JP2002529437A - （シクロ）アルキルフェニルグリコール酸の立体選択的調製プロセス - Google Patents

（シクロ）アルキルフェニルグリコール酸の立体選択的調製プロセス

Info

Publication number
JP2002529437A
JP2002529437A JP2000580968A JP2000580968A JP2002529437A JP 2002529437 A JP2002529437 A JP 2002529437A JP 2000580968 A JP2000580968 A JP 2000580968A JP 2000580968 A JP2000580968 A JP 2000580968A JP 2002529437 A JP2002529437 A JP 2002529437A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
dioxolan
acid
alkyl
glycolic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000580968A
Other languages
English (en)
Inventor
セナナヤケ，クリス，エイチ．
グローヴァー，ポール，ティー．
Original Assignee
セプラコール， インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セプラコール， インク． filed Critical セプラコール， インク．
Publication of JP2002529437A publication Critical patent/JP2002529437A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 アルキルフェニルグリコール酸の調製プロセスが開示される。本プロセスは、置換アセトアルデヒドとマンデル酸を縮合して５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンとし、これをアルキルケトン又はアルキルアルデヒドと縮合させて５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンとし、これを脱水和して５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンとする順序に従う。この５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンは加水分解し還元してα−アルキルフェニルグリコール酸にすることができ、この加水分解と還元の工程は逆にすることもできる。本プロセスはシクロヘキシルフェニルグリコール酸（ＣＨＰＧＡ）の単一鏡像異性体の製造を可能にする。ラセミのマンデル酸とアセトンを用いる類似のラセミＣＨＰＧＡ製造プロセスが開示される。新規な中間体も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明はα−アルキルフェニルグリコール酸を調製する化学的プロセスに関し
、そしてそのプロセスにおける中間体に関する。
【０００２】 発明の背景 シクロヘキシルフェニルグリコール酸（本明細書では「ＣＨＰＧＡ」とも呼ば
れる）は重要な生物学的及び治療上の活性を有する化合物を製造するための出発
原料として用いられる。このような化合物としては、例えば、オクスフェンシク
リミン、オキシフェノニウム臭化物、オキシピロニウム臭化物、オキシソニウム
ヨウ化物、オキシブチニン（フェニルシクロヘキシルグリコール酸４−ジエチル
アミノ−２−ブチニル）及びデスエチルオキシブチニン（フェニルシクロヘキシ
ルグリコール酸４−エチルアミノ−２−ブチニル）などのその代謝物が挙げられ
る。
【０００３】
【外６】
【０００４】 立体化学と生物活性との間の重要な関係は広く知られている。例えば、オキシ
ブチニン及びデスエチルオキシブチニンの（Ｓ）−鏡像異性体は、米国特許第５
，５３２，２７８号及び第５，６７７，３４６号に開示されたように、尿失禁を
治療する際に優れた治療法を提供することが示された。オキシブチニンの（Ｒ）
−鏡像異性体も有用な薬物候補であることが示唆された（ノロンハ−ブロブら，
J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 562-567 (1991)) 。
【０００５】 ラセミのＣＨＰＧＡは一般に二つのプロセスの一つにより調製される。即ち、
（１）スキーム１に示すようにフェニルマンデル酸又はフェニルマンデル酸エス
テル類の選択的水素化、又は（２）スキーム２に示すようにフェニルグリオキシ
ル酸塩へのシクロヘキシルマグネシウムハライドの付加である。
【０００６】
【外７】
【０００７】 ＣＨＰＧＡの個々の鏡像異性体の不斉合成はグリオキシル酸のキラル補助エス
テルへのグリニャール付加によりエステル類のジアステレオマー混合物を得ると
いうスキーム２の線に沿ったアプローチであった。さらにグリニャール試薬を用
いる（Ｄ）−アラビノースから（Ｒ）−ＣＨＰＧＡへの多工程不斉合成が報告さ
れた。
【０００８】 以下のスキーム３に概述するように、Ｒ* がキラルアルコールの残基である単
純なキラルエステルは、エステル交換反応（Ｒ’＝醋酸塩）により、又は加水分
解してキラルＣＨＰＧＡとし、次いでエステル化（Ｒ’＝Ｈ）することによりキ
ラル薬物又はキラル薬物候補に直接変換することができる。
【０００９】
【外８】
【００１０】 上記の不斉合成法は多くの目的に適しているが、その化学収率は場合によって
は低く、そし立体選択性は必ずしも高くない。また、良好な収率そしてより高い
立体選択性を与えるキラル補助試薬は極めて高価であることが多い。こうして、
これらのプロセスはキラルな医薬化合物の商業的規模での製造に使用することは
費用の面でしばしば禁止される。
【００１１】 不斉合成への可能性のある別法はラセミのＣＨＰＧＡの分割である。これは、
エフェドリン、キニーネ、及び（＋）及び（−）−アンフェタミンなどの分割試
薬を用いて分析的規模で成功した。しかしながら、このような分割試薬は高価で
あり、既知の不斉合成と同様に既知の分割プロセスを実施不能とする。さらに、
これらの試薬を用いる分割法は立体選択性が低い。この貧弱な立体選択性のため
、単一のＣＨＰＧＡ鏡像異性体を単離するために複数の再結晶化工程が必要とな
る。これはこれらの前駆体から作られるキラル薬物の製造費に付加される。
【００１２】 従って、工業的規模でα−アルキルフェニルグリコール酸、とりわけα−アル
キルフェニルグリコール酸の単一鏡像異性体を製造するためのより効率的且つ経
済的な方法が望まれる。このような方法は少ない処理工程で高い純度の化合物を
高い化学収率で提供すべきである。
【００１３】 発明の概要 本発明の原理によれば、上記の必要性は満たされ、先行技術の限界は克服され
、そして他の利益が実現される。本発明は一つの側面で一つの鏡像異性体を豊富
に含むアルキルフェニルグリコール酸を調製するプロセスであって、下記の逐次
工程、すなわち （ａ） 置換されたアセトアルデヒドとマンデル酸の単一鏡像異性体とを縮 合させて５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程 、 （ｂ） 該５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンをアルキルケト ン又はアルキルアルデヒドと縮合させて５−（１−ヒドロキシアルキル）− ５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｃ） 該５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオ キソラン−４−オンを脱水和条件に曝露して５−（１−アルケニル）−５− フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｄ） 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを加水分解してα−アルケニルフェニルグリコール酸を形成させ る工程、及び （ｅ） 該α−アルケニルフェニルグリコール酸を還元してα−アルキルフ ェニルグリコール酸を形成させる工程、 を含むプロセスに関する。
【００１４】 別の実施態様では、最後の二つの工程（加水分解と還元）を逆にすることがで
きる。すなわち、 （ｄ） 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを還元して５−アルキル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを形成させる工程、及び （ｅ） 該５−アルキル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン を加水分解してα−アルキルフェニルグリコール酸を形成させる工程、 である。特に、好ましい実施態様では、前記置換されたアセトアルデヒドがピバ
ルアルデヒドであり、アルキルケトンがシクロヘキサノンであり、マンデル酸が
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸又は（Ｒ）−（−）−マンデル酸であり、そしてＳ
又はＲ鏡像異性体のいずれかが豊富なシクロヘキシルフェニルグリコール酸がそ
れぞれ製造される。
【００１５】 別の一側面では、本発明はラセミのアルキルフェニルグリコール酸を調製する
ためのプロセスであって、下記の第一工程、すなわち （ａ） アセトアルデヒド又は対称ジアルキルケトンとラセミのマンデル酸 を縮合させて５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる 工程、 を含むプロセスに関する。このプロセスの後は、単一の鏡像異性体について上に
述べたと同じプロセスに従う。アセトアルデヒド、対称ジアルキルケトン又は置
換されたアセトアルデヒドとマンデル酸との縮合は、酸触媒の存在下に達成しう
る。５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンとアルキルケトン又はアル
キルアルデヒドとの縮合は塩基性条件下で達成しうる。
【００１６】 別の一側面では、本発明は下記の構造式
【００１７】
【外９】
【００１８】 から成る群より選択される化合物に関する。上式中Ｒ1 は炭素数１〜１０のアル
キル又は総炭素数４〜２０の置換されたアルキルである。これらの化合物はＣＨ
ＰＧＡの合成における新規な中間体である。
【００１９】 詳細な説明 本明細書で用いられるラセミ化合物、アンビスカレミック化合物及びスカレミ
ック化合物又は鏡像異性体的に純粋な化合物の図式表示はメール，J. Chem. Ed.
62,114-120 (1985)から得られ、黒及び線で表した楔型はキラルな元素の絶対コ
ンフィギュレーションを記すために用いられ、波線はそれが表す結合が作りうる
如何なる立体化学的意味をも否定し、黒太線及び破線太線はラセミ性の相対的コ
ンフィギュレーションを示す幾何学的記述子であり、そして中抜き及び点線又は
破線の楔型は未確定の絶対コンフィギュレーションを持つ鏡像異性体的に純粋な
化合物を示す。こうして、例えば、式５は光学的に純粋な５−シクロヘキシル−
５−フェニルジオキソール−２−オンのいずれか一方を包摂することを意図して
いる。
【００２０】
【外１０】
【００２１】 用語「鏡像異性体過剰率」とは当分野で周知であり、ａｂ→ａ＋ｂの分割に対
しては下記の式により定義される。
【００２２】
【外１１】
【００２３】 用語「鏡像異性体過剰率」は古い用語である「光学的に純粋」に関連がある。
両者は同じ現象の尺度であるからである。ｅｅの値は０から１００までの数とな
る。ゼロはラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像異性体である。過去に９
８％光学純度と呼ばれた化合物は今日ではより正確に９６％ e.e. と記述される
。換言すれば、９０％ e.e. は問題の物質の中に一方の鏡像異性体が９５％、他
方の鏡像異性体が５％存在することを反映する。用語「ジアステレオマー過剰率
（d.e.) 」は以下のように同様に定義される。
【００２４】
【外１２】
【００２５】 ここで、ｐ及びｑはジアステレオマーであり、９０％ｄｅはｐが９５％、ｑが５
％を反映する。このジアステレオマー過剰率は反応又はプロセスのジアステレオ
選択性の尺度である。
【００２６】 「置換されたアセトアルデヒド」は、ジオキソロン環に組み込まれたとき塩基
−不活性となるアルデヒドを生ずるように一つ以上の水素が置換されているアセ
トアルデヒドを意味する。鏡像異性体選択性が重要な合成では、バルキーな、塩
基−不活性なアルデヒドが必要である。本明細書で用いるとき、用語「バルキー
な、塩基−不活性なアルデヒド」とは、（１）それが、ジオキソロンアニオン（
７）
【００２７】
【外１３】
【００２８】 へのケトンの接近がＣ−５炭素における鏡像異性体の１：１混合物でないアルコ
ール生産物を生ずる程に立体的に充分な大きさを持つこと、及び（２）それが、
塩基と置換基の反応性のためジオキソロンのＣ−５におけるアニオンの形成を妨
げるような置換基を持たないこと、という二つの基準を満たすアルデヒドを指す
。これらの基準を満たすアルデヒドは、下記の条件下で推定的アルデヒドをＳ−
マンデル酸、次いでシクロヘキサノンと単に反応させ、Ｃ−２のプロトンのシグ
ナルについて 1Ｈ−ＮＭＲを検討することにより、熟練者により容易に決定され
る。即ち、δ５とδ６の間に等面積シグナル強度の一対のシグナルがあるときは
該アルデヒドは上記基準（１）に合致せず、δ５とδ６の間にシグナルがないと
きは該アルデヒドは基準（２）に合致せず、δ５とδ６の間に等しくない面積の
シグナル強度の２本以上のシグナルがあるときは該アルデヒドは両基準に合致し
、δ５とδ６の間に１本のシグナルしか存在しないときは該アルデヒドは両基準
に合致するだけでなく好ましくもある。バルキーであり且つ「塩基−不活性」で
ある置換されたアセトアルデヒドの例としては、ピバルアルデヒド及びジフェニ
ルアセトアルデヒドが挙げられる。一般に、「置換されたアセトアルデヒド」に
は、α−炭素上の少なくとも二つの水素がアルキル基又はアリール基で置換され
たアセトアルデヒドが含まれるが、この二つのアルキル基がメチル基よりもバル
キーでないとき（イソブチルアルデヒド）は、その結果得られるジオキソロンは
高い鏡像異性体選択性を可能とする程にＣ−５における充分な指向効果を持たな
いことを本発明者らは見出した。
【００２９】 本明細書で用いられるとき「アルキル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の２０以下
の炭素を含む飽和炭化水素残基並びに３〜８炭素の単環構造及びデカリンを指す
。「アリール」には、フェニル、ナフチル、及び一つ以上のアルキル又はアルコ
キシルで置換されたフェニルが含まれる。
【００３０】 対称ジアルキルケトンにはアセトン及びジエチルケトンが含まれる。前記ケト
ン及びアルデヒドの等価物は、例えば市販されていることが多いアセトンジメチ
ルアセタール（ジメトキシプロパン）などの対応するアセタール類になるであろ
うことは熟練者には容易に理解されることである。これらはアルコール交換によ
り類似の条件下でジオキソロンに変換されるであろう。
【００３１】 本発明のプロセスはシクロヘキサノンをアルキルケトンの例として用いてスキ
ーム４及びスキーム５に例示される。スキーム４は５−シクロヘキセニル−５−
フェニルジオキソール−２−オン（３）がまずα−シクロヘキセニルフェニルグ
リコール酸（４）に開裂し、次いで還元されるプロセスを図示する。スキーム５
は５−シクロヘキセニル−５−フェニルジオキソール−２−オン（３）がまず５
−シクロヘキシル−５−フェニルジオキソール−２−オン（５）に還元され、次
いで還元される（reduced)プロセスを図示する。
【００３２】
【外１４】
【００３３】
【外１５】
【００３４】 スキーム４及びスキーム５の両方に図示したプロセスに従って、アルデヒドＲ 1 ＣＨＯを酸触媒の存在下にマンデル酸と縮合させて５−フェニル−１，３−ジ
オキソラン−４−オン（１）を形成させる。鏡像異性体選択的合成にとって好ま
しいアルデヒド類はピバルアルデヒド及びジフェニルアセトアルデヒドである。
アセトンはラセミ合成を行うとき好ましい。アルデヒド類の縮合に好ましい酸は
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びトルエンスルホン酸など
のスルホン酸類であり、アセトンを用いるときは硫酸が用いられる。
【００３５】 ５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１）はアルキルケトン又は
アルキルアルデヒドと縮合される。この場合、シクロヘキサノンは塩基の存在下
に５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４
−オン（２）を形成する。該塩基はリチウムジメチルアミド又はリチウムビス（
トリメチルシリル）アミドなどのリチウムアミドが好ましい。このプロセスは周
囲温度より低い温度で行われるとき最良の収率が得られる。これらのスキーム（
Ｒ1 はｔ−ブチルである）に記述されたシクロヘキサノン付加物の場合には、最
初に形成される（動力学的に好ましい）２Ｓ，５Ｓジオキソロン（２）は、この
反応が−４０℃より低い温度でＳ−マンデル酸から生ずるジオキソロン（１）に
ついて行われるとき得られる。一方、熱力学的に有利な２Ｓ，５Ｒジオキソロン
（２）は、−２０℃より高い温度でＳ−マンデル酸から生ずるジオキソロン（１
）について行われるとき得られる。−４０℃と−２０℃の間では、混合物が得ら
れ、従って、このプロセスは一つの鏡像異性体が望まれるときは魅力的でない。
鏡像異性体選択性が問題でないときは、温度が低い程収率は良いものの、周囲温
度より低い任意の温度が使用できよう。−７８℃で、ＳＳ生産物が９２％の収率
で得られ、０℃ではＳＲ生産物が６４％の収率で得られる。こうして、Ｓ−ＣＨ
ＰＧＡを得たいときは、Ｓ−マンデル酸で出発し、−７８℃でこのアルドール反
応を行うか、又はＲ−マンデル酸で出発し０℃で該アルドールを行うことができ
よう。その化学収率はＳからＳへのプロセスでより良いようである。逆に、Ｒ−
ＣＨＰＧＡを得たいときは、Ｒ−マンデル酸で出発し、−７８℃でこのアルドー
ルを行うか、又はＳ−マンデル酸で出発し、０℃で該アルドールを行うことがで
きよう。この反応は、反応に対して望ましい温度より低い氷点を有する不活性溶
媒又は不活性溶媒混合液中で行われる。代表的な溶媒には、低級アルカン類、エ
ーテル類及びこれらの混合物が含まれる。
【００３６】 ５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４
−オン（２）は脱水和条件に曝されると５−（１−アルケニル）−５−フェニル
−１，３−ジオキソラン−４−オン（３）を生ずる。好ましい脱水和条件は塩化
チオニル次いでピリジンでの逐次処理であるが、アルコールをアルケンに変換す
るための当業者に知られている無数の条件のいずれをも使用できよう。使用され
うる他の脱水和反応としては、ギ酸（ワングら J. Chem. Soc. 1949, 2186)、重
硫酸カリウム( クックら J. Chem. Soc. 1938, 58)、硫酸 (ロヒテ J. Am. Chem
Soc. 75, 4477 (1953))、塩化亜鉛、シュウ酸及びヨウ素 (クリーギー Chem. B
er. 85, 144 (1952)) 、硝酸 (ナメトキン Chem Ber. 56, 1803 (1926)) 、塩化
ホスホリル (サウアーズ J. Am. Chem. Soc. 81, 4873 (1959)) 、硫酸アルミニ
ウム (フォーゲル J. Chem Soc. 1938, 1323) 、ヨウ素 (ソナウェーンら Tetra
hedron 1986, 6673)、オキシ塩化リンとピリジン( キャンベル J. Chem. Soc. B 1968, 349) 、p-トルエンスルホン酸（オラー J. Org. Chem. 55, 1792 (1990)
及びハンフリーズ J. Chem. Soc. P1 1978, 33) 、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
タグチ Tet. Lett. 1973, 2463) 、ＨＣｌ（メイラード Bull. Soc. Chim. Fr. 1966 , 1683) 、及びトリフルオロ酢酸( レヴィンら Tet. Lett. 1985, 505)が挙
げられる。
【００３７】 上述のように、ジオキソラン−４−オン（３）はスキーム４に示すように先ず
加水分解され次いで還元されるか、又はスキーム５に示すように先ず還元され次
いで加水分解される。いずれの場合も、加水分解は水性アルカリ金属水酸化物を
アルコール性溶媒又は極性非プロトン性溶媒中で用い、例えば、メタノール−水
の中で水酸化カリウムを用いて行うことが好ましい。還元は貴金属触媒の存在下
に水素ガスに曝露することにより達成することが好ましい。この水素は気体状の
水素として供給され又はギ酸アンモニウムなどの水素供給源からメタセシスによ
り誘導されうる。該触媒はカーボンなどの固体支持体上のパラジウムが好ましい
が、プラチナ触媒やロジウム触媒などの他の貴金属触媒を用いることもてきる。
【００３８】 以下の例から明らかなように、最初は実験方法を誘導するために各中間体を単
離し精製したが、このようにすることは必要でない。 以下の実施例はアルキルケトンがシクロヘキサノンであった場合の合成である
。当業者には明らかなように、他のケトンやアルデヒドを他のα−アルキルフェ
ニルグリコール酸を製造するためにシクロヘキサノンの代わりに使用することが
できよう。
【００３９】 実施例 各中間体を単離し鹸化の前に還元するプロセス シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキ ソラン−４−オン（１）： ペンタン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（１０．０ｇ，６５
．７ミリモル）の懸濁液にピバルアルデヒド（８．５６ｍＬ，７８．８ミリモル
）を添加し、次いでメタンスルホン酸（２１３μＬ，３．２ミリモル）を室温で
添加した。この反応フラスコにディーン−スターク・トラップを添加した。この
混合物を７５℃まで温め５．５時間還流した。反応混合物を水（２×１５０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を次に真空濃縮して白色
の固体を得た。この粗物質を熱酢酸エチルの５０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し
た。形成された固体を濾過により集め、乾燥して生産物１０．７ｇ（７４％）を
得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１２（ｓ，９Ｈ），５．２８（ｓ，１
Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，５Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲδ２３．８
０，２４．４２，３４．６４，１０９．４７，１２７．２３，１２８．９１，１
２９．３５，１３３．７０，１７２．０４。
【００４０】シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−フェニル−５−（シクロヘ キシル−１−オール）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）： ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のリチウムビス−（トリメチルシリル）−アミド（４
６．７ｍＬ，４６．７ミリモル、ヘキサン中１．０Ｍ）の−７８℃溶液にシス−
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン
−４−オン（９．８０ｇ，４４．５ミリモル、８０ｍＬのＴＨＦ中に溶解）を添
加した。この反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、その後シクロヘキサノ
ン（５．０７ｍＬ，４６．７ミリモル）を添加した。さらに２時間−７８℃で攪
拌した後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（８．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を飽
和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）を含む分別ロート中に注いだ。その水層を分離
し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濾過し、真空濃縮して粗アルドール生産物１２．０１ｇ（８５％）
を白色固体として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．９５（ｓ，９Ｈ），
１．３８−１．９８（ｍ，１０Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３
Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲδ２１．１４，２１．２３，２３．
５９，２５．３２，３０．９９，３１．２２，３５．６９，８６．６８，１１１
．１０，１２６．９８，１２７．６６，１２８．１３，１３５．４２，１７２．
５４。
【００４１】シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−フェニル−５−（シクロヘ クス−１−エン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（３） ： ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のシス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５
−フェニル−５−（シクロヘキシル−１−オール）−１，３−ジオキソラン−４
−オン（１２０ｇ，３７．８ミリモル）の０℃溶液にピリジン（３０．６ｍＬ，
３７８ミリモル）次いで塩化チオニル（８．２ｍＬ，１１３．５ミリモル）を添
加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（３０
０ｍＬ）を添加した。２層を分離させ、その水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ
）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濾過し、真空濃縮し
て粗生産物を１１．３７ｇ得た（９６％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．
０３（ｓ，９Ｈ），１．５４−２．１９（ｍ，８Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），
６．０７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ
−ＮＭＲδ２２．１０，２２．６０，２３．７８，２３．９０，２４．４３，２
５．３０，３４．４５，８６．３５，１０７．３８，１２６．２０，１２７．４
８，１２８．４０，１３２．６６，１３６．９１，１７１．８６。
【００４２】シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−フェニル−５−（シクロヘ キシル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５） ： メタノール（３５ｍＬ）中のシス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−
５−フェニル−５−（シクロヘクス−１−エン）−１，３−ジオキソラン−４−
オン（２．３４ｇ，７．８ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２３ｇ）を
添加した。この反応物を水素１ＡＴＭに曝し、６時間攪拌した。反応混合物をセ
ライトの詰め物を通して濾過し、真空濃縮して２．２１ｇの粗生産物を得た（９
４％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．９２（ｓ，９Ｈ），１．０４−１．
８０（ｍ，１１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６５
（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲδ２３．７３，２６．１３，２６．１５，２６．２
８，２６．３３，２８．２３，３５．７８，４８．６１，８５．３５，１１０．
８３，１２５．５２，１２７．７３，１２８．０３，１３８．０３，１７３．９
９。
【００４３】（Ｓ）−ＣＨＰＧＡ： メタノール（１０５ｍＬ）中のシス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）
−５−フェニル−５−（シクロヘキシル）−１，３−ジオキソラン−４−オン
（１１．４４ｇ，３７．９ミリモル）の溶液にＫＯＨの１．８Ｍ溶液（１０５ｍ
Ｌ，５当量）を添加した。この反応物を２．５時間還流した。室温まで冷やした
後、揮発性物質（メタノール）を真空下に除去し、水性反応混合物を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を１Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性とし、得られた混
合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）し、濾過し、真空濃縮して粗（Ｓ）−ＣＨＰＧＡの７．９ｇを得た（
８９％，９１．６％ e.e.)。
【００４４】 得られた灰色がかった白色の固体を６５℃の温度でトルエン３６．４ｍＬに溶
解した。この温かい溶液にオーバーヘッド機械式攪拌機を用い４２ｍＬのヘプタ
ンを１０分間かけて添加した。この溶液を徐々に０℃まで冷やすと白色の結晶が
生成した。０℃で１時間攪拌した後、反応内容物を濾過して６．０ｇの（Ｓ）−
ＣＨＰＧＡ（６７％，９９．８％ e.e.)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
１．０１−１．８２（ｍ，１０Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３
Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲδ２５．５７，２６．２７，２６．
４２，２７．５２，８１．１５，１２６．１０，１２７．８５，１２８．２４，
１４０．０３，１８０．９７。
【００４５】還元前に鹸化するプロセス （Ｓ）−シクロヘキセニルフェニルグリコール酸（４）： ＴＨＦ（２７ｍＬ）中のシス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−
フェニル−５−（シクロヘクス−１−エン）−１，３−ジオキソラン−４−オン
（２．９ｇ，９．９ミリモル）の溶液にＫＯＨの１．８Ｍ溶液（２７ｍＬ，５当
量）を添加した。この反応物を７時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合
物をヘプタン（７５ｍＬ×２）で洗浄した。その水層を１Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性
とし、得られた混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わ
せ、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濾過し、真空濃縮して粗（Ｓ）−シクロヘキセニ
ルフェニルグリコール酸の１．１９ｇを得た（５１％，９８．３％ e.e.)。 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０４−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０
９（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ
，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲδ２２．１１，２２．９７，２４．８８，２５．４６，
８２．４０，１２７．１２，１２７．２７，１２８．２２，１２８．２５，１３
８．０５，１７９．２４。
【００４６】（Ｓ）−ＣＨＰＧＡ： メタノール（１６ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロヘキセニルフェニルグリコール酸
（１．１１ｇ，４．７８ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ）を添
加した。この反応物を水素１ＡＴＭに曝し、１８時間攪拌した。反応混合物をセ
ライトの詰め物を通して濾過し、真空濃縮して１．０１ｇの（Ｓ）−ＣＨＰＧＡ
を得た（９１％，９８．３％ e.e.)。
【００４７】単離せずにアルドール反応、脱離反応及び鹸化反応を結合するプロセス シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキ ソラン−４−オン（（ＳＳ）−１）： ペンタン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（１０．０ｇ，６５
．７ミリモル）の懸濁液にピバルアルデヒド（８．５６ｍＬ，７８．８ミリモル
）を添加した後、室温でメタンスルホン酸（２１３μＬ，３．２ミリモル）を添
加した。この反応フラスコにディーン−スターク・トラップを添加した。この混
合物を６５℃まで温め、５．５時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却
し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、この溶液をＮａＨＣＯ3 （１５０ｍＬ
）で洗浄し、真空濃縮して白色の固体を得た。この粗物質を熱酢酸エチルの５０
ｍＬに溶解しそして０℃まで冷却した。生成した固体を濾過により集め、乾燥し
て生産物９．９５ｇ（６９％）を得た。
【００４８】（Ｓ）−シクロヘキセニルフェニルグリコール酸（（Ｓ）−４）： リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（１４７．６ｍＬ，１４７．６ミ
リモル，ヘキサン中１．０Ｍ）の−７８℃溶液にシス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（
tert−ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン（（ＳＳ）−
１）（２５．０ｇ，１１３．５ミリモル，１７２ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加し
た。この反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、シクロヘキサノン（１
６．４７ｍＬ，１５８．９ミリモル）を添加した。−７８℃に２時間置いた後、
塩化チオニル（２８．９７ｍＬ，３９７．２ミリモル）を添加し、次いでピリジ
ン（４１．３ｍＬ，５１０．７ミリモル）を添加し、−７８℃でさらに３０分間
反応物を攪拌した。この反応混合物を０℃まで徐々に温め、さらに４時間攪拌し
た後、１２０ｍＬのＨ2 Ｏに溶解したＫＯＨ（９９．５ｇ，１．７モル）を添加
した。反応混合物を蒸留して２７５ｍＬの溶媒を除去した。この反応混合物に７
５ｍＬのメタノールを添加し６時間還流した。反応物を室温まで冷やし、ヘプタ
ン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。その水層を６Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とした。
濾過により褐色の結晶を集め、真空乾燥して２１．５ｇの（Ｓ）−４を得た（８
１％，９６．７％ e.e.)。
【００４９】ＣＨＰＧＡ： メタノール（２４ｍＬ）中のシス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−
５−フェニル−５−（シクロヘクス−１−エン）−１，３−ジオキソラン−４−
オン（Ｓ−４）（２．４ｇ，１０．３ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．
２４ｇ）を添加した。この反応物を水素１ＡＴＭに曝し、１８時間攪拌した。こ
の反応混合物をセライトの詰め物を通して濾過し、１０ｍＬのメタノールを用い
て濾過ケーキを洗浄した。その溶媒を蒸留して２０ｍＬの容積とし、その後トル
エン４０ｍＬを添加した。これを３回繰り返し、最後の蒸留では溶媒（トルエン
）の最終容量は１１ｍＬであった。この混合物を６５℃まで温め、それに１２．
９ｍＬのヘプタンを添加した。混合物を徐々に室温まで冷却し、次いで０℃で２
時間冷却した。濾過により結晶を集め、乾燥して純粋な（Ｓ）−ＣＨＰＧＡ２．
１１ｇを得た（８７％，９９％ e.e.)。
【００５０】環化／アルドール工程及び脱離／鹸化工程の結合プロセス シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−フェニル−５−（シクロヘ キシル−１−オール）−１，３−ジオキソラン−４−オン（（Ｓ）−２）： ペンタン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（２５．０ｇ，１６
４ミリモル）の懸濁液にピバルアルデヒド（２１．３ｍＬ，１９６ミリモル）を
添加し、次いで室温でトリフルオロメタンスルホン酸（６２５μＬ，７．０ミリ
モル）を添加した。この反応フラスコにディーン−スターク・トラップを添加し
た。この混合物を６５℃まで温め、４時間還流させた。反応の完了を判断した後
、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬの水中１３．７７ｇ）を添加し、次いで
ペンタンを蒸留により除去した。生成した白色の固体を濾過により集めて生産物
であるジオキソロン（Ｓ，Ｓ）−１を３４．２ｇ（９５％）得た。
【００５１】 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍの７７．９４
ｍＬ，７７．９４ミリモル）の−７８℃溶液に（Ｓ，Ｓ）−１（５９．９６ミリ
モル，９０．８ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加した。この反応混合物を−７８℃で
０．５時間攪拌した後、シクロヘキサノン（８．７０ｍＬ，８３．９ミリモル）
を添加した。この反応物を−７８℃でさらに２時間攪拌した後、５％ＮａＣｌを
含む１０％ＮａＨ2 ＰＯ4 溶液の１３．２ｍＬで反応を停止させた。反応混合物
を１０％ＮａＨ2 ＰＯ4 溶液（１７４ｍＬ）を含む分別ロート中に手早く注いだ
。その有機層を分離し、真空濃縮して粗アルドール生産物を白色固体として得た
。この白色固体を８０℃でヘプタン中の１％ＴＨＦ１３５ｍＬに溶解した。この
溶液を０℃まで徐々に冷却し、２時間攪拌した後、白色結晶を濾過し、乾燥して
１４．４ｇのアルドレート（Ｓ，Ｓ）−２を得た（７６％収率、＞９９．９％ d
.e.)。
【００５２】 ＴＨＦ（３３２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）−２（３１．８ｇ，１００ミリモル）の
０℃溶液に塩化チオニル（２１．２ｍＬ，２９１ミリモル）を添加した。１０分
後、ピリジン（３７．８ｍＬ，４６８ミリモル）を０℃でゆっくり添加した。こ
の反応混合物を０℃で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）
を添加した。底層（水層）を除去し、上層（有機層）を１２０ｍＬの水中のＫＯ
Ｈ（２９．１ｇ，５２０ミリモル）で処理した。この反応混合物を蒸留して３０
０ｍＬの溶媒を除去した。メタノール（６０ｍＬ）を添加し、反応物を９５℃で
２時間還流した。この反応物をヘプタン（６０ｍＬ）で洗浄し、その水層を６Ｎ
塩酸でｐＨ２の酸性とした。白色の沈澱を濾過により集め、乾燥して（Ｓ）−４
の２１．５ｇを得た（９３％、９９．９６％ e.e.)。
【００５３】 メタノール（１００ｍＬ）中のシス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（tert−ブチル）
−５−フェニル−５−（シクロヘクス−１−エン）−１，３−ジオキソラン−４
−オン（（Ｓ）−４）（１８．０ｇ，７７．５８ミリモル）に１０％Ｐｄ／Ｃ（
０．５４ｇ，３モル％）を添加した。この反応物を３０ｐｓｉの水素に曝し、１
８時間攪拌した。この反応混合物をソルカ・フロークの詰め物を通して濾過し、
２０ｍＬのメタノールを用いて濾過ケーキを洗浄した。この溶媒を９５℃で蒸留
して９ｍＬの容量とした後、１００ｍＬのＨ2 Ｏをゆっくり添加した。この混合
物を室温まで徐々に冷却し、次いで０℃で２時間放置した。濾過により固体を集
め、乾燥して１７．２ｇの（Ｓ）−ＣＨＰＧＡを得た（９５％、１００％ e.e.)
。 [α] D 20 ＝＋２６．２３（ｃ＝０．０１７，エタノール）。
【００５４】ラセミ合成のためのプロセス ２−（ジメチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン： １００ｍＬの丸底フラスコに攪拌棒とマグネティックスターラーを装備した。
（Ｓ）−マンデル酸（５．０ｇ，３２．８ミリモル）及びアセトン（１５ｍＬ）
を室温で添加した。この反応混合物を−１０℃に冷却し、それにＨ2 ＳＯ4 （３
．１７ｇ，３２．８ミリモル）を滴下しながら添加した。−１０℃で１時間後、
反応内容物をＫ2 ＣＯ3 （６０ｍＬの水中の８．３ｇ）の氷冷溶液中に注いだ。
白色の沈澱物を濾過し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）及びＨ2 Ｏ（２０
ｍＬ）で逐次洗浄した。一晩乾燥した後、２−（ジメチル）−５−フェニル−１
，３−ジオキソラン−４−オンの５．４ｇ（９３％）が白色の固体として得られ
た。
【００５５】２−（ジメチル）−５−フェニル−５−（シクロヘキシル−１−オール）−１， ３−ジオキソラン−４−オン： 乾燥ＴＨＦの１６ｍＬ中のリチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（２．
９８ｍＬ，２．９８ミリモル，ヘキサン中１．０Ｍ）の−７８℃溶液に、３ｍＬ
のＴＨＦに溶解した２−（ジメチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−
４−オン（０．５０ｇ，２．８４ミリモル）を添加した。この反応混合物を−７
８℃で０．５時間攪拌した後、シクロヘキサノン（０．３２ｍＬ，３．２ミリモ
ル）を添加した。−７８℃で１時間後、ピリジン（２．２９ｍＬ，２８．４ミリ
モル）を添加し、次いでＳＯＣｌ2 （０．３１ｍＬ，４．２６ミリモル）を添加
し、この反応物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。この反応混合物を徐々に
０℃まで温め、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4 Ｃｌ（１０
ｍＬ）を含む分別ロート中に注いだ。このＴＨＦ層を真空濃縮し、３％酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、純
粋な２−（ジメチル）−５−フェニル−５−（シクロヘキシル−１−オール）−
１，３−ジオキソラン−４−オンの０．４９５ｇ（６４％）を得た。
【００５６】シクロヘキセニルフェニルグリコール酸： メタノール（７ｍＬ）中の２−（ジメチル）−５−フェニル−５−（シクロヘ
キシル−１−オール）−１，３−ジオキソラン−４−オン（０．２８５ｇ，１．
０４８ミリモル）の溶液に、ＫＯＨの１．８Ｍ溶液（７ｍＬ，１２当量）を添加
した。この反応物を２時間還流した。室温まで冷やした後、反応混合物をジエチ
ルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。その水層を１Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性とし、
得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4 ）し、濾過し、真空濃縮して粗シクロヘキセニルフェニルグリコール酸の
０．２ｇ（８２％）を白色固体として得た。
【００５７】ＣＨＰＧＡ： メタノール（５ｍＬ）中のシクロヘキセニルフェニルグリコール酸（０．１５
ｇ，０．６８７ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加した。
この反応混合物を１ＡＴＭの水素に曝し、１８時間攪拌した。反応混合物をセラ
イトの詰め物を通して濾過し、真空濃縮して、粗ＣＨＰＧＡの１４２ｍｇ（９４
％）を白色固体として得た。
【００５８】置換されたアセトアルデヒドとしてジフェニルアセトアルデヒドを用いるプロセ ス： シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジフェニルメチレン）−５−フェニル−１，３− ジオキソラン−４−オン〔（１），Ｒ1 ＝ＣＨ（Ｐｈ）2 〕： ペンタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３．０ｇ，１９．７
ミリモル）の懸濁液に、（２，２）−ジフェニルエタナール（６．５５ｍＬ，２
３．７ミリモル）を添加した後、室温でメタンスルホン酸（７５μＬ，０．８４
ミリモル）を添加した。この反応フラスコにディーン−スターク・トラップを添
加した。この混合物を６５℃まで温め、４．０時間還流した。その反応混合物を
室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ 3 溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、白色の固体を得た。この粗物質の 1 Ｈ−ＮＭＲ分析は５８対４２のジアステレオ選択性を示唆した。この粗物質を
２％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィーを行い、一つのジアステレオマ
ーを得た。
【００５９】シス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジフェニルメチレン）−５−フェニル−５−（シ クロヘキシル−１−オール）−１，３−ジオキソラン−４−オン： リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（０．８８ｍＬ，０．８８ミリモ
ル，ヘキサン中１．０Ｍ）の−７８℃溶液に、５ｍＬのＴＨＦに溶解したシス−
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジフェニルメチレン）−５−フェニル−１，３−ジオキ
ソラン−４−オン（０．６８ミリモル）を添加した。この反応混合物を−７８℃
で０．５時間攪拌した後、シクロヘキサノン（０．０９８ｍＬ，０．９３ミリモ
ル）を添加した。この反応物を−７８℃でさらに２時間攪拌した後、その反応を
飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（１．０ｍＬ）で停止させた。この反応混合物を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（１５．０ｍＬ）を含む分別ロート中に手早く注いだ。その有機層を分
離し、真空濃縮して粗アルドール生産物０．２２３ｇを白色の固体として５８％
の収率で得た（４２％の s.m. が残った）。この粗物質の 1Ｈ−ＮＭＲは７８対
２２のジアステレオ選択性を示唆した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB20 AC11 AC41 AC46 AC81 BA25 BA61 BB14 BB31 BC14 BE01 BE10 BE20 BJ20 BJ50 BN10 BS10 4H039 CA19 CA40 CA42 CA61 CA62 CB10 CE20

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一つの鏡像異性体を豊富に含むアルキルフェニルグリコール
    酸を調製するプロセスであって、下記の逐次工程、すなわち （ａ） 置換されたアセトアルデヒドとマンデル酸の単一鏡像異性体とを縮 合させて５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程 、 （ｂ） 該５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンをアルキルケト ン又はアルキルアルデヒドと縮合させて５−（１−ヒドロキシアルキル）− ５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｃ） 該５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオ キソラン−４−オンを脱水和条件に曝して５−（１−アルケニル）−５−フ ェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｄ） 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを加水分解してα−アルケニルフェニルグリコール酸を形成させ る工程、及び （ｅ） 該α−アルケニルフェニルグリコール酸をα−アルキルフェニルグ リコール酸に還元する工程、 を含むプロセス。
  2. 【請求項２】 一つの鏡像異性体を豊富に含むアルキルフェニルグリコール
    酸を調製するプロセスであって、下記の逐次工程、すなわち （ａ） 置換されたアセトアルデヒドとマンデル酸の単一鏡像異性体とを縮 合させて５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程 、 （ｂ） 該５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンをアルキルケト ン又はアルキルアルデヒドと縮合させて５−（１−ヒドロキシアルキル）− ５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｃ） 該５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオ キソラン−４−オンを脱水和条件に曝して５−（１−アルケニル）−５−フ ェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｄ） 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを還元して５−アルキル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを形成させる工程、及び （ｅ） 該５−アルキル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン を加水分解してα−アルキルフェニルグリコール酸を形成させる工程、 を含むプロセス。
  3. 【請求項３】 該置換されたアセトアルデヒドがピバルアルデヒド又はジフ
    ェニルアセトアルデヒドである、請求項１又は請求項２いずれかに記載のプロセ
    ス。
  4. 【請求項４】 ラセミのアルキルフェニルグリコール酸を調製するプロセス
    であって、下記の逐次工程、すなわち （ａ） アセトアルデヒド又は対称アルキルケトンとラセミのマンデル酸と を縮合させて５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる 工程、 （ｂ） 該５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンをアルキルケト ンをアルキルケトンまたはアルキルアルデヒドと縮合させて５−（１−ヒド ロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成 させる工程、 （ｃ） 該５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオ キソラン−４−オンを脱水和条件に曝して５−（１−アルケニル）−５−フ ェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｄ） 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを加水分解してα−アルケニルフェニルグリコール酸を形成させ る工程、 （ｅ） 該α−アルケニルフェニルグリコール酸を還元してα−アルキルフ ェニルグリコール酸を形成させる工程、 を含むプロセス。
  5. 【請求項５】 ラセミのアルキルフェニルグリコール酸を調製するプロセス
    であって、下記の逐次工程、すなわち （ａ） アセトアルデヒド又は対称アルキルケトンとラセミのマンデル酸と を縮合させて５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる 工程、 （ｂ） 該５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンとアルキルケト ン又はアルキルアルデヒドとを縮合させて５−（１−ヒドロキシアルキル） −５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｃ） 該５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３−ジオ キソラン−４−オンを脱水和条件に曝して５−（１−アルケニル）−５−フ ェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｄ） 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを還元して５−アルキル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン −４−オンを形成させる工程、及び （ｅ） 該５−アルキル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン を加水分解してα−アルキルフェニルグリコール酸を形成させる工程、 を含むプロセス。
  6. 【請求項６】 該対称アルキルケトンがアセトンである、請求項４又は請求
    項５いずれかに記載のプロセス。
  7. 【請求項７】 該アルキルケトンがシクロヘキサノンである、請求項１，２
    ，４又は５いずれか１項に記載のプロセス。
  8. 【請求項８】 アルデヒド又はケトンとマンデル酸との該縮合工程が酸触媒
    を用いるものである、請求項１，２，４又は５いずれか１項に記載のプロセス。
  9. 【請求項９】 該酸触媒がメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
    酸及びトルエンスルホン酸から成る群より選択されるものである、請求項８記載
    のプロセス。
  10. 【請求項１０】 アセトンとマンデル酸との縮合工程が硫酸の添加により触
    媒されるものである、請求項６記載のプロセス。
  11. 【請求項１１】 ５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンが約１当
    量の塩基の存在下にアルキルケトン又はアルキルアルデヒドと縮合させるもので
    ある請求項１，２，４又は５いずれか１項に記載のプロセス。
  12. 【請求項１２】 該塩基がリチウムアミドであり且つ該プロセスが周囲温度
    より低い温度で行われるものである、請求項１１記載のプロセス。
  13. 【請求項１３】 ５−（１−ヒドロキシアルキル）−５−フェニル−１，３
    −ジオキソラン−４−オンを脱水和条件に曝す該工程が該５−（１−ヒドロキシ
    アルキル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを塩化チオニル及
    びピリジンで逐次処理する工程を含むものである、請求項１，２，４又は５いず
    れか１項に記載のプロセス。
  14. 【請求項１４】 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオ
    キソラン−４−オンを加水分解する工程がアルコール性溶媒又は極性非プロトン
    性溶媒中での水性アルカリ金属水酸化物への暴露により達成されるものである、
    請求項１又は請求項４記載のプロセス。
  15. 【請求項１５】 該５−アルキル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−
    ４−オンを加水分解する工程がアルコール性溶媒又は極性非プロトン性溶媒中で
    の水性アルカリ金属水酸化物への暴露により達成されるものである、請求項２又
    は請求項５記載のプロセス。
  16. 【請求項１６】 該α−アルケニルフェニルグリコール酸を還元する工程が
    貴金属触媒の存在下に水素ガスへの曝露により達成されるものである、請求項１
    又は請求項４記載のプロセス。
  17. 【請求項１７】 該５−（１−アルケニル）−５−フェニル−１，３−ジオ
    キソラン−４−オンを還元する工程が貴金属触媒の存在下に水素ガスへの曝露に
    より達成されるものである、請求項２又は請求項５記載のプロセス。
  18. 【請求項１８】 該アルキルケトンがシクロヘキサノンであり、該マンデル
    酸が（Ｓ）−（＋）−マンデル酸であり、５−フェニル−１，３−ジオキソラン
    −４−オンとアルキルケトン又はアルキルアルデヒドとの該縮合工程がリチウム
    アミドを用いるものであり、且つ該プロセスが−４０℃より低い温度で行われ、
    それにより（Ｓ）鏡像異性体の豊富なシクロヘキシルフェニルグリコール酸が製
    造されるものである、請求項３記載のプロセス。
  19. 【請求項１９】 該アルキルケトンがシクロヘキサノンであり、該マンデル
    酸が（Ｒ）−（−）−マンデル酸であり、５−フェニル−１，３−ジオキソラン
    −４−オンとアルキルケトン又はアルキルアルデヒドとの該縮合工程がリチウム
    アミドを用いるものであり、且つ該プロセスが−４０℃より低い温度で行われ、
    それにより（Ｒ）鏡像異性体の豊富なシクロヘキシルフェニルグリコール酸が製
    造されるものである、請求項３記載のプロセス。
  20. 【請求項２０】 該アルキルケトンがシクロヘキサノンであり、該マンデル
    酸が（Ｓ）−（＋）−マンデル酸であり、５−フェニル−１，３−ジオキソラン
    −４−オンとアルキルケトン又はアルキルアルデヒドとの該縮合工程がリチウム
    アミドを用いるものであり、且つ該プロセスが−２０℃より高い温度で行われ、
    それにより（Ｒ）鏡像異性体の豊富なシクロヘキシルフェニルグリコール酸が製
    造されるものである、請求項３記載のプロセス。
  21. 【請求項２１】 ５０％ e.e. より大きなシクロヘキシルフェニルグリコー
    ル酸の鏡像異性体を調製するための請求項１記載のプロセスであって、下記の逐
    次工程、すなわち （ａ） ピバルアルデヒド又はジフェニルアセトアルデヒドとマンデル酸の 単一鏡像異性体とをスルホン酸触媒の存在下に縮合させて対応する５−フェ ニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｂ） 該５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンをシクロヘキサ ノンとリチウムアミドの存在下に−４０℃より低い温度で縮合させて、一方 のジアステレオマーの豊富な５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５− フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｃ） 該５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フェニル−１，３ −ジオキソラン−４−オンを塩化チオニル次いでピリジンに逐次曝露して５ −（１−シクロヘキセニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４− オンを形成させる工程、 （ｄ） 該５−（１−シクロヘキセニル）−５−フェニル−１，３−ジオキ ソラン−４−オンを水性アルカリ金属水酸化物で加水分解してα−シクロヘ キセニルフェニルグリコール酸を形成させる工程、及び （ｅ） 該α−シクロヘキセニルフェニルグリコール酸を貴金属触媒の存在 下に水素ガスで還元して単一鏡像異性体の豊富なα−シクロヘキシルフェニ ルグリコール酸を形成させる工程、 を含むプロセス。
  22. 【請求項２２】 該マンデル酸が（Ｓ）−（＋）−マンデル酸であり、それ
    によりＳ鏡像異性体の豊富なシクロヘキシルフェニルグリコール酸が製造される
    ものである、請求項２１記載のプロセス。
  23. 【請求項２３】 シクロヘキシルフェニルグリコール酸の５０％ e.e. より
    大きな鏡像異性体を調製するための請求項２記載のプロセスであって、下記の逐
    次工程、すなわち （ａ） ピバルアルデヒド又はジフェニルアセトアルデヒドとマンデル酸の 単一鏡像異性体とをスルホン酸触媒の存在下に縮合させて対応する５−フェ ニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｂ） 該５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンとシクロヘキサ ノンとをリチウムアミドの存在下に−４０℃より低い温度で縮合させて、一 方のジアステレオマーが豊富な５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５ −フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程、 （ｃ） 該５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フェニル−１，３ −ジオキソラン−４−オンを塩化チオニル次いでピリジンに逐次曝露して５ −（１−シクロヘキセニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４− オンを形成させる工程、 （ｄ） 該５−（１−シクロヘキセニル）−５−フェニル−１，３−ジオキ ソラン−４−オンを貴金属触媒の存在下に水素ガスで還元して５−シクロヘ キシル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させる工程 、及び （ｅ） 該５−シクロヘキシル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４ −オンを水性アルカリ金属水酸化物で加水分解して単一鏡像異性体の豊富な α−シクロヘキシルフェニルグリコール酸を形成させる工程、 を含むプロセス。
  24. 【請求項２４】 該マンデル酸が（Ｓ）−（＋）−マンデル酸であり、それ
    によりＳ鏡像異性体の豊富なシクロヘキシルフェニルグリコール酸が製造される
    ものである、請求項２３記載のプロセス。
  25. 【請求項２５】 下記の構造式より成る群から選択される化合物であって、 【外１】 Ｒ1 が炭素数１〜１０のアルキル又は総炭素数４〜２０の置換されたアルキルで
    ある化合物。
  26. 【請求項２６】 下記構造式の請求項２５記載の化合物。 【外２】
  27. 【請求項２７】 下記構造式の請求項２５記載の化合物。 【外３】
  28. 【請求項２８】 下記構造式の請求項２５記載の化合物。 【外４】
  29. 【請求項２９】 下記構造式の請求項２５記載の化合物。 【外５】
  30. 【請求項３０】 Ｒ1 がｔ−ブチルである請求項２６〜請求項２８いずれか
    １項に記載の化合物。
JP2000580968A 1998-11-06 1999-10-29 （シクロ）アルキルフェニルグリコール酸の立体選択的調製プロセス Pending JP2002529437A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/187,832 1998-11-06
US09/187,832 US6180823B1 (en) 1998-11-06 1998-11-06 Stereoselective process for alkyl phenylglycolic acids
PCT/US1999/025587 WO2000027786A1 (en) 1998-11-06 1999-10-29 Stereoselective process for preparing (cyclo)alkyl phenylglycolic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002529437A true JP2002529437A (ja) 2002-09-10

Family

ID=22690654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000580968A Pending JP2002529437A (ja) 1998-11-06 1999-10-29 （シクロ）アルキルフェニルグリコール酸の立体選択的調製プロセス

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6180823B1 (ja)
EP (1) EP1127043A1 (ja)
JP (1) JP2002529437A (ja)
AU (1) AU765158B2 (ja)
CA (1) CA2349209A1 (ja)
WO (1) WO2000027786A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180823B1 (en) * 1998-11-06 2001-01-30 Sepracor Inc. Stereoselective process for alkyl phenylglycolic acids
CA2361156A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-07 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid, intermediate therefor and production method thereof
FR2820045A1 (fr) 2001-01-29 2002-08-02 Chabunda Christophe Mwanza Dispositif bilina-imatron de stereoradiotherapie par acceleration et collision des particules des 2 faisceaux d'irriadiation synchrones associe a un dispositif de verification instantannee de delivrance des radiations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6028177A (en) * 1991-10-04 2000-02-22 Washington University Methods of detecting single-chain forms of the glycoprotein hormone quartet
DE4142190A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-hydroxycarbonsaeuren
US5750540A (en) * 1995-04-28 1998-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
US6013830A (en) * 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
US5973182A (en) * 1998-10-22 1999-10-26 Sepracor Inc. Carbonate Intermediates useful in the preparation of optically active cyclohexylphenylglycolate esters
US6140529A (en) * 1998-10-22 2000-10-31 Sepracor Inc. Synthesis of optically active cyclohexylphenylglycolate esters
US6180823B1 (en) * 1998-11-06 2001-01-30 Sepracor Inc. Stereoselective process for alkyl phenylglycolic acids

Also Published As

Publication number Publication date
EP1127043A1 (en) 2001-08-29
US6180823B1 (en) 2001-01-30
AU1334300A (en) 2000-05-29
CA2349209A1 (en) 2000-05-18
AU765158B2 (en) 2003-09-11
US6376684B1 (en) 2002-04-23
WO2000027786A1 (en) 2000-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1077212B1 (en) Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
JPH0137391B2 (ja)
US5399722A (en) Process for preparing tert-butyl (3R,5S)-6-hydroxy-3,5--O--isopropylidene-3,5-dihydroxyhexanoate
JPH09502459A (ja) （＋）−（１ｒ）−シス−３−オキソ−２−ペンチル−１−シクロペンタン酢酸の製造法
JP4620346B2 (ja) エポチロン及びエポチロン誘導体の合成のための保護された３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−バレロニトリル、その生成方法及び使用
JP2002529437A (ja) （シクロ）アルキルフェニルグリコール酸の立体選択的調製プロセス
EP1008590B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives
EP0583171B1 (en) (3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoic acid derivatives and methods for their production
ISHIZUKA et al. Stereoselective Preparation of (1S, 2R)-and (1S, 2S)-2-Hydroxy-7, 7-dimethylbicyclo [2.2. 1] heptane-1-carboxylic Acids
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
JPS6341909B2 (ja)
JP3158507B2 (ja) 光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルの製造方法
US20030187296A1 (en) Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids
JP4491074B2 (ja) ニトロエナミン化合物の立体選択的製造方法
KR100607027B1 (ko) 아연 금속의 새로운 활성화 방법
US7173141B2 (en) Chiral lactones
JP2702591B2 (ja) ２，４―ジヒドロキシアジピン酸誘導体
JP2002533325A (ja) アリールピペリジンカルビノール中間体および誘導体の製造方法
JPH04316538A (ja) 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法
JP2002080444A (ja) 新規な光学活性化合物及びその製造方法
JPH0597735A (ja) 光学活性二級アルコ−ルの製造方法
JPH0363247A (ja) ２―アルキル―３―アルコキシカルボニルメチルシクロペンタノンの製造法
JPH1081678A (ja) 光学活性なフラノンの製造法
JPH0552313B2 (ja)
JPS6036415B2 (ja) ２−ペンテン誘導体の製法