al dejarlo reposar.
Rendimiento: 10 g (77% del rendimiento teórico) de un material sólido cristalino incoloro.
Análisis elemental:
58 
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Ejemplo 6d
5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo Separación del canfo-cetal
13 g (47 mmol) de 3(S)-(3,5)-canfo-dimetil-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 6c, se disuelven en 40 ml de tetrahidrofurano, se añaden 12,18 g (46,61 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio hidrato y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente, a continuación se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica por una cromatografía en presencia de RP-18 (agente eluyente: un gradiente de mezclas de acetonitrilo y agua).
Rendimiento: 5,72 g (85% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
59 
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Ejemplo 7
5-benciloxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo
y
5-benciloxi-2,2-dimetil-3(R)-hidroxi-pentano-nitrilo
El compuesto del título del Ejemplo 1a, 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(R,S)-hidroxi-pentano-nitrilo,
se cromatografía en una fase quiral (10 g en Chiralpak AD 20 \mu/eluyente: mezcla de hexano y etanol 98:2, longitud de onda 208 nm)
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Se obtienen:
Isómero R, rendimiento: 3,8 g (38% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
60 
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Isómero S, rendimiento: 4,1 g (41% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
61
Ejemplo 8a
5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(R,S)-acetoxi-pentano-nitrilo
A 28,24 g (109,7 mmol) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(R,S)-acetoxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 6a, se les añaden 14,43 g (142,64 mmol) de trietil-amina y 200 mg de 4-dimetil-amino-piridina (DMAP), disueltos en 128 ml del MTB-éter, a 0ºC se añaden 14,56 g (142,64 mmol) del anhídrido de ácido acético y se agita durante 5 horas a la temperatura ambiente. Se vierte sobre 2 l de una mezcla de hielo y agua y se extrae 2 veces en cada caso con 300 ml del MTB-éter. Las fases reunidas del MTB se lavan una vez con 300 ml de ácido clorhídrico al 5% y a continuación con agua. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica por una cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (mezcla de hexano y MTB-éter).
Rendimiento: 31,21 g (95% del rendimiento teórico) de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
62
Ejemplo 8b
5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo
10 g (33,39 mmol) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(R,S)-acetoxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 8a, se añaden a una solución tamponadora, preparada a partir de 0,88 g de dihidrógeno-fosfato de potasio y de 1,82 g de hidrógeno-fosfato de disodio en 250 ml de agua. A continuación se añaden 5 g de la enzima lipasa AYS"Amano" (adquirida de Amano) y se agita durante 42,5 horas a la temperatura ambiente. El valor del pH se ajusta mediante una adición de 2,062 g de hidrógeno-fosfato de disodio a un pH = 7 y seguidamente se continúa agitando durante 44,5 horas. Tratamiento: se extrae 3 veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío. La purificación se efectúa por una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo).
Se obtienen 3,8 g (45%) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(R)-hidroxi-pentano-nitrilo y 4,8 g (48%) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(S)-acetoxi-pentano-nitrilo.
4,8 g (16 mmol) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(S)-acetoxi-pentano-nitrilo se disuelven en 50 ml de etanol y se mezclan con 1,28 g de NaOH (32 mmol). Se agita durante 3 h a 25ºC, se vierte sobre 200 ml de agua, se extrae 2 veces con 200 ml del MTB-éter, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 3,43 g (40% del rendimiento teórico)
Análisis elemental:
63 
\newpage
Ejemplo 8c
3(S)-3,5-di-terc.-butil-dimetil-sililoxi-2,2-dimetil- pentano-nitrilo
A una solución de 3 g (11,65 mmol) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 8b, disueltos en 10 ml de dimetilformamida, se le añaden 2,37 g (34,95 mmol) de imidazol y 2,63 g (17,47 mmol) de cloruro de terc.-butil-dimetil-sililo y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. La solución se vierte sobre 100 ml de agua y se extrae 2 veces en cada caso con 50 ml del MTB-éter. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío.
El residuo se purifica por una cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y MTB-éter).
Rendimiento: 4,11 g (95% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
64 
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Ejemplo 9
5-hidroxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo
A una solución de 3 g (11,65 mmol) de 5-terc.-butil-dimetil-silil-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 8b, disueltos en 40 ml de tetrahidrofurano, se le añaden 12,18 g (46,61 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio hidrato y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica por una cromatografía en presencia de RP-18 (agente eluyente: un gradiente de mezclas de acetonitrilo y agua).
Rendimiento: 1,41 g (85% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
65 
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Ejemplo 10a
5-benciloxi-2,2-dimetil-3-ceto-pentano-nitrilo
A una solución de LDA (preparada a partir de 33,64 g (79,17 mmol) de n-butil-litio al 15% (1,6 M) y 80,1 g (79,17 mmol) de diisopropil-amina) se le añaden gota a gota a -65ºC 5,47 g (79,17 mmol) de nitrilo de ácido iso-butírico y se agita durante 20 minutos a -65ºC. A continuación, se añade gota a gota una solución que se compone de 14,29 g (71,97 mmol) de cloruro de ácido 3-benciloxi-1-propiónico en 20 ml de THF (durante 60 min). La temperatura se mantiene a -65ºC. Luego se sigue agitando durante una hora. Se calienta a -20ºC y se añade gota a gota una solución de ácido sulfúrico al 20% y se deja que la temperatura llegue a +10ºC. Luego se añaden 50 ml del MTB-éter y a continuación se separa la fase orgánica. La fase orgánica se lava con agua y seguidamente con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Finalmente, se lava una vez más con agua y luego se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica por una cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y MTB-éter).
Rendimiento: 14,15 g (85% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
66
Ejemplo 10b
5-hidroxi-2,2-dimetil-3-ceto-pentano-nitrilo
A 10 g (43,23 mmol) de 5-benciloxi-2,2-dimetil-3-ceto-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 10a, disueltos en 100 ml de metanol, se les añaden 3 g del catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2} sobre carbón, al 20%). A continuación, se hidrogena durante 7,5 horas a 10 bares y a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 5,98 g (98% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
67
Ejemplo 10c
3(S),5-dihidroxi-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
5 g (35,41 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-3-ceto-pentano-nitrilo, el compuesto del título del Ejemplo 10b, se hidrogenan (a 40ºC y 100 bares) con un catalizador (preparado a partir de 233 mg de RuCl_{2}(Ph)_{2} y de 626 mg de R-BINAP según R. Selke, Angew. Chem. 1998, 110, páginas 1.927-1.930). Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 4,96 g (98% del rendimiento teórico) de un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
68
Ejemplo 11
S-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-3-metil-butan-2-ona
A 3,26 g (17,79 mmol) del compuesto del Ejemplo 1e, 3(S)-(3,5)-acetona-dimetil-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo, disueltos en 5 ml de dietil-éter, se les añaden gota a gota, a -20ºC, 35,6 ml de un complejo de metil-litio y bromuro de litio (1,5 M en dietil-éter). A continuación, se agita durante 30 min a -20ºC y luego se calienta a la temperatura ambiente. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita durante 6 horas a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. La purificación se efectúa por una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo).
Rendimiento: 2,77 g (78% del rendimiento teórico) de un aceite.
Análisis elemental:
69
Ejemplo 12
S-1,3-bis-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-pentan-5-ona
A 5 g (13,45 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 2, 3(S)-3,5-di-terc.-butil-dimetil-sililoxi-2,2-dimetil-pentano-nitrilo, disueltos en 5 ml de dietil-éter se les añaden gota a gota, a -20ºC, 40,35 ml de etilato de litio (en una solución 1 M en THF). A continuación, se agita durante 30 min a -20ºC y luego se calienta a la temperatura ambiente. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita durante 6 horas a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. La purificación se efectúa por una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo).
Rendimiento: 4,06 g (75% del rendimiento teórico) de un aceite.
Análisis elemental:
70
Ejemplo 13
S-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-2-metil-heptan-3-ona
A 3,26 g (17,79 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1e, 3(S)-(3,5)-acetona-dimetil-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo, disueltos en 5 ml de THF, se les añaden gota a gota, a -65ºC, 34 ml de n-butil-litio, al 15% (1,6 M en hexano). A continuación, se agita durante 5 horas a -65ºC y luego se calienta a la temperatura ambiente. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita durante 6 horas a la temperatura ambiente. Se separa la fase orgánica y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. La purificación se efectúa por una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo).
Rendimiento: 4,13 g (96% del rendimiento teórico) de un aceite.
Análisis elemental:
71
Ejemplo 14
(4S)-4-(2-metil-3-oxo-hept-6-en-2-il)-2,2-dimetil-(1,3)dioxano
A 3,26 g (17,79 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1e, 3(S)-(3,5)-acetona-dimetil-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo, disueltos en 5 ml de dietil-éter, se les añaden gota a gota, a -90ºC, 50 ml de una solución de 3-butenil-litio (preparada a partir de 4-bromo-1-buteno y un alambre de litio o terc.-butil-litio, según J.Org.Chem, tomo 56, nº 21, páginas 6.094-6.103 (1991) o J.Chem.Soc. Perkin Trans. I, páginas 2.937 y siguientes (1988). A continuación, se agita durante 17 horas a -90ºC y luego se calienta a la temperatura ambiente. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita durante 6 horas a la temperatura ambiente. Se separa la fase orgánica y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. La purificación se efectúa mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo).
Rendimiento: 2,74 g (70% del rendimiento teórico) de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
72
Abreviaturas de los grupos protectores de éter utilizados
TES = trietil-sililo
TMS = trimetil-sililo
TIP = triisopropilo
TBDPS = terc.-butil-dimetil-sililo
MEM = metil-etoximetilo
MOM = metiloxi-metilo
THP = tetrahidropiranil-(éter)

Claims (28)

1. Compuestos de la fórmula general I
73
en la que
R_{1} y R_{2}
pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol o, en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal.
2. Compuestos de la fórmula general Ia de acuerdo con la reivindicación 1,
74
en la que
R_{1} y R_{2}
pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol o, en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal.
3. Compuestos de la fórmula general Ib de acuerdo con la reivindicación 1,
75
en la que
R_{1} y R_{2}
pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol o, en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal.
4. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, caracterizados porque R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol, tal como bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, alilo, tritilo, o en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal
76
760 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general Ia de acuerdo con la reivindicación 2 escogidos entre la lista formada por
3(S)-3,5-acetona-dimetil-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
77 
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\vskip1.000000\baselineskip
3(S)-3,5-ciclohexanona-cetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
78 
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\vskip1.000000\baselineskip
3(S)-3,5-di-terc.-butil-dimetil-sililoxi-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\newpage
3,5-benzaldehído-acetal-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
80 
\vskip1.000000\baselineskip
3,5-difenil-silano-2,2-dimetil-pentano-nitrilo
81 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula II,
2,2-dimetil-3,5-dihidroxi-valeronitrilo y sus isómeros
82
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizados porque la configuración junto al átomo de C del alcohol secundario es S.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizados porque la configuración junto al átomo de C del alcohol secundario es R.
9. Compuestos de la fórmula general III
83
en la que
R_{1} representa un grupo protector de alcohol.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizados porque el grupo protector de alcohol R_{1} representa bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, alilo, tritilo.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, caracterizados porque la configuración junto al átomo de C del alcohol secundario es S.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, caracterizados porque la configuración junto al átomo de C del alcohol secundario es R.
13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, 5-benciloxi-2,2-dimetil-3(S)-hidroxi-pentano-nitrilo.
84 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula general XII
85 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{4} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, metilo, etilo, terc.-butilo, fenilo o bencilo.
15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizados porque la configuración junto al átomo de C del alcohol secundario es R.
16. Utilización de los compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 15 para la síntesis de epotilones naturales y sintéticos o de derivados de epotilones.
17. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, partiendo de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 8, se protegen los grupos de alcohol con los grupos protectores R_{1} y R_{2}.
18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque los grupos protectores R_{1} y R_{2} representan el grupo cetal de acetona y el grupo TBDMS.
19. Procedimiento para la preparación de compuestos ópticamente activos de la fórmula general IIIa
86
caracterizado porque se saponifica enantioselectivamente mediante una saponificación enzimática un éster racémico de la fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} representa un grupo protector de alcohol y
R_{3} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} o un grupo alilo, fenilo o bencilo.
20. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque la enzima utilizada para la saponificación es la lipasa Amano AY.
21. Procedimiento para la preparación de compuestos ópticamente activos de la fórmula general IIIa.
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} representa un grupo protector de alcohol, caracterizado porque partiendo de los compuestos de la fórmula general VII
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
se lleva a cabo una reducción quiral del grupo ceto.
22. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 o 21, caracterizado porque el grupo protector de alcohol R_{1} representa bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, alilo, tritilo.
23. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque la reducción quiral del grupo ceto se lleva a cabo mediante una hidrogenación catalítica con un catalizador del tipo de Noyori.
24. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque la reducción quiral del grupo ceto se lleva a cabo mediante una reducción enzimática.
\newpage
25. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general XIII
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{4} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, metilo, etilo, terc.-butilo, fenilo o bencilo,
caracterizado porque se hacen reaccionar unos compuestos de la fórmula general XIV
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{4} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, metilo, etilo, terc.-butilo, fenilo o bencilo.
Nu representa un grupo lábil tal como Cl, Br, imidazol, -OPh, -O-C_{6}H_{4}NO_{2}, -O-alquilo de C_{1}-C_{4}
con un compuesto de la fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
26. Procedimiento para la preparación de cetonas de la fórmula general A
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol o, en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal y V representa un radical alquilo de C_{1}-C_{5} o un radical alquenilo,
\newpage
caracterizado porque se hacen reaccionar unos compuestos de la fórmula general Ia
94
con unos compuestos de la fórmula general B
(B)M-V
en la que M representa Li ó MgCl, MgBr o MgJ
y a continuación se tratan mediando una hidrólisis acuosa.
27. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado porque R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un grupo protector de alcohol, tal como bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, alilo, tritilo o, en el caso de que R_{1} y R_{2} estén puenteados, representan un grupo protector de cetal.
95
28. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26 o 27, caracterizado porque los compuestos de la fórmula general M-V representan MeLi, EtLi, propil-Li, BuLi, CH_{2}=CH-CH_{2}CH_{2}-Li.
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