JP2008031131A - オキサゾリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】次式(I):
【化1】
[式中、R1は低級アルキル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基を示す。] の水酸基を、テトラヒドロピラニル基又は置換基を有するシリル基で保護する第1工程、エステル加水分解して次式(III):
【化2】
[式中、R2はテトラヒドロピラニル基、置換基を有するシリル基を示す。]
の化合物にする第2工程、この化合物を混合酸無水物に変換した後、光学活性4-フェニル-2-オキサゾリジノンと反応させる第3工程、得られた化合物を脱保護する第4工程からなる次式(VI)
【化3】
で示される化合物の製造方法である。
【選択図】なし
Description
上記の式(VI)で示される化合物の製造方法は、従来から種々提案されている。例えば、次式(VII):
また、上記の式(VII)で示される化合物を、(-)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランを還元剤に用いて還元反応させて、3-[(5S)-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシペンタノイル]-(4S)-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(VI)を合成する方法が提案されている。(特許文献2)。この反応は高い選択性を示すが、化学量論量の還元剤を必要とするため、コスト高になる難点がある。
また、次式(IX):
すなわち、
(1) 次式(I):
で示される化合物の水酸基を保護して次式(II):
で示される化合物を得る第1工程、
(2) 式(II)で示される化合物をエステル加水分解して、次式(III):
(3) 式(III)で示される化合物を混合酸無水物に変換した後、次式(IV):
(4) 式(V)で示される化合物を脱保護する第4工程、
からなることを特徴とする次式(VI):
上記の製造方法において、式(I)の化合物としてR1がメチル基である化合物、式(II)の化合物としてR2がテトラヒドロピラニル基である化合物を用いるのが好ましい。また、上記の製造方法において、式(I)の化合物としてR1がメチル基である化合物、式(II)の化合物としてR2が置換基を有するシリル基である化合物を用いるのが好ましい。
(1)第1工程:第1工程は、式(I)で示される化合物の水酸基の保護により式(II)で示される化合物を得る工程である。
本発明の出発原料である式(I)の化合物:5-(4-フルオロフェニル)-(5S)-ヒドロキシペンタン酸メチルエステルは、既知の方法で製造できる(例えば、国際公開第2004/099132号パンフレット、国際公開第2005/066120号パンフレット)。
この工程でエステル加水分解に使用する酸として、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、これらは、水溶液として使用する。反応溶媒として水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等が使用でき、反応は、0℃〜溶媒還流温度で行われる。
反応は(III)で示される化合物を塩基存在下、クロロ炭酸エチルで処理して対応する混合酸無水物、すなわち次式(XIII)で示される化合物:
脱保護反応は酸の存在下で行う。使用する酸としては、フッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体等が使用できる。反応溶媒として水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等が挙げられ、反応は通常、-78℃〜溶媒還流温度で行われる。また、R2が置換基を有するシリル基の場合、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素系試薬を使用してもよい。
(A) 5-(4-フルオロフェニル)-(5S)-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ) ペンタン酸の合成
5-(4-フルオロフェニル)-(5S)-ヒドロキシペンタン酸メチルエステル(3.20 g)のジクロロメタン(14.3 mL) 溶液に、室温で3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.7 mL)とピリジ二ウムp-トルエンスルホナート(0.036 g)を加え、15時間攪拌した。反応液に10% 水酸化ナトリウム水溶液(11.4 mL)を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。メタノール(24.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残留水層をn-ヘプタンにて洗浄した(第1工程)。水層に10%塩酸水溶液を加えてpH約5とした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧留去し、5-(4-フルオロフェニル)-(5S)-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ) ペンタン酸(3.96 g、94% 収率) を淡黄色油状物として得た(第2工程)。
1H-NMR (CDCl3) δ= 1.43-1.89 (m, 10H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.26-3.28, 3.47-3.53, 3.88-3.92 (m, 2H), 4.34-4.36, 4.80-4.81 (m, 1H), 4.54-4.57, 4.66-4.69 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 2H), 10.09 (bs, 1H).
5-(4-フルオロフェニル)-(5S)-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ) ペンタン酸(3.94 g)のテトラヒドロフラン(42.6 mL)溶液に、約-5℃でトリエチルアミン(7.5 mL)とクロロ炭酸エチル(1.3 mL)を加えた後、同温で攪拌した。1時間後、反応液に(S)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(1.97 g)と塩化リチウム(0.56 g)を加え、室温で2時間25分間攪拌した。反応液をトルエンで希釈した後、この溶液を5%水酸化ナトリウム水溶液、水にて洗浄した。溶媒を減圧留去して3-[5-(4-フルオロフェニル)-(5S)-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ペンタノイル]-(4S)-フェニルオキサゾリジン-2-オンを無色油状物として得た(第3工程)。
1H-NMR (CDCl3) δ= 1.40-1.84 (m, 10H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.23-3.27, 3.45-3.51, 3.83-3.88 (m, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.32-4.75 (m, 1H), 4.50-4.69 (m, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.19-7.38 (m, 7H).
3-[5−(4-フルオロフェニル)-(5S)-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ペンタノイル]-(4S)-フェニルオキサゾリジン-2-オンのテトラヒドロフラン(24.0 mL)溶液に10%塩酸水溶液(4.8 mL)を加えた後、30分間加熱還流した。反応液にトルエンを加え、水にて洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して3-[5-(4-フルオロフェニル)-(5S)-ヒドロキシペンタノイル]-(4S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン(82%収率)を無色油状物として得た(第4工程)。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.68-1.75 (m, 4H), 2.00 (d, 1H, J=4Hz), 2.95-2.99 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H, J=4Hz, 9Hz), 4.68 (t, 1H, J=9Hz), 5.41 (dd, 1H, J=4Hz, 9Hz), 6.98-7.02 (m, 2H9, 7.25-7.40 (m, 7H).
Claims (3)
- (1) 次式(I):
で示される化合物の水酸基を保護して次式(II):
で示される化合物を得る第1工程、
(2) 式(II)で示される化合物をエステル加水分解して、次式(III):
(3) 式(III)で示される化合物を混合酸無水物に変換した後、次式(IV):
(4) 式(V)で示される化合物を脱保護する第4工程、
からなることを特徴とする次式(VI):
- 式(I)の化合物としてR1がメチル基である化合物、また式(II)の化合物としてR2がテトラヒドロピラニル基である化合物を用いる請求項1記載の式(VI)で示される化合物の製造方法。
- 式(I)の化合物としてR1がメチル基である化合物、また式(II)の化合物としてR2が置換基を有するシリル基であるの化合物を用いる請求項1記載の式(VI)で示される化合物の製造方法。
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US5594134A (en) * | 1995-03-31 | 1997-01-14 | Merck & Co., Inc. | Process of synthesizing N-acyl auxiliaries |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
WO2005113495A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur herstellung von diphenyl-azetidinon-derivaten |
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US5594134A (en) * | 1995-03-31 | 1997-01-14 | Merck & Co., Inc. | Process of synthesizing N-acyl auxiliaries |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
WO2005113495A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur herstellung von diphenyl-azetidinon-derivaten |
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