FI92321C - Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita - Google Patents
Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI92321C FI92321C FI885651A FI885651A FI92321C FI 92321 C FI92321 C FI 92321C FI 885651 A FI885651 A FI 885651A FI 885651 A FI885651 A FI 885651A FI 92321 C FI92321 C FI 92321C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- converted
- xii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
92321
Menetelmå optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappo-johdannaisten valmistamiseksi sekå vålituotteita 5 3-desmetyylimevalonihapon johdannaiset, kuten esim.
mevinoliini, ovat erittåin inielenkiintoisia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduk-taasi) eståjinå. Tåmå entsyymi katalysoi mevalonihapon muodostumista 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-10 A:sta (HMG-CoA) ja sillå on keskeinen osa nopeutta sååtele-vånå entsyyminå kolesteriinin biosynteesisså. 3-desmetyylimevalonihapon johdannaiset tulevat kyseeseen sen vuoksi alennettaessa korkeita kolesteriinitasoja, jotka ovat yh-teydesså lukuisiin sairauksiin (M. S. Brown, J. L. Gold-15 stein, Science 232 (1986) 34). Luonnossa esiintyvån aineen mevinoliinin lisåksi on olemassa joukko rakenteellisesti yksinkertaisempia analogeja (Drugs of the Future 12 (1987) 437), joilla on mevinoliinin kaltainen desmetyylimevaloniha-pon osarakenne. Nåitå yhdisteitå valmistetaan keinotekoises-20 ti. Nåiden yhdisteiden keskeisenå rakenneosana on desmetyy-limevalonihapon osarakenne, ja on olemassa joukko menetelmiå niiden rakentamiseksi, kuten seuraavassa esimerkkeinå esite-tyistå julkaisuista kåy ilmi: D. E. Lynch, R. P. Volante, R. V. Wattley, I. Shinakai, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 25 1385, T. Rosen, C. H. Heathcock, Tetrahedron 42 (1986) 4909, J. D. Prugh, C. S. Rooney, A. A. Deana, H. G. Ramjit, J.
Org. Chem. 51 (1986) 648, Y. Guindon, C. Yoakim, M. A. Bernstein, Η. E. Morton, Tetrahedron Lett. 26 (1985) 1185, M. Sletzinger, T. R. Verhoeven, R. P. Volante, J. M. McNama-30 ra, E. G. Corley, T. Μ. H. Liu, Tetrahedron Lett. 25 (1985) 2951, J. D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 23 (1982) 281, Y. L. Yang, J. R. Falck, Tetrahedron Lett. 23 (1982) 4305. Menetelmåstå riippuen desmetyylimevalonihapon osarakenne saadaan kahtena erilaisena mutta synteettisesti ekvi-35 valenttina muotona: • * · 92321 2 - 3,5-dihydroksikarboksyylihappojohdannaisena I H oh H oh t'-;I^9^v^co2r1 (I)
5 R
tai β-hydroksilaktonina II
10 RW,i UD
N^Z
R5
Molemmat muodoista I ja II ovat muutettavissa toi-15 sikseen tunnettuja menetelmiå kåyttaen. Farmakologisesti mielenkiintoisia ovat ne yhdisteet, joilla on kaavoissa I ja II esittety absoluuttiset konfiguraatiot.
Keksintd koskee uutta menetelmåa, jonka avulla voidaan valmistaa optisesti aktiivisia 3-desmetyylimeva-20 lonihappojohdannaisia, joilla on kaava I
^ 0H OH
R^'AOk/'C°2Rl (I) 25 (3,5-dihydroksikarboksyylihappojohdannaisia) tai kaava II 30 (ii)
35 R
3 92321 (hydroksilaktoneja). joissa kaavoissa Y on -CH=CH-ryhmå, R on ryhmS, jolla on kaava a ’ *yv 10 jossa Z on ryhma, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ryhm&t R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, suo-raketjuinen tai haaroittunut hiilivetyryhma, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, fenyyli, jossa substituenttina 15 voi olla halogeeni, alkyyli tai alkoksi, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, ja R1 on vety, metallikationi tai alkyyli, jossa on 1 - 8 C-atomia.
Sopivia ryhmia R ehdotetaan DE-hakemusjulkaisussa P 37 22 807.2, joka vastaa US-hakemusjulkaisua 216 331 20 (kaava β) ja DE-hakemusjulkaisussa P 38 23 045.3, joka vastaa UShakemusjulkaisua 216 331 (kaava a, jåttiSpaivå 10.7.1987 [patenttihakemus P 37 22 808 0] ja 7.7.1988).
Verrattuna kuvattuihin menetelmiin keksinnttn mu-kainen menetelma esittelee synteesireittiin oleellista 25 yksinkertaistusta ja lyhennysta.
Keskeinen vSlituote toteutettaessa keksinnttn mu-kaista menetelmaa on yhdiste, jolla on kaava III
30 /M\ HO Η o (III) 92321 4 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhma kuten esimer-kiksi H3C-C-CH3-rYhma, tai ryhmå, jolla on jokin seuraa-vista kaavoista q q g - ja R1 on C1-C8-alkyyli, esim. t-butyyli, joka voidaan 10 muuttaa erilaisiksi kaavan I tai II mukaisiksi johdannai-siksi.
KeksinnOn mukaiselle menetelmålle on tunnusomais-ta, ettå 1) dioliesteri, jolla on kaava VI 15 Ηχ OH o HQ^O\0Rl· (VI) 20 jossa R1' on C^-Cg-alkyyli, muutetaan liittamållå tavalli-nen suojaryhma primaarisen alkoholiryhman suhteen suoja-tuksi yhdisteeksi, jolla on kaava VII 25 OH 0 R2ov\/*\^,l\ORl, (VII) 30 jossa R1' on C^-Cg-alkyyli ja R2 on tavallinen alkoholi-suoj aryhmM, 2) saatu kaavan VII mukainen yhdiste tai sitå vas-35 taava alkoholaatti muutetaan kondensoimalla etikkahappo- » 92321 5
t-butyyliesterilia yhdisteeksi, jolla on kaava VIII
H. OH ο Ο 5 r2o (VIII) 10 jossa ryhmaiia R2 on kaavan VII yhteydessa esitetty mer-kitys,
3) saatu kaavan VIII mukainen hydroksiketoesteri pelkistetaan 1,3-diol±esteriksi, jolla on kaava IX
15 RV!>k^>Oc02Bu't (IX) 20 jossa rytunSlia R2 on kaavan VII yhteydessa esitetty mer-kitys,
4) saatu kaavan IX mukainen 1,3-dioliesteri muute-taan liittamaiia 1,3-diolille sopiva suojaryhmS kaavan X
25 mukaiseksi yhdisteeksi,
M
„ ^ 0 Πχ o (x) 30 R °^>^X^C02Bu-t jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhma ja ryhmaiia R2 35 on kaavan VII yhteydessa esitetty merkitys.
92321 6 5) saatu kaavan X mukainen yhdiste muutetaan loh-kaisemalla suojaryhma R2 kaavan III mukaiseksi yhdisteek-si,
M
H / \ H0\w/5\^NSs_^C02Bu-t (III) 10 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhmS, 6) saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan al-dehydiksi, jolla on kaava XII,
M
15 H / \ (XI1) H* Q H. 0 0H(r^OJk/C02C<CH3>3 jossa M tarkoittaa samaa kuin kaavassa X, hapetetaan ja 20 muutetaan Wittig- tai Wittig-Horner-reaktion avulla ole-fiinijohdannaiseksi, jolla on kaava XI, ja
M
H'AX/C02B«-t <XI>
25 CH
CH
/
R
7) saatu kaavan XI mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on t-butyyli- 30 tahde, 8) mahdollisesti saatu yhdiste muutetaan hapoksi (R1 on H) tai suolaksi (R1 on metallikationi) ja 9) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
s 2 ό 21 7
Jos R1 on alkyyliryhma, jossa on 1-8 hiiliatomia, alkyyliryhma on suoraketjuinen tai haaroittunut.
Kaavan VI mukaiset lahtOaineyhdisteet ovat tunnet-tuja tai niita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien 5 mukaisesti. Valmistuksen yhteydessa on tarkoituksenmu-
kaista kayttaa lahtOaineena L(-)-omenahappoa [S(-)-2-hyd-roksimeripihkahappoa], jolla on kaava IV
H. OH
10 X/COjH (IV)
HOpC
Tama muutetaan tunnettuja menetelmia kayttaen C^Ce-al-15 kyy-liesteriksi, jolla on kaava V
H OH
R102C^ IVJ
20 jossa R1 on C^Cg-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli, edullisesti kasittelemaiia alkoholilla happamissa olosuh-teissa.
Yhdiste V pelkistetaan dioliesteriksi VI edulli-25 sesti boraanidimetyylisulfidikompleksin avulla kåyttamai- la katalyyttista mSåråS natriumboorihydridia T. Moriwaken et al. (Chemistry Letters 1984, 1389) mukaisesti.
KeksinnOn mukaisessa menetelmassa ensimmaisessa vaiheessa suojataan kaavan VI mukaisen dioliesterin pri-30 maarinen alkoholiryhma. Kaavassa VII R2 on alkoholisuoja-ryhma (vrt. Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley, New York 1981), edullisesti t-butyylidifenyylisi-lyyli.
Vaiheen 2 mukainen kondensointi suoritetaan esim. 35 etikkahappo-t-butyyliesterilia, edullisesti kayttamaiia etikkahappo-t-butyyliesterin litiumenolaattia, liuotti- • « 92321 • .. T-“ 8 messa låmptttilassa -78 'C, huoneen lampOtilassa, edulli-sesti lSmpOtilassa -30 °C - -10 °C tetrahydrofuraanissa (THF). Enolaattia kaytetaan 2-5 ekvivalenttia. Litium-enolaattia valmistetaan tavallisia menetelmia kayttaen, 5 edullisesti litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) avulla lam-pOtilassa -70 °C - -50 eC. Menetelmån muunnelma voi olla sellainen, etta kaavan VII mukaista yhdistetta kaytetaan alkoholaattinaan, erityisesti esim. litium-, natrium- tai magnesiumalkoholaattina.
10 Hydroksiketoesteri VIII pelkistetaan 1,3-diolies- teriksi IX niin, etta edullisesti syntyy vain kaavan IX mukainen konfiguraatio.
Tahan kaytetaan edullisesti alkyyliboraania tai alkoksialkyyliboraania yhdessa natriumboorihydridin kans-15 sa lampOtiloissa -110 eC - 0 °C kayttaen kirjallisuudessa mainittuja menetelmia (K. Narasaka, H. C. Pai, Chem.
Lett. 1980, 1415, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 155).
Yhdiste IX on tarkoituksenmukaista muuttaa aseto- \ /CHs 20 nidiksi X (M = ) edullisesti kayttamaiia 2,2- ^ ch3 dimetoksipropaania asetonissa ja lisaamaiia hapanta kata-lysaattoria, kuten esim. p-tolueenisulfonihappoa.
\ ^CH3 25 Asetonidi X muutetaan alkoholiksi III (M = C ).
^ CH3
Suojaryhmien R2 lohkaisemiseksi kaytetaan sinansa tunnet-tuja menetelmia. t-Butyylifenyylisilyyli lohkaistaan edullisesti fluoridi-ioneilla, esim. tetrabutyyliammo-30 niumfluoridilla THF:ssa.
Alkoholi III on arvokas synteesissa kaytettava aine valmistettaessa desmetyylimevalonihappojohdannaisia.
Kaavan XI mukaisten olefiinijohdannaisten valmis-tamiseksi kaavan III mukainen yhdiste hapetetaan aldehy-35 diksi XII, esim. kayttaen dimetyylisulfonidia/oksalyyli- kloridia/ trietyyliamiinia (Synthesis 1981, 165).
9 9/321 /M\
H o H, O
JL ^-C02C<CH3)3 (XII) OHC^ — 5 (R1 on C(CH3)3) <*3
Yhdisteen XII, jossa M on esim. C, liittåminen / i ch3 10 suoritetaan kåyttåen sopivaa halogenidia XIII, jotta saatai-siin DE-hakemusjulkaisun P 37 22 808.0 mukaisia yhdisteitå Γ V|] CHjX ,CH3 XIII X on Cl, Br 15 XIV X on PPh3+Br"
Jl XV X on PO(OAk)0 rii 2 LI] Ak on Cj^-C^-alkyyli edullisesti Wittig- tai Wittig-Horner-reaktion mukaisesti, 20 jolloin vålimuotoina ovat vastaavat fosfoniumhalogenidit XIV tai alkyylifosfonaatit XV, yhdisteeksi XI', jolla on kaava Γ HgC^.CHa 25 kJJ o o JL I ^1/0020(^3)3 (XI1)
Qjj ch3 30
Samalla tavalla voidaan valmistaa muita yhdisteitå XI. Yhdisteet XI hydrolysoidaan sinånså tunnetuilla menetel-millå yhdisteiksi I, joissa Y on CH=CH. Kaavan XI mukaisen yhdisteen muuttamista halutuksi lopputuotteeksi selvennetåån 35 seuraavassa reaktiolla, jossa on mukana yhdiste XI'. Kaavan 10 92321 XI' mukaisen asetonidin hydrolyysi happamissa olosuhteissa johtaa yhdisteeseen 1' r
vZjJj H OH H OH
ij"—^\^^C02C(CH3);3 (i · ) r^Yrr^r^CH3 k>JJ ch3 10
Yhdiste 1' muutetaan standardiolosuhteissa vastaavak-si laktoniksi 15 F |^°
ΥΊ\ f P
^-^V^V^CHg (II·) 20 o edullisesti kåyttåen trifluorietikkahappoa metyleeniklori-dissa.
Yhdisteiden I muuttaminen laktoneiksi II suoritetaan 25 joko suoraan esteristå (R1 on C^-Cg-alkyyli) tai vastaavasta Λ vapaasta haposta <R on H). Lisåksi hapoille herkkien yhdisteiden laktonit valmistetaan vapaista hapoista kåyttåmållå laktonointireagensseja kuten esim. karboksyyli-imideja, Kaavan XII mukaiset aldehydit, joissa M on ryhmå, 30 jolla on kaava χΓ.·». Q · C · Q... x 35 Keksinto koskee siis myos nåitå yhdisteitå sekå mene- 92321 11 telmåå niiden valmistamiseksi. Aldehydit ovat esim. arvok-kaita vålituotteita valmistettaessa kaavan I ja kaavan II mukaisia yhdisteitå, jotka ovat arvokkaita lååkkeitå. Esimerkki 1 5 S-3-hydroksi-4-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)voihap- pometyyliesteri (kaava VII)
Liuokseen, joka sisåltåå 31,1 g (0,233 mol) (3S)~
3,4-dihydroksivoihappometyyliesteriå (kaava VI), Chem. Lett. 1984, 1389, ja 31,7 g (0,466 mol) imidatsolia 400 ml:ssa 10 kuivaa dimetyyliformamidia, tiputettiin låmpotilassa 0 °C
64,05 g (0,233 mol) t-butyylidifenyylikloorisilaania. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen låmpotilassa, sen jålkeen se sekoitettiin 1000 ml:an vettå ja uutettiin eetterillå (kah-desti). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja 15 haihdutettiin. Kun on suoritettu flash-kromatografointi (sykloheksaani/etyyliasetaatti = 3:1 + 1 % NEt^), saatiin 77,4 g (0,208 mol, 89 %) esimerkin 1 mukaista tuotetta.
[a]^® = -9,6 ° (c = 10,2 metanolissa) H-NMR <CDC13), 60 MHz): δ = 7,80 - 7,20 (m, 10H), 20 4,20 - 3,60 (m, 6H), 2,5 (d, 2H), 1,05 (s, 9H)
Esimerkki 2 (5 S)-5-hydroksi-3-okso-6-(t-butyylidifenyylisilyylioksi) heksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava VIII)
Liuokseen, joka sisålsi 41,0 g (0,405 mol) di-isopro-25 pyyliamiinia 400 ml:ssa kuivaa THF:a, tiputettiin låmpotilassa 0 °C argonatmosfåårisså 225 ml (0,36 mol) n-butyylili-tiumia (heksaani). Kun seos oli ollut 30 min låmpotilassa 0 °C, se jååhdytettiin låmpotilaan -70 °C ja tiputettiin 36,7 ml (0,27 mol) etikkahappo-t-butyyliesteriå.
30 Kun seos oli ollut 1 tunnin låmpotilassa -70 °C, siihen tiputettiin 27,9 g (0,075 mol) esimerkin 1 mukaista yhdistettå liuotettuna pieneen mååråån THF:a. Kun seos oli ollut 1,5 tuntia låmpotilassa -70 °C, sen annettiin låmmetå hitaasti låmpotilaan -15 °C. Kun seos oli ollut 15 min 35 låmpotilassa -15 °C, sitå sekoitettiin ja sen jålkeen kaa- 92321 12 dettiin kylmåån seokseen, joka sisålsi 500 ml 2 M HCl:a ja 500 ml eetteriå. Vesifaasia uutettiin kahdesti eetterillå ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin neutraaleiksi kyl-låisellå natriumkloridiliuoksella (kolme kertaa). Magnesium-5 sulfaatilla suoritetun kuivauksen ja vakuumissa suoritetun liuottimen poiston jålkeen saatiin 36 g (kvantitatiivinen saanto) otsikon mukaista yhdistettå. Sen annettiin reagoida suoraan seuraavassa vaiheessa ilman lisåpuhdistusta.
[a]p° = -9,8 ° (c = 10,6 metanolissa) puhdistamatto-10 malle tuotteelle.
Esimerkki 3 3R,5S-dihydroksi-6-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-heksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava IX) 9,13 g:an (0,02 mol) esimerkin 2 mukaista yhdistettå 15 200 ml:ssa kuivaa THF:a tiputettiin argonatmosfåårisså 32 ml (0,032 mol) trietyyliboraaniliuosta (THF) huoneen låmpo-tilassa. Kun seosta oli sekoitettu 15 min huoneen låmpoti-lassa, se jååhdytetiin låmpotilaan -70 °C ja lisåttiin 1,51 g (0,04 mol) natriumboorihydridiå ja sen jålkeen 15 ml 20 kuivaa metanolia. Sekoitettiin 2,5 tuntia låmpotilassa -70 °C ja kaadettiin sen jålkeen kylmåån liuokseen, joka sisålsi 35 ml 35-% vetyperoksidia 300 ml:ssa vettå. Uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin (kolme kertaa) kyllåisellå natriumvetykar-25 bonaattiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Kun liuotin oli poistettu vakuumissa, saatiin 9,48 g (kvant.) otsikon mukaista yhdistettå.
Analyyttinen nåyte puhdistettiin kåyttåen flash-kromatografointia silikageelillå (etyyliasetaatti/syklohek-30 saani = 2:1 + 1 % NEt3) .
[a]p^ = -6,6 ° (c = 10,4 metanolissa).
H-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 7,15 ja 7,40 (molemmat m, yhdesså 10 H), 4,21 (m, IH), 4,0 (m, IH), 3,51 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,70 - 1,40 ja 1,05 (ueimmat m, yhdesså 20 H) 13 92321
Esimerkki 4 (3R,5S)-6-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-3,5-0-isopropylideeni-3,5-dihydroksiheksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava X) 5 6,88 g (0,015 mol) esimerkin 3 mukaista yhdistettå (puhdistamaton tuote) liuotettiin seokseen, joka sisålsi 200 ml asetonia ja 2,75 ml 2,2-dimetoksipropaania, ja huo-neen låmpotilassa sekoitettiin 250 mg:n kanssa p-tolueeni-sulfonihappoa. Kahden tunnin sekoituksen jålkeen huoneen 10 låmpotilassa lisåttiin 4 ml trietyyliamiinia ja liuotin poistettiin vakuumissa. Vesifaasia uutettiin kerran eette-rillå. Yhdistettyjå orgaanisia faaseja pestiin natriumvety-karbonaattiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Run liuotin poistettiin vakuumissa ja suoritettiin flash-kromatografoin-15 ti silikageelillå (sykloheksaani/etyyliasetaatti = 5:1), saatiin 5,2 g (0,010 mol, 70 %) otsikon mukaista yhdistettå.
20 [α]£ = -4,0 (c = 24,6 metanolissa).
H-NMR (270 MHz, CDCI3): δ = 7,20 ja 7,40 (kumpikin m, yhdesså 10H), 4,25 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 20 3,52 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 1,70 (dt, 1H), 1,50 - 1,00 (erilaisia m, yhdesså 25H)
Esimerkki 5 {3R,5 S)-6-hydroksi-3,5-0-isopropylideeni-3,5-di-hydroksiheksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava III) 25 Liuokseen, joka sisålsi 2,49 g (5 mmol) esimerkin 4 mukaista yhdistettå 20 mlrssa THF:a, lisåttiin låmpotilassa 0 °C 1,89 g (6 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraat-tia. Kun seos oli ollut 3 tuntia låmpotilassa 0 °C, se laimennettiin 100 ml:11a eetteriå ja liuos pestiin 100 30 ml:lla kyllåistå natriumkloridiliuosta. Vesifaasia uutettiin kerran uudelleen eetterillå ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^). Liuotin poistettiin vakuumissa ja jåån-nos flash-kromatografoitiin silikageelillå (sykloheksaani/ etyyliasetaatti = 1:1). Saanto 1,04 g (4,0 mmol, 80 %).
35 [a]g® = -3,7 (c = 14,9 metanolissa).
92321 14 H-NMR (DMSO-dg, 270 MHz): δ = 2,61 (t, IH), 4,20 (m, IH), 3,88 (m, IH), 3,40 - 3,20 (m, 2H), 2,38 (dd, IH), 2,22 (dd, IH), 1,55 (dt, IH), 1,40 (s, 12H), 1,25 (s, 3H), 1,15 (m, IH) 5 MS: C13H2405, 261 (M + H+)
Esimerkki 6 (3R,5S)-6-okso-0-isopropylideeni-3,5-dihydroksihek-saanihappo-t-butyyliesteri (kaava XII)
Liuos, joka sisålsi 0,235 ml (2,75 mmol) oksalyyli-10 kloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin låmpoti-lassa -78 °C pisaroittain 0,43 g:an (5,50 mmol) dimetyy-lisulfoksidia ja sekoitettiin 5 min samassa låmpotilassa.
Sen jålkeen lisåttiin pisaroittain 0,65 g (2,5 mmol) esimer-kin 5 mukaista yhdistettå. 5 minuutin sekoituksen jålkeen 15 lisåttiin 1,70 ml trietyyliamiinia ja reaktioseoksen annet-tiin låmmetå 2 tunnin aikana huoneen låmpotilaan. Jatkokå-sittelynå erå siirrettiin veteen ja ravisteltiin kolme kertaa kåyttåen kullakin kerralla 50 ml eetteriå. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-20 dutettiin. Jåljelle jååvå oljy erotettiin suurtyhjosså nestemåisistå aineosista ja sen annettiin reagoida vålitto-måsti edelleen.
Esimerkki 7 E-6S-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-; 25 fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd- ro-2H-pyran-2-oni (kaava II)
Vaihe a (kaava XI):
Liuos, joka sisålsi 0,26 g (2,5 mmol) di-isopropyy-liamiinia 10 ml:ssa THF:a, sekoitettiin låmpotilassa 0 °C 30 pisaroittain 1,6 ml:n (2,5 mmol) kanssa n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta ja sekoitettiin samassa låmpotilassa 15 min. Tåhån liuokseen lisåttiin pisaroittain 5 ml:an THF:a liuotettuna 1,10 g (2,5 mmol) dietyyli-(4-(4-fluorifenyyli)- 2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yylimetyyli)fosfo-35 naattia (kaava XV, valmistettu kuumentamalla 8 tuntia vas- • 92321 15 taavaa bromidia trietyylifosfiitin kanssa tolueenissa ja puhdistamalla kromatografisesti (sykloheksaani/ etyyliase-taatti = 2:1, silikageeli). Saatua tummanvihreåå reaktio-liuosta sekoitettiin 1 tunti låmpotilassa 0 °C, sen jålkeen 5 se sekoitettiin 0,65 g:n kanssa esimerkin 6 mukaista epåpuh-dasta tuotetta ja saatettiin huoneen låmpotilaan 3 tunnissa sekoittamalla. Jatkokåsittelynå seos kaadettiin 100 mlran vetta ja uutettiin kolmesti kåyttåen uuttamiseen kulloinkin 100 ml eetteriå. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 10 kyllåisellå keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Suoritettiin flash-kromatografointi silika-geelillå (sykloheksaani/etyyliasetaatti = 3:1 + 1 % NEt^).
H-NMR (DMSO-dg; 270 MHz): δ = 0,93 (me, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,31 (d, J=7Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 15 2,48 (me 2H), 3,52 (h, J=7Hz, IH), 4,30 (me, IH), 4,47 (mc, IH), 5,33 (dd, J=16Hz, 6Hz, IH), 6,56 (d, J=16 Hz, IH), 7,25 (me, 2H), 7,40 - 7,53 (m, 5H), 7,66 (s, IH), 8,16 (mc, 2H) ppm.
MS (DCL): m/e = 546 (M+ +H) 20 Vaihe b: E,3R,5S-3,5-dihydroksi-7-(4-{4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)hept-6-eenihappo-t-butyyliesteri (kaava I) 107 mg (0,19 mmol) esimerkin 7 vaiheen a mukaista : 25 yhdistettå liuotettiin 10 ml:an THF:a ja sekoitettiin 5 ml:an 2 M HCl:a. Kun seos oli ollut 1,5 tuntia huoneen lampotilassa, se neutraloitiin kyllåisellå natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja uutettiin eetterillå. Yhdistetyt eetterifaasit pestiin kerran kyllåisellå natriumkloridi-30 liuoksella ja kuivattiin (MgS04). Kun liuotin poistettiin ja suoritettiin kiteytys di-idopropyylieetterin ja n-pentaanin seoksesta, saatiin 78 mg (0,15 mmol, 79 %).
H-NMR (CDCI3, 270 MHz): δ * 1,36 (d, J=7Hz, 6H), 1,43 - 1,55 (m, 11H), 2,35 (s, IH), 2,37 (d, J=2 Hz, IH), 3,30 35 (leveå s, IH), 3,46 (h, J=7Hz, IH), 3,73 (leveå s, IH), » 92321 16 4,11 (me, IH), 4,41 (me, IH), 5,38 (dd, J=16Hz, 7Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16Hz, 2Hz, 1H), 7,08 (me, 2H), 7,25 - 7,49 (m, 6H), 8,10 (me, 2H).
MS: (FAB): m/e = 506 (M+ + H) 5 Vaihe c: E-6S-2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2H-pyran-2-oni (kaava II)
Liuosta, joka sisålsi 41 mg (0,08 mmol) vaiheesta b 10 saatua yhdistettå 2 ml:ssa dikloorimetaania ja 0,10 ml (0,59 mmol) trifluorietikkahappoa, sekoitettiin huoneen lampoti-lassa, jolloin reaktion etenemistå seurattiin ohutlevykroma-tografisesti (silikageeli, sykloheksaani/etyyliasetaatti = 2:1). 8 tunnin kuluttua eduktia ei ollut enåå jåljellå.
15 Reaktioliuos siirrettiin kyllåiseen NaHCO^-liukseen ja kåsiteltiin useita kertoja eetterillå. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellå, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutet-tiin. Jåljelle jåi 40 mg (100 %) esimerkin 7 mukaista tuo-tetta, joka on kaikissa suhteissa alkuperåisen aineen kal-20 taista (vrt. DE-hakemusjulkaisu P 3722808.0).
Vaihe d:
Vaiheen b mukaisista estereisti saadaan vastaavia natriumsuoloja: E,3R,5S-3,5-dihydroksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-25 metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon natriumsuola 1 mmol vaiheen b mukaista esteriå saippuoidaan 1 mmol:11a natriumhydroksidia etanolin ja veden seoksessa huoneen låmpotilassa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja 30 jåånnostå haihdutetaan useita kertoja tolueenista. Jåånnos sekoitetaan eetterin ja heksaanin seokseen.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia kaavojen I tai II mukaisia yhdisteitå: E,3R,5S-9,9-di-(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-35 isopropyyli-6,8-nonadieenihapon natriumsuola, * 17 92321 E,3R,5S-9,9-di-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-isopropyyli-6,8-nonadieenihapon natriumsuola, E,3R,5S-9 r 9-di-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-isopropyyli-6,8-nonadieenihapon natriumsuola, 5 E,3R,5S-9,9-di-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-3,5-di- hydroksi-8-isopropyyli-8-noneenihapon natriumsuola, E,3R,5S-9,9-di-(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-isopropyyli-8-noneenihapon natriumsuola, E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-10 fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyyli )pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 15 E-6S-(2-(6-(l,1-dimetyylietyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 2- (l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-20 2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(6-(2,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-: 25 li)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 6S-(2-(2-etyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-fenyylipyridin- 3- yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 30 E-6S-(2-(2-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-ti me tyylietyyli)pyridin-3-yyli) etenyyli) -4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-6-fenyylipyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-35 hydro-2H-pyran-2-oni, 18 92321 E-6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyy-li)pyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(6-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-5 metyylietyyli)pyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli )pyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni.
li
Claims (3)
1. Menetelma, jonka avulla voidaan valmistaa opti-sesti aktiivisia 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisia, 5 joilla on kaava I OH OH (1) 10 (3,5-dihydroksikarboksyylihappojohdannaisia) tai kaava II H0*TY (II) 15 'N (hydroksilaktoneja), joissa kaavoissa Y on -CH=CH-ryhmé, R on ryiuo&, jolla on kaava a κ3γ^κ4 (α) N^z R5 . 25 jossa Z on ryhma, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ryhmat R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, suo-raketjuinen tai haaroittunut hiilivetyryhma, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, fenyyli, jossa substituenttina 30 voi olla halogeeni, alkyyli tai alkoksi, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, ja R1 on vety, metallikationi tai alkyyli, jossa on 1 - 8 C-atomia, tunnettu siita, etta 1. dioliesteri, jolla on kaava VI 35 20 92521 H OH π HaO’C/i r1· (VI) 5 jossa R1' on C^-Ce-alkyyli, muutetaan liittSmSHS tavalli-nen suojaryhma primaarisen alkoholiryhmån suhteen suoja-tuksi yhdisteeksi, jolla on kaava VII 10 , H. OH 0 i- <VII) 15 jossa R1' on C^-Cg-alkyyli ja R2 on tavallinen alkoholi-suojaryhmS, 2. saatu kaavan VII mukainen yhdiste tai sita vas-taava alkoholaatti muutetaan kondensoimalla etikkahappo-t-butyyliesterilia yhdisteeksi, jolla on kaava VIII 20 Hv OH 0 0 r20. 'L JL JL (VIII) ^ ^ ^OBu-t 25 jossa ryhmalia R2 on kaavan VII yhteydessa esitetty mer-kitys, 3. saatu kaavan VIII mukainen hydroksiketoesteri pelkistetaan 1,3-dioliesteriksi, jolla on kaava IX 30 r2o H' »H *0H (ix) jossa ryhmaiia R2 on kaavan VII yhteydessa esitetty mer-kitys, 92321 21 4. saatu kaavan IX mukainen 1,3-dioliesteri muute-taan liittSmaiia 1,3-diolille sopiva suojaryhma kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi,
5 Mv „ (X) 2 ^ 2 H\0 R 0 ^ Ά J rn CO 2 Bu-1 10 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhma ja ryhmaiia R2 on kaavan VII yhteydessa esitetty merkitys, 5. saatu kaavan X mukainen yhdiste muutetaan loh-kaisemalla suojaryhma R2 kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, /\ H. 0 „ o H°X>O^C02Bu-t (III> 20 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhma, 6. saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan al-dehydiksi, jolla on kaava XII, M / \
25 HN 0 h o (XII) ohc^^^C°2C<CH3>3 jossa M tarkoittaa samaa kuin kaavassa X, hapetetaan ja muutetaan Wittig- tai Wittig-Horner-reaktion avulla ole- 30 fiinijohdannaiseksi, jolla on kaava XI, ja M H''Å K1 rn 35 & / R / \ <XI> 92321 22 7. saatu kaavan XI mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on t-butyyli-tahde, 8. mahdollisesti saatu yhdiste muutetaan hapoksi 5 (R1 on H) tai suolaksi (R1 on metallikationi) ja 9. mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Kaavan XII mukaisia aldehydejå,
10 M / \ (XII) H-0 H 0 ohc-;^>^C02C(CH3)3 15 tunnetut siita, etta M on ryhma, jolla on kaava >c,g. g. g - a 20 ^
3. Menetelma kaavan XII mukaisten aldehydien val-mistamiseksi, tunnettu siita, etta hapetetaan al-koholeja, joilla on kaava III, jossa symbolilla M on kaavan XII yhteydessa annetut merkitykset. 92321 23
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3741509 | 1987-12-08 | ||
| DE19873741509 DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885651A0 FI885651A0 (fi) | 1988-12-05 |
| FI885651A FI885651A (fi) | 1989-06-09 |
| FI92321B FI92321B (fi) | 1994-07-15 |
| FI92321C true FI92321C (fi) | 1994-10-25 |
Family
ID=6342094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885651A FI92321C (fi) | 1987-12-08 | 1988-12-05 | Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4970313A (fi) |
| EP (1) | EP0319847B1 (fi) |
| JP (2) | JP2511510B2 (fi) |
| KR (1) | KR970008314B1 (fi) |
| AT (1) | ATE92045T1 (fi) |
| AU (2) | AU616224B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340105C (fi) |
| DE (2) | DE3741509A1 (fi) |
| DK (1) | DK170616B1 (fi) |
| ES (1) | ES2058222T3 (fi) |
| FI (1) | FI92321C (fi) |
| HU (2) | HU202856B (fi) |
| IE (1) | IE62540B1 (fi) |
| IL (1) | IL88612A (fi) |
| NO (1) | NO174201C (fi) |
| NZ (1) | NZ227210A (fi) |
| PT (1) | PT89163B (fi) |
| ZA (1) | ZA889120B (fi) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
| US5292898A (en) * | 1990-08-01 | 1994-03-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof |
| EP0469480A3 (en) * | 1990-08-01 | 1993-03-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use |
| JPH054943A (ja) * | 1990-08-30 | 1993-01-14 | Sagami Chem Res Center | 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 |
| JP2619136B2 (ja) * | 1990-11-02 | 1997-06-11 | 鐘淵化学工業株式会社 | ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DK0577040T3 (da) * | 1992-07-02 | 1998-02-02 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,5S)6-hydroxy-3,,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansyre-tert.-butylester |
| JP3076154B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| JP3852618B2 (ja) * | 1995-03-17 | 2006-12-06 | 塩野義製薬株式会社 | ６−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法 |
| DE19714343A1 (de) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
| EP1619191B1 (en) * | 1998-08-05 | 2010-10-27 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| KR20010072175A (ko) * | 1999-06-04 | 2001-07-31 | 후루타 타케시 | 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법 |
| JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
| ITMI20010968A1 (it) * | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Centonze Nicola | Film mono o coestruso per la protezione temporanea o permanente di superfici in genere avente un aspetto estetico-funzionale simile alla car |
| AR034772A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparacion de los compuestos de aminopirimidina |
| DK1478650T3 (da) * | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
| GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CN1300133C (zh) * | 2004-10-21 | 2007-02-14 | 浙江大学 | （3r，5r）－3－羟基－5－氨乙基环戊内酯的合成方法 |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
| CN100429212C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-10-29 | 浙江东港药业有限公司 | 一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法 |
| WO2008059519A2 (en) * | 2006-09-25 | 2008-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin |
| WO2008044243A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2008059366A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases |
| EP2351762B1 (en) | 2008-10-20 | 2013-10-16 | Kaneka Corporation | NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR INTERMEDIATE |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| TWI551592B (zh) | 2011-04-01 | 2016-10-01 | 隆沙有限公司 | 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| CN104230879B (zh) * | 2014-08-15 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 |
| KR101675983B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법 |
| CN105985311B (zh) * | 2015-02-15 | 2019-08-13 | 北大医药股份有限公司 | 一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN106317011B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-01-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN115894431A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-04-04 | 南京欧信医药技术有限公司 | 他汀类药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| EP0244364A3 (en) * | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| EP0307342B1 (de) * | 1987-07-10 | 1996-01-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4824959A (en) * | 1988-02-18 | 1989-04-25 | Bristol-Myers Company | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1987
- 1987-12-08 DE DE19873741509 patent/DE3741509A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-12-01 DE DE8888120057T patent/DE3882668D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 ES ES88120057T patent/ES2058222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 EP EP88120057A patent/EP0319847B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 AT AT88120057T patent/ATE92045T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-05 FI FI885651A patent/FI92321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 PT PT89163A patent/PT89163B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 ZA ZA889120A patent/ZA889120B/xx unknown
- 1988-12-06 US US07/280,762 patent/US4970313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 NZ NZ227210A patent/NZ227210A/xx unknown
- 1988-12-07 AU AU26626/88A patent/AU616224B2/en not_active Expired
- 1988-12-07 NO NO885438A patent/NO174201C/no unknown
- 1988-12-07 IE IE364888A patent/IE62540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 CA CA000585280A patent/CA1340105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 JP JP63307972A patent/JP2511510B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-07 IL IL88612A patent/IL88612A/xx unknown
- 1988-12-07 DK DK682588A patent/DK170616B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 KR KR1019880016302A patent/KR970008314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 HU HU90272A patent/HU202856B/hu unknown
- 1988-12-08 HU HU886351A patent/HU207045B/hu unknown
-
1989
- 1989-11-20 US US07/438,305 patent/US4977279A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-29 AU AU81415/91A patent/AU639583B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-12-07 JP JP7318777A patent/JP2573819B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92321C (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita | |
| RU2266903C2 (ru) | Способ получения производных 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты | |
| KR101148719B1 (ko) | 스타틴의 제조방법 | |
| JP4440476B2 (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| DK171877B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af octahydronaphthalenderivater, de frie hydroxycarboxylsyrer,estere eller salte deraf | |
| CA2561059A1 (en) | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly rosuvastatin | |
| EA010883B1 (ru) | Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола | |
| US4611068A (en) | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein | |
| JP6027683B2 (ja) | スタチン類の簡便な製造方法 | |
| JP2603284B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 | |
| JP7475264B2 (ja) | ３－イソプロペニル－６－ヘプテナール化合物及び６－イソプロペニル－３－メチル－３，９－デカジエニル＝カルボキシレート化合物の製造方法並びにその中間体 | |
| Solladié et al. | A Chiral β, δ‐Dioxo‐ϵ‐sulfinyl Ester in a Convergent Enantioselective Synthesis towards the C1–C13 Polyol Fragment of Amphotericin B | |
| PH26336A (en) | Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates | |
| Tlais | I. Para-Siletanylbenzyl (PSB) Protecting Group II. Stereocontrol of 5, 5-Spiroketals in the Synthesis of Cephalosporolides H, E, and F | |
| JPH0525089A (ja) | ２−ヒドロキシ酸誘導体の製造法 | |
| JP2003137870A (ja) | ３，５−ジオキソ−６−ヘプテン酸誘導体類の製造方法及びその中間体 | |
| JPH04316538A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
| JPH0977761A (ja) | 光学活性Ｎ−スルフィニルイミンおよびそれを用いたβ−ラクタム誘導体の製法 | |
| JP2008031131A (ja) | オキサゾリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH04316537A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |