DK170616B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-desmethylmevalonsyrederivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-desmethylmevalonsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK170616B1 DK170616B1 DK682588A DK682588A DK170616B1 DK 170616 B1 DK170616 B1 DK 170616B1 DK 682588 A DK682588 A DK 682588A DK 682588 A DK682588 A DK 682588A DK 170616 B1 DK170616 B1 DK 170616B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- group
- atoms
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DK 170616 B1
Derivater af 3-desmethylmevalonsyre, såsom mevinolin, er af stor interesse som inhibitorer af 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym-A-reduktasen (HMG-CoA-reduktase) . Dette enzym katalyserer dannelsen af mevalonsyre ud fra 3-hydroxy-5 -3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) og spiller som hastighedsbestemmende enzym en central rolle ved biosyntesen af kolesterol. Derivater af 3-desmethylmevalonsyre kommer følgelig på tale til sænkning af højt kolesterolspejl, som har sammenhæng med talrige sygdomme (M.S. Brown, J.L. Gold-10 stein, Science 232, 34 (1986) . Foruden naturstoffet mevinolin er der en række strukturelt enklere analoge (Drugs of the Future 12, 437 (1987)), der som mevinolin indeholder des-methylmevalonsyre-delstrukturen. Disse forbindelser udvindes syntetisk. Desmethylmevalonsyre-delstrukturen er et centralt 15 s trukt ure lement i disse forbindelser, og der er en række fremgangsmåder til opbygning deraf, som de følgende til eksempel angivne publikationer viser det: D.E. Lynch, R.P. Volante, R.V. Wattley, I. Shinakai, Tetrahedron Lett. 28, 1385 (1987), T. Rosen, C.H. Heathcock, 20 Tetrahedron, 42, 4909 (1986), J.D. Prugh, C.S. Rooney, A.A. Deana, H. G. Ramjit, J. Org. Chem. 51, 648 (1986), Y. Guin-don, C. Yoakim, M.A. Bernstein, H.E. Morton, Tetrahedron Lett. 26, 1185 (1985), M. Sletzinger, T.R. Verhoeven, R.P. Volante, J.M. McNamara, E.G. Corley, T.M.H. Liu, Tetrahedron 25 Lett. 25, 2951 (1985), J.D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett., 23, 281 (1982), Y.L. Yang, J.R. Falck, Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982). Ved de kendte fremgangsmåder dannes desmothylmevalonsyre-delstrukturen i to forskellige, men syntetisk ækvivalente former:
30 - som 3,5-dihydroxycarboxylsyrederivat I
\?H \8H , (i) ^c°2r1 R" ^ DK 170616 B1 2 eller som β-hydroxy-lacton ho4^Y° (II) 5 y *"*
NR
Begge de to formler I og II kan omdannes til hinanden ved kendte fremgangsmåder. Farmakologisk er de forbindelser interessante, som har de i formlerne I og II angivne ab-10 solutte konfigurationer.
Opfindelsen angår nu en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-desmethylmevalonsyrede-rivater med formlen H W H OH (I) 15 (3,5-dihydroxycarboxylsyrederivater) eller med formlen
Ly0
Xjo (II) *h
2 0 \R
(β-hydroxy-lactoner), i hvilke formler Y er -CH=CH- eller -CH2-CH2-gruppen, R er en gruppe med formlen
RYV
Νγ2 R5 hvor 30 Z er en gruppe med formlen -CH eller et nitrogenatom, R3, R4 og R5 uafhængigt af hinanden er hydrogen, en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med op til 6 C-atomer, som eventuelt kan være substitueret ved det terminale car- * bonatom med en mættet eller umættet cyclisk carbonhydrid-35 gruppe med 3-6 C-atomer, en cyclisk mættet eller op til to gange umættet carbonhydridgruppe med 3-7 C-atomer, en aroma- DK 170616 B1 3 tisk gruppe valgt blandt phenyl, furyl, thienyl og pyridinyl, som eventuelt i kernen kan have 1-3 ens eller forskellige substituenter valgt blandt halogen, trifluormethyl, alkyl eller alkenyl med hver gang op til 6 C-atomer, hydroxy, 5 alkoxy med 1-6 C-atomer, carboxy og carbalkoxy med 1-6 C-atomer i alkoxydelen, eller R er en gruppe med formlen R6 ^ B-R8
A S
10 R7 hvor A-B er -CH-CH- eller -C=C-gruppen R6 og R7, som kan være ens eller forskellige, er en mættet 15 eller umættet alkylgruppe med op til 20 C-atomer, som kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller med gruppen 0 11 9 20 O-C-R3 , hvor R9 er alkyl med 1-8 C-atomer, eller er en cycloalkyl-gruppe med 3-7 C-atomer, en phenyl-, thiophen-, furan- eller naphthalengruppe, idet de aromatiske grupper kan være sub-25 stitueret i kernen 1-3 gange med halogen, alkyl eller alkoxy med hver gang 1-6 C-atomer, cycloalkyl med 3-7 C-atomer eller gruppen
O
30 O-C-R9 , idet R9 er alkyl med 1-8 C-atomer, eller er en pyridingrup-pe, som i kernen kan være substitueret 1-3 gange med alkyl med 1-4 C-atomer, 35 R8 er en mættet eller umættet alkylgruppe med op til 8 C-atomer, en benzylgruppe, som i kernen kan være substitueret 1-3 gange med halogen, alkoxy eller alkyl med hver gang 1-4 C-atomer, en phenyl-, thiophen-, furan- eller naphthalen- DK 170616 B1 4 gruppe, idet de aromatiske grupper i kernen kan være substitueret 1-3 gange med halogen, alkoxy eller alkyl med hver gang 1-4 C-atomer, eller en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, og 5 R1 er hydrogen, en metalkation eller alkyl med 1-8 C-atomer.
c
Egnede R-grupper er foreslået i de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 3.722.807.2, (formel β) og 3.823.045.3 og 3.722.808.0 (formel a).
I sammenligning med de kendte fremgangsmåder udgør 10 fremgangsmåden ifølge opfindelsen en væsentlig forenkling og forkortelse af syntesevejen.
Et centralt mellemprodukt, der dannes ved den her omhandlede fremgangsmåde er forbindelsen med formlen 15 / \ H 0 Hq (m) hvor M er en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe, såsom i 20 H3C-C-CH3-gruppen, eller en gruppe med en af de følgende formler T 6 Ω 0 25 og R1 er C1-Cg-alkyl, eksempelvis t-butyl, hvilke forbindelser kan omdannes til de mest forskellige derivater med formlerne I eller II.
Den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, 30 at man 1) omdanner en diolester med formlen * OH o (VI) 35 DK 170616 B1 5 hvor R1 er C^.g-alkyl, ved indføring af en gængs beskyttelsesgruppe ved i og for sig kendte fremgangsmåder til en ved den primære alkoholgruppe beskyttet forbindelse med formlen 5 H oh o
r2°\AA0Ri (VID
hvor Ri er C^.g-alkyl, og R2 er en gængs alkoholbeskyttel-10 sesgruppe, 2) omdanner en tilvejebragt forbindelse med formlen VII eller et tilsvarende alkoholat deraf ved gængs kondensation med eddikesyre-t-butylester eller en egnet ækvivalent til en forbindelse med formlen 15 *t OH o 0 ^ OR1 (VIII) 2 0 hvor R1 og R2 har de i formel VII angivne betydning, 3) reducerer en fremstillet hydroxy-keto-ester med formlen VIII ved i og for sig kendte metoder til en 1,3-diol--ester med formlen
25 _ H OH H OH
hvor R1 og R2 har de i formel VII angivne betydninger, 30 4) omdanner en fremstillet 1,3-diol-ester med formlen IX ved indføring af en for 1,3-dioler egnet beskyttelses DK 170616 B1 6 gruppe til en forbindelse med formlen /M\ {x) <· hvor M er en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe, og R1 og R2 har de i formel VII angivne betydninger, 5) omdanner en fremstillet forbindelse med formlen X 10 ved gængse fremgangsmåder under fraspaltning af beskyttelsesgruppen R2 til en forbindelse med formlen H 0 H0 ho*v^XvX.co2r1 (iii) 15 hvor M er en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe og R1 er en C^.g-alkylgruppe, 6) oxiderer en fremstillet forbindelse med formlen 20 III til et aldehyd med formlen /M\ "O Hø (XII) JL ^COsR1 OHC^ hvor M og R1 har ovenstående betydninger, 25 7) omdanner en fremstillet forbindelse med formlen XII til et olefinderivat med formlen hn o o C02R1
30 CH XI
//
CH
/
R
C
(Y fra formel I = CH=CH) 35 hvor R, R1 og M har ovenstående betydninger, og DK 170616 B1 7 8) hydrolyserer en fremstillet forbindelse med formlen XI til en forbindelse med formlen I, hvori Y er CH=CH-grup-pen, og R1 er en C^.g-alkylgruppe, hvorpå man 9) eventuelt hydrogenerer en fremstillet forbindelse 5 med formlen I, hvori Y er en CH=CH-gruppe, til en forbindelse med formlen I, hvori Y er CH2-CH2-gruppen, 10) eventuelt omdanner en fremstillet forbindelse til syren (R1 = H) eller et salt (R1 = metalkation), og 11) eventuelt omdanner en fremstillet forbindelse 10 med formlen I til en forbindelse med formlen II.
Såfremt R1 er en alkylgruppe med 1-8 C-atomer, kan alkylgruppen være ligekædet eller forgrenet.
Udgangsforbindelserne med formlen VI er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder. Ved fremstillingen 15 går man hensigtsmæssigt ud fra L(-)-æblesyre [S (-) -2-hydroxy-ravsyre] med formlen
1 OH
^C02H (IV)
HOpC
20 Denne omdannes ved kendte fremgangsmåder til en C-l_ -Q-alkylester med formlen
Hv OH
. ^-C02R1 (V) R1o2cr 25 idet Ri er C^_g-alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl, fortrinsvis ved behandling med alkohol under sure betingelser.
Forbindelsen med formlen V reduceres til diolesteren med formlen VI, fortrinsvis med boran-dimethylsulfid-kompleks under anvendelse af en katalytisk mængde natriumborhydrid 30 ved en fremgangsmåde ifølge T. Moriwake et al. (Chemistry Letters 1984, 1389).
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskyttes diolesteren VI i et første trin ved den primære alkoholgruppe.
I formlen VII er R2 en alkoholbeskyttelsesgruppe (jfr.
35 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 19 81), fortrinsvis t-butylbiphenyls ilyl.
DK 170616 B1 8
Kondensationen ifølge trin 2 gennemføres eksempelvis med eddikesyre-t-butylester, fortrinsvis med lithiumenolatet af eddikesyre-t-butylesteren, i et opløsningsmiddel ved fra -78°C til stuetemperatur, fortrinsvis mellem -30°C og -10°C, 5 i tetrahydrofuran (THF). Der anvendes fra 2 til 5 ækvivalen-ter af enolatet. Lithiumenolatet fremstilles ved gængse metoder, fortrinsvis med lithiumdiisopropylamid (LDA) ved -70°C til -50°C. En variant af fremgangsmåden kan bestå i, at man anvender forbindelsen med formlen VII i form af dens 10 alkoholat, nemlig som lithium-, natrium- eller magnesiumal-koholat.
Hydroxy-keto-esteren VIII reduceres til 1,3-dioleste-ren IX, nemlig således, at der fortrinsvis eller udelukkende dannes den i formlen IX angivne konfiguration.
15 Dertil anvender man fortrinsvis en alkylboran eller alkoxyalkylboran i forbindelse med natriumborhydrid ved temperaturer mellem -110°C og 0°C, nemlig i analogi med fremgangsmåder, kendte fra litteraturen, (jfr. K. Narasaka, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415, Tetrahedron Lett. 28, 155 20 (1987)).
Forbindelsen med formlen IX omdannes hensigtsmæssigt til acetonidet med formlen (x) CH3 25 \ / (M = C ) / \ CH3 30 fortrinsvis under anvendelse af 2,21-dimethyloxypropan i acetone under tilsætning af en sur katalysator, såsom p-to-luensulfonsyre. t
Acetonidet omdannes til alkoholer med formlen III
35 CH3 \ / (M - C ) .
/ \ ch3 DK 170616 B1 9 i·; .... fi
Til fraspaltning af beskyttelsesgruppen R2 anvendes i og for sig kendte fremgangsmåder. t-Butyldiphenylsilyl spaltes fortrinsvis med fluoridioner, eksempelvis med tetrabutylam-moniumfluorid i THF.
5 Alkoholen med formlen III er en værdifuld syntesebyg gesten til fremstilling af desmethylmevalonsyrederivater.
Til fremstilling af olefinderivater med formlen XI oxideres III til aldehydet XII, eksempelvis med dimethylsul-fonyl/oxalylchlorid/triethylamin (Synthesis 1981, 165) 10 \ o o 0hC^-^v^-^\^'C02C(CH3)3 (XII) (r1 = C(CH3)3) 15 Bindingen af XII, idet M eksempelvis er CH3 \|
C
20 /| ch3 med et egnet halogenid med formlen XIII, eksempelvis til fremstilling af forbindelser svarende til det tyske offent-25 liggørelsesskrift nr. 3.722.808.0
F
Y\\ CH2X /CH-a ki J XIII X = Cl, Br lf xch3 xiv x = pph3+Bre 30 XV X = PO (OAk) 2 jT Ak= C1_4-alkyl sker fortrinsvis via en Wittig- eller Wittig-Horner-reaktion 35 via de tilsvarende phosphoniumhalogenider med formlen XIV eller alkylphosphonater med formlen XV til dannelse af forbindelsen XI1 med formlen DK 170616 B1 10 \ H3CNxCH3 jil 5 TV (XI') JL COpC (CHo) q e 3 3 l^Jl ch3 10 På analog måde kan man fremstille yderligere forbin delser med formlen XI. Forbindelserne med formlen XI hydrolyseres ved i og for sig kendte fremgangsmåder til dannelse af forbindelserne med formlen I, hvori Y = CH = CH. Omdannelsen af en forbindelse med formlen XI til et ønsket slut- 15 produkt belyses i det følgende ved hjælp af reaktionen med forbindelsen XI1. Hydrolyse af acetonidet med formlen XI' under sure betingelser fører til forbindelsen formel 1'
F
20 l^vJJ H OH H OH
(I1) ^yVych3 γ| ch3 25 Formel 1' omdannes ved standardfremgangsmåder til den tilsvarende lacton «ύυ t 30 γ ^ 9h3 L.J1 JL Jl di·) II CHs fortrinsvis med trifluoreddikesyre i methylenchlorid.
DK 170616 B1 11
Omdannelsen af forbindelserne med formlen I til lac-toner med formlen II sker enten direkte ud fra estrene (R1 = C]__g-alkyl) eller ud fra den tilsvarende fri syre (R1 = H) . Endvidere fremstilles lactoner af syrefølsomme 5 forbindelser ud fra de frie syrer ved anvendelse af lac-toniseringsreagenser, såsom carbodiimider.
Aldehyderne med formlen XII, idet M er en gruppe med formlen
10 Xch3’ Q ' C ’ Qeller X
er hidtil ukendte. De er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formlen I og formlen II, som er værdifulde lægemidler.
15 De følgende eksempler 1-7 belyser tilsammen frem gangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 S-3-Hydroxy-4-(t-butyldiphenylsilyloxy)smørsyre-20 methylester (formel VII)
Til en opløsning af 31,1 g (0,233 mol) (3S)-3,4-di-hydroxysmørsyremethylester (formel VI), Chem. Lett. 1984, 1389, og 31,7 g (0,466 mol) imidazol i 400 ml tørt dimethyl-formamid sætter man dråbevis ved 0°C 64,05 g (0,233 mol) 25 t-butyldiphenylchlorsilan. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes der 1000 ml vand, og der eks-traheres to gange med ether. De forenede organiske faser tørres (magnesiumsulfat) og inddampes ved rotationsfordampning. Ved f lash-chromat ograf i på silicagel (cyclohexan/ethyl-30 acetat i forholdet 3:1 + 1% NEtg) fås 77,4 g (0,208 mol, 89%) af titelforbindelsen.
[a]^ = -9,6° (c = 10,2 i methanol).
H-NMR (CDCI3, 60 MHz): δ = 7,80-7,20 (m, 10H) , 4,20-3,60 (m, 6H) , 2,5 (d, 2H) , 1,05 (s, 35 9H).
DK 170616 B1 12
Eksempel 2 (5S)-5-Hydroxy-3-oxo-6-(t-butyldiphenylsilyloxy) - hexansyre-t-butylester (formel VIII) ,
Til en opløsning af 41,0 g (0,405 mol) diisopropylamin 5 i 400 ml tørt THF sættes der dråbevis ved 0°C under argon 225 ml (0,36 mol) n-butyllithium (hexan). Efter 30 minutters forløb ved 0°C afkøles der til -70°C, og der tilsættes dråbevis 36,7 ml (0,27 mol) eddikesyre-t-butylester.
Efter 1 times forløb ved -70°C sættes dråbevis 2,9 g 10 (0,075 mol) af forbindelsen ifølge eksempel 1, opløst i en smule THF. Efter 1,5 timers forløb ved -70°C lader man langsomt temperaturen stige til -15°C. Endelig efterrøres der i 15 minutter ved -15°C, og derefter hælder man blandingen på kold 500 ml 2 N HCl/500 ml ether. Den vandige fase ekstra-15 heres to gange med ether, og de forenede organiske faser vaskes neutralt tre gange med mættet natriumchlorid-opløs-ning. Tørring med magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum giver 36 g (kvantitativt) af titelforbindelsen. Den anvendes uden videre rensning i de næste trin.
20 20 [a]D =-9,8° (c =10,6 i methanol) for råproduktet.
Eksempel 3 3R, 5S-Dihydroxy-6- (t-butyldiphenylsilyloxy) -hexansyre-t-butylester (formel IX) 25 Til 9,13 g (0,02 mol) af forbindelsen fra eksempel 2 i 200 ml tørt THF sættes der dråbevis under argon 32 ml (0,032 mol) triethylboranopløsning (THF) ved stuetemperatur.
Efter 15 minutters omrøring ved stuetemperatur afkøles der til -70°C, og der tilsættes 1,51 g (0,04 mol) natriumbor-30 hydrid, og derefter 15 ml tør methanol. Man lader omrøre i 2,5 timer ved -70°C og hælder derefter blandingen på en * kold opløsning af 35 ml 35%’s hydrogenperoxid i 300 ml vand.
Der ekstraheres tre gange med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes tre gange med mættet natriumhydrogen-35 carbonat-opløsning og tørres (magnesiumsulfat) . Ved fjernelse DK 170616 B1 13 af opløsningsmidlet i vakuum fås 9,48 g (kvantitativt) af ovennævnte forbindelse.
En analytisk prøve renses ved hjælp af flash-chroma-tografi på silicagel (ethylacetat/cyclohexan i forholdet 5 2:1+1% NEt3).
[a]^ = -6,6° (c = 10,4 i methanol).
H-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 7,15 og 7,40 (hver gang m, tilsammen 10H) , 4,21 (m, IH), 4,0 (m, IH), 3,51 (m, 2H), 2,40 (m, 10 2H) , 1,70-1,40 og 1,05 (flere m, tilsammen 20H).
Eksempel 4 (3R, 5S)-6-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-3,5, 0-isopro-15 pyliden- 3,5 -dihydroxyhexansyre -1 -butyles ter (formel X) 6,88 g (0,015 mol) af forbindelsen fra eksempel 3 (råprodukt) opløses i 200 ml acetone/2,75 ml 2,2-dimethoxy-propan, og der tilsættes ved stuetemperatur 250 mg p-toluen-20 sulfonsyre. Efter 2 timers forløb ved stuetemperatur tilsættes der 4 ml triethylamin, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen fordeles mellem ether og vand. Den vandige fase ekstraheres én gang med ether. De forenede organiske faser vaskes med natriumhydrogencarbonat-opløsning og tørres 25 (MgS04) . Ved fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum og flash- -chromatografi på silicagel (cyclohexan/ethylacetat i forholdet 5:1) fås 5,2 g (0,010 mol, 70%) af ovennævnte forbindelse.
[a]^° = -4,0° (c = 24,6 i methanol).
30 H-NMR (CDCI3, 270 MHz): δ = 7,20 og 7,40 (hver gang m, tilsammen 10H), 4,25 (m, IH), 4,00 (m, IH), 3,70 (dd, IH), 3,52 (dd, IH), 2,45 (dd, IH), 2,30 (dd, IH), 1,70 (dt, IH), 1,50-35 1,00 (forskellige m, tilsammen 25 H) .
DK 170616 B1 14
Eksempel 5 (3R, 5S) -6-Hydroxy-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansyre-t-butylester (formel III)
Til en opløsning af 2,49 g (5 mmol) af forbindelsen 5 fra eksempel 4 i 20 ml THF sættes der ved 0°C 1,89 g (6 mmol) tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat. Efter 3 timers forløb ' ved 0°C fortyndes der med 100 ml ether, og opløsningen vaskes med 100 ml mættet natriumchlorid-opløsning. Den vandige fase ekstraheres én gang atter med ether, og de forenede 10 organiske faser tørres (magnesiumsulfat). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen flash-chromatograferes på silicagel (cyclohexan/ethylacetat i forholdet 1:1). Udbytte 1,04 g (4,0 mmol, 80%).
[a]^° = -3,7° (c = 14,9 i methanol).
15 H-NMR (DMSO-dg, 270 MHz): δ = 4,61 (t, IH), 4,20 (m, IH), 3,88 (m, IH), 3,40-3,20 (m, 2H) , 2,38 (dd, IH), 2,22 (dd, IH), 1,55 (dt, IH), 1,40 (s, 12H), 1,25 (s, 20 3H), 1,15 (m, IH).
MS: C12H2405i 261 (M + H+).
Eksempel 6 (3R, 5S) -6-0XO-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-25 hexansyre-t-butylester (formel XII)
Til en opløsning af 0,235 ml (2,75 mmol) oxalylchlorid i 10 ml dichlormethan sættes der ved -78°C dråbevis 0,43 g (5,50 mol) dimethylhydroxid, og der omrøres i 5 minutter ved samme temperatur. Derpå tilsættes der dråbevis 0,65 g 30 (2,5 mmol) af forbindelsen ifølge eksempel 5. Efter 5 minut ters omrøring tilsættes der 1,70 ml triethylamin, og reaktionsblandingen bringes i løbet af 2 timer op på stuetemperatur. Til oparbejdning hældes blandingen i vand, og der udrystes tre gange med hver gang 50 ml ether. De forenede 35 organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddam- DK 170616 B1 15 pes. Den tilbageblevne olie befries i finvakuum fra flygtige bestanddele og omsættes straks videre.
Rf (cyclohexan/ethylacetat 0 1:1):0,24.
5 Eksempel 7 E-6S-2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl-pyridin-3-yl) -ethenyl-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro--2H-pyran-2-on (formel II)
Trin a: (formel XI) 10 Til en opløsning af 0,26 g (2,5 mmol) diisopropylamin i 10 ml THF sættes der dråbevis ved 0°C 1,6 ml (2,5 mmol) af en 1,6 M opløsning af n-butyl-lithium i hexan, og der omrøres i 15 minutter ved samme temperatur. Til denne opløsning sættes der 1,10 g (2,5 mmol) diethyl-(4-(4-fluorphe-15 nyl) - 2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-ylmethyl)phosphonat (formel XV, fremstillet ved 8 timers opvarmning af det tilsvarende bromid med triethylphosphit i toluen og chroma-tografisk rensning (cyclohexan/ethylacetat i forholdet 2:1, silicagel)) dråbevis i 5 ml THF. Den fremkomne dybgrønne 20 reaktionsopløsning omrøres i 1 time ved 0°C, derpå tilsættes der 0,65 g af råproduktet fra eksempel 6, og under omrøring bringes opløsningen i løbet af 3 timer op på stuetemperatur. Til oparbejdning hældes blandingen i 100 ml vand, og der ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml ether. De for-25 enede organiske ekstrakter vaskes med mættet natriumchlorid--opløsning, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Flash--chromatografi på silicagel (cyclohexan/ethylacetat i forholdet 3:1 + 1% NEt3).
H-NMR (DMSO-dg: , 270 MHz): δ = 0,93 (me, 2H) , 1,25 (s, 30 3H) , 1,31 (d, J=7Hz, 6H) , 1,41 (S, 9H), 1,45 (S, 3H) , 2,48 (me, 2H) , 3,52 (h, J=7Hz, IH), 4,30 (mc, IH), 4,47 (mc, IH), 5,33 35 (dd, J=16Hz, 6Hz, IH), 6,56 (d, J=16Hz, IH), 7,25 DK 170616 B1 16 (me, 2H) , 7,40-7,53 (m, 5H) , 7,66 (s, IH), 8,16 (me, 2H) ppm.
MS (DCI): m/e = 546 (M® + H).
5 Ϊ
Trin b; E, 3R, 5S-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) hept-6-ensyre-t-butylester (formel I) 10 107 mg (0,19 mmol) forbindelse fra trin 7a opløses i 10 ml THF, og der tilsættes 5 ml 2 N saltsyre. Efter 1,5 timers forløb ved stuetemperatur neutraliseres der med mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning, og der ekstraheres med ether. De forenede etherfaser vaskes én gang med mættet 15 natriumchlorid-opløsning og tørres (magnesiumsulfat). Ved fjernelse af opløsningsmidlet og krystallisering fra di-isopropylether/n-pentan fås 78 mg (0,15 mmol, 79%).
1H-NMR (CDC]3, 270 MHz): δ = 1,36 (d, J=7Hz, 6H), 1,43- 1,55 (m, 11H), 2,35 (s, 20 IH), 2,37 (d, J=2Hz, IH), 3,30 (brs, IH), 3,46 (h, J=7Hz, IH), 3,73 (brs.
IH), 4,11 (mc, IH), 4,41 (mc, IH), 5,38 (dd, J=16Hz) , 25 7Hz, IH), 6,62 (dd, J=16Hz, 2Hz, IH), 7,08 (me, 2H) , 7,25-7,49 (m, 6H), 8,10 (me, 2H).
MS: (FAB): m/e = 506 (M® + H).
30
Trin c: * E-6S-2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl-pyridin-3-yl)ethenyl-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- „ -pyran-2-on (formel II) 35 En opløsning af 41 mg (0,08 mmol) forbindelse fra trin b i 2 ml dichlormethan og 0,10 ml (0,59 mmol) trifluor- DK 170616 B1 17 eddikesyre omrøres ved stuetemperatur, idet omsætningens fremadskriden kontrolleres ved hjælp af tyndtlagschromato-grafi (silicagel, cyclohexan/ethylacetat i forholdet 2:1). Efter 8 timers forløb er der ikke længere noget udgangspro-5 dukt til stede. Reaktionsopløsningen sættes til mættet na-triumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheres flere gange med ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Tilbage bliver 40 mg (100%) af titelforbindelsen, som i alle karakteristiske 10 træk overensstemmer med autentisk materiale (jfr. tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.722.808.0).
Trin d:
Ud fra estrene ifølge trin b får man de tilsvarende natriumsalte: 15 E, 3R, 5S-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-fluorphenyl)- -2- (1-met hyle thyl) -6-phenylpyridin-3-yl)hept--6-ensyre, natriumsalt.
1 mmol Ester ifølge trin b forsæbes med 1 mmol natriumhydroxid-opløsning i en blanding af ethanol og vand 20 ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen af ryges flere gange med toluen. Remanensen udrives med ether/hexan.
På analog måde kan man fremstille de følgende forbindelser med formlen I eller II: 25 E, 3R, 5S-9,9-di-(4-fluorphenyl) -3,5 - dihydroxy-8-iso propyl-6, 8-nonandiensyre, natriumsalt, E, 3R, 5S-9,9-di-(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihy- droxy-8-isopropyl-6,8-nonandiensyre, natriumsalt, E, 3R, 5S-9,9-di-(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihy- 30 droxy-8-isopropyl-6,8-nonandiensyre, natriumsalt, E, 3R, 5R-9,9-di-(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihy- droxy-8-isopropyl-8-nonensyre, natriumsalt, E, 3R, 5R-9,9-di-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-iso-propyl-9-nonensyre, natriumsalt, DK 170616 B1 18 E-6S- (2- (4- (4-fluorphenyl) -2- (1-methylethyl) -6-phe-nylpyridin-3 -yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2- (2,6-bis- (1-methylethyl) -4- (4-fluorphenyl) -5 pyridin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-py- i ran-2-on, E-6S-(2 -(6-(1,1-dimethylethyl) -4- (4-fluorphenyl) -2- (1-methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on, 10 E-6S- (2- (4,6-bis- (4-fluorphenyl) -2- (1 -methylethyl)py ridin-3 -yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--2-on, E-6S- (2- (2-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-phe-nylpyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-15 -pyran-2-on, E-6S-(2-(6-(2,5-dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-- (1-methylethyl) pyri din-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-t et rahydro-2H-pyran-2 -on, 6S- (2- (2-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3-20 -yl)ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(2-cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methyl-ethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro--2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phe-25 nylpyrimidin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro--2H-pyran-2-on), E-6S- (2- (2,5-bis- (1-methylethyl) -4- (4-f luorphenyl )py-rimidin-3 -yl) ethenyl) -4H-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-py-ran-2-on, 30 E-6S-(2-(6-cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin- 3 -yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- ,* -2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (4,6-bis- (4-fluorphenyl) -2- (1 -methylethyl)py-rimidin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-35 2-on.
Claims (6)
- 5. OH H OH ^C02R1 R ^ ^ (3,5-dihydroxycarboxylsyrederivater) eller med formlen H
- 10 HoJ^Y <ir> YH nr (β-hydroxy-lactoner), i hvilke formler 15 Y er -CH=CH- eller -CH2-CH2-gruppen, R er en gruppe med formlen "Vj-"
- 20 Is hvor Z er en gruppe med formlen -CH eller et nitrogenatom, R3, R4 og R5 uafhængigt af hinanden er hydrogen, en lige-25 kædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med op til 6 C-atomer, som eventuelt kan være substitueret ved det terminale carbonatom med en mættet eller umættet cyclisk carbonhydridgruppe med 3-6 C-atomer, en cyclisk mættet eller op til to gange umættet carbonhydridgruppe med 3-7 C-atomer, en aroma-30 tisk gruppe, valgt blandt phenyl, furyl, thienyl og pyridi-nyl, som eventuelt i kernen kan have 1-3 ens eller forskellige substituenter valgt blandt halogen, trifluormethyl, alkyl eller alkenyl med hver gang op til 6 C-atomer, hydroxy, alkoxy med 1-6 C-atomer, carboxy og carbalkoxy med 1-6 C- DK 170616 B1 20 atomer i alkoxydelen, eller R er en gruppe med formlen R6 B-R8 5 & hvor A-B er -CH-CH- eller -C=C-gruppen R6 og R7, som kan være ens eller forskellige, er en mættet 10 eller umættet alkylgruppe med op til 20 C-atomer, som kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller med gruppen 0 11 9 15 0-C-R9 , hvor R9 er alkyl med 1-8 C-atomer, eller er en cycloalkyl-gruppe med 3-7 C-atomer, en phenyl-, thiophen-, furan- eller naphthalengruppe, idet de aromatiske grupper kan være sub-20 stitueret i kernen 1-3 gange med halogen, alkyl eller alkoxy med hver gang 1-6 C-atomer, cycloalkyl med 3-7 C-atomer eller gruppen 0 11 9 25 0-C-R3 , hvor R9 er alkyl med 1-8 C-atomer, eller er en pyridingrup-pe, som i kernen kan være substitueret 1-3 gange med alkyl med 1-4 C-atomer,
- 3. R8 er en mættet eller umættet alkylgruppe med op til 8 C-atomer, en benzylgruppe, som i kernen kan være substitueret 1-3 gange med halogen, alkoxy eller alkyl med hver gang 1-4 C-atomer, en phenyl-, thiophen-, furan- eller naphthalengruppe, idet de aromatiske grupper i kernen kan være sub-35 stitueret 1-3 gange med halogen, alkoxy eller alkyl med hver gang 1-4 C-atomer, eller en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, og 21 DK 170616 B1 R1 er hydrogen, en metalkation eller alkyl med 1-8 C-ato-mer, kendetegnet ved, at man 1. omdanner en diolester med formlen 5 H OH 0 ho'^^-"\or, (VI) 10 hvor r3· er g-alkyl, ved indføring af en gængs beskyttelsesgruppe ved i og for sig kendte fremgangsmåder til en ved den primære alkoholgruppe beskyttet forbindelse med formlen OH 0 15 (VII) hvor R^ er C^- g -alkyl, og R2 er en gængs alkoholbeskyttelsesgruppe, 20 2) omdanner en tilvejebragt forbindelse med formlen VII eller et tilsvarende alkoholat deraf ved gængs kondensation med eddikesyre-t-butylester eller en egnet ækvivalent til en forbindelse med formlen *1 OH o o
- 25 R2°. 11 ii (VIII) hvor R1 og R2 har de i formel VII angivne betydning, 3. reducerer en fremstillet hydroxy-keto-ester med 30 formlen VIII ved i og for sig kendte metoder til en 1,3-diol--ester med formlen _ H OH H OH R °-v JL ^C0.,R1 35 (IX) DK 170616 B1 22 hvor R1 og R2 har de i formel VII angivne betydninger, 4. omdanner en fremstillet 1,3-diol-ester med formlen IX ved indføring af en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe til en forbindelse med formlen 5 R20 " S Hn 8 (X) 10 hvor M er en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe, og R1 og R2 har de i formel VII angivne betydninger, 5. omdanner en fremstillet forbindelse med formlen X ved gængse fremgangsmåder under fraspaltning af beskyttelsesgruppen R2 til en forbindelse med formlen 15 /M\ HO Η''ί (III) 20 hvor M er en for 1,3-dioler egnet beskyttelsesgruppe og R1 er en C^.g-alkylgruppe, 6. oxiderer en fremstillet forbindelse med formlen III til et aldehyd med formlen /M\ 25. o Η o (XII) JL ^co2r1 hvor M og R1 har ovenstående betydninger, 7. omdanner en fremstillet forbindelse med formlen 30 XII til et olefinderivat med formlen Η 0 H o C02R1 CH XI 35 ^
- 35 CH / R DK 170616 B1 23 (Y fra formel I = CH =CH) hvor R, R1 og M har ovenstående betydninger, og 8. hydrolyserer en fremstillet forbindelse med formlen 5 XI til en forbindelse med formlen I, hvori Y er CH=CH-grup- pen, og R1 er en C^.g-alkylgruppe, hvorpå man 9. eventuelt hydrogenerer en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Y er en CH=CH-gruppe, til en forbindelse med formlen I, hvori Y er CH2-CH2-gruppen, 10 10) eventuelt omdanner en fremstillet forbindelse til syren (R1 = H) eller et salt (R1 = metalkation), og 11. eventuelt omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en forbindelse med formlen II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3741509 | 1987-12-08 | ||
| DE19873741509 DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK682588D0 DK682588D0 (da) | 1988-12-07 |
| DK682588A DK682588A (da) | 1989-06-09 |
| DK170616B1 true DK170616B1 (da) | 1995-11-13 |
Family
ID=6342094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK682588A DK170616B1 (da) | 1987-12-08 | 1988-12-07 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-desmethylmevalonsyrederivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4970313A (da) |
| EP (1) | EP0319847B1 (da) |
| JP (2) | JP2511510B2 (da) |
| KR (1) | KR970008314B1 (da) |
| AT (1) | ATE92045T1 (da) |
| AU (2) | AU616224B2 (da) |
| CA (1) | CA1340105C (da) |
| DE (2) | DE3741509A1 (da) |
| DK (1) | DK170616B1 (da) |
| ES (1) | ES2058222T3 (da) |
| FI (1) | FI92321C (da) |
| HU (2) | HU202856B (da) |
| IE (1) | IE62540B1 (da) |
| IL (1) | IL88612A (da) |
| NO (1) | NO174201C (da) |
| NZ (1) | NZ227210A (da) |
| PT (1) | PT89163B (da) |
| ZA (1) | ZA889120B (da) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
| US5292898A (en) * | 1990-08-01 | 1994-03-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof |
| EP0469480A3 (en) * | 1990-08-01 | 1993-03-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use |
| JPH054943A (ja) * | 1990-08-30 | 1993-01-14 | Sagami Chem Res Center | 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 |
| JP2619136B2 (ja) * | 1990-11-02 | 1997-06-11 | 鐘淵化学工業株式会社 | ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DK0577040T3 (da) * | 1992-07-02 | 1998-02-02 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,5S)6-hydroxy-3,,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansyre-tert.-butylester |
| JP3076154B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| JP3852618B2 (ja) * | 1995-03-17 | 2006-12-06 | 塩野義製薬株式会社 | ６−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法 |
| DE19714343A1 (de) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
| EP1619191B1 (en) * | 1998-08-05 | 2010-10-27 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| KR20010072175A (ko) * | 1999-06-04 | 2001-07-31 | 후루타 타케시 | 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법 |
| JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
| ITMI20010968A1 (it) * | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Centonze Nicola | Film mono o coestruso per la protezione temporanea o permanente di superfici in genere avente un aspetto estetico-funzionale simile alla car |
| AR034772A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparacion de los compuestos de aminopirimidina |
| DK1478650T3 (da) * | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
| GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CN1300133C (zh) * | 2004-10-21 | 2007-02-14 | 浙江大学 | （3r，5r）－3－羟基－5－氨乙基环戊内酯的合成方法 |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
| CN100429212C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-10-29 | 浙江东港药业有限公司 | 一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法 |
| WO2008059519A2 (en) * | 2006-09-25 | 2008-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin |
| WO2008044243A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2008059366A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases |
| EP2351762B1 (en) | 2008-10-20 | 2013-10-16 | Kaneka Corporation | NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR INTERMEDIATE |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| TWI551592B (zh) | 2011-04-01 | 2016-10-01 | 隆沙有限公司 | 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| CN104230879B (zh) * | 2014-08-15 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 |
| KR101675983B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법 |
| CN105985311B (zh) * | 2015-02-15 | 2019-08-13 | 北大医药股份有限公司 | 一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN106317011B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-01-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN115894431A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-04-04 | 南京欧信医药技术有限公司 | 他汀类药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| EP0244364A3 (en) * | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| EP0307342B1 (de) * | 1987-07-10 | 1996-01-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4824959A (en) * | 1988-02-18 | 1989-04-25 | Bristol-Myers Company | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1987
- 1987-12-08 DE DE19873741509 patent/DE3741509A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-12-01 DE DE8888120057T patent/DE3882668D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 ES ES88120057T patent/ES2058222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 EP EP88120057A patent/EP0319847B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 AT AT88120057T patent/ATE92045T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-05 FI FI885651A patent/FI92321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 PT PT89163A patent/PT89163B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 ZA ZA889120A patent/ZA889120B/xx unknown
- 1988-12-06 US US07/280,762 patent/US4970313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 NZ NZ227210A patent/NZ227210A/xx unknown
- 1988-12-07 AU AU26626/88A patent/AU616224B2/en not_active Expired
- 1988-12-07 NO NO885438A patent/NO174201C/no unknown
- 1988-12-07 IE IE364888A patent/IE62540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 CA CA000585280A patent/CA1340105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 JP JP63307972A patent/JP2511510B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-07 IL IL88612A patent/IL88612A/xx unknown
- 1988-12-07 DK DK682588A patent/DK170616B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 KR KR1019880016302A patent/KR970008314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 HU HU90272A patent/HU202856B/hu unknown
- 1988-12-08 HU HU886351A patent/HU207045B/hu unknown
-
1989
- 1989-11-20 US US07/438,305 patent/US4977279A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-29 AU AU81415/91A patent/AU639583B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-12-07 JP JP7318777A patent/JP2573819B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170616B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-desmethylmevalonsyrederivater | |
| PL151016B1 (en) | A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production | |
| HU199769B (en) | Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them | |
| JPH01213270A (ja) | 新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体 | |
| US4119727A (en) | Novel 11-desoxy-prostaglandin F2 derivatives | |
| NO172537B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluor-mevalonsyrederivater | |
| HU204045B (en) | Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives | |
| US5137881A (en) | Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase | |
| JP2667135B2 (ja) | ジイソピノカンフェイルクロロボランのインシトゥー製造 | |
| CN105294422B (zh) | 生产3,5-二甲基十二烷酸的方法以及4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸 | |
| US5055484A (en) | 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates | |
| JP2603284B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 | |
| HU199768B (en) | Process for production of 3,5-dihydroxi-carbonic acid and its derivatives and medical compositions containing them | |
| AU622342B2 (en) | Imino-substituted pyridines | |
| US5369109A (en) | Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids | |
| Gangar et al. | Anti selective glycolate aldol reactions of (S)-4-isopropyl-1-[(R)-1-phenylethyl] imidazolidin-2-one: Application towards the asymmetric synthesis of 8-4′-oxyneolignans | |
| WO2005058861A1 (en) | Process for preparing simvastatin. | |
| JP4867071B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPS5921864B2 (ja) | フルオロプロスタグランジン及びその製造法 | |
| JPH07238046A (ja) | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類、ペンタノン類及びフェニル置換プロスタグランジンｉ２類中間体並びにその製造法及び光学分割法 | |
| PH26336A (en) | Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates | |
| JP4085601B2 (ja) | 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法 | |
| Buendia et al. | Novel 11-desoxy-prostaglandin F 2 derivatives | |
| IL105485A (en) | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic compounds and their preparation | |
| JPS61233646A (ja) | ポリプレニル−β−ヒドロキシカルボン酸またはそのエステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |