JP4620346B2

JP4620346B2 - エポチロン及びエポチロン誘導体の合成のための保護された３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−バレロニトリル、その生成方法及び使用

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Publication number: JP4620346B2
Application number: JP2003519018A
Authority: JP
Inventors: ベステルマン，ユルゲン; ペトロフ，オルリン; プラッツェク，ヨハネス
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2001-08-03
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2011-01-26
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Description

本発明は、特許請求の範囲において特徴づけられる対象、すなわち新規中間生成物類、及びそれらの生成方法及び使用に関する。新規中間生成物の生成方法は、経済的な出発材料から出発し、高い鏡像異性体純度、高い化学的純度で前記中間生成物を生成し、そして産業的規模の生成を可能にする。

本発明は、天然の及び合成的に変性されたエポチロン又は誘導体からの下記成分Aの合成において使用される。エポチロンは、ミクソバクテリア・ソランギウム・セロサム（Myxobacterium Sorangium Cellosum）の培養物から単離された16−員のマクロライド環であり、そして多くの癌系に対して試験され、そしてそれに対して効果的であることが見出された有望な種類の抗−腫瘍剤の代表である。合成の研究は、J. Mulzerなど, J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467により記載されている。

文献においては、天然のエポチロンの他に、大部分は、基M及びT内で変化する多くの合成エポチロン誘導体が記載されている。ほとんどの場合、Mは、複素環式基を表す。天然のエポチロン及び合成のエポチロン誘導体のほとんどの合成は、マクロライドにおいて炭素原子C₅−C₁₀を表すA−成分フラグメントを使用する。この成分A（下記参照のこと）内においては、C₁はマクロライドにおけるC₅であり、そしてC₆はマクロライドにおけるC₁₀である。

これに関しては、TはC₁−C₄アルキル又はアルケニル基を表し、そしてSg₁及びSg₂は当業者に知られている保護基、例えばTBDMS基を表す。
A−成分の可能性ある生成は、例えばWO00/58254号に記載されている。成分Aにおける多段階経路に転換され得るβ−ケトエステルの合成が、そこに開示される。キラリティーが、Noyoriによりβ−ケトエステルの不斉水素化により導入される：

これに関しては、ケトンへのエステル基の転換は多段階経路によって単に行われ得る。この場合、１−及び３−ヒドロキシ基の保護の後、エステル基（C−５原子）がアルコールから還元され、アルデヒドへの酸化が行われ、そしてアルキルマグネシウム又はアルキルリチウム化合物によるアルキル基のグリニャール付加が第二アルコールを生成し、次にこれが酸化される。エステルからケトンを得るために、合計８の段階が必要である。エステルの直接的な反応は、中間生成される生成物がさらに反応されるので、選択的ではない。次の図は、完全な合成路を示す：

成分Aの製造方法は、B. Panikerなど., Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7868により記載される。キラル成分とのアルドール反応は、より低い選択性の反応を生成することが記載されている。N−メチルチオアセチル−オキサゾリジノンの迂回手段によれば、硼素エノレートによる、改良されたジアステレオ選択性を有する多段階経路におけるキラルC3原子の合成が記載されている。有用なジアステレオ選択性を達成するためには、メチルチオ置換が必要であり；チオエーテルが、アルドール反応の後、分解される。

さらに、フェニルエステルがグリニャール反応のために使用される経路は当業界において見出され得る（R. E. Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224）。この場合に達成される収率は、77％を示された。A. Fursmer, Chem. Comm. 2001, 1057-1059により記載される実施例においては、67％の収率が達成される。従来技術からのグリニャール反応のそれらの収率は、本発明のそれらの収率よりも有意に低い。

J. Org. Chem. 2000, 64, 7456-7467においては、β−ケトエステルの不斉合成がさらに記載されており、これによれば、不斉形の変形がアルドール反応として行われている。この方法においては、高価なアルミ酸D−バリンから生成され得るD−Ts−バリンが触媒として使用されている。この方法は、90％のee−値を生む。これに関するもう１つの実施例が、収率が71％である、不斉アルドール反応として、R. E. Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224により記載されている。

二重TBDMS−保護されたA−成分−エチルケトンの生成のためのもう1つの方法が、最終的にNicolaou, Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800により記載されている。

本発明は、それぞれ下記一般式I、及び一般式Ia及びIb：

[式中、R₁、R₂は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、当業者に知られているアルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、あるいは
R₁及びR₂が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：

（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表す]
で表される普遍的に有用な出発中間化合物、及び光学的に純粋な対掌体を生成できる、エポチロンの全体的な合成のためのA−成分フラグメントを生成するための目的物を包含する。

このためには、一般式Iの化合物が、下記のように反応せしめられる：

ケトンAKを形成するための一般式Iの化合物、及びそれらの対掌体Ia及びIbの反応は、当業者に知られている標準の方法に従って、メチルリチウム又はメチル−グリニャール化合物により行われる；次に、水性作業がケトンを生成する。塩基の添加を伴って、式T−Hal（ここで、Halは、Cl, Br, I, 又はトシレート、メシレート、トリフレート、等である）で表されるアルキル又はアルケニル−ハロゲン化物による続くアルキル化が、A−成分フラグメントを生成する。

しかしながら、Aはまた、有機金属化合物、例えばリチウム化合物Li−CH₂−Tと直接的に反応せしめられ、そして次に水性形で作業される、一般式Iのアミドにより直接的に得られる。
結果として、上記反応は、滑らかに進行し、そして高い収率でA−成分を生成する。
従って、エポチロンの全体的合成においてA−成分の生成のための普遍的に有用な中間化合物の調製を可能にする産業規模の方法の必要性がある。

A−成分への転換における高い収率の他に、比較的安価な出発材料からの一般式Iの化合物の比較的容易な入手性が強調され得る。さらに、本発明の化合物は、文献において知られているエステル及びケトンに比較して、貯蔵において安定し、そして連続合成の間、必要とされる場合、反応せしめられ得る。大部分、一般式Iの化合物は結晶性固形物であり、そして結晶化により精製され得る。この場合、高い化学的及び光学的収率（e.e.>98%）が達成され得る。

本発明の目的は、下記一般式I, Ia, Ib:

[式中、R₁、R₂は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、アルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、あるいは
R₁及びR₂が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：

（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表す]
で表される新規化合物の調製により達成される。

本発明の化合物の生成のために、合計４種の変形が示めされ得る：
変形I（アルドール反応を通しての一般的接近）：
ａ）R₁及びR₂がケタール保護基を表し、又はR₁＝R₂である場合、一般式Iの化合物は、当業者に知られている保護基化学についての方法に従って、下記一般式II：

で表される化合物、すなわち２，２−ジメチル−３，５−ジヒドロキシ−バレロ−ニトリルから生成され得；従って、例えばそれらの生成及び分解は、P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984により記載される。

ｂ）R₁及びR₂はいずれのケタール−保護基も表さないが、しかしそれにもかかわらず、同じであっても又は異なっても良い場合、一般式Iの化合物の生成は、文献において知られている方法に従って導入される保護基R₂により、一般式III の化合物から直接的に行なわれ得る。
一般式IIの化合物は、アルコールの保護基分解の当業者に知られている方法（P. J. Kocienski, “Protectiong Groups,” Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994/ Houben Weyl, 4^th Edition Volume VI/1bp. 737, Thieme Stuttgart 1984）に従っての保護基R₁の分解により、下記一般式III ：

[式中、R₁は上記に示される意味の保護基を表す]で表される化合物から生成され得る。

一般式III の化合物は、下記一般式IV：

[式中、R₁は上記に示される意味を有する]で表される化合物から、下記一般式V：

で表される化合物と２−メチルプロピオンニトリルとの反応により、アルドール縮合の技法により当業者に知られている手段で生成され得る。

次のような一般式IVの化合物の生成は、当業者に知られている：
R₁＝JOC, 1984, 49, 2301-2309においてはTHP、
R₁＝J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, 2429-2454においてはベンジル、
R₁＝JOC, 2000, 65, 7456-7467においてはTBDMS。
式Vの化合物、すなわち２−メチルプロピオンニトリルは、市販の製品である。

変形II（一般式Iaの光学的活性中間生成物の生成）：
下記一般式Ia：

で表される化学的活性化合物の生成に関しては、その方法は、変形I下に記載される方法に類似する。下記一般式IIa：

で表される光学的活性中間体段階から出発して、一般式Iaの化合物が生成される。

一般式IIaの化合物は、下記一般式III a：

で表される光学的活性前駆体から同様にして生成される。

一般式III aの光学的活性化合物は次の通りにして入手できる：
１．主にSMB-技法による（ A. Seidel-Morgenstern et al., Chromat. A. 1998, 827/2, 175-191）、キラル相における一般式III のラセミ化合物の分離（G. Roussel, P. Piras, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244)）。

２．一般式III のラセミアルコールから出発して、下記一般式VI：

[式、R₃はC1−C6アルキル基、又はアリル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表されるエステルが、当業者に知られているエステル化の方法に従って生成される。
後者が、酵素的又は微生物学的方法により、鏡像選択的に鹸化される。生成されるアルコールは、使用されるエステルとは、そのR_f値において明白に区別され、その結果、それらの２種は、例えばカラムクロマトグラフィーにより、お互い容易に分離され得る。

３．キラルにより介在されるアルドール縮合により、一般式IV及びVの化合物が、触媒又は理論量のキラルアルドール触媒の使用により反応せしめられる：

（文献：例えばJ. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467を参照のこと）。

４．下記一般式VII：

により表されるケトンのキラル還元により、当業者に知られている方法に従って行われる：Noyori など., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5850; Noyoriなど., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573- 710-8, pages540-548。

一般式VII（R₁は上記に示される意味を有する）で表される化合物は、下記のように一般式Vの化合物と一般式VIII （式中、Nuは脱離基、例えばCl, Br, イミダゾール、-ORh, -O-C₆H₄NO₂, -O-C1-C4アルキル、等を表す）との反応により得られる：

前記反応は、当業者に基本的に知られている手段で行われる。

一般式VIII の化合物の生成は、次の文献に記載される：J. Med. Chem. 1999, 706-721。
多くの場合、一般式VIIの化合物が、当業者に知られている酸化方法（例えば、Swern酸化、PDC, PCC, 等）に従って一般式IIのラセミアルコールからの酸化により生成される場合、好都合であることがわかっている。
多くの場合、下記のように、式Vの化合物が式IXの化合物を形成するためにプロピオラクトンと反応せしめられる場合、好都合であることがわかっている：

式IXの化合物は、当業者に知られている方法（P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 及び in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984）に従って、保護基を導入することによって、一般式VIIの化合物中に非常に容易に転換され得る。
しかしながら、式IXの化合物から出発して、下記式IIa：

で表される化合物は、化学的又は微生物学的方法（例えば、JOC1985, 50, 127/J. Chem. Soc., Chem., Commun. 1987, 1368に従っての）によりキラル的に還元されるケト基により得られる。

変形III ：
下記式一般式Ia：

で表される化合物はまた、下記一般式X：

で表される化合物からアルコール保護基を導入するために文献において知られている方法に従って保護基を導入することによって生成され得る（保護基の導入については上記に引用される文献を参照のこと）。

一般式Xの化合物は、下記一般式XI：

[式中、R₄はメチル、エチル又はベンジル基を表す]で表される化合物から、当業者に知られている方法に従って、エステル還元により生成され得る。

一般式XIの化合物は、下記一般式XII：

[式中、R₄は、C1−C6アルキル、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表される化合物から、当業者に知られている方法（上記参照のこと）に従って保護基R₂を導入することによって生成され得る。

一般式XIIの化合物は、下記一般式XIII ：

で表されるβ−ケトエステルから、キラル還元の方法（化学的又は酵素学的）により生成され得る。
一般式XIII の化合物は、下記一般式XIVの化合物と下記一般式Vの化合物との反応により得られる：

一般式XIVの化合物は、文献において知られているか、又は下記一般式XIII a及びXIII bの化合物の反応から得られる。

ここで、Nuは、上記ですでに言及されている脱離基の意味を有し、そしてQは、水素原子又はCOOH基を表す。Qが水素原子である場合、XIII aは有機塩素、例えばLDAにより保護解除され、そして次に、当業者に知られている方法に従って、活性化された酸誘導体と反応せしめられる。
QがCOOHに等しい場合、前記工程は、例えばJ. Am. Chem. Soc. 1991, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227k-3234に記載されるように、マロン酸−半−エステル縮合の方法により行われる。

一般式XIII aの化合物は市販されている（例えば、Aldrich）。
一般式XIII bの化合物は、R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, pages963-964に記載のようにして生成される。

多くの場合、下記一般式IIa：

で表されるジオールを、上記方法に従ってエステル基の還元により、下記一般式XII：

で表される化合物から直接的に生成することは好都合であることがわかっている。

一般式IIのラゼミジオールの生成はまた、エステル及びケトンの還元のために通常使用される方法に従って、下記一般式XIII ：

で表されるβ−ケトエステルを、出発化合物として使用することができる。

変形IV：
多くの場合、一般式IIaの光学的活性ジオールの生成に関しては、下記一般式XIVa及びXIVb：

[式中、Aは光学的活性ケトン、例えば（−）メントン、（−）樟脳、等の基のために取られる]で表されるジアステレオマーケタールのクロマトグラフィー分離又は結晶化を受け、そして次に、ケタール基が当業者に知られている保護基化学の方法に従って分解されることは、好都合であることがわかっている。
一般式XIVa及びXIVｂのジアステレオマー１，３−ジオール−ケタールの生成は、次の文献において知られている方法に従ってキラルケトンとの反応により一般式IIのラセミジオールから行われる：T. Haradaなど., J. Org. Chem. 1992, 57, 1412-1421。

もちろん、下記一般式Ib：

で表されているその反応する鏡像異性体化合物はまた、鏡−像触媒又は他の酵素系の使用により生成され得る。
Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28にしたがってヒドロキシル基の転位により、下記一般式III b：

で表される中間段階におけるその反応する鏡像異性体を得ることも可能である。

合成に使用される保護基R₁及びR₂のうち、ベンジル基及びTBDMSが好ましい。R₁, R₂,がケタール保護基を表す場合、特に−（C(CH₃)₂）−が好ましい。
異なった生成変形ののうち、次の部分的経路がアキラル前駆体の創造のために特に好ましい：

１．一般式V及びVIII の中間段階からの一般式VIIの化合物の生成（R₁＝ベンジル、Nu＝Cl）、

２．一般式V及びXIVの化合物からの一般式XIII の化合物の生成（R₄＝エチル、Nu＝Cl）、

３．アルドール縮合及び続く酸化による一般式VIIの化合物の生成（R₁＝ベンジル、Nu＝Cl）、

４．一般式IXの化合物の生成（Y＝ジメチルアミノ、

キラル前駆体の生成に関しては、特に下記に示される部分的段階が好ましい：
１．キラル触媒を伴ってのキラルアルドール縮合：

２．酵素の助けを伴ってのアセテートの鏡像選択的鹸化：

３．β−ケトニトリルのキラル還元（Noyon型）：

４．β−ケトエステルのキラル還元、続く還元：

本発明の化合物の生成は、好ましくは、下記に記載される経路において行われる：
１．アセトンケタールの生成：

２．ジ−TBDMS−保護された化合物の生成：

本発明の化合物の生成及び方法は、下記態様において、より詳細に説明される。

例１：
例1a.５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
5.47g（79.17mモル）のイソ酪酸ニトリルを、LDA溶液（ヘキサン中、33.64g（79.17mモル）のｎ−ブチルリチウム（15％、1.6M）及び80.1g（79.17mモル）のジイソプロピルアミンから生成される）に、−65℃で滴下し、そしてそれを、−65℃で20分間、攪拌する。次に、20mlのTHF中、10g（60.9mモル）の３−ベンジルオキシ−１−プロパンアルデヒドから成る溶液を滴下する（60分間にわたって）。温度を−65℃で維持する。次に、それを、さらに１時間、攪拌する。それを−20℃に加熱し、20％硫酸から成る溶液を滴下し、そして温度を＋10℃にする。次に、50mlのMTBエーテルを添加し、そして次に、有機相を分離する。有機相を、水により及び次に、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄する。最終に、それをもう１度、水により洗浄し、そして次に、真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：13.1g（92％の理論値）の無色の油状物。

例1b. ５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−アセトキシ−ペンタン−ニトリル：
14.56g（42.64mモル）の無水酢酸を0℃で、25.6g（109.7mモル）の例１aの標記化合物の５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル、14.43g（142.64mモル）のトリエチルアミン及び200mgの４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）から成る溶液に添加し、128mlのMTBエーテルに溶解し、そしてそれを室温で５時間、攪拌する。反応混合物を、２Lの氷水中に注ぎ、そしてそれぞれ300mlのMTBエーテルにより２度、抽出する。組合されたMTB相を、300mlの5％塩酸により１度、そして次に水により洗浄する。それを真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：28.82g（95％の理論値）の無色の油状物。

例1c. ５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
10g（36.31mモル）の例1bの標記化合物の５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−アセトキシ−ペンタン−ニトリルを、水250ml中、0.88gのリン酸二水素カリウム及び1.82gのリン酸水素二ナトリウムから生成される緩衝液に添加する。次に、5gの酸素リパーゼAYS “Amano” (Amanoに関連する)を添加し、そしてそれを、40℃で24時間、攪拌する。

pHを、2.062gのリン酸水素二ナトリウムの添加により７に上昇せしめ、そして次に、攪拌を、R−アセテートのピークが表面積の１％以下になるまで、12時間の間隔で、HPLC走査下で続ける。作業：それを、200mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行う（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）。4.2g（45％の理論値）の５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルを、第１画分として得、そして4.8g（48％の理論値）の５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−アセトキシ−ペンタン−ニトリルを、第２画分として得る。

4.8g（17.5mモル）の第２画分からの５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−アセトキシ−ペンタン−ニトリルを、50mlのメタノールに溶解し、そして1.4g（35mモル）のNaOHと共に混合する。それを25℃で３時間、攪拌し、200mlの水に添加し、２×200mlのMTBエーテルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。
収量：無色油状物としての4g（47％の理論値）の５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル。

例1d. 5-ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
16gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)₂, 20%）を、110mlのテトラヒドロフランに溶解された、11.13g（47.70mモル）の例１cの表記化合物の５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルに添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：6.73g（98％の理論値）の無色、粘性の油状物。

例1e. ３（S）−（３，５）アセトンケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
6.73g（47mモル）の例1dの標記化合物の5-ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルを、27mlのアセトンジメチルケタールに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを、50℃に15時間、加熱する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、200mlの塩化メチレンに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により、そして次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。得られる油状物は、静置と共に結晶化する。
収量：5.55g（77％の理論値）の無色の結晶性固形物。

例２．３（S）−３，５−ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
7.13g（104.75mモル）のイミダゾール及び7.9g（52.37mモル）のtert−ブチルジメチルシリル塩化物を、20mlのジメチルホルムアミド中、3g（20.95mモル）の例1dの標記化合物の5-ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水に注ぎ、そしてそれぞれ50mlのシクロへキサンにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：7.39g（95％の理論値）の無色の粘性油状物。

例３．３（S）−３，５−シクロへキサンケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
10mgのp−トルエンスルホン酸を、30.21g（0.2095モル）のシクロヘキサノン−ジメチルケータル中、3g（20.95mモル）の例1fの標記化合物の５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルから成る溶液に添加し、そしてそれを100℃で６時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：4.21g（90％の理論値）の無色の粘性油状物。

例４．３（S）−３，５−ベンズアルデヒド−ジメチルアセタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
31.9g（0.2095モル）のベンズアルデヒド−ジメチルアセタール及び50mgのp−トルエンスルホン酸を、20mlのジメチルホルムアミド中、3g（20.95mモル）の例1fの表記化合物の５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルから成る溶液に添加し、そしてそれらを、100℃で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：4.26g（88％の理論値）の無色の粘性油状物。

例５．３（S）−３，５−ジクロロジフェニルシラン−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
3.14 g（46.09mモル）のイミダゾール及び5.83g（23.05mモル）のジクロロジフェニルシランを、20mlのジメチルホルムアミド中、3g（20.95mモル）の例1fの表記化合物の５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルから成る溶液に添加し、そしてそれらを、100℃で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの塩化メチレンにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：5.76g（8５％の理論値）の無色の粘性油状物。

例6a. ５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
4.62g（66.99mモル）のイソ酪酸ニトリルを、LDA溶液（28.6g（66.99mモル）のｎ−ブチルリチウム（15％、1.6M）及び6.82g（66.99mモル）のジイソプロピルアミンから生成される）に、−65℃で滴下し、そしてそれを、−65℃で20分間、攪拌する。次に、20mlのTHF中、11.47g（60.9mモル）の５−tert−ブチルジメチルシリル−１−プロパンアルデヒドから成る溶液を滴下する（60分間にわたって）。温度を−65℃で維持する。次に、それを、さらに１時間、攪拌する。それを−20℃に加熱し、そして130mlの１Nの塩酸の溶液を滴下し、そして温度を＋10℃にする。次に、50mlのMTBエーテルを添加し、そして次に、有機相を分離する。有機相を、水により及び次に、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄する。最終に、それをもう１度、水により洗浄し、そして次に、真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：13.65g（87％の理論値）。

例6b. ５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
12.18g（46.61mモル）の弗化テトラブチルアンモニウム水和物を、40mlのテトラヒドロフランに溶解された、3g（11.65mモル）の例6aの標記化合物の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、RP−18クロマトグラフィー（移動溶媒：アセトニトリル/水グラジエント）により精製する。
収量：1.41g（86％の理論値）の無色の粘性油状物。

例6c. （−）−樟脳ケタール：
３（S）−（３，５）樟脳ジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
6.73g（47mモル）の例6bの表記化合物の５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルを、93gの（１S）−（−）−樟脳ケタール（（１S）−（−）−樟脳、メタノール及びp−トルエンスルホン酸から生成される）と共に、塩化メチレン27mlに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを15時間、還流する。そのバッチを、200mlの塩化メチレンに希釈し、そして飽和炭素水素ナトリウム溶液、次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、キラル相におけるクロマトグラフィーにより精製する（移動溶媒：アセトニトリル/水グラジエント）。得られる油状物は、静置下で結晶化する。
収量：10g（77％の理論値）の無色の結晶性固形物。

例6d. ５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
樟脳ケタールの分解：
13g（47mモル）の例6cの標記化合物の３（S）−（３，５）樟脳ジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリルを、40mlのテトラヒドロフランに溶解し、12.18g（46.61mモル）の弗化テトラブチルアンモニウム水和物を添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌し、次にそれを、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、RP−18クロマトグラフィー（移動溶媒：アセトニトリル/水グラジエント）により精製する。
収量：5.72g（85％の理論値）の無色の粘性油状物。

例７．５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル及び５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
例1aの標記化合物、すなわち５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルを、キラル相においてクロマトグラフィー処理する（Chiralpak AD上10g、20μlの溶離剤：ヘキサン/エタノール98：2、波長：208nm）。
次のものを得る：
R−異性体、収量：3.8g（38％の理論値）の無色の粘性油状物：

S−異性体、収量：4.1g（41％の理論値）の無色の粘性油状物：

例8a. ５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（R, S）アセトキシ−ペンタン−ニトリル：
128mlのMTBエーテルに0℃で溶解された、14.43g（142.6mモル）のトリエチルアミン及び200mgの４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、及び14.56g（142.6mモル）の無水酢酸を、28.24g（109.7mモル）の例6aの表記化合物の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルに添加し、そしてそれを室温で５時間、攪拌する。それを、２Lの氷水中に注ぎ、そしてそれぞれ300mlのMTBエーテルにより２度、抽出する。組合されたMTB相を、300mlの5％塩酸により１度、そして次に水により洗浄する。それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：31.21g（95％の理論値）の無色の油状物。

例8b. ５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（S）ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
10g（33.39mモル）の例８ａの標記化合物の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（R, S）アセトキシ−ペンタン−ニトリルを、水250ml中、0.88gのリン酸二水素カリウム及び1.82gのリン酸水素二ナトリウムから生成される緩衝液に添加する。次に、5gの酸素リパーゼAYS “Amano” (Amanoに関連する)を添加し、そしてそれを、4室温で42.5時間、攪拌する。pHを、2.062gのリン酸水素二ナトリウムの添加により７に上昇せしめ、そして次に、攪拌を、44.5時間続ける。作業：それを、200mlの酢酸エチルにより３度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行う（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）。

3.8g（45％）の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（Ｒ）ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル及び4.8g（48％）の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（Ｓ）ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルを得る。
4.8g（16mモル）の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（Ｓ）ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルを、50mlのエタノールルに溶解し、そして1.28g（32mモル）のNaOHと共に混合する。それを25℃で３時間、攪拌し、200mlの水に添加し、２×200mlのMTBエーテルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。
収量：3.43g（40％の理論値）。

例8c. ３（S）−３，５−ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
2.37g（34.95mモル）のイミダゾール及び2.63g（17.47mモル）のtert−ブチルジメチルシリル塩化物を、10mlのジメチルホルムアミド中、3g（11.65mモル）の例８ｂの標記化合物の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。その溶液を、100mlの水に注ぎ、そしてそれぞれ50mlのMTBエ−テルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：4.11g（95％の理論値）の無色の粘性油状物。

例９．５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル：
12.18g（46.61mモル）の弗化テトラブチルアンモニウム水和物を、40mlのテトラヒドロフランに溶解された、3g（11.65mモル）の例８ｂの標記化合物の５−tert−ブチルジメチルシリル−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリルから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、RP−18クロマトグラフィー（移動溶媒：アセトニトリル/水グラジエント）により精製する。
収量：1.41g（8５％の理論値）の無色の粘性油状物。

例10a. ５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−ケト−ペンタン−ニトリル：
5.47g（79.17mモル）のイソ酪酸ニトリルを、LDA溶液（33.64g（79.17mモル）のｎ−ブチルリチウム（15％、1.6M）及び80.1g（79.17mモル）のジイソプロピルアミンから生成される）に、−65℃で滴下し、そしてそれを、−65℃で20分間、攪拌する。次に、20mlのTHF中、14.29g（71.97mモル）の３−ベンジルオキシ−１−プロピオン酸から成る溶液を滴下する（60分間にわたって）。温度を−65℃で維持する。

次に、それを、さらに１時間、攪拌する。それを−20℃に加熱し、そして20％の硫酸から成る溶液を滴下し、そして温度を＋10℃にする。次に、50mlのMTBエーテルを添加し、そして次に、有機相を分離する。有機相を、水により及び次に、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄する。最終的に、それをもう１度、水により洗浄し、そして次に、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/ MTBエーテル）により精製する。
収量：14.15g（8５％の理論値）の無色の粘性油状物。

例10b. ５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−ケト−ペンタン−ニトリル：
３gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)₂, 20%）を、100mlのメタノールに溶解された、10g（43.23mモル）の例10ａの表記化合物の５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−ケト−ペンタン−ニトリルに添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：5.98g（98％の理論値）の無色、粘性の油状物。

例10c. ３（S），５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリル：
5g（35.41mモル）の例10bの標記化合物の５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−ケト−ペンタン−ニトリルを、触媒（R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930に従って、233mgのRuCl₂(Ph)₂及び626mgのR−BINAPから生成される）により水素化する（40℃及び100バールで）。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：4.96g（98％の理論値）の無色の粘性油成物。

例11. S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−３−メチル−ブタン−２−オン：
35.6mlのメチルリチウム−臭化リチウム複合体（ジエチルエーテル中、1.5M）を、5mlのジエチルエーテルに溶解された、3.26g（17.79mモル）の例1ｅの標記化合物の３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリルに、−20℃で滴下する。次に、それを−20℃で30分間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で一晩、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：2.77g（78％の理論値）の油状物。

例12．S−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンタン−５−オン：
40.35mlのリチウムメチレート（THF中、1Mの溶液）を、5mlのジエチルエーテルに溶解された、５g（13.45mモル）の例２の標記化合物の３（S）−３，５−ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリルに、−20℃で滴下する。次に、それを−20℃で30分間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で一晩、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：4.06g（75％の理論値）の油状物。

例13．S−２−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−２−メチル−ヘプタン−３−オン：
34mlのｎ−ブチルリチウム、15％（ヘキサン中、1.6M）を、5mlのTHFに溶解された、3.26g（17.79mモル）の例1ｅの標記化合物の３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリルに、−65℃で滴下する。次に、それを−65℃で５時間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で一晩、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：4.13g（96％の理論値）の油状物。

例14．（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−へプト−６−エン−２−イル）２，２−ジメチル−（１，３）ジオキサン：
50mの３−ブテニルリチウム溶液（J. Org. Chem., Vol. 56, No. 21, pp. 6094-6103 (1991), 又はJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp. 2937 (1988)に従って、４−ブロモ−１−ブテン及びリチウム針金又はtert−ブチルリチウムから生成される）を、5mlのジエチルエーテルに溶解された、3.26g（17.79mモル）の例1ｅの標記化合物の３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリルに、−90℃で滴下する。次に、それを−90℃で17時間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で17時間、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：2.74g（70％の理論値）の油状物。

使用されるエーテル保護基の略語：
TES＝トリエチルシリル；
TMS＝トリメチルシリル；
TIP＝トリイソプロピル；
TBDPS＝tert−ブチル−ジメチルシリル；
MEM＝メチルエトキシメチル；
MOM＝メチルオキシメチル；
THP＝テトラヒドロピラニル−（エーテル）。

Claims

下記一般式Ｉ：

[式中、R₁、R₂は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表し、あるいは
R₁及びR₂が架橋されている場合、下記式のいずれか１つ：

（ここで、U1及びU2は、アルキル又はフェニルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表されるケタール保護基を表す]
で表される化合物。
下記一般式Ia：

[式中、R₁、R₂は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、 TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表し、あるいは
R₁及びR₂が架橋されている場合、下記式のいずれか１つ：

（ここで、U1及びU2は、アルキル又はフェニルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表されるケタール保護基を表す]
で表される化合物。
下記式Ib：

[式中、R₁、R₂は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表し、あるいは
R₁及びR₂が架橋されている場合、下記式のいずれか１つ：

（ここで、U1及びU2は、アルキル又はフェニルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表されるケタール保護基を表す]
で表される化合物。
下記式II：

で表される2,2−ジメチル−3,5−ジヒドロキシ−バレロニトリル及びその異性体。
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがSである請求項４記載の化合物。
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがRである請求項４記載の化合物。
下記一般式III：

[式中、R₁は、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表す]
で表される化合物。
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがSである請求項７記載の化合物。
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがRである請求項７記載の化合物。
５−tert−ブチルジメチルシリル−2,2−ジメチル−３(R,S)−ヒドロキシペンタン−ニトリルである、請求項７に記載の化合物。
下記一般式XII：

[式中、R₄は、C1-C6アルキル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表される化合物。
前記第２アルコールのC−原子でのコンフィグレーションがRである請求項11記載の化合物。
エポチロン（epothilone）の化学合成のための請求項１〜12のいずれか１項記載の化合物の使用。
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の生成方法であって、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物から出発して、アルコール基をR₁及びR₂により保護する方法。
保護基R₁及びR₂がTBDMS基であり、あるいはR ₁ 及びR ₂ が架橋されてアセトンケタールを表す請求項14記載の方法。
下記一般式III a：

[式中、R₁は、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表す]
で表される光学的活性化合物の生成方法であって、
下記一般式VI：

[式中、R₁は、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表し、そして
R₃は、C1−C6アルキル基、又はアリル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表されるラセミエステルを、酵素的鹸化により鏡像選択的に鹸化する方法。
下記一般式III a：

[式中、R₁は、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM, アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表す]
で表される光学的活性化合物の生成方法であって、
下記一般式VII ：

[式中、R₁は、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表す]
で表される化合物から出発して、前記ケト基のキラル還元を行う方法。
前記ケト基のキラル還元を、RuCl ₂ (Ph) ₂ /BINAP触媒による水素化により行う請求項17記載の方法。
前記ケト基のキラル還元を、酵素的還元により行う請求項17記載の方法。
下記一般式XIII ：

[式中、R₄は、C1-C6アルキル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表される化合物の生成方法であって、
下記一般式XIV：

[式中、R₄は、C1-C6アルキル、フェニル又はベンジル基を表し、
Nuは、Cl、Br、イミダゾール、−OPh、-O-C₆H₄NO₂及び-O-C1-C₄アルキルから成る群から選択される脱離基を表す]
で表される化合物を、下記式V：

で表される化合物と反応せしめる方法。
下記式：

で表される3(S)−3,5−アセトンケタール−2,2−ジメチル−ペンタン−ニトリル。
下記式：

で表される3(S)−3,5−シクロヘキサノンケタール−2,2−ジメチル−ペンタン−ニトリル；
下記式：

で表される3(S)−3,5−ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2,2−ジメチル−ペンタン−ニトリル；
下記式：

で表される3,5−ベンズアルデヒドアセタール−2,2−ジメチル−ペンタン−ニトリル；
下記式：

で表される3,5−ジフェニルシラン−2,2−ジメチル−ペンタン−ニトリル；
下記式：

で表される５−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3(S)−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル；或いは、
下記式：

で表される５−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル−3(S)−ヒドロキシ−ペンタン−ニトリル。
下記一般式A：

[式中、R₁、R₂は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、THP、TBDMS、TMS、TES、TBDPS、MEM、MOM、アリル及びトリチルから成る群から選択されるアルコール保護基を表し、あるいは
R₁及びR₂が架橋されている場合、下記式のいずれか１つ：

（ここで、U1及びU2は、アルキル又はフェニルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表されるケタール保護基を表し、
Vは、C1-C5アルキル又はアルケニル基を表す]
で表されるケトンの生成方法であって、
下記一般式Ia：

で表される化合物と、下記一般式B：
M−V （B）
[式中、Mは、Li、MgCl、MgBr又はMgIを表わし、そしてVはC1-C5アルキル又はアルケニル基を表す]
で表される化合物とを反応せしめ、そして次に、水性加水分解下で処理する方法。
前記一般式M−Vで表される化合物が、MeLi、EtLi、プロピル−Li、BuLi、CH₂＝CH-CH₂CH₂-Liを表す請求項23記載の方法。
エポチロンの生成のための、
請求項１記載の一般式Iの化合物、
請求項２記載の一般式Iaの化合物、
請求項３記載の一般式Ibの化合物、
請求項４記載の一般式IIの化合物、
請求項７記載の一般式III の化合物、
請求項11記載の一般式XIIの化合物、
請求項21に記載の化合物、又は
請求項22に記載の化合物、
の使用。