JP2001278871A

JP2001278871A - オキサゾリジン化合物およびその製造方法

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Publication number: JP2001278871A
Application number: JP2000092552A
Authority: JP
Inventors: Makoto Shimizu; 真清水
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2000-03-29
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2001-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬品の製造中間体などとして有用な光学活性
β−アミノアルコール類の原料となるオキサゾリジン化
合物を簡便に製造する方法及び新規オキサゾリジン化合
物を提供する。【解決手段】式（２）で表されるβ−アミノアルコール
化合物と、ホスゲン又はホスゲン等価体とを反応させる
工程を有する、式（１−１）で表されるオキサゾリジン
化合物の製造方法、及び式（１）表されるオキサゾリジ
ン化合物。【化１】（式中、Ｒ¹はＣ_1-6のアルキル基又はＣ_7-20のアラルキ
ル基を表し、Ｒ²は炭素数１〜６のアルキル基、Ｃ_1-6の
ハロアルキル基又はＣ_7-20のアラルキル基を表し、Ｒ³
は水素原子、Ｃ_1-4のアルキル基又はトリメチルシリル
基を表し、Ｒ⁴はＣ_2-8のアルキニル基、２−トリメチル
シリルエチニル基又はＣＯ₂Ｒ⁵で表される基等を表す。
Ｒ⁵は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品製造中間体
等として有用なオキサゾリジン骨格を有するオキサゾリ
ジン化合物およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、式（１２）で表されるα−ヒドロ
キシ−β−アミノ酸誘導体（ＢＨＰ）が、式（１３）で
表される抗エイズ薬（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）のキ
ラルシントンとして注目され、このものの製造方法が種
々開発されている（下記式参照。）。

【０００３】

【化４】

【０００４】従来、式（１２）で表される化合物の製造
方法としては、次のものが知られている。（１）ＥＰ．７２９３９号公報に記載の方法

【０００５】

【化５】

【０００６】（２）ＷＯ９８／０７６８７号公報に記載
の方法

【０００７】

【化６】

【０００８】（３）ＷＯ９８／１１０５７号公報に記載
の方法

【０００９】

【化７】

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記した
方法は、比較的高価な貴金属触媒を用いるものであった
り、出発原料に天然物を用いるものであったり、得られ
るβ−アミノアルコ−ルの光学純度も必ずしも満足すべ
きものではなかったり等して、未だ確立された製造方法
であるとはいえないのが現状である。

【００１１】そこで、本発明は、式（１２）で表される
化合物に代表される光学活性β−アミノアルコール類の
原料となるオキサゾリジン化合物を簡便に製造する方法
及び新規オキサゾリジン化合物を提供することを目的と
する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく、加水分解酵素であるリパーゼを用いたβ
−イミノアルコール類を速度論的光学分割により、β−
イミノアルコール類を高い光学純度で得ることができる
こと、このβ−イミノアルコール類を還元することに
よりβ−アミノアルコール類を容易に得ることができる
こと、およびこのものにホスゲン又はホスゲン等価体
を反応させることにより、式（１）で表される光学活性
オキサゾリジン化合物を簡便に製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１３】すなわち、本発明は第１に、式（２）式（２）

【００１４】

【化８】

【００１５】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基
または炭素数７〜２０のアラルキル基を表し、Ｒ²は、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキ
ル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を現し、Ｒ³
は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはトリメチ
ルシリル基を表す。）で表されるβ−アミノアルコール
化合物と、ホスゲン又はホスゲン等価体とを反応させる
工程を有する、式（１−１）

【００１６】

【化９】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記と同
じ意味を表す。）〕で表されるオキサゾリジン化合物の
製造方法を提供する。

【００１８】本発明においては、前記式（２）で表され
るβーアミノアルコール化合物として、光学活性化合物
を用いるのが好ましい。

【００１９】本発明は第２に、式（１）

【００２０】

【化１０】

【００２１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ意味を
表し、Ｒ⁴は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜
８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、２−
トリメチルシリルエチニル基、２−トリメチルシリルビ
ニル基、２−トリメチルシリルエチル基、またはＣＯ₂
Ｒ⁵で表される基を表す。ここで、Ｒ⁵は、水素原子もし
くは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）表されるオキ
サゾリジン化合物を提供する。第２の発明においては、
前記式（１）で表される化合物は、光学活性オキサゾリ
ン化合物であるのが好ましい。

【００２２】本発明によれば、医薬品の製造中間体とし
て有用な式（１）で表されるオキサゾリン化合物を簡便
に製造することができる。また、特に原料である式
（２）で表されるβ−アミノアルコール化合物として光
学活性化合物を用いる場合には、その光学活性が保持さ
れたままで、目的とする式（１）で表される光学活性オ
キサゾリンジン化合物を簡便に製造することができる。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。

【００２４】（原料となるβ−アミノアルコール化合
物）本発明においては、式（２）で表されるβ−アミノ
アルコール化合物を原料として用いる。式（２）におい
て、Ｒ¹は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの直鎖
もしくは分岐の炭素数１〜６のアルキル基、または、ベ
ンジル、α−メチルベンジル基、α、α−ジメチルベン
ジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−
フェニル−ｎ−ブチル基などの直鎖もしくは分岐の炭素
数７〜２０のアラルキル基を表す。

【００２５】前記アラルキル基は、ベンゼン環の任意の
位置に置換基を有していてもよい。かかる置換基として
は、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原
子、メチル基、エチル基などのアルキル基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基など
のアルコキシ基などが挙げられる。また、前記アラルキ
ル基は、同一または相異なる複数の置換基を有していて
もよい。

【００２６】Ｒ²は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基な
どの直鎖もしくは分岐の炭素数１〜６のアルキル基、

【００２７】クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリ
クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモ
メチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリクロ
ロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリ
フルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，
２−トリブロモエチル基、ペンタブロモエチル基などの
炭素数１〜６のハロアルキル基、または、

【００２８】ベンジル、α−メチルベンジル基、α、α
−ジメチルベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプ
ロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基などの直鎖もし
くは分岐の炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。前記
アラルキル基は、ベンゼン環の任意の位置に置換基を有
していてもよい。かかる置換基としては、ニトロ基、フ
ッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル基、エチ
ル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基などのアルコキシ基などが
挙げられる。また、前記アラルキル基は、同一または相
異なる複数の置換基を有していてもよい。

【００２９】Ｒ³は、水素原子、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基などの直鎖もしくは分岐の炭素数１〜６のアル
キル基、またはトリメチルシリル基を表す。

【００３０】（β−アミノアルコール化合物（２）の合
成）式（２）で表される化合物は、例えば、β−イミノ
アルコール化合物（１０）を還元することにより製造す
ることができる。

【００３１】

【化１１】

【００３２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
意味を表す。）この反応に用いられる還元剤としては、Ｎａ［Ａｌ（Ｃ
Ｈ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂Ｈ₂］（ＶＩＴＲＩＤＥ）、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドなどの水素化アルミ
ニウム類などを用いることができる。反応溶媒として
は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジエチルエーテル、１，３−ジメトキシエタンな
どのエーテル系溶媒などが挙げられる。反応は、通常、
−１００℃〜０℃の温度範囲で円滑に進行する。

【００３３】また、式（２）で表される化合物は、式
（１０）で表される化合物にオクタカルボニルジコバル
トを反応させて三重結合を保護した後、炭素−窒素二重
結合を選択的に還元して得ることもできる（下記参
照。）

【００３４】

【化１２】

【００３５】また、式（１０）で表される化合物の水酸
基をアシル化剤を反応させて、式（１１）で得られる化
合物を得たのち、リパーゼを用いる速度論的光学分割に
より、光学活性な式（１０）で表されるβ−イミノアル
コール化合物を得ることもできる。

【００３６】

【化１３】

【００３７】前記アシル化剤としては、式：Ｒ⁶Ｃ（＝
Ｏ）Ｘあるいは（Ｒ⁶ＣＯ）₂Ｏ（式中、Ｒ⁶は炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数１〜６のハロアルキル基
を表す。）が挙げられる。アシル化剤の使用量は、式
（１０）で表される化合物１モルに対し、通常１．０〜
１．５モル当量である。

【００３８】また、用いられる塩基としては、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど
の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、前記アシル
化剤１モルに対し、通常、１．０〜１．５モル当量であ
る。

【００３９】この反応に用いられるリパーゼは、脂肪酸
のグリセリンエステルである脂肪の加水分解反応を触媒
する酵素であり、動植物および微生物に広く存在する酵
素である。リパーゼの種類により、基質特異性、作用最
適ｐＨ、最適温度などが異なる。本発明においては、式
（１１）で表される化合物のアシル基（Ｒ⁶ＣＯ−）部
分を加水分解する能力を有するリパーゼを選択して使用
する。かかるリパーゼとしては、リパーゼＰＳが挙げら
れる。このものは、凍結乾燥したものが市販されてお
り、そのまま本発明に使用することができる。リパーゼ
は、少なくとも加水分解反応を完結するだけの量が必要
であるが、その使用量は、反応系により適宜設定するこ
とができる。

【００４０】リパーゼを用いる場合には、最も加水分解
の触媒活性を発現する最適ｐＨ（通常、ｐＨ＝６〜８付
近）となるように、反応系に緩衝溶液を用いるのが好ま
しい。緩衝溶液としては、リン酸二水素カリウム＋水酸
化ナトリウム、リン酸水素二カリウム＋リン酸水素二ナ
トリウム、フタル酸水素カリウム＋水酸化ナトリウム、
ホウ酸＋塩化カリウム＋水酸化ナトリウム、ホウ砂＋水
酸化ナトリウム、リン酸二ナトリウム＋クエン酸などが
挙げられる。これらのうち、リン酸塩を用いる緩衝溶液
の使用が好ましい。

【００４１】また、用いられる溶媒としては、例えば、
水とＴＨＦ、アセトニトリルなどの水と相溶性のある有
機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応は、室温〜５０
℃の温度範囲で円滑に進行し、数時間から〜数百時間で
完結する。

【００４２】この反応は立体選択的である。式（１１）
で表される化合物は、アシルオキシ基（Ｒ⁶ＣＯＯ−
基）に結合する不斉炭素原子に由来する２種類の光学異
性体が存在する。リパーゼは、この２種類の光学異性体
のうち、一方の異性体の加水分解反応のみを選択的に触
媒する（速度論的光学分割）。反応液には、加水分解生
成物と未加水分解物とが存在するが、加水分解生成物の
みを通常の有機合成化学的分離手段により、単離精製す
ることができる。なお、未加水分解物はラセミ化させ
て、再度加水分解反応に供することができる。

【００４３】なお、式（１０）で表される化合物のう
ち、Ｒ³がトリメチルシリル基の化合物は、脱シリル化
剤を作用させることにより、トリメチルシリル基が水素
原子に変換された、式（１０）（Ｒ³＝Ｈ）で表される
化合物を得ることもできる。脱シリル化剤としては、例
えば、フッ素、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニ
ウムフロライド（ＴＢＡＦ）などのフッ化アンモニウム
塩などが挙げられる。脱シリル化剤の使用量は、式（１
０）（Ｒ³＝ＳｉＭｅ₃）で表される化合物１モルに対
し、通常１．０〜２．０モル当量程度である。

【００４４】この反応に用いられる溶媒としては、不活
性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，３−
ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒などが挙げられ
る。反応は、通常、０℃〜８０℃の温度範囲で円滑に進
行する。

【００４５】原料となる式（１０）で表される化合物
は、例えば、次のようにして製造することができる。

【００４６】

【化１４】

【００４７】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
意味を表し、ｒは、メチル基、エチル基などの低級アル
キル基を表す。）先ず、カルボン酸エステル（３）に、式（４）で表され
る１，３−ジチアンの２−リチウム塩を作用させて、式
（５）で表される化合物を得る。

【００４８】式（５）で表される１，３−ジチアンの２
−リチウム塩は、例えば、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエ
ーテル、１，３−ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中
で、１，３−ジチアンに、ｎ−ブチルリチウムなどの有
機リチウム、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）などのリチウムアミド類を作用させることに
より調製することができる。

【００４９】式（３）で表されるエステルと式（４）で
表されるリチウム塩を作用させる反応に用いられる溶媒
としては、例えば、テトラフドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
エチルエーテル、１，３−ジメトキシエタンなどのエー
テル系溶媒、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンなどの飽和炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類などの１種若しくはこれら２種以上の混合溶
媒が挙げられる。反応は、通常−１００℃〜０℃の温度
範囲で行われる。

【００５０】次いで、式（５）で表される化合物に、式
（６）：Ｒ¹ＯＮＨ₂（Ｒ¹は前記と同じ意味を表す。）
で表されるアルコキシアミンを作用させることにより、
式（７）で表される化合物を得ることができる。この反
応においては、式（６）で表されるアルコキシアミンの
塩を反応系に加えて、塩基を用いてアルコキシアミンを
遊離の形として、式（５）で表される化合物と反応させ
ることもできる。かかるアルコキシアミンの塩として
は、塩酸塩や硫酸塩などが挙げられる。

【００５１】この反応に用いられる溶媒としては、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコ
ール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、Ｔ
ＨＦ、ジエチルエーテル、１，３−ジメトキシエタンな
どのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの１種若し
くはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。この反
応により得られる式（７）で表される化合物は、通常、
炭素−窒素間の二重結合に由来する２種類の立体異性体
が存在する。

【００５２】次いで、式（７）で表される化合物の１，
３−ジチアン−２−イル基をアルデヒド基に変換するこ
とにより、式（８）で表される化合物を得る。この反応
は、例えば、塩基の存在下に水銀化合物を作用させるこ
とにより行うことができる。

【００５３】この反応に用いられる水銀化合物として
は、例えば過塩素酸水銀などが挙げられる。塩基として
は、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムな
どの炭酸塩が挙げられる。水銀化合物の使用量は、式
（７）で表される化合物１モルに対し、通常１．５〜
３．０当量程度であり、塩基の使用量は、水銀化合物１
モルに対し、通常１．０〜２．０当量である。

【００５４】また、溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエ
ーテル、１，３−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶
媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応は、通常、０℃
〜８０℃の温度範囲で円滑に進行する。

【００５５】次いで、式（８）で表されるアルデヒド化
合物に、式（９）で表されるアセチレンやトリメチルシ
リルアセチレンなどのアルキン類のアルカリ金属塩を反
応させることにより、式（１０）で表される化合物を得
ることができる。

【００５６】式（９）で表される化合物は、例えば、ア
セチレンやトリメチルシリルアセチレンなどのアルキン
類に、金属ナトリウムなどのアルカリ金属、ｎ−ブチル
リチウムなどの有機リチウムを反応させることによって
得ることができる。

【００５７】この反応に用いることができる溶媒として
は、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，３−ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒、ｎ−ペンタン、ｎ
−ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などの１種もしく
はこれら２種以上の混合溶媒が挙げられる。反応は、通
常−１００℃〜０℃の温度範囲で行われる。

【００５８】（式（１）で表されるオキサゾリジン化合
物）次いで、得られた式（２）で表される化合物と、ホ
スゲン又はホスゲン等価体とを反応させることにより、
式（１−１）で表されるオキサゾリジン化合物に誘導す
ることができる。

【００５９】

【化１５】

【００６０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と
同じ意味を表す。）この反応に用いられるホスゲン等価体としては、ダイホ
スゲンなどが挙げられる。ホスゲン又はホスゲン等価体
の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対し、
１モル〜１０程度が好ましい。ダイホスゲンを用いる場
合には、ダイホスゲンと等モル〜２倍モル程度の塩基を
添加するのが好ましい。塩基としては、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
又、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを同時に添加
するのも反応を円滑に進行させる上で好ましい。

【００６１】この反応に用いられる溶媒としては、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘキサ
ン、、オクタンなどの飽和炭化水素、シクロヘキサンな
どの環状炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水
素、およびこれら２種以上の組み合わせを用いることが
できる。この反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点まで
の温度範囲で円滑に進行する。

【００６２】また、式（１−１）において、Ｒ³がエチ
ニル基である化合物または２−トリメチルシリルエチニ
ル基である化合物は、その三重結合を二重結合に還元し
て、Ｒ⁴がビニル基である化合物、エチル基である化合
物に誘導することができる。

【００６３】

【化１６】

【００６４】また、Ｒ³がエチニル基である化合物また
は２−トリメチルシリルエチニル基である化合物は、そ
の三重結合を完全に還元して、Ｒ⁴がエチル基である化
合物あるいは２−トリメチルシリルエチル基である化合
物に誘導することができる。

【００６５】さらに、式（１）において、Ｒ³がエチニ
ル基である化合物は、該エチニル基を、例えば、ルテニ
ウム化合物の存在下に過ヨウ素酸塩を用いる酸化反応に
より、Ｒ⁴がカルボキシル基である化合物に誘導するこ
とができる。Ｒ⁴がカルボキシル基である化合物は、通
常のエステル化反応により対応するエステル化合物にさ
らに導くことができる。

【００６６】また、原料となる式（２）で表されるβ−
アミノアルコール化合物が光学活性化合物である場合に
は、その光学活性を保持したまま式（１）で表される光
学活性オキサゾリジン化合物を得ることができる。

【００６７】以上のようにして得られる式（１）で現さ
れるオキサゾリジン化合物の例を第１表に示す。なお、
第１表において、Ａ〜Ｆは、以下の基を現す。

【００６８】

【化１７】

【００６９】

【表１】

【００７０】式（１）で表されるオキサゾリジン化合物
のうち、Ｒ²がベンジル（Ｂｎ）基である化合物は、例
えば、以下に示す公知の合成ルートにより、前述した式
（１２）で表されるα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導
体（ＢＨＰ）に誘導することができる。

【００７１】

【実施例】次に、製造例及び実施例により、本発明を更
に詳細に説明する。（製造例１）１−（１，３）ジチアジン−２−イル−
２−フェニルエタノン（５ａ）の合成

【００７２】

【化１８】

【００７３】アルゴン雰囲気下で、１００ｍｌのナス型
フラスコにフェニル酢酸エチル２．０ｇ（０．０１２ｍ
ｏｌ）のＴＨＦ２５ｍｌ溶液に、別途調製した２−リチ
オ−１，３−ジチアンのＴＨＦ溶液２５ｍｌ（０．０１
２ｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくりと滴下し、さらに１
０分間攪拌した。反応液に、−７８℃でメタノール、次
いで室温で２規定塩酸を加えることによって反応を停止
させた後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮しし
て得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）にて単離精製
を行い、目的物（５ａ）１．４８ｇを得た。収率５１％

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：
１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６０
（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．
９６（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２０−
７．３４（ｍ，５Ｈ）

【００７５】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：１７１８，１
３２４，１２６３，１０６０，７０２

【００７６】（製造例２）１−（１，３）ジチアン−
２−イル−２−フェニルエタノンＯ−ベンジルオキシ
ム（７ａ）の合成

【００７７】

【化１９】

【００７８】アルゴン雰囲気下で、１００ｍｌの二口フ
ラスコに、先に得た（５ａ）２６．２ｇ（０．０２６ｍ
ｏｌ）のメタノール９０ｍｌ溶液を加え、次いで、ベン
ジルオキシアミン塩酸塩６．６ｇ（０．０４２ｍｏｌ）
とピリジン４．５ｇ（０．０５７ｍｏｌ）を加え、室温
で３０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えること
によって反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を
減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１８：１）
により単離精製を行い、目的物（７ａ）（異性体１及び
異性体２の混合物）８．３ｇを得た。収率８４％

【００７９】異性体１の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐ
ｐｍ）：１．７８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６７−
２．９９（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、５．１
９（ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１６−
７．３７（ｍ、１０Ｈ）

【００８０】異性体２の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐ
ｐｍ）：１．７８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６７−
２．９９（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．５
０（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．１６−
７．３７（ｍ、１０Ｈ）

【００８１】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３００２、１
７４３，１５０５，１４６３，１３７８，１２６３，１
２２５，１１６２，１０４１，７０１

【００８２】（製造例３）２−ベンジルオキシイミノ
−３−フェニルプロピオンアルデヒド（８ａ）の合成

【００８３】

【化２０】

【００８４】１００ｍｌのナス型フラスコに、先に得た
（７ａ）６．７ｇ（０．０１８ｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ₂
Ｏの混合溶液（ＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ＝５：１）６０ｍｌを加
え、次いで、炭酸カルシウム４．２ｇ（０．０４２ｍｏ
ｌ）を加えた後、過塩素酸水銀・６水和物１９．６ｇ
（０．０３８ｍｏｌ）の５．０ｍｌ水溶液をゆっくりと
滴下し、１０分間攪拌した。反応液にエーテルを加え
て、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮し、粗生成物を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）により単離精製を行い、目
的物（異性体１および異性体２の混合物）（８ａ）４．
１６ｇを得た。収率８２％

【００８５】異性体１の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐ
ｐｍ）：３．８０（ｓ．２Ｈ）、５．３４（ｓ，２
Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，１０Ｈ）、９．４７
（ｓ，１Ｈ）

【００８６】異性体２の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐ
ｐｍ）：３．６４（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２
Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，１０Ｈ）、１０．２８
（ｓ，１Ｈ）

【００８７】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：１７１０，１
２２３，１０３０，７５６，７０３

【００８８】（製造例４）３−ヒドロキシ−１−フェ
ニル−５−トリメチルシリルペント−４−イン−２−オ
ンＯ−ベンジルオキシム（１０ａ）の合成

【００８９】

【化２１】

【００９０】アルゴン雰囲気下で、５０ｍｌの二口ナス
型フラスコにトリメチルシリルアセチレン６４０．０ｍ
ｇ（６．５１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５．０ｍｌ溶液を入
れ、そこへ、１．４４Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液４．５ｍｌ（６．５１６ｍｍｏｌ）を、−７８℃
でゆっくりと滴下し、同温度で１時間攪拌した。そこ
へ、先に得た（８ａ）１．２６ｇ（４．３４４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍｌ）を−７８度でゆっくり
と滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に、−７
８℃でメタノール、室温で２規定塩酸を加えて反応を停
止させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製して目
的物（１０ａ）（トランス体：シス体＝４．５：１の混
合物）を１．４４ｇ得た。収率８５％

【００９１】トランス体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．００（ｓ，９Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝
５．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．５２
Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．５２Ｈｚ，１
Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．
０１（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．２３（ｍ，１０Ｈ）

【００９２】シス体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：０．００（ｓ，９Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、５．０５
（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．０５−７．２３（ｍ，１０Ｈ）

【００９３】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４００，３
０１０，１２３６，８６６，７７２

【００９４】（製造例５）１−（１−ベンジルオキシ
イミノ−２−フェニルエチル）−３−トリメチルシリル
プロピン−２−イルアセテート（１１ａ）の合成

【００９５】

【化２２】

【００９６】アルゴン雰囲気下で、３０ｍｌの二口ナス
型フラスコに、先に得た（１０ａ）６６．７ｍｇ（０．
１９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．０ｍｌ溶液を加
え、トリエチルアミン３８．４ｍｇ（０．３８０ｍｍｏ
ｌ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた後、アセチルクロライ
ド２９．８ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっく
りと滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応液に飽和
食塩水を加えることで反応を停止させた後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過した。ろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１）で単離精製を行い、目的物（１１ａ）
（トランス体とシス体の混合物）７０．０ｍｇを得た。
収率９４％

【００９７】トランス体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．００（ｓ，９Ｈ）、１．７５（ｓ，３
Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、
３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２
（ｓ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．
１９（ｍ，１０Ｈ）

【００９８】シス体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：０．０１（ｓ，９Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、
３．５１（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．５
９（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ，１０Ｈ）

【００９９】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３００８，２
９５０，１７６５，１５１７，１４７１，１２４１，１
０３８，８８０，７７０，７０５

【０１００】（製造例６）１−（１−ベンジルオキシ
イミノ−２−フェニルエチル）−３−トリメチルシリル
プロピン−２−イルアセテート（１１ａ）の加水分解

【０１０１】

【化２３】

【０１０２】２０ｍｌのナス型フラスコに、先に得た
（１１ａ、トランス体：シス体＝３．６：１の混合物）
５１．９ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）を秤量し、ＴＨＦ
０．２５ｍｌとリン酸緩衝溶液）０．９ｍｌを加え、１
０分間攪拌した後、リパーゼＰＳ（３１６．８ｍｇ）を
加え、４０℃で１５５．５時間攪拌した。反応液をセラ
イトろ過した後、ろ液を濃縮して組成生物を獲た。この
ものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１０：１）により単離精製を行い、
（１０ａ＊）を１３．１ｍｇ得た。また、（１１ａ）を
３６．２ｇ回収した。

【０１０３】（収率）１０ａ＊：２８％（トランス：シス＝３８．４：１の混
合物）、１１ａ：６９％（トランス：シス＝１．８：１の混合
物）。（光学純度）１０ａ＊のトランス体：９９％ｅｅ以上、１０ａ＊のシ
ス体：９９％ｅｅ以上１１ａのトランス体：３７％ｅｅ、１１ａのシス体：１
１％ｅｅ（旋光度）１０ａ＊：α［Ｄ］（２３℃）＝＋４８．５（ｃ＝０．
５９，ＣＨＣｌ₃）１１ａ：α［Ｄ］（２３℃）＝＋１８．４（ｃ＝０．７
２．ＣＨＣｌ₃）

【０１０４】（製造例７）３−ヒドロキシ−１−フェ
ニル−ペント−４−イン−２−オンＯ−ベンジルオキシ
ム（１０ｂ）の合成

【０１０５】

【化２４】

【０１０６】アルゴン雰囲気下に、５０ｍｌ二口ナス型
フラスコに、先得た（１０ａ＊）２６２．０ｍｇ（０．
７４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３．０ｍｌ溶液を加え、０℃
で１．０ＭのＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフロ
ライド）のＴＨＦ０．８２ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）を
ゆっくり滴下し、同温度で１０分間滴下した。反応液に
２規定塩酸を加えて反応を呈しさせた後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ
過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１）により、単離精製を行い（１０
ｂ）（トランス体：シス体の混合物）を１９３．０ｍｇ
を得た。収率９３％

【０１０７】トランス体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：２．４９（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、
３．２９（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３
（ｄ，Ｊ＝１４．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ
＝１４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２
Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ，１０Ｈ）

【０１０８】シス体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：２．３９（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、３．
１１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，
２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝
５．６１Ｈｚ，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．
３５（ｍ，１０Ｈ）

【０１０９】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９９３，２
３３０，１２２２，７６７

【０１１０】（製造例８）４−ベンジルオキシアミノ
−５−フェニルペンチル−１−イル−３−オール（２
ａ）の合成

【０１１１】

【化２５】

【０１１２】アルゴン雰囲気下で、３０ｍｌの二口ナス
型フラスコに、VITRIDEのトルエン溶液２０６．２ｍｇ
（１．２６０ｍｍｏｌ）を秤量し、ＴＨＦ１．５ｍｌを
加え、先に得た（１ａ）４４．０ｍｇ（０．１５８ｍｍ
ｏｌ、９６％ｅｅ、トランス体：シス体＝２５．４：１
の混合物）のＴＨＦ１．５ｍｌ溶液を、−７８℃で１．
５時間かけてゆっくりと滴下した。その後、−２０℃ま
で２．５時間かけて自然昇温させた。反応液に２規定塩
酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を
減圧濃縮して粗生成物を得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で単離精製して、目的物（異性体混合物）（２
ａ）３３．９ｍｇを得た。収率７７％

【０１１３】ａｎｔｉ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：２．５５（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、
２．７１−３．４１（ｍ，４Ｈ）、４．４５−４．５３
（ｂｒ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、５．８４−
６．００（ｂｒ，１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ，１
０Ｈ）

【０１１４】ｓｙｎ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐ
ｐｍ）：２．５３（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、
２．７１−３．４１（ｍ，４Ｈ）、４．４５−４．５３
（ｂｒ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、５．８４−
６．００（ｂｒ．１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ，１
０Ｈ）

【０１１５】α［Ｄ］（２３℃）＝＋１０．６（ｃ＝
０．６８，ＣＨＣｌ₃）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４００，３２５０，３０
００，１５０５，１４６１，１２３０

【０１１６】（実施例１）４−ベンジル−３−ベンジ
ルオキシ−５−エチニル−オキサゾリジン−２−オン
（１ａ）の合成

【０１１７】

【化２６】

【０１１８】アルゴン雰囲気下に、５０ｍｌの二口ナス
型フラスコに、先に得た（２ａ）９３２．９ｍｇ（０．
１１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．０ｍｌ溶液を入
れ、そこへ、トリエチルアミン３５．７ｍｇ（０．３５
３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加え、ダイホス
ゲン６９．９ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっ
くり滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応液に飽和
食塩水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで簡素鬱せ、ろ過し
た。ろ液を減圧能嘱して得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）で単離精製を行い目的物（ａｎｔｉ体及びｓ
ｙｎ体の異性体混合物、ａｎｔｉ体：ｓｙｎ体＝６５：
３５）（１４ａ）２７．７ｍｇを得た。収率７７％

【０１１９】ａｎｔｉ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：２．６７−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８２
（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−４．００
（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，
２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−５．０９（ｍ，２
Ｈ）、７．０７−７．４０（ｍ，１０Ｈ）

【０１２０】ｓｙｎ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐ
ｐｍ）：２．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．
６７−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８１
（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，
１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−５．０９（ｍ，２
Ｈ）、７．０７−７．４０（ｍ，１０Ｈ）

【０１２１】α［Ｄ］（２３℃）＝＋９９．３（ｃ＝
０．５５，ＣＨＣｌ₃）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：１８０１，７０２

【０１２２】（実施例２）メチル４−ベンジル−３
−ベンジルオキシ−２−オキソオキサゾリジン−５−カ
ルボキシレート（１ｂ）の合成

【０１２３】

【化２７】

【０１２４】１０ｍｌのナス型フラスコに、先に得た
（１ａ）１５．８ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ，ａｎｔ
ｉ：ｓｙｎ＝６５：３５の異性体混合物）を秤量し、Ｃ
Ｃｌ₄／ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２：３：３）の混合溶液
１．０５ｍｌを加えた。そこへ、過ヨウ素酸ナトリウム
４４．０ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）と三塩化ルテニウ
ム水和物２．１ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）を加えて、
室温で３時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加えるこ
とで反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減
圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物８７．０
ｍｇをＴＨＦ１．０ｍｌに溶解させた後、ジアゾメタン
のエーテル溶液を反応液の色が変化するまでゆっくり加
えた。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で単離精製を行い、目的物（ａｎｔｉ体及び
ｓｙｎ体の異性体混合物）（１ｂ）１５．１ｍｇを得
た。収率８６％

【０１２５】ａｎｔｉ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：２．６０−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５５
（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．
７８（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，
２Ｈ）、７．０３−７．３９（ｍ，１０Ｈ）

【０１２６】ｓｙｎ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐ
ｐｍ）：２．６０−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６６
（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．
４５（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，
２Ｈ）、７．０３−７．３９（ｍ，１０Ｈ）

【０１２７】α［Ｄ］（２３℃）＝＋３６．４（ｃ＝
０．３，ＣＨＣｌ₃）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３００５，２９７０，１８
１０，１２３７，１０８０，７７８

【０１２８】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
医薬品製造中間体等として有用なオキサゾリジン化合物
を簡易に製造することができる。また、光学活性β−ア
ミノアルコール類を原料として用いる場合には、高い光
学純度で簡便にオキサゾリジン化合物を製造することが
できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（２）【化１】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜６のアルキル基または炭素
数７〜２０のアラルキル基を表し、Ｒ²は、炭素数１〜
６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基または
炭素数７〜２０のアラルキル基を表し、Ｒ³は、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基またはトリメチルシリル
基を表す。）で表されるβ−アミノアルコール化合物
と、ホスゲン又はホスゲン等価体とを反応させる工程を
有する、式（１−１）【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記と同じ意味を表
す。）〕で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
【請求項２】式（１）【化３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ意味を表し、Ｒ
⁴は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアル
ケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、２−トリメチ
ルシリルエチニル基、２−トリメチルシリルビニル基、
２−トリメチルシリルエチル基、またはＣＯ₂Ｒ⁵で表さ
れる基を表す。ここで、Ｒ⁵は、水素原子もしくは炭素
数１〜６のアルキル基を表す。）表されるオキサゾリジ
ン化合物。